CN104769432A - Hdac抑制剂的抗性生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者的方法，包括从所述癌症患者获得肿瘤样品；检测在该样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；定量该样品中的TSPYL5表达水平，其中相对于所定义的TSPYL5的表达阈值，高水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的抗性相关；以及将所述相关性应用于鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者。本文还提供了一种用于鉴别对HDAC抑制剂治疗的积极临床响应的可能性增加的癌症患者的方法，包括从所述癌症患者获得肿瘤样品；检测在该样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；定量该样品中所述TSPYL5表达的水平，其中相对于所定义的TSPYL5的表达阈值，低水平的TSPYL5表达鉴别所述对HDAC抑制剂治疗的积极临床响应的可能性增加的癌症患者。本文还提供了相关方法和组合物。

Description

HDAC抑制剂的抗性生物标志物
技术领域
本发明总体上涉及个体化医疗，并且更具体地涉及以下发现，即TSPYL5，编码睾丸特异性Y样蛋白，用作对于用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的癌症治疗具有抗性的肿瘤标志物。
背景技术
癌症是美国和世界的一个主要公众健康问题。当前，美国的4例死亡中有一个是由于癌症所致。每一年，美国癌症学会(the American CancerSociety)估算本年度在美国中预期的新癌症病例和死亡的数量并且基于来自国立癌症研究所(the National Cancer Institute)、美国疾病控制和预防中心(the Centers for Disease Control and Prevention)和北美癌症注册中心协会(the North American Association of Central Cancer Registries)的发病率数据以及来自国家卫生统计中心(the National Center for Health Statistics)的死亡率数据，汇编关于癌症发病率、死亡率和存活率的最新数据。在2011年，美国显示出发生了总共1,596,670例新癌症病例和由癌症造成的571,950例死亡。该问题可归因于一般人群的老龄化和癌症新形式的发展。
对于鉴别将会预期对治疗的响应或与对治疗的响应相关的基因或其他标志物已经作出了努力。在2009年，Nicholas B.La Thangue的实验室公开了功能筛选的全基因组损失的结果，其鉴别出HR23B作为对在细胞中诱导细胞凋亡的HDAC抑制剂的敏感性决定因素的作用(Fotheringham et al.,Cancer Cell 15:57(2009))。在后续的文章中，作者注意到在HR23B表达和对HDAC抑制之间的频繁一致(Khan et al.,PNAS 107:6532(2010))。
其他研究描述了与对细胞中的HDAC抑制剂的敏感性相关的标志物。Shao等(Int.J.Cancer 127:2199(2010))比较了对帕比司他(panobinostat)治疗敏感或抵抗的4个细胞系，并且发现BCL2的抑制使抗性细胞系对帕比司他治疗敏感。BCL2阻断BAX的促凋亡活性，并且发现BAX的敲减(knockdown)消除了对帕比司他治疗的敏感性。这些结果与之前的研究一致，显示BCL2的过表达和BCL-xl阻断的HDAC抑制剂介导细胞凋亡(Bolden et al.,Nature Reviews Drug Discovery 5:769(2006))，包括由罗米地辛(romidepsin)介导的凋亡(Peart et al.,Cancer Research 63:4460(2003))。后来的研究显示，罗米地辛能够在过表达BCL2的淋巴瘤中以延迟的动力学诱导凋亡，但在过表达BCL-xl的细胞中则不诱导凋亡(Newbold et al,Mol.Cancer Ther.7:1066(2008)；WO/2010/047714)。Peart等人证实了罗米地辛作为P-糖蛋白(P-gp)的底物，并且显示出过表达P-gp的细胞对该药物诱导的凋亡具有抗性。Scala也证实了罗米地辛是一种P-gp底物(Scala et al.,Molecular Pharmacology 51:1024(1997))并且是多药抗性相关蛋白1(MRP1)的底物，但是在细胞中对于对罗米地辛的获得性抗性的主要机制看起来是上调P-gp(Xiao et al.,J Pharmacol and Exp Ther 313:268(2005))。尽管在细胞培养物测定中观察到的P-gp表达和罗米地辛敏感性之间具有相关性，但在P-gp表达和临床响应之间不存在相关性(Bates et al.,Br J Haematol148:256(2010))。
多个实验室已尝试建立与对HDAC抑制剂的治疗的响应相关的基因表达签名(Stimson et al.,Cancer Lett 280:177(2009))。然而，这些签名在各研究之间不同并且最可能的是对所研究的肿瘤类型和所使用的HDAC抑制剂是独特的。例如，Yuka Sasakawa和同事尝试鉴别预测对罗米地辛的敏感性的标志物(Sasakawa et al.,Biochem Pharmacol 69:603(2005))。该研究比较了对罗米地辛肿瘤敏感和抗性的表达情况并且鉴别了胱天蛋白酶9(caspase 9)和MKP-1基因作为预测对罗米地辛治疗的敏感性的标志物基因。然而，这些标志物的有效性很可能仅限于这些具体研究。
在美国，每年出现2,000至3,000例皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的新增病例，其中蕈样肉芽肿病(MF)和Sézary综合征(SS)是主要的亚型。国立癌症研究所(NCI)在患有MF和SS二者的患者中进行的I期和II期试验中观察了T-细胞淋巴瘤中的罗米地辛活性。(Piekarz等人,Blood 103:4636(2004)；Sandor等人,Clin Cancer Res 8:718(2002)；Marshall等人,JExp Ther Oncol 2:325(2002)；Piekarz et al.,Blood 98:2865(2001)；Piekarz等人,J.Clinical Oncology 27(32):5410(2009))。罗米地辛在II期临床试验中显示出具有单药剂临床活性，并且在患有皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的患者中具有显著和持久的响应(Piekarz等人,J.Clinical Oncology 27(32):5410(2009))。还已证实罗米地辛对于难治性CTCL具有显著和可持续的单药剂活性和可接受的安全性分布(Whittaker等人，J Clin Oncol 28:4485-4491(2010))。
关于编码睾丸特异性Y编码样蛋白5TSPYL5知之甚少。其含有充当组蛋白伴侣的核酸酶装配蛋白结构域(NAP-domain)。TSPYL5已被证实在A549细胞中涉及细胞生长和对辐照的抗性(Kim et al.,Biochem and BiophysRes Comm 392:448(2010))。其是胃癌(Jung et al.,Lab Invest 88:153(2008))和神经胶质瘤(Kim et al.,Cancer Res 66:7490(2006))中的表观遗传沉默的靶标，并且被认为通过经由与USP7的物理相互作用抑制p53活性而介导其功能的一部分(Epping et al.,Nature Cell Biol 13:102(2011))。在TSPYL5水平和对用罗米地辛或其他HDAC抑制剂的治疗的敏感性之间没有已知的关联性。
目前，没有选择接受罗米地辛治疗的患者用于基于预测性标志物的表达的治疗。为了改善临床结果，仍需要鉴别出允许选择更有可能积极地响应于HDAC抑制剂治疗的癌症患者同时不选择可能对HDAC抑制剂治疗具有抗性的癌症患者的标志物。
概述
在本发明的一方面，提供了一种方法用于鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者，该方法包括从癌症患者获得肿瘤样品；检测在该样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；定量该样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于所定义的TSPYL5的表达阈值，高水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的抗性相关；以及将所述相关性应用于鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者。
本发明还提供了一种用于鉴别对HDAC抑制剂治疗的积极临床响应(positive clinical response)的可能性增加的癌症患者的方法，包括从癌症患者获得肿瘤样品；检测该样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；定量所述样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于所定义的TSPYL5的表达阈值，低水平的TSPYL5表达鉴别出对所述HDAC抑制剂治疗的积极临床响应的可能性增加的所述癌症患者。
在一些实施方式中，本文提供的方法还包括将癌症患者的鉴别结果传达给医护人员。在另外的实施方式中，至医护人员的传达通知用于癌症患者的随后治疗选择。在某些实施方式中，治疗选择涉及选择或不选择该癌症患者用于HDAC抑制剂治疗。
在另外的实施方式中，本文提供的方法还包括向所选择的患者施用治疗有效量的HDAC抑制剂。在进一步的实施方式中，HDAC抑制剂选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他(vorinostat)和恩替诺特(entinostat)组成的组。在一种特定的实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在进一步的实施方式中，本文提供的方法还包括启动HDAC抑制剂治疗。在进一步的实施方式中，HDAC抑制剂治疗包括选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他和恩替诺特组成的组中的HDAC抑制剂。在一种特定的实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
本发明还提供了这样的实施方式，其中HDAC抑制剂选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他和恩替诺特组成的组。在某些实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在进一步的实施方式中，通过利用免疫测定，例如免疫-聚合酶链反应(immuno-PCR)测量TSPYL5蛋白的量来确定TSPYL5表达的水平。
本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒包括装有HDAC抑制剂的容器、用于确定肿瘤样品中TSPYL5基因或蛋白的水平的试剂、和用于确定患有癌症的患者的肿瘤样品中TSPYL5基因或蛋白的水平的说明书。
本实施方式可以通过参考详细描述和实施例被更充分理解，这些详细描述和实施例意图例示非限制性实施方式。
附图说明
图1示出了样品数据图，其显示在6小时和72小时药物治疗后在各种浓度的罗米地辛下的细胞生长。以百分比生长对药物浓度作图。使用在72小时后测量用于两种治疗的细胞生长。将测量值归一化为如通过测量在实验开始(d0)时的细胞数量。
图2A示出了作为箱线图的在不同细胞系中的罗米地辛S-值。利用6小时药物治疗确定细胞系对罗米地辛治疗的敏感性并且利用S值表示。该值越低，细胞系对罗米地辛治疗就越敏感。根据细胞系的来源组织对其进行分组，并且对于每个细胞系，以罗米地辛S值对来源组织作图。细胞系的敏感性变化极大，其中S值的范围为4-2000。图2B示出了基于使用箱线图的S-值在各种细胞系中的敏感性分布，其显示最小观察值(样品最小值)、下四分值(Q1)、中值(Q2)、上四分值(Q3)和最大观察值(样品最大值)。利用6小时药物治疗确定细胞系对罗米地辛治疗的敏感性并且利用S值表示。该值越低，细胞系对罗米地辛治疗就越敏感。根据细胞系的来源组织对其进行分组，并且以细胞系来源对罗米地辛S值作图。不同类型的癌症细胞系对罗米地辛的敏感性变化极大。如此处示出的，血液细胞系显示最大敏感性。
图3示出了在细胞系筛选中TSPYL5基因表达和S-值之间的相关性。TSPYL5的基因表达使用Affymetrix基因分布阵列在一组细胞系中定量并针对如通过其S值测量的细胞系对罗米地辛(左图)或帕比司他(右图)的敏感性作图。S值越低，对药物治疗的敏感性越高。具有大于TSPYL5的基线表达的细胞系具有高S值，即，它们对利用罗米地辛或帕比司他的治疗具有抗性。
图4示出了在原发性患者肿瘤外植体(explant)中TSPYL5基因表达和罗米地辛的IC50值之间的相关性。原发性肿瘤的罗米地辛抗性与TSPYL5表达相关。人原发性肿瘤在小鼠中扩散。对于IC50测量值，分离肿瘤并在不同浓度罗米地辛存在下在克隆生成实验(chonogenic assay)中生长。曲线图绘示了如在克隆生成实验中确定的原发性肿瘤针对罗米地辛IC50的TSPYL5表达。具有高TSPYL5表达的原发性肿瘤具有相对高的IC50。
图5示出了使用shRNA，TSPYL5表达的敲减对于SKOV-3细胞对罗米地辛的敏感性的影响，如通过罗米地辛治疗对于IC50(图A)、生长速率(GR)(图B)和S值(图C)的影响所测得的。TSPYL5敲减细胞对罗米地辛的敏感性增加，如通过IC50、S值和生长抑制测得的。利用慢病毒感染产生表达TSPYL5 shRNA的SKOV3细胞(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默对照shRNA的SKOV3细胞(SKOV3 NS)。利用蛋白质印迹(数据未示出)和定量PCR来验证SKOV3 TSPYL5 KD细胞中的TSPYL5敲减。这些细胞中的TSPYL5的表达减少70％(数据未示出)。在选择具有嘌呤霉素(puromycen)稳定池后，用不同浓度的罗米地辛处理细胞以用于确定IC50、GI和S值。显示的数据是来自5个独立实验的平均值和标准偏差。图A：对于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的罗米地辛IC50。图B：对于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的罗米地辛GI。图C：对于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的罗米地辛S值。白色数值是获自5个实验的平均值。星号描述了统计学显著性的数值水平，其中2个星号表示0.01至0.001的p-值。
图6提供了比较4种常用HDAC抑制剂的组蛋白脱乙酰酶1至9的抑制活性的表格。HDAC 1、2、3和8被称为1类HDAC，而HDAC 4、5、6、7和9被称为2类HDAC。该表示出了nM的Ki和与HDAC1相比的相对活性(NI：没有抑制)。所有4种HDAC抑制剂抑制1类HDAC 1和2。MS-275和罗米地辛比羟肟酸类的帕比司他和SAHA的选择性更高，帕比司他和SAHA除了抑制1类HDAC 1、2和3，并且在较小程度上抑制HDAC8之外，还抑制2类HDAC 6。基于来自Bradner et al.,Nat Chem Biol 6:238(2010)的数据。
图7示出了利用shRNA，TSPYL5表达的敲减对于SKOV-3细胞对帕比司他的敏感性的影响，如通过帕比司他对于IC50(图A)、生长速率(GR)(图B)和S值(图C)的影响所测得的。TSPYL5敲减细胞对帕比司他的敏感性增加，如通过S值和生长速率测得的。利用慢病毒感染产生表达TSPYL5 shRNA的SKOV3细胞(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默对照shRNA的SKOV3细胞(SKOV3 NS)。利用蛋白质印迹和定量PCR验证SKOV3TSPYL5 KD细胞中TSPYL5的敲减。这些细胞中TSPYL5的表达减少70％。在选择具有嘌呤霉素的稳定池之后，用不同浓度的帕比司他处理细胞以用于确定IC50、GR和S值。所示出的数据是来自5个独立实验的平均值和标准偏差。图A：用于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的帕比司他IC50。图B：用于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的帕比司他GR。图C：用于SKOV3 TSPYL5 KD细胞和SKOV3 NS细胞的帕比司他S值。白色的数值是获自5个实验的平均值。星号描述了统计学显著性的数值水平，其中1个星号表示0.01至0.05的p-值。
图8示出了利用shRNA，TSPYL5表达的敲减对于HDF细胞对罗米地辛的敏感性的影响，如通过罗米地辛治疗对于IC50(图A)、生长速率(GR)(图B)和S值(图C)的影响所测得的。TSPYL5敲减细胞对罗米地辛的敏感性增加，如通过S值和生长速率测得的。利用慢病毒感染产生表达TSPYL5 shRNA的HDF细胞(HDF TSPYL5 KD)或非沉默对照shRNAHDF细胞(HDF NS)。HDF TSPYL5 KD细胞中的TSPYL5的敲减使用蛋白质印迹和定量PCR验证。这些细胞中的TSPYL5的表达减少>70％。在选择具有嘌呤霉素的稳定池之后，用不同浓度的罗米地辛处理细胞以用于确定IC50、GR和S值。所示出的数据是来自8个独立实验的平均值和标准偏差。图A：用于HDF TSPYL5 KD细胞和HDF NS细胞的罗米地辛IC50。图B：用于HDF TSPYL5 KD细胞和HDF NS细胞的罗米地辛GR。图C：用于HDFTSPYL5 KD细胞和HDF NS细胞的罗米地辛S值。白色的数值是获自8个实验的平均值。星号描述了统计学显著性的数值水平，其中2个星号表示0.001至0.01的p-值。
详细描述
定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数及单数指代，除非上下文另有明确指明。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“约”或“大约”是指如由本领域技术人员确定的对于具体值的可接受误差，这部分取决于该值如何测量或确定。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“HDAC抑制剂治疗”是指将HDAC抑制剂施用至患者以实现病症、障碍或疾病、或与病症、障碍或疾病相关的一种或多种症状的治疗、消除或减轻。在某些实施方式中，施用可以旨在最小化由施用HDAC抑制剂至具有这样的疾病或障碍的受试者导致的疾病或障碍的传播或恶化。在一些实施方式中，该术语是指在疾病的症状诊断或发作后，在有或没有一种或多种额外活性剂的情况下，施用本文提供的化合物或剂型。在一些实施方式中，该术语可以涵盖预防。
如本文使用的，并且除非另有说明的，关于HDAC抑制剂的术语“治疗有效量”是指在处于癌症风险的受试者中，施用的足以减慢所治疗的病症或障碍(例如癌症)的一种或多种症状的发展或减轻至一定程度，或减慢或停止那些症状的进一步进展或恶化的化合物的量。HDAC抑制剂。例如在药物组合物中的有效量，可以在将发挥所需效果的水平，例如，在用于口服和肠胃外施用的单位剂量中，约0.005mg/m2至100mg/m2、约0.05mg/m2至90mg/m2、约0.5mg/m2至80mg/m2、约1.0mg/m2至70mg/m2、约2.0mg/m2至60mg/m2、约3.0mg/m2至50mg/m2、约4.0mg/m2至40mg/m2、约5.0mg/m2至30mg/m2、约10.0mg/m2至20mg/m2、约11.0mg/m2至19mg/m2、约12.0mg/m2至18.0mg/m2、约13.0mg/m2至17.0mg/m2、约14.0mg/m2至16.0mg/m2、约14.5mg/m2至15.5mg/m2、约14.6mg/m2至15.4mg/m2、约14.7mg/m2至15.3mg/m2、约14.8mg/m2至15.2mg/m2受试者体重。如对于本领域技术人员而言显而易见的，预期本文公开的HDAC抑制剂的有效量可以变化，这取决于所治疗适应症的严重度。
“生物学标志物”或“生物标志物”是一种变化和/或检测指示特定生物学状态的物质，如，例如，疾病(例如癌症)对给定治疗，例如，HDAC抑制剂治疗的抗性。
关于积极临床响应中的“增加的可能性”意指相比于从随机癌症患者池计算的对HDAC抑制剂治疗的响应性的平均可能性，癌症患者具有响应于HDAC抑制剂治疗的更高可能性。
当关于治疗中使用时，术语“响应性”或“响应的”是指治疗在减轻或降低疾病例如癌症的症状方面的有效性程度。
当关于HDAC抑制剂治疗使用时，术语“积极临床响应”是指减轻或降低所治疗疾病的一种或多种症状。
术语“表达的”或“表达”是指从基因的转录以产生RNA核酸分子，例如mRNA，至少部分互补于所述基因的两个核酸链之一的区域。如本文使用的，术语“表达的”或“表达”是指从RNA分子的转录以得到蛋白质、多肽或其部分。
术语“表达阈值”和“定义的表达阈值”可互换使用，并且是指这样的基因或蛋白质水平，即，高于该水平则所述基因或基因产物用作用于对HDAC抑制剂治疗的患者抗性的预测性标志物。表达阈值是一个相对水平，并且同定量具有类似肿瘤的大量患者的肿瘤细胞中的TSPYL5的表达而建立。在具有最低表达水平的患者的肿瘤细胞中发现的TSPYL5的表达水平被定义为表达阈值。如果患者的肿瘤具有接近于该阈值的表达水平，则认为他们可能对用HDACE抑制剂的治疗有响应，而如果患者的肿瘤具有高于该阈值的表达水平，则认为他们可能对用HDACy抑制剂的治疗具有抗性。根据临床研究实验地定义阈值。可以针对最大敏感性或针对最大选择性，或针对最小误差来选择表达阈值。表达阈值的确定属于本领域技术人员的知识范围。
“低”水平的TSPYL5表达是处于预定表达阈值处或低于其的表达的水平。“高”水平的TSPYL5表达是高于预定表达阈值的TSPYL5基因表达的水平。
应理解，本文描述的基因和/或蛋白质包括等位基因变体亚型、合成的核酸和/或蛋白质、分离自组织和细胞的核酸和/或蛋白质，及其修饰的形式。还应理解，本文描述的基因和/或蛋白质还已知以各种形式存在，包括变体和突变体，并且在本文考虑到。本文描述的基因和/或蛋白质进一步包括与要检测的基因或蛋白质具有至少65％同一性的核酸序列和/或氨基酸序列，并且包含在本文描述的实施方式中。
如本文使用的，术语“受试者”或“患者”通常是指哺乳动物。在特定的实施方式中，该术语是指已被诊断为患有癌症的癌症患者。
如本文使用的，并且除非另有说明的，当关于治疗组合物使用时，术语“单位剂量”是指适合作为用于人类的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有计算的预定量的活性材料以联合所需稀释剂或赋形剂，即载体或赋形剂产生所需的治疗效果。
如本文使用的，术语“肿瘤”是指所有肿瘤细胞生长和增殖，无论是恶性的或良性的，和所有癌前和癌性细胞和组织。术语“肿瘤样品”是指可用于检测包含TSPYL5的肿瘤细胞的生物样品并且包括但不限于活检组织、组织、血液、细胞、分泌物、脑脊髓液、胆汁、淋巴液、尿液和粪便，或已从器官取出的组织，如，例如乳房、肺、小肠、皮肤、子宫颈、前列腺和胃。例如，肿瘤样品可以包括功能相关细胞或相邻细胞以及分离自血液的循环肿瘤细胞的区域。在一个实例中，肿瘤样品包括获自癌症患者的血液，如全血或血清。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“生物学样品”通常是指获自生物学受试者的样品，包括生物学组织或流体来源的样品，体内或原位获得、达到或收集的。生物学样品还包括来自含有癌前或癌细胞或组织的生物受试者的区域的样品。这样的样品可以是但不限于分离自哺乳动物的器官、组织、部分和细胞。示例性生物学样品包括但不限于细胞溶解产物、细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物学流体、血液样品、血清样品、尿液样品、皮肤样品等。优选的生物学样品包括但不限于全血、部分纯化的血液、PBMC、组织活检等。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述特征在于异常细胞的不受控生长和传播的一类疾病。癌症包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在某些实施方式中，癌症是恶性血液肿瘤。在某些实施方式中，癌症是实体瘤。
在某些实施方式中，本文公开内容涉及恶性血液肿瘤的治疗。恶性血液肿瘤的表现形式包括循环性恶性细胞和恶性肿块。恶性血液肿瘤是影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症类型。可以利用罗米地辛治疗的恶性血液肿瘤包括但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗多发性骨髓瘤。在某些特别的实施方式中，癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，罗米地辛用来治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些特定的实施方式中，癌症是复发性和/或难治性CLL。在其他实施方式中，罗米地辛用来治疗慢性髓细胞性白血病(CML)。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗急性骨髓性白血病(AML)。在某些实施方式中，癌症是皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。在其他实施方式中，癌症是外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)。在某些实施方式中，癌症是骨髓增生异常综合征。
本文公开内容的一些实施方式中，治疗的癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤如皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞亲淋巴病毒(HTLV)相关的淋巴瘤如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金病(Hodgkin′s disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。
在一些这样的实施方式中，公开内容涉及治疗实体瘤如肺、乳房、结肠、肝、胰腺、肾、前列腺、卵巢和/或脑。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗胰腺癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗肾癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗前列腺癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗肉瘤。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗软组织肉瘤。
在一些实施方式中，可以治疗的癌症是实体癌，其包括但不限于间皮瘤、成人的常见实体瘤如头颈癌(例如，口腔癌、喉癌和食道癌)、生殖泌尿癌(例如，前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌，和/或儿童实体瘤如脑瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms’tumor)、骨瘤和软组织肉瘤。在某些实施方式中，癌症是黑素瘤。在其他实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗实体瘤。
可以利用本文提供的方法(包括组合治疗)治疗的癌症，包括但不限于结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、皮肤癌、脑癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌和神经内分泌癌。
在某些实施方式中，癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，癌症是前列腺癌。在某些具体实施方式中，前列腺癌是激素抵抗性前列腺癌。
在一些特别的实施方式中，提供了治疗白血病的方法。在一些实施方式中，白血病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病或成人T细胞白血病/淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，淋巴瘤是霍奇金或非霍奇金(例如，T-细胞淋巴瘤如外周T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤等)淋巴瘤。
在一些实施方式中，公开内容涉及治疗多发性骨髓瘤和/或骨髓增生异常综合征。
如本文中所使用的，并且除非另有说明的，术语“抗性”是指当疾病不响应于一种药物或多种药物的治疗时的状况。药物抗性可以是固有的，这意味着疾病从未响应于该药物或多种药物，或者其可以是获得性的，这意味着疾病停止对该疾病之前有响应的一种药物或多种药物的响应。在某些实施方式中，药物抗性是固有的。在某些实施方式中，药物抗性是获得性的。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指通过阻断在从赖氨酸残基去除乙酰基中涉及的锌依赖性组蛋白去乙酰酶调节蛋白乙酰化的化合物。HDAC抑制剂可以分成几种结构不同种类：短链脂肪酸类(即，丙戊酸)，氧肟酸类(即，伏立诺他、TSA、烟草苷和PCI-24781)，笨酰胺类(即，恩替诺特)，环四肽类(即，罗米地辛)和亲电酮类。例如，HDAC抑制剂罗米地辛、帕比司他、伏立诺他(SAHA)和恩替诺特(MS-275)抑制1类HDAC 1和2。恩替诺特和罗米地辛比氧肟酸类帕比司他和SAHA选择性更大，除了抑制1类HDAC 1、2和3之外，帕比司他和SAHA还抑制2类HDAC 6，并且在较小程度上抑制HDAC 8。基于来自Bradner等人.,Nat Chem Biol 6:238(2010)的数据。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”和“测定”通常是指任何形式的测量，并且包括确定是否存在要素。这些术语包括定量和/或定性确定。评估可以是相对的或绝对的。短语“评估存在”可以包括确定存在的某物的量，以及确定其是否存在或不存在。
如本文使用的，并且除非另有说明的，短语“评估药剂的活性”涵盖评估“存在”通过该药剂的治疗，例如，患者是否已通过所述药剂化合物治疗或施用所述药剂化合物。该短语还涵盖评估治疗的“程度”，例如，在定量方面确定的治疗的剂量和长度。该短语还涵盖评估所述药剂的效果，例如治疗的应答或结果。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“分离的”和“纯化的”通常描述已从其天然环境(例如，如果是天然存在的的自然环境)除去的物质的组成并因此从其自然状态通过人工改变。分离的蛋白质或核酸与其在自然中存在的方式不同。
如在本文中可互换使用的，术语“多肽”、“蛋白质”或“肽”是指通过一个或多个肽键连接的以串联阵列的两个以上氨基酸的聚合物。所述术语涵盖蛋白质、蛋白质片段、蛋白质类似物、寡肽、肽和肽模拟物。多肽、蛋白质或肽的氨基酸可以是天然存在的氨基酸或合成的氨基酸(例如，天然存在的氨基酸的模拟物)。多肽、蛋白质或肽可以合成地制备或从生物学样品纯化。该术语还涵盖修饰的多肽、蛋白质和肽，例如缩酚酸肽(depsipeptide)、糖多肽、糖蛋白或糖肽；或脂多肽、脂蛋白或脂肽。
术语“抗体”是指特异性地结合表位(例如，抗原)的多肽。术语“抗体”在本文中以最宽泛含义使用并且完全覆盖组装抗体、保持特异性地结合至抗原的能力的抗体片段(例如，Fab、F(ab′)2、Fv、和其他片段)、单链抗体、双体抗体、嵌合抗体、混合抗体、双特异抗体、人源化抗体。术语“抗体”还涵盖多克隆抗体和单克隆抗体二者。
如本文使用的，并且除非另有说明的，关于蛋白质的术语“标记”或“可检测部分”通常是指这样的组合物，其在与蛋白质连接时，使得蛋白质可检测，例如，通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段。示例性标记包括但不限于放射活性同位素、磁珠、金属珠、胶体粒子、荧光染料、酶、生物素、地高辛配基(digoxigenin)、半抗原等。“标记的蛋白质或寡多肽探针”通常是通过接头或化学键共价地或通过离子键、范德华力、静电吸引、疏水相互作用或氢键非共价地结合至标记使得该蛋白质或探针的存在可以通过检测结合至蛋白质或探针的标记的存在而可以被检测的蛋白质或探针。
如本文使用的，术语“探针”是指捕获剂，例如，核酸序列，其针对特异性靶标DNA或mRNA生物标志物序列。因此，探针组的每个探针具有相应靶标DNA或mRNA生物标志物。探针/靶标DNA或mRNA双链体是通过将探针杂交至其靶标DNA或mRNA生物标志物而形成的结构。
术语“核酸探针”或“寡核苷酸探针”是指通过一种或多种类型的化学键，通常通过互补碱基配对，通常通过氢键形成，能够结合至互补序列的靶标核酸的核酸。如本文使用的，探针可以包括天然(例如，A、G、C或T)或修饰碱基(7-脱氮鸟苷，肌苷等)。另外，探针中的碱基可以通过不同于磷酸二酯键的键接合，只要它不显著地干扰杂交。本领域技术人员将理解，探针可以结合与探针序列缺乏完全互补性的靶标序列，这取决于杂交条件的严格性。探针优选用同位素、发色团、发光团(lumiphore)或色原直接标记，或者用链霉亲和素复合物可以后来结合的生物素间接地标记。通过测定探针的存在或不存在，可以检测关注的靶标DNA或mRNA生物标志物的存在或不存在。
术语“严格的测定条件”是指这样的条件，其相容于产生足够互补性的核酸，例如，探针和靶标DNA或mRNA，的结合对，以在测定中提供所需的特异性水平同时通常不相容于在不足互补性的结合成员之间形成结合对以提供所需的特异性。术语“严格的测定条件”通常是指杂交和清洗条件的组合。
如本文使用的，并且除非另有说明，术语“可药用”是指当施用至人时，是生理学耐受的并且典型地不产生变应性或类似不良反应如嘈杂(gastricupset)、眩晕等的分子实体和组合物。
如本文使用的，并且除非另有说明的，本文使用的术语“可药用载体”是指药用材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及从身体的一个器官或部分的使用位点携带或转运至身体的另一器官或部分，或涉及体外测定系统。每个载体在与制剂的其他成分是相容的并且对其施用的受试者不是伤害性的方面必须是“可接受的”。也不应是改变主题化合物的特定活性的可接受载体。
如本文使用的，并且除非另有说明的，术语“可药用盐”涵盖该属于所提及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机酸和无机酸或碱的那些，这包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸(aconitic acid)、水杨酸、邻苯二甲酸、栓子酸(embolicacid)、庚酸等。
性质上是酸性的化合物能够与各种药用碱形成盐。可以用来制备这样的酸性化合物的药用碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些，即含有药用阳离子的盐，如碱金属或碱土金属盐并且尤其是钙、镁、钠或钾盐的那些。合适的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、氯、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡甲胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
术语“前药”是指可以水解、氧化或在生物学条件(体外或体内)下以其他方式反应而提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于罗米地辛的衍生物、其还原、氧化和低聚化形式。前药通常可以利用公知的方法制备，如在1Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编著，第5版，1995)和前药设计(Designof Prodrugs)(H.Bundgaard编著,Elselvier,New York 1985)中描述的那些方法。
除非另有指明，本文提供的实施方式的实施将采用分子生物学、微生物学和免疫学的常规技术，其属于本领域工作的那些技术范围。这样的技术在文献中充分解释。特别适合用于查询的文献的实例包括以下这些：Sambrook等人,Molecular Cloning；A Laboratory Manual(第2版),1989；Glover编著.DNA Cloning,Volumes I and II,1985；Gait编著,OligonucleotideSynthesis,1984；Hames&Higgins编著，Nucleic Acid Hybridization,1984；Hames&.Higgins编著,Transcription and Translation,1984；Freshney编著,Animal Cell Culture,1986；Immobilized Cells and Enzymes,IRL Press,1986；Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press,London)；Scopes,Protein Purification:Principles and Practice(第2版；Springer Verlag,N.Y.),1987；以及Weir and Blackwell编著，Handbook ofExperimental Immunology,卷I-IV,1986。
罗米地辛
罗米地辛是一种由藤泽制药(Fujisawa Pharmaceuticals)从紫色素杆菌(Chromobacterium violaceum)分离出的天然产物(日本专利申请Hei 7(1995)-64872；和美国专利4,977,138，1990年12月11日授权中公开的，将其每一篇通过引用结合于此)。罗米地辛的各种制备和纯化描述于PCT公开WO 2002/20817，将其通过引用结合于此。7,608,280和7,611,724描述了罗米地辛的固体形式，US 2010/0093610和US 2009/0209616描述了制备罗米地辛的方法，并且US2012/0046442描述了罗米地辛制剂，并且将前述的每一个通过引用以其整体结合于此。
罗米地辛是由四个氨基酸残基(D-缬氨酸、D-半胱氨酸、脱氢酪氨酸和L-缬氨酸)和新的酸(3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸)组成的二环缩酚酸肽，其既含有酰胺也含有酯键。可以利用发酵由紫色素杆菌(C.violaceum)获得罗米地辛。其还能够通过合成或半合成方式制备。由Kahn等人(J.Am.Chem.Soc.118:7237-7238,1996)报告的罗米地辛的总体合成涉及14个步骤并且以18％的总收率生成罗米地辛。以下(式I)示出了罗米地辛的结构：
罗米地辛已显示出具有抗微生物、免疫抑制和抗肿瘤活性。罗米地辛以商品名销售并且在美国被批准用于治疗已接受过至少一种在先系统治疗的患者的皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)，以及用于治疗已接受过至少一种在先治疗的患者的外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)。已针对多发性骨髓瘤和实体瘤(例如，前列腺癌、胰腺癌等)对其进行测试并且认为其通过选择性抑制脱乙酰酶(例如组蛋白脱乙酰酶、微管蛋白脱乙酰酶)而起作用(Nakajima等人，Exp Cell Res 241:126-133,1998)。罗米地辛的一种作用模式涉及抑制一类或多类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。
罗米地辛的示例性形式包括但不限于具有所需活性(例如，脱乙酰酶抑制活性、攻击性抑制、细胞毒性)的盐、酯、前药、异构体、立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)、互变异构体、受保护形式、还原形式、氧化形式、衍生物及其组合。在某些实施方式中，罗米地辛是药用级材料并且符合美国药典、日本药典或欧洲药典的标准。在某些实施方式中，罗米地辛是至少95％、至少98％、至少99％、至少99.9％,或至少99.95％纯的。在某些实施方式中，罗米地辛是至少95％、至少98％、至少99％、至少99.9％或至少99.95％单体的。在某些实施方式中，在罗米地辛物质中没有可检测的杂质(例如，氧化的物质、还原的物质、二聚化或低聚化的物质、副产物等)。罗米地辛典型地包括低于1.0％、低于0.5％、低于0.2％,或低于0.1％的总其他未知物。罗米地辛的纯度可以通过外观、HPLC、旋光率、NMR光谱、IR光谱、UV/可见光光谱、粉末X射线衍射(XRPD)分析、元素分析、LC-质谱或质谱进行评估。
在一种实施方式中，罗米地辛以衍生物形式存在。
在一种实施方式中，罗米地辛的衍生物具有式(II)：
其中
n是1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
p和q独立地是1或2；
X是O、NH或NR8；
R1、R2和R3独立地是氢，未取代或取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团；未取代或取代的、支化或未支化的、环状或无环的杂脂肪族基团(heteroaliphatic)；未取代或取代的芳基；或未取代或取代的杂芳基；并且R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢，或取代或未取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团；及其可药用形式。
在一种实施方式中，m是1，n是1，p是1，q是1，X是0，R1、R2和R3是未取代或取代的、支化或未支化的无环脂肪族基团。在一种实施方式中，R4、R5、R6和R7都是氢。
在一种实施方式中，罗米地辛的衍生物具有式(III)：
其中：
m是1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
q是2或3；
X是O、NH或NR8；
Y是ORB或SR8；
R2和R3独立地是氢，未取代或取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团，未取代或取代的、支化或未支化的、环状或无环的杂脂肪族基团，未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或取代或未取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团，及其可药用形式。
在一种实施方式中，m是1，n是1，q是2，X是NH并且R2和R3是未取代或取代的、支化或未支化的、无环的脂肪族基团。在一种实施方式中，R4、R5、R6和R7都是氢。
在一种实施方式中，罗米地辛的衍生物具有式(IV)：
其中：
A是在生理条件下裂解以生成硫醇基团的部分，并且包括，例如，脂肪族或芳族酰基部分(从而形成硫酯键)、脂肪族或芳族硫氧基(thioxy)(从而形成二硫键)等，及其可药用形式。这样的脂肪族或芳香族基团可以包括取代或未取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团，取代或未取代的芳香族基团，取代或未取代的杂芳族基团，或取代或未取代的杂环基。A可以是，例如，–COR1，–SC(＝O)-O-R1或–SR2；
R1独立地是氢，取代或未取代的氨基，取代或未取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团，取代或未取代的芳族基团，取代或未取代的杂芳族基团，或取代或未取代的杂环基。在一种实施方式中，R1是氢，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基或溴苄基；
R2是取代或未取代的、支化或未支化的、环状或无环的脂肪族基团，取代或未取代的芳族基团，取代或未取代的杂芳族基团，或取代或未取代的杂环基。
在一种实施方式中，R2是甲基、乙基，2-羟基乙基、异丁基、脂肪酸、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳基、半胱氨酸、高半胱氨酸或谷胱甘肽。
在一种实施方式中，罗米地辛的衍生物具有式(V)或(V’)：
其中：
R1、R2、R3和R4各自相同或不同并且表示氨基酸侧链部分；
每个R6相同或不同并且表示氢或(C1-C4)烷基；并且
Pr1和Pr2相同或不同并且表示氢或硫醇保护基。
在一种实施方式中，氨基酸侧链部分是衍生自天然氨基酸的那些。在一种实施方式中，氨基酸侧链部分是衍生自非天然氨基酸的那些。
在一种实施方式中，每个氨基酸侧链是选自以下的部分：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、-L-O-C(0)-R′、-L-C(O)-O-R"、-L-A、-L-NR"R"、-L-Het-C(O)-Het-R"和-L-Het-R"，其中L是(C1-C6)亚烷基，A是苯基或5-或6-元杂芳基，每个R′是相同或不同的并且表示(C1-C4)烷基，每个R"是相同或不同的并且表示H或(C1-C6)烷基，每个-Het-是相同或不同的并且是选自以下的杂原子间隔：-O-，-N(R"′)-和–S-，并且每个R″′是相同的或不同的并且表示氢或(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，R6是氢。
在一种实施方式中，Pr1和Pr2是相同或不同的并且选自氢和选自苄基的保护基，所述苄基任选地被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、羟基、硝基、吡啶甲基(picolyl)、吡啶甲基-N-氧化物、蒽基甲基、联苯甲基、苯基、叔丁基、金刚烷基(adamanthyl)、(C1-C6)酰氧基甲基、(C1-C6)烷氧基甲基、四氢吡喃基,苄基甲硫基、苯基甲硫基、噻唑烷、乙酰胺甲基、苯甲酰胺甲基、叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基及其衍生物、苯甲酰基及其衍生物、氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基和(C1-C6)烷基氨基甲酰基。
式(V)和(V′)的各种罗米地辛衍生物披露于2006年12月7日公开的PCT申请公开WO 2006/129105，将其通过引用结合于此。
罗米地辛制剂
在一种实施方式中，罗米地辛被配制成用作无菌冻干白色粉剂的注射并且以含有10mg罗米地辛和20mg聚维酮(USP)的一次性使用小瓶提供。稀释剂是无菌透明溶液并且以含有2ml可递送体积的一次性使用小瓶提供。用于罗米地辛的稀释剂含有80％(v/v)的丙二醇(USP)和20％(v/v)的无水醇(USP)。罗米地辛作为含有两个小瓶的试剂盒供应。
用于注射的罗米地辛意图在用所供应的稀释剂重配后并且在用0.9％氯化钠(USP)进一步稀释后用于静脉内输注。
使用方法
已发现，癌症患者的肿瘤中的高TSPYL5表达水平显示与对用HDAC抑制剂的治疗的抗性的高相关度。该发现有利地在癌症管理中提供显著的推动作用，因为这允许通过排除具有HDAC抑制剂抗性的患者，鉴别出对所述治疗的积极响应的可能性增加的患者群。
发现相对于表达阈值具有低TSPYL5表达水平的患者，被归类为对HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗有响应的可能性最大。在一种实施方式中，本文提供了用于基于TSPYL5的基因表达签名来选择作为HDAC抑制剂治疗的候选的癌症患者的方法，包括从所述癌症患者获得肿瘤样品，定量肿瘤样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于表达阈值，低水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的敏感性的可能性增加相关，和将所述相关性应用于选择作为用于HDAC抑制剂治疗的候选的癌症患者。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在另一种实施方式中，所述方法涵盖对该癌症患者启动HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗的额外步骤。在另一种实施方式中，所述方法涵盖向所述癌症患者施用治疗有效的HDAC抑制剂，例如，罗米地辛的额外步骤。
发现相对于表达阈值具有高的TSPYL5表达水平，被归类为对HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗具有抗性的可能性最大。在一种实施方式中，本文提供了用于基于TSPYL5表达的水平不选择处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者作为候选HDAC抑制剂治疗的方法，包括从所述癌症患者获得肿瘤样品，定量肿瘤样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于表达阈值，高水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的抗性相关，和将所述相关性应用于不选择处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的癌症患者作为候选HDAC抑制剂治疗。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在一种实施方式中，本文提供了用于基于TSPYL5的基因表达签名确认癌症患者中HDAC抑制剂治疗的治疗效力的方法，包括从患者获得肿瘤样品，检测肿瘤样品中TSPYL5表达的存在，定量肿瘤样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于表达阈值，低水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的敏感性的可能性增加相关，和将所述相关性应用于确认HDAC抑制剂治疗对所述癌症患者的治疗效力。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在另一种实施方式中，所述方法涵盖对于所述癌症患者启动HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗的额外步骤。在另一种实施方式中，所述方法涵盖向所述癌症患者施用治疗有效量的HDAC抑制剂，例如，罗米地辛的额外步骤。
在一种实施方式中，本文提供了用于基于TSPYL5的基因表达签名预测在癌症患者中缺乏HDAC抑制剂治疗的治疗效力的方法，包括从患者获得肿瘤样品，定量肿瘤样品中的TSPYL5表达的水平，其中相对于表达阈值，高水平的TSPYL5表达与对HDAC抑制剂治疗的抗性相关，和将所述相关性应用于预测对于所述癌症患者缺乏HDAC抑制剂治疗的治疗效力。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
患者群的选择
具体患者群的分类需要比较患者肿瘤细胞中的TSPYL5表达的水平与表达阈值(也称为基本水平)。该表达阈值是可以用来评价患者肿瘤细胞中的TSPYL5表达的水平是低还是高的TSPYL5表达的水平。具体地，当患者肿瘤细胞中的TSPYL5表达的水平高于表达阈值时，细胞被认为是具有高水平的表达。相反，当患者肿瘤细胞中的TSPYL5表达的水平低于表达阈值时，细胞被认为具有低水平的表达。这样的高或低表达通常不以绝对TSPYL5基因表达或蛋白质水平计算，而是使用相对测量值确定。表达阈值可以通过多种方法确定并且在肿瘤细胞确定。
表达阈值的值提供这样的TSPYL5表达的水平，高于该表达阈值则存在一组患者具有的对HDAC抑制剂治疗的抗性与另一组具有处于或低于该表达阈值的TSPYL5表达水平的患者不同。在一种实施方式中，表达阈值是可以或不可以操作以模拟肿瘤细胞的体外培养细胞的TSPYL5表达的水平。
表达阈值不一定是用来提供内标的培养细胞系中发现的TSPYL5表达的水平。在一种实施方式中，这些阈值基于肿瘤细胞，例如，患者肿瘤样品中的TSPYL5表达的水平确定。
在一种实施方式中，通过比较具有相同类型的癌症的患者群中的TSPYL5表达水平来确定表达阈值。在一种实施方式中，其通过直方图分析完成，其中测试的整个患者队列图形化呈现，其中第一轴表示TSPYL5表达的水平，而第二轴表示图形中肿瘤细胞在给定水平表达TSPYL5的患者的数量。两个或更多个单独的患者组通过鉴别具有相同或类似TSPYL5表达水平的图形的子组群而确定。表达阈值的确定是基于最好地区分这些单独的组的表达水平来进行的。
在TSPYL5的表达阈值处或低于TSPYL5的表达阈值表达的癌症患者相对于高于TSPYL5的表达阈值表达的癌症患者中，利用单变量或多变量分析来进行表达阈值区分对HDAC抑制剂治疗的响应的可能性的验证。这些方法确定一个或多个变量与给定结果之间关联的可能性。在一种实施方式中，所述方法确定TSPYL5表达水平和对HDAC抑制剂治疗的抗性或响应性之间的关联的可能性。可以使用对于本领域技术人员熟知的用于实施这些分析的多种方法中的任一种。
在一种实施方式中，表达阈值的基于群的确定(即，直方图分析)利用大小上足够的患者队列进行以确定具有不同TSPYL5表达水平的两个或更多个单独的患者组。在一种实施方式中，这样的队列包括至少10位患者。在另一种实施方式中，这样的队列包括至少27位患者。在另一种实施方式中，这样的队列包括至少100位患者。在一种实施方式中，所确定的表达阈值的验证包括至少10位患者。在另一种实施方式中，其包括至少50位患者。在另一种实施方式中，其包括至少75位患者。在另一种实施方式中，其为至少100位患者。
在一种实施方式中，表达阈值是单个值，同等地适用于每一位患者。在另一种实施方式中，表达阈值根据患者的具体子群变化。例如，对于同一癌症类型，男人可以具有与女人不同的表达阈值。
在一种实施方式中，TSPYL5表达的表达阈值与被发现是对HDAC抑制剂治疗抗性的可能性的统计学显著性指示的另一个变量配合使用。这样的指示包括但不限于临床或病理学指示，如年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学、临床阶段等。
TSPYL5表达水平可以通过本领域已知的任何方法检测或定量。在某些实施方式中，使用基于抗体的方法。在某些实施方式中，检测或定量方法是免疫印迹(蛋白质印迹)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞仪、流式微球阵列(cytometric bead array)、聚合酶链反应或质谱法。在一种实施方式中，肿瘤样品中的TSPYL5表达水平利用抗-TSPYL5抗体测量。
在一种实施方式中，基于TSPYL5表达水平的确定和与表达阈值的比较，将患者分成具有一定的对HDAC抑制剂治疗的抗性的可能性的组。对于患者，对HDAC抑制剂治疗的抗性的可能性基于在该组中的患者的抗性的可能性进行评估。
在一种实施方式中，基于TSPYL5表达水平的确定和与表达阈值的比较，将患者分为具有一定的对HDAC抑制剂治疗的响应的可能性的组。对于患者，对HDAC抑制剂治疗的响应的可能性基于在该组中的患者的响应的可能性进行评估。
在一种实施方式中，本文提供了一种用于筛选癌症患者以确定对HDAC抑制剂治疗的抗性的风险的方法。所述方法包括确定在肿瘤样品或来自患者的循环肿瘤细胞中的TSPYL5表达的水平。发现相对于表达阈值具有高水平的TSPYL5表达的患者，被归类为对HDAC抑制剂治疗具有抗性的可能性最大。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在另一种实施方式中，所述方法涵盖向所述癌症患者施用治疗有效量的不同于HDAC抑制剂的抗癌药物的额外步骤。
在一种实施方式中，本文提供了一种用于筛选癌症患者以确定对利用HDAC抑制剂的抗癌治疗响应的可能性的方法。所述方法包括确定肿瘤样品或来自患者的体液中的TSPYL5表达的水平。发现相对于表达阈值具有低水平的TSPYL5表达的患者，被归类为对HDAC抑制剂治疗的响应的可能性最大。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在另一种实施方式中，所述方法涵盖向所述癌症患者施用治疗有效量的HDAC抑制剂，例如，罗米地辛的额外步骤。
TSPYL5表达的水平的确定
TSPYL5表达的确定定量地进行以使得表达的水平可以被确定。TSPYL5表达水平用来基于本文提供的相关性预测癌症患者对HDAC抑制剂治疗的抗性。在一种实施方式中，已发现，当TSPYL5表达水平等于或低于TSPYL5表达的表达阈值时，相比于从随机癌症患者池计算的对HDAC抑制剂治疗的响应性的平均可能性，癌症患者更可能对HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗具有响应性。在另一种实施方式中，已发现，当TSPYL5表达水平高于TSPYL5表达的表达阈值时，癌症患者可能对HDAC抑制剂治疗，例如，罗米地辛治疗具有抗性。
对于人TSPYL5的核苷酸和蛋白质序列可以例如在万维网(ncbi.nlm.nih.gov)在由国家生物中心(NCBI)维护的GenBank数据库中以NCBI参考序列：NM_033512.2和/或基因-ID:85453找到。
在一种实施方式中，TSPYL5基因表达水平的确定通过本领域技术人员已知的一种或多种方法进行。在一种实施方式中，TSPYL5的表达在蛋白质水平定量。在一个实施方式中，TSPYL5表达的水平的确定基于抗体的使用。在另一种实施方式中，TSPYL5的表达在RNA水平定量。
在一种实施方式中，TSPYL5蛋白表达的水平通过使用抗体(单克隆和多克隆二者)检测。在该实施方式中，抗体用作特异性地结合剂，其结合TSPYL5蛋白或其多肽片段。TSPYL5表达的水平可以利用各种本领域已知的方法在肿瘤样品中测量。例如，定量PCR可以用来定量体液如血液中的循环肿瘤细胞中的TSPYL5表达水平。
在一种实施方式中，一种或多种TSPYL5特异性结合剂在单次测定中使用以确定TSPYL5蛋白水平。已知与TSPYL5蛋白的特定部分相互作用的某种蛋白与另一种特异性地结合蛋白偶联。在单次测定中使用两种抗体，不同翻译的TSPYL5多肽的特异性水平通过差异化测量两种抗体进行测量。用于检测TSPYL5蛋白的试剂的制备通过本领域技术人员已知的方法进行(例如，the methods exemplified in the Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,1999)。
在另一种实施方式中，TSPYL5蛋白水平的确定通过技术人员已知的方法，如组织化学染色、蛋白质印迹或免疫沉淀进行。在一种实施方式中，检测TSPYL5蛋白水平的方法是免疫测定，如ELISA、免疫-PCR等。
在一种实施方式中，测量TSPYL5 mRNA的水平包括检测用mRNA的杂交或扩增。这种检测通过利用本领域技术人员已知的方法之一，定量PCR、基因芯片阵列等分析在体外或组织样品中的mRNA进行(CurrentProtocols in Molecular Biology,supra)。
在一种实施方式中，本文提供了通过在严格测定条件下与TSPYL5的一种或多种多肽杂交用于确定肿瘤样品中的TSPYL5基因表达的水平的探针阵列；其中TSPYL5表达的水平用来鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险中的癌症患者。
在另一种实施方式中，本文提供了通过在严格测定条件下与TSPYL5的一种或多种mRNA杂交用于确定肿瘤样品中的TSPYL5基因表达的水平的探针阵列；其中TSPYL5表达的水平用来鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险中的癌症患者。
在另一种实施方式中，本文提供了用于确定肿瘤样品中的TSPYL5蛋白表达的水平的抗体阵列，其中TSPYL5表达的水平用来鉴别处于对HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险中的癌症患者。
治疗的方法
在某些实施方式中，提供了治疗癌症的方法。癌症特征在于异常细胞的不受控生长的一组疾病。癌症包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在某些实施方式中，癌症是恶性血液肿瘤。在某些实施方式中，癌症是实体肿瘤。
在某些实施方式中，本文公开内容涉及恶性血液肿瘤的治疗。恶性血液肿瘤的表现形式包括循环性恶性细胞和恶性肿块。恶性血液肿瘤是影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症类型。可以使用罗米地辛治疗的恶性血液肿瘤包括但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多毛细胞白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗多发性骨髓瘤。在某些特别的实施方式中，癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，罗米地辛用来治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些特别的实施方式中，癌症是复发性和/或难治性CLL。在其他实施方式中，罗米地辛用来治疗慢性髓细胞性白血病(CML)。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。在某些实施方式中，罗米地辛用来治疗急性骨髓性白血病(AML)。在某些实施方式中，癌症是皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。在其他实施方式中，癌症是外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)。在某些实施方式中，癌症是骨髓增生异常综合征。
本文公开内容的一些实施方式中，治疗的癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤如皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞亲淋巴病毒(HTLV)相关的淋巴瘤如成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金病(Hodgkin′s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。
在一些这样的实施方式中，公开内容涉及治疗实体瘤如肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和/或脑癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗胰腺癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗肾癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗前列腺癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗肉瘤。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗软组织肉瘤。
在一些实施方式中，可以治疗的癌症是实体癌，包括但不限于间皮瘤、成人的常见实体瘤如头颈癌(例如，口腔癌、喉癌和食道癌)、生殖泌尿癌(例如，前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑癌、肝癌和甲状腺癌、和/或儿童实体瘤(如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤瘤(Wilms’tumor)、骨肿瘤和软组织肉瘤)。在某些实施方式中，癌症是黑素瘤。在其他实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，公开内容涉及治疗实体瘤。
可以使用本文提供的方法(包括联合治疗)治疗的癌症包括但不限于结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、皮肤癌、脑癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌和神经内分泌癌。
在某些实施方式中，癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，癌症是前列腺癌。在某些具体实施方式中，前列腺癌是激素抵抗性前列腺癌。
在一些特别的实施方式中，提供了治疗白血病的方法。在一些实施方式中，白血病是慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病或成人T细胞白血病/淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，淋巴瘤是霍奇金或非霍奇金(例如，T-细胞淋巴瘤如外周T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤等)淋巴瘤。
在一些实施方式中，本公开内容涉及多发性骨髓瘤和/或骨髓增生异常综合征的治疗。
HDAC抑制剂可以利用不同的给药途径施用，包括但不限于经口、直肠、跨膜、透皮、小肠和胃肠外。在一种实施方式中，HDAC抑制剂是罗米地辛。
在一种实施方式中，罗米地辛静脉内施用。在一种实施方式中，罗米地辛在少于约1小时的时间期间内静脉内施用。在一种实施方式中，罗米地辛在1-6小时期间内静脉内地施用。在一种实施方式中，罗米地辛在3-4小时的时间期间内静脉内地施用。在一种实施方式中，罗米地辛在5-6小时的时间期间内静脉内地施用。在一种实施方式中，罗米地辛在4小时的时间期间内静脉内地施用。
在一种实施方式中，罗米地辛以在0.5mg/m2至28mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在0.5mg/m2至5mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在1mg/m2至25mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在1mg/m2至20mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在1mg/m2至15mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在2mg/m2至15mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在2mg/m2至12mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在4mg/m2至12mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在6mg/m2至12mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在8mg/m2至12mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以在8mg/m2至10mg/m2范围内的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约8mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约9mg/m2的剂量施用。在一个实施方式中，罗米地辛以约10mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约11mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约12mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约13mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约14mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，罗米地辛以约15mg/m2的剂量施用。
在一种实施方式中，罗米地辛作为在28天周期的第1、8和15天在4小时内的IV输注以14mg/m2的剂量施用。在一种实施方式中，所述周期每28天重复。
在一种实施方式中，在周期时间内施用递增剂量的罗米地辛。在一种实施方式中，在一个周期内施用约8mg/m2的剂量，接着约10mg/m2的剂量，随后约12mg/m2的剂量。
在一种实施方式中，罗米地辛经口施用。在一种实施方式中，罗米地辛基于每日口服施用。在某些实施方式中，罗米地辛以在10mg/m2至300mg/m2范围内口服用药。在某些实施方式中，罗米地辛以在25mg/m2至100mg/m2范围内口服用药。在某些实施方式中，罗米地辛以在100mg/m2至200mg/m2范围内口服用药。在某些实施方式中，罗米地辛以在200mg/m2至300mg/m2范围内口服用药。在某些实施方式中，罗米地辛以大于300mg/m2口服用药。在某些实施方式中，罗米地辛以在50mg/m2至150mg/m2范围内口服用药。在其他实施方式中，口服剂量范围为25mg/m2至75mg/m2。在一个实施方式中，罗米地辛每隔一天口服使用。在一个实施方式中，罗米地辛每三天、四天、五天或六天口服施用。在一个实施方式中，罗米地辛每周口服施用。在一个实施方式中，罗米地辛每隔一周口服施用。
在一个实施方式中，罗米地辛在28天周期的第1、8和15天以50mg/m2的剂量口服施用。在一个实施方式中，所述周期每28天进行重复。
在一个实施方式中，在一个周期的时间期内施用递增剂量的罗米地辛。在一个实施方式中，在一个周期内施用约25mg/m2的剂量，接着约50mg/m2的剂量，随后约75mg/m2的剂量。
在一个实施方式中，一个周期包括每日施用约25至约150mg/m2的罗米地辛达三至四周，然后剩余的一周或两周。在一个实施方式中，在其期间向患者施用治疗的周期数为约一个至约40个周期，或约一个至约24个周期，或约两个至约16个周期，或约四个至约三个周期。
用药
在一些实施方式中，罗米地辛和/或包含罗米地辛的组合物根据标准剂量方案施用。在一些实施方式中，罗米地辛和/或包含罗米地辛的组合物根据加速剂量方案施用。
罗米地辛的标准用药
在一些实施方式中，罗米地辛的单位剂量在约0.5mg/m2至约28mg/m2体表面积的范围内。在一些实施方式中，使用约6mg/m2至约18mg/m2的范围。在一些实施方式中，范围为约10mg/m2至约17mg/m2。在一些实施方式中，具体单位剂量为10mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2和15mg/m2。
在一些实施方式中，静脉内用药方案包括每日用药达2周，每周两次用药达4周，每周三次用药达4周，以及各种其他间歇时间表(例如，在21或28天周期的第1、3和5天；第4和10天；第1、8和15天；第1和15天；第5和12天；或第5、12和19天)。
在一些实施方式中，罗米地辛在第1、8和15天在4小时内以单个单位剂量施用，其中时间过程每28天进行重复。通常，施用多个时间过程(例如，至少4个，至少6个或更多个)。事实上，已经报道的实例为施用了多至72个时间过程。在一些实施方式中，单个单位剂量通过4小时灌注施用。
用于罗米地辛的加速用药
可以利用用于罗米地辛的加速用药方案，其中在少于或等于约一个小时的时间期内静脉内地施用一个或多个单个单位剂量。在一些实施方式中，在少于约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟或更少的时间期内静脉内地施用一个或多个单个单位剂量。包括在少于约一小时(60分钟)的时间期内施用的至少一个单位剂量的任何方案可以被认为是根据本文公开内容的加速用药方案。
在一些实施方式中，方案内的所有单位剂量在少于或等于约一个小时的时间期内静脉地施用。在一些实施方式中，仅方案内的一些单位剂量在少于或等于约一个小时的时间期内施用。在一些实施方式中，方案内的一个或多个单位剂量通过不同于静脉内施用的途径(例如，口服，皮下，经鼻，局部等)施用。
罗米地辛的加速用药方案可以在相比于其中单个单位剂量在4小时的时间期内静脉内施用的相当的方案(例如，其他方面相同的方案)相比，在没有显著增加毒性或不良事件，特别是严重不良事件的情况下施用。在一种实施方式中，罗米地辛的加速用药方案可以在相比于在28天周期的第1、8和15天通过4-小时静脉内灌注约6-14mg/m2的剂量施用的罗米地辛的标准方案相比，在没有显著增加毒性或不良事件，特别是严重不良事件的情况下施用。
在一些实施方式中，罗米地辛以与标准用药方案相同的加速用药方案施用，只是一个或多个单位剂量在少于约1小时的时间期内(例如，而不是在约4小时的时间期内)施用。
如本领域技术人员将理解的，罗米地辛的具体单位剂量的施用的计时和/或路径可以取决于所治疗的患者和病症变化。在某些实施方式中，持续所述周期只要患者正响应。一旦有疾病进程、实现治愈或缓解或副作用变得不可耐受，可以终止治疗。不良副作用也可能需要降低所施用的罗米地辛的剂量，或需要调整施用剂量的时间安排。
药物制剂
在一种实施方式中，本文提供了药物制剂，其包含罗米地辛或其药用盐或溶剂化物作为活性剂，连同一种或多种药用载体。在一种实施方式中，药物组合物包含至少一种非释放控制赋形剂或载体。在一种实施方式中，药物组合物包含至少一种释放控制控制赋形剂或载体和至少一种非释放控制赋形剂或载体。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物中使用的罗米地辛为固体形式。合适的固体形式包括但不限于包含罗米地辛的固体形式，和包含罗米地辛的盐的固体形式。在某些实施方式中，本文提供的固体形式包括多晶形、溶剂化物(包括水化物)，以及包含罗米地辛和/或其盐的共晶。在某些实施方式中，固体形式是罗米地辛或其药用盐或溶剂化物的非结晶形式。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以以用于肠胃外施用的各种机型配制。在一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的，单位剂量形式是指如本领域已知的适用于施用至人和动物受试者的物理上分立的并且单个地包装的单位。每个单位剂量含有联合所需药物载体或赋形剂，足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分。单位剂量形式的实例包括安瓿瓶、注射器以及单个包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以以部分或其多个部分施用。多剂量形式是包装在单个容器中以隔离的单位剂量形式施用的多个相同单位剂量形式。多剂量形式的实例包括片剂或胶囊的小瓶或玻璃瓶，或多品脱或加仑的玻璃瓶。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以以一定时间间隔以一次或多次施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间可以随着所治疗患者的年龄、重量和病症而变化，可以利用已知的测试协议经验地或通过体内外试验或诊断数据的外推确定。应进一步理解，对于任何特定的个体，具体的剂量方案应根据个体需要和施用或监管制剂施用的人员的转移调整随时间调整。
在一些实施方式中，组合物通过从溶液冻干制备。在特别的实施方式中，组合物通过从叔丁醇和水的溶液通过冻干制备。在一些实施方式中，溶剂是叔丁醇。在一些实施方式中，溶剂是叔丁醇和水的混合物。在一些实施方式中，溶液是(60:40)(v/v)的叔丁醇和水。在一些实施方式中，pH调节剂是无机酸。在一个实施方式中，无机酸是盐酸。
胃肠外施用
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以通过注射、输注、植入胃肠外施用，用于局部或全身施用。如本文使用的，胃肠外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、头颅内、滑膜内和皮下施用。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以以适用于胃肠外施用的任何剂型配制，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系，以及适用于在注射之前在液体中的溶液或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域是技术人员已知的常规方法制备(参见，例如，Remington,The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
在一种实施方式中，意图用于胃肠外施用的药物组合物可以包括一种或多种药用载体和赋形剂，包括但不限于含水媒介物、非水媒介物、水混溶性媒介物、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、防冻剂、增稠剂、pH调节剂、和惰性气体。
在一种实施方式中，合适的含水媒介物包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液(Ringers injection)、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化林格注射液。非水媒介物包括但不限于植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、以及椰子油和棕榈仁油的中链甘油三酸酯。水混溶性媒介物包括但不限于乙醇，1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、和二甲亚砜。
在一个实施方式中，合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂(mercurials)、苄基醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫汞撒(thimerosal)、杀藻胺(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、抗坏血酸。合适的等张剂包括但不限于氯化钠，甘油，和葡萄糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是如本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺酰丁基醚-β-环糊精和磺酰丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制用于单个或多个剂量施用。单个剂量制剂包装在安剖、小瓶或注射器中。多个剂量的胃肠外制剂可以含有在细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂。所有胃肠外制剂比色无菌的，如本领域已知的和实践的。
在一种实施方式中，药物组合物被提供为随时可用的无菌溶液。在另一种实施方式中，药物组合物被提供为无菌的干燥可溶产品，包括冻干粉和皮下注射用片剂，以在使用前用媒介物重构。在另一种实施方式中，药物组合物被提供为随时可用的无菌混悬剂。在另一种实施方式中，药物组合物被提供为在使用前用媒介物重建的无菌的干燥可溶产品。在另一种实施方式中，药物组合物被提供为随时可用的无菌乳液。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制为立即或改进的释放剂型，包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、靶向的和程序化的释放形式。
在一种实施方式中，药物组合物配制为混悬剂、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入的仓库施用。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被外部聚合物膜包围，该聚合物膜在体液中是不可溶的但允许药物组合物中的活性成分扩散通过。
在一种实施方式中，合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇、和交联的水解聚乙酸乙烯酯。
在一种实施方式中，合适的外部聚合物膜包括聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化的聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶表氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，和乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯基醇三聚物。
口服施用
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以以用于经口施用的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的，经口使用还包括颊、舌和舌下施用。合适的经口剂型包括但不限于片剂、口腔速崩片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊、丸剂、条带(strips)、糖锭、锭剂、含片(pastilles)、扁囊剂(cachets)、丸剂、含药的口香糖(medicated chewing gum)、散装粉(bulk powders)、泡腾粉或非泡腾粉、或颗粒剂、口腔喷雾、溶液、乳液、混悬剂、糯米纸囊剂、喷洒剂(sprinkles)、酬剂和糖浆剂。除了活性成分外，药物组合物可以含有一种或多种药用载体或赋形剂，包括但不限于，粘合剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂，染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸、以及二氧化碳源。
粘合剂或制粒机对片剂赋予内聚性以确保片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂或制粒机包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预凝胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜，和乳糖；天然或合成树胶，如阿拉伯树胶，褐藻酸，褐藻酸盐，爱尔兰藓的提取物，潘瓦尔胶(panwar gum)、印度树胶(ghatti gum)、依莎贝果皮的粘液(mucilage of isabgol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、西黄蓍胶粉(powdered tragacanth)、和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,MarcusHook,PA)；及其混合物。合适的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中的结合剂或填料的量根据制剂的类型变化，并且对于本领域普通技术人员易于分辨。结合剂或填料可以在本文提供的药物组合物中以约50至约99重量％存在。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸氢二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以对通过咀嚼在口中能够崩解的一些压缩片剂赋予性能。这样的压缩片剂可以用作咀嚼片。本文提供的药物组合物中的稀释剂的量根据制剂类型变化，并且对于本领域普通技术人员是易于分别的。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；树胶，如瓜尔胶和硅酸镁铝HV(Veegum HV)；柑橘渣；交联纤维素，如交联甲羧纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克立林钾；淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉和预凝胶化淀粉；粘土；aligns；及其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员易于分辨的。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员易于分辨的。本文提供的药物组合物可以含有约0.5至约15％或约1至约5重量％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油，轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，如山嵛酸甘油和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉(lycopodium)；硅土或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1至约5重量％的润滑剂。
适合的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅，(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉的滑石粉。合适的着色剂包括但不限于任何批准的、公认的悬浮在水化氧化铝上的水溶性FD&C染料，和水不溶性FD&C染料，和色淀及其混合物。色淀是通过向水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物的组合，导致染料的不可溶形式。合适的调味剂包括但不限于提取自植物如果实的天然香料，和产生令人愉悦味觉感觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油，以及人工甜味剂，如糖精和天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)。合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(20)，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(80)，和油酸三乙醇胺。合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
适合的防腐剂包括但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中利用的合适的非水液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳的来源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解，许多载体和赋形剂可以用于多种功能，即使在同一制剂中。
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以被提供为压缩片剂、片磨碎物、咀嚼锭、速溶片、复压片或肠包衣片，糖包衣片或膜包衣片。肠包衣片是用抵抗胃酸的作用但在小肠内溶解或崩解的物质包衣的压缩片剂，由此保护活性成分免于胃酸的酸性环境。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、石蜡、虫漆、氨化虫漆和醋酸纤维邻苯二甲酸酯。糖包衣片是由糖包衣包围的压缩片，其在覆盖讨厌味道或臭味方面和在保护片剂免于氧化方面可以是有益的。膜包衣片是用水溶性材料的薄层或膜覆盖的压缩片。膜包衣包括但不限于羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣与糖包衣一样赋予相同的总体特性。复压片是通过多于一次压缩周期制备的压缩片，包括多层片和压包衣或干燥包衣片。
片剂剂型可以制备自单独或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂组合的粉末状、结晶或颗粒形式的活性成分，包括粘合剂、崩解剂、受控释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂方面特别有用。
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以被提供为软或硬胶囊，其可以制备自明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钠。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分构成，一个在另一个上滑动，由此完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形外壳，如明胶外壳，其通过加入甘油、山梨糖醇或类似多元醇塑化。软明胶外壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、和抗坏血酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙二酯、植物油或三甘油酸酯中的溶液和混悬剂。含有这样的溶液的胶囊可以如在美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中描述的进行制备。胶囊还可以如本领域技术人员已知的进行包衣以改变或持续活性成分的溶出。
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、混悬剂、酬剂和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球体形式分散在整个另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳液可以包括药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药用悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药用缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基基团的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酬剂是透明的、增甜的和水醇的溶液。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药用液体载体例如水稀释以方便地对于施用进行测量。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分的那些，并且二烷基化的单-或多亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇750-二甲基醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的大致平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸及其酯，和二硫代氨基甲酸盐。
本文提供的用于经口施用的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球和纳米体系的形式提供。胶束剂型可以如美国专利号6,350,458中描述制备。
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以作为非泡腾或泡腾的、颗粒和粉末提供，以重构成液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药用载体和赋形剂包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。在泡腾颗粒和粉末中使用的药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以以所有上述剂型使用。
本文提供的用于经口施用的药物组合物可以配制为立即或改进释放剂型，包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、靶向的和程序化的释放形式。
试剂盒
在一种实施方式中，试剂盒包括装有HDAC抑制剂的容器、用于检测TSPYL5基因和/或蛋白的试剂，以及用于检测患有癌症的患者中的TSPYL5基因和/或蛋白的表达水平的说明书。
在某些实施方式中，试剂盒包括特异性地结合至TSPYL5 mRNA的一个或多个探针。在某些实施方式中，试剂盒还包括清洗液。在某些实施方式中，试剂盒还包括用于进行杂交测定的试剂、TSPYL5 mRNA分离或纯化工具、检测工具、以及阳性和阴性对照。在某些实施方式中，试剂盒还包括用于使用所述试剂盒的说明书。所述试剂盒可以在家庭里使用、临床使用或研究使用中进行调整。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于检测TSPYL5蛋白水平的试剂盒。在某些实施方式中，试剂盒包括涂覆有识别蛋白质生物标志的抗体的试纸(dipstick)、清洗液、用于进行测定的试剂、蛋白质分离或纯化工具、检测工具、以及阳性和阴性对照。在某些实施方式中，试剂盒还包括用于使用所述试剂盒的说明书。所述试剂盒可以在家庭里使用、临床使用或研究使用中进行调整。
这样的试剂盒可以采用，例如，纤维素试纸、膜、芯片、盘、测试条、滤器、微球、玻片、多孔板或光纤。试剂盒的固体载体可以是例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、粒子、沉淀物、凝胶、聚合物、薄片、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或玻片。生物学样品可以是例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物学流体、血液样品、尿液样品或皮肤样品。
在一个实施方式中，试剂盒包括罗米地辛的剂型。十几块可以还包括罗米地辛的药学活性衍生物。
在其他实施方式中，试剂盒可以还包括用来施用活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器和输液袋(drip bag)。
在一个实施方式中，试剂盒可以还包括可以用来施用一种或多种活性成分的药用媒介物。例如，如果活性成分以必须重配用于胃肠外施用的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适媒介物的密封容器，在该媒介物中活性成分可以溶解以形成适用于胃肠外施用的无颗粒无菌溶液。药用媒介物的实例包括但不限于：注射用水USP；含水媒介物如，但不限于氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸化林格注射液；水混溶性媒介物，如但不限于，乙醇、聚乙二醇、和局丙二醇；和非水媒介物，如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
除非领域限定，本文使用的所有技术和科学术语符合本领域技术人员通常已知的含义。本文提供的所有出版物、专利、公开的专利申请和其他参考文献以其整体通过引用结合于此。本公开内容的实施方式不应视为相互排斥的而是可以组合的。
实施例
以下实施例通过举例说明而不是限制的方式提供。
实施例1：S-值的定义和计算
细胞对HDAC抑制剂治疗的敏感性表示为它们的S-值(S)，其是通过将IC50的值加上在用来确定该IC50的最大药物浓度下的生长速率(GR)得到的无量纲复合值。将该术语(最大药物浓度/200)加入到以下公式中以得到S-值对于IC50和GR的同量加权。
S＝IC50+(GR+100)×(最大药物浓度/200)
参见图1，其为用于GR的S值计算和解释的一个实例。
S-值与获自抑制相对于化合物浓度图的曲线下面积(AUC)值高度相关，并且这两个值可以互换使用。
为了确定在给定药物浓度下的细胞生长IC50和GR，将生长相对于药物浓度绘图，作为在开始实验时存在的细胞的数量的百分比。将细胞铺板在96-孔板中并允许附着和生长过夜。第二天，细胞用试验化合物的系列稀释液处理。使用Cell Titer-Glo在第0天(铺板后24小时)和第3天(添加测试化合物后72小时)测量存活的细胞。相比于第0天，计算生长。解释示例图呈现于图1。
该图产生了两个关键数据，即在最高测试化合物浓度下的IC50值和％生长(GR)。对于罗米地辛，测试的最高浓度为1000nM。
这些实验中的IC50的范围能够为0-1000nM。给定的IC50值，97.35nM，如在样品图中所示(图1)，作为其在S-值计算中的数值加入，97.35(图1)。在测试的最高浓度下的生长的范围为-100至+100。对于S-值的计算，向观察到的生长的数值加上100，以便仅得到正数(在加上100后，范围为0-200)。由于在测试的最大药物浓度下的IC50和生长具有不同的数值范围(相比于0-200，为0-1000)，将生长抑制的值乘以使用的最大药物浓度/200。这意味着在给定的实施例中，IC50和GR二者可以向S-值贡献0-1000的值。
参见图1：
S-值＝IC50+(在1000nM的生长抑制+100)×5
＝97.35+(-79.5+100)×5＝199.85。
实施例2：在各种细胞系中对罗米地辛的敏感性
使用细胞系组存活性筛选来比较在宽范围的各种各样细胞系上用罗米地辛的6小时和72小时治疗的效果。尽管大多数测试的细胞系显示在72小时测定中对罗米地辛的敏感性，但是6小时暴露在各种细胞系中显示对罗米地辛的敏感性方面的显著差异。对6小时治疗计算S-值并且范围为5(对于大多数敏感性细胞系)至2000(对于大多数抗性细胞系)。结果示于图2A和图2B中。为了鉴别其表达与对HDAC抑制剂治疗的敏感性相关的基因，我们采用双向ANOVA以选择与敏感性相关的基因。我们使用了24个乳腺、结肠和卵巢来源的实体瘤细胞系，因为来自3种肿瘤类型的细胞系具有大的S值扩展，并且鉴别了在这两个组之间显著不同的254个独特探针。在抗性组中最过表达的基因ABCB1(Res/Sen＝29.6)已知引起对罗米地辛治疗的抗性。这种方式鉴别了与对HDAC抑制剂的抗性和/或敏感性相关(但不是组织来源)的新型基因。利用这种方式，发现TSPYL5基因的表达与对罗米地辛的抗性相关。
实施例3：TSPYL5表达在细胞系筛选中与对罗米地辛的抗性相关
使用细胞系组存活性筛选来比较在宽范围的各种各样的细胞上罗米地辛的效果并且示于图3。
数据表明，TSPYL5的表达在测试的细胞系中与对罗米地辛的抗性相关。证实了没有表达高水平的TSPYL5的细胞系对用罗米地辛或帕比司他的治疗是敏感性的，而对于用这两种HDAC抑制剂的治疗是敏感性的所有细胞系具有TSPYL5的基线表达。
实施例4：TSPYL5表达在原发性患者肿瘤外植体中与对罗米地辛的抗性相关
原发性人肿瘤在小鼠中繁殖。分离肿瘤并使用克隆生成实验(chonogenic assay)测试它们对罗米地辛的敏感性。
克隆生成实验根据改进的由Hamburger&Salmon引入的两层软琼脂测定在24-孔格式中进行(Hamburger AW,Salmon SE.Primary bioassay ofhuman tumor stem cells.Science 197:461(1977))。简言之，将细胞接种在补充有0.4％(w/v)琼脂的生长培养基的底层上。将细胞添加到补充有0.4％(w/v)琼脂的0.2ml的相同培养基中。施加在培养基中稀释的测试化合物。培养物在加湿气氛下在37℃和7.5％CO2下温育长达21天。在4-21天后，对克隆体进行计数并且将药物效果表示为相比于未处理的对照的百分比克隆体形成。
图4所示的曲线图显示了利用克隆形成测定获得的相对于罗米地辛IC50的TSPYL5的表达。具有高TSPYL5表达的原发性肿瘤对用罗米地辛的治疗具有抗性的。
实施例5：TSPYL5的敲减对于对罗米地辛的敏感性的影响
已表明，TSPYL5表达的敲减增大对罗米地辛治疗的敏感性。结果示于下表1和图5中。
表1：利用shRNA在SKOV3细胞中TSPYL5的敲减增大对罗米地辛的敏感性
利用shRNA敲减TSPYL5表达对于罗米地辛治疗的IC50、GR和S值的影响。表达TSPYL5 shRNA(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默对照shRNA(SKOV3 NS)的SKOV3细胞利用慢病毒感染生成。在SKOV3 TSPYL5 KD细胞中TSPYL5的敲减使用蛋白质印迹和定量PCR验证。这些细胞中的TSPYL5的表达减少70％。在用嘌呤霉素选择稳定的池后，用变化浓度的罗米地辛处理细胞以用于确定IC50、GR和S值。示出了来自5个独立实验的数据。相比于SKOV3 NS细胞，SKOV3 TSPYL5 KD细胞具有更低的IC50，显示更强的生长速率(GR)并且因此具有更小的S值，意味着这些细胞对于用罗米地辛的治疗更敏感。这些数据示于图5。2个细胞系之间的差异是显著的(配对t检验)。
实施例6：TSPYL5的敲减对于对帕比司他的敏感性的影响
已表明，利用shRNA的TSPYL5的敲减使得SKOV3细胞对于帕比司他治疗的敏感性增加。结果示于图7。
实施例7：TSPYL5的敲减对于人皮肤成纤维细胞对罗米地辛的敏感性的影响
已表明，利用shRNA的TSPYL5的敲减使得人皮肤成纤维细胞(HDF)细胞对罗米地辛治疗的敏感性增加。结果示于图8。
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以其如同每个单个出版物、专利或专利申请具体地和单个地指明通过引用结合的相同程度通过引用结合于此。
本公开内容参考示例性实施方式在上午进行了描述。然而，本领域技术人员在阅读本公开内容后，将认识到，在没有背离本公开内容的范围的情况下对示例性实施方式进行变化和更改。这些变化或更改意图包括在如所附权利要求中表达的本公开内容的范围内。

Claims (15)

1.一种用于鉴别处于对于HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者的方法，包括：
从所述癌症患者获得肿瘤样品；
检测在所述样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；
定量所述样品中的所述TSPYL5表达的水平，其中相对于所定义的所述TSPYL5的表达阈值，高水平的所述TSPYL5表达与对所述HDAC抑制剂治疗的抗性相关；和
将所述相关性应用于鉴别所述处于对于所述HDAC抑制剂治疗具有抗性的风险的癌症患者。
2.一种用于鉴别对HDAC抑制剂治疗的积极临床响应的可能性增加的癌症患者的方法，包括：
从所述癌症患者获得肿瘤样品；
检测在所述样品中睾丸特异性Y编码样蛋白5(TSPYL5)表达的存在；
定量所述样品中的所述TSPYL5表达的水平，其中相对于所定义的所述TSPYL5的表达阈值，低水平的所述TSPYL5表达鉴别出所述对所述HDAC抑制剂治疗的积极临床响应的可能性增加的癌症患者。
3.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括将所述鉴别结果传达给医护人员。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述传达通知用于所述癌症患者的随后治疗选择。
5.根据权利要求2所述的方法，进一步包括选择所述癌症患者用于HDAC抑制剂治疗。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他和恩替诺特组成的组。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
8.根据权利要求2所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的所述HDAC抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他和恩替诺特组成的组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
11.根据权利要求2所述的方法，进一步包括启动HDAC抑制剂治疗。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂治疗包括选自由罗米地辛、帕比司他、伏立诺他和恩替诺特组成的组中的HDAC抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂是罗米地辛。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过利用免疫测定测量TSPYL5蛋白的量来确定所述TSPYL5表达的水平。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述免疫测定是免疫聚合酶链反应(immuno-PCR)。
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