CN115137734A - 一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物。本发明所述癌症是指具有耐药性的癌症。具体应用：首先口服羟甲香豆素，将肿瘤微环境中透明质酸的含量降低，再使用化疗药物阿霉素或表阿霉素进行治疗。羟甲香豆素的提前使用，能显著提高阿霉素或表阿霉素的疗效。本发明在对阿霉素或表阿霉素抵抗的肿瘤治疗中表现出明显优势，具有广阔的应用前景。

Description

一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，尤其是指一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物。

背景技术

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。根据肿瘤数据库GLOBOCAN发布的全球癌症统计报告2020版显示，女性乳腺癌已超过肺癌成为全球新发病例首位的癌症，也是导致女性癌症死亡的首要原因。然而针对乳腺癌的药物治疗都存在耐药性问题，是肿瘤频繁复发的主要原因。

化疗无论在乳腺癌的早期，还是复发转移阶段，都占有重要地位。临床上，以蒽环类药物为基础的联合治疗已作为乳腺癌术后一线治疗的标准方案。阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种常用的蒽环类药物，主要有三种作用机理：通过前日DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成；抑制拓扑异构酶II，从而阻碍DNA复制与转录；产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。同时也是一种蒽环类抗肿瘤药物，抗瘤谱广，对乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤等实体肿瘤以及淋巴瘤和白血病等造血系统恶性肿瘤均有治疗作用。以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。阿霉素在乳腺癌化疗中具有重要作用，但阿霉素耐药常常导致化疗的疗效不佳、复发、甚至失败，大大削减了治疗的疗效，癌症病人有很大一部分死于肿瘤的化疗耐受。化疗耐受是治疗乳腺癌的巨大障碍，因此，本领域亟待开发促进阿霉素药物敏感的策略。

透明质酸(Hyaluronan，HA)是细胞外基质的重要成分，参与胚胎形态发生、细胞再生和创伤愈合等许多生物事件。透明质酸合成增强和碎片化是伤口愈合炎症过程的一部分。肿瘤被认为是一种永不愈合的伤口，相比于正常组织，肿瘤中有大量透明质酸的积累。近年来的研究发现，HA参与肿瘤微环境的形成，促进肿瘤生长、血管生成、侵袭、迁移和化疗耐受。透明质酸合成的抑制剂，羟甲香豆素(4-MU)，作为中国已上市治疗胆囊炎、胆结石和胆道感染等疾病的口服处方药，具备药理毒性低和安全性极高的特点，已经在人体中证明了高达2400mg/天的口服羟甲香豆素剂量和长达3个月的治疗的安全性。肿瘤微环境中透明质酸的积累能够增强肿瘤对药物的抵抗，羟甲香豆素与阿霉素的联合治疗乳腺癌的策略还未见报道。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中克服乳腺癌对阿霉素存在的耐药性问题，提供一种可以突破阿霉素耐药难题的方案。具体是首先口服羟甲香豆素，将肿瘤微环境中透明质酸的含量降低，再使用化疗药物阿霉素进行治疗。羟甲香豆素的提前使用，能显著提高阿霉素的疗效。这两种药物的组合使用，为突破阿霉素的耐药难题提供新的解决方案。因此，本发明以“老药新用”和“扩大其适应症”的原则，期望通过口服羟甲香豆素来抑制肿瘤中透明质酸的合成，再联合化疗药物阿霉素，也许可以克服乳腺癌的肿瘤耐药性问题。

本发明的目的在于提供一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物，所述药物组合物包括羟甲香豆素或其衍生物和阿霉素或表阿霉素作为活性成分。

在本发明的一个实施例中，所述癌症是指具有耐药性的癌症。

在本发明的一个实施例中，所述癌症选自乳腺癌。

在本发明的一个实施例中，所述耐药性癌症是指对阿霉素、表阿霉素具有耐药性的癌症。

在本发明的一个实施例中，所述药物组合物的应用步骤如下：首先羟甲香豆素或其衍生物连续给药至少一周，之后进行阿霉素或表阿霉素给药。

在本发明的一个实施例中，所述阿霉素或表阿霉素的剂量为5mg/kg-10mg/kg。

在本发明的一个实施例中，所述羟甲香豆素或其衍生物的剂量为225mg/kg/day-450mg/kg/day。

在本发明的一个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可以接受的药物载体。

在本发明的一个实施例中，所述药物载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、香味剂和甜味剂中的至少一种。

在本发明的一个实施例中，所述赋形剂包括水，所述填充剂包括淀粉、蔗糖或乳糖中的至少一种；所述粘合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述湿润剂包括甘油；所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠中的至少一种；所述吸收促进剂包括季铵化合物；所述表面活性剂包括十六烷醇；所述吸附载体包括高岭土或皂粘土中的至少一种；所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇中的至少一种。

在本发明的一个实施例中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。

在本发明提供了一种药物组合使用策略，所述药物组合物用于选自下组的一种或多种应用：

(a)延缓肿瘤发展进程

(b)提高阿霉素治疗的敏感性；

(c)加强阿霉素的抑瘤效果；

(d)减少肿瘤组织中HA的含量；

(e)促进阿霉素向肿瘤中心浸润；

(f)增加阿霉素在肿瘤中的含量。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

本发明以“老药新用”和“扩大其适应症”的原则，通过口服羟甲香豆素来抑制透明质酸的合成，从而减少肿瘤微环境中透明质酸的含量，再联合化疗药物阿霉素，促进阿霉素浸润到肿瘤中心，增加阿霉素在肿瘤中的含量，从而增强了阿霉素对肿瘤细胞的杀伤作用，更好的抑制肿瘤生长，能有效地提高肿瘤对阿霉素的敏感性，克服肿瘤耐药性问题。羟甲香豆素是一种透明质酸合成的抑制剂，作为中国已上市治疗胆囊炎、胆结石和胆道感染等疾病的口服处方药，已经在人体中证明了高达2400mg/天的口服羟甲香豆素剂量和长达3个月的治疗的安全性，具备药理毒性低和安全性极高的特点。羟甲香豆素容易购买获得，且安全性已得到广泛证明，因此，本发明在对阿霉素抵抗的肿瘤治疗中表现出明显优势，具有广阔的应用前景。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1是本发明实施例透明质酸(HA)对乳腺癌化疗耐药的临床影响。其中，(A)乳腺癌患者(较早期化疗，n＝37；较晚期化疗，n＝15)以及健康人(正常，n＝11)血清中的HA水平；(B)15名乳腺癌患者可追溯的第一次和最后一次化疗后血清中HA的含量；(C)15名乳腺癌患者化疗期间的血清中HA的含量。蓝线表示化学敏感患者(n＝8)，红线表示化疗耐药患者(n＝7)；(D)化疗敏感和化疗耐受患者可追溯的第一次和最后一次化疗后血清中HA的含量；(E)乳腺癌组织中HA(绿色)和细胞核染色Hoechst33342(蓝色)的代表性免疫荧光图像(良性，n＝9；化疗前，n＝6；化疗后，n＝3。比例尺，100μm)，HA平均荧光强度的统计图(底部)；(F)透明质酸合成酶2(HAS2，Affymetrix ID:206432_at)的表达与乳腺癌患者无复发生存率的相关性。

图2是本发明实施例外源性HA能引起肿瘤对DOX的化疗抵抗。(A)外源性HA对DOX诱导乳腺癌细胞系4T1凋亡的影响；(B)通过流式细胞仪在PE通道上检测DOX在肿瘤细胞系4T1中的含量；(C-D)将4T1以4×10⁵个细胞接种至BALB/c小鼠的右侧大腿的皮下，4T1+HA组为4T1细胞与500μg透明质酸共同皮下注射，DOX组分别在第9天和第16天进行DOX(10mg/kg)腹腔注射进行化疗，并且透明质酸组在DOX化疗前一天进行皮下瘤周注射500μg透明质酸。肿瘤的长径(L)和短径(W),按照肿瘤体积计算公式进行计算并记录：肿瘤体积＝L×W^2/2。C.小鼠皮下荷瘤后，肿瘤的生长曲线；D.小鼠荷瘤后第20天取出肿瘤，肿瘤重量统计图；(E-F)肿瘤移植后第9天，小鼠尾静脉注射DOX(30mg/kg)，4小时后收集肿瘤。E.DOX在肿瘤中积累的代表性图像和统计分析。DOX(红色)和细胞核Hoechst33342(蓝色)(比例尺，100μm)。白色虚线表示从肿瘤边缘到肿瘤中心的渗透距离。F.通过流式细胞仪在PE通道上检测DOX在肿瘤中的含量。

图3是本发明实施例中4-MU克服乳腺癌对DOX的耐药性，增强DOX的抗肿瘤作用结果图。(A-B)将4T1细胞系(3×10⁵)皮下接种到小鼠体内，从第1天开始，每天用双蒸水(vehicle)或4-MU(300mg/kg)给予小鼠灌胃，持续8天。DOX(8mg/kg)腹腔注射治疗从第8天开始，每2天治疗一次，共4个周期。(A)肿瘤的生长曲线。(B)小鼠荷瘤后第16天取出肿瘤，肿瘤图片及肿瘤重量统计图；(C)肿瘤组织免疫荧光图像。HA(绿色)和细胞核Hoechst33342(蓝色)(左，比例尺，100μm)，HA平均荧光强度(MFI)的统计结果(右)。(D)通过ELISA检测小鼠血清中HA的浓度。(E-F)DOX在肿瘤组织中的积累。从第1天开始，每天用双蒸水(vehicle)或4-MU(300mg/kg)给荷瘤小鼠灌胃，持续8天。第8天给予一次腹腔注射DOX的治疗(8mg/kg)，第10天给予小鼠尾静脉注射高剂量DOX(30mg/kg)，4小时后收集肿瘤，检测DOX在肿瘤中的积累。E.DOX在肿瘤中积累的代表性图像和统计分析。DOX(红色)和细胞核Hoechst33342(蓝色)的代表性免疫荧光图像(比例尺，100μm)，白色虚线表示从肿瘤边缘到肿瘤中心的渗透距离。(F)酸化异丙醇萃取法测定肿瘤组织中DOX的含量。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

本发明所用检测的通用方法：

1.乳腺癌动物模型建立

1.1实验动物

实验所用BALB/c品系小鼠均购自于北京维通利华实验动物技术有限公司，并严格遵循SPF级屏障系统标准进行饲养。本课题中所涉及的动物实验操作均经过苏州大学动物实验伦理委员会批准。

1.2乳腺癌模型建立及治疗

1.2.1外源性HA对乳腺癌化疗耐受的影响(实施例2中乳腺癌模型)

6-8周龄的BALB/c雌性小鼠随机分成4组：vehicle组(接种肿瘤并注射PBS)、DOX组(接种肿瘤并注射DOX)、HA组(接种肿瘤时混合HA)、DOX+HA组(接种肿瘤时混合HA并注射DOX)，每组5只。将4T1以4×10⁵个细胞接种至BALB/c小鼠的右侧大腿的皮下，vehicle组和DOX组用100μL的PBS稀释4T1进行皮下注射，HA组和DOX+HA组用100μL 5mg/mL的透明质酸稀释4T1进行皮下注射。肿瘤接种后第9天，腹腔注射PBS或DOX(10mg/kg)进行化疗，HA组、DOX+HA组在DOX化疗前一天进行瘤周皮下注射500μg透明质酸，vehicle组和DOX组瘤周注射PBS作为对照。DOX每周注射一次，共治疗2次。肿瘤体积每三天用游标卡尺测量一次，测量肿瘤的长径(L)和短径(W)，按照肿瘤体积计算公式进行计算并记录：肿瘤体积＝L×W²/2。接种肿瘤后第20天给予小鼠安乐死，摘取肿瘤，对肿瘤进行称重及后续检测。

1.2.24-MU联合DOX治疗乳腺癌小鼠模型(实施例3中乳腺癌模型)

6-8周龄的BALB/c雌性小鼠随机分成4组：vehicle组，4-MU组，DOX组，DOX+4-MU组，每组5只。将4T1以3×10⁵个细胞接种至BALB/c小鼠的右侧大腿的皮下，从接种肿瘤细胞的第1天开始，每天用双蒸水或4-MU(300mg/kg)灌胃治疗，持续8天。DOX(8mg/kg)治疗从第8天开始，每2天一次腹腔注射，共4个周期。肿瘤体积每2天用游标卡尺测量一次，测量肿瘤的长径(L)和短径(W)，按照肿瘤体积计算公式进行计算并记录：肿瘤体积＝L×W²/2。接种肿瘤后第16天给予小鼠安乐死，摘取肿瘤，对肿瘤进行称重及后续检测。

2.小鼠及人血清中透明质酸含量检测(ELISA)

(1)准备小鼠或人的血清，根据透明质酸ELISA检测试剂盒说明书进行下面操作；

(2)取出试剂盒中的所有试剂，恢复至室温；

(3)在透明质酸ELIZA孔板中每孔加入50μL assay diluent RD1-14，用之前该混匀试剂；

(4)在孔板中加入50μL标准品或待测样品，覆上胶条，在微板振动器上(500rpm)室温孵育2小时；

(5)弃去孔中液体用洗涤液清洗5次，每次1～2min；

(6)每孔加入100μL Hyaluronan conjugate，覆盖上胶条，在微板振动器上(500rpm)室温孵育2小时；

(7)重复步骤5；

(8)每孔加入100μL substrate solution，室温避光孵育30min；

(9)每孔加入100μL stop solution，轻轻拍打孔板以确保试剂充分混合；

(10)在30min内用酶标仪在450nm处进行检测；

(11)根据标准品的浓度绘制标准曲线，并计算样品的透明质酸的浓度。

3.小鼠或人肿瘤组织中透明质酸含量检测(采用免疫荧光法检测)

(1)对肿瘤组织进行冰冻切片，将切片置于4％多聚甲醛溶液固定10min，PBS清洗两次(放置在摇床)，5min/次。

(2)在室温条件下，对切片进行封闭破膜处理1h。封闭破膜液配制：0.06g BSA溶于含6mL的PBS中，再加入0.1mL的Triton-100。

(3)PBS清洗2次，5min/次。

(4)孵育一抗(HABP的抗体，稀释比例为1:200)，4℃过夜。

(5)PBS清洗3次，5min/次，室温孵育荧光二抗1h。

(6)PBS清洗3次，Hoechst33342染色10min(稀释比例为1:2000)。

(7)PBS清洗3次后，滴加抗荧光淬灭剂后封片，激光共聚焦显微镜拍照，ImageJ分析图片。

4.DOX诱导肿瘤细胞的凋亡检测

(1)肿瘤细胞系4T1以1×10⁴个细胞种于六孔板，实验组加入外源性HA(1mg/mL)，培养40小时后加入DOX(1.6μM)再培养32小时。

(2)32小时后，肿瘤细胞在DOX刺激下有一定程度的凋亡或死亡，部分细胞会漂起，检测凋亡要收集所有的细胞，因此细胞培养液也要收集。首先把细胞培养液吸出至一合适离心管内，用PBS洗涤贴壁细胞一次，加入适量无EDTA的胰酶消化细胞，因为EDTA会影响Annexin V与磷脂酰丝氨酸的结合。室温孵育至轻轻吹打可以使贴壁细胞吹打下来时，加入完全培养基终止消化。需避免胰酶的过度消化。

(3)把细胞轻轻吹打下来，转移到上述离心管内，1000g离心5min，弃上清，重悬细胞，用PBS洗1遍。

(4)400g离心5min，弃上清，加入100μL Annexin V binding buffer轻轻重悬细胞，加入5μLAnnexinV-APC，2μL DAPI(25μg/mL)，轻轻混匀。室温(20-25℃)避光孵育10-20min。

(5)孵育结束后，再加入100μL的Annexin V binding buffer(如果细胞较少，也可以不加)混匀后进行流式细胞仪检测。AnnexinV为APC通道，DAPI为V450通道。整个过程需要动作轻柔，同时避免胰酶消化过度造成细胞的损伤。避免因为操作问题造成细胞的损伤，造成结果假阳性。

5.小鼠肿瘤组织中DOX含量的检测

当肿瘤体积增长到50-100mm³时，通过尾静脉给小鼠注射高剂量DOX(30mg/kg)。注射DOX 4小时后将小鼠安乐死并切除肿瘤。基于DOX自发荧光的特性，通过荧光显微镜、流式细胞术和酸化异丙醇提取法测定DOX在肿瘤组织中的分布和积累。

(1)流式细胞仪检测DOX在肿瘤细胞中的含量

a)摘取肿瘤，将肿瘤组织剪碎，加5mL组织消化液(5％FBS的RPMI 1640中加入0.05％Collagenase I+0.1％Collagenase IV+0.005％DNase I)，37℃摇床，220r/min，孵育1小时左右；

b)充分震荡消化的肿瘤组织，使用1mL注射器柄在70μm筛网淹没未完全消化的肿瘤组织，收集在50mL离心管，加适量10％FBS DMEM终止，500g，离心10min；

c)弃上清，加入10mL 1×PBS，中分颠倒混匀，500g，离心10min。用1×PBS洗涤细胞后并重悬细胞，放置冰盒，备用；

d)流式细胞仪检测PE通道的平均荧光强度(MFI)

(2)荧光显微镜检测DOX在肿瘤中的分布

a)对肿瘤组织进行冰冻切片，将切片置于4％多聚甲醛溶液固定10min，PBS清洗两次(放置在摇床)，5min/次。

b)Hoechst33342染色10min(稀释比例为1:2000)

c)PBS清洗3次后，滴加抗荧光淬灭剂后封片，激光共聚焦显微镜拍照，ImageJ分析图片。

(3)酸化异丙醇提取法测定DOX在肿瘤细胞中的含量

a)1g肿瘤组织加入10mL核裂解缓冲液(0.25mol/L蔗糖，5mmol/L Tris-HCl，1mmol/LMgSO₄，1mmol/L CaCl₂，pH 7.6)进行研磨。

b)将200μL肿瘤组织匀浆，100μL 10％Triton X-100,200μL双蒸水，1,500μL酸化异丙醇加入到离心管中充分混匀。放置于-20℃过夜；

c)过夜后，室温溶化，涡旋仪震荡5min，15000g，离心20min。取上清进行酶标仪的检测(λex＝470nm，λem＝600nm)

6.人血清样本

所有组织和血清均在符合苏州大学苏州医学院伦理委员会知情同意的情况下获得。在收集临床样本之前，所有患者都获得了书面知情同意书。

7.统计学分析

本研究数据通过GraphPadPrism 8进行数据图表的构建核统计学分析，所显示的数据表示为mean±s.e.m.。使用到的统计学方法包括：两组均数之间的比较采用非配对双尾t检验(unpairedtwo-tailed t-test)，多组(n≥3)均数之间的比较采用one-way ANOVAfollowed by Tukey’s or Dunnett’s multiple comparisons test，two-way ANOVAfollowed by Sidak’s multiple comparisons test。在P值小于0.05时表示差异有统计学意义。ns，P＞0.05，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。

实施例1：透明质酸对乳腺癌化疗耐药的临床影响

为了探究透明质酸在乳腺癌病人化疗中的影响，收集了37名乳腺癌患者的血清，其中15名患者收集了多次化疗周期后的血清，同一病人可追溯的第一次收集到的血清称为较早期化疗组，最后一次收集的血清成为较晚期化疗组。同时，收集了11名健康人的血清作为对照。通过ELISA的方式检测血清中HA的含量，结果显示，较早期化疗后的血清中HA的含量与正常人血清中HA含量相比，略有升高，但是没有显著性差异。然而随着化疗周期的进展，较晚期化疗的乳腺癌病人血清的HA水平升高(图1A)。同一病人，随着化疗的进展，其血清中HA的含量逐渐升高(图1B，1C)。多次化疗的15名患者中，化疗敏感的患者有8名，化疗耐药的患者有7名，比较两组较晚期化疗后血清HA的水平，结果显示化疗耐受患者血清中的HA更高(图1D)。对乳腺癌患者的肿瘤组织及纤维腺瘤的病人的良性瘤的组织(作为对照)进行切片染色，结果显示，良性肿瘤和化疗前的乳腺肿瘤组织之间没有显着差异，但化疗后肿瘤组织中的HA显著增加(图1E)。通过数据库的分析，还发现透明质酸合成酶2(HAS2)与乳腺癌患者的无复发生存期呈负相关(图7D)。结合以上结果，可知化疗能够促进透明质酸的升高，透明质酸的含量与化疗的敏感性有关，肿瘤中透明质酸含量越高，化疗的敏感性越低，且无复发生存率越低。

实施例2：外源性透明质酸能引起肿瘤对阿霉素的化疗抵抗

为了进一步探究透明质酸与乳腺癌化疗耐受的关系，使用外源性HA进行细胞和动物实验。细胞实验的结果显示，外源性HA能够减少DOX诱导的肿瘤细胞的凋亡并降低肿瘤细胞中DOX的含量(图2A和2B)。另外，建立了小鼠皮下荷瘤模型，将外源性HA混合4T1细胞注射到BALB/c小鼠右侧大腿的皮下，结果显示，透明质酸减弱了DOX杀伤肿瘤的能力，使肿瘤产生了化疗抵抗(图2C和2D)。肿瘤移植后第9天，取出肿瘤，对肿瘤组织进行切片染色，结果显示外源性HA显著抑制了DOX在肿瘤中的积累。综上所述，HA通过减少DOX在肿瘤中的积累从而减弱DOX对肿瘤的杀伤作用，引起肿瘤对DOX的化疗抵抗。

实施例3：4-MU克服乳腺癌对DOX的耐药性，增强DOX的抗肿瘤作用

上述两个实施例表明，HA可以通过减少肿瘤细胞内DOX的积累从而减弱DOX的杀伤，引起肿瘤对DOX的化疗抵抗。基于此，猜想可以通过抑制透明质酸来克服乳腺癌对DOX的耐药性。羟甲香豆素(4-MU)，是一种透明质酸合成的抑制剂，作为中国已上市治疗胆囊炎、胆结石和胆道感染等疾病的口服处方药，具备药理毒性低和安全性极高的特点，已经在人体中证明了高达2400mg/天的口服羟甲香豆素剂量和长达3个月的治疗的安全性。因此通过提前给予小鼠4-MU灌胃治疗，降低肿瘤微环境中HA的含量后，再给予DOX化疗。结果显示，4-MU显著增强了DOX的抗肿瘤效果(图3A和3B)。肿瘤组织的免疫荧光染色显示4-MU治疗的小鼠肿瘤中HA的含量减少(图3C)，4-MU还降低了DOX治疗后血清中HA的含量(图3D)。此外，4-MU治疗后，DOX在肿瘤中的积累也显著增加(图3E和3F)。综上所述，4-MU抑制肿瘤组织中HA的含量，从而促进DOX在肿瘤中的浸润，增强DOX的抗肿瘤作用，克服乳腺癌对DOX的耐药性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种用于治疗耐药性癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括羟甲香豆素或其衍生物和阿霉素或表阿霉素作为活性成分。

2.根据权利要求1中所述药物组合物，其特征在于，所述癌症是指具有耐药性的癌症。

3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌。

4.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述耐药性癌症是指对阿霉素、表阿霉素具有耐药性的癌症。

5.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的应用步骤如下：首先羟甲香豆素或其衍生物连续给药至少一周，之后进行阿霉素或表阿霉素给药。

6.根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于，所述阿霉素或表阿霉素的剂量为5mg/kg-10mg/kg。

7.根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于，所述羟甲香豆素或其衍生物的剂量为225mg/kg/day-450mg/kg/day。

8.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可以接受的药物载体。

9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述药物载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、香味剂和甜味剂中的至少一种。

10.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。

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