CN102421441A - E-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双功能抑制剂 - Google Patents

E-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双功能抑制剂 Download PDF

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Abstract

提供了用于治疗癌症和炎性疾病、将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放到循环血液中并增强细胞在血液中的保留的化合物、组合物和方法。更具体而言，描述了抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物。

Description

E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能抑制剂
发明背景
技术领域
本发明通常涉及用于治疗癌症和炎性疾病以及增强细胞在释放到循环血液中后的保留的化合物、组合物和方法。更具体而言，本发明涉及抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物及其用途。
相关技术描述
如果能在癌症离开原发部位之前进行治疗，很多癌症的可治疗性都很高。然而，通常一旦癌症从原发部位散播，治疗选择就很有限了，并且存活的统计数据显著下降。骨是癌症离开肿瘤原发部位后浸润的常见部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨的癌症的实例。甚至连起源于血流的白血病细胞也可以返回骨髓。一旦癌症存在于骨中，通常会给个体造成疼痛。此外，一旦癌细胞存在于骨髓中，其可能对化疗产生抵抗。此外，如果具体侵袭的骨是骨髓中血液细胞产生的来源，则个体可能会发展出多种血液细胞相关病症。因此，需要防止癌细胞离开原发部位或防止癌细胞从血流外渗并浸润其它组织。将癌细胞保留在血流中使细胞对诸如化疗的治疗的敏感性更强。
某些癌症全部或部分起源于骨中。对于此类癌症，需要使癌细胞从骨移动到血流中，并防止这些细胞(以及血流中已经存在的任何癌细胞)返回骨或离开血流。将癌细胞保留在血流中(或使癌细胞移动到血流中然后保留在血流中)使细胞对诸如化疗的治疗的敏感性更强。
造血干细胞(HSC)也存在于骨髓中，并且是细胞治疗的原料。HSC粘附于骨髓中的基质，并且HSC为了能被收获，必须破坏这些粘附并移出骨髓。需要促进剂来增加可收获的HSC。所述HSC可用于移植。
因此，在本领域中需要治疗可能离开原发部位的癌症和全部或部分起源于骨中的癌症，并且需要帮助制备治疗级干细胞的改进方法。本发明满足了这些需要，并还提供了其它相关优势。
发明概述
简而言之，提供了用于治疗疾病和用于改进E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体发挥作用的方法的化合物、组合物和方法。在本发明中，化合物是异双功能化合物，其中E-选择蛋白抑制剂连接于CXCR4趋化因子受体抑制剂。所述化合物可以与药学可接受的载体或稀释剂组合而形成药物组合物。所述化合物可用于治疗癌细胞可能离开原发部位的癌症，或用于治疗疾病中发生细胞的粘附或迁移的炎性疾病，或用于将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在血液中的保留(例如，使细胞移出骨髓并将所述细胞保留在外周血流中)。
本发明提供用于抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物，其包含E-选择蛋白抑制剂-连接子-CXCR4趋化因子受体抑制剂，或其生理上可接受的盐。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
其中：
L＝连接子的键的末端；
R1＝H、C1-C8烷基(alkanyl)、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物、OH中的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)OX、用C(＝O)OX取代的烷基、C(O)NHX、用C(＝O)NHX取代的烷基，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)X、OX、NHX、NHC(＝O)X，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；
Figure BPA00001448991300031
-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(＝O)-NHX或-NH-C(＝O)-X，其中n＝0-2，并且X独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
Figure BPA00001448991300032
其中Q是H或生理上可接受的盐、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基、(CH2)m-芳基，其中m是1-10，并且其中n＝0-10，任何上述环状化合物可以用独立选自Cl、F、CF3、C1-C8烃氧基、NO2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY、C(＝O)OY、NY2或C(＝O)NHY中的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R3＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、CN、CH2CN、C(＝O)X，其中X是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、NHOH、NHOCH3、NHCN或NX2或C(＝O)OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；和
其中环丙烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-2个基团进行取代，环己烷环可用独立选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300042
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300051
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300061
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，CXCR4趋化因子受体抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300062
其中L＝连接子的键的末端。
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300063
其中：
R1＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物、OH中的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)OX、用C(＝O)OX取代的烷基、C(＝O)NHX、用C(＝O)NHX取代的烷基，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)X、OX、NHX、NHC(＝O)X，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；
Figure BPA00001448991300071
-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(＝O)-NHX或-NH-C(＝O)-X，其中n＝0-2，并且X独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
Figure BPA00001448991300072
其中Q是H或生理上可接受的盐、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基、(CH2)m-芳基，其中m是1-10，并且其中n＝0-10，任何上述环状化合物可用独立地选自Cl、F、CF3、C1-C8烃氧基、NO2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY、C(＝O)OY、NY2或C(＝O)NHY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R3＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、CN、CH2CN、C(＝O)X，其中X是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、NHOH、NHOCH3、NHCN或NX2或C(＝O)OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；和
其中环丙烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-2个基团进行取代，环己烷环可用独立选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300082
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300083
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300091
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300092
在一个实施方案中，化合物的连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-。
在一个实施方案中，化合物的连接子是-CH2-NH-CH2-。
在一个实施方案中，化合物的连接子是-C(＝O)-NH-CH2-。
这些连接子、本文公开的其它连接子以及本领域已知的其它连接子用于本发明的化合物中，例如上文所述的含有连接子的4个实施方案。
本发明提供了治疗癌细胞可能离开需要治疗的个体中的原发部位的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
本发明提供治疗希望在需要治疗的个体中使癌细胞从部位移动到血流中并将癌细胞保留在血流中的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
本发明提供了将细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在需要治疗的个体的血液中的保留的方法，包括给予所述个体治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。在一个实施方案中，所述方法还包括收集释放的细胞的步骤。在一个实施方案中，所述收集步骤利用单采血液成分法。在一个实施方案中，所述细胞是干细胞(例如，骨髓祖细胞)。在一个实施方案中，将G-CSF给予所述个体。
本发明提供治疗需要治疗的个体的疾病中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病的方法，包括给予所述个体治疗有效量的本发明化合物，其中所述化合物伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
本发明提供包含本发明化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在其他实施方案中，以上化合物可以用于制备药物并可用于本文所述的任何用途。
参考以下详细描述和附图，本发明的这些和其它方面会更加清楚。通过引用将本文公开的所有参考文献全部并入本文，如同将每篇参考文献单独并入本文。
附图简要说明
图1(图1A和图1B)是说明异双功能化合物#1(化合物27)的合成的示意图。
图2(图2A、图2B和图2C)是说明异双功能化合物#2(化合物28)的合成的示意图。
图3图示了异双功能化合物#1以剂量依赖方式抑制抗CXCR4-PE与SupT1细胞的结合。
图4图示了异双功能化合物#1被用作抑制剂的E-选择蛋白测定的结果。
图5图示了化合物A、B和#1对E-选择蛋白的IC50值的比较。化合物A是已知的E-选择蛋白抑制剂，其是Thoma et al.(J.Med.Chem.42：4909-4913，1999)中的化合物15，并且被用作参考化合物。化合物#1是异双功能化合物#1。化合物B是化合物#1的糖模拟部分(即，图1的化合物18，但进行了修饰，用H取代了COOMe，COOMe用于连接过程)。
发明详细描述
如上文所述，本发明提供了用于治疗E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体发挥作用的疾病，以及用于增强细胞在释放到循环血液中后的保留的化合物、组合物和方法。所述化合物具有多种体外和体内用途。
本文所用的术语“E-选择蛋白抑制剂”是指仅E-选择蛋白的抑制剂，以及E-选择蛋白和P-选择蛋白或L-选择蛋白或E-选择蛋白和P-选择蛋白和L-选择蛋白的抑制剂。因此，无论是否还存在对P-选择蛋白或L-选择蛋白或P-选择蛋白和L-选择蛋白的抑制，存在对E-选择蛋白的抑制。
本发明的所有化合物或对本发明有用的所有化合物(例如，用于药物组合物或治疗方法)包括其生理上可接受的盐。盐的实例是Na、K、Li、Mg、Ca、和Cl。
本发明的化合物是异双功能化合物，其中E-选择蛋白抑制剂与CXCR4趋化因子受体抑制剂连接(即，共价连接)。该化合物包含下式或由下式组成：E-选择蛋白抑制剂-连接子-CXCR4趋化因子受体抑制剂。
因此，所述化合物的功能是抑制E-选择蛋白并抑制CXCR4趋化因子受体。
E-选择蛋白抑制剂是本领域公知的。某些E-选择蛋白抑制剂仅对E-选择蛋白是特异性的。其它E-选择蛋白抑制剂不仅能抑制E-选择蛋白，还能抑制P-选择蛋白或L-选择蛋白或抑制P-选择蛋白和L-选择蛋白。E-选择蛋白抑制剂的实例(E-选择蛋白的特异性抑制剂或其他)公开于美国专利第7,060,685号；美国申请公开第US-2007-0054870号；美国申请公开第US-2008-0161546号；以及这些专利或公开的申请文件中任何一篇引用的参考文献。这些实例是小有机分子。其他已知的E-选择蛋白抑制剂基于氨基酸，例如抗体。例如，人源化单克隆抗体CDP850是E-选择蛋白抑制剂。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300121
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300123
其中L＝连接子的键的末端。
在化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300131
其中L＝连接子的键的末端。
CXCR4趋化因子受体抑制剂是本领域公知的。该抑制剂通常能阻止基质衍生因子-1(SDF-1)与CXCR4受体的结合。趋化因子受体抑制剂的实例是AMD-3100(Hendrix et al.，Antimicrob，Agents Chemother，44：1667-1673，2000)；ALX40-4C(Doranz et al.，AIDS Research and HumanRetroviruses 17：475-486、2001)；和T134(Arakaki et al.，J.Virol.73：1719-1723，1999)。这些实例包括小有机分子和基于氨基酸的分子，例如T22肽。AMD-3100是双环拉类(bicyclam)。两个环拉环中的每一个都通过亚甲基与相同的苯基环连接(每个环拉环是彼此对位的)。在本发明化合物的一个实施方案中，CXCR4趋化因子受体抑制剂仅连接了一个环拉环的苯基环。
在本发明的化合物中，E-选择蛋白抑制剂和CXCR4趋化因子受体抑制剂通过连接子(即，插入两个抑制剂之间的是“连接子”)共价连接。连接子可以是(或可以包括)间隔基团，例如-(CH2)P-或-O(CH2)P-，其中p通常是约1-20(包括该范围内的任意整数)。间隔基团的其他实例包括羰基或含羰基的基团，例如酰胺。此类间隔基团的一个实施方案是：
连接子的实施方案包括：
Figure BPA00001448991300141
其他连接子是本领域技术人员熟悉的或为本公开所有，例如聚乙二醇(PEG)或-C(＝O)-NH-(CH2)p-C(＝O)-NH2，其中p按照上文所定义。
在另一实施方案中，连接子是：
Figure BPA00001448991300142
在另一实施方案中，连接子是：
Figure BPA00001448991300143
在另一实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-。
在另一实施方案中，连接子是-CH2-NH-CH2-。
在另一实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-CH2-。
在本发明化合物的一个实施方案中，E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300151
其中L是连接子的键的末端。
在本公开中，有数个化学缩写。“Me”是甲基。“Et”是乙基。“Ar”是芳基。“Bz”是苯甲酰基。
R1处取代基的选择包括H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物、OH中的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)OX、用C(＝O)OX取代的烷基、C(＝O)NHX、用C(＝O)NHX取代的烷基，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)X、OX、NHX、NHC(＝O)X，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基。
R2处取代基的选择包括-OH、
Figure BPA00001448991300152
Figure BPA00001448991300153
-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(＝O)-NHX或-NH-C(＝O)-X，其中n＝0-2，并且X独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
Figure BPA00001448991300154
Figure BPA00001448991300161
其中Q是H或生理上可接受的盐、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基、(CH2)m-芳基，其中m是1-10，并且其中n＝0-10，任何上述环状化合物可用独立地选自Cl、F、CF3、C1-C8烃氧基、NO2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY、C(＝O)OY、NY2或C(＝O)NHY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
R3处取代基的选择包括H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、CN、CH2CN、C(＝O)X，其中X是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、NHOH、NHOCH3、NHCN或NX2或C(＝O)OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；和
R4处取代基的选择包括：
Figure BPA00001448991300162
其中环丙烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-2个基团进行取代，环己烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
本文所用的“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的烷取代基，并且是可以直链的、分支的或环状的(环烷基)。实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和t-丁基。“卤化C1-C8烷基”是指具有至少一个卤素的“C1-C8烷基”。如果存在多个卤素，所存在的卤素可以是相同的或不同的或两者(如果存在至少3个卤素)。“C1-C8烯基”是指具有1-8个碳原子、至少一个碳-碳双键的烯取代基，并且是可以直链的、分支的或环状的(环烯基)。实例与“C1-C8烷基”的实例相似，但是具有至少一个碳-碳双键。“C1-C8炔基”是指具有1-8个碳原子、至少一个碳-碳三键的炔取代基，并且是可以直链的、分支的或环状的(环炔基)。实例与“C1-C8烷基”的实例相似，但是具有至少一个碳-碳三键。“烃氧基”是指具有“C1-C8烷基”、“C1-C8烯基”或“C1-C8炔基”的氧取代基。实例是-O-alkyl，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基等；以及以上的烯基或炔基的变体(除甲氧基外)。“烃氧基”还指O-烃基-W-烃基，其中W是O或N；例如-O-(CH2)n-W-(CH2)m，其中n和m独立地为1-10。“芳基”是指具有1-14个碳原子的芳香族取代基，这些碳原子是作为一个或多个环中的环原子，所述一个或多个环可以被键隔开或可以是稠合的。本文所用的“芳基”包括“杂芳基”。“杂芳基”与“芳基”相似，但是芳族取代基具有至少一个取代环碳的杂原子(例如N、O或S)。当芳族取代基是所有环原子都是碳的芳基时(即，不是杂芳基)，其通常具有6-14个环原子。当芳基是杂芳基时，其可能具有少于6个碳环原子。芳基的实例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、呋喃基、恶唑基、苯硫基、喹啉基和联苯基。
在本发明化合物的一个实施方案中，CXCR4趋化因子受体抑制剂由以下组成：
Figure BPA00001448991300181
其中L是连接子的键的末端。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300182
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一个实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-，所述化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300183
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一个实施方案中，连接子是-CH2-NH-CH2-，所述化合物具有下式：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一个实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-CH2-，所述化合物具有下式：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一个实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-，所述化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300193
在一个实施方案中，连接子是-CH2-NH-CH2-，所述化合物具有下式：
在一个实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-CH2-，所述化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300201
在一个实施方案中，连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-，所述化合物具有下式：
Figure BPA00001448991300202
所有本发明的化合物或对本发明有用的化合物(例如，用于药物组合物或治疗方法)包括其生理上可接受的盐。盐的实例是Na、K、Li、Mg、Ca和Cl。
本文所述的化合物可以存在于药物组合物中。药物组合物包含与一种或多种药学或生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合(即，非共价连接)的一种或多种化合物。所述组合物可以包含缓冲液(例如，中性缓冲盐溶液或磷酸盐缓冲液)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白、多肽或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、诸如EDTA或谷胱甘肽的螯合剂、诸例如氢氧化铝的佐剂或防腐剂。在其他实施方案中，本发明的组合物可以被配制为冻干制剂。可以根据任何合适的给药方式来配制本发明的组合物，所述给药方式包括例如，局部给药、口服给药、鼻腔给药、静脉内给药、颅内给药、腹膜内给药、皮下给药或肌肉内给药。
本文所述的组合物可以作为缓释制剂的一部分进行给药(即，实现给药后化合物的缓释效应的制剂，例如胶囊或海绵)。通常可以利用公知的技术制备这些制剂，并通过例如口服、直肠或皮下植入或通过所需目标部位的植入来给予这些制剂。这些制剂中所用的载体是生物相容性的，并且还可以是生物可降解的；优选地，所述制剂提供相对稳定的化合物释放水平。缓释制剂中所含的化合物的量取决于植入部位、释放的速率和预期持续时间、以及待治疗或预防的疾病状况的性质。
包括其等同物在内的上述化合物，可用于本发明的方法。在一个实施方案中，所述化合物可用于癌细胞可能离开原发部位的癌症的治疗方法。原发部位可以是，例如，实体组织(例如，乳腺或前列腺)或血流。将至少一种(即，一种或多种)上述化合物以治疗有效量给予需要治疗的个体。除了乳腺癌和前列腺癌之外，浸润性疾病的其他实例包括肺癌和黑素瘤以及血液学恶性肿瘤(例如，白血病和骨髓瘤)。本文所用的术语“治疗(treatment)”(包括其变形词，例如“治疗(treating)”)涉及疾病或疾病相关并发症，并且包括预防。例如，癌症的相关并发症可能未在患病个体中表现出来，可以给予化合物来预防个体中并发症的表现。细胞可能离开原发部位的癌症的相关并发症包括，例如，癌细胞向其他组织的转移和浸润。例如，急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)细胞迁移至骨髓的骨内区，在骨内区中，细胞变为静止并免于化疗诱导的凋亡。本文所述化合物的给药可以阻止癌细胞粘附或迁移。这样的阻止可以使癌细胞对化疗治疗的敏感性更强。在预防的情况下，可以将本文所述化合物给予具有首次发生癌症或癌症复发的风险的个体。例如，虽然诸如多形性成胶质细胞瘤的脑癌在首次发生时通常用另一种疗法(诸如放疗或化疗)进行治疗，但是这种治疗通常不能有效预防复发。
本文所用的术语“治疗”是指任何来自治疗的多种积极效果，包括例如，根除疾病相关并发症、将并发症缓解至一定程度、减缓或停止疾病进展、增强一种或多种疾病治疗的效果和延长接受治疗个体的存活时间。所述治疗可以与癌症或其相关并发症的一种或多种其他治疗联合使用。
在另一实施方案中，包括其等同物在内的上文所述化合物，可用于希望使癌细胞从部位移动到血流中并将癌细胞保留在血流中的癌症的治疗方法。将至少一种(即，一种或多种)化合物以治疗有效量给予需要此类治疗的个体。适于该治疗的癌症的实例包括白血病和骨髓瘤(例如，AML和MM)。使癌细胞从部位移动到血流中并将所述细胞保留在血流中能使癌细胞对于化疗治疗的敏感性更强。从中移动癌细胞的部位的实例是骨。例如，癌细胞可以在循环中，并然后返回骨。一旦存在于骨中，癌细胞被保护起来免于化疗。例如，本文所述的化合物可以用于使癌细胞从骨移动到血流中并防止癌细胞返回骨，从而将癌细胞保留在血流中。在预防的情况下，可以将本文所述的化合物给予具有首次发生癌症或癌症复发的风险的个体。例如，虽然诸如多形性成胶质细胞瘤的脑癌在首次发生时通常用另一种疗法(诸如放疗或化疗)进行治疗，但是这种治疗通常不能有效预防复发。
在另一实施方案中，包括其等同物在内的上文所述化合物，可用于将细胞(诸如造血干细胞)释放到循环血液中并增强所述细胞在血液中的保留的方法。将至少一种(即，一种或多种)化合物以治疗有效量给予需要此类治疗的个体。该方法的一个用途是，例如，收获干细胞。例如，在高剂量化疗治疗之后，可能会需要干细胞。很多种化疗抑制骨髓，这会破坏个体血液中某些成分的产生。因此，该个体可能会发展出多种血液细胞相关病症，并且可能不能再继续化疗。例如，本文所述的化合物可用于将干细胞释放到循环血液并增强所述干细胞在血液中的保留。该方法可以包括收集释放的细胞的另一步骤。例如，可以收集释放的干细胞。本领域已知多种收集细胞的技术。例如，可以利用单采血液成分法(apheresis)。干细胞的实例是骨髓祖细胞。该细胞从骨髓释放到循环血液中并保留在血液中具有多种用途。例如，可以从血液收集移动的骨髓祖细胞。这些收集的细胞的用途是在以个体的骨髓会受到抑制的方式治疗个体前从个体获得健康骨髓祖细胞。在治疗后，可以利用治疗前收集的骨髓祖细胞对个体进行骨髓移植。例如，当个体需要进行会抑制骨髓的化疗方案时，上文所述就能发挥作用。
可能期望用至少一种(即，一种或多种)集落刺激因子治疗个体。例如，可以在至少一种上文所述化合物的给药之前或给药同时给予该因子。当同时给药时，所给予的组合可以来自单一容器或两个(或更多个)分开的容器中。合适的集落刺激因子的实例是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF诱导骨髓生长并产生更多干细胞。本文所述的化合物有助于将干细胞释放到循环血液中。由于本文所述的化合物和G-CSF的联合给药(分开地或共同地)，可以按照上文所述收集在骨髓中产生并释放到循环血液中的干细胞。例如，可以将这些收集的干细胞给予化疗后的个体。干细胞返回骨髓中并产生血液细胞。应用本文所述的化合物来移动和收获来自用G-CSF治疗的骨髓的健康骨髓祖细胞提供了可用于例如骨髓移植的细胞。
在另一实施方案中，包括其等同物在内的上文所述化合物，可用于疾病中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病的治疗方法。将至少一种(即，一种或多种)化合物以治疗有效量给予需要此类治疗的个体。炎性疾病的实例包括炎性皮肤病症，例如特应性皮炎和银屑病。该治疗可以(部分地或完全)减弱疾病或其相关并发症(例如疼痛)。该治疗可以与一种或多种所述炎性疾病或其相关并发症的其他治疗联合使用。
可以以适于待治疗的疾病的方式给予上述化合物。可以通过下述因素确定合适的剂量和合适的给药持续时间和频率：例如患者的状况、患者的疾病类型和严重程度以及给药方法。通常，合适的剂量和治疗方案中所提供的化合物的量足以带来治疗性或预防性益处。在本发明特别优选的实施方案中，化合物的给药剂量可以为0.001-1000mg/kg体重(更通常0.01-1000mg/kg)，给药方案为单次或多次的每日剂量。通常可以使用实验模型或临床试验确定合适的剂量。通常，优选使用足以提供有效治疗的最低剂量。通常可以使用适于所治疗的疾病状况的测定来监测患者的治疗效果，这些测定是本领域技术人员所熟悉的。
至少一种(即，一种或多种)上述化合物可以与至少一种(即，一种或多种)诸如化疗剂或抗炎剂的试剂联合给药。此外，所述给药可以与一种或多种用于降低化疗毒性的其他治疗联合。例如，可以给予至少一种(即，一种或多种)能抵消(至少部分地)化疗副作用的试剂。可以在至少一种化疗剂或抗炎剂的给药之后或同时给予至少一种本文所述的化合物。如果同时给药，所给予的组合可以来自单一容器或两个(或更多个)分开的容器中。
提供以下实施例是为了举例说明，而并非限制。
实施例
实施例1.异双功能化合物#1(图1的化合物27)的合成
化合物2的合成：将商购的(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐(化合物1，50g)添加到配制在甲醇(1L)中的amberlyste 15(50g，经过真空干燥)的悬液，同时搅拌。在搅拌的同时，立即加入三乙基原甲酸酯(100ml)。然后，在室温下剧烈搅拌反应混合物5天，并添加另外的三乙基原甲酸酯。再继续搅拌4天，然后将反应混合物在C盐(celite)上进行过滤，并用甲醇洗涤。真空去除溶剂，并将残留物溶解于CH2Cl2(200ml)。用冷的NaHCO3饱和溶液(200ml)和冷的浓盐水(200ml)洗涤该溶液。将有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥，从而得到化合物2(55g)。
化合物3的合成：向配制在磷酸盐缓冲液(400ml，pH 7)中的化合物2(10g)的悬液添加PLE(40mg，1080单位)。通过利用注射泵连续逐滴添加1M NaOH溶液使混合物的pH保持在7。在20℃下搅拌反应物，直至使用1当量的NaOH(50ml)。将反应混合物转移到分液漏斗，并添加EtOAc(400ml)。分层，并利用磷酸盐缓冲液(2×250ml、pH 7)提取有机层。用HCl(1M)水溶液酸化结合的水层(pH 2)，并用EtOAc(3×400ml)进行提取。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥，从而得到化合物3(7.8g)。
化合物4的合成：向配制在无水CH2Cl2(35ml)中的化合物3(2g)的溶液添加(COCl)2(1.4ml)和DMF(0.025ml)，并在室温(RT)下搅拌3小时。将溶液蒸干(用氩气排空旋转蒸发仪)。将残留物溶解于无水THF(40ml)中，并将其在20分钟逐滴地添加到配制在无水THF(100ml)中的2-巯基嘧啶-1-氧化物钠盐(2g)、t-BuSH(6ml)和4-DMAP(52mg)的沸腾悬液。在回流下搅拌溶液3小时。将反应混合物冷却至室温，并转移到具有EtOAc(100ml)的分液漏斗中，用H2O(100ml)洗涤。用EtOAc(2×200ml)提取水层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到微黄色的油的形式的化合物4(1.1g)。
化合物5的合成：向配制在磷酸盐缓冲液(400ml、pH 7)中的化合物4(4g)的悬液添加PLE(42mg)，同时搅拌。通过利用注射泵添加NaOH溶液(1M)使混合物的pH保持在7。在室温下搅拌反应物，直至使用1当量的NaOH。将反应混合物转移到分液漏斗，并用EtOAc(2×250ml)洗涤。分层，并利用磷酸盐缓冲液(2×250ml、pH 7)提取有机层。用HCl水溶液将结合的水层酸化至pH 2，并用EtOAc(3×300ml)进行提取。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并蒸干。使粗产物通过二氧化硅短塞进行过滤，从而得到化合物5(3g)。
化合物6的合成：将化合物5(4g)悬浮于水(90ml)中，并冷却至0℃。添加NaHCO3(8g)，然后添加KI(32g)和I2(8g)的水溶液(75ml)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用CH2Cl2(3×30ml)进行提取。用Na2S2O3饱和水溶液(125ml)洗涤结合的有机层。用CH2Cl2(2×30ml)提取水层。将结合的有机层避光、干燥(Na2SO4)、过滤并在高真空下快速浓缩至干燥，从而得到白色固体形式的碘代内酯6(7.5g)。
化合物7的合成：将化合物6(7g)溶解于无水THF(170ml)中，并添加DBU (7ml)。将反应混合物回流20小时，并冷却至室温。添加二乙醚(100ml)，并转移到分液漏斗，用HCl(200ml、0.5M)水溶液进行提取。用Et2O(3×100ml)提取水层。将结合的有机层用浓盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(硅胶)纯化粗产物，从而得到化合物7(3.7g)。
化合物8的合成：将NaHCO3(2.2g)真空干燥，搅拌添加无水MeOH(132ml)，然后添加化合物7(3g)。将反应混合物在氩气中室温搅拌12小时。蒸发掉溶剂，将残留物转移到具有CH2Cl2(35ml)的分液漏斗，用水(40ml)、并用浓盐水(40ml)进行提取。用CH2Cl2(2×35ml)提取水层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥，从而得到化合物8(5g)。
化合物9的合成：向配制在无水CH2Cl2(80ml)中的化合物8(4g)的溶液添加少量叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7.2ml)，然后添加DBU(9.5ml)。将反应混合物搅拌12小时，然后用MeOH(12ml)终止。将反应混合物转移至具有CH2Cl2(60ml)的分液漏斗，用冷的NaHCO3(50ml)饱和溶液和冷的浓盐水(50ml)进行洗涤。用CH2Cl2(2×50ml)提取水层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化残留物，从而得到化合物9(6g)。
化合物10的合成：向配制在CH2Cl2(125ml)中的化合物9(5g)的冷溶液(10℃)搅拌添加m-CPBA(8g)，并且在10℃下持续搅拌15小时。在2小时内将温度升至室温，并用CH2Cl2(400ml)稀释混合物。将混合物转移至分液漏斗，并用冷的Na2S2O3饱和水溶液(2×400ml)进行洗涤。用冷的NaHCO3(400ml)饱和溶液和冷的浓盐水(100ml)连续洗涤有机层。用CH2Cl2(2×400ml)提取水层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到化合物10(4g)。
化合物11的合成：将CuCN(1.5g)在高真空、150℃下干燥30分钟，将其悬浮于无水THF(25ml)中，并冷却至-78℃。利用注射器缓慢添加MeLi(1.6M、配制于Et2O中、22.5ml)，并在30分钟内将温度升至-10℃。再次将混合物冷却至-78℃，然后添加配制在THF(5ml)中的BF3醚合物(etherate)(1.4ml)。搅拌20分钟后，添加配制在THF(25ml)中的化合物10(1g)，并在-78℃下持续搅拌5小时。用MeOH(10ml)和Et3N(10ml)的混合物终止多余的MeLi。用Et2O(250ml)稀释混合物，并将其转移到分液漏斗，用25％NH3/饱和NH4Cl(1∶9)水溶液进行提取。用浓盐水(150ml)、5％AcOH(150ml)、NaHCO3(150ml)的饱和溶液和浓盐水(150ml)连续洗涤有机层。用Et2O(2×250ml)提取水层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到化合物11(800mg)。
化合物13的合成：将配制在CH2Cl2(1ml)中的Br2(0.08ml)的溶液在0℃逐滴添加至配制在CH2Cl2(10ml)中的商购(Carbosynth Ltd.，Compton，Berkshire，UK)化合物12(640mg)的溶液，并在0℃搅拌1小时。添加环己烯(0.02ml)，再搅拌反应混合物30分钟。将混合物逐滴添加至配制在含有分子筛(1g、3A)的DMF/CH2Cl2(20ml、1∶1)中的11(310mg)和Et4NBr(280mg、烘箱200℃下干燥)溶液，同时在室温下搅拌。持续搅拌60小时。用吡啶(2ml)终止反应，在C盐上过滤，并用CH2Cl2(20ml)洗涤。用浓盐水(50ml)洗涤溶液，并用CH2Cl2(3×50ml)提取水层3次。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到化合物13(144mg)。
化合物14的合成：向配制在THF(5ml)中的化合物13(140mg)的溶液添加TBAF(0.39ml)。24小时后，再添加TBAF(0.2ml)，持续搅拌50小时。将反应混合物浓缩至干燥，通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到化合物14(95mg)。
化合物16的合成：化合物14(0.16g)和化合物15(0.35g，按照Banteliet al.，Helvetica Chimica Acta 83：2893-2907、2000所述合成)的混合物与甲苯共蒸发两次，然后真空干燥。将混合物溶解于无水CH2Cl2(10ml)中，并与火焰干燥的分子筛(4A)和2，6-二-叔丁基-吡啶(0.59ml)在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，搅拌添加MeOTf(0.25ml)。在室温下搅拌反应混合物4小时，通过C盐床过滤，用CH2Cl2(2×10ml)洗涤，并然后转移到分液漏斗。用冷的NaHCO3饱和溶液(25ml)和浓盐水(25ml)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩至干燥。通过柱层析(二氧化硅)纯化残留物，从而得到化合物16(0.23g)。
化合物17的合成：将化合物16(0.96mg)溶解于二氧杂环己烷-水(10∶2、12ml)中，并添加AcOH(0.2ml)。添加10％Pd/C(0.8g)，在氢气(40psi)中室温下剧烈搅拌16小时。将反应混合物通过C盐床过滤，并用MeOH洗涤。蒸发掉溶剂，从而得到化合物17(700mg)。
化合物18的合成：用配制在MeOH(20ml)中的0.01N NaOMe将化合物17(500mg)在室温下处理1小时。用AcOH中和反应，蒸发掉溶剂，从而得到化合物18(300mg)。
化合物19的合成：将化合物18(200mg)溶解于乙二胺(3ml)中，并在70℃下搅拌溶液3小时。蒸发掉溶剂，利用Sep-Pak C18柱纯化残留物，从而得到化合物19(160mg)。
化合物21的合成：将商购(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)化合物20(1.47g)悬浮于CH2Cl2(70ml)中。向该悬液逐滴添加(BOC)2O(3.86g，配制于70ml CH2Cl2中)溶液，同时室温下搅拌。持续搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，并通过柱层析(CombiFlash)进行纯化，从而得到化合物21(1.8g)。
化合物23的合成：将化合物21(1.59g)的悬液、商购(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI)化合物22(0.8g)和K2CO3(0.48g)在DMF(15ml)中于60℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩为稠油，通过玻璃注射滤器进行过滤、溶解于CH2Cl2中，通过柱层析(二氧化硅)纯化，从而得到化合物23(1.96g)。
化合物24的合成：向配制在THF(30ml)中的化合物23(0.99g)的冷溶液(0℃)搅拌添加LiAlH4(配制在THF中的2M溶液、3.05ml)。在0℃下持续搅拌2小时。用EtOAc终止反应，并添加二乙醚。将混合物转移至分液漏斗，用NH4Cl冷的饱和溶液洗涤。将有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩至干燥。通过柱层析(CombiFlash)纯化残留物，从而得到化合物24(717mg)。
化合物25的合成：将配制在CH2Cl2(3ml)中的(COCl)2(0.15ml)溶液冷却至-78℃。在冷环境(-78℃)中向该溶液逐滴搅拌添加DMSO(0.25ml)，且在-78℃下持续搅拌15分钟。在-78℃下，将配制在CH2Cl2(3ml)中的化合物24(717mg)逐滴搅拌添加至上述混合物。在-78℃下持续搅拌15分钟，添加DIPEA(1.17ml)并搅拌15分钟。将反应混合物缓慢升温至室温。将反应混合物浓缩至干燥，通过柱层析(二氧化硅)纯化粗产物，从而得到化合物25(701mg)。
化合物26的合成：将化合物25(77mg)溶解于CH2Cl2(7ml)中，搅拌添加CF3COOH(1.4ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，添加CF3COOH(0.7ml)，再持续搅拌1小时。将反应混合物蒸干，利用Sep-PakC18芯进行纯化，从而得到化合物26(30mg)。
化合物27的合成：向配制在DMSO(0.2ml)中的化合物19(5mg)的溶液添加化合物26(4mg)和NaBH3CN(0.8mg，取0.08ml的10mg/ml贮备液)和AcOH(0.8mg，取0.08ml的10mg/ml贮备液)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，蒸发掉溶剂。通过HPLC(反相C18柱)纯化残留物，从而得到化合物27(2.5mg)，即异双功能化合物#1(在本文中也称为“化合物#1”)。
实施例2.异双功能化合物#2(图2的化合物28)的合成
中间体II的合成：将配制在MeOH(200ml)中的(-)-莽草酸(20g)和硫酸(2ml、98％)在室温下搅拌50小时。在冷环境中，用2N NaOH水溶液中和反应混合物。蒸干后，通过硅胶层析纯化残留物，从而得到II(19.2g)。
中间体III的合成：将莽草酸甲酯(II、10g)、2，2二甲氧基丙烷(10ml)和p-TsOH(0.8g)溶解于乙腈(125ml)中，室温下搅拌1小时。然后用三乙胺(2ml)中和反应混合物，并蒸干。在硅胶上层析残留物，从而得到III 11g)。
中间体IV的合成：将莽草酸衍生物III(10g)和配制在MeOH(40ml)中的PtO2/C(10％、250mg)在室温下通过剧烈搅拌进行氢化。16小时后，将反应混合物在C盐上过滤，并蒸干。在硅胶上层析残留物，从而得到IV。
中间体V的合成：向配制在DCM(100ml)中的0℃的IV(8g)的溶液添加吡啶(12ml)、乙酸酐(7ml)和DMAP(25mg)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并用EtOAc(250ml)稀释。用0.5M HCl(3×50ml)水溶液、KHCO3(3×50ml)饱和溶液和浓盐水(3×50ml)洗涤后，将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)并蒸干。通过硅胶层析纯化残留物，从而得到V(6.8g)。
中间体VI的合成：将配制在乙酸(30ml、80％)中的V(6.0g)的溶液在80℃搅拌1小时。蒸发掉溶剂，通过硅胶(DCM/MeOH 14∶1)层析纯化残留物，从而得到VI(3.6g)。
中间体(VII)的合成：将配制在吡啶(30ml)中的VI(3g)和p-TsCl(3.5g)的溶液在室温下搅拌6小时。添加MeOH(5ml)，减压蒸发溶剂，将残留物溶解于EtOAc(3×150ml)，用0.5M HCl水溶液(0℃)、水(冷的)和浓盐水(冷的)洗涤有机层。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、在C盐上过滤，并蒸干。通过硅胶(甲苯/EtOAc 4∶1)层析纯化残留物，从而得到VII(3.7g)。
化合物VIII的合成：将配制在DMF(20ml)中的VII(3g)和NaN3(2.5g)的溶液在80℃下搅拌。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。再用水(2×50ml)洗涤有机层2次，用浓盐水(50ml)洗涤有机层1次。用EtOAc(2×50ml)提取全部水层2次。用Na2SO4将结合的有机层进行干燥、过滤并蒸发掉溶剂。通过硅胶(石油醚/EtOAc 5∶2)层析纯化残留物，从而得到VIII(2.2g)。
化合物X的合成：在氩气中、0℃下，向配制在DCM(3ml)中的乙基2，3，4-三-O-苯甲基-α-L-岩藻硫代吡喃糖苷(fucothiopyanoside)IX(1.5g)的溶液添加溴(150μl)。5分钟后，去掉冷却浴，在室温下再搅拌反应混合物25分钟。添加环己烯(200μl)，将反应混合物添加至配制在DCM(10ml)和DMF(5ml)中的VIII(400mg)、(Et)4NBr(750mg)和4A分子筛粉末的溶液中。16小时后，添加三乙胺(1.5ml)，再搅拌10分钟，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和浓盐水洗涤。用EtOAc(2×50ml)提取水层2次。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸干。通过硅胶(甲苯/EtOAc 9∶1)层析纯化残留物，从而得到X(700mg)。
化合物XI的合成：向配制在MeOH(20ml)中的X(1.5g)的溶液添加新鲜制备的NaOMe(80mg)，在压力管中、80℃下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸中和。蒸干溶剂，将残留物溶解于乙醚中。添加新鲜制备的重氮甲烷，并用乙酸中和多余的重氮甲烷。蒸发掉溶剂，从而得到XI(1.25g)。
组块XV的合成：完全按照(Helvetica ChemicaActa 83：2893-2907(2000))所述进行合成。
化合物XVI的合成：在氩气中、室温下，将配制在DCM(17ml)中的XI(1.6g)、XV(3g)和活性粉末状分子筛4A(1g)的混合物搅拌2小时。然后，以4等份在1.5小时中添加DMTST(2g)。24小时后，在C盐上过滤反应混合物，用DCM(100ml)稀释滤出液。用NaHCO3饱和水溶液和浓盐水洗涤有机层，用DCM提取水层2次。将结合的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸干。通过硅胶(甲苯/EtOAc 8∶1)层析纯化残留物，从而得到XVI(1.5g)。
化合物XVII的合成：在10分钟的过程中，向配制在二氯甲烷(10ml)中的XVI(500mg)和氯化乳清酸(500mg)的溶液逐滴添加三苯基膦(500mg，配制在5ml二氯甲烷)溶液。在室温下搅拌反应混合物25小时，并蒸发掉溶剂。通过硅胶(DCM/MeOH 19∶1)层析纯化残留物，从而得到XVII(250mg)。
化合物XVIII的合成：向配制在二氧杂环己烷-水(5∶1、12ml)中的XVII(200mg)的溶液添加10％Pd-C(100mg)，在氢气(55psi)中剧烈搅拌反应混合物24小时。通过C盐床过滤催化剂，并蒸发掉溶剂。通过硅胶层析纯化残留物，从而得到化合物XVIII(150mg)。
XIX的合成：向配制在MeOH(5ml)中的化合物XVIII(145mg)的溶液添加配制在MeOH(25％、0.025ml)中的NaOMe的溶液，在室温下搅拌反应混合物4小时，用乙酸中和并蒸发掉溶剂。将残留物溶解于水，并使其通过Dowex 50wX-8(Na-form)树脂床。蒸发掉水洗液，从而得到化合物XIX(100mg)。
EDA-XIX的合成：将XIX(80mg)与乙二胺(EDA)(1ml)在70℃下加热搅拌5小时。蒸发掉溶剂，并通过sephadex G-25柱纯化，从而得到EDA-XIX(82mg)。
化合物28的合成：利用实施例1所述的步骤(化合物27的合成)，使实施例1的化合物26与EDA-XIX(以及纯化产物)进行反应，从而得到化合物28，即异双功能化合物#2(在本文中也称为“化合物#2”)。
实施例3.评价化合物与CXCR4的结合的测定
方法
该测定评价糖模拟化合物抑制藻红蛋白(“PE”)偶联抗CXCR4抗体与SupT1细胞表面上的CXCR4结合的能力。SupT1细胞是源于淋巴母细胞性白血病的T淋巴母细胞，并且在细胞表面组成型表达CXCR4。该细胞购自ATCC(ATCC号：CRL-1942)。抗人CXCR4-藻红蛋白单克隆抗体(抗CXCR4-PE)购自R&D Systems(目录号：FAB 170P、克隆12G5)。使细胞生长在补充了10％FBS的RPMI 1640培养基中。通过将细胞以400g离心10分钟来洗涤约2×106个细胞，洗涤3次，并将细胞团重悬于PBS+0.05％BSA中。第三次离心后，将细胞团重悬于PBS+BSA中至5×105个细胞/ml的浓度。为了封闭非特异性结合，向细胞添加人Ig，至浓度为1μg/105个细胞。然后，将200μl(1×105个细胞)添加至5ml聚丙烯圆底管(Falcon 2063管)中。将化合物#1(实施例1)(批号31-190)以0.5、5、10、和50μM的终浓度添加至细胞。为了达到0.5μM的终浓度，将2.2μl 50μM化合物#1+19.8μl PBS/BSA添加至200μl细胞中。为了达到5μM的终浓度，将22μl 50μM化合物#1添加至200μl细胞中。为了达到10μM的终浓度，将4.4μl 500μM化合物#1+17.6μl PBS/BSA添加至200μl细胞中。为了达到50μM的终浓度，将22μl 500μM化合物#1添加至200μl细胞中。用1或5μM双环拉类CXCR4拮抗剂AMD-3100(Sigma Aldrich，目录号A5602)处理细胞的其他等分试样。为了达到1μM AMD-3100的终浓度，将4.4μl 50μM AMD-3100+17.6μl PBS/BSA添加至200μl细胞中，且为了达到5μM的终浓度，将22μl 50μM AMD-3100添加至200μl细胞中。此外，用1μg/ml SDF-1α(R&D Systems，目录号350-NS)处理一管细胞，SDF-1α是CXCR4的天然配体。将管在4℃下放置15分钟。然后，除了一管细胞加入10μl小鼠IgG 2A同型对照抗体之外，其余各管加入10μl抗CXCR4-PE。将管在4℃下孵育45分钟。用PBS+0.05％BSA洗涤细胞2次，将最终的细胞团重悬于100μl PBS/BSA中。为了固定样品，向每管添加100μl 2％甲醛(Polysciences，Inc.超纯EM级，目录号04018)。利用Cytomation MoFlo仪器进行流式细胞术。
结果
如下表所示，化合物#1以剂量依赖方式抑制抗CXCR4-PE与SupT1细胞的结合，IC50为8.25μM(图3)。SDF-1α有效抑制抗体与CXCR4的结合。
  ％阳性   平均荧光强度   荧光强度中位值
  仅SupT1细胞   1.13   2.80   2.55
  同型对照   1.46   4.73   2.46
  无抑制剂   99.28   104.75   86.60
  0.5μM化合物#1   98.69   68.49   54.25
  5μM化合物#1   81.48   22.25   13.34
  10μM化合物#1   42.06   14.08   6.04
  50μM化合物#1   12.80   11.08   3.92
  1μM AMD-3100   57.57   15.60   7.77
  5μM AMD-3100   12.42   9.98   3.92
  1μg/ml SDF-1α   12.37   10.25   4.07
实施例4.E-选择蛋白活性-结合测定
方法
筛选E-选择蛋白的糖模拟拮抗剂的抑制测定是竞争性结合测定，其允许测定IC50值。简言之，通过在37℃下、96孔微量滴定板中孵育2小时来固定E-选择蛋白/Ig嵌合体。为了减少非特异性结合，向每孔添加牛血清白蛋白，并在室温孵育2小时。洗涤平板，在生物素化的sLea聚丙烯酰胺与链霉抗生物素/辣根过氧化物酶的偶联物的存在下，向孔中添加受试化合物的连续稀释液，并在室温孵育2小时。为了测定与洗涤后固定的E-选择蛋白结合的sLea的量，添加过氧化物酶底物3，3′，5，5′四甲基联苯胺(TMB)。3分钟后，通过添加H3PO4终止酶反应，在450nm波长下测定吸光度。测定抑制50％结合所需要的受试化合物的浓度，并将其报告为每种E-选择蛋白糖模拟拮抗剂的IC50值。除了报告如上所述测定的绝对IC50值之外，还用受试化合物所测定的IC50与每次测定所设的内部对照(参考)的IC50的比值确定相对IC50值。
结果
异双功能化合物#1的结果如图4和5所示。化合物#1是强的E-选择蛋白拮抗剂(并且具有抗CXCR4活性-图3)。
通过引用的方式将本说明书所引用的和/或申请资料表所列出的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物全部并入本文。
通过以上的描述，应当认识到，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方案，但在不脱离本发明的实质和范围的情况下可以进行各种改动。

Claims (86)

1.用于抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双功能化合物，其包含E-选择蛋白抑制剂-连接子-CXCR4趋化因子受体抑制剂，或其生理上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure FPA00001448991200011
其中：
L＝连接子的键的末端；
R1＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物、OH中的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)OX、用C(＝O)OX取代的烷基、C(＝O)NHX、用C(＝O)NHX取代的烷基，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)X、OX、NHX、NHC(＝O)X，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；
Figure FPA00001448991200012
-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(＝O)-NHX或-NH-C(＝O)-X，其中n＝0-2，并且X独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
Figure FPA00001448991200021
其中Q是H或生理上可接受的盐、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基、(CH2)m-芳基，其中m是1-10，并且其中n＝0-10，且任何上述环状化合物可用独立地选自Cl、F、CF3、C1-C8烃氧基、NO2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY、C(＝O)OY、NY2或C(＝O)NHY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R3＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、CN、CH2CN、C(＝O)X，其中X是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、NHOH、NHOCH3、NHCN或NX2或C(＝O)OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；和
Figure FPA00001448991200022
其中环丙烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-2个基团进行取代，环己烷环可用独立选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
其中L＝连接子的键的末端。
4.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure FPA00001448991200032
其中L＝连接子的键的末端。
5.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
Figure FPA00001448991200041
其中L＝连接子的键的末端。
6.如权利要求2所述的化合物，其中E-选择蛋白抑制剂由以下组成：
其中L＝连接子的键的末端。
7.如权利要求1所述的化合物，其中CXCR4趋化因子受体抑制剂由以下组成：
Figure FPA00001448991200051
其中L＝连接子的键的末端。
8.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure FPA00001448991200052
其中：
R1＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物、OH中的一个或多个进行取代的芳基或NHX，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)OX、用C(＝O)OX取代的烷基、C(＝O)NHX、用C(＝O)NHX取代的烷基，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；C(＝O)X、OX、NHX、NHC(＝O)X，其中X＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤化C1-C8烷基、可用Me、OMe、卤化物或OH中的一个或多个进行取代的芳基；
Figure FPA00001448991200053
-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(O)-NHX或-NH-C(O)-X，其中n＝0-2，并且X独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
Figure FPA00001448991200061
其中Q是H或生理上可接受的盐、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基、(CH2)m-芳基，其中m是1-10，并且其中n＝0-10，且任何上述环状化合物可用独立地选自Cl、F、CF3、C1-C8烃氧基、NO2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY、C(＝O)OY、NY2或C(＝O)NHY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R3＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、CN、CH2CN、C(＝O)X，其中X是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、NHOH、NHOCH3、NHCN或NX2或C(＝O)OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；和
Figure FPA00001448991200071
其中环丙烷环可用独立地选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-2个基团进行取代，环己烷环可用独立选自Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY的1-3个基团进行取代，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
9.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
10.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure FPA00001448991200073
11.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure FPA00001448991200081
12.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure FPA00001448991200082
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是-C(＝O)-NH-(CH2)2-NH-。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是-CH2-NH-CH2-。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中连接子是-C(＝O)-NH-CH2-。
16.治疗癌细胞可能离开需要治疗的个体中的原发部位的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求5所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
21.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求6所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
22.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求7所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求8所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
24.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求9所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
25.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求10所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
26.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求11所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求12所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
28.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求13所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
29.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求14所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
30.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物如权利要求15所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
31.治疗希望在需要治疗的个体中使癌细胞从部位移动到血流中并将所述癌细胞保留在所述血流中的癌症的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求5所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求6所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求7所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
38.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求8所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求9所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
40.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求10所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
41.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求11所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
42.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求12所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
43.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求13所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
44.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求14所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
45.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物如权利要求15所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
46.将细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在需要治疗的个体的血液中的保留的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
47.如权利要求46所述的方法，还包括收集释放的细胞的步骤。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述收集步骤利用单采血液成分法。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述细胞是骨髓祖细胞。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
51.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
52.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
53.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求5所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
54.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求6所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
55.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求7所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
56.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求8所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
57.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求9所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
58.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求10所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
59.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求11所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂剂。
60.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求12所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
61.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求13所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
62.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求14所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
63.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物如权利要求15所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
64.治疗需要治疗的个体的疾病中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病的方法，包括给予所述个体治疗有效量的化合物，其中所述化合物如权利要求1所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求2所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求3所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
67.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求4所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
68.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求5所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
69.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求6所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
70.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求7所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
71.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求8所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
72.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求9所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
73.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求10所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
74.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求11所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
75.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求12所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
76.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求13所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
77.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求14所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
78.如权利要求64所述的方法，其中所述化合物如权利要求15所述，并且伴有或不伴有药学可接受的载体或稀释剂。
79.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其用于治疗癌细胞可能离开原发部位的癌症。
80.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌细胞可能离开原发部位的癌症的药物中的用途。
81.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其用于治疗希望使癌细胞从部位移动到血流中并将癌所述细胞保留在所述血流中的癌症。
82.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗希望使癌细胞从移动到血流并将所述癌细胞保留在所述血流中的癌症的药物中的用途。
83.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其用于将细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在所述血液中的保留。
84.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于将细胞释放到循环血液中并增强所述细胞在所述血液中的保留的药物中的用途。
85.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其用于治疗疾病中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病。
86.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病的药物中的用途。
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