TW201411132A - 用於ｈｄａｃ抑制劑之抗性生物標記 - Google Patents

用於ｈｄａｃ抑制劑之抗性生物標記 Download PDF

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Abstract

本發明提供鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者的方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於該TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量高與對該HDAC抑制劑療法之抗性有關；及應用該關聯以鑑別對該HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之該癌症患者。亦提供一種鑑別對HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之癌症患者的方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於該TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量低鑑別對該HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之該癌症患者。亦提供相關方法及組合物。

Description

用於HDAC抑制劑之抗性生物標記
本發明大體而言係關於個性化醫藥之領域，且更特定言之係關於以下發現，即編碼睾丸特異性Y樣蛋白質之TSPYL5充當對使用組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑之癌症治療有抗性之腫瘤生物標記。
癌症為美國及全世界之主要公眾健康問題。目前，在美國1/4之死亡係歸因於癌症。每年，美國癌症學會(American Cancer Society)均會估算美國當年之預期新癌症病例及死亡數，且根據來自美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)、疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)及北美癌症登記協會(North American Association of Central Cancer Registries)之發病率資料及來自國家衛生統計中心(National Center for Health Statistics)之死亡率資料編輯關於癌症發病率、死亡率及存活之最新資料。美國2011年預計存在總計1,596,670例新癌症病例及571,950例癌症死亡。總人口之老齡化及新癌症形式之顯現導致問題。
已嘗試鑑別將預測治療之反應或與治療之反應有關之基因或其他標記。在2009年，Nicholas B.La Thangue之實驗室已公開功能篩檢之全基因組損失之結果，其鑑別HR23B作為細胞中誘導細胞凋亡之HDAC抑制劑的敏感性決定子之作用(Fotheringham等人，Cancer Cell 15：57(2009))。在後續論文中，作者注意到HR23B表現與對HDAC抑 制之臨床反應之間時常一致(Khan等人，PNAS 107：6532(2010))。
其他研究描述細胞中與對HDAC抑制劑敏感有關之標記。Shao等人(Int.J.Cancer 127：2199(2010))比較了具有帕比司他(panobinostat)治療敏感性或抗性之4種品系且發現抑制BCL2會敏化有帕比司他治療抗性之品系。BCL2阻斷BAX之促細胞凋亡活性，且發現阻斷BAX基因表現會減弱帕比司他治療敏感性。此等結果與先前研究保持一致，展示BCL2及BCL-xl之過度表現阻斷HDAC抑制劑介導之細胞凋亡(Bolden等人，Nature Reviews Drug Discovery 5：769(2006))，包括藉由羅米地辛(romidepsin)介導之細胞凋亡(Peart等人，Cancer Research 63：4460(2003))。隨後研究展示羅米地辛能夠在以延遲動力學過度表現BCL2之淋巴瘤中，而非在過度表現BCL-xl之細胞中誘導細胞凋亡(Newbold等人，Mol.Cancer Ther.7：1066(2008)；WO/2010/047714)。Peart等人確認羅米地辛作為P-醣蛋白(P-gp)之受質，且展示過度表現P-gp之細胞對藉由藥物誘導之細胞凋亡有抗性。Scala亦展示羅米地辛為P-gp受質(Scala等人，Molecular Pharmacology 51：1024(1997))及多重藥物抗性相關蛋白1(Multidrug Resistance Associated Protein；MRP 1)之受質，但細胞中對羅米地辛之獲得性抗性之主要機制似乎會上調P-gp(Xiao等人，J Pharmacol and Exp Ther 313：268(2005))。儘管在細胞培養分析中觀測到P-gp表現與羅米地辛敏感性之間有關聯，但P-gp表現與臨床反應之間不存在聯繫(Bates等人，Br J Haematol 148：256(2010))。
多個實驗室已試圖確定與對HDAC抑制劑處理之反應有關之基因表現特徵(Stimson等人，Cancer Lett 280：177(2009))。然而，各研究之此等特徵均不同且很可能對於所研究之腫瘤類型及所用HDAC抑制劑而言是唯一的。舉例而言，Yuka Sasakawa及同事曾試圖鑑別預測對羅米地辛敏感之標記(Sasakawa等人，Biochem Pharmacol 69：603 (2005))。此研究比較了有羅米地辛腫瘤敏感性及抗性之表現型態且鑑別出卡斯蛋白酶9及MKP-1基因作為預測對羅米地辛治療敏感之標記基因。然而，此等標記之有效性可能受限於此等特定研究。
美國每年出現2,000與3,000例之間的新皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)病例，其中蕈樣真菌病(MF)及塞紮里氏症候群(Sézary syndrome；SS)為主要亞型。在患有MF與SS之患者中在由美國國家癌症研究所(NCI)實施之I及II階段試驗中觀測到T細胞淋巴瘤中之羅米地辛活性。(Piekarz等人，Blood 103：4636(2004)；Sandor等人，Clin Cancer Res 8：718(2002)；Marshall等人，J Exp Ther Oncol2：325(2002)；Piekarz等人，Blood 98：2865(2001)；Piekarz等人，J.Clinical Oncology 27(32)：5410(2009))。在患有皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之患者中在II階段臨床試驗中展示羅米地辛具有有顯著且持久反應之單一藥劑臨床活性(Piekarz等人，J.Clinical Oncology 27(32)：5410(2009))。亦展示羅米地辛具有顯著且可持續之單一藥劑活性且對於難治性CTCL之治療具有可接受之安全型態(Whittaker等人，J Clin Oncol 28：4485-4491(2010))。
關於編碼睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5之TSPYL5，瞭解甚少。其含有充當組蛋白伴隨蛋白之核小體裝配蛋白域(NAP域)。已展示在A549細胞中TSPYL5與細胞生長及對輻射之抗性有關(Kim等人，Biochem and Biophys Res Comm 392：448(2010))。其為胃癌(Jung等人，Lab Invest 88：153(2008))及神經膠質瘤(Kim等人，Cancer Res 66：7490(2006))中後生沉默之目標且認為其會藉由經由與USP7之物理相互作用抑制p53活性介導一些其功能(Epping等人，Nature Cell Biol 13：102(2011))。在TSPYL5含量與對用羅米地辛或其他HDAC抑制劑治療敏感之間並無已知聯繫。
目前，根據預測性標記之表現不選擇接受羅米地辛治療之患者 進行治療。為改良臨床結果，存在對鑑別可使得選擇對HDAC抑制劑療法很可能有陽性反應之癌症患者，同時不選擇可能有HDAC抑制劑療法抗性之癌症患者之生物標記的需要。
在本發明之一個態樣中，提供一種鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者的方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於該TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量高與對該HDAC抑制劑療法之抗性有關；及應用該關聯以鑑別對該HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者。
亦提供一種鑑別對HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之癌症患者的方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於該TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量低鑑別對該HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之該癌症患者。
在一些實施例中，本文提供之方法進一步包含向健康照護提供者傳達癌症患者之鑑別。在其他實施例中，向健康照護提供者傳達會告知癌症患者之後續治療選擇。在某些實施例中，治療選擇包括選擇或不選擇該癌症患者進行HDAC抑制劑療法。
在其他實施例中，本文提供之方法進一步包含向所選患者投與治療有效量之HDAC抑制劑。在其他實施例中，HDAC抑制劑係選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他(vorinostat)及恩替諾特(entinostat)組成之群。在一個特定實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
在其他實施例中，本文提供之方法進一步包含起始HDAC抑制劑 療法。在其他實施例中，HDAC抑制劑療法包含選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他及恩替諾特組成之群的HDAC抑制劑。在一個特定實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
亦提供HDAC抑制劑係選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他及恩替諾特組成之群的實施例。在某些實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
在其他實施例中，TSPYL5之表現量藉由使用例如免疫聚合酶鏈反應(免疫PCR)之免疫分析法量測TSPYL5蛋白質之量來測定。
亦提供包含以下之套組：填充有HDAC抑制劑之容器、用於測定腫瘤樣品中TSPYL5基因或蛋白質之含量的試劑及用於測定患有癌症之患者的腫瘤樣品中TSPYL5基因或蛋白質之表現量的說明書。
可參考【實施方式】及實例更充分地理解本發明實施例，該等實例意欲例示非限制性實施例。
圖1描繪展示在各種濃度之羅米地辛下在6小時及72小時藥物處理之後之細胞生長之示例資料圖。將生長百分比對藥物濃度繪圖。在72小時之後使用CellTiter-Glo®量測兩種處理之細胞生長。在實驗開始時(d0)將量測結果相對細胞數量進行校正，如由CellTiter-G1o®所量測。
圖2A展示呈鬚狀圖形式之不同細胞株中之羅米地辛S值。細胞株對羅米地辛處理之敏感性使用6小時藥物處理進行測定且使用S值表示。值愈低，細胞株對羅米地辛處理愈敏感。將細胞株根據其來源組織進行分組，且對於每一細胞株，將羅米地辛S值對來源組織繪圖。細胞株之敏感性極大不同，其中S值在4-2000之範圍內。圖2B表明多個細胞株中基於S值之敏感性分佈，使用盒狀圖展示最小觀測結果(示例最小值)、下四分位值(Q1)、中值(Q2)、上四分位值(Q3)及最大觀測 結果(示例最大值)。細胞株對羅米地辛處理之敏感性使用6小時藥物處理進行測定且使用S值表示。值愈低，細胞株對羅米地辛處理愈敏感。將細胞株根據其來源組織進行分組，且將細胞株來源對羅米地辛S值繪圖。不同癌症細胞株類型對羅米地辛之敏感性極大不同。如本文所示，血液細胞株展示最大敏感性。
圖3描繪細胞株篩檢中TSPYL5基因表現與S值之間的關聯。在一組細胞株中使用Affymetrix基因型態分析陣列定量TSPYL5之基因表現且對細胞株對羅米地辛(左圖)或帕比司他(右圖)之敏感性(如由其S值所量測)繪圖。S值愈低，對藥物處理之敏感性愈高。超過TSPYL5之基線表現之細胞株的S值高，亦即其對用羅米地辛或帕比司他處理有抗性。
圖4描繪原發性患者腫瘤外植體中TSPYL5基因表現與羅米地辛之IC50值之間的關聯。原發性腫瘤之羅米地辛抗性與TSPYL5表現有關。使人類原發性腫瘤在小鼠中繁殖。對於IC50量測而言，腫瘤發生分裂且在集落形成分析中在不同濃度之羅米地辛存在下生長。該圖將原發性腫瘤之TSPYL5表現對如集落形成分析中測定之羅米地辛IC50繪圖。TSPYL5表現高之原發性腫瘤之IC50相對較高。
圖5描繪使用shRNA阻斷TSPYL5基因表現對SKOV-3細胞對羅米地辛之敏感性的影響，如由羅米地辛處理對IC50(圖A)、生長率(GR)(圖B)及S值(圖C)之影響所量測。如由IC50、S值及生長抑制所量測，阻斷TSPYL5基因表現之細胞對羅米地辛之敏感性增加。表現TSPYL5 shRNA(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默對照shRNA(SKOV3 NS)之SKOV3細胞使用豆狀病毒感染產生。在SKOV3 TSPYL5 KD細胞中阻斷TSPYL5基因表現使用西方墨點法(資料未圖示)及定量PCR進行驗證。此等細胞中TSPYL5之表現降低70%(資料未圖示)。在用嘌呤黴素選擇穩定細胞池之後，將細胞用不同濃度之羅米地辛處理以測定 IC50、GI及S值。展示之資料為來自5個獨立實驗之平均值及標準差。圖A：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3 NS細胞之羅米地辛IC50。圖B：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3 NS細胞之羅米地辛GI。圖C：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3 NS細胞之羅米地辛S值。白色數字為獲自5個實驗之平均值。星號描述值之統計顯著程度，其中2個星號描繪p值在0.01與0.001之間。
圖6提供比較4種常用HDAC抑制劑之組蛋白去乙醯基酶1至9之抑制活性的表。HDAC 1、2、3及8稱為1類HDAC，而HDAC 4、5、6、7及9稱為2類HDAC。該表展示以nM計之Ki及與HDAC1相比之相對活性(NI：不抑制)。所有4種HDAC抑制劑均抑制1類HDAC 1及2。與除抑制1類HDAC 1、2及3外亦抑制2類HDAC 6且較小程度抑制HDAC 8之異羥肟酸帕比司他及SAHA相比，MS-275及羅米地辛更具選擇性。根據來自Bradner等人，Nat Chem Biol 6：238(2010)之資料。
圖7描繪使用shRNA阻斷TSPYL5基因表現對SKOV-3細胞對帕比司他之敏感性的影響，如帕比司他處理對IC50(圖A)、生長率(GR)(圖B)及S值(圖C)之影響所量測。如由S值及生長率所量測，阻斷TSPYL5基因表現之細胞對帕比司他之敏感性增加。表現TSPYL5 shRNA(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默對照shRNA(SKOV3 NS)之SKOV3細胞使用豆狀病毒感染產生。在SKOV3 TSPYL5 KD細胞中阻斷TSPYL5基因表現使用西方墨點法(資料未圖示)及定量PCR進行驗證。此等細胞中TSPYL5之表現降低70%。在用嘌呤黴素選擇穩定細胞池之後，將細胞用不同濃度之帕比司他處理以測定IC50、GR及S值。展示之資料為來自5個獨立實驗之平均值及標準差。圖A：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3 NS細胞之帕比司他IC50。圖B：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3NS細胞之帕比司他GR。圖C：SKOV3 TSPYL5 KD細胞及SKOV3NS細胞之帕比司他S值。白色數字為獲自5 個實驗之平均值。星號描述值之統計顯著程度，其中1個星號描繪p值在0.01與0.05之間。
圖8描繪使用shRNA阻斷TSPYL5基因表現對HDF細胞對羅米地辛之敏感性的影響，如羅米地辛處理對IC50(圖A)、生長率(GR)(圖B)及S值(圖C)之影響所量測。如由S值及生長率所量測，阻斷TSPYL5基因表現之細胞對羅米地辛之敏感性增加。表現TSPYL5 shRNA(HDF TSPYL5 KD)或非沉默對照shRNA(HDF NS)之HDF細胞使用豆狀病毒感染產生。在HDF TSPYL5 KD細胞中阻斷TSPYL5基因表現使用西方墨點法及定量PCR進行驗證。此等細胞中TSPYL5之表現降低>70%。在用嘌呤黴素選擇穩定細胞池之後，將細胞用不同濃度之羅米地辛處理以測定IC50、GR及S值。展示之資料為來自8個獨立實驗之平均值及標準差。圖A：HDF TSPYL5 KD細胞及HDF NS細胞之羅米地辛IC50。圖B：HDF TSPYL5 KD細胞及HDF NS細胞之羅米地辛GR。圖C：HDF TSPYL5 KD細胞及HDF NS細胞之羅米地辛S值。白色數字為獲自8個實驗之平均值。星號描述值之統計顯著程度，其中2個星號描繪p值在0.001與0.01之間。
定義
除非本文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，不定冠詞「一(a/an)」及定冠詞「該(the)」包括複數個指示物以及單個指示物。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「約(about)」或「大約(approximately)」意謂如一般熟習此項技術者所測定之特定值之允許誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在指定值或範圍之30%、25%、20%、 15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%以內。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「HDAC抑制劑療法」係指向患者投與HDAC抑制劑以治療、根除或改善病狀、病症或疾病或者與該病狀、病症或疾病有關之一或多種症狀。在某些實施例中，投與之目的可在於因將HDAC抑制劑投與患有該疾病或病症之個體而使疾病或病症之擴散或惡化降至最低。在一些實施例中，該術語係指在疾病之症狀診斷出或發作之後，在有或無一或多種其他活性劑之情況下投與本文提供之化合物或劑型。在一些實施例中，該術語可涵蓋預防。
如本文所用且除非另作說明，否則結合HDAC抑制劑之術語「治療有效量」係指在有癌症風險之個體中足以使所治療之病狀或病症(例如癌症)之顯現減慢或使其一或多種症狀在一定程度上減輕或者使彼等症狀之進一步進展或惡化減慢或停止之量。例如醫藥組合物中HDAC抑制劑之有效量可處於將發揮所需作用之水準；例如在用於經口與非經腸投與之單位劑量中為約0.005mg/m2至100mg/m2、約0.05mg/m2至90mg/m2、約0.5mg/m2至80mg/m2、約1.0mg/m2至70mg/m2、約2.0mg/m2至60mg/m2、約3.0mg/m2至50mg/m2、約4.0mg/m2至40mg/m2、約5.0mg/m2至30mg/m2、約10.0mg/m2至20mg/m2、約11.0mg/m2至19mg/m2、約12.0mg/m2至18.0mg/m2、約13.0mg/m2至17.0mg/m2、約14.0mg/m2至16.0mg/m2、約14.5mg/m2至15.5mg/m2、約14.6mg/m2至15.4mg/m2、約14.7mg/m2至15.3mg/m2、約14.8mg/m2至15.2mg/m2個體體重。如熟習此項技術者所瞭解，預期本文所揭示之HDAC抑制劑之有效量可視所治療之適應症之嚴重程度而改變。
「生物標記(biological marker)」或「生物標記(biomarker)」為一 種物質，其變化及/或偵測指示特定生物狀態，諸如疾病(例如癌症)對指定治療(例如HDAC抑制劑療法)之抗性。
關於陽性臨床反應之「可能性增加」欲意謂與由一個隨機癌症患者組計算之對HDAC抑制劑療法之反應性之平均可能性相比，癌症患者對HDAC抑制劑療法有反應之可能性較高。
術語「反應性」或「反應的」在關於治療使用時係指治療在減輕或減退疾病(例如癌症)之症狀中之有效程度。
術語「陽性臨床反應」在關於HDAC抑制劑療法使用時係指減輕或減退所治療之疾病之一或多種症狀。
術語「表現的(expressed)」或「表現(expression)」係指自基因轉錄以得到與該基因之兩個核酸股中之一者之一定區域至少部分互補的RNA核酸分子，例如mRNA。如本文所用，術語「表現的」或「表現」亦指自RNA分子轉譯得到蛋白質、多肽或其一部分。
術語「表現臨限值」及「規定表現臨限值」可互換使用且係指基因或基因產物充當患者有HDAC抑制劑療法抗性之預測標記之最低基因或蛋白質含量。表現臨限值為相對含量且藉由定量許多患有類似腫瘤之患者之腫瘤細胞中TSPYL5之表現而確定。將具有最低表現量之患者之腫瘤細胞中可見之TSPYL5之表現量定義為表現臨限值。若患者腫瘤之表現量接近於彼臨限值，則認為患者可能對用HDAC抑制劑治療有反應，而若患者腫瘤之表現量高於彼臨限值，則認為患者可能具有HDAC抑制劑治療抗性。臨限值可以實驗方式自臨床研究來定義。表現臨限值可針對最大敏感性或最大選擇性或最小誤差進行選擇。表現臨限值之測定較佳在熟習此項技術者之知識範圍內。
TSPYL5之「低」表現量為等於或低於預定表現臨限值之表現量。TSPYL5之「高」表現量為高於預定表現臨限值之TSPYL5基因表現量。
應瞭解，本文所述之基因及/或蛋白質包括對偶基因變異體同功異型物、合成核酸及/或蛋白質、自組織及細胞分離之核酸及/或蛋白質、及其經修飾形式。亦應瞭解，本文所述之基因及/或蛋白質亦已知以包括變異體及突變體之各種形式存在，且涵蓋於本文中。本文所述之基因及/或蛋白質進一步包括與待偵測之基因或蛋白質具有至少65%一致性之核酸序列及/或胺基酸序列，且包括在本文所述實施例內。
如本文所用，術語「個體」或「患者」一般係指哺乳動物。在特定實施例中，該術語係指已診斷為患有癌症之癌症患者。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「單位劑量」在關於治療組合物使用時係指適合作為單一劑量用於人類之物理個別單元，各單元含有經計算產生所需治療效果的預定量之活性物質以及所要稀釋劑或賦形劑(亦即載劑或媒劑)。
如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論為惡性或良性)，及所有癌前及癌細胞及組織。術語「腫瘤樣品」係指適用於偵測包含TSPYL5之腫瘤細胞之生物樣品，且包括(但不限於)生物檢體、組織、血液、細胞、分泌物、腦脊髓液、膽汁、淋巴液、尿及糞便、或已自諸如以下之器官移出之組織：乳房、肺、腸、皮膚、子宮頸、前列腺及胃。舉例而言，腫瘤樣品可包含一定區域之功能相關細胞或相鄰細胞以及自血液分離之循環腫瘤細胞。在一個實例中，腫瘤樣品包括獲自癌症患者之血液，諸如全血或血清。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「生物樣品」一般係指獲自生物個體之樣品，包括活體內或原位獲得、得到或收集之生物組織或流體來源之樣品。生物樣品亦包括來自含有癌前或癌症細胞或組織之生物個體之一定區域的樣品。該等樣品可為(但不限於)自哺乳動物分離之器官、組織、分離部分及細胞。例示性生物樣品包括(但不 限於)細胞溶胞物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、血清樣品、尿樣品、皮膚樣品及其類似生物樣品。較佳生物樣品包括(但不限於)全血、部分純化之血液、PBMC、組織生物檢體及其類似生物樣品。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「癌症」及「癌性」係指或描述特徵為異常細胞之不受控制之生長及擴散的一組疾病。癌症包括(但不限於)癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤及其類似癌症。在某些實施例中，癌症為血液科惡性疾病。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在某些實施例中，本發明係關於血液科惡性疾病之治療。血液科惡性疾病之表現包括循環惡性細胞及惡性包塊。血液科惡性疾病為影響血液、骨髓及/或淋巴結之癌症類型。可使用羅米地辛治療之血液科惡性疾病包括(但不限於)：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。在某些實施例中，使用羅米地辛治療多發性骨髓瘤。在某些特定實施例中，癌症為復發性及/或難治性多發性骨髓瘤。在其他實施例中，使用羅米地辛治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。在某些特定實施例中，癌症為復發性及/或難治性CLL。在其他實施例中，使用羅米地辛治療慢性骨髓性白血病(CML)。在某些實施例中，使用羅米地辛治療急性淋巴母細胞白血病(ALL)。在某些實施例中，使用羅米地辛治療急性骨髓性白血病(AML)。在某些實施例中，癌症為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在其他實施例中，癌症為周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。在某些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群。
在本發明之一些實施例中，所治療之癌症包括(但不限於)白血病及淋巴瘤，諸如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤、與親人類T細胞淋巴病毒(HTLV)有關之淋巴瘤(諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群。
在一些該等實施例中，本發明係關於治療實體腫瘤，諸如肺癌、乳癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌及/或腦癌。在一些實施例中，本發明係關於治療胰臟癌。在一些實施例中，本發明係關於治療腎癌。在一些實施例中，本發明係關於治療前列腺癌。在一些實施例中，本發明係關於治療肉瘤。在一些實施例中，本發明係關於治療軟組織肉瘤。
在一些實施例中，可治療之癌症為實體癌症，其包括(但不限於)間皮瘤；成年人之常見實體腫瘤，諸如頭頸癌(例如口腔、喉及食道癌)、泌尿生殖器癌(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、直腸癌及結腸癌)、黑素瘤及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌及甲狀腺癌；及/或兒童實體腫瘤，諸如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、骨腫瘤及軟組織肉瘤。在某些實施例中，癌症為黑素瘤。在其它實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，本發明係關於治療實體腫瘤。
可使用本文提供之方法(包括組合療法)治療之癌症包括(但不限於)結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、皮膚癌、腦癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌及神經內分泌癌。
在某些實施例中，癌症為胰臟癌。在某些實施例中，癌症為前 列腺癌。在某些特定實施例中，前列腺癌為激素難治性前列腺癌。
在一些特定實施例中，提供治療白血病之方法。在一些實施例中，白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病或成人T細胞白血病/淋巴瘤。
在一些實施例中，提供治療淋巴瘤之方法。在一些實施例中，淋巴瘤為霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤，諸如周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤等)。
在一些實施例中，本發明係關於治療多發性骨髓瘤及/或骨髓發育不良症候群。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「抗性」係指疾病對一或多種藥物之治療無反應的情形。抗藥性可為固有的，此意謂該疾病對該或該等藥物從不反應；或其可為後天的，此意謂對於該疾病先前具有反應的一或多種藥物，該疾病停止作出反應。在某些實施例中，抗藥性為固有的。在某些實施例中，抗藥性為後天的。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指藉由阻斷自離胺酸殘基移除乙醯基中涉及之鋅依賴性組蛋白去乙醯基酶來調節蛋白質乙醯化的化合物。HDAC抑制劑可分成若干結構不同之類別：短鏈脂肪酸(亦即丙戊酸)、異羥肟酸(亦即伏立諾他(vorinostat)、TSA、妥布新(tubacin)及PCI-24781)、苯甲醯胺(亦即恩替諾特)、環狀四肽(亦即羅米地辛)及親電子酮。舉例而言，HDAC抑制劑羅米地辛、帕比司他、伏立諾他(SAHA)及恩替諾特(MS-275)抑制1類HDAC 1及2。與除抑制1類HDAC 1、2及3之外亦抑制2類HDAC 6且較小程度地抑制HDAC 8之異羥肟酸帕比司他及SAHA相比，恩替諾特及羅米地辛更具選擇性。根據來自Bradner等人，Nat Chem Biol 6：238(2010)之資料。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「測定」、「量測」、「評 價」、「評估」及「分析」一般係指任何量測形式，且包括確定要素存在抑或不存在。此等術語包括定量及/或定性測定。評估可為相對或絕對評估。片語「評估……之存在」可包括測定所存在之事物之量，以及確定其存在抑或不存在。
如本文所用且除非另作說明，否則片語「評估藥劑之活性」涵蓋評估藥劑治療之「存在」，例如患者是否已接受藥劑化合物治療或投與藥劑化合物。該片語亦涵蓋以定量術語評估治療之「程度」，例如測定之治療劑量及時長。該片語亦涵蓋評估藥劑之效果，例如治療之反應或結果。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「分離的」及「純化的」一般描述目標組合物已自其自然環境(例如若其天然存在，則為天然環境)移出且因此人工自其天然狀態改變。分離之蛋白質或核酸不同於其在自然界中存在之方式。
如本文可互換使用之術語「多肽」、「蛋白」或「肽」係指呈連續陣列經由一或多個肽鍵連接之兩個或兩個以上胺基酸之聚合物。該術語涵蓋蛋白質、蛋白質片段、蛋白質類似物、寡肽、肽及肽模擬物。多肽、蛋白質或肽之胺基酸可為天然存在之胺基酸或合成胺基酸(例如天然存在之胺基酸之模擬物)。多肽、蛋白質或肽可以合成方式製得或自生物樣品純化。該術語亦涵蓋經修飾多肽、蛋白質及肽，例如縮肽、醣多肽、醣蛋白或醣肽；或脂多肽、脂蛋白或脂肽。
術語「抗體」係指特異性結合抗原決定基(例如抗原)之多肽。術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且涵蓋全裝配抗體、保留特異性地結合於抗原之能力之抗體片段(例如Fab、F(ab')2、Fv及其他片段)、單鏈抗體、雙功能抗體、抗體嵌合體、雜交抗體、雙特異性抗體及人類化抗體。術語「抗體」亦涵蓋多株與單株抗體。
如本文所用且除非另作說明，否則關於蛋白質之術語「標記」 或「可偵測部分」一般係指當與蛋白質連接時例如藉由光譜、光化學、生物化學、免疫化學或化學方法提供蛋白質可偵測性之組合物。例示性標記包括(但不限於)放射性同位素、磁性珠粒、金屬珠粒、膠狀粒子、螢光染料、酶、生物素、地高辛(digoxigenin)、半抗原及其類似物。「經標記蛋白質或寡聚肽探針」一般為經由連接子或化學鍵共價結合或經由離子鍵、凡得瓦爾力(van der Waals force)、靜電吸引力、疏水性相互作用或氫鍵非共價結合於標記以便可藉由偵測結合於蛋白質或探針之標記之存在偵測到蛋白質或探針之存在者。
如本文所用，術語「探針」係指指向特定目標DNA或mRNA生物標記序列之捕捉劑，例如核酸序列。因此，探針組之每一探針均具有各別目標DNA或mRNA生物標記。探針/目標DNA或mRNA雙螺旋體為藉由使探針與其目標DNA或mRNA生物標記雜交形成之結構。
術語「核酸探針」或「寡核苷酸探針」係指能夠經由一或多個化學鍵類型，通常經由互補鹼基配對，通常經由氫鍵形成結合於諸如本文提供之mRNA生物標記之互補序列之目標核酸的核酸。如本文所用，探針可包括天然(例如A、G、C或T)或經修飾鹼基(7-去氮鳥苷、肌苷等)。另外，探針中之鹼基可藉由除磷酸二酯鍵外之鍵聯接合，只要其實質上不干擾雜交即可。熟習此項技術者將瞭解，探針可視雜交條件之嚴格性而定結合與探針序列缺乏完全互補性之目標序列。探針較佳由例如同位素、發色團、發光團或色原體直接標記或由可隨後結合卵白素複合物之生物素間接標記。藉由分析探針之存在或不存在，可偵測所關注之目標DNA或mRNA生物標記之存在或不存在。
術語「嚴格分析條件」係指在分析中適合產生具有足夠互補性之核酸(例如探針及目標DNA或mRNA)的結合對以提供所需程度之特異性，同時一般不適合在互補性不足之結合成員之間形成結合對以提供所需特異性的條件。術語「嚴格分析條件」一般係指雜交及洗滌條 件之組合。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「醫藥學上可接受的」係指在投與人類時生理上耐受且通常不會產生過敏或類似不適當反應(諸如嘈雜、頭腦昏沈及其類似反應)之分子實體及組合物。
如本文所用且除非另作說明，否則如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及自身體之一個器官或一部分之投與部位至身體之另一器官或部分或在活體外分析系統中運送或傳輸標的化合物之醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。每一載劑在與調配物之其他成分相容之意義上必為「可接受的」且不會對投與之個體有害。可接受之載劑亦不會改變標的化合物之比活性。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋該術語所指化合物之無毒酸加成鹽及鹼加成鹽。可接受之無毒酸加成鹽包括衍生自此項技術中已知之有機及無機酸或鹼者，該等酸或鹼包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、柳酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸(embolic acid)、庚酸及其類似物。
本質上呈酸性之化合物能夠與各種醫藥學上可接受之鹼形成鹽。可用於製備該等酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽的鹼為形成無毒鹼加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陽離子之鹽，諸如(但不限於)鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽且尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽之鹼。適合有機鹼包括(但不限於)N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine)。
術語「前藥」意謂化合物之一種衍生物，其可在生物條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供該化合物。前藥 之實例包括(但不限於)羅米地辛之衍生物、其還原、氧化及寡聚形式。前藥通常可使用熟知之方法製備，諸如在Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版，1995)及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,New York 1985)中所述之方法。
除非另外指出，否則本文提供之實施例之實施將採用在熟習此項技術者之技能範圍內之分子生物學、微生物學及免疫學之習知技術。該等技術已在文獻中充分闡明。尤其適用於參考之文章的實例包括以下：Sambrook等人，Molecular Cloning；A Laboratory Manual(第2版)，1989；Glover編，DNA Cloning，第I及II卷，1985；Gait編，Oligonucleotide Synthesis,1984；Hames及Higgins編，Nucleic Acid Hybridization,1984；Hames及Higgins編，Transcription and Translation,1984；Freshney編，Animal Cell Culture,1986；Immobilized Cells and Enzymes,IRL Press,1986；Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press,London)；Scopes,Protein Purification：Principles and Practice(第2版；Springer Verlag,N.Y.),1987；及Weir及Blackwell編，Handbook of Experimental Immunology，第I-IV卷，1986。
羅米地辛
羅米地辛為藉由Fujisawa Pharmaceuticals自紫色色桿菌(Chromobacterium violaceum)分離之天然產物(公開之日本專利申請案Hei 7(1995)-64872；及1990年12月11日頒佈之美國專利4,977,138，各文獻以引用的方式併入本文中)。羅米地辛之各種製備及純化描述於PCT公開案WO 2002/20817中，其以引用的方式併入本文中。羅米地辛之固體形式描述於7,608,280及7,611,724中，製造羅米地辛之方法描述於US 2010/0093610及US 2009/0209616中，且羅米地辛調配物描述 於US2012/0046442中，且上述文獻各以全文引用的方式併入本文中。
羅米地辛為雙環縮肽，由四個胺基酸殘基(D-纈胺酸、D-半胱胺酸、去氫酪胺酸及L-纈胺酸)及新穎酸(3-羥基-7-巰基-4-庚烯酸)組成，其含有醯胺與酯鍵。羅米地辛可使用醱酵自紫色色桿菌獲得。其亦可藉由合成或半合成手段製備。由Kahn等人(J.Am.Chem.Soc.118：7237-7238,1996)報導之羅米地辛之全合成包括14個步驟且產生總產率為18%之羅米地辛。羅米地辛之結構如下所示(式I)：
羅米地辛已展示具有抗微生物、免疫抑制及抗腫瘤活性。羅米地辛以商品名Istodax®銷售且在美國已核准用於治療已接受至少一種先前全身性療法之患者的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及治療已接受至少一種先前療法之患者的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。針對多發性骨髓瘤及實體腫瘤(例如前列腺癌、胰臟癌等)對其進行測試且認為其藉由選擇性抑制去乙醯基酶(例如組蛋白去乙醯基酶、微管蛋白去乙醯基酶)起作用(Nakajima等人，Exp Cell Res 241：126-133,1998)。羅米地辛之一種作用方式包括抑制一或多個類別之組蛋白去乙醯基酶(HDAC)。
羅米地辛之例示性形式包括(但不限於)具有所需活性(例如去乙醯基酶抑制活性、侵襲性抑制作用、細胞毒性)之鹽、酯、前藥、異構體、立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)、互變異構體、經保護形式、還原形式、氧化形式、衍生物及其組合。在某些實施例中，羅米地辛為醫藥級物質且符合美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)或歐洲藥典(European Pharmacopoeia) 之標準。在某些實施例中，羅米地辛純度為至少95%、至少98%、至少99%、至少99.9%或至少99.95%。在某些實施例中，羅米地辛至少95%、至少98%、至少99%、至少99.9%或至少99.95%為單體。在某些實施例中，在羅米地辛物質(例如氧化物質、還原物質、二聚或寡聚物質、副產物等)中偵測不到雜質。羅米地辛通常包括小於1.0%、小於0.5%、小於0.2%或小於0.1%之總的其他未知物。羅米地辛之純度可藉由外觀、HPLC、比旋光度、NMR光譜分析、IR光譜分析、紫外光/可見光光譜分析、粉末X射線繞射(XRPD)分析、元素分析、LC-質譜分析或質譜分析進行評估。
在一個實施例中，羅米地辛以衍生物形式存在。
在一個實施例中，羅米地辛之衍生物具有式(II)：
其中n為1、2、3或4；n為0、1、2或3；p及q獨立地為1或2；X為O、NH或NR8；R1、R2及R3獨立地為氫、未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基；未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀雜脂族基；未經取代或經取代之芳基；或未經取代或經取代之雜芳基；且R4、R5、R6、R7及R8獨立地為氫或經取代或未經取 代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基；及其醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，m為1，n為1，p為1，q為1，X為O，R1、R2及R3為未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈非環狀脂族基。在一個實施例中，R4、R5、R6及R7均為氫。
在一個實施例中，羅米地辛之衍生物具有式(III)：
其中：m為1、2、3或4；n為0、1、2或3；q為2或3；X為O、NH或NR8；Y為ORB或SR8；R2及R3獨立地為氫、未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基、未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀雜脂族基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基；R4、R5、R6、R7及R8係獨立地選自氫或經取代或未經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基，及其醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，m為1，n為1，q為2，X為NH且R2及R3為未經取代或經取代、分支鏈或未分支鏈、非環狀脂族基。在一個實施例 中，R4、R5、R6及R7均為氫。
在一個實施例中，羅米地辛之衍生物具有式(IV)：
其中：A為在生理條件下裂解產生硫醇基之部分，且包括例如脂族或芳族醯基部分(形成硫酯鍵)、脂族或芳族硫氧基(形成雙硫鍵)或其類似物，及其醫藥學上可接受之形式。該等脂族或芳族基可包括經取代或未經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基、經取代或未經取代之芳族基、經取代或未經取代之雜芳族基、或經取代或未經取代之雜環基。A可為例如-COR1、-SC(=O)-O-R1或-SR2；R1獨立地為氫、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基、經取代或未經取代之芳族基、經取代或未經取代之雜芳族基、或經取代或未經取代之雜環基。在一個實施例中，R1為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、苄基或溴苄基；R2為經取代或未經取代、分支鏈或未分支鏈、環狀或非環狀脂族基、經取代或未經取代之芳族基、經取代或未經取代之雜芳族基、或經取代或未經取代之雜環基。
在一個實施例中，R2為甲基、乙基、2-羥乙基、異丁基、脂肪酸、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取代之芳基、半胱胺 酸、高半胱胺酸或麩胱甘肽。
在一個實施例中，羅米地辛之衍生物具有式(V)或(V')： 其中：每一R1、R2、R3及R4相同或不同且表示胺基酸側鏈部分；每一R6相同或不同且表示氫或(C1-C4)烷基；且Pr1及Pr2相同或不同且表示氫或硫醇保護基。
在一個實施例中，胺基酸側鏈部分為自天然胺基酸衍生者。在一個實施例中，胺基酸側鏈部分為自非天然胺基酸衍生者。
在一個實施例中，每一胺基酸側鏈為選自以下之部分：氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、-L-O-C(O)-R'、-L-C(O)-O-R"、-L-A、-L-NR"R"、-L-Het-C(O)-Het-R"及-L-Het-R"，其中L為(C1-C6)伸烷基，A為苯基或5或6員雜芳基，每一R'相同或不同且表示(C1-C4)烷基，每一R"相同或不同且表示H或(C1-C6)烷基，每一-Het-相同或不同且為選自-O-、-N(R"')-及-S-之雜原子間隔基，且每一R'"相同或不同且表示氫或(C1-C4)烷基。
在一實施例中，R6為氫。
在一個實施例中，Pr1及Pr2相同或不同且係選自氫及選自視情況經以下取代之苄基的保護基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)醯氧基、羥基、硝基、吡啶甲基、吡啶甲基-N-氧化物、蒽基甲基、二苯基甲基、苯基、第三丁基、金剛烷基、(C1-C6)醯氧基甲基、(C1-C6)烷氧基甲基、四氫哌喃基、苄基硫基甲基、苯基硫基甲基、噻唑啶、乙醯胺甲基、 苄醯胺基甲基、第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基及其衍生物、苄醯基及其衍生物、胺甲醯基、苯基胺甲醯基及(C1-C6)烷基胺甲醯基。
各種式(V)及(V')之羅米地辛衍生物揭示於2006年12月7日公開之PCT申請公開案WO 2006/129105中，其以引用的方式併入本文中。
羅米地辛調配物
在一個實施例中，羅米地辛經調配以無菌凍乾白色粉末形式用於注射且以含有10mg羅米地辛及20mg聚維酮USP之單次用小瓶提供。稀釋劑為無菌澄清溶液且以含有2ml交付量之單次用小瓶提供。用於羅米地辛之稀釋劑含有80%(v/v)丙二醇USP及20%(v/v)無水乙醇USP。羅米地辛以含有兩個小瓶之套組形式提供。
注射用羅米地辛意欲在用所提供稀釋劑復原之後且在用0.9%氯化鈉USP進一步稀釋之後用於靜脈內輸注。
使用方法
已發現在癌症患者之腫瘤中TSPYL5表現量高展示與HDAC抑制劑治療之抗性的關聯程度高。此研究結果宜使癌症處理有顯著進步，此係因為其可使得藉由排除有HDAC抑制劑抗性之患者來鑑別對治療產生陽性反應之可能性增加之患者群體。
將發現TSPYL5表現量相對於表現臨限值低之患者歸類為最可能對例如羅米地辛療法之HDAC抑制劑療法有反應。在一個實施例中，本文提供根據TSPYL5之基因表現特徵選擇作為HDAC抑制劑療法之候選者的癌症患者之方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；定量該腫瘤樣品中TSPYL5之表現量，其中相對於表現臨限值，TSPYL5之表現量低與對HDAC抑制劑療法敏感之可能性增加有關；及應用該關聯以選擇作為HDAC抑制劑療法之候選者之該癌症患者。在一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。在另一個實施例中，該方法涵蓋起始用於該癌症患者之HDAC抑制劑療法(例如羅米地辛療法)的另一步 驟。在另一個實施例中，該方法涵蓋向該癌症患者投與治療有效量之HDAC抑制劑(例如羅米地辛)的另一步驟。
將發現TSPYL5表現量相對於表現臨限值高之腫瘤歸類為最可能對例如羅米地辛療法之HDAC抑制劑療法有抗性。在一個實施例中，本文提供根據TSPYL5之表現量不選擇對作為候選HDAC抑制劑療法之HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者的方法，其包含自該癌症患者獲得腫瘤樣品；定量該腫瘤樣品中TSPYL5之表現量，其中相對於表現臨限值，TSPYL5之表現量高與對HDAC抑制劑療法之抗性有關；及應用該關聯以不選擇對作為候選HDAC抑制劑療法之HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之該癌症患者。在一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
在一個實施例中，本文提供根據TSPYL5之基因表現特徵確認癌症患者中HDAC抑制劑療法之治療功效的方法，其包含自該患者獲得腫瘤樣品；偵測該腫瘤樣品中TSPYL5表現之存在；定量該腫瘤樣品中TSPYL5之表現量，其中相對於表現臨限值，TSPYL5之表現量低與對HDAC抑制劑療法敏感之可能性增加有關；及應用該關聯以確認HDAC抑制劑療法對該癌症患者之治療功效。在一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。在另一個實施例中，該方法涵蓋起始用於該癌症患者之HDAC抑制劑療法(例如羅米地辛療法)的另一步驟。在另一個實施例中，該方法涵蓋向該癌症患者投與治療有效量之HDAC抑制劑(例如羅米地辛)的另一步驟。
在一個實施例中，本文提供根據TSPYL5之基因表現特徵預測癌症患者缺乏HDAC抑制劑療法之治療功效的方法，其包含自該患者獲得腫瘤樣品；定量該腫瘤樣品中TSPYL5之表現量，其中相對於表現臨限值，TSPYL5之表現量高與對HDAC抑制劑療法之抗性有關；及應用該關聯以預測該癌症患者缺乏HDAC抑制劑療法之治療功效。在一 個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
選擇患者群體
特定患者群體之分類需要比較患者之腫瘤細胞中TSPYL5之表現量與表現臨限值(亦稱為基礎量)。此表現臨限值為可用以評價患者之腫瘤細胞中TSPYL5之表現量低抑或高之TSPYL5表現量。特定言之，當患者之腫瘤細胞中TSPYL5之表現量高於表現臨限值時，認為細胞之表現量高。相反地，當患者之腫瘤細胞中TSPYL5之表現量低於表現臨限值時，認為細胞之表現量低。該高或低表現通常不會根據絕對TSPYL5基因表現或蛋白質含量來計算，但使用相對量度來確定。表現臨限值可藉由複數種方法測定且在腫瘤細胞中進行測定。
表現臨限值提供一TSPYL5表現量，高於該表現量時，存在與TSPYL5表現量等於或低於表現臨限值之一組患者相比對HDAC抑制劑治療之抗性不同之另一組患者。在一個實施例中，表現臨限值為可能已或可能尚未經操縱以模擬腫瘤細胞之活體外培養之細胞的TSPYL5表現量。
表現臨限值不一定為用以提供內部標準物之培養物細胞株中發現之TSPYL5表現量。在一個實施例中，此等臨限值根據腫瘤細胞(例如患者腫瘤樣品)中TSPYL5之表現量進行測定。
在一個實施例中，表現臨限值藉由比較患有相同類型癌症之患者群體中TSPYL5之表現量進行測定。在一個實施例中，藉由直方圖分析來完成測定，其中整個測試患者群組以圖形呈現，其中第一軸表示TSPYL5之表現量且第二軸表示群組中腫瘤細胞以指定量表現TSPYL5之患者的數目。兩個或兩個以上各別患者組藉由鑑別群組中具有相同或類似TSPYL5表現量之子集群體進行測定。根據最佳區分此等各別組之表現量來測定表現臨限值。
使用單變量或多變量分析驗證表現臨限值能區分等於或低於 TSPYL5之表現臨限值表現之癌症患者對高於TSPYL5之表現臨限值表現之癌症患者中對HDAC抑制劑療法之反應性之可能性。此等方法測定一或多個變數與指定結果之間的關聯之可能性。在一個實施例中，該等方法測定TSPYL5表現量與對HDAC抑制劑療法之抗性或反應性之間的關聯之可能性。可使用一般熟習此項技術者熟知之進行此等分析之複數種方法中之任一者。
在一個實施例中，基於群體之表現臨限值測定(亦即直方圖分析)使用足夠大之患者群組進行，以測定TSPYL5表現量不同之兩個或兩個以上各別患者組。在一個實施例中，該群組包含至少10個患者。在又一個實施例中，該群組包含至少27個患者。在另一個實施例中，該群組包含至少100個患者。在一個實施例中，所測定之表現臨限值之驗證包含至少10個患者。在另一個實施例中，其包含至少50個患者。在又一個實施例中，其包含至少75個患者。在另一個實施例中，其為至少100個患者。
在一個實施例中，表現臨限值為單一值，同樣適用於每一患者。在另一個實施例中，表現臨限值根據患者之具體亞群而改變。舉例而言，對於同一癌症類型，男性之表現臨限值可能與女性不同。
在一個實施例中，TSPYL5表現之表現臨限值與發現為HDAC抑制劑療法抗性之可能性之統計上顯著指標的另一變數結合使用。該等指標包括(但不限於)臨床或病理性指標，諸如年齡、腫瘤大小、腫瘤組織結構、臨床分期及其類似指標。
TSPYL5表現量可藉由此項技術中已知之任何方法偵測或定量。在某些實施例中，使用基於抗體之方法。在某些實施例中，偵測或定量方法為免疫墨點法(西方墨點法)、酶聯結免疫吸附劑分析法(ELISA)、免疫組織化學、流動式細胞測量術、流式微珠陣列(cytometric bead array)、聚合酶鏈反應或質譜分析。在一個實施例 中，腫瘤樣品中之TSPYL5表現量使用抗TSPYL5抗體量測。
在一個實施例中，根據TSPYL5表現量之測定及與表現臨限值之比較將患者歸類為具有HDAC抑制劑療法之抗性之某一可能性的組中。患者對HDAC抑制劑療法之抗性之可能性根據彼組中患者之抗性之可能性進行評估。
在一個實施例中，根據TSPYL5表現量之測定及與表現臨限值之比較將患者歸類為具有HDAC抑制劑療法之反應性之某一可能性的組中。患者對HDAC抑制劑療法之反應性之可能性根據彼組中患者之反應性之可能性進行評估。
在一個實施例中，本文提供篩檢癌症患者以測定HDAC抑制劑療法之抗性之風險的方法。該方法包含測定來自患者之腫瘤樣品或循環腫瘤細胞中TSPYL5之表現量。將發現TSPYL5表現量相對於表現臨限值高之患者歸類為最可能對HDAC抑制劑療法有抗性。在一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。在另一個實施例中，該方法涵蓋向該癌症患者投與治療有效量之除HDAC抑制劑外之抗癌藥物的另一步驟。
在一個實施例中，本文提供篩檢癌症患者以測定對使用HDAC抑制劑之抗癌療法有反應之可能性的方法。該方法包含測定來自患者之腫瘤樣品或體液中TSPYL5之表現量。將發現TSPYL5表現量相對於表現臨限值低之患者歸類為最可能對HDAC抑制劑療法有反應。在一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。在另一個實施例中，該方法涵蓋向該癌症患者投與治療有效量之HDAC抑制劑(例如羅米地辛)的另一步驟。
測定TSPYL5之表現量
以定量方式測定TSPYL5表現以便可測定出表現量。根據本文提供之關聯使用TSPYL5表現量預測癌症患者對HDAC抑制劑療法之抗 性。在一個實施例中，已發現當TSPYL5表現量等於或低於TSPYL5表現之表現臨限值時，與由一個隨機癌症患者組計算之對HDAC抑制劑療法之反應性之平均可能性相比，癌症患者更可能對HDAC抑制劑療法(例如羅米地辛療法)有反應。在另一個實施例中，已發現當TSPYL5表現量高於TSPYL5表現之表現臨限值時，癌症患者可能對HDAC抑制劑療法(例如羅米地辛療法)有抗性。
人類TSPYL5之核苷酸及蛋白質序列可以如下NCBI參考序列見於例如全球資訊網(ncbi.nlm.nih.gov)上由國家生物技術信息中心(National Center for Biotechnology；NCBI)維護之GenBank資料庫中：NM_033512.2及/或Gene-ID：85453。
在一個實施例中，TSPYL5基因表現量之測定藉由熟習此項技術者已知之一或多種方法進行。在一個實施例中，TSPYL5之表現以蛋白質含量定量。在一個實施例中，TSPYL5之表現量的測定係基於使用抗體。在另一個實施例中，TSPYL5之表現以RNA含量定量。
在一個實施例中，TSPYL5蛋白質表現量藉由使用單株與多株抗體進行偵測。在此實施例中，將抗體用作結合TSPYL5蛋白質或其多肽片段之特異性結合劑。TSPYL5表現量可在腫瘤樣品中使用各種此項技術中已知之方法來量測。舉例而言，可使用定量PCR定量諸如血液之體液中之循環腫瘤細胞中之TSPYL5表現量。
在一個實施例中，在單一分析中使用一或多種TSPYL5特異性結合劑測定TSPYL5蛋白質含量。使已知與TSPYL5蛋白質之特定部分相互作用之某一蛋白質與另一特異性結合蛋白偶合。單一分析中使用兩種抗體，以不同方式轉譯之TSPYL5多肽之特定含量藉由差別地量測兩種抗體來量測。用於偵測TSPYL5蛋白質之藥劑的製備藉由熟習此項技術者已知之方法(例如Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,1999中所例示之方法)進行。
在另一個實施例中，TSPYL5蛋白質含量之偵測藉由諸如組織化學染色法、西方墨點分析或免疫沈澱法之熟練技術者已知之方法進行。在一個實施例中，偵測TSPYL5蛋白質含量之方法為免疫分析法，諸如ELISA、免疫PCR或其類似方法。
在一個實施例中，量測TSPYL5 mRNA之含量包括偵測用mRNA雜交或擴增。此偵測藉由活體外或在組織樣品中使用熟習此項技術者已知之一種方法(諸如定量PCR、基因晶片陣列等)分析mRNA進行。(Current Protocols in Molecular Biology，上述)。
在一個實施例中，本文提供用於藉由在嚴格分析條件下用TSPYL5之一或多種聚核苷酸雜交測定腫瘤樣品中TSPYL5基因表現量之探針陣列；其中使用TSPYL5表現量鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者。
在另一個實施例中，本文提供用於藉由在嚴格分析條件下用TSPYL5之一或多種mRNA雜交測定腫瘤樣品中TSPYL5基因表現量之探針陣列，其中使用TSPYL5表現量鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者。
在另一個實施例中，本文提供用於測定腫瘤樣品中TSPYL5蛋白質表現量之抗體陣列，其中使用TSPYL5表現量鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者。
治療方法
在某些實施例中，提供治療癌症之方法。癌症為一組特徵為異常細胞之不受控制生長及擴散之疾病。癌症包括(但不限於)癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤及其類似癌症。在某些實施例中，癌症為血液科惡性疾病。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在某些實施例中，本發明係關於血液科惡性疾病之治療。血液科惡性疾病之表現包括循環惡性細胞及惡性包塊。血液科惡性疾病為 影響血液、骨髓及/或淋巴結之癌症類型。可使用羅米地辛治療之血液科惡性疾病包括(但不限於)：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。在某些實施例中，使用羅米地辛治療多發性骨髓瘤。在某些特定實施例中，癌症為復發性及/或難治性多發性骨髓瘤。在其他實施例中，使用羅米地辛治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。在某些特定實施例中，癌症為復發性及/或難治性CLL。在其他實施例中，使用羅米地辛治療慢性骨髓性白血病(CML)。在某些實施例中，使用羅米地辛治療急性淋巴母細胞白血病(ALL)。在某些實施例中，使用羅米地辛治療急性骨髓性白血病(AML)。在某些實施例中，癌症為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在其他實施例中，癌症為周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。在某些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群。
在本發明之一些實施例中，所治療之癌症包括(但不限於)白血病及淋巴瘤，諸如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤、與親人類T細胞淋巴病毒(HTLV)有關之淋巴瘤(諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群。
在一些該等實施例中，本發明係關於治療實體腫瘤，諸如肺癌、乳癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌及/或腦癌。在一些實施例中，本發明係關於治療胰臟癌。在一些實施例中，本發明係關於治療腎癌。在一些實施例中，本發明係關於治療前 列腺癌。在一些實施例中，本發明係關於治療肉瘤。在一些實施例中，本發明係關於治療軟組織肉瘤。
在一些實施例中，可治療之癌症為實體癌症，其包括(但不限於)間皮瘤；成年人之常見實體腫瘤，諸如頭頸癌(例如口腔、喉及食道癌)、泌尿生殖器癌(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、直腸癌及結腸癌)、黑素瘤及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌及甲狀腺癌；及/或兒童實體腫瘤，諸如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、威爾姆斯氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤。在某些實施例中，癌症為黑素瘤。在其它實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，本發明係關於治療實體腫瘤。
可使用本文提供之方法(包括組合療法)治療之癌症包括(但不限於)結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、皮膚癌、腦癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌及神經內分泌癌。
在某些實施例中，癌症為胰臟癌。在某些實施例中，癌症為前列腺癌。在某些特定實施例中，前列腺癌為激素難治性前列腺癌。
在一些特定實施例中，提供治療白血病之方法。在一些實施例中，白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病或成人T細胞白血病/淋巴瘤。
在一些實施例中，提供治療淋巴瘤之方法。在一些實施例中，淋巴瘤為霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤，諸如周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤等)。
在一些實施例中，本發明係關於治療多發性骨髓瘤及/或骨髓發育不良症候群。
HDAC抑制劑可使用不同投藥途徑投與，該等投藥途徑包括(但不限於)經口、經直腸、經黏膜、經皮、經腸及非經腸投藥途徑。在 一個實施例中，HDAC抑制劑為羅米地辛。
在一個實施例中，羅米地辛係靜脈內投與。在一個實施例中，羅米地辛係經小於約1小時時間靜脈內投與。在一個實施例中，羅米地辛係經1-6小時時間靜脈內投與。在一個實施例中，羅米地辛係經3-4小時時間靜脈內投與。在一個實施例中，羅米地辛係經5-6小時時間靜脈內投與。在一個實施例中，羅米地辛係經4小時時間靜脈內投與。
在一個實施例中，羅米地辛係以0.5mg/m2至28mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以0.5mg/m2至5mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以1mg/m2至25mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以1mg/m2至20mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以1mg/m2至15mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以2mg/m2至15mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以2mg/m2至12mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以4mg/m2至12mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以6mg/m2至12mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以8mg/m2至12mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以8mg/m2至10mg/m2範圍內之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約8mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約9mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約10mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約11mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約12mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約13mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約14mg/m2之劑量投與。在一個實施例中，羅米地辛係以約15mg/m2之劑量投與。
在一個實施例中，羅米地辛係在28天週期之第1、8及15天以14mg/m2之劑量經4小時時間靜脈內輸注投與。在一個實施例中，每28天重複該週期。
在一個實施例中，經一週期之過程投與遞增劑量之羅米地辛。在一個實施例中，經一週期以約8mg/m2之劑量、之後約10mg/m2之劑量、之後約12mg/m2之劑量投與。
在一個實施例中，羅米地辛係經口投與。在一個實施例中，羅米地辛係每天經口投與。在某些實施例中，羅米地辛在10mg/m2至300mg/m2之範圍內經口給與。在某些實施例中，羅米地辛在25mg/m2至100mg/m2之範圍內經口給與。在某些實施例中，羅米地辛在100mg/m2至200mg/m2之範圍內經口給與。在某些實施例中，羅米地辛在200mg/m2至300mg/m2之範圍內經口給與。在某些實施例中，羅米地辛以大於300mg/m2經口給與。在某些實施例中，羅米地辛在50mg/m2至150mg/m2之範圍內經口給與。在其他實施例中，經口劑量在25mg/m2至75mg/m2之範圍內。在一個實施例中，羅米地辛係每隔一天經口投與。在一個實施例中，羅米地辛係每三、四、五或六天經口投與。在一個實施例中，羅米地辛係每週經口投與。在一個實施例中，羅米地辛係每隔一週經口投與。
在一個實施例中，羅米地辛係在28天週期之第1、8及15天以50mg/m2之劑量經口投與。在一個實施例中，每28天重複該週期。
在一個實施例中，經一週期之過程投與遞增劑量之羅米地辛。在一個實施例中，經一週期以約25mg/m2之劑量、之後約50mg/m2之劑量、之後約75mg/m2之劑量投與。
在一個實施例中，一週期包含每天投與約25至約150mg/m2羅米地辛歷時三至四週且接著停藥一或兩週。在一個實施例中，向患者投與治療之週期數將為約1個至約40個週期，或約1個至約24個週期，或 約2個至約16個週期，或約4個至約3個週期。
給藥
在一些實施例中，羅米地辛及/或包含羅米地辛之組合物係根據標準給藥方案投與。在一些實施例中，羅米地辛及/或包含羅米地辛之組合物係根據加速給藥方案投與。
羅米地辛之標準給藥
在一些實施例中，羅米地辛之單位劑量在約0.5mg/m2至約28mg/m2體表面積之範圍內。在一些實施例中，使用約6mg/m2至約18mg/m2之範圍。在一些實施例中，範圍為約10mg/m2至約17mg/m2。在一些實施例中，特定單位劑量為10mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2及15mg/m2。
在一些實施例中，靜脈內給藥方案包括每天給藥歷時2週、每週兩次給藥歷時4週、每週三次給藥歷時4週及各種其他間歇時程(例如在21或28天週期之第1、3及5天；在第4及10天；在第1、8及15天；在第1及15天；在第5及12天；或在第5、12及19天)。
在一些實施例中，羅米地辛係在第1、8及15天以個別單位劑量經4小時投與，過程每28天進行重複。通常，投與若干個過程(例如至少4個、至少6個或至少6個以上過程)。實際上，已報導投與多達72個過程之情況。在一些實施例中，個別單位劑量藉由4小時輸注投與。
羅米地辛之加速給藥
可利用羅米地辛之加速給藥方案，其中經小於或等於約一小時之時間靜脈內投與一或多個個別單位劑量。在一些實施例中，經小於約50分鐘、40分鐘、30分鐘、20分鐘或20分鐘以下之時間靜脈內投與一或多個個別劑量。包括經小於約一小時(60分鐘)之時間投與至少一個單位劑量之任何方案均可視為本發明之加速給藥方案。
在一些實施例中，經小於或等於約一小時之時間靜脈內投與方 案內之所有單位劑量。在一些實施例中，經小於或等於約一小時之時間投與方案內之僅一些單位劑量。在一些實施例中，方案內之一或多個單位劑量藉由除靜脈內投與外之途徑(例如經口、皮下、經鼻、表面等)投與。
與經4小時時間靜脈內投與個別單位劑量之類似方案(例如其他方面相同之方案)相比較，可在不顯著增加毒性或不良事件，尤其嚴重不良事件之情況下投與羅米地辛之加速給藥方案。在一個實施例中，與在28天週期之第1、8及15天藉由4小時靜脈內輸注約6-14mg/m2劑量投與之羅米地辛標準方案相比較，可在不顯著增加毒性或不良事件，尤其嚴重不良事件之情況下投與加速給藥方案。
在一些實施例中，在與標準給藥方案相同但經小於約1小時之時間(例如並非經約4小時之時間)投與一或多個單位劑量之加速給藥方案中投與羅米地辛。
如熟習此項技術者將瞭解，羅米地辛之特定單位劑量之投藥劑量、時序及/或途徑可視所治療之患者及病狀而改變。在某些實施例中，只要患者有反應，週期即持續。一旦有疾病進展、實現治癒或緩解或副作用變得無法忍受，則可終止治療。不良副作用亦可能需要降低投與之羅米地辛之劑量或調節投與劑量之時程。
醫藥調配物
在一個實施例中，本文提供醫藥調配物，其包含羅米地辛或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合。在一個實施例中，醫藥組合物包含至少一種非釋放控制賦形劑或載劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含至少一種釋放控制及至少一種非釋放控制賦形劑或載劑。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中所用之羅米地辛呈固體形式。適合固體形式包括(但不限於)包含羅米地辛之固體形式及 包含羅米地辛之鹽的固體形式。在某些實施例中，本文提供之固體形式包括多晶型物、溶劑合物(包括水合物)及包含羅米地辛及/或其鹽之共晶。在某些實施例中，固體形式為羅米地辛或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之非晶形式。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成用於非經腸投與之各種劑型。在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型提供。如本文所用，單位劑型係指適用於向人類及動物個體投與且如此項技術中已知個別封裝的物理個別單元。各單位劑量含有足以產生所要治療效果之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分多份或多次投與。多次劑型為封裝於單一容器中以便以分開的單位劑型投與的複數個相同單位劑型。多次劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶，或品脫(pint)或加侖(gallon)瓶。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可同時或以一定時間間隔多次投與。應瞭解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及健康狀態而變化，且可使用已知測試方案憑經驗確定或根據活體內或活體外測試或診斷資料由外推法確定。進一步應瞭解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個別需要及投與調配物或監督調配物投藥之人士的專業判斷而隨時間加以調節。
在一些實施例中，組合物藉由凍乾由溶液來製備。在特定實施例中，組合物藉由凍乾由第三丁醇及水之溶液來製備。在一些實施例中，溶劑為第三丁醇。在一些實施例中，溶劑為第三丁醇與水之混合物。在一些實施例中，溶液為(60：40)(v/v)之第三丁醇及水。在一些實施例中，pH值調節劑為無機酸。在一個實施例中，無機酸為鹽酸。
非經腸投藥
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投與，以便用於局部或全身投藥。如本文所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投與。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成適用於非經腸投與之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統及適用於注射之前呈液體形式之溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習醫藥科學之技術者已知之習知方法來製備(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，上述)。
在一個實施例中，意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、濕潤或乳化劑、錯合劑、螯合劑(sequestering agent/chelating agent)、低溫保護劑、凍乾保護劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。
在一個實施例中，適合水性媒劑包括(但不限於)水、生理食鹽水(saline/physiological saline)或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之不揮發性油：蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油，及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N.N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
在一個實施例中，適合抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苯甲烴銨(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，及山梨酸。適合等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合懸浮及分散劑為如本文所述之懸浮及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合乳化劑包括本文所述者，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適合螯合劑包括(但不限於)EDTA。適合pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®,CyDex,Lenexa,KS)。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可經調配用於單一或多劑量投與。單一劑量調配物係封裝於安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非經腸調配物可含有抑菌或抑真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中所已知及實施，所有非經腸調配物均須為無菌的。
在一實施例中，醫藥組合物以即用型無菌溶液形式提供。在另一個實施例中，醫藥組合物係以待在使用前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產品提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在又一個實施例中，醫藥組合物係以待在使用前用媒劑復原的無菌乾燥不溶性產品提供。在又一個實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液形式提供。
在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成立即釋放劑 型或修改釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
在一個實施例中，醫藥組合物可調配成懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體以便以植入式藥物儲槽形式投與。在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物係分散於固體內部基質中，該固體內部基質由外部聚合物膜包圍，雖然該外部聚合物膜不溶於體液中，但允許醫藥組合物中之活性成分擴散穿過。
在一個實施例中，適合內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化之聚氯乙烯、塑化耐綸(nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯的水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯之部分水解之聚乙酸乙烯酯。
在一個實施例中，適合外部聚合物膜包括聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；聚矽氧橡膠；聚二甲基矽氧烷；氯丁橡膠；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物；離子聚合物聚對苯二甲酸伸乙酯；丁基橡膠表氯醇橡膠；乙烯/乙烯醇共聚物；乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物；及乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物。
經口投藥
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用，經口投藥亦包括經頰、經舌及經舌下投藥。適合經口劑型包括(但不限於)錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、條帶劑(strip)、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、 丸粒、醫用口香糖、散裝散劑、泡騰性或非泡騰性散劑或顆粒劑、經口霧劑、溶液、乳液、懸浮液、粉片(wafer)、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分以外，醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。
黏合劑或粒化劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適合黏合劑或粒化劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭藻(Irish moss)之萃取物、潘沃爾膠(panwar gum)、茄替膠(ghatti gum)、車前子殼(isabgol husk)之膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格膠(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳糖酐、粉末狀黃蓍膠及瓜爾膠(guar gum)；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。適合填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑的量視調配物類型而變化，且可容易由一般熟習此項技術者辨別。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文提供之醫藥組合物中。
適合稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖 醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑(諸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇)當以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑以容許藉由咀嚼在口中崩解的特性。該等壓縮錠劑可用作咀嚼錠。本文提供之醫藥組合物中之稀釋劑之量將視調配物類型而變化，且可容易由一般熟習此項技術者辨別。
適合崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格膠HV；桔漿；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯普維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝化澱粉；黏土；木質素；及其混合物。本文提供之醫藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化，且可容易由一般熟習此項技術者辨別。本文提供之醫藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化，且可容易由一般熟習此項技術者辨別。本文提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。
適合潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，諸如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及CAB-O-SIL®(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%潤滑劑。
適合助流劑包括(但不限於)膠體二氧化矽、CAB-O-SIL®(Boston,MA之Cabot Co.)及無石棉滑石。適合著色劑包括(但不限於)已批准之 合格水溶性FD&C染料及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料及色澱(color lake)及其混合物中之任一者。色澱為水溶性染料吸附於重金屬水合氧化物從而產生染料之不溶形式的組合。適合調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)萃取之天然調味劑及產生愉悅味覺之合成化合物摻合物，諸如胡椒薄荷及柳酸甲酯。適合甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。適合懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
適合防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。適合濕潤劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適合溶劑包括(但不限於)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。適用於乳液中之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適合有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適合二氧化碳源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解，許多載劑及賦形劑可發揮複數種功能，即使在同一調配物內。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以壓製型錠劑、研製錠劑、可咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多次壓製型錠劑或腸衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑提供。腸衣錠劑為用可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解從而保護活性成分不受胃之酸性環境影響之物質包覆的壓縮錠劑。腸衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯酯、蠟、蟲膠、 氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑為由糖衣包圍之壓製型錠劑，糖衣可有益於遮蓋令人不愉快的味道或氣味並防止錠劑氧化。薄膜衣錠劑為用水溶性物質之薄層或薄膜覆蓋的壓製型錠劑。薄膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜衣賦予與糖衣相同的一般特性。多次壓製型錠劑為藉由一次以上壓縮循環所製備的壓製型錠劑，包括層狀錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。
錠劑劑型可由呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨製備，或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以軟膠囊或硬膠囊之形式提供，該等膠囊可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾填膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分滑套在另一部分上，從而完全封閉活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為因添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化之軟球形外殼，諸如明膠外殼。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合防腐劑為如本文中所述之防腐劑，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。適合液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中所述製備。膠囊亦可如熟習此項技術者所已知包覆包衣以改良或持續活性成分之溶解。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為一種液體以小球粒形式分散遍佈於另一種液體中的兩相系統，該兩相系統可為水包 油型或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為透明的甜味水醇溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)加以稀釋以便利地量測用於投藥。
其他適用之液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文提供之活性成分及二烷基化單烷二醇或聚烷二醇之劑型，二烷基化單烷二醇或聚烷二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯，及二硫胺基甲酸酯。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號中所述而製備。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以待復原成液體劑型之非泡騰性或泡騰性顆粒劑及散劑提供。用於非泡騰性顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於泡騰性顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。
所有上述劑型中均可使用著色劑及調味劑。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可調配成立即釋放劑型或修改釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
套組
在一個實施例中，套組包含填充有HDAC抑制劑之容器、用於偵測TSPYL5基因及/或蛋白質之試劑及用於偵測患有癌症之患者的TSPYL5基因及/或蛋白質之表現量的說明書。
在某些實施例中，套組包含一或多個特異性結合TSPYL5 mRNA之探針。在某些實施例中，套組進一步包含洗滌液。在某些實施例中，套組進一步包含用於執行雜交分析之試劑、TSPYL5 mRNA分離或純化構件、偵測構件以及陽性及陰性對照。在某些實施例中，套組進一步包含使用該套組之說明書。套組可經修整用於在家使用、臨床使用或研究使用。
在某些實施例中，本文提供用於偵測TSPYL5蛋白質含量之套組。在某些實施例中，套組包含塗有識別蛋白質生物標記之抗體之試紙、洗滌液、用於執行分析之試劑、蛋白質分離或純化構件、偵測構件以及陽性及陰性對照。在某些實施例中，套組進一步包含使用該套組之說明書。套組可經修整用於在家使用、臨床使用或研究使用。
該套組可採用例如試紙、膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔板或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、板或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。
在一個實施例中，套組包含羅米地辛之劑型。套組可進一步包 含羅米地辛之藥理學活性衍生物。
在其他實施例中，套組可進一步包含用以投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器及滴液袋。
在一個實施例中，套組可進一步包含可用以投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係以須經復原以供非經腸投藥用的固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該媒劑中以形成適用於非經腸投藥之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均經賦與熟習此項技術者通常已知之含義。本文中所提及之所有公開案、專利、公開專利申請案及其他參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。本發明之實施例不應視為互相排斥且可加以組合。
實例
以下實例為了說明而提供，不具有限制性。
實例1. S值之定義及計算
細胞對HDAC抑制劑治療之敏感性表示為其S值(S)，其為藉由IC50值加上用以測定IC50之最大藥物濃度下之生長率(GR)產生之無因次複合值。將術語(最大藥物濃度/200)添加至以下方程中以實現IC50及GR之S值之同量加權。
S=IC50+(GR+100)×(最大藥物濃度/200)
對於S值計算之實例及GR之說明，參見圖1。
S值與自抑制對化合物濃度之圖獲得之曲線下面積(AUC)值高度關聯，且此兩個值可互換使用。
為測定細胞生長IC50及指定藥物濃度下之GR，將生長對藥物濃度繪圖以決定實驗開始時存在之細胞數目之百分比。將細胞塗鋪於96孔培養板中且使得附著且生長隔夜。第二天，用測試化合物之連續稀釋液處理細胞。在第0天(塗鋪之後24小時)及第3天(添加測試化合物之後72小時)使用Cell Titer-Glo量測活細胞。與第0天比較來計算生長。說明示例圖呈現於圖1中。
該曲線圖產生兩個主要數據，亦即IC50值及最高測試化合物濃度下之生長%(GR)。羅米地辛之最高測試濃度為1000nM。
此等實驗中之IC50可在0-1000nM之範圍內。指定IC50值，如示例圖(圖1)中所示之97.35nM在S值之計算中以其數值形式97.35加上(圖1)。最高測試藥物濃度下之生長在-100至+100之範圍內。對於S值之計算而言，將100加到觀測到之生長之數值上，以便僅產生正數(在加上100之後，範圍在0-200內)。因為IC50及最大測試藥物濃度下之生長具有不同數值範圍(0-1000，與0-200相比而言)，所以用生長抑制值乘以最大所用藥物濃度/200。此意謂在給出之實例中，IC50與GR皆可對S值貢獻0-1000之值。
參見圖1：S值=IC 50 +(1000nM下之生長抑制+100)×5=97.35+(-79.5+100)×5=199.85。
實例2.各種細胞株中羅米地辛之敏感性
使用細胞株小組存活力篩檢比較多個細胞株上羅米地辛處理6小時及72小時之效果。儘管在72小時分析中大部分測試細胞株展示對羅米地辛敏感，但6小時暴露揭示多個細胞株中羅米地辛之敏感性顯著不同。計算6小時治療之S值且其在最敏感細胞株的5至最具抗性之細 胞株的2000之範圍內。結果示於圖2A及圖2B中。為鑑別表現與HDAC抑制劑治療之敏感性有關的基因，應用雙因子ANOVA以選擇與敏感性有關之基因。使用24個乳房、結腸及卵巢來源之實體腫瘤細胞株，此係因為來自此3個腫瘤類型之細胞株之S值相差大，且鑑別254個在此兩個組之間顯著不同之獨特探針。已知具抗性子組中之過度表現最嚴重之基因ABCB1(Res/Sen=29.6)使得對羅米地辛治療產生抗性。此方法鑑別出與HDAC抑制劑之抗性及/或敏感性有關之新穎基因，而非組織來源。使用此方法，發現TSPYL5基因之表現與羅米地辛之抗性有關。
實例3.在細胞株篩檢中TSPYL5表現與羅米地辛之抗性有關
使用細胞株小組存活力篩檢比較多個細胞株上羅米地辛之效果且示於圖3中。
資料指示TSPYL5之表現與測試細胞株中羅米地辛之抗性有關。表明TSPYL5表現量高之細胞株對用羅米地辛或帕比司他處理均不敏感，而所有對用此兩種HDAC抑制劑處理敏感之細胞株均具有基線TSPYL5表現。
實例4.在原發性患者腫瘤外植體中TSPYL5表現與羅米地辛之抗性有關
使原發性人類腫瘤在小鼠中繁殖。腫瘤發生分裂且使用集落形成分析測試其對羅米地辛之敏感性。
根據藉由Hamburger及Salmon引入之改良雙層軟瓊脂分析在24孔型式中進行集落形成分析(Hamburger AW,Salmon SE.Primary bioassay of human tumor stem cells.Science 197：461(1977))。簡言之，將細胞接種於補充有0.4%(w/v)瓊脂之生長培養基之底層中。將細胞添加於0.2ml補充有0.4%(w/v)瓊脂之相同培養基中。將測試化合物用培養基稀釋。在37℃及7.5% CO2下在濕潤氛圍中培育培養物長 達21天。在4-21天之後，對群落計數且將藥效表示為與未處理對照相比之群落形成百分比。
圖4中所示之圖展示相對於由集落形成分析獲得之羅米地辛IC50之TSPYL5表現。TSPYL5表現高之原發性腫瘤對用羅米地辛處理有抗性。
實例5.阻斷TSPYL5基因表現對羅米地辛之敏感性的影響
展示阻斷TSPYL5基因表現使對羅米地辛處理之敏感性增加。結果示於以下表1及圖5中。
使用shRNA阻斷TSPYL5基因表現對羅米地辛處理之IC50、GR及S值之影響。表現TSPYL5 shRNA(SKOV3 TSPYL5 KD)或非沉默對照shRNA(SKOV3 NS)之SKOV3細胞使用豆狀病毒感染產生。在SKOV3 TSPYL5 KD細胞中阻斷TSPYL5基因表現使用西方墨點法及定量PCR進行驗證。此等細胞中TSPYL5之表現降低70%。在用嘌呤黴素選擇穩定細胞池之後，將細胞用不同濃度之羅米地辛處理以測定IC50、GR及S值。展示來自5個獨立實驗之資料。與SKOV3 NS細胞相比，SKOV3 TSPYL5 KD細胞之IC50較低，展示生長率(GR)較強，且因此S值較小，意謂此等細胞對用羅米地辛處理更敏感。資料繪於圖5中。2種細 胞株之間的差異顯著(配對t測試)。
實例6.阻斷TSPYL5基因表現對帕比司他之敏感性的影響
展示用shRNA阻斷TSPYL5基因表現使SKOV3細胞對帕比司他處理之敏感性增加。結果示於圖7中。
實例7.阻斷TSPYL5基因表現對人類真皮纖維母細胞對羅米地辛之敏感性的影響
展示用shRNA阻斷TSPYL5基因表現使人類真皮纖維母細胞(HDF)對羅米地辛處理之敏感性增加。結果示於圖8中。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定且個別地指明將各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。
本發明已在上文中關於例示性實施例進行描述。然而，閱讀本發明之熟習此項技術者將認識到可在不背離本發明範疇之情況下對例示性實施例進行改變及修改。如以下申請專利範圍中所表示，該等改變或修改意欲包括在本發明之範疇內。

Claims (15)

  1. 一種鑑別對HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之癌症患者的方法，其包含：自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於該TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量高與對該HDAC抑制劑療法之抗性有關；及應用該關聯以鑑別對該HDAC抑制劑療法有產生抗性之風險之該癌症患者。
  2. 一種鑑別對HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之癌症患者的方法，其包含：自該癌症患者獲得腫瘤樣品；偵測該樣品中睾丸特異性Y編碼樣蛋白質5(TSPYL5)表現之存在；定量該樣品中該TSPYL5之表現量，其中相對於TSPYL5之既定表現臨限值，該TSPYL5之表現量低鑑別對該HDAC抑制劑療法產生陽性臨床反應之可能性增大之該癌症患者。
  3. 如請求項1或2之方法，其進一步包含向健康照護提供者傳達該鑑別。
  4. 如請求項3之方法，其中該傳達會告知該癌症患者之後續治療選擇。
  5. 如請求項2之方法，其進一步包含選擇進行HDAC抑制劑療法之該癌症患者。
  6. 如請求項5之方法，其中該HDAC抑制劑係選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他(vorinostat)及恩替諾特(entinostat)組成之群。
  7. 如請求項6之方法，其中該HDAC抑制劑為羅米地辛。
  8. 如請求項2之方法，其進一步包含投與治療有效量之該HDAC抑制劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該HDAC抑制劑係選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他及恩替諾特組成之群。
  10. 如請求項9之方法，其中該HDAC抑制劑為羅米地辛。
  11. 如請求項2之方法，其進一步包含起始HDAC抑制劑療法。
  12. 如請求項11之方法，其中該HDAC抑制劑療法包含選自由羅米地辛、帕比司他、伏立諾他及恩替諾特組成之群的HDAC抑制劑。
  13. 如請求項12之方法，其中該HDAC抑制劑為羅米地辛。
  14. 如請求項1或2之方法，其中該TSPYL5之表現量藉由使用免疫分析法量測TSPYL5蛋白質之量來測定。
  15. 如請求項14之方法，其中該免疫分析法為免疫聚合酶鏈反應(免疫PCR)。
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