CN104837492A - 使用e-选择素拮抗剂动员造血细胞的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了使用E-选择素拮抗剂用于从骨髓动员细胞的方法，所述细胞如造血细胞、造血干细胞和祖细胞、白细胞和恶性细胞，以及造血肿瘤细胞。更具体地，提供了使用包括例如，糖模拟物化合物、抗体、适配子和肽类的E-选择素拮抗剂用于将细胞从骨髓动员至外周血管和组织的方法。

Description

使用E-选择素拮抗剂动员造血细胞的化合物、组合物和方法
相关申请的引用
本申请依据美国法典35U.S.C.§119(e)要求2012年12月7日提交的第61/734,924号美国临时申请和2013年3月14日提交的第61/784,206号美国临时申请的权益，其申请以它们的整体内容通过引用并入本文。
背景
技术领域
本文描述了为E-选择素拮抗剂并且可用作治疗剂的试剂及其组合物。描述了使用本文描述的E-选择素拮抗剂从骨髓动员细胞的方法。
相关技术的描述
自体造血干细胞移植(HSCT)是许多恶性血液和淋巴疾病的潜在治愈性治疗方法。造血干细胞(HSC)可从血液或骨髓中采集并且可用于重建造血。最近研究证实与骨髓HSC相比，再灌输自体动员的外周血干细胞具有临床优势(参见例如，Lemoli等人，Haematologica(血液病学)93:321-324(2008)；Gratwohl等人，Blood(血液)100:2374-86(2002))。细胞因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)已经成为主要用于HSC动员的临床使用的试剂。最近，为了该目的已经单独或与G-CSF一起给予趋化因子(C-X-C基序)受体4(CXCR4)拮抗剂、AMD3100(也称为普乐沙福)。
并非所有使用G-CSF治疗的患者都具有外周血干细胞的成功动员：高达25％的患者患有淋巴瘤、多发性骨髓瘤或急性白血病，并且在10-20％的正常志愿者中，其都需要长期的aphereses(参见例如，Pelus,Curr.Opin.Hematol.15:285-92(2008)和其中引用的参考文献)。目前正在进行研究以识别单独地或结合G-CSF使用以减少多剂量需要和改善长期生活质量的另外的试剂。
因此，本领域仍亟需识别高度有效、无毒和比较便宜的用于动员外周血干细胞的治疗剂。
简述
简略地，本文提供了作为E-选择素拮抗剂的试剂、包含所述试剂的组合物和使用所述试剂的方法。这些试剂用于动员来自骨髓的细胞，包括诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和诸如粒细胞(包括中性粒细胞)的白细胞。在其他实施方案中，所述细胞为诸如恶性肿瘤细胞或血液肿瘤细胞的肿瘤细胞。可用于这些方法的糖模拟物化合物为本文描述的E-选择素拮抗剂。
在一个实施方案中，实施方案I，提供了用于从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体具有下列通式(I)的化合物或其药物可接受的盐、异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物(其为作为E-选择素拮抗剂的糖模拟物化合物)：
其中：
R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基或非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基，或其中Z1和Z2结合以形成环；
R5为C3-C8环烷基；
R6为-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；且
R8为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
实施方案2：实施方案1的方法，其中(a)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(b)R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(c)R1、R3、R6、R7和R8中的至少两个为C1-C8卤代烷基；(d)R2为连接子-非糖模拟物部分；或(e)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基，且R2为连接子-非糖模拟物部分。
实施方案3：实施方案1或实施方案2的方法，其中各个C1-C8卤代烷基独立地选自-CH2X、CH2-(CH2)m-CH2X、CHX2、-CH2-(CH2)m-CHX2、-CX3和-CH2-(CH2)m-CX3，其中m为0-6且X为F、Cl、Br或I。实施方案4：实施方案3的方法，其中至少一个X为F。实施方案5：实施方案3的方法，其中至少一个C1-C8卤代烷基为-CH2X、-CHX2或-CX3。实施方案6：实施方案5的方法，其中X为F。
实施方案7：实施方案1-3中任一个的方法，其中R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自为C1-C8烷基。实施方案8：实施方案7的方法，其中Z1和Z2各自为-CH3。
实施方案9：实施方案1-8中任一个的方法，其中R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基。实施方案10：实施方案9的方法，其中R7为-CH2OH或-CHF2。
实施方案11：实施方案1-10中任一个的方法，其中R3为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基。实施方案12：实施方案11的方法，其中R3为甲基或三氟甲基。
实施方案13：实施方案1-12中任一个的方法，其中R8为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基。实施方案14：实施方案13的方法，其中R8为甲基或三氟甲基。
实施方案15：实施方案1-14中任一个的方法，其中R6为-OH。
实施方案16：实施方案1-15中任一个的方法，其中R5为环己基。
实施方案17：实施方案1-16中任一个的方法，其中R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。实施方案18：实施方案17的方法，其中R1为乙基或-CHF2。
实施方案19：实施方案1-18中任一个的方法，其中所述通式(I)的化合物具有通式(Ia)的结构：
其中R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基或非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H或C1-C8烷基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，且
R8为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
实施方案20：实施方案19的方法，其中卤素为F。
实施方案21：实施方案19或实施方案20的方法，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
实施方案22：实施方案19-21中任一个的方法，其中R3为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
实施方案23：实施方案19-22中任一个的方法，其中R4为-OH或-N(CH3)2。
实施方案24：实施方案19-23中任一个的方法，其中R7为-CH2OH、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
实施方案25：实施方案19-24中任一个的方法，其中R8为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
实施方案26：实施方案1-25中任一个的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且其中所述非糖模拟物部分包含聚乙二醇。
实施方案27：实施方案26的方法，其中所述通式(I)的化合物具有本文描述的通式(Ib)或(Ic)之一。
其中n为1至100。实施方案28：实施方案27的方法，其中n为4、8、12、16、20、24或28。
实施方案29和实施方案30：实施方案27或实施方案28的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
实施方案31：实施方案1-20中任一个的方法，其中R2为诸如噻唑基或色烯基的连接子-非糖模拟物部分，且化合物具有本文描述的式之一。
实施方案32：实施方案1或实施方案19的方法，其中所述通式(I)的化合物具有本文描述的式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一。实施方案33：实施方案32的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且所述非糖模拟物部分包含聚乙二醇。
实施方案34：实施方案1的方法，其中所述通式(I)的化合物具有本文描述的具体式之一。
这类化合物的实例包括下列：
或者
实施方案35：从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和能够竞争性抑制实施方案1-34中任一项定义的化合物与E-选择素的结合的试剂的药物组合物，其中所述试剂为抗体、多肽、肽或适配子。实施方案36：实施方案35的方法，其中所述试剂能够抑制具有下列结构的化合物的结合：
其中n＝1-100。实施方案37：实施方案36的方法，其中n＝4、8、12、16、20、24或28。
实施方案38：实施方案1-37中任一个的方法，其中所述细胞为造血细胞。实施方案39：实施方案38的方法，其中所述造血细胞为造血干细胞和造血祖细胞。实施方案40：实施方案38的方法，其中所述造血细胞为成熟白细胞。
实施方案41：实施方案1-37中任一个的方法，其中所述细胞为肿瘤细胞。实施方案42：实施方案41的方法，其中所述肿瘤细胞为血液肿瘤细胞。实施方案43：实施方案41的方法，其中所述肿瘤细胞为恶性细胞。
在下列描述中，阐述一些具体细节以提供各个实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员理解本发明可在没有这些细节的情况下实施。在其他情况下，未示出或详细描述公知的结构以避免实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另外规定，下列遍及整个说明书和权利要求，词语“包含”及其变型，例如“包含”和“包含”应被理解为开放式、涵括式含义，即例如“包括但不限于”。此外，术语“包括”(和诸如“包括”或“包括”或“具有”或“含有”的相关术语)不意图排除，在其他一些实施方案中，例如，本文描述的物质的任何组合物、组合物、方法或过程的实施方案等可“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。本文提供的标题仅为了方便并且不解释要求保护的实施方案的范围或含义。
遍及本说明书所引用的“一个实施方案”或“实施方案”意指关于所述实施方案描述的特定的特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，遍及本说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必全部涉及相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以任何合适的方式结合在一个或多个实施方案中。
此外，如在本说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的对象，除非上下文另外清楚规定。因此，例如，关于“化合物”可是指一种或多种化合物，或者多种这类化合物，并且对于“细胞”或“细胞”的描述包括对于一个或多个细胞及其本领域技术人员已知的等同物(例如，多个细胞)等的指代。类似地，对于“组合物”的描述包括多种这类组合物并且是指一种或多种组合物，除非上下文另外清楚规定。当描述或要求保护方法的步骤时，并且将所述步骤描述为以特定顺序出现时，“在第二步骤之前”(即，在第二步骤以前)发生第一步骤(或被进行)所描述的含义等同于，如果重写以描述在第一步骤发生(或被进行)之后发生第二步骤。术语“约”当涉及数值或数值范围时是指所提及的数值或数值范围为在实验变化性范围内(或在统计学实验误差范围内)的近似值，因此数值或数值范围可在规定数值或数值范围的1％至15％之间变化。还应当注意术语“或”通常以它包括“和/或”的含义使用，除非上下文另外清楚规定。例如，当涉及至少一种化合物或至少一种组合物时，术语“至少一种”具有与术语“一种或多种”相同的含义和理解。
本发明的这些和其他方面在参考下列详细描述和附图之后变得明显。本文公开的所有参考文献以它们的整体内容通过引用并入本文，如同其各自单独地并入。
附图简述
图1A-1D示出例示本文提供的具有通式I的化合物的实施方案(化合物25)的合成的图表。
图2为例示本文提供的具有通式I的化合物的实施方案的合成的图表。
图3A-3D提供化合物25的NMR光谱的扫描。
图4例示了通过示例性E-选择素拮抗剂(化合物25)的中性粒细胞的动员。一组动物接受剂量为20mg/kg(化合物25(20))、40mg/kg(化合物25(40))或60mg/kg(化合物25(40))的化合物25。另一组动物接受3mg/kg的普乐沙福(AMD-3100)。在给药后2、3和6小时采集的血液样本中计算中性粒细胞(K/μl)。
图5A-5E表示在静脉内注射单一剂量为20mg/kg、40mg/kg或60mg/kg的化合物之后化合物25在CD-1小鼠中的动员活性。将化合物25的动员活性与以3mg/kg给药的AMD3100和未处理的对照进行比较。在给药后2、3和6小时从动物中采集血液并分析总白细胞(WBC)(图5A)、中性粒细胞(图5B)、嗜酸性粒细胞(图5C)、淋巴细胞(图5D)、单核细胞(图5E)的水平。
详细描述
本文提供了从骨髓动员细胞，包括诸如造血干细胞和造血祖细胞的造血细胞和白细胞(例如，粒细胞(包括中性粒细胞)、巨噬细胞等)的方法。本文描述的动员细胞的方法还可用于从骨髓动员肿瘤细胞(例如，造血肿瘤细胞、恶性细胞)。这些方法包括给予抑制E-选择素与唾液酸化Lea(sLea)或唾液酸化Lex(sLex)的相互作用的作为E-选择素拮抗剂的试剂，其包括本文描述的糖模拟物化合物。还提供了试剂，其为在E-选择素上的与化合物结合的结合位点处或附近结合的抗体、多肽、肽类和适配子的(即，本文描述的抗体、多肽、肽或适配子能够与化合物竞争以抑制E-选择素与唾液酸化Lea(sLea)或唾液酸化Lex(sLex)的相互作用)。
E-选择素是在内皮细胞上表达的粘附分子并且与在反向结合细胞的表面上发现的特异性碳水化合物序列(唾液酸化Lex和唾液酸化Lea)结合。大多数正常血管中的内皮直到由炎性介质刺激蛋白质合成时才表达E-选择素。在重新蛋白质合成约三小时后，然后E-选择素由于炎性反应而被表达。相比之下，E-选择素通过填满血管的内皮细胞而在骨髓中结构性表达。在本文中，不期望受理论束缚，人们认为造血干细胞和祖细胞通过与包括E-选择素在内的粘附分子结合而存在于骨髓的血管生态位。最近证据还表明E-选择素在激活这些细胞中发挥作用，导致细胞增殖和开始分化。
在本公开中，提供了从骨髓动员包括造血细胞在内的细胞的E-选择素的拮抗剂。这种拮抗剂可包括但不限于小分子、抗体、适配子、肽和糖蛋白。干细胞衍生自被动员的来自各个自体和同种异体供体的骨髓的细胞，其具有广泛的治疗用途。由于年龄、疾病和一些遗传条件，一些个体对于目前动员干细胞的方法的应答并不好，例如使用普乐沙福(AMD-3100)和/或G-CSF。在一个实施方案中，提供了通过抑制E-选择素，即骨髓血管中的主要粘附蛋白，来动员干细胞的方法。该方法可包括使用单独地或结合目前用于动员造血干细胞的其他试剂的E-选择素拮抗剂。本文描述了动员造血细胞并且因此可用于这些方法和其他方法的E-选择素的特异性小分子拮抗剂。
试剂
本文描述的E-选择素拮抗剂(例如，通式I的化合物)包含不太可能被酯酶断裂的取代基，因此具有提高的稳定性。因此，这些化合物提供了与本领域中先前描述的那些相比改进的化合物。
在一个实施方案中，E-选择素拮抗剂为具有下列通式(I)的糖模拟物化合物、其药物可接受的盐(即，生理学合适的盐)、异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物：
通式I包含R1至R8，其代表化合物上的位置，在所述位置取代基(例如，R8)或一部分取代基(例如，R3)可根据本文提供的选择而改变。
在一个实施方案中，R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基或C2-C4烯基或C2-C4炔基、非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分(即，与非糖模拟物部分连接的连接子)，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基或其中Z1和Z2结合以形成环；
R5为C3-C8环烷基；
R6为-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；且
R8为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
在一些实施方案中，通式(I)的化合物选自其中(a)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(b)R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(c)R1、R3、R6、R7和R8中的至少两个为C1-C8卤代烷基；(d)R2为连接子-非糖模拟物部分；或(e)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基，且R2为连接子-非糖模拟物部分的化合物。
在通式I的化合物的具体的实施方案中，C1-C8卤代烷基选自-CH2X、-CH2-(CH2)m-CH2X、-CHX2、-CH2-(CH2)m-CHX2、-CX3和-CH2-(CH2)m-CX3，其中m为0-6且X为F、Cl、Br或I。在该实施方案中，末端碳被一个或多个卤素自由基取代。在具体的实施方案中，X为F。当存在两个或多个卤素自由基时，各自独立地选择。由“m”代表的亚甲基的数量为“0-6”，其包括0、1、2、3、4、5、6和在0至6之间并且包括0至6的所有范围。在一些实施方案中，至少一个C1-C8卤代烷基为CH2X、-CHX2或-CX3。在一些更具体的实施方案中，X为F。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在通式I的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中，R1为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更具体的实施方案中，R1为甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)或-CF3或-CHF2。在另外的实施方案中，R1为乙基(-CH2CH3)或-CHF2。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2或-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在其他实施方案中，R2为非糖模拟物部分(M)或连接子(L)-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇(PEG)、噻唑基和色烯基。在一个具体的实施方案中，R2为非糖模拟物部分(M)、连接子(L)-非糖模拟物部分(还表示为-L-非糖模拟物部分或-L-M)，其中所述非糖模拟物部分为聚乙二醇。在具体的实施方案中，R2为-C(＝O)NH(CH2)2NH2。在一些实施方案中，当R2包含本文描述的非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分时，其中这些部分为化合物提供诸如提高的生物利用度、期望的药代动力学、提高的稳定性等有利的或改进的特征并且为非致免疫性的。本文描述的其他示例性非糖模拟物部分包括噻唑基和色烯基杂芳基，例如4-甲基噻唑基和7-羟基-2H-色烯-2-酮-基。在一些实施方案中，R2为H。
R2可或者直接地或者通过连接子(L)与通式(I)化合物的糖模拟物部分(或下文描述的通式Ia)连接。连接子是本领域技术人员熟知的。在具体的实施方案中，连接通式I的糖模拟物部分与非糖模拟物部分(M)的连接子为-C(＝O)NH(CH2)1-4NHC(＝O)-；在更具体的实施方案中，连接子为-C(＝O)NH(CH2)NHC(＝O)-，或者连接子为-C(＝O)NH(CH2)2NHC(＝O)-。在其他一些实施方案中，连接子为-C(＝O)NH(CH2)1-4NHC(＝O)(CH2)1-4；在更具体的实施方案中，连接子为-C(＝O)NH(CH2)NHC(＝O)-CH2，或者连接子为-C(＝O)NH(CH2)2NHC(＝O)-(CH2)2。连接子还包括在本领域称为“点击化学(click chemistry)”连接子的那些(参见例如，Brik等人，Chem.Bio.Chem.2003,4,1246；Helms等人，J.Am.Chem.Soc.2004,126,15020；Lober等人，Org.Lett.2003,5,1753；Moses等人，Chem.Soc.Rev 2007,36,1249-1262)。
其他示例性连接子在国际申请公开WO 2007/028050中描述。通过另外的实例，连接子包括下列。
仍在其他实施方案中，连接子为
在另外的实施方案中，连接子为-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-；-CH2-NH-CH2-或者为-C(＝O)-NH-CH2-。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基。在通式I的化合物的其他一些实施方案中，R3为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基或环丙基。在更具体的实施方案中，R3为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更具体的实施方案中，R3为-CH3(甲基)或-CH2-CH3(乙基)或-CF3或-CHF2。在其他实施方案中，R3为甲基或三氟甲基。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R4为-OH或-NZ1Z2，其中-Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基或其中Z1和Z2结合以形成环。当Z1和Z2结合以形成环时，所述环为其中杂原子为N的杂环。在一个具体的实施方案中，R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自为H或C1-C8烷基。在更具体的实施方案中，Z1和Z2各自为-CH3且-NZ1Z2为-N(CH3)2。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R5为C3-C8环烷基(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在另外的实施方案中，R5为C3-C6环烷基(即，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在通式I的化合物的具体的实施方案中，R5为环己基。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R6为-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在通式I的化合物的其他具体的实施方案中，R6为-OH。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在通式I的化合物的另外的具体的实施方案中，R7为-CH2OH、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中，R7为-CH2OH或-CH3。在另外的具体的实施方案中，R7为C1-C3卤代烷基。在更具体的实施方案中，R7为-CH2F、-CHF2或-CF3。在另外的具体的实施方案中，R7为-CH2OH或-CHF2。
在通式(I)的化合物的一个实施方案中，R8为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。在通式I的化合物的另一具体的实施方案中，R8为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。在更具体的实施方案中，R8为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在更具体的实施方案中，R8为甲基(-CH3)、-CH2F、-CHF2或三氟甲基(-CF3)。在另一具体的实施方案中，R8为甲基或三氟甲基(-CF3)。
在通式I的化合物的具体的实施方案中，R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个或至少两个为C1-C8卤代烷基。在其他一些实施方案中，R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基。在其他具体的实施方案中，R2为本文定义的连接子(L)-非糖模拟物部分(M)；在其他具体的实施方案中，R2为连接子(L)-非糖模拟物部分(M)且R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基。当R1、R3、R6、R7和R8中的两个或多个为C1-C8卤代烷基时，卤代烷基独立地选择，即，可相同或不同或二者(如果存在至少三种)。当R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个或多个为C1-C8卤代烷基时并且当R2包含非糖模拟物部分(M)或连接子(L)-非糖模拟物部分(-L-M)时，化合物的口服生物利用度可提高和/或化合物的半衰期增加。
在本文提供的通式(I)的化合物的另外的实施方案中，R5为环己基且R6为-OH，并且通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐(即，生理学合适的盐)、异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物具有下列通式(Ia)：
其中R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基、非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H或C1-C8烷基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，且
R8为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
在一些实施方案中，卤素为F。
在其他具体的实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在其他实施方案中，R3为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在另一具体的实施方案中，R4为-OH或-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R7为-CH2OH、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在另一具体的实施方案中，R8为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些具体的实施方案中，提供了示例性通式(I)的化合物，其中R1为乙基、CF3或-CHF2；R3为甲基或-CF3；R4为-OH或-N(CH3)2；R5为环己基；R6为-OH；R7为-CH2-OH、-CHF2或CF3；R8为甲基、-CF3或-CHF2；且R2为H、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、上述针对通式I的化合物所描述的非糖模拟物部分(M)或连接子(L)-非糖模拟物部分(M)。在其他实施方案中，R2为上述针对通式I的化合物描述的。本文描述的实例具有下列结构通式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一。
在一些具体的实施方案中，R2为H、-C(＝O)NH(CH2)2NH2或-C(＝O)OCH3(还被描述为-COOCH3)，且示例性化合物具有下列式之一。
本文还描述了通式(I)的下列化合物：
在通式I和通式Ia的化合物的具体的实施方案中，R2为是聚乙二醇(PEG)的非糖模拟物部分。PEG为重复的亚乙基氧(ethylene oxide)单元的聚合物。长度且由此分子量根据存在多少重复单元而变化。亚乙基氧单元在本文简写为其中n为整数或1至100的整数的一般范围，和在所述一般范围内的任何更小的范围。例如，n的整数的范围可为1至25、1至50、2至15、2至20、2至25、2至40、2至50、2至100、5至20、5至40、5至100以及所有其他数字组合。在具体的实施方案中，n为4、8、12、16、20、24或28。
在具体的实施方案中，PEG为非糖模拟物部分(M)且连接子(L)为-C(＝O)NH(CH2)2NHC(＝O)-以提供具有通式(Ib)或(Ic)的下列化合物之一：
其中n为1至100。在具体的实施方案中，n为4、8、12、16、20、24或28。
在其他具体的实施方案中，当M为PEG时，通式(I)的化合物具有下列式之一：
在具体的实施方案中，R2为连接子-非糖模拟物部分(M)，且非糖模拟物部分为噻唑基或色烯基，例如，4-甲基噻唑基或7-羟基-2H-色烯-2-酮-基和通式(I)的化合物具有下列式之一：
通式I的化合物包括所有异构体、生理学可接受的盐(即，药物可接受的盐)、水合物、溶剂化物、多晶型、代谢物和任何的前药。异构体的实例为立体异构体(例如，对映异构体和外消旋体)和互变异构体。
本文还提供了包含一种或多种通式(I)的化合物、子结构(例如，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ik))及其特定结构以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。通式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物可用于本文描述的方法。如在本文更详细描述的，提供了动员个体中的细胞(包括造血细胞(例如，造血干细胞、造血祖细胞)、诸如中性粒细胞的白细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞和来自骨髓的肿瘤细胞)的方法，所述方法包括给予所述个体通式(I)的化合物、子结构、具体结构或包含药物可接受的赋形剂和任何一种或多种这些具有通式I的结构的化合物的药物组合物。
定义
如本文使用的，下列术语具有下列含义，除非另外规定。本文命名的一些化学基团优先用简化符号表示，其表明化学基团中存在的碳原子总数。
如本文使用的，“C1-C8烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”或“C1-C3烷基”是指分别具有一至八、一至六、一至四或一至三个碳原子的烷烃取代基，并且可为直链、支链或环状(例如，环烷基)。术语“链烷基”也可在本文使用并且具有与烷基相同的含义。烷基的实例包括甲基(“Me”)、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。“C1-C8卤代烷基”是指被至少一个卤素(卤代)取代的C1-C8链烷基。当存在多于一个卤素时，存在的卤素可相同或不同或二者(如果存在至少三个)。“C2-C8烯基”或“C2-C4烯基”是指分别具有两至八个碳原子或两至四个碳原子、至少一个碳-碳双键，并且可为直链、支链或环状(环烯基)的烯烃取代基。实例与“C1-C8烷基”实例类似，除了烯基具有至少一个碳-碳双键之外。“C2-C8卤代烯基”是指被至少一个卤素(卤代)取代的C2-C8烯基。当存在多于一个卤素时，存在的卤素可相同或不同或二者(如果存在至少三个)。“C2-C8炔基”或“C2-C4炔基”是指分别具有两至八个碳原子或两至四个碳原子、至少一个碳-碳三键，并且可为直链、支链或环状(例如，环炔基)的炔烃取代基。实例与“C1-C8烷基”实例类似，除了炔基具有至少一个碳-碳三键之外。“C2-C8卤代炔基”是指被至少一个卤素(卤代)取代的“C2-C8炔基”。当存在多于一个卤素时，存在的卤素可相同或不同或二者(如果存在至少三个)。
非糖模拟物部分(M)为在化合物上给予一种或多种增强化合物的功效和体内用途的有利性质的部分。这种性质的实例包括增加的水溶性、降低的致免疫性、提高的稳定性和提高的药代动力学特性。提高的药代动力学特性包括增加的血清半衰期、降低的清除率并且因此提高治疗指数。
“卤代”(或“卤素”或“卤化物”)为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)自由基。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香族环的烃环体系的自由基。芳基自由基可为单环、二环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥环体系。芳基自由基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系的芳基自由基。除非说明书中另外规定，术语“芳基”或前缀“芳-“(例如在“芳烷基”中)意思包括是任选取代的芳基自由基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的自由基，其中Rb为上述定义的亚烷基链且Rc为一种或多种上述定义的芳基自由基，例如，苄基、二苯基甲基、三苯甲基等。除非说明书中另外规定，芳烷基可为任选取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环(heterocyclic ring)”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-至24-元非芳香族环自由基。在一些实施方案中，杂环基自由基为包含3-9个碳原子和1-3个杂原子的5-10元杂环。除非说明书中另外规定，杂环基自由基可为单环、二环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥环体系；杂环基自由基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化；且杂环基自由基可为部分或完全饱和的。这类杂环基自由基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非说明书中另外规定，杂环基可为任选取代的。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Rc的自由基，其中Rb为上述定义的亚烷基链且Rc为一种或多种上述定义的杂环基自由基，例如，四氢呋喃基-甲基、四氢吡喃基-甲基等。6-元杂环基烷基是指杂环基烷基，其中杂环基部分在环中具有6个原子。除非说明书中另外规定，杂环基烷基可为任选取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳香族环的5-至14-元环体系自由基。在一些实施方案中，杂芳基自由基为包含3-9个碳原子和1-3个杂原子的5-10元杂芳基。为了本发明的目的，杂芳基自由基可为单环、二环、三环或四环环体系，其可包括稠合或桥环体系；且杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和硫代苯基(即，噻吩基)。除非说明书中另外规定，杂芳基可为任选取代的。
“杂芳基烷基”是指式-Rb-Rc的自由基，其中Rb为上述定义的亚烷基链且Rc为一个或多个上述定义的杂芳基自由基，例如，呋喃基-甲基、吡啶基-甲基等。6-元杂芳基烷基是指杂芳基烷基，其中杂芳基部分在环中具有6个原子。除非说明书中另外规定，杂芳基烷基可为任选取代的。
通常，可以游离酸或游离碱的形式使用本文描述的化合物。或者，可以酸加成盐或碱加成盐的形式使用化合物。游离碱氨基化合物的酸加成盐可根据本领域熟知的方法制备，并且可从有机酸和无机酸形成。合适的有机酸包括(但不限于)马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。本文描述的化合物的游离酸化合物的碱加成盐也可通过本领域熟知的方法制备，并且可从有机碱和无机碱形成。合适的无机碱包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物或其他盐和诸如取代铵盐的有机碱。因此术语通式I的化合物的“药物可接受的盐”(或生理学合适的盐)及其子结构以及本文描述的任何和所有子结构和具体化合物意图包括任何和所有药物合适的盐形式。
有时可将通式I的化合物及其子结构和具体结构描述为阴离子种类。本领域技术人员知道化合物与等摩尔比的阳离子共存。例如，本文描述的化合物可以完全质子化形式存在，或者以诸如钠、钾、铵的盐或结合任何上述无机碱的形式存在。当描述多于一种阴离子种类时，各个阴离子种类可独立地以质子化种类或盐种类形式存在。在一些具体的实施方案中，本文描述的化合物以钠盐形式存在。
此外，一些本文描述的任何化合物的晶型可以多晶型形式存在，其也被本公开包含和涵盖。此外，一些化合物可与水或其他溶剂形成溶剂化物。这类溶剂化物类似地包括在本文描述的化合物和组合物范围内。
关于立体异构体，通式I的化合物以及本文描述的任何子结构或具体结构可具有一个或多个手性(或不对称)中心，因此可产生可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式。当本文描述的化合物包含烯族双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外规定，意图所述化合物包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)二者。同样地，除非另外规定，还意图包括所有可能的异构体以及它们的外消旋体和光学纯的形式和所有互变异构体形式。因此，预期各个立体异构体及其混合物包括“对映异构体”，其是指分子彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。因此，化合物可以任何异构体形式存在，包括以外消旋体、外消旋体混合物形式并且以单独的对映异构体或非对映异构体形式存在。互变异构体是指从分子的一个原子到相同分子的另一个原子的质子位移。
“前药”意图表示可在生理学条件下转化为或通过溶剂分解为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指是药物可接受的本文描述的化合物的代谢前体。前药在给予需要其的个体时可为无活性的，但在体内转化为本文描述的活性化合物。前药通常在体内迅速转化以产生本文描述的母体化合物，例如，通过在血液中水解。前药化合物常提供在哺乳动物生物体内的溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.，Design of Prodrugs(前药的设计)(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。前药的讨论在Higuchi,T.,等人，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems(前药作为新递送系统)”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和在Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，Edward B编.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987中提供，其二者以整体通过引用并入本文。
术语“前药”意图包括当将这种前药给予哺乳动物个体时体内释放本文描述的活性化合物的任何共价结合载体。本文描述的化合物的前药可通过以常规操作或在体内将修饰断裂为本文描述的母体化合物的方式修饰本文描述的化合物中存在的官能团而制备。前药包括本文描述的化合物，其中羟基、氨基或巯基与当将该化合物的前药给予哺乳动物个体时断裂以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团结合。前药的实例包括但不限于本文描述的化合物中的羟基、羧基、巯基或氨基官能团等的酯和酰胺衍生物。
化合物合成工序
通式I的化合物(和子结构以及具体化合物)的合成可使用本领域技术人员熟悉的技术按照本文包括实施例的描述进行。制备本文描述的示例性化合物的合成方法在实施例1中描述。所述方法可用于通过使用本文描述和本领域经常实施的技术和方法，使用用于制备特定化合物的适合的反应物来合成通式I的化合物。通过其他实例，图1和2提供了本文描述的示例性化合物的合成方案的图表。
通常，可根据下列一般反应方案I制备通式(I)的化合物：
一般反应方案1
参考一般反应方案1，结构A的化合物，其中R1和R2如针对通式(I)定义的，或者是可合成地转化为R1或R2的部分，且P1为适合的保护基，可购自商业来源或根据本领域已知的方法制备。类似地，结构B的化合物，其中R8如针对通式(I)定义的，或者是可合成地转化为R8的部分，且P2为适合的保护基，可购自商业来源或根据本领域已知的方法制备。A与B的反应，在适合的条件下(例如，溴，随后是四乙基溴化铵)且随后选择性去除P1产生结构C的化合物。
在平行方案中，化合物D，其中P3为适合的保护基且P4为适合的保护基或可合成地操作以获得R3的部分(如针对通式(I)定义的)，可购买或根据已知技术制备。D与适合的活化剂(例如，Cl3CCN)的反应产生活化的化合物E。用于活化结构D的化合物的其他适合方法是本领域技术人员已知的。在适合的条件下C和E的偶联产生结构F的化合物。
P3的选择性去除，随后选择性保护产生结构G的化合物，其中P5为适合的保护基。G与H的反应，其中P6为适合的保护基或可合成地操作以获得R4的部分(如针对通式(I)定义的)，R5如针对通式(I)定义的且LG为适当激活的离去基团(例如，三氟甲磺酸酯等)，和脱保护产生示例性通式(I)的化合物。
应当理解，可期望其他合成操作获得一些通式(I)的化合物。例如，在一些实施方案中，P4可为可被转化以获得烷基(例如，甲基)酰胺的烯丙氧基。在其他实例中，上述方案中的R1可为烯基部分，且合成方案包括烯烃还原为烷基。上述一般反应方案I的各种其他修改，例如改变起始原料或修改任何反应产物以在R6和/或R7处包含其他非羟基部分是可能的。上述示例性方案的这些和其他修改方法是本领域熟知的并且在实施例中更详细地描述。
本领域技术人员还理解在本文描述的方法中，中间体化合物的官能团可需要由适合的保护基保护，即使未具体描述。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合的保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可根据本领域技术人员已知的和本文描述的标准技术添加或去除保护基。保护基的使用在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第3版，Wiley中详细描述。如本领域技术人员理解的，保护基还可为诸如王氏树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂的聚合物树脂。
具体的和与上述那些类似的反应物还可通过由美国化学会化学文摘服务制备的已知化学品目录以及通过在线数据库(可联系美国化学会，Washington,D.C.获得更多细节)识别，所述化学品目录可在大多数公共和大学图书馆使用。目录中已知但不可商业获得的化学品可通过常规化学合成室制备，其中许多标准化学品供应室(例如，上述列举的那些)提供常规合成服务。本公开的药物盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)”VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
通常，用于本文描述的反应的化合物可根据一般反应方案I、实施例1和2、图1和2和/或本领域一般技术人员已知的有机合成技术，从可商业获得化学品和/或在化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商业获得化学品”可从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、ApinChemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(WestChester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(CornwallU.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(RockfordIL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。
本领域一般技术人员已知的方法可通过许多参考书籍、文章和数据库识别。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的适合的参考书籍和论文包括例如，“SyntheticOrganic Chemistry(合成有机化学)”John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group Preparations(有机官能团制备)”第2版，Academic Press,New York,1983；H.O.House，“ModernSynthetic Reactions(现代合成反应)”，第2版，W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry(杂环化学)”，第2版，John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版，Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的其他适合的参考书籍和论文包括例如，Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials(有机合成：概念、方法、起始原料)”，第二版、修订增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman、R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text(有机化学，中间文本)”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations(综合有机转换：官能团制备指南)”，第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry(现代羰基化学)”(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guideto the Chemistry of Functional Groups(官能团化学的Patai的1992指南)”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin,L.D等人，“A Guide toOrganophosphorus Chemistry(有机磷化学指南)”(2000)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry(有机化学)”，第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry(中间体有机化学)”，第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia(工业有机化学品：起始原料和中间体：Ullmann的百科全书)”(1999)John Wiley&Sons,ISBN：3-527-29645-X，在8卷中；“Organic Reactions(有机反应)”(1942-2000)John Wiley&Sons，在超过55卷中；和“Chemistry ofFunctional Groups(官能团的化学)”John Wiley&Sons，在73卷中。
非糖模拟物E-选择素拮抗剂
如上所述，除了本文描述的通式I的化合物之外，提供了在E-选择素上的化合物所结合的结合位点处或附近结合的其他试剂。因此，试剂包括能够与通式I的化合物竞争以抑制E-选择素与sLea或sLex的相互作用的那些。其他试剂包括抗体、多肽、肽类和适配子。这类试剂可通过许多本领域熟知的方法制备。例如，E-选择素蛋白用于产生抗体库。使用本文公开的化合物针对一种或多种相关的抗体筛选抗体库作为竞争性抑制剂。或者，例如，识别E-选择素的结合所述化合物的部分并用于产生相关的抗体(例如，使用所述部分作为免疫原)。E-选择素的该部分还可用于设计和产生与本文描述的化合物相竞争的多肽、肽类和适配子。
在一些实施方案中，本文提供了用于动员个体中的细胞，例如，造血细胞(例如，造血干细胞、造血祖细胞、诸如中性粒细胞的白细胞)或肿瘤细胞(例如，造血肿瘤细胞或恶性细胞)的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和能够竞争性抑制通式(I)的化合物与E-选择素的结合的试剂的药物组合物，其中所述试剂为抗体、多肽、肽或适配子。在一些具体的实施方案中，所述试剂能够竞争性抑制所述化合物与E-选择素的结合，其中所述化合物具有下列结构：
其中n＝1-100。在具体的实施方案中，n＝8、12、16、20、24或28。
抗体及其抗原-结合片段
本文还提供了试剂，其可为作为E-选择素拮抗剂的抗体、多肽、肽或适配子并且可用于本文描述的方法和用途。这类试剂在E-选择素上的本文提供的通式(I)的化合物所结合的结合位点处或附近结合E-选择素。因此，这些试剂能够与通式I的化合物竞争地结合E-选择素并且能够阻断(即，抑制)E-选择素与E-选择素配体的结合。
试剂包含与E-选择素特异性结合的抗体或其抗原结合片段。如本文描述的，这种抗体结合的表位包含E-选择素上的本文提供的化合物所结合的结合位点处或附近的氨基酸。这种抗体结合的表位可包含一种或多种邻接本文提供的化合物所结合的残基的氨基酸和/或可包含一种或多种非相邻但其与化合物相互作用的氨基酸残基。
如本文使用的，抗体被称为“免疫特异性”、“特异性于”或“特异性结合”相关的抗原，如果它在可检测水平下与抗原反应。抗体及其抗原结合片段的亲和性可使用常规技术容易地测定，例如，由Scatchard等人(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA 51:660(1949))和由表面等离子体共振(SPR)(参见例如，Wolff等人，Cancer Res.53:2560-2565(1993))描述的那些。通常，抗体与抗原的结合性质可使用免疫检测方法测定和评价，包括例如，酶联免疫吸附检验法(ELISA)、免疫沉淀法、免疫印迹法、对流免疫电泳法、放射免疫检验法、斑点印迹检验法、抑制或竞争检验法等，其可由本领域一般技术人员容易地进行(参见例如，第4,376,110号和第4,486,530号美国专利；Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)，Cold Spring Harbor Laboratory(1988))。
这些特异性抗体可为多克隆或单克隆的，通过动物的免疫法和随后抗体的分离制备的，或者根据本领域通常实施和本文描述的方法和技术从特异性B细胞克隆。可变区域或一个或多个互补决定区(CDRs)可被识别并从抗原-结合片段或肽库分离。抗体或其抗原-结合片段可重组设计和/或重组制备。
抗体可属于任何免疫球蛋白类别。它可得自或衍生自动物，例如，家禽(例如，鸡)和哺乳动物，其包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、兔子或其他啮齿动物，牛、马、羊、山羊、骆驼、人或其他灵长类。抗体可为内在抗体。通常，抗体可通过许多本领域一般技术人员已知的和本文描述的技术制备。参见例如，Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)，Cold Spring Harbor Laboratory(1988)；Peterson,ILARJ.46:314-19(2005)；Kohler和Milstein(Nature,256:495-97(1976)；Eur.J.Immunol.6:511-19(1975)；Coligan等人(编辑)，Current Protocols inImmunology(免疫学的目前协议)，1:2.5.1-2.6.7(John Wiley&Sons 1991))。
人单克隆抗-E-选择素抗体可通过许多本领域一般技术人员熟悉的技术产生(参见例如，第4,464,456号美国专利；Lonberg等人，Nature 368:856(1994)；第5,877,397号美国专利；Bruggemann等人，Curr.Opin.Biotechnol.8:455-58(1997)；Jakobovits等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.764:525-35(1995))；(WO 92/02551；第5,627,052号美国专利；Babcook等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-48(1996)；或本领域已知的其他规程)。还可产生对于一部分相关的E-选择素特异性的嵌合抗体，包括人源化嵌合抗体。参见例如，Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-55(1984)；Shin等人，Methods Enzymol(方法酶学).178:459-76(1989))。设计人源化抗体的策略在本领域常规实施(参见例如，Jones等人，Nature321:522-25(1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-27(1988)；Padlan等人，FASEB 9:133-39(1995)；Chothia等人，Nature,342:377-83(1989)；Bajorath等人，Ther.Immunol.2:95-103(1995))。
为了特殊用途，可需要抗体的抗原-结合片段。抗体片段，F(ab’)2、Fab、Fab’、Fv和Fd，可例如，通过抗体的蛋白质水解获得(参见例如，Weir，Handbook of Experimental Immunology(实验免疫学手册),BlackwellScientific,Boston(1986))，或者可合成地制备或遗传地设计。抗体片段包括重组单链多肽分子，其中轻和重可变区域通过肽连接子(scFv蛋白)和由模拟超变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(包含至少一个CDR)连接。制备和分离抗体片段的方法和技术在本领域中描述(参见例如，Larrick等人，Methods:A Companion to Methods in Enzymology 2:106(方法：酶学方法指南2:106)，(1991)；Courtenay-Luck，in Monoclonal Antibodies:Production,Engineering and Clinical Application(在单克隆抗体中：制备、设计和临床应用)，Ritter等人(编辑)，第166页(Cambridge University Press1995)；和Ward等人，in Monoclonal Antibodies:Principles and Applications(在单克隆抗体中：原理和应用)，Birch等人(编辑)，第137页(Wiley-Liss,Inc.1995)；第PCT/US91/08694号和第PCT/US91/04666号国际专利申请)；Scott等人，Science 249:386(1990)；Devlin等人，Science 249:404(1990)；Cwirla等人，Science 276:1696-99(1997)；第5,223,409号美国专利；第5,733,731号美国专利；第5,498,530号美国专利；第5,432,018号美国专利；第5,338,665号美国专利；第5,922,545号美国专利；第WO 96/40987号和第WO 98/15833号国际申请公开)。
抗体还可从人、兔子、小鼠或鸡免疫球蛋白噬菌体库中识别和分离。可将从非人种类或非人免疫球蛋白库分离的抗体基因设计为“人源化”抗体或其片段。参见例如，Winter等人，Annu.Rev.Immunol.12:433-55(1994)；Burton等人，Adv.Immunol.57:191-280(1994)；第5,223,409号美国专利；Huse等人，Science 246:1275-81(1989)；Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4363-66(1991)；Hoogenboom等人，J.Molec.Biol.227:381-388(1992)；第6,703,015号美国专利)。
作为E-选择素拮抗剂的试剂还包含肽-免疫球蛋白(Ig)恒定区融合多肽，其包括肽-IgFc融合多肽。肽可为任何天然存在的或重组制备的分子。诸如肽-IgFc融合多肽(在本领域中还称为肽体(peptibody)(参见例如，第6,660,843号美国专利))的肽-Ig恒定区融合多肽包含生物活性肽或多肽，其能够改变与一部分，至少一个恒定区结构域(例如，CH1、CH2、CH3和/或CH4)框架内融合的E-选择素的sLea或sLex结合功能。抗体相关序列在Kabat等人(在Sequences of Proteins of Immunological Interest(免疫学序列的蛋白质序列)，第4版中(U.S.Dept.of Health and Human Services(美国健康和人类服务部分)，U.S.Government Printing Office,1991)中提供。
肽类和拟肽
在一些实施方案中，E-选择素和sLea或sLex之间的相互作用可被E-选择素的与本文提供的化合物相结合的部分的肽或拟肽所抑制(即，以生物学或统计学显著方式抑制、降低、破坏、减少)。肽和拟肽的肽部分可包含至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45或46-50个氨基酸。肽类和拟肽通常具有小于104道尔顿、小于103道尔顿或小于102道尔顿的分子量。
表征治疗剂的方法
表征至少一种本文描述的治疗剂的生物活性可通过进行一种或多种在本领域中通常实施和本文描述的体外和体内研究测定。体外检验包括而不限于结合检验法、免疫检验法、竞争结合检验法和基于细胞的活性检验法。还可进行动物模型研究，其通常为本领域描述的或本领域技术人员常规开发或改进的啮齿动物研究以表征试剂，包括测定体内功效。通过实例，本领域使用小鼠动物模型用于测定包括诸如造血干细胞和造血祖细胞的造血细胞、成熟白细胞或肿瘤细胞在内的细胞的动员。造血细胞随时间的数量可使用宏观分析和检验(例如，免疫检验法以检测在不同类型的造血细胞上存在的特殊标记)容易地测定。非人灵长类动物模型可用于先于临床研究的临床前研究；然而，这些动物模型通常并不以与设计用于评价治疗的功效或其他特征的啮齿动物研究相同的常规方式使用。设计和实施动物研究的本领域的技术人员还能容易地确定适合的对照组以包括与研究以及确定适合的统计学分析或用于评价数据的分析。
抑制检验可用于筛选E-选择素的拮抗剂。例如，可进行检验以表征本文描述的化合物或其他试剂抑制(即，以统计学或生物学显著方式减少、阻断、降低或防止)E-选择素与sLea或sLex的相互作用的能力。抑制检验可为竞争性结合检验，其允许IC50值的测定。通过实例，该方法包括将E-选择素/Ig嵌合体固定在基质(例如，多孔板，其通常由诸如聚苯乙烯的聚合物制备；试管等)上；加入组合物以减少非特异性结合(例如，包含脱脂奶粉或牛血清白蛋白或本领域技术人员通常使用的其他封闭缓冲液的组合物)；在包含报告基团的sLea的存在下使固定化E-选择素与候选试剂在足以允许sLea与固定化E-选择素结合的条件和时间下接触；洗涤固定化E-选择素；并检测与固定化E-选择素结合的sLea的量。这种步骤的变化可由本领域一般技术人员容易地和常规地完成。
特定检验的条件包括本领域一般技术人员熟悉和/或可容易地确定的温度、缓冲液(包括盐、阳离子、介质)和保持检验中使用的任何细胞的完整性的其他组分和化合物。本领域一般技术人员还容易理解，当进行本文描述的体外方法和体内方法时，可设计和包括适合的对照。
通过一种或多种本文和本领域中描述的检验和技术表征的试剂的来源可为从已经使用试剂处理的个体中获得的生物样本。可在检验中使用的细胞也可在生物样本中提供。“生物样本”可包括来自个体的样本，并且可为血液样本(可由其制备血清或血浆)、活检标本、一种或多种体液(例如，肺灌洗、腹水、粘膜洗液、滑液、尿)、骨髓、淋巴结、组织外植块、器官培养或来自个体或生物学来源的任何其他组织或细胞制剂。生物样本还可是指其中形态学完整性或物理状态已例如通过解剖、分离、溶解、分馏、均质化、生物化学或化学提取、粉碎、冻干、超声处理或用于处理源自个体或生物来源的样本的任何其他方法进行破坏的组织或细胞制剂。在一些实施方案中，个体或生物来源可为人或非人动物、原代细胞培养(例如，免疫细胞)，或培养适应细胞系，包括但不限于可包含染色体整合或附加体重组核酸序列的遗传工程细胞系、永生化或非永生化细胞系、体细胞杂种细胞系、分化或可分化细胞系、转化细胞系等。
从骨髓动员细胞的方法
本文描述的E-选择素拮抗剂试剂，包括糖模拟物、抗体或其抗原-结合片段、多肽、肽类和适配子，可用于将细胞从骨髓动员至外周血管和组织的方法。如本文讨论的，在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂试剂用于动员造血细胞，包括造血干细胞和造血祖细胞。如本文描述的，E-选择素化合物充当正常血液细胞类型的动员剂。因此，在其他实施方案中，试剂用于动员成熟白细胞(其在本文还可称为白细胞)，例如粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞)、淋巴细胞和来自骨髓或诸如脾和肝的其他免疫细胞区域的单核细胞的方法。还提供了使用本文描述的糖模拟物化合物从骨髓动员肿瘤细胞的方法。肿瘤细胞可为癌症中的恶性细胞(例如，其为转移癌细胞或高侵袭性肿瘤细胞的肿瘤细胞)。这些肿瘤细胞可为造血来源或可为存在于骨中的另一来源的恶性细胞。通过非限制性实例，造血肿瘤细胞包括AML细胞和多发性骨髓瘤细胞。本文描述的糖模拟物化合物的使用可促进从保护内皮生态位动员肿瘤细胞，因此使肿瘤细胞更易受护理标准化学治疗药物或其他癌症治疗的影响。在一些实施方案中，因此本文描述的方法和E-选择素拮抗剂可用于治疗血液恶性肿瘤和转移性疾病，特别地结合化学疗法和/或放射疗法或作为其辅助疗法。
在一些实施方案中，使用本文描述的E-选择素拮抗剂的方法可用于动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)，其从接受E-选择素拮抗剂的个体采集(即，收获、获得)并随后给予返回至相同个体(自体供体)或给予不同个体(同种异体供体)。造血干细胞替代和造血干细胞移植已成功用于治疗许多本文和本领域中描述的疾病(包括癌症)。通过实例，干细胞替代疗法或移植跟随个体的骨髓抑制(myeloablation)，例如伴随给予高剂量的化学疗法和/或放射疗法发生的。期望地，同种异体供体与受体/个体共享足够的HLA抗原以使宿主对抗受体(即，接受造血干细胞移植的个体)中的移植疾病的风险最小化。从供体个体(自体或同种异体)中获得造血细胞通过血浆分离置换法或白细胞去除法进行。潜在供体和受体以及血浆分离置换法或白细胞去除法的HLA分类是临床领域通常实施的方法。
通过非限制性实例，自体或同种异体造血干细胞和祖细胞可用于治疗具有某种癌症的受体个体，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。同种异体造血干细胞和祖细胞可例如，用于治疗具有例如以下疾病的受体个体：急性白血病(例如，AML、ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；巨核细胞缺乏/先天性血小板减少症；再生障碍性贫血/难治性贫血；家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症；骨髓增生异常综合症/其他骨髓增生异常疾病；骨硬化症；阵发性睡眠性血红蛋白尿症；和Wiskott-aldrich综合症。自体造血干细胞和祖细胞的示例性用途包括治疗具有淀粉样变性；生殖细胞肿瘤(例如，睾丸癌)；或实体瘤的受体个体。还研究了同种异体造血干细胞移植用于治疗实体瘤(参见例如，Ueno等人，Blood 102:3829-36(2003))。
在本文描述的方法的其他实施方案中，个体不是外周造血细胞的供体但患有临床受益于个体中的造血细胞动员的疾病、病症或疾病状态。换言之，尽管该临床表现与自体造血细胞替代相似，但并未去除动员的造血细胞并且随后给予返回至相同个体，例如当伴随接受骨髓抑制疗法的个体发生的。因此，提供了通过给予本文描述的E-选择素拮抗剂动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)的方法。动员造血干细胞和祖细胞可用于治疗炎性疾病状态或用于治疗组织修复或伤口愈合。参见例如，Mimeault等人，Clin.Pharmacol.Therapeutics 82:252-64(2007))。
在其他实施方案中，本文描述的方法可用于动员个体中的造血白细胞(白细胞)，该方法可用于治疗受益于诸如中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性细胞的白细胞的增加的疾病、病症和疾病状态。例如，对于癌症患者，本文描述的E-选择素拮抗剂有益于刺激中性粒细胞产生以补偿源于化学疗法或放射疗法的造血亏损。待治疗的其他疾病、病症和疾病状态包括传染性疾病和诸如败血症的相关疾病状态。当被给予至少一种E-选择素抑制剂的个体为供体时，可收集中性粒细胞用于给予具有降低的造血功能、降低的免疫功能、减少的中性粒细胞计数、减少的中性粒细胞动员、重度慢性嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血和获得性免疫缺陷综合症的受体个体。成熟白细胞的动员可用于个体以改进或增强组织修复，并且用以最小化或预防血管损伤和组织损伤，例如在肝移植、心肌梗塞或肢体缺血后。参见例如，Pelus,Curr.Opin.Hematol.15:285-92(2008)；Lemoli等人，Haematologica 93:321-24(2008)。
本文描述的E-选择素拮抗剂(例如，通式I的化合物)可结合一种或多种动员造血细胞的其他试剂使用。这种试剂包括例如，G-CSF；AMD3100或其他CXCR4拮抗剂；GRO-β(CXCL2)和N-端4-氨基截短型(SB-251353)；IL-8SDF-1α肽类似物、CTCE-0021和CTCE-0214；和SDF1类似物、Met-SDF-1β(参见例如，Pelus，上述和其中引用的参考文献)。本文描述的通式I的糖模拟物化合物具有低毒性；通过实例，在小鼠中化合物25的耐受剂量为1000mg/kg。因此，例如与在没有通式I的化合物的情况下所需的剂量相比，通式I的化合物与本领域中使用的其他动员剂的组合可允许给予更低剂量的GCSF或AMD3100。结合另一动员剂或试剂给予E-选择素拮抗剂的适合的治疗方案可由临床领域技术人员容易地确定。
如本领域一般技术人员理解的，术语“治疗”和“治疗(treatment)”是指个体(即，患者、个体)的疾病、病症或疾病状态的医学管理(参见例如，Stedman’s Medical Dictionary(Stedman的医学辞典))。通常，适合的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防受益的量提供至少一种本文描述的糖模拟物化合物或其他试剂。治疗和/或预防受益包括例如，改善的临床结果，治疗性治疗和预防或预防性检测二者，其中目的是预防或减慢或延迟(减少)不期望的生理学变化或病症，或预防或减慢或延迟(减少)这类病症的扩大或严重。如本文讨论的，来自治疗个体的受益或期望临床结果包括但不限于，源自待治疗的疾病、疾病状态或病症或与其有关的症状的消除、减少或缓解；减少症状的发生；改善生活质量；较长的无病状态(即，减少个体呈现基于其进行疾病诊断的症状的可能性或倾向)；减小疾病的程度；稳定(即，不恶化)疾病状态；延迟或减慢疾病发展；改善或减轻疾病状态；和缓解(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测；和/或总存活率。“治疗”还可意指当与如果个体未接受治疗的预期存活率相比时延长存活率。需要治疗的个体包括已经具有疾病、疾病状态或病症的那些以及倾向于具有疾病、疾病状态或病症或处于发展疾病、疾病状态或病症的风险的个体，和其中所述疾病、疾病状态或病症待被预防的那些(即，减少疾病、病症或疾病状态发生的可能性)。
在本文描述的方法的具体的实施方案中，个体为人或非人动物。需要本文描述的治疗的个体可表现出本文描述的癌症疾病、病症或疾病状态的症状或后遗症，或可处于发展疾病、病症或疾病状态的风险。可治疗的非人动物包括哺乳动物，例如，非人灵长类(例如，猴子、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔子)、兔形类动物、猪(例如，猪、小型猪)、马、犬、猫、牛和其他家养动物、农场动物和动物园动物。
本文描述的化合物、试剂或组合物在治疗或预防疾病或病症或疾病状态中的功效以及确定和调整适合的给药方案(例如，调整每剂的化合物的量和/或给药次数和给药频率)可由医学和临床领域的一般技术人员容易地确定。本文描述的诊断方法，包括身体检查、临床症状的评价和监测以及分析试验和方法的性能之一或任何组合，可用于监测个体的健康状况。
造血细胞的动员可使用本领域技术人员通常实施的方法和技术来监测。例如，测定总白细胞计数和区分总白细胞计数为常规临床实验室规程。造血干细胞可通过识别一些细胞表面标记的存在或不存在来进行识别(参见例如，Baum等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:2804-2808(1992))。例如，造血干细胞的存在和水平可通过检测在细胞(即，CD34+细胞)表面上CD34的存在的方法来测定。
药物组合物和使用药物组合物的方法
本文还提供了包含任何一种或多种本文描述的E-选择素拮抗剂试剂(例如一种或多种本文描述的通式I的糖模拟物化合物、通式Ia的子结构及其具体结构)的药物组合物。还可制备本文描述的分离的抗体以用于包括人个体在内的个体中的药物用途。可以药物组合物形式配制本文描述的化合物用于动员造血细胞(包括造血干细胞和祖细胞)的药物和治疗且用于治疗或预防(或预防(prophylactic))疾病或病症的治疗(例如，降低疾病或疾病的一种或多种症状的出现或恶化的可能性)，对于该疾病或病症而言动员造血细胞是有益的，或者对于该疾病或病症而言接受造血细胞移植或替代是有益的。本文描述的方法和赋形剂为示例性的并且绝不是限制性的。
在药物剂型中，任何一种或多种本文描述的通式I的糖模拟物化合物、子结构和具体结构可以诸如盐的药物可接受的衍生物形式给药，或者它们还可单独地或以适合的联合形式以及结合其他药物活性化合物使用。
有效量或治疗有效量是指当或者以单一剂量或者以一部分连续剂量形式给予个体时，有效产生期望的治疗效果的糖模拟物化合物的量、或包含一种或多种化合物、或一种或多种分离的抗体(或本文描述的其他E-选择素拮抗剂)的组合物的量。通常，最佳剂量可使用实验模型和/或临床试验确定。本文描述的各个治疗(包括当为了预防益处给药时)的临床前和临床研究的设计和执行正好在相关领域的一般技术人员的技术范围内。治疗的最佳剂量可取决于个体的体重、重量或血容量。通常，在剂量中存在的本文描述的化合物的量为约0.01μg至约1000μg每千克宿主体重的剂量。通常，在剂量中存在的本文描述的多肽或肽，或抗体或其抗原-结合片段的量还为约0.01μg至约1000μg每千克的个体。足以提供有效治疗的最小剂量的使用通常是优选的。个体通常可使用适用于待治疗或预防的疾病或疾病状态的检验检测治疗效果，该检验是本领域一般技术人员熟悉的并在本文描述。待被给予个体的化合物或多肽的水平可通过测定化合物、肽、抗体或其抗原-结合片段，或多肽(或任何上述分子的代谢物)在生物体液中，例如，血液、血液部分(例如，血清)中和/或尿中和/或来自个体的其他生物样本中的水平来进行检测。本领域实施的检测分子的任何方法可用于监测治疗方案期间分子的水平。
本文描述的化合物、肽、抗体或其抗原-结合片段或多肽的剂量可取决于个体的状态，即疾病状态、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别和体重和对于医学领域一般技术人员明显的其他因素。类似地，用于治疗疾病或病症的治疗剂量可根据医学领域一般技术人员理解的参数确定。
药物组合物可以适于受治疗的疾病或病症的方式来给药，如由医学领域一般技术人员确定的。适合的剂量和适合的给药持续时间和频率通过本文讨论的这类因素确定，所述因素包括患者的疾病状态、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特殊形式和给药方法。通常，适合的剂量(或有效剂量)和治疗方案以足以提供治疗和/或预防受益(例如，改进的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或较长的无病和/或总存活率，或减轻症状严重程度或上述详细描述的其他受益)的量提供本文描述的药物组合物。
可通过有效递送有效量的化合物的几种途径的任何一种将本文描述的药物组合物给予需要其的个体。这种给药途径包括例如，局部、口服、鼻、鞘内、肠、颊、舌下、透皮、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下或肠胃外给药，包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内或尿道内注射或输注。通过这些给药途径和其他途径而给予的组合物在本文更详细地描述。
药物组合物可为无菌水性或无菌非水性溶液、悬浮液或乳液，其另外包含生理学可接受的赋形剂(药物可接受的或适合的赋形剂或载体)(即，不干扰活性成分的活性的无毒物质)。这类组合物可为固体、液体或气体(气雾剂)形式。或者，可以冻干产物形式配制本文描述的组合物，或者可使用本领域已知的技术将本文描述的化合物和多肽类或肽类封装在脂质体内。药物组合物还可包含可为生物活性或无活性的其他成分。这类成分包括但不限于，缓冲剂(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽类或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、诸如EDTA或谷胱甘肽的螯合剂、稳定剂、染料、调味剂和助悬剂和/或防腐剂。
本领域一般技术人员已知的用于药物组合物的任何适合的赋形剂或载体可用于本文描述的组合物。用于治疗使用的赋形剂是熟知的并且例如，在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学和实践)(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述。通常，基于给药方式以及活性成分的化学组成来选择赋形剂的类型。可针对任何适合的给药方式配制药物组合物，例如，局部、口服、鼻、鞘内、肠、颊、舌下、透皮、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下或肠胃外给药，包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内或尿道内注射或输注。对于肠胃外给药，载体优选包括水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲液。对于口服给药，可使用任何上述赋形剂或固体赋形剂或载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、钠糖精、滑石、纤维素、高岭土、甘油、淀粉、糊精、海藻酸钠、羧基甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、蔗糖和/或碳酸镁。
药物组合物(例如，对于口服给药或通过注射递送)可为液体形式。液体药物组合物可包含例如，下列中的一种或多种：诸如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可充当溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂的无菌稀释剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；诸如氯化钠或葡萄糖的用于调整渗透压的缓冲液和试剂。可将肠胃外制剂封装在安瓶、由玻璃或塑料制成的一次性注射器或多剂量瓶中。生理盐水的使用是优选的，并且可注射药物组合物优选为无菌的。
对于口服制剂，可单独地或结合适合的添加剂来使用至少一种本文描述的E-选择素拮抗剂试剂以制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂，例如，与任何一种或多种常规添加剂、崩解剂、润滑剂，并且如果需要，稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂和甜味剂一起。可配制组合物以包含缓冲剂从而提供活性成分免于低pH的胃环境和/或肠溶衣的保护。可配制组合物用于与调味剂一起口服递送，例如，在液体、固体或半固体制剂和/或具有肠溶衣。
可以明胶胶囊形式提供口服制剂，其可包含活性化合物或生物剂连同粉末载体。类似的载体和稀释剂可用于制备压制的片剂。可以持续释放产物的形式制备片剂和胶囊剂以提供活性成分随时间的持续释放。压制的片剂可为糖包衣或膜包衣以掩蔽任何不愉快味道并且保护片剂免受环境影响，或肠溶衣用于在胃肠道中选择性崩解。
可配制药物组合物用于持续或缓慢释放。通常，这类组合物可使用熟知技术制备并且通过例如，口服、直肠或皮下移植，或通过在期望靶标位置植入来给药。持续释放制剂可包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包封的储库中的活性治疗剂。用于在这种制剂内使用的赋形剂为生物相容的，并且还可为可生物降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性成分释放。在持续释放制剂内包含的活性治疗剂的量取决于植入位置、释放速率和预期持续时间，以及受治疗或预防的疾病状态的性质。
可通过与诸如乳化基质或水可溶基质的多种基质混合来配制栓剂形式的本文描述的药物组合物。可将药物组合物制成待通过吸入而给药的气雾剂制剂。可将组合物配制在诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等的加压的可接受推进剂中。
可局部给予(例如，通过透皮给药)任何一种或多种本文描述的E-选择素拮抗剂。局部制剂可为透皮贴剂、软膏剂、糊剂、洗剂、乳膏、凝胶剂等的形式。局部制剂可包含一种或多种渗透剂或强化剂(还称为渗透强化剂)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。物理渗透强化剂包括例如，诸如离子电渗疗法的电泳技术，使用超声(或“超声药物透入疗法”)等。化学渗透强化剂为在治疗剂的给药之前、一起或之后立即给药的试剂，其增加皮肤，特别是角质层的渗透性以提供药物通过皮肤的增强的渗透。另外的化学和物理渗透强化剂在例如，Transdermal Deliveryof Drugs(药物的透皮递送)，A.F.Kydonieus(ED)1987CRL Press；Percutaneous Penetration Enhancers(经皮渗透强化剂)，编辑Smith等人(CRC Press,1995)；等人，J.Pharm.Pharmacol.54:499-508(2002)；Karande等人，Pharm.Res.19:655-60(2002)；Vaddi等人，Int.J.Pharm.91:1639-51(2002)；Ventura等人，J.Drug Target 9:379-93(2001)；Shokri等人，Int.J.Pharm.228(1-2):99-107(2001)；Suzuki等人，Biol.Pharm.Bull.24:698-700(2001)；Alberti等人，J.ControlRelease 71:319-27(2001)；Goldstein等人，Urology 57:301-5(2001)；Kiijavainen等人，Eur.J.Pharm.Sci.10:97-102(2000)；和Tenjarla等人，Int.J.Pharm.192:147-58(1999)中描述。
提供了通常为口服或可注射剂量形式的包含单位剂量的一种或多种本文描述的化合物、多肽、肽、适配子、抗体及其抗原结合片段的试剂盒。这种试剂盒可包含含有单位剂量的容器、描述治疗剂在治疗相关的病理学疾病状态中的用途和随附益处的信息包装说明书，和任选地用于递送组合物的器械或设备。
实施例
实施例1
E-选择素抑制剂的合成
如在本实施例中所描述的以及在图1-2中阐述的示例性合成方案中所表示的，合成通式I的示例性糖模拟物化合物。
化合物2的合成：将化合物1(60g)悬浮在H2O(800ml)中并冷却至0℃。在搅拌下分批加入固体NaHCO3(120g)，然后在搅拌下加入KI(474.3g)和I2(127g)的H2O(800ml)溶液。在黑暗中将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用CH2Cl2(3×500ml)萃取反应混合物。使用Na2S2O3溶液(2×500ml)洗涤有机层，然后使用CH2Cl2(2×300ml)萃取合并的水层。将有机层(2100ml)合并，并使用冷的H2O(1×500ml)和冷的盐水(1×500ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，提供浅黄色晶体形式的化合物2(119g)。通过TLC的纯度：>95％。
化合物3的合成：在室温下，在搅拌下向化合物2(119g)的THF(1600ml)溶液加入DBU(119ml)并在搅拌下将反应混合物轻微回流过夜。一些沉淀形成并且TLC显示没有起始原料剩余。将反应混合物浓缩至干燥并溶于EtOAc(300ml)，使用0.5M HCl(200ml)洗涤直至水性洗涤物为pH2-3，然后使用H2O(200ml)进一步洗涤有机层。将水层合并并使用EtOAc(3×200ml)萃取以产生第二有机层。使用盐水洗涤合并的有机层(900ml)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥以提供化合物3(58g)。通过TLC的纯度：>95％。
化合物4的合成：在搅拌下向化合物3(58g)的MeOH(800ml)溶液加入NaHCO3(47g)。在轻微回流下将反应混合物搅拌3h，冷却至室温，过滤并浓缩至干燥。将剩余物溶于EtOAc(300ml)并使用H2O洗涤。使用EtOAc(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层(600ml)用0.5M HCl(200ml)、H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(SiO2，己烷-EtOAc 3:1→3:2)纯化剩余物以提供化合物4(54g)。通过TLC的纯度：>95％。
化合物5的合成：将化合物4(31g)溶于tBuOMe(620ml)并在剧烈搅拌下加入醋酸乙烯酯(166ml)。加入Novozyme 435(1.4g)并继续剧烈搅拌5.5h。将反应混合物过滤并在-20℃下储存。在12-18小时后，加入另一批次的NOVOZYME 435树脂(1.4g)并剧烈搅拌8h。将树脂过滤并浓缩至干燥。通过使用0→50％EtOAc/己烷的系统(二氧化硅)纯化油性剩余物以提供化合物5(13.0g)。
化合物6的合成：在氩气下将化合物5(13.5g)溶于CH2Cl2(300ml)并在氩气下在室温下搅拌加入TBDMS-Cl(26.4g)。加入DBU(32.4ml)并在氩气下在室温下继续搅拌过夜。加入MeOH(30ml)并使用冷的NaHCO3的饱和溶液(200ml)、盐水(150ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过使用溶剂EtOAc-己烷(0-15％)的系统(SiO2)纯化剩余物以提供化合物6(18g)。通过TLC的纯度>95％。
化合物7的合成：将化合物6(12g)溶于CH2Cl2(400ml)并冷却至0℃。加入间氯过氧苯甲酸(77％,19g)并将溶液搅拌几小时，在此期间反应混合物的温度达到室温。在室温下持续搅拌过夜。加入CH2Cl2(300ml)并使用冷的NaHCO3(3×400ml)饱和溶液、盐水(冷的)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过使用EtOAc-己烷(0→30％)的系统(SiO2)纯化剩余物以提供7(9g)。通过TLC的纯度：>95％。
化合物8的合成：该步骤的所有操作在氩气环境中进行。在真空下将CuCN(9.42g)在160℃下干燥40min，冷却至室温并悬浮在THF(80ml)中。将混合物冷却至-78℃。在此期间，在THF(30ml)中四乙烯基锡(12ml)和n-BuLi的己烷(2.5M,100ml)在0℃下反应30min。将该溶液加入至CuCN的THF混合物，并将产生的混合物在-20℃下搅拌30min。然后，将混合物冷却至-78℃并向其加入新蒸馏的BF3.Et2O(6ml)的THF(20ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌20min。加入化合物7(5g)的THF(40ml)并将反应混合物在-78℃下搅拌5h。加入MeOH(7ml)和Et3N(3ml)并将混合物浓缩至干燥。将剩余物溶于EtOAc(200ml)并使用NaHCO3的饱和溶液(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过使用溶剂EtOAc-己烷(0→5％)的系统(SiO2)纯化剩余物以提供化合物8(2.5g)。
化合物10的合成：将化合物8(2.25g,7mmol)溶于甲苯(7ml)并将溶剂蒸发掉。将该过程重复两次并最后在真空下干燥15min。将剩余物溶于无水CH2Cl2(45ml)并加入DMF(45ml)。在氩气下在室温下搅拌溶液并加入分子筛(3g,粉末和煅烧干燥的)。加入Et4NBr(3.3g,15.7mmol,2.2当量,在200℃下干燥2h)并在氩气下在室温下继续搅拌1h。
将化合物9(5.13g,10mmol,1.42当量)与甲苯(3×20ml)共同蒸发，在真空下干燥并溶于CH2Cl2(45ml)。将反应混合物放入冰浴中并搅拌10min。在冰浴中在搅拌下向该溶液滴加Br2(0.8ml,15mmol,1.5当量)。在相同温度下继续搅拌40min。移除冰浴并在10min后在搅拌下缓慢加入环己烯(2.1ml)。将反应混合物搅拌10min并在氩气下在室温搅拌下缓慢加入至上述反应混合物。继续搅拌17h，然后加入吡啶(4ml)，过滤并将滤液浓缩至干燥。将剩余物溶于CH2Cl2(100ml)并转移至分液漏斗。使用冷的盐水(2×75ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥，与甲苯(3×50ml)共同蒸发，并在真空下干燥。将剩余物溶于THF(8ml)并在室温下在搅拌下加入TBAF(1M的THF,10ml,10mmol,1.42当量)溶液。继续搅拌15h并将溶剂蒸发掉。将剩余物溶于CH2Cl2(100ml)并转移至分液漏斗，使用冷的盐水(2×75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(100％己烷至70％己烷的EtOAc的己烷-乙酸乙酯)纯化剩余物以提供化合物10(1.6g,2.59mmol,37％两步总共)。TLC：5％EtOAc的己烷和33％EtOAc的己烷。
化合物12的合成：在真空下将商购化合物11(10g)干燥过夜并在氩气下，在室温下搅拌加入至NaOMe(5M,10ml)的MeOH(200ml)溶液。在氩气下在室温下继续搅拌过夜，并加入Et3N(7ml)，随后滴加氯甲酸烯丙基酯(3.5ml)。在氩气下，在室温下继续搅拌6h。将反应混合物浓缩至干燥并溶于吡啶(100ml)。在氩气下，在室温下加入Ac2O(50ml)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并通过使用EtOAc-己烷(0-100％)的系统上的柱层析纯化。收集期望的部分并浓缩至干燥以提供化合物12(10.2g)。
化合物13的合成：将化合物12(7.5g)溶于DMF(140ml)，在搅拌下向其加入NH4OAC(4.05g)。在氩气下在室温下继续搅拌过夜。第二天，在氩气下将反应混合物在50℃下搅拌8h。将反应混合物浓缩至干燥并将剩余物溶于EtOAc(150ml)，使用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(SiO2,己烷-EtOAc 2:1→1:2)纯化剩余物以提供化合物13(6g)。
化合物14的合成：将化合物13(6g)溶于CH2Cl2(50ml)，向其加入CCl3CN(6ml)和DBU(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，将溶剂蒸发掉并通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物14(4.5g)。
化合物15的合成：将化合物10(2g)和化合物14(2.1g)溶于CH2Cl2(40ml)。向该溶液加入分子筛(0.8g)并在室温下搅拌30min。然后，将溶液冷却至0℃，并在0℃下在搅拌下加入BF3Et2O(0.25ml的溶于5ml)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入Et3N(0.5ml)并将溶剂蒸发掉。通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物15(1.8g)。
化合物16的合成：使用0.01N NaOMe的MeOH(10ml)将化合物15(1.7g)处理2h并使用IR-120(H+)树脂中和，过滤并浓缩至干燥以提供化合物16(1.25g)。
化合物17的合成：向化合物16(1.2g)的CH3CN(30ml)溶液加入Et3N(0.28ml)并冷却至0℃。在0℃下，在20min内，向该溶液滴加BzCN(0.35mg的10ml CH3CN)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物17(0.95g)。
化合物19的合成：将化合物17(0.9g)溶于MeOH(12ml)。向该溶液加入Bu2SnO(0.4g)并将混合物回流2h。将溶剂蒸发掉并将剩余溶剂与甲苯共同蒸发掉3次。将剩余物溶于二甲氧基乙烷(15ml)。向该溶液加入CsF(0.8g)和化合物18(2.1g,如前面描述合成的,J.Med.Chem.42:4909,1999)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将溶剂蒸发掉。通过柱层析纯化剩余物以提供化合物19(0.8g)。
化合物20的合成：将化合物19(0.7g)溶于CH2Cl2(20ml)。向该溶液加入Pd(Ph)4(0.14g)、Bu3SnH(0.15ml)和Ac2O(0.3ml)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发掉并通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物20(0.5g)。
化合物21的合成：向化合物20(0.45g)的二氧六环-H2O-AcOH(10:2:1,2.6ml)溶液加入10％Pd-C(0.15g)，并在正压力(20psi)的氢气下将反应混合物在室温下振荡5h。将固体滤除，并将滤液浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物21(0.3g)。
化合物22的合成：使用0.025N NaOMe的MeOH(5ml)将化合物21(0.28g)处理4h，使用IR-120(H+)树脂中和，过滤，并将滤液浓缩至干燥以提供化合物22(0.21g)。
化合物23的合成：将化合物22(0.18g)溶于乙二胺(2ml)并在80℃下搅拌8h。将溶剂蒸发掉并使用Sep-pak C18盒纯化剩余物以提供化合物23(0.15g)。
化合物25的合成：将化合物23(200mg)溶于2mL DMF，向其加入Et3N(0.1ml)。向该溶液加入MePEG12NHS(206mg)(化合物24)。将反应混合物在室温下搅拌1h。使用EtOAc(3×4ml)洗涤固体剩余物。将固体剩余物溶于H2O(2ml)并通过加入NaOH将生成的溶液的pH调整至7.4。通过使用MeOH-H2O(0-50％)作为洗脱液的反相色谱(Waters Sep-pak C18盒)纯化反应混合物。将包含产物的部分合并，浓缩至干燥并冻干以提供化合物25(280mg)。参见图1D。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ4.94(d,J＝4.0Hz,1H),4.81(dd,J＝6.8Hz,J＝3.2Hz,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(br t,J＝9.2Hz,1H),3.81-3.78(m,3H),3.75-3.71(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.65-3.58(m,46H),3.54-3.52(m,2H),3.48(br t,J＝6.0Hz,1H),3.36(br d,J＝9.6Hz,1H),3.29(s,3H),3.27-3.18(m,5H),2.43(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(bt,J＝12.4Hz,1H),2.08-2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.79-1.76(m,2H),1.68-1.21(m,11H),1.19-1.04(m,8H),0.86-0.76(m,5H)；LC-MS计算为C60H108NaN3O27[1326.7(M+)，1348.7(M+Na)]。NMR光谱的扫描在图3A-3D中提供。
化合物26的合成：除了PEG反应物具有n为8(即，8个重复PEG单元)而不是用于化合物25的合成的12之外，按照针对化合物25的描述合成化合物26(参见图1D)。
化合物26：
化合物27的合成：如在图2中描述的合成化合物27。
化合物27：
化合物27A的合成：将化合物19(0.05g)溶于CH2Cl2(10ml)。在室温下，在搅拌下向该溶液加入Pd[(Ph3)P]4(5mg)、Bu3SnH(0.0011ml)和(CF3CO)2O(0.0015ml)。在室温下继续搅拌30min。在减压下将反应混合物蒸发至干燥并通过柱层析(硅胶)纯化剩余物以提供化合物27A(0.030g)。
以与针对化合物21的描述完全相同的方式使用10％Pd-C将化合物27A(0.025g)进行氢化，并在过滤催化剂后将溶剂蒸发掉。如针对化合物22描述的，使用NaOMe的MeOH处理剩余物，使用IR-120(H+)树脂中和，过滤，并将溶剂蒸发掉。通过反相(C18)HPLC纯化剩余物以提供化合物27(7mg)。
化合物28的合成：
化合物28：
化合物28的合成方案：
化合物28的合成：将商购化合物27B(0.014g)溶于DMF(1ml)。向该溶液加入DIPEA(0.00175ml)和HATU(0.038g)并将反应混合物在室温下搅拌2min。加入化合物23(0.035g)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发掉并通过HPLC(C18)纯化剩余物以提供化合物28(17mg)。
化合物29的合成：
化合物29：
化合物29的合成方案：
以与针对化合物28的描述完全相同的方式使商购化合物27C(0.021g)与化合物23(0.035g)反应并通过HPLC(C18)纯化以提供化合物29(0.020g)。
实施例2
E-选择素活性——结合检验
筛选和表征E-选择素的糖模拟物拮抗剂的抑制检验为竞争性结合检验，其允许IC50值的测定。通过在37℃下孵育2小时在96孔微量滴定板中固定E-选择素/Ig嵌合体。为了减少非特异性结合，将牛血清白蛋白加入至各个孔并在室温下孵育2小时。将板洗涤并在生物素化的sLea聚丙烯酰胺与链霉亲和素/辣根过氧化物酶的轭合物的存在下将连续稀释的测试化合物加入至孔并在室温下孵育2小时。
为了测定在洗涤后与固定化E-选择素结合的sLea的量，加入过氧化物酶底物，3,3’,5,5’四甲基联苯胺(TMB)。在3分钟后，通过加入H3PO4将酶反应停止，并测定在450nm的波长下的吸光度。测定抑制50％的结合所需的测试化合物的浓度并针对下面表格中所示的各个糖模拟物E-选择素拮抗剂报告为IC50值。本文公开的示例性化合物的IC50值在下列表格中提供。
糖模拟物化合物的E-选择素拮抗剂活性
化合物 IC50(μM)
22 <4.0
27 <4.0
29 <4.0
25 <4.0
28 <4.0
77* 4.33
*参见实施例6
除了报道上述检测的绝对IC50值之外，通过针对测试化合物检测的IC50与针对各个检验所给出的内部对照(参照)的IC50的比来测定相对IC50值(rIC50)。
在化合物22的R3位的甲基使用三甲基氟(-CF3)基团取代并不显著改变化合物22的E-选择素拮抗剂活性；然而，取代确实提高了分子的疏水性，由此提高糖模拟物化合物的生物利用度。
实施例4
通过E-选择素拮抗剂动员造血细胞
该实施例通过示例性E-选择素拮抗剂描述造血干细胞动员。一组小鼠(16只小鼠每组)接受单一剂量的20、40或60mg/kg的化合物25或3mg/kg的普乐沙福(还称为AMD-3100)，其为CXCR4拮抗剂。静脉内给予一次这些化合物。8只动物的对照组仅接受载体。在给药后2、3和6小时采集血液样本并分析全血计数(CBC)。在各个时间点上计算在各个样本中的中性粒细胞(K/μl)(即，每微升1000的)。其数据在图4中提供。化合物25的给药导致血液中中性粒细胞的数量增加(即，动员)。在接受化合物25的动物中观察到的中性粒细胞的动员表示，与在接受AMD-3100的动物中观察到的类似的提高的动力学和水平。
实施例5
通过E-选择素拮抗剂动员造血细胞
在另一实验中，检验诸如化合物25的粘附拮抗剂从诸如脾、骨髓和肝的免疫区室(immune compartment)中释放正常血细胞的能力。化合物25的动员活性通过在给药后立即检验在循环中的附加血液细胞亚型的水平来检测。
在静脉内注射20、40或60mg/kg的单一剂量后，在一群CD-1小鼠中检验化合物25的动员活性。将化合物25的动员活性与在3mg/kg下给予的AMD3100比较并与未处理的对照比较。在给药后2、3和6小时，从动物中采集血液并通过标准CBC差别分析方法分析血细胞水平(WBC、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和中性粒细胞)。
化合物25的所有剂量水平增加在循环中的总WBC、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和中性粒细胞的水平，大多数细胞类型的峰值动员在3小时时发生。通过AMD3100的WBC动员的水平和时间通常等于由化合物25引起的水平和时间(图5)。
实施例6
E-选择素拮抗剂的效能
在基于ELISA的检验中评价化合物25抑制内部对照E-选择素糖模拟物、化合物77与固定化E-选择素的结合的能力。该抑制检验为竞争性结合检验，其允许IC50值的测定(也参见实施例2)。简略地，通过在37℃下在96-孔微量滴定板中孵育，将E-选择素/Ig嵌合体固定。为了减少非特异性结合，将牛血清白蛋白加入至各个孔并在室温下孵育2小时。洗涤板并在能够检测结合的免疫复合物(生物素化的sLea聚丙烯酰胺与链霉亲和素/辣根过氧化物酶的轭合物)的试剂的存在下，将连续稀释的测试化合物加入至孔。为了测定在洗涤后与固定化E-选择素结合的sLea试剂的量，加入过氧化物酶底物，3,3’,5,5’四甲基联苯胺(TMB)。在10分钟后，通过加入H3PO4将酶反应停止，并测定在450nm的波长下的吸光度。测定抑制50％的结合所需的测试化合物的浓度并针对各个糖模拟物E-选择素拮抗剂报告为IC50值。除了报道上述检测的绝对IC50值之外，通过针对测试化合物测定的IC50与针对各个检验所给出的内部对照(参照)的IC50的比来测定相对IC50值。针对内部对照(化合物77)来检测化合物25。
化合物25具有2.4μM的平均IC50值，其表现出E-选择素的竞争性抑制，该浓度显著低于具有4.33μM的平均IC50值的参照化合物(化合物77)，。化合物25选择性地且有效抑制了E-选择素的结合。
可将上述各个实施方案合并以提供其他实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列举的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、非美国专利、非美国专利申请和非专利公开以它们的整体通过引用并入本文。如果需要，可修改实施方案的方面以使用各个专利、申请和公开的概念来提供其他实施方案。
可根据上述详细描述对实施方案进行这些和其他改变。通常，在下列权利要求中，使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案连同与这样的权利要求等同方案的所赋予的全部范围。因此，权利要求不受公开内容限制。

Claims (43)

1.从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和具有通式(I)结构的化合物或其药物可接受的盐、异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物的组合物：
其中：
R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，或非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基，或其中Z1和Z2结合以形成环；
R5为C3-C8环烷基；
R6为-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；以及
R8为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
2.如权利要求1所述的方法，其中(a)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(b)R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基；(c)R1、R3、R6、R7和R8中的至少两个为C1-C8卤代烷基；(d)R2为连接子-非糖模拟物部分；或(e)R1、R3、R6、R7和R8中的至少一个为C1-C8卤代烷基，且R2为连接子-非糖模拟物部分。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中各个C1-C8卤代烷基独立地选自-CH2X、CH2-(CH2)m-CH2X、CHX2、-CH2-(CH2)m-CHX2、-CX3和-CH2-(CH2)m-CX3，其中m为0-6且X为F、Cl、Br或I。
4.如权利要求3所述的方法，其中至少一个X为F。
5.如权利要求3所述的方法，其中至少一个C1-C8卤代烷基为-CH2X、-CHX2或-CX3。
6.如权利要求5所述的方法，其中X为F。
7.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自为C1-C8烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其中Z1和Z2各自为-CH3。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R7为-CH2OH或-CHF2。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R3为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基。
12.如权利要求11所述的方法，其中R3为甲基或三氟甲基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R8为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中R8为甲基或三氟甲基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R6为-OH。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R5为环己基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中R1为乙基或-CHF2。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有通式(Ia)结构：
其中R1为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R2为H、C1-C8烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、-C(＝O)OY，其中Y为C1-C4烷基，或非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基；
R3为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或环丙基；
R4为-OH或-NZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立地为H或C1-C8烷基；
R7为-CH2OH、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，且
R8为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
20.如权利要求19所述的方法，其中卤素为F。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中R3为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中R4为-OH或-N(CH3)2。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中R7为-CH2OH、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中R8为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且其中所述非糖模拟物部分包含聚乙二醇。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有通式(Ib)或通式(Ic)之一：
其中n为1至100。
28.如权利要求27所述的方法，其中n为4、8、12、16、20、24或28。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
30.如权利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
31.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且所述化合物具有下列式之一：
32.如权利要求1或19所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列通式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一：
33.如权利要求32所述的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且所述非糖模拟物部分包含聚乙二醇。
34.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列式之一：
35.从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和能够竞争性抑制权利要求1-34中任一项所定义的化合物与E-选择素的结合的试剂的药物组合物，其中所述试剂为抗体、多肽、肽或适配子。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述试剂能够抑制具有下列结构的化合物的结合：
其中n＝1-100。
37.如权利要求36所述的方法，其中n＝4、8、12、16、20、24或28。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述细胞为造血细胞。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述造血细胞为造血干细胞和造血祖细胞。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述造血细胞为成熟白细胞。
41.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述细胞为肿瘤细胞。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤细胞为血液肿瘤细胞。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤细胞为恶性细胞。
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