EA034650B1 - Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний - Google Patents
Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA034650B1 EA034650B1 EA201590667A EA201590667A EA034650B1 EA 034650 B1 EA034650 B1 EA 034650B1 EA 201590667 A EA201590667 A EA 201590667A EA 201590667 A EA201590667 A EA 201590667A EA 034650 B1 EA034650 B1 EA 034650B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- interferon
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ациламинопиримидиновым производным формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соли, где Rпредставляет собой водород, Rпредставляет собой ацил, где ацил представляет собой группу -(C=O)-R, где R представляет собой Cалкил; Rпредставляет собой Cалкил или арилметил, необязательно замещенный одним или двумя Cалкокси, и Rпредставляет собой Cалкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, бутирилокси и метоксикарбонила, причем арил означает фенил или пиридил; при условии, что соединение не является одним из соединений, исключенным в описании и/или формуле изобретения, фармацевтическим композициям и их применению в терапии.
Description
Изобретение относится к ациламинопиримидиновым производным, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в терапии.
Настоящее изобретение относится к применению ациламинопиримидиновых производных в лечении вирусных инфекций, иммунных нарушений и рака, или в качестве вакцинного адъюванта, при которых необходима индукция интерферона. При лечении определенных вирусных инфекций могут применяться регулярные инъекции интерферона (IFN-типа 1), как в случае с вирусом гепатита С (HCV). Дополнительную информацию см. в документе Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82. Низкомолекулярные индукторы IFN, доступные для перорального применения, представляют потенциальные преимущества в виде сниженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. Пример низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего антивирусным эффектом, см. в литературном источнике De Clercq,
Е.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
Однако существует острая потребность в новых индукторах интерферона, обладающих улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями, известными в настоящее время.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (I)
R3 Ria (I), (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1A выбран из водорода,
R1B выбран из незамещенного ацила,
R2 представляет собой C1-^kht или гетероарилалкил, необязательно замещенный двумя Cb^кокси, и
R3 представляет собой C1-^kht, необязательно замещенный заместителем, выбранным гидроксила, бутирилокси и метоксикарбонила, при условии, что соединение не является одним из следующих соединений D-13, D-14, D-18, D-28 или D-30
D-13 D-14. D-1&
В первом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), где R2 представляет собой C1-^kht, предпочтительно -CH3, и R3 представляет собой C^mHH, замещенный метоксикарбонилом.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), где R1B представляет собой изобутирил и где R2 представляет собой -CH3, и R3 представляет собой гептан-3-ил-изобутират.
Соединения формулы (I) в любой стереохимической форме и их фармацевтически приемлемая соль обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности, индукторов интерферона.
Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Кроме того, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в качестве лекарственного препарата.
- 1 034650
Другой аспект настоящего изобретения заключается в том, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять соответствующим образом в лечении нарушения, в которое вовлечена индукция интерферона.
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин ацил относится к группе, определяемой как -(C=O)R, где R представляет собой алкил.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), присоединенной при помощи одинарной связи к кислороду (например, метоксигруппа или этоксигруппа).
Термин арил означает фенил или пиридил.
Термин арилалкил означает ароматическую кольцевую структуру, определяемую в отношении термина арил, необязательно замещенную алкильной группой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. В основном, они будут вводиться в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин наполнитель применяется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по настоящему изобретению. Выбор наполнителя в большей степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции желательно находятся в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единиц дозирования, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые незадолго до применения могут быть превращены в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться посредством ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, используемых в данном уровне техники для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии
- 2 034650 и т.п., а также их отдельные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Получение соединения 1
в
В 50 мл сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (2,0 г, 11,7 ммоль) и ацетонитрил (20 мл), диизопропилэтиламин (3,02 г, 23,4 ммоль) и (Б)-3-аминогептанол (4,59 г, 35,1 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 15 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/10% метанола в дихлорметане. Самые лучшие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, B.
о
С 1
В толстостенный стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, добавляли B (1 г, 3,66 ммоль), NH3 (10 мл, водн.), бикарбонат аммония (3,34 г, 42,3 ммоль) и оксид медиф (121 мг, 0,85 ммоль). Сосуд герметизировали и помещали в масляную баню и нагревали до 150°C в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл), органические слои объединяли и сушили над сульфатом магния. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный С очищали при помощи HPLC.
о
С 1
С (463 мг, 1,82 ммоль) растворяли в THF (13 мл) и охлаждали до -78°C. Одной порцией добавляли NaH (145 мг, 3,64 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали при -78°C в течение 30 мин. По каплям добавляли изобутирилхлорид (389 мкл, 3,64 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 10 мин. Охлаждающую ванну удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь гасили водой и концентрировали in
- 3 034650 vacuo. Остаток очищали при помощи HPLC (RP Vydac Denali C18 10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, ацетонитрил), необходимые фракции собирали и растворители удаляли при пониженном давлении с получением чистого продукта.
LC-MS масса/заряд = 395 (M+H), время удерживания 1,1 мин, LC способ А.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 0,83 (т, J=6,90 Гц, 3H), 0,98-1,07 (м, 12H), 1,16-1,35 (м, 4H), 1,44-1,62 (м, 2H), 1,84 (кв., J=6,78 Гц, 2H), 2,45 (spt, J=7,00 Гц, 1H), 2,96 (ушир.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,924,07 (м, 2H), 4,18-4,31 (м, 1H), 6,69 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 9,49 (с, 1H).
Схема синтеза для получения A
валериановый альдегид
Получение A2
валериановый альдегид А2
К раствору валерианового альдегида (43 г, 500 ммоль) в THF (1 л) добавляли А1 (200 г, 532 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворители выпаривали и остаток разбавляли петролейным эфиром и отфильтровывали. Растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением градиента петролейный эфир/3% этилацетат в петролейном эфире с получением A2 (90 г) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 6,81-6,77 (м, 1H), 5,68-5,64 (тд, J=l,2 Гц, 15,6 Гц, 1H), 2,11-2,09 (м, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,38-1,26 (м, 4H), 0,85-0,81 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Получение соединения A4
Л2 А4 н-Бутиллитий (290 мл, 725 ммоль) добавляли к перемешанному раствору A3 (165 г, 781 ммоль) в THF (800 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли A2 (90 г, 488,4 ммоль) в THF (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C. Смесь погасили нас. водн. раствором NH4Cl и нагревали до комнатной температуры. Продукт разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в петролейном эфире с получением бесцветного масла, A4 (132 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 7,36-7,16 (м, 10H), 3,75-3,70 (м, 2H), 3,43-3,39 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,33-3,15 (м, 1H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,47-1,37 (м, 2H), 1,32 (с, 9H), 1,26-1,17 (м, 7H), 0,83-0,79 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Получение A5
А4 А5
- 4 034650
A4 (130 г, 328 ммоль) растворяли в THF (1,5 л) и добавляли небольшими порциями LAH (20 г, 526 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов и затем оставляли нагреться до комнатной температуры. Смесь погасили нас. водн. раствором NH4Cl. Продукт разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и выпаривали. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли с помощью фильтрации и концентрировали с получением неочищенного A5 (100 г), применяемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ м.д. 7,33-7,14 (м, 10H), 3,91-3,86 (м, 1H), 3,80-3,77 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,63-3,60 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,43-3,42 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,70-2,63 (м, 2H), 1,65-1,28 (м, 10H), 0,890,81 (м, 3H).
Получение A
А5 А
Раствор A5 (38 г, 116,75 ммоль) и 10% Pd/C в метаноле (200 мл) гидрогенизировали при давлении водорода 50 фунтов на кв. дюйм при 50°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением A.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) : δ м.д. 8,04 (с, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 3,16-3,15 (м, 1H), 1,71-1,67 (м, 2H), 1,60-1,55 (м, 2H), 1,33-1,26 (м, 4H), 0,90-0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Аналитический способ
Характеристики соединений 1-8 в таблице были получены при помощи LC-MS в соответствии со следующим способом LC-MS.
Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в ^О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,7 мин. Применяли объем введенной пробы 0,75 мкл. Напряжение конуса составляло 30 B для режима положительной ионизации и 30 B для режима отрицательной ионизации.
- 5 034650
| 1 | СТРУКТУРА О ?v -'θ'γΆ 0 Ч-V | Масса, точное значение 394,5 | Получен ное значение массы [М+Н] 395 | LC-MS, время удержива ния (мин) 1,1 |
| 2 | ,ο. X 0.1 | 324,2 | 325 | 0, 83 |
| 3 | он NH sV^X Xaa | 358,2 | 359 | 0, 88 |
| 4 | OH N^S'V'' 1 ΥΊ Λ ^'N,XXNH'^' | 372,2 | 373 | 0, 94 |
| 5 | [Α^ί NH^ IL .JL X. VX 0 Ia a Ί'ΓΝΗ'''^· | 314,2 | 315 | 1,2 |
| 6 | % Х\л J\ | 373,2 | 374 | 0,7 |
| 7 | \ AA Хлл Is oh'^x^x>4 | 419, 2 | 420 | 0,73 |
| 8 | θΆΟ 1 ΝΗχΎ1·'''ΉΗ''^'' J -., JO Η Xs <^ | 358,2 | 359 | 0, 89 |
- 6 034650
Получение IFN-α и повышение экспрессии мРНК CXCL10 in vivo
Потенциальную возможность соединений индуцировать получение IFN-α и повышение экспрессии мРНК CXCL10 in vivo оценивали после перорального введения в мышей C57BL/6. Количество IFN-α в системном кровотоке отслеживали в динамике по времени с использованием ELISA всех мышиных IFNα (PBL InterferonSource, номер 42120). Этот ELISA распознает все подтипы мышиных IFN-α. CXCL10 представляет собой стимулируемый интерфероном ген (ISG), экспрессия которого существенно индуцируется при связывании IFN-I с рецептором IFNAR (рецептор интерферона альфа). Уровни экспрессии мРНК CXCL10 отслеживали при помощи RT-qPCR.
Для каждого исследуемого соединения и дозы проводили тесты на 3 самках мышей C57BL/6J, возрастом 6-10 недель, с массой тела 20-22 г. Животным давали соединение 1 как однократную пероральную дозу из расчета 15,5 мг/кг в виде раствора с концентрацией 1,55 мг/мл в 20% водной гидроксипропил-β-циклодекстриновой среде с использованием питательной трубки. Через 0,5, 1, 2, 4 и 7 ч после введения дозы кровь из системного кровотока отбирали из хвостовой вены в пробирки, содержащие KEDTA. Плазму отделяли от клеток крови при помощи центрифугирования при 1500 д, 10 мин, 4°C и хранили при -80°C перед анализом ELISA. Чтобы оценить эффективность соединения для каждой точки времени рассчитывали медиану и стандартное отклонение для 3 животных.
Кровь также отбирали из хвостовой вены в микропробирки, содержащие 500 мкл раствора PAXgene (пробирки PAXgene blood RNA tube от PreAnalytix). После инкубации на протяжении ночи при комнатной температуре, пробирки хранили при -20°C перед полной экстракцией РНК при помощи набора PAXgene 96 Blood RNA kit (PreAnalytix). Очищенную РНК подвергали обратной транскрипции с использованием случайных 6-мерных праймеров (набор High-Capacity cDNA Archive kit, Applied Biosystems). Уровни мРНК CXCL10 определяли при помощи технологии Taqman qPCR (Taqman universal PCR master mix, нет UNG AmpErase и Taqman Gene Expression assay Mm00445235_m1 от Applied Biosystems) на системе для проведения быстрой ПЦР в реальном времени 7900НТ (Applied Biosystems). Уровни мРНК HPRT1 (гипоксантинфосфорибозилтрансфераза 1) использовали как эндогенный контроль (Mm01545399_m1). Для оценки регуляции экспрессии CXCL10 при помощи соединения в сравнении с контролем средой применяли способ AACt (для относительной количественной оценки). Чтобы оценить эффективность соединений для каждой точки времени рассчитывали медиану и стандартное отклонение для 3 животных.
Фигуры
Фиг. 1. Уровни интерферона, измеренные в печени (А) и в плазме (В) мышей после однократного перорального введения соединения 1 из расчета 15,5 мг/кг.
Фиг. 2. Экспрессия CXCL10, измеренная в печени (С)* и в крови (D) мышей после однократного перорального введения соединения 1 из расчета 15,5 мг/кг. *один образец, полученный в момент времени 4 ч., был удален из-за высокого значения HPRT1
Индукцию эндогенного интерферона и повышение экспрессии CXCL10 наблюдали в печени и крови/плазме мышей после перорального введения однократной дозы соединения 1.
Claims (8)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1A представляет собой водород,
R1B представляет собой группу -(C=O)-R, где R представляет собой
R2 представляет собой О^алкил или арилметил, необязательно замещенный одним или двумя C1-6 алкокси, и
R3 представляет собой C1-8алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, бутирилокси и метоксикарбонила, причем арил означает фенил или пиридил;
при условии, что соединение не является одним из следующих соединений D-13, D-14, D-18, D-28 или D-30
- 7 034650
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой С1_6алкил, предпочтительно -CH3, и R3 представляет собой С1-8алкил, замещенный метоксикарбонилом.
3. Соединение по п.1, где R1B представляют собой изобутирил, R2 представляет собой -CH3 и R3 представляет собой гептан-3-ил-изобутирилокси.
4. Фармацевтический препарат, обладающий активностью индуктора интерферона, содержащий эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью индуцировать продукцию интерферона, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
6. Лекарственное средство для лечения нарушения, в которое вовлечена индукция интерферона, содержащее эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3 в лечении нарушения, в которое вовлечена индукция интерферона.
8. Лекарственное средство для лечения нарушения, в которое вовлечена индукция интерферона, содержащее эффективное количество фармацевтической композиции по п.5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12187519 | 2012-10-05 | ||
| PCT/EP2013/070619 WO2014053595A1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-03 | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590667A1 EA201590667A1 (ru) | 2015-07-30 |
| EA034650B1 true EA034650B1 (ru) | 2020-03-03 |
Family
ID=47049003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590667A EA034650B1 (ru) | 2012-10-05 | 2013-10-03 | Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9790191B2 (ru) |
| EP (1) | EP2903967B3 (ru) |
| JP (1) | JP6283033B2 (ru) |
| KR (2) | KR102252649B1 (ru) |
| CN (2) | CN104884434B (ru) |
| AU (1) | AU2013326486B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015007366A2 (ru) |
| CA (1) | CA2882786C (ru) |
| CL (1) | CL2015000784A1 (ru) |
| DK (1) | DK2903967T6 (ru) |
| EA (1) | EA034650B1 (ru) |
| ES (1) | ES2701098T7 (ru) |
| HK (1) | HK1210463A1 (ru) |
| IL (1) | IL237760B (ru) |
| MX (1) | MX369803B (ru) |
| NZ (1) | NZ705360A (ru) |
| PH (1) | PH12015500713A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201502589YA (ru) |
| UA (1) | UA118018C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014053595A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201502238B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS57758B1 (sr) | 2011-04-08 | 2018-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija |
| IN2014MN00862A (ru) | 2011-11-09 | 2015-04-17 | Janssen R & D Ireland | |
| LT2872515T (lt) | 2012-07-13 | 2016-10-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Makrocikliniai purinai, skirti virusinių infekcijų gydymui |
| EA034650B1 (ru) | 2012-10-05 | 2020-03-03 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
| NZ705589A (en) | 2012-10-10 | 2019-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| US9663474B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
| US9598378B2 (en) | 2013-02-21 | 2017-03-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
| AU2014242954B2 (en) | 2013-03-29 | 2018-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
| CN105377833B (zh) | 2013-05-24 | 2018-11-06 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 |
| MX361527B (es) | 2013-06-27 | 2018-12-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
| JP6401788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2018-10-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 |
| CA3027471A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
| EA038646B1 (ru) * | 2016-09-29 | 2021-09-28 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
| TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
| WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
| US20230100429A1 (en) | 2020-03-02 | 2023-03-30 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| CN116056725A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-02 | 蛋白科技先鋒 | 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途 |
| JP2023536945A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5434157A (en) * | 1979-03-19 | 1995-07-18 | The Upjohn Company | 6-aryl pyrimidine compounds and method for treating viral infections and inducing interferon production |
| WO2006053109A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Heteroaryl compounds |
| WO2012136834A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Janssen R&D Ireland | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE267175T1 (de) * | 1998-08-27 | 2004-06-15 | Sumitomo Pharma | Pyrimidin derivate |
| WO2008104472A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof |
| PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| MX2011012337A (es) * | 2009-05-21 | 2011-12-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades. |
| EA034650B1 (ru) | 2012-10-05 | 2020-03-03 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
-
2013
- 2013-10-03 EA EA201590667A patent/EA034650B1/ru unknown
- 2013-10-03 UA UAA201504215A patent/UA118018C2/uk unknown
- 2013-10-03 EP EP13779156.2A patent/EP2903967B3/en active Active
- 2013-10-03 CA CA2882786A patent/CA2882786C/en active Active
- 2013-10-03 WO PCT/EP2013/070619 patent/WO2014053595A1/en active Application Filing
- 2013-10-03 BR BR112015007366A patent/BR112015007366A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-03 KR KR1020207037627A patent/KR102252649B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-03 MX MX2015004288A patent/MX369803B/es active IP Right Grant
- 2013-10-03 NZ NZ705360A patent/NZ705360A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-03 AU AU2013326486A patent/AU2013326486B2/en not_active Ceased
- 2013-10-03 JP JP2015535019A patent/JP6283033B2/ja active Active
- 2013-10-03 CN CN201380049948.XA patent/CN104884434B/zh active Active
- 2013-10-03 SG SG11201502589YA patent/SG11201502589YA/en unknown
- 2013-10-03 CN CN202010324951.XA patent/CN111606861A/zh active Pending
- 2013-10-03 ES ES13779156T patent/ES2701098T7/es active Active
- 2013-10-03 DK DK13779156.2T patent/DK2903967T6/da active
- 2013-10-03 US US14/431,973 patent/US9790191B2/en active Active
- 2013-10-03 KR KR1020157007078A patent/KR102198128B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-16 IL IL237760A patent/IL237760B/en active IP Right Grant
- 2015-03-27 CL CL2015000784A patent/CL2015000784A1/es unknown
- 2015-03-30 PH PH12015500713A patent/PH12015500713A1/en unknown
- 2015-03-31 ZA ZA2015/02238A patent/ZA201502238B/en unknown
- 2015-11-12 HK HK15111154.2A patent/HK1210463A1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5434157A (en) * | 1979-03-19 | 1995-07-18 | The Upjohn Company | 6-aryl pyrimidine compounds and method for treating viral infections and inducing interferon production |
| WO2006053109A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Heteroaryl compounds |
| WO2012136834A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Janssen R&D Ireland | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ANGELICA M. BELLO, TANUSHREE BENDE, LIANHU WEI, XIAOYANG WANG, BEATA MAJCHRZAK-KITA, ELEANOR N. FISH AND LAKSHMI P. KOTRA: "De Novo Design of Nonpeptidic Compounds Targeting the Interactions between Interferon-a and its Cognate Cell Surface Receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 9, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 2734 - 2723, XP008157384, DOI: 10.1021/jm701182y * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA034650B1 (ru) | Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний | |
| CN110724174B (zh) | 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用 | |
| US10590146B2 (en) | Substituted aminothiazolopyrimidinediones | |
| EP3349580B1 (en) | Hepatitis b core protein modulators | |
| US11667663B2 (en) | Cyclic dinucleotides as anticancer agents | |
| IL228317A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing a signal | |
| CN106883279B (zh) | 一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| JP2022532877A (ja) | Ｊａｋ阻害剤 | |
| JP7498702B2 (ja) | Ｔｌｒ８アゴニスト | |
| CA3230542A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
| JP2022544174A (ja) | Ｊａｋ阻害剤 | |
| RU2800877C2 (ru) | Агонист tlr8 | |
| EP3498712B1 (en) | Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof | |
| JP2024503179A (ja) | インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物 | |
| WO2022060944A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| CN118255835A (zh) | 三肽环氧酮化合物、药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN118684661A (zh) | 杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| KR20220132589A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
| JP2023512204A (ja) | トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 | |
| JP2024525516A (ja) | ベンゾピラン誘導体及びその使用 | |
| CN110857298A (zh) | 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 |