KR20170042614A - Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커 - Google Patents

Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커 Download PDF

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칼 슈와바이어퍼
칼 이케트
수핑 쿠오
베티 장
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레오 정
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파마싸이클릭스 엘엘씨
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Abstract

하기를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에서 개시되어 있다: 바이오마커 또는 바이오마커 유전자 (예를 들면 EP300, MLL2 , BCL-2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, CARD11 , ACTG2 , LOR , GAPT, CCND2 , SELL, GEN1 , HDAC9 , CD79B, MYD88, 및 ROS1) 또는 바이오마커 유전자 발현 수준 (이것은, 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 환자를 계층화하고, 및 TEC 저해제를 선택된 환자에게 투여하기 위함). 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL 또는 FL의 치료 동안에 환자를 모니터링하거나 또는 TEC 저해제에 의한 치료 레지멘을 최적화하기 위해 바이오마커, 바이오마커 유전자, 또는 바이오마커 유전자 발현 수준을 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시되어 있다.

Description

BTK 저해제를 이용한 치료에 대한 DLBCL의 반응을 예측하기 위한 바이오마커{BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSE OF DLBCL TO TREATMENT WITH A BTK INHIBITOR}
비-수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원인 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는, T 림프구 및 천연 살해 세포 제외한 모든 조혈 세포 유형에서 발현된 주요 신호전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B-세포 수용체 (BCR) 자극을 다운스트림 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 한다.
미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)은 미국에서 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL)의 가장 보편적인 유형이다. ABC 하위유형의 DLBCL (ABC-DLBCL)는 대략 30% 총 DLBCL 진단을 설명한다. DLBCL을 갖는 대다수의 환자는 초기 치료에 반응을 보이지만, 환자의 대략 3분의 1은 난치성 질환을 갖거나 표준 요법 후 재발을 경험한다. B 세포 수용체 (BCR) 신호전달은 DLBCL을 포함하는 다양한 B 세포 악성종양에서 중요한 성장 및 생존 경로이다.
발명의 요약
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 이브루티닙에 의한 치료를 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자가 부재한다면 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 또한 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시켰거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다 (a) EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형을 가지면 이브루티닙에 의한 요법에 내성이 있거나 내성이 생길 수 있는 것으로서 개체를 특성화하는 단계. 일부 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체의 요법을 최적화하는 방법이 개시된다: (a) EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료를 변경, 중단, 또는 계속하하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, EP300, MLL2, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 2종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커 유전자는 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, 및 TSC2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커 유전자는 MLL2 , RB1, TSC2 및 이들의 조합, 및 DLBCL은 ABC-DLBCL로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11 유전자와 관련된 변형으로 EP300, MLL2, BCL2, RB1, LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, 및 CARD11 단백질이 변형된다. 일부 구현예에서, BCL -2 유전자와 관련된 변형으로 BCL-2 단백질이 변형된다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 아미노산 잔기 4, 9, 33, 47, 48, 49, 60, 68, 74, 113, 114, 120, 122, 129, 131, 165, 197, 198, 200, 201, 203, 및 206에 상응하는 위치에서 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A4S, Y9H, G33R, G47A, I48S, F49L, A60T, R68K, T74N, T74S, A113G, E114A, H120Y, T122S, R129H, A131V, E165D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및 206W를 포함한다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 수득된 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 바이오마커 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계, 및 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 각각의 유전자가 1종 이상의 변형을 함유하는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA이다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 DNA이다. 일부 구현예에서, DNA는 게놈 DNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 증폭하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 시험은 핵산을 서열 특정 핵산 프로브와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 서열 특정 핵산 프로브는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 개질된 유전자를 인코딩하는 핵산에 결합하고 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 야생형 유전자를 인코딩하는 핵산에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 시험은 서열 특정 핵산 프로브를 사용하는 PCR 증폭을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 전에 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 다음에 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 22 개월, 또는 24 개월에서 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙에 의한 치료의 과정에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회 수득된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 이브루티닙에 의한 치료를 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) CD79B 내의 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형이 존재하면, 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 또한 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체가 요법에 대해 반응성이 있거나 반응할 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형을 가지면, 이브루티닙에 의한 요법에 대해 반응성이 있거나 반응할 것 가능성으로서 개체를 특성화하는 단계. 일부 구현예에서, 방향성 잔기는 페닐알라닌 또는 트립토판 중으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체의 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시된다: (a) CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료를 변경, 중단, 또는 계속하는 단계. 일부 구현예에서, CD79B와 MYD88에서의 변형의 조합의 존재는, 개체가 이브루티닙에 의한 치료에 대해 반응성이 있거나 반응할 가능성이 있다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 방향성 잔기는 페닐알라닌 또는 트립토판이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서의 변형은 Y196F이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 198에서의 변형은 S198N이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 265에서의 변형은 L265P이다. 일부 구현예에서, CD79B와 MYD88에서의 변형의 조합은 Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL) 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 수득된 CD79B 및 MYD88 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계, 및 각각의 CD79B 및 MYD88 폴리펩타이드가 변형을 함유하는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA 또는 DNA이다. 일부 구현예에서, DNA는 게놈 DNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 CD79B 및 MYD88 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자를 증폭하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 시험은 핵산을 서열 특정 핵산 프로브와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 서열 특정 핵산 프로브는 개질된 CD79B 및 MYD88 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산에 결합하고 야생형 CD79B 및 MYD88 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 시험은 서열 특정 핵산 프로브를 사용하는 PCR 증폭을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 전에 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 다음에 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 22 개월, 또는 24 개월에서 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙에 의한 치료의 과정에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회 수득된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 이브루티닙에 의한 치료를 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형이 부재하면 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 또한 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시켰거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다 (a) ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 내성이 있거나 내성이 생길 수 있는 것으로서 개체를 특성화하는 단계. 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체의 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시된다: (a) ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 (b) ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료를 변경, 중단, 또는 계속하는 단계. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형은 A15G이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 수득된 ROS1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계, 및 ROS1 폴리펩타이드가 아미노산 위치 15에서의 변형을 함유하는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA 또는 DNA이다. 일부 구현예에서, DNA는 게놈 DNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 ROS1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자를 증폭하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 시험은 핵산을 서열 특정 핵산 프로브와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 서열 특정 핵산 프로브는 개질된 ROS1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산에 결합하고 야생형 ROS1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 시험은 서열 특정 핵산 프로브를 사용하는 PCR 증폭을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 전에 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 다음에 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 22 개월, 또는 24 개월에서 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙에 의한 치료의 과정에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회 수득된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 치료를 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 평가하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) ACTG2, LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT, CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가한다면, 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 또한 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 개체에서의 질환 질행을 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN,1 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면, 안정한 DLBCL를 갖는 것으로서 개체를 특정화하는 단계. 일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준은 대조군과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 또는 그 초과까지 증가한다. 일부 구현예에서, 대조군은 진행성 DLBCL를 가지고 있는 개체에서 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 수득된 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계, 및 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9 유전자 의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 마이크로어레이를 사용하여 핵산 분자를 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 핵산 분자를 증폭하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 전에 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙의 제1 투여 다음에 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 22 개월, 또는 24 개월에서 수득된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 이브루티닙에 의한 치료의 과정에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회 수득된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법을 수행하는 키트가 본 명세서에서 제공되고, 상기 키트는 샘플에서 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 1종 이상의 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 또는 CARD11을 인코딩하는 핵산 분자에 결합하는 핵산 프로브 또는 프라이머를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법을 수행하는 키트가 본 명세서에서 제공되고, 상기 키트는 샘플에서 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 1종 이상의 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 CD79B 또는 MYD88 폴리펩타이드을 인코딩하는 핵산 분자에 결합하는 핵산 프로브 또는 프라이머를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법을 수행하는 키트가 본 명세서에서 제공되고, 상기 키트는 샘플에서 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 1종 이상의 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는을 인코딩하는 핵산 분자에 결합하는 핵산 프로브 또는 프라이머를 포함한다 ROS1 폴리펩타이드.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법을 수행하는 키트가 본 명세서에서 제공되고, 상기 키트는 샘플에서 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 1종 이상의 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 또는 HDAC9을 인코딩하는 핵산 분자에 결합하는 핵산 프로브 또는 프라이머를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 또는 HDAC9 에 의해 인코딩된 단백질에 결합하는 항체를 포함한다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 치료하기 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 평가하는 시스템이 본 명세서에서 개시된다: (a) 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제, 및 전자 메모리를 포함하는 디지털 처리 장치; (b) 전자 메모리에 저장된 데이터 세트로서, 상기 데이터 세트는 샘플 내의 하나 이상의 바이오마커 유전자에 대한 데이터를 포함하고, 상기 바이오마커 유전자는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로 이루어진 군으로부터 선택되며; (c) 하기를 포함하는, 어플리케이션을 생성하기 위해 디지털 처리 장치에 의해 실행가능한 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램: (i) 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 데이터 세트를 분석하도록 구성된 제1 소프트웨어 모듈; 및 (ii) 하나 이상의 바이오마커 유전자에 변형이 부재하는 경우 개체를 이브루티닙을 이용한 치료를 위한 후보로서 지정하는 제2 소프트웨어 모듈. 일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커 유전자는 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, 및 TSC2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11 유전자와 관련된 변형은 추가로, EP300, MLL2, BCL-2, RB1, LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, 및 CARD11 단백질에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, BCL -2 유전자와 관련된 변형은 추가로, BCL-2 단백질의 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 아미노산 잔기 4, 9, 33, 47, 48, 49, 60, 68, 74, 113, 114, 120, 122, 129, 131, 165, 197, 198, 200, 201, 203, 및 206 에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A4S, Y9H, G33R, G47A, I48S, F49L, A60T, R68K, T74N, T74S, A113G, E114A, H120Y, T122S, R129H, A131V, E165D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및 206W를 포함한다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 수득된 샘플을 포함하고, 여기서 상기 샘플은 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 바이오마커 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA 또는 DNA이다. 일부 구현예에서, DNA는 게놈 DNA이다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 바이오마커 데이터를 제공하기 위해 구성된 분석 디바이스를 포함하고; 여기서 상기 분석적 디바이스는 디지털 처리 장치에 연결된다. 일부 구현예에서, 분석적 디바이스는 마이크로어레이 분석을 수행한다. 일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 컴퓨터 네트워크에 연결된다. 일부 구현예에서, 제2 소프트웨어 모듈은 추가로 보고서를 생성하고, 여기서 상기 제2 소프트웨어 모듈은 디지털 처리 장치에 의해 실행된다. 일부 구현예에서, 제2 소프트웨어 모듈은 추가로, 보고서를 최종-사용자에게 이송하고, 여기서 상기 제2 소프트웨어 모듈은 디지털 처리 장치에 의해 실행된다.
특정 구현예에서, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시켰거나 발달시킬 것 같은 지를 평가하기 위해 핵산 프로브를 포함하는 핵산 하이브리드화 어레이가 본 명세서에서 개시되고, 상기 어레이는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로 구성된 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 핵산 프로브 중 중 적어도 1종은 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, 및 TSC2로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화된다. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자는 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 어레이의 사용은 개체로부터 수득된 샘플 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계; 및 개체가 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형을 갖는다면 이브루티닙에 의한 요법에 내성이 있거나 내성이 생길 수 있는 것으로서 개체를 특성화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 치료하기 위해 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 개체를 평가하는 시스템이 본 명세서에서 개시된다: (a) 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제, 및 전자 메모리를 포함하는 디지털 처리 장치; (b) 전자 메모리에 저장된 데이터 세트로서, 상기 데이터 세트는 샘플 내의 하나 이상의 바이오마커 유전자에 대한 데이터를 포함하고, 상기 바이오마커 유전자는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로 이루어진 군으로부터 선택되며; (c) 하기를 포함하는, 어플리케이션을 생성하기 위해 디지털 처리 장치에 의해 실행가능한 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램: (i) 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위해 데이터 세트를 분석하도록 구성된 제3 소프트웨어 모듈; (ii) 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 대조군과 맞추도록 구성된 제4 소프트웨어 모듈; 및 (iii) 대조군에 비해 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가하는 경우, 개체를 이브루티닙을 이용한 치료를 위한 후보로서 지정하는 제5 소프트웨어 모듈. 일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT, CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준은 대조군과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 또는 그 초과까지 증가한다. 일부 구현예에서, 대조군은 진행성 DLBCL을 가지고 있는 개체 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 시스템은 추가로, 개체로부터 수득된 샘플을 포함하고, 여기서 상기 샘플은 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 바이오마커 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA 또는 DNA이다. 일부 구현예에서, DNA는 게놈 DNA이다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 시스템은 추가로, 바이오마커 데이터를 제공하기 위해 구성된 분석 디바이스를 포함하고; 여기서 상기 분석적 디바이스는 디지털 처리 장치에 연결된다. 일부 구현예에서, 분석적 디바이스는 마이크로어레이 분석을 수행한다. 일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 컴퓨터 네트워크에 연결된다. 일부 구현예에서, 제5 소프트웨어 모듈은 추가로 보고서를 생성하고, 여기서 상기 제5 소프트웨어 모듈은 디지털 처리 장치에 의해 실행된다. 일부 구현예에서, 제5 소프트웨어 모듈은 추가로, 보고서를 최종-사용자에게 이송하고, 여기서 상기 제5 소프트웨어 모듈은 디지털 처리 장치에 의해 실행된다.
특정 구현예에서, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 개체가 안정한 DLBCL를 갖는 지를 평가하기 위해 핵산 프로브를 포함하는 핵산 하이브리드화 어레이가 본 명세서에서 개시되고, 상기 어레이는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로 구성된 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 어레이의 사용은 하기를 포함한다: (a) 샘플에서 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계; (b) 바이오마커 유전자의 발현 수준을 대조군와 비교하는 단계; 및 (c) 개체가 대조군에 대해 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 DLBCL을 갖는 것으로 개체를 특성화하는 단계. 일부 구현예에서, 대조군은 진행성 DLBCL를 가지고 있는 개체에서 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 이브루티닙에 의한 치료를 위해 비-호지킨 림프종을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) 바이오마커 유전자 BCL -2의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서 증가된 발현 수준이 없으면 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 또한 특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 비-호지킨 림프종을 갖는 개체에서 질환 진행모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) 바이오마커 유전자 BCL -2의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서 발현 수준의 증가를 보여주면 이브루티닙에 대한 무감각을 발달시키는 것으로 개체를 특성화하는 단계. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자 BCL -2의 발현 수준은 대조군과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 또는 그 초과까지 증가한다. 일부 구현예에서, 대조군은 이브루티닙에 대해 무감각하지 않은 개체에서 바이오마커 유전자 BCL - 2 의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 대조군은 이브루티닙으로 치료되지 않았던 개체에서 바이오마커 유전자 BCL-2 의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 FL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 FL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, BCL -2 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 마이크로어레이를 사용하여 핵산 분자를 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 핵산 분자를 증폭하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 하기의 단계들을 포함하는, 비-호지킨 림프종을 갖는 개체에서 질환 진행모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: (a) 바이오마커 유전자 BCL-2의 돌연변이율을 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서의 돌연변이율의 증가를 보여주면 이브루티닙에 대한 무감각을 발달시키거나 이브루티닙에 대한 무감감을 발달시킬 것 같은 것으로 개체를 특성화하는 단계. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자 BCL -2의 돌연변이율은 대조군과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 또는 그 초과까지 증가한다. 일부 구현예에서, 대조군은 바이오마커 유전자 BCL -2이고 야생형 BCL -2 유전자이다. 일부 구현예에서, 대조군은 이브루티닙에 대해 무감각하지 않은 개체로부터의바이오마커 유전자 BCL - 2 이다. 일부 구현예에서, 대조군은 바이오마커 유전자 BCL -2 from 이브루티닙으로 치료되지 않았던 개체. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 FL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 FL이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, BCL -2 유전자를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 샘플을 시험하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 RNA이다. 일부 구현예에서, 시험은 마이크로어레이를 사용하여 핵산 분자를 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 핵산 분자를 증폭하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 증폭은 등온 증폭 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한다. 일부 구현예에서, 증폭은 PCR에 의한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 개체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 개체로부터의 1종 이상의 종양 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 순환 종양 DNA (ctDNA)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 생검 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 림프 샘플 또는 골수 흡인이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1일 1회, 2 회 / 1일, 3회 / 1일, 4회 / 1일, 또는 5 회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 40 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일의 복용량을 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제 또는 방사선 치료제 중으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 상기 방법은 그것이 필요한 개체에게 치료적 유효량의 BTK 저해제와 BCL-2 저해제를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 BTK 저해제 및 BCL-2 저해제 단독의 투여와 비교하여 상승작용 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 FL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 이브루티닙 내성있는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다.
특정 구현예에서, 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 상기 방법은 그것이 필요한 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙과 BCL-2 저해제를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 이브루티닙 및 BCL-2 저해제 단독 의 투여와 비교하여 상승작용 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종은 이브루티닙-내성있는 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종은 이브루티닙-내성있는 FL이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 이브루티닙-내성있는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다.
특정 구현예에서, 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 상기 방법은 그것이 필요한 개체에게 치료적 유효량의 BTK 저해제, BCL-2 저해제, 및 PI3K 저해제를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 BTK 저해제와 BCL-2 저해제와의 투여 또는 BTK 저해제와 PI3K 저해제와의 투여 와 비교하여 상승작용 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 GCB-DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 이브루티닙 내성있는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다. 일부 구현예에서, PI3K 저해제는 IPI-145이다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 이브루티닙, ABT-199, 및 IPI-145을 포함한다.
특정 구현예에서, 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 상기 방법은 그것이 필요한 개체에게 치료적 유효량의 BTK 저해제, BCL-2 저해제, 및 코르티코스테로이드을 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 BTK 저해제와 BCL-2 저해제와의 투여 또는 BTK 저해제와 코르티코스테로이드와의 투여 와 비교하여 상승작용 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 또는 전구체 T-림프아구성 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 GCB-DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 이브루티닙 내성있는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드은 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 이브루티닙, ABT-199, 및 덱사메타손을 포함한다.
특정 구현예에서, BTK 저해제, BCL-2 저해제, 및 PI3K 저해제를 포함하는 조성물이 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다. 일부 구현예에서, PI3K 저해제는 IPI-145이다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 이브루티닙, ABT-199, 및 IPI-145을 포함한다.
특정 구현예에서, BTK 저해제, BCL-2 저해제, 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물이 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BCL-2 저해제는 ABT-199이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드은 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 이브루티닙, ABT-199, 및 덱사메타손을 포함한다.
특정 구현예에서, 하기로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서 변형의 부재를 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 치료하기 위한 이르루티닙의 용도가 본 명세서에서 개시된다: EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5 , 및 CARD11. 일부 구현예에서, 개체는 EP300, MLL2, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5 , 및 CARD11로부터 선택된 2종 이상의 바이오마커 유전자에서 변형의 부재를 갖는다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커 유전자는 BCL-2, RB1, LRP1B, PIM1, 및 TSC2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2, BCL-2, RB1, LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, 및 CARD11 유전자와 관련된 변형은 BCL2, RB1, LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, 및 CARD11 단백질에서의 변형을 야기한다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 아미노산 잔기 4, 9, 33, 47, 48, 49, 60, 68, 74, 113, 114, 120, 122, 129, 131, 165, 197, 198, 200, 201, 203, 및 206에 상응하는 위치에서 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A4S, Y9H, G33R, G47A, I48S, F49L, A60T, R68K, T74N, T74S, A113G, E114A, H120Y, T122S, R129H, A131V, E165D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및 206W를 포함한다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다.
특정 구현예에서, CD79B에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형을 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 치료하기 위한 이르루티닙의 용도가 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서의 변형은 Y196F이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 198에서의 변형은 S198N이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 265에서의 변형은 L265P이다. 일부 구현예에서, 개체는 Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P의 CD79B 및 MYD88 내의 변형의 조합을 갖는다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL) 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다.
특정 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 부재를 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 치료하기 위한 이르루티닙의 용도가 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형은 A15G이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 다양한 측면이 첨부된 청구항들에서의 상세와 함께 기재된다. 본 발명의 특징 및 이점의 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용된, 예증적인 구현예를 기재하는 하기 상세한 설명, 및 다음의 수반되는 도면들을 참고하여 얻어질 것이다:
도 1은 본 명세서에 기재된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자의 변형 또는 발현 수준을 기반으로 한 환자 선택, 유지 요법, 또는 치료 레지멘의 최적화를 위한 개념적 도식을 예증한다.
도 2는 본 명세서에 기재된 시스템 및 방법을 처리하기 위해 사용되는 예시적인 컴퓨터 서버의 개념적 도식을 예증한다.
도 3은 진행성 질환 (PD), 안정한 질환 (SD), 부분 반응 (PR) 및 완벽한 반응 (CR)에 따라 계층화된 DLBCL 환자의 분포를 예시한다. 종양 생검 샘플은 51명의 환자로부터 투여전 수집되었다. 환자는 1106 집단 1, 1106 집단 2, 및 04753 집단으로부터 선택되었다.
도 4는 DLBCL 환자에서 이브루티닙 치료에 대한 반응을 방해하지 않는 돌연변이를 예시한다. 발생 빈도는 환자의 수 또는 환자 백분율로서 보여준다. 괄호 안의 수는 1106 집단 2에서 돌연변이를 갖는 환자의 수 또는 환자 백분율을 나타낸다.
도 5는 DLBCL 환자에서 이브루티닙 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 돌연변이를 예시한다. 발생 빈도는 환자의 수 또는 환자 백분율로서 보여준다. 괄호 안의 수는 1106 집단 2에서 돌연변이를 갖는 환자의 수 또는 환자 백분율을 나타낸다.
도 6은 BCR 신호전달에서 돌연변이의 역할을 예증한다.
도 7은 NF-κB 신호전달 경로를 통한 NF-κB 유전자 전사의 활성화 및 BCR 신호전달 사이의 관계를 예증한다. 화살표 1, 2 및 3은 NF-κB 신호전달 경로를 야기하는 3가지 주요 BCR 신호전달 아크(arc)를 예증한다.
도 8은 ROS1의 신호 펩타이드 영역 내 A15G 돌연변이와 DLBCL 환자 11096-091-201에서 이브루티닙 치료 후 재발한 종양 사이의 관계를 예증한다. resp-prog (약물에 대해 난치성/재발 단계) 종양 생검에서 A15G 돌연변이 빈도는 투여전 단계 및 prim-met (전이) 단계 종양 생검에서의 A15G 돌연변이 빈도와 비교되었다.
도 9는 반응 그룹 중에서 어피메트릭(Affymetrix) U133 플러스 2.0 유전자 어레이 칩을 사용하여 유전자 발현 프로파일링을 위해 선택된 DLBCL 환자의 분포를 예증한다. PD는 진행성 질환을 나타내며, SD는 안정한 질환을 나타내며, PR은 부분 반응을 나타내고, CR은 완벽한 차도를 나타낸다. 샘플은 이들 67명의 환자로부터 투여전 수집되었다. 환자는 1106 집단 1 및 2로부터 선택되었다.
도 10a 및 도 10b는 배치 효과(batch effect)의 정정 전 (도 10a) 및 후 (도 10b) 1106 집단 1 및 2로부터의 어피메트릭 U133 플러스 2.0 유전자 어레이 칩을 사용하여 수득된 유전자 발현 프로파일 데이터 사이에 원치않는 변화의 제거를 예증한다.
도 11은 1106 집단 1 및 2의 ABC 하위유형 DLBCL 환자 중에서 무진행 생존 (PFS)과 긍정적으로 (1-7 열) 또는 부정적으로 (8-9 열) 관련된 유전자의 발현 프로파일을 예증한다.
도 12a-도 12d는 DLBCL 환자에서의 PFS 및 발현 사이에 긍정적인 상관관계를 갖는 유전자의 예를 보여준다. 도 12a 및 도 12b는 CCND2의 발현 수준이 진행성 질환 (PD)을 갖는 환자에서보다 완벽한 차도 (CR) 환자에서 더 높음을 예증하며; 도 12c 및 도 12d는 SELL의 발현 수준이 진행성 질환 (PD)을 갖는 환자에서보다 완벽한 차도 (CR) 환자에서 더 높음을 예증한다.
도 13a-도 13d는 DLBCL 환자에서의 PFS 및 발현 사이에 부정적인 상관관계를 갖는 유전자의 예를 보여준다. 도 13a 및 도 13b는 FGR의 발현 수준이 진행성 질환 (PD)을 갖는 환자에서보다 완벽한 차도 (CR) 환자에서 더 높음을 예증하며; 도 13c 및 도 13d는 IGHA1의 발현 수준이 진행성 질환 (PD)을 갖는 환자에서보다 완벽한 차도 (CR) 환자에서 더 높음을 예증한다.
도 14a 및 도 14b는 1106 집단 1, 2 및 04753 집단으로부터 선택된 DLBCL 환자에서 분석물, OPN (도 14a)에 대한 발현 수준을 보여준다. 분석물 수준은 SD 환자 (1106-SD, 04753-SD) 및 CR 환자 (1106-CR, 04753-CR)에서보다 PD 환자 (1106-PD, 04753-PD)에서 더 높았다 (도 14b).
도 15a 및 도 15b는 1106 집단 1, 2 및 04753 집단으로부터 선택된 DLBCL 환자에서 분석물, MMP-7 (도 15a)에 대한 발현 수준을 보여준다. 분석물 수준은 SD 환자 (1106-SD,04753-SD) 및 CR 환자 (1106-CR,04753-CR)에서보다 PD 환자 (1106-PD, 04753-PD)에서 더 높다 (도 15b).
도 16a 및 도 16b는 1106 집단 1, 2 및 04753 집단으로부터 선택된 DLBCL 환자에서 분석물, ALDR (도 16a)에 대한 발현 수준을 보여준다. 분석물 수준은 SD 환자 (1106-SD, 04753-SD) 및 CR 환자 (1106-CR, 04753-CR)에서보다 PD 환자 (1106-PD, 04753-PD)에서 더 높았다 (도 16b).
도 17a 및 도 17b는 1106 집단 1, 2 및 04753 집단으로부터 선택된 DLBCL 환자에서 분석물, HGF (도 17a)에 대한 발현 수준을 보여준다. 분석물 수준은 SD 환자 (1106-SD, 04753-SD) 및 CR 환자 (1106-CR, 04753-CR)에서보다 PD 환자 (1106-PD, 04753-PD)에서 더 높았다 (도 17b).
도 18A-도 18C는 이브루티닙-내성 TMD8 세포 또는 야생형 TMD8 세포에서의 BCL-2 유전자 발현의 비교를 나타낸다. BCL-2 유전자 발현은 야생형 TMD8 세포보다 이브루티닙-내성 TMD8 세포에서 더 높다.
도 19는 DLBCL 종양 샘플의 상이한 아종에서 BCL-2 유전자 발현을 예시한다. 이브루티닙에 대해 더 나은 반응을 가진 환자로부터의 종양 샘플에서 더 낮은 BCL-2 유전자 발현이 관찰되었다.
도 20은 상이한 종양 샘플에서 BCL-2 돌연변이율을 예증한다. 부분 반응 (PR) 또는 완벽한 반응 (CR)을 갖는 환자로부터 수득된 종양 샘플은 진행성 질환 (PD) 또는 안정한 질환 (SD)을 갖는 환자로부터 수득된 종양 샘플보다 더 낮은 돌연변이율을 보여주었다.
도 21a-도 21c는 DoHH2 세포주에서의 BCL-2 발현을 예증한다. 도 21A 및 도 21B는 각각 GAPDH 및 액틴에 대해 정규화된, 비-호지킨 B-세포주인 DoHH2에서 BCL-2 유전자의 발현을 나타낸다. 도 21C는 단백질 수준에서의 BCL-2의 발현을 나타낸다.
도 22A-도 22D는 야생형 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 22A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트 맵을 예시한다. 도 22B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 야생형 세포의 성장의 백분율을 나타낸다. 도 22C 및 22D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
도 23A-도 23D는 이브루티닙 내성 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 23A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트맵을 예시한다. 도 23B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 이브루티닙 내성 세포의 성장의 백분율을 나타낸다. 도 23C 및 23D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
도 24A-도 24D는 이브루티닙 내성 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 24A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트맵을 예시한다. 도 24B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 이브루티닙 내성 세포의 제2 집단의 성장의 백분율을 나타낸다. 도 24C 및 24D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
도 25a는 ABT-199의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 TMD8, HBL1, 및 LY10 세포의 세포 성장 플롯을 보여준다. 도 25b는 TMD8, HTML1, 및 LY10 세포의 약물 용량 매트릭스 데이터를 보여준다. 도 25c는 25b의 데이터의 아이소볼로그램 분석을 보여준다. 도 25d는 TMD8, HBL1, 및 LY10 세포에서 지시된 농도에서의 이브루티닙 및 ABT-199의 조합 지수 (C.I.)를 보여준다.
도 26a는 이브루티닙, ABT-199, 또는 이들의 조합으로 처리된 TMD8 세포의 접착력을 예증한다. 도 26b는 이브루티닙, ABT-199, 또는 이들의 조합으로 처리된 HBL1 세포의 콜로니 형성을 예증한다. 도 26c는 이브루티닙, ABT-199, 또는 이들의 조합으로 처리된 TMD8 세포의 PI 흡수 및 아넥신-V 결합을 보여준다. 도 26d는 치료 후 종양 크기의 변화를 보여준다. 도 26e는 TMD8 종양 세포의 세포자멸적 세포 집단을 보여준다.
도 27a는 ABT-199의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 GCB-DLBCL 세포 (DLCL-2, RL, 및 SU-DHL-4)의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 27b는 ABT-199의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 FL 세포 (DoHH2 및 WSU-FSCCL)의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 27c는 100nM (DLCL-2, RL, 및 SU-DHL-4), 30nM (DoHH2), 및 100nm (WSU-FSCCL)에서 ABT-199와 조합된 상이한 농도의 이브루티닙의 C.I.를 보여준다.
도 28a는 ABT-100의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 LY10 (BTK-C481S)의 세포 성장을 보여준다. 도 28b는 LY10 (BTK-C481S)의 약물 용량 매트릭스 데이터를 보여준다. 도 28c는 도 28B에서 데이터의 아이소볼로그램 분석 및 시너지 스코어. 도 28d는 LY10 (BTK-C481S) 세포에서 지시된 농도에서의 이브루티닙 및 ABT-199의 C.I.를 보여준다. 도 28e는 이브루티닙 또는 이브루티닙 및 ABT-100의 조합으로 처리된 HBL1-내성 및 TMD8-내성 세포의 세포 성장을 보여준다. 도 28f는 이브루티닙, ABT-199, 또는 이들의 조합으로 처리된 TMD8-내성 세포의 접착력을 예증한다. 도 28g는 이브루티닙 또는 이브루티닙 및 ABT-199의 조합으로 처리된 DoHH2 내성 세포의 세포 성장을 보여준다. 도 28h는 DoHH2-내성 세포에서 지시된 농축물에서 이브루티닙 및 ABT-199의 C.I.를 보여준다.
도 29a는 TMD8-WT 대 TMD8-내성 세포에서 세포자멸사-관련된 유전자의 유전자-발현 프로파일을 보여준다. 도 29b는 BAX, BCL-2, 및 MCL-1의 유전자 발현 수준을 보여준다. 도 29c는 ABT-199로 처리된 TMD8-WT 및 TMD8-내성 세포의 세포 성장을 보여준다. 도 29d는 DoHH2-WT 및 DoHH2-내성 세포에서 BCL-2 유전자 발현을 보여준다.
도 30a는 ABC-DLBCL 및 GCB-DLBCL 환자로부터의 종양으로부터 BCL-2 유전자 발현을 보여준다. 도 30b는 더 좋지 못한 반응 (PD+SD)을 갖는 ABC-DLBCL 환자로부터의 종양으로부터 BCL-2 유전자 발현을 보여준다. 도 30c는 낮은 및 높은 BCL-2를 갖는 환자에 대한 무진행 생존 (PFS)을 보여준다.
도 31은 표적화된 제제에 의한 BCR 신호전달 경로에서의 주요 분자를 예증한다. NF-κB 활성화에 연루된 BCR 신호전달 경로에서의 주요 분자 및 이 경로를 표적화하는 치료제를 보여준다. BCR, B 세포 수용체; CD79A 및 CD79B, 분화 CD79A 및 CD79B의 클러스터; SYK, 비장 티로신 키나제; BTK, 브루톤 티로신 키나제; PLCγ2, 포스포리파제 Cγ2; PKCβ, 단백질 키나제 Cβ; IKK, IκB 키나제; NF-κB, 핵 인자-κB; BCL-2, B-세포 림프종 2.
도 32a-도 32c는 가변 농도의 ABT-199, IPI-145, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 DLCL-2 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 32a에서, ABT199 농도는 10nM인 한편, IPI-145 농도는 10, 100 내지 1000nM의 범위였다. 도 32b에서, ABT199 농도는 30nm인 한편, IPI-145 농도는 10, 100 내지 1000nM의 범위였다. 도 32c에서, ABT199 농도는 100nm인 한편, IPI145 농도는 10, 100 내지 1000nM의 범위였다.
도 33a-도 33c는 가변 농도의 ABT-199, IPI-145, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 SUDHL4, SDHL10, 및 DLCL-2 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 33a는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 (0, 10, 또는 30nM) 및 IPI 145 (0, 10, 100, 또는 1000nM) 하에 SUDHL4 세포를 보여준다. 도 33b는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 (0, 10, 또는 30nM) 및 IPI-145 (0, 10, 100, 또는 1000nM) 하에 SUDHL10 세포를 보여준다. 도 33c는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 (0, 10, 또는 30nM) 및 IPI 145 (0, 10, 100, 또는 1000nM) 하에 DLCL-2 세포를 보여준다.
도 34는 SUDHL4, SUDHL10, 및 DLCL-2 세포에서 지시된 농도에서의 이브루티닙, ABT-199, 및 IPI-145의 조합의 C.I. 값을 보여준다.
도 35a-도 35b는 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 SUDHL4 및 DLCL-2 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 35a는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 및 덱사메타손 하에 SUDL4 세포를 보여준다. 도 35b는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 및 덱사메타손의 존재 하에 DLCL-2 세포를 보여준다.
도 36a-도 36b는 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 이브루티닙으로 처리된 SUDHL6 및 SUDHL10 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다. 도 36a는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 및 덱사메타손 하에 SUDL6 세포를 보여준다. 도 36b는 가변 농도의 이브루티닙, ABT-199 및 덱사메타손 하에 SUDHL10 세포를 보여준다.
도 37은 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 증가하는 농도의 이브루티닙으로 처리된 SUDHL4 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다.
도 38은 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 증가하는 농도의 이브루티닙으로 처리된 DLCL-2 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다.
도 39는 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 증가하는 농도의 이브루티닙으로 처리된 SUDHL6 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다.
도 40은 가변 농도의 ABT-199, 덱사메타손, 또는 이들의 조합의 존재 또는 부재 하에 증가하는 농도의 이브루티닙으로 처리된 SUDHL10 세포의 세포 성장의 플롯을 보여준다.
도 41은 SUDHL4, SUDHL6, 및 DLCL-2 세포에서 지시된 농도의 이브루티닙, ABT-199, 및 덱사메타손의 조합의 C.I. 값을 보여준다.
발명의 상세한 설명
방법, 시스템, 조성물, 어레이, 키트, 시약, 컴퓨터 소프트웨어, 및 보고서가 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자 중 하나 이상을 분석하는데 사용하기 위해 본 명세서에서 제공된다. 일 측면에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로, 치료하기 위한 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL를 가지고 있는 개체를 계층화하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 경우에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재는 indicate that 개체는 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 요법에 대해 내성을 발달시키거나, 발달시킬 것 같다. 다른 사례에서, 개인의 치료 레지멘은 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 치료를 최적화하고, 예를 들면 변형하고, 중단하거나 계속하는 것이다.
또 다른 측면에서, CD79B에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 치료하기 위한 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 예에서, CD79B 내의 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재는, 개체가 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙) 에 의한 요법에 대해 반응성이 있거나 반응할 것 같다는 것을 나타낸다. 다른 예에서, 개인의 치료 레지멘은 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 치료를 최적화하고, 예를 들면 변형하고, 중단하거나 계속하는 것이다.
일부 예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로, 치료하기 위한 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 경우에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재는, 개체가 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 요법에 대한 내성을 발달시키거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다. 다른 사례에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로, 개인의 치료 레지멘은 치료를 최적화하고, 예를 들면 변형하고, 중단하거나 계속하는 것이다.
다른 예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준를 기반으로, TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL를 가지고 있는 개체를 분류하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 경우에서, 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서의 상승된 발현 수준은, 개체가 안정한 DLBCL를 갖는다는 것을 나타낸다.
TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 가지고 있는 개체를 평가하기 위해 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 시스템이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 경우에서, 시스템은 하기를 전달하기 위해 분석 기술로 혈액 샘플 예컨대 DLBCL 샘플의 분석을 포함한다: 바이오마커 데이터, 또는 분석적 측정 (도 1). 바이오마커 데이터 또는 분석적 측정은 그 뒤에 소프트웨어로 데이터세트로 컴파일링되고, 그 다음, 이것은 분석되어 1종 이상의 바이오마커 징후, 예컨대 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재, 또는 바이오마커의 발현 수준을 결정한다. 결과는, 치료 레지멘의 진행을 모니터하거나, 치료 레지멘을 최적화하기 위해 치료 레지멘 전에 또는 그 동안에 환자를 계측화하기 위해 사용된다. 일부 경우에서, 결과는 사용자에게 보내기 위해 보고서 서식으로 컴파일링된다.
상기에서 개시된 방법 및 시스템으로 사용하기 위해 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 키트 및 어레이가 본 명세서에서 추가로 기재된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 키트는 샘플에서 BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 1종 이상의 시약, 샘플에서 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 1종 이상의 시약, 샘플에서 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 1종 이상의 시약, 또는 샘플에서 ACTG2 , LOR, GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위한 1종 이상의 시약을 포함한다.
일부 구현예에서, 하기의 치료를 위한 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체를 평가하기 위해 핵산 프로브를 포함하는 핵산 하이브리드화 어레이: 혈액 악성종양 (예를 들면 DLBCL)는 요법에 대한 발달시키거나 발달시킬 것 같고, 상기 어레이는 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로 구성된 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 개체가 하기를 갖는 지를 평가하기 위해 핵산 프로브를 포함하는 핵산 하이브리드화 어레이: 혈액 악성종양 (예를 들면 DLBCL)는, 안정한 혈액 악성종양 (예를 들면 안정한 DLBCL)를 가지고 있고, 상기 어레이는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로 구성된 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 본질적으로 구성된다.
특정 용어
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 청구된 요지가 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 임의의 요지를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 다르게 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 단수 형태 (“a”, “an” 및 “the”)는 맥락상 다르게 명확히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본원에서, “또는”의 사용은 다르게 언급되지 않는 한 “및/또는”을 의미한다. 더욱이, 용어 “포함하는(including)” 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 “포함하다(include(s))” 및 “포함된(included)”의 사용은 비제한적이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 범위 및 양은 “약” 특정한 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 그러므로 “약 5 μL”는 “약 5 μL”와 또한 “5 μL”를 포함한다. 일반적으로, 용어 “약”은 실험 오차 내에 있는 것으로 기대될 양을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직상의 목적을 위한 것이며, 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
“항체” 및 “면역글로불린” (Ig)은 동일한 구조적 특징을 갖는 당단백질이다. 상기 용어들은 동의어로 사용된다. 일부 예에서 면역글로불린의 항원 특이성이 공지된다.
용어 “항체”는 가장 넓은 의미로 사용되며, 완전히 조립된 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편 (예를 들면, Fab, F(ab’)2, Fv, 단일 사슬 항체, 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체, 인간화된 항체, 등), 및 상기를 포함하는 재조합 펩타이드를 포괄한다.
용어들 “단클론성 항체” 및 “mAb”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이에 대한 것은 제외하고는 집단을 구성하는 개별적인 항체가 동일하다.
원상태 항체” 및 “원상태 면역글로불린”은 보통 2개의 동일한 가벼운 (L) 사슬 및 2 동일한 무거운 (H) 사슬로 구성된, 약 150,000 달톤의 헤테로사량체 당단백질이다. 각 경쇄는 1개의 공유 디설파이드 결합에 의해 중쇄에 연결되는 한편, 디설파이드 연결기의 수는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에서 가변적이다. 각 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된 사슬내 디설파이드 브릿지를 갖는다. 각 중쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인 (VH)에 이어서 수많은 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인 (VL) 및 그것의 다른 말단에서 불변 도메인을 가지며; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 인터페이스를 형성하는 것으로 사료된다.
용어 “가변”은 가변 도메인의 어떤 부분이 항체 사이에서 서열이 광범위하게 상이하다는 사실을 나타낸다. 가변 영역은 항원-결합 특이성을 제공한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두에서 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 초가변성 영역으로 불리는 3개의 분절에 집중된다. 가변 도메인의 더 고도로 보존된 부분은 프레임워크 (FR) 영역에 한정(celled)된다. 원상태 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 루프 연결부를 형성하고, 일부 경우에 β-플리티드-시트(β-pleated-sheet) 구조의 일부를 형성하는, 3개의 CDR에 의해 연결된, β-플리티드-시트 입체배치를 주로 채택하는 4개의 FR 영역을 포함한다. 각 사슬 내 CDR은 FR 영역에 의해 아주 근접하게 함께 유지되며, 이때 다른 사슬로부터의 CDR은 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (참고, Kabat 등 (1991) NIH PubL 번호 91-3242, Vol. I, 페이지 647-669). 불변 도메인은 항원에 대해 항체를 결합시키는데 직접적으로 관여되지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예컨대 Fc 수용체 (FcR) 결합, 항체-의존적 세포성 독성에서 항체의 참여, 보체 의존적 세포독성의 개시, 및 비만 세포 탈과립화를 나타낸다.
용어 “초가변성 영역”은, 본 명세서에서 사용될 때, 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 나타낸다. 초가변성 영역은 “상보성 결정 영역” 또는 “CDR”로부터의 아미노산 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 및 89-97 (L3), 및 중쇄 가변 도메인에서 31-35 (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3); Kabat 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, Md.) 및/또는 “초가변성 루프”로부터의 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 및 91-96 (L3), 및 중쇄 가변 도메인에서 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (13); Clothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917)를 포함한다. “프레임워크” 또는 “FR” 잔기는, 본 명세서에 간주되는 바와 같이, 초가변성 영역 잔기와 다른 가변 도메인 잔기이다.
“항체 단편”은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab, F(ab’)2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (Zapata 등 (1995) Protein Eng. 10:1057-1062); 단일-사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화에 의해, 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 “Fab” 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 명칭이 쉽게 결정화하는 그것의 능력을 반영하는 잔류 “Fc” 단편이 생성된다. 펩신 처리에 의해, 2개의 항원-결합 부위를 가지며 여전히 항원과 가교결합할 수 있는 F(ab’)2 단편을 산출한다.
“Fv”는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 영역은 단단한, 비-공유 회합의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 각 가변 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 한정하는 이러한 입체배치에 있다. 종합적으로, 6개의 CDR은 항체에 대한 항원-결합 특이성을 제공한다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)도 항원을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지더라도, 전체 결합 부위의 친화도보다 더 낮은 친화도로 인지하고 결합한다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인, 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1종 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에서 소수의 잔기를 부가함으로써 Fab’ 단편과 달라진다. Fab’-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 그룹을 갖는 Fab’에 대한 본 명세서에서의 명칭이다. Fab’ 단편은 F(ab’)2 단편의 중쇄 디설파이드 브릿지를 환원시킴으로써 생산된다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 또한 공지된다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체 (면역글로불린)의 “경쇄”는 그것의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2개의 명확히 상이한 유형 중 하나로 배정될 수 있다.
면역글로불린은, 그것의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 상이한 클래스로 배정될 수 있다. 5가지 주요 클래스의 인간 면역글로불린이 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 및 이들 중 몇 개는 서브클래스 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치가 잘 알려져 있다. 상이한 아이소타입은 상이한 효과기 기능을 갖는다. 예를 들면, 인간 IgG1 및 IgG3 아이소타입은 ADCC (항체 의존적 세포-매개된 세포독성) 활성을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 “개체(들)”, “대상체 (들)” 및 “환자(들)”는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비-인간이다. 용어들 중 어느 것도 건강 관리 종사자 (예를 들면, 의사, 등록 간호사, 전문 간호사(nurse practitioner), 의사 보조자, 오더리(orderly) 또는 호스피스 종사자(hospice worker))의 감독 (예를 들면 일정한 또는 간헐적 감독)을 특징으로 하는 상황을 필요로 하거나 이에 한정되지 않는다.
혈액 악성종양
혈액 악성종양은 혈액, 골수, 및 림프절에 영향을 주는 다양한 그룹의 암이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 T-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, T-세포 악성종양은 하기를 포함한다: 주변 T-세포 림프종 비전형적 (PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 아구성 NK-세포 림프종, 장 병증-유형 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프아구성 림프종, 비강 NK/T-세포 림프종, 또는 치료-관련된 T-세포 림프종.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 추가의 B-세포 악성종양은 하기를 포함한다: 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 급성 단구성 백혈병 (AMoL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종 (PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증을 포함한다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포로부터 형성된다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포로부터 형성된다. 예시적인 비-호지킨 림프종은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 및 전구체 T-림프아구성 림프종.
일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종.
일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 CLL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 SLL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 FL이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 외투 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발한 또는 난치의 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발한 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 난치의 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 난치의 혈액 악성종양은 Btk 저해제에 대해 획득된 내성을 함유한다. 일부 구현예에서, 난치의 혈액 악성종양은 Btk 저해제 에 대해 획득된 무감각을 함유한다. 일부 구현예에서, Btk 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, 난치의 혈액 악성종양은 Btk-내성있는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 난치의 혈액 악성종양은 Btk-비민감성 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 Btk-내성있는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 Btk-비민감성 혈액 악성종양이다.
일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 혈액 악성종양은 DLBCL, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 급성 단구성 백혈병 (AMoL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종 (PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증을 포함한다.
일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 혈액 악성종양은 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 및 전구체 T-림프아구성 림프종을 포함한다.
일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 CLL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 SLL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 FL이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, 재발한 또는 난치의 비-호지킨 림프종은 재발한 또는 난치의 외투 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 전이된 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 Btk 저해제에 대해 획득된 내성을 함유한다. 일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 Btk 저해제에 대해 획득된 무감각을 함유한다. 일부 구현예에서, Btk 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 Btk-내성있는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 Btk-비민감성 혈액 악성종양이다.
일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 DLBCL, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 급성 단구성 백혈병 (AMoL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종 (PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증을 포함한다.
일부 구현예에서, 전이된 혈액 악성종양은 전이된 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 종격 큰 B-세포 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 역형성 대세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 장 병증 관련된 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 및 전구체 T-림프아구성 림프종을 포함한다.
일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종, CLL, SLL, DLBCL, FL, 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 종격 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 CLL이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 SLL이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 FL이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, 전이된 비-호지킨 림프종은 전이된 외투 세포 림프종이다.
미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)
미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)은 미국에서 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL)의 가장 보편적인 유형이다. DLBCL을 갖는 환자의 임상 경과는 매우 이질적이다. DLBCL을 갖는 대다수의 환자는 초기 치료에 반응을 보이지만, 환자의 대략 3분의 1은 난치성 질환을 갖거나 표준 요법 후 재발을 경험한다. DLBCL은 임상적으로 및 생물학적으로 이질적인 질환이며, 이는 몇 개의 임상적 및 분자로 정의된 예후 모델에 의해 실증될 수 있다. 특정 예에서, 유전자 발현 프로파일링 (GEP)은 분자 이질성을 세밀히 조사하고 DLBCL에서 결과를 예측하기 위해 이용되었다. GEP는 2개의 예후 하위유형, 종자 중심 B 세포-유사 (GCB) 및 활성화된 B 세포-유사 (ABC) DLBCL을 구별할 수 있으며, 이들 사이에 기능적 차이는 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달의 활성을 포함한다. ABC DLBCL 세포는 만성적 활성 BCR 신호전달을 가지며, ABC DLBCL 세포의 생존은 상기 신호전달에 크게 의존한다.
ABC-DLBCL의 발병에서 하나의 신호전달 경로는 핵 인자 (NF)-κB 전사 복합체에 의해 매개되는 경로이다. NF-κB 패밀리는 동종이량체 및 이종이량체를 형성하고, 다양한 증식, 세포자멸사, 염증성 및 면역 반응을 매개하는 전사 인자로서 기능하고, 정상적인 B-세포 발달 및 생존에 중대한 5개의 구성원 (p50, p52, p65, c-rel 및 RelB)을 포함한다. NF-κB는 세포 증식 및 세포 생존을 조절하는 유전자의 조절물질로서 진핵 세포에 의해 널리 사용된다. 이와 같이, 많은 상이한 유형의 인간 종양은 잘못조절된(misregulated) NF-κB를 갖는다: 즉, NF-κB는 항시적으로 활성이다. 활성 NF-κB는 세포 증식을 유지하고, 그 밖에 세포자멸사를 통해 사멸을 유발할 조건으로부터 세포를 보호하는 유전자의 발현을 작동시킨다.
NF-kB에 대한 ABC DLBCL의 의존성은 CARD11, BCL10 및 MALT1 (CBM 복합체)로 구성된 IkB 키나제의 신호전달 경로 업스트림에 의존적이다. CBM 경로의 방해는 ABC DLBCL 세포에서 NF-kB 신호전달을 없애고 세포자멸사를 유도한다. NF-kB 경로의 항시적 활성에 대한 분자적 기초가 현재 조사 대상이지만 ABC DLBCL의 게놈에 대한 일부 체세포 변경이 명확히 이 경로를 불러온다. 예를 들면, DLBCL에서 CARD11의 이중나선(coiled-coil) 도메인의 체세포 돌연변이는 이러한 신호전달 스캐폴드 단백질이 자발적으로 MALT1 및 BCL10과의 단백질-단백질 상호작용의 핵이 될 수 있게 하여 IKK 활성 및 NF-kB 활성화를 유발시킨다. B 세포 수용체 신호전달 경로의 항시적 활성은 야생형 CARD11을 갖는 ABC DLBCL에서 NF-kB의 활성화에 연루되어 있으며, 이것은 B 세포 수용체 서브유닛 CD79A 및 CD79B의 세포질 테일(cytoplasmic tail) 내의 돌연변이와 관련된다. 신호전달 어댑터 MYD88에서 종양발생 활성화 돌연변이는 NF-kB를 활성화시키고, ABC DLBCL 세포의 생존을 지속시키는데 있어서 B 세포 수용체 신호전달과 함께 상승 작용을 나타낸다. 또한, NF-kB 경로의 음성 조절물질, A20에서의 불활성화 돌연변이는 ABC DLBCL에서 거의 배타적으로 발생한다.
DLBCL의 초기 및 효과적인 치료는 DLBCL 환자의 생존에 영향을 미치는 중대한 요인이다. DLBCL이 내성을 갖는 치료 레지멘의 선택은 암의 효과적인 치료의 개시를 지연시키고, 암의 성장 및 확산을 야기할 수 있다. 이것은, 결국, 환자의 치료 결과에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 1종 이상의 특정 유전자 및/또는 인코딩된 단백질의 발현과 같이, 항암제, 예를 들면, BTK 저해제에 대한 반응성과 관련된 종양-특이적 특징은 초기 단계에서 BTK 저해제에 의한 치료에 반응하거나 실패할 가능성이 있는 포텐셜 환자를 식별하기 위한 예후 바이오마커로서 유용하다. 그 결과, 그와 같은 바이오마커를 발현시키는 DLBCL로 고통받고 있는 환자가 BTK 저해제에 의한 치료에 대해 선택될 수 있다. 또한, 바이오마커는 BTK 저해제에 의한 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
치료를 위해 DLBCL을 갖는 환자를 계층화하기 위한 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에서 개시된다. DLBCL의 치료 동안 환자를 모니터링하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시된다. TEC 저해제에 의한 치료 레지멘을 최적화하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시된다. 일부 구현예에서, DLBCL은 ABC-DLBCL, GCB-DLBCL, 이중-히트 (double-hit; DH) DLBCL, 삼중 히트 (triple hit; TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제 또는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
여포성 림프종
여포성 림프종 (FL)은 가장 흔한 무통성 비-호지킨 림프종 (NHL)이며, 일부 경우에 NHL 사례 중 약 20 내지 약 30 퍼센트를 차지한다. 일부 예에서, 질환의 공통의 징후는 목, 겨드랑이, 위, 또는 서혜부에서 림프절의 확장, 뿐만 아니라 피로, 숨가쁨, 식은땀(night sweat), 및 체중 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, BCL-2 전좌 (예를 들면, t(14;18)(q32;q21)) 및 BCL-6 전좌는 FL에서 관측된다.
치료를 위해 FL을 갖는 환자를 계층화하기 위한 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에서 개시된다. FL의 치료 동안 환자를 모니터링하기 위한 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시된다. TEC 저해제에 대한 무감각(insensitivity)의 발생을 진단, 평가 또는 모니터링하는 수단으로 바이오마커 발현 수준 또는 바이어마커 돌연변이율을 측정하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에서 추가로 개시된다. TEC 저해제에 대한 환자의 반응을 진단, 평가 또는 모니터링하는 수단으로 바이오마커 발현 수준 또는 바이어마커 돌연변이율을 측정하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시된다. TEC 저해제에 의한 치료 레지멘을 최적화하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법, 시스템, 조성물, 어레이, 및 키트가 본 명세서에 또한 개시된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제 또는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
CLL / SLL
만성적 림프구성 백혈병 및 작은 림프구 림프종 (CLL/SLL)은 통상적으로 약간 상이한 징후를 갖는 동일한 질환으로 사료된다. 암성 세포가 수집되는 경우, 그것이 CLL 또는 SLL로 불리는지 판단한다. 암 세포가 림프계 (몸속에서 발견되는 주로 아주 작은 혈관계)의 리마콩(lima bean) 형상 구조물인 림프절에서 주로 발견되는 경우, 그것은 SLL로 불린다. SLL은 모든 림프종 중 약 5% 내지 10%를 차지한다. 대부분의 암 세포가 혈류 및 골수에 있는 경우, 그것은 CLL로 불린다.
CLL 및 SLL 둘 모두가 느린-성장 질환이더라도, 훨씬 더 흔한 CLL이 더 느리게 성장하는 경향이 있다. CLL 및 SLL는 동일한 방식으로 치료된다. 이들은 보통 표준 치료에 의해 치료가능한 것으로 여겨지지 않지만, 질환의 단계 및 성장률에 따라, 대부분의 환자는 10 년 넘게 생존한다. 가끔 경시적으로, 이들 느린-성장 림프종은 더 공격적 유형의 림프종으로 변환될 수 있다.
만성적 림프양 백혈병 (CLL)은 백혈병의 가장 보편적인 유형이다. 미국에서는 100,760 명의 사람이 CLL을 감수하거나 또는 CLL에 차도가 있는 것으로 추정된다. 최근에 CLL인 것으로 진단된 대부분의 (>75%) 사람은 50 세가 넘었다. 현재 CLL 치료는 완전한 치료라기 보다는 질환 및 그것의 증상을 제어하는 것에 중점을 둔다. CLL은 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 또는 골수 이식에 의해 치료된다. 증상은 때때로 수술로 (확장된 비장의 비장절제 제거) 또는 방사선 요법 (팽윤된 림프절의 “디-벌킹(de-bulking)”)에 의해 치료된다. CLL이 대개의 경우 서서히 진행되더라도, 그것은 일반적으로 불치성인 것으로 여겨진다. 어떤 CLL은 고위험으로 분류된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “고위험 CLL”은 하기 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) ZAP-70+ 및/또는 CD38+와 함께 돌연변이되지 않은 IgVH; 또는 4) 세염색체증(trisomy) 12 중 적어도 하나를 특징으로 하는 CLL을 의미한다.
CLL 치료는 전형적으로, 환자의 임상 증상 또는 혈구 수치가, 질환이 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 정도까지 진행되었음을 나타낼 때 투여된다.
작은 림프구 백혈병 (SLL)은 상기 기재된 CLL과 매우 유사하며, 또한 B-세포의 암이다. SLL에서 비정상 림프구는 주로 림프절에 영향을 미친다. 그러나, CLL에서 비정상 세포는 주로 혈액 및 골수에 영향을 미친다. 비장은 두 상태 모두에 영향을 받을 수 있다. SLL은 모든 사례의 비-호지킨 림프종 중 약 25분의 1을 차지한다. 그것은 청소년기부터 노령까지 임의의 시간에 발생할 수 있지만 50 세 미만의 나이에서는 드물다. SLL은 무통성 림프종으로 여겨진다. 이는 질환이 매우 서서히 진행되며, 환자는 진단 후 여러 해 생존하는 경향이 있음을 의미한다. 그러나, 대부분의 환자는 진전된 질환으로 진단되며, SLL은 다양한 화학요법 약물에 잘 반응하더라도, 그것은 일반적으로 불치성인 것으로 여겨진다. 일부 암이 한 성별 또는 다른 성별에서 더 자주 발생하는 경향이 있더라도, SLL로 인한 사례 및 사망은 남성과 여성 사이에 고르게 나뉜다. 진단시에 평균 연령은 60 세이다.
SLL이 무통성이더라도, 그것은 지속적으로 진행성이다. 이러한 질환의 흔한 패턴은 질환 차도 기간과 더불어 방사선 요법 및/또는 화학요법에 대한 높은 반응률 중 하나이다. 이것은 수 개월 또는 수 년 후 불가피한 재발이 뒤따른다. 재-치료는 다시 반응을 야기하지만, 다시 질환이 재발할 것이다. 이는 SLL의 단기 예후가 상당히 양호하더라도, 경시적으로, 많은 환자가 치명적인 재발 질환 합병증이 발생한다는 것을 의미한다. 전형적으로 CLL 및 SLL인 것으로 진단된 개체의 나이를 고려하여, 환자의 삶의 질을 방해하지 않는 최소 부작용을 나타내는 질환의 단순하고 효과적인 치료가 당해 기술에서 요구된다. 본 발명은 당해 기술에서의 이러한 오랜 지속적인 요구를 실현시킨다.
치료를 위해 CLL/SLL을 갖는 환자를 계층화하기 위한 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. CLL/SLL의 치료 동안 환자를 모니터링하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. TEC 저해제에 의한 치료를 위해 레지멘을 최적화하기 위한 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제 또는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
외투 세포 림프종
외투 세포 림프종은 정상 종자 중심 소낭(germinal center follicle)을 둘러싸는 외피 구역 내의 CD5 양성 항원-나이브 종자전 중심 B-세포(antigen-naive pregerminal center B-cell)이기 때문에, B-세포 림프종의 하위유형이다. MCL 세포는 일반적으로 DNA에서 t(11:14) 염색체 전좌로 인해 사이클린 D1을 과발현시킨다. 더 구체적으로, 전좌는 t(11;14)(q13;q32)에서 발생한다. 단지 약 5%의 림프종이 이 유형에 속한다. 상기 세포는 작은 크기 내지 중간 크기이다. 남성에서 더 흔히 발생한다. 환자의 평균 연령은 60대 초반이다. 림프절, 골수, 및, 매우 흔히, 비장을 수반하는, 림프종은 보통 그것이 진단될 때 널리 퍼져있다. 외투 세포 림프종은 매우 빠르게 성장하는 림프종이 아니지만, 치료하기 어렵다.
치료를 위해 외투 세포 림프종을 갖는 환자를 계층화하기 위한 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 외투 세포 림프종의 치료 동안에 환자를 모니터링하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. TEC 저해제에 의한 치료를 위해 레지멘을 최적화하기 위한 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제 또는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
발덴스트롬 거대글로불린혈증
림프형질세포 림프종으로도 공지된, 발덴스트롬 거대글로불린혈증은 림프구라 불리는 백혈구의 하위유형을 수반한 암이다. 그것은 말단 분화된 B 림프구의 조절되지 않는 클론 증식을 특징으로 한다. 그것은 또한 면역글로불린 M (IgM)이라 불리는 항체를 만드는 림프종 세포를 특징으로 한다. IgM 항체는 다량으로 혈액 중에서 순환하며, 시럽과 같이 혈액의 액체 부분을 증점시킨다. 이것은 많은 기관으로의 혈류 감소를 야기할 수 있으며, 이는 뇌 내에서 좋지 못한 혈류에 의해 야기된 시력 문제 (안구 뒤쪽에서 혈관의 좋지 못한 순환에 기인함) 및 신경적 문제 (예컨대 두통, 현기증, 및 혼란)를 유발할 수 있다. 다른 증상은 피로감 및 쇠약, 및 쉽게 출혈하는 경향을 포함할 수 있다. 기저 병인은 완전히 이해되지 않지만 염색체 6 상의 유전자좌 6p21.3을 포함하는 수많은 위험 요인이 확인되었다. 자가항체와 관련된 자가면역 질환의 개인력을 갖고, 특히 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 및 리케차병과 관련된 위험이 상승된 사람에서는 WM 발병 위험이 2배 내지 3배 증가한다.
치료를 위한 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 갖는 환자를 계층화하기 위해 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 발덴스트롬 거대글로불린혈증의 치료 동안에 환자를 모니터링하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. TEC 저해제에 의한 치료를 위해 레지멘을 최적화하기 위한 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제 또는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
바이오마커
특정 구현예에서, 치료를 위한 혈액 악성종양을 갖는 환자를 계층화하기 위해 본 명세서에서 개시된 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 혈액 악성종양의 치료 동안에 환자를 모니터닝하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 치료 레지멘을 최적화하기 위해 바이오마커 또는 바이오마커 유전자를 사용하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 급성 단구성 백혈병 (AMoL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종 (PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 치료는 TEC 저해제의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커 유전자는 바이오마커 또는 바이오마커 유전자에서 변형 또는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로, 또는 발현 수준에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 변형은 CDKN2A , CDKN2B , MYD88 , PIK3C2G , CD79B, IRS2 , BCL2 , RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 유전자에서 결정된다. 일부 구현예에서, 변형은 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 유전자에서 결정된다. 일부 구현예에서, 변형은 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, 및 TSC2로부터 선택된 유전자에서 결정된다.
일부 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커 유전자는 발현 수준를 기반으로 평가된다. 일부 예에서, 발현 수준은 참조 수준과 비교된다. 일부 예에서, 발현 수준은 증가된 발현 수준이다. 일부 예에서, 발현 수준은 감소된 발현 수준이다. 일부 구현예에서, CDKN2A , CDKN2B , MYD88 , PIK3C2G , CD79B , IRS2 , BCL2 , RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 유전자의 발현 수준이 결정된다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 유전자의 발현 수준이 결정된다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, 및 TSC2로부터 선택된 유전자의 발현 수준이 결정된다. 일부 구현예에서, BCL-2의 발현 수준은 결정된다.
일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형이 부재하면 TEC 저해제에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양을 가지고 있는 환자 또는 개체을 선택하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 개체가 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형을 가지면 요법에 대한 내성을 발달시키거나 그 발달을 쉽게 하기 위해 TEC 저해제 치료를 받은 개체을 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는 TEC 저해제를 받은 개체의 요법을 최적화하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 더블-히트 (DH) DLBCL, 트리플-히트 (TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형이 부재하면 ITK 저해제에 의한 치료를 위해 DLBCL를 가지고 있는 환자 개체를 선택하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 개체가 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형을 가지면 요법에 대한 내성을 발달시키거나 그 발달을 쉽게 하기 위해 ITK 저해제 치료를 받은 개체을 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는 ITK 저해제를 받은 개체의 요법을 최적화하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형이 부재하면 BTK 저해제에 의한 치료를 위해 DLBCL를 가지고 있는 환자 개체를 선택하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 개체가 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형을 가지면 요법에 대한 내성을 발달시키거나 그 발달을 쉽게 하기 위해 BTK 저해제 치료를 받은 개체을 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는 BTK 저해제를 받은 개체의 요법을 최적화하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형이 부재하면 이브루티닙에 의한 치료를 위해 DLBCL를 가지고 있는 환자 개체를 선택하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는, 개체가 바이오마커 유전자 중 1종 이상에서의 변형을 가지면 요법에 대한 내성을 발달시키거나 그 발달을 쉽게 하기 위해 이브루티닙 치료를 받은 개체를 모니터링하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재는 이브루티닙을 받은 개체의 요법을 최적화하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, CARD11와 관련된 변형 또는 돌연변이는 아미노산 위치 117, 250, 248, 128, 249, 및 232에 있는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 T117P, S250P, N248S, T128M, Q249P, L232LL, L232IL, 또는 L232LI이다.
일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 변형의 존재 또는 부재를 결정하여 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 환자를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 변형의 존재 또는 부재를 결정하여 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 개체가 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커 내에서의 변형을 갖는다면 내성 있거나 내성있을 것 같은 것으로 개체를 특성화한다. EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 BTK 내에서의 돌연변이 또는 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 내의 아미노산 위치 481에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 BTK 내에 있는 C481S이다. 일부 구현예에서, BTK 내에 있는 C481 돌연변이는 BTK 내에서의 추가의 돌연변이와 동반된다. 일부 구현예에서, BTK 내에서의 추가의 돌연변이는 하기에서의 치환을 포함한다: 아미노산 위치 L11, K12, S14, K19, F25, K27, R28, R33, Y39, Y40, E41, I61, V64, R82, Q103, V113, S115, T117, Q127, C154, C155, T184, P189, P190, Y223, W251, R288, L295, G302, R307, D308, V319, Y334, L358, Y361, H362, H364, N365, S366, L369, I370M, R372, L408, G414, Y418, I429, K430, E445, G462, Y476, M477, C502, C506, A508, M509, L512, L518, R520, D521, A523, R525, N526, V535, L542, R544, Y551, F559, R562, W563, E567, S578, W581, A582, F583, M587, E589, S592, G594, Y598, A607, G613, Y617, P619, A622, V626, M630, C633, R641, F644, L647, L652, V1065, 및 A1185. 일부 구현예에서, 추가의 변형은 하기 중으로부터 선택된다: L11P, K12R, S14F, K19E, F25S, K27R, R28H, R28C, R28P, T33P, Y3S9, Y40C, Y40N, E41K, I61N, V64F, V64D, R82K, Q103QSFSSVR, V113D, S115F, T117P, Q127H, C154S, C155G, T184P, P189A, Y223F, W251L, R288W, R288Q, L295P, G302E, R307K, R307G, R307T, D308E, V319A, Y334S, L358F, Y361C, H362Q, H364P, N365Y, S366F, L369F, I370M, R372G, L408P, G414R, Y418H, I429N, K430E, E445D, G462D, G462V, Y476D, M477R, C502F, C502W, C506Y, C506R, A508D, M509I, M509V, L512P, L512Q, L518R, R520Q, D521G, D521H, D521N, A523E, R525G, R525P, R525Q, N526K, V535F, L542P, R544G, R544K, Y551F, F559S, R562W, R562P, W563L, E567K, S578Y, W581R, A582V, F583S, M587L, E589D, E589K, E589G, S592P, G594E, Y598C, A607D, G613D, Y617E, P619A, P619S, A622P, V626G, M630I, M630K, M630T, C633Y, R641C, F644L, F644S, L647P, L652P, V1065I, 및 A1185V.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PLCγ2 내에서의 돌연변이는 아미노산 잔기 665, 707, 또는 이들의 조합에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하여 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 환자를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하여 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 개체가 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이를 갖는다면 내성 있거나 내성있을 것 같은 것으로 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다.
일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하여 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 환자를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하여, 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 개체가 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 갖는다면 내성 있거나 내성있을 것 같은 것으로 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.을 BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재 기반으로 하는 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 결정하여, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL를 가지고 있는 환자를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 결정하여, 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 내성을 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시되고, 및 개체가 BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상을 갖는다면 내성 있거나 내성있을 것 같은 것으로 개체를 특성화한다. BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1, TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, CDKN2A , CDKN2B , MYD88 , PIK3C2G , CD79B , IRS2 , BCL2 , RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11 은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , 및 TSC2 은 각 유전자 내에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자 내에서의 변형은 아미노산 서열에서의 변형과 또한 연관된다. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자 내에서의 변형 또는 돌연변이는 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 변형은 미스센스 돌연변이, 논센스 돌연변이, 또는 스플라이스 부위 돌연변이를 야기한다.
일부 구현예에서, 하기를 선택하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시된다: 비-호지킨 림프종을 갖는 개체 (예를 들면 DLBCL, CLL, SLL, FL) (바이오마커 유전자 BCL -2의 발현 수준을 결정하여 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해); 및 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서 증가된 발현 수준이 없으면 상기 개체에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 투여하는 단계. 일부 예에서, 하기를 포함하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: 하기예의 비-호지킨 림프종을 갖는 개체에서 질환 진행을 모니터링하는 단계 (예를 들면 DLBCL, CLL, SLL, FL) (바이오마커 유전자 BCL -2의 발현 수준을 결정하여); 및 개체가 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서 발현 수준의 증가를 보여주면 이브루티닙에 대한 무감각을 발달시키는 것으로 개체를 특성화하는 단계. 일부 경우에서, 하기를 포함하는 방법이 본 명세서에서 개시된다: 하기 예의 비-호지킨 림프종을 갖는 개체에서 질환 진행을 모니터링하는 단계 (예를 들면 DLBCL, CLL, SLL, FL) (바이오마커 유전자 BCL -2의 돌연변이율을 결정하는 단계); 및 개체가 대조군에 대해 바이오마커 유전자 BCL -2에서의 돌연변이율의 증가를 보여주면 이브루티닙에 대한 무감각을 발달시키거나 이브루티닙에 대한 무감감을 발달시킬 것 같은 것으로 개체를 특성화하는 단계.
일부 경우에서, 증가된 발현 수준은 TEC 저해제 (예를 들면 BTK 저해제 또는 ITK 저해제) 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다. 일부 경우에서, 증가된 발현 수준은 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙) 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다. 일부 경우에서, 증가된 발현 수준은 이브루티닙 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 증가된 BCL -2 유전자의 발현 수준은 TEC 저해제 (예를 들면 BTK 저해제 또는 ITK 저해제) 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 증가된 BCL-2 유전자의 발현 수준은 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙) 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 증가된 BCL -2 유전자의 발현 수준은 이브루티닙 에 대한 무감각의 증가를 나타낸다.
일부 예에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는 개체에서 예를 들면 TEC 저해제 (예를 들면 BTK 저해제 또는 ITK 저해제)에 의한 치료에 대한 심각한 질환 진행 또는 심각한 반응을 나타낸다. 일부 경우에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는 개체에서 예를 들면 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료에 대한 심각한 질환 진행 또는 심각한 반응을 나타낸다. 일부 예에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는 개체에서 예를 들면 이브루티닙에 의한 치료에 대한 심각한 질환 진행 또는 심각한 반응을 나타낸다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 하기에서 보여진 돌연변이이다: 도 20.
일부 예에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는, 개체가 예를 들면 TEC 저해제 (예를 들면 BTK 저해제 또는 ITK 저해제)에 의한 치료에 대한 반응에서 진행 질환 (PD) 또는 안정한 질환 (SD)을 갖는다는 것을 나타낸다. 일부 예에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는, 개체가 예를 들면 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료에 대한 반응에서 진행 질환 (PD) 또는 안정한 질환 (SD)을 갖는다는 것을 나타낸다. 일부 예에서, BCL -2 유전자의 돌연변이율의 증가는, 개체가 치료, 예를 들면 이브루티닙 에 대한 반응에서 진행 질환 (PD) 또는 안정한 질환 (SD)을 갖는다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 하기에서 보여진 돌연변이이다: 도 20.
BCL-2
B-세포 림프종 2 (BCL-2)은 세포자멸사를 조절하는 원종양유전자이다. 정상 B 세포에서, BCL - 2은 하기에 있는 염색체 18 상에 위치한다ㅣ 위치 21.3 (유전자 식별번호: 596). 그러나, 암성 B 세포에서, BCL -2는 t(14;18)(q32;q21.3)로 염색체 14 상에 위치한 면역글로불린 (IG) 중쇄 (IGH) 유전자에 의한 상호 전좌를 겪는다. 이러한 t(14;18) 전좌는, 그 뒤에 BCL-2 단백질의 발현 수준의 증가를 유도하는 중쇄 유전자 인핸서에 가까운BCL -2를 위치시킨다. BCL-2 단백질의 과발현을 함유하는B 세포는 세포자멸사-내성이 있게 되고 B 세포 발달이 일어나는 종자 중심에서 증식한다.
일부 구현예에서, 돌연변이 또는 BCL -2 유전자의 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, BCL -2 유전자의 변형은 DNA 재배열 예컨대 t(14;18)(q32;q21.3), t(2;18)(p11;q21.3), 또는 t(18;22)(q21.3;q11)을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이 또는 BCL -2 유전자의 변형은 염기 치환, 삽입, 또는 결실을 포함하고, 상기 변형은 염색체 18에 대해 예컨대, 비제한적으로, 핵산 위치 60985385에서 티민으로부터 시토신으로, 위치 60985526에서 구아닌으로부터 시토신으로, 위치 60985730에서 구아닌으로부터 아데닌으로, 위치 60985412에서 티민으로부터 시토신으로, 위치 60985644에서 구아닌으로부터 시토신으로, 위치 60985803에서 시토신으로부터 티민으로, 위치 60985840에서 아데닌으로부터 시토신으로, 위치 60985900에서 시토신으로부터 구아닌으로, 위치 60985734에서 티민으로부터 아데닌으로, 위치 60985800에서 시토신으로부터 구아닌으로, 위치 60985803에서 시토신으로부터 티민으로, 위치 60985854에서 티민으로부터 구아닌으로의 변형, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기 치환, 삽입, 또는 결실은 미스센스 돌연변이, 논센스 돌연변이, 또는 스플라이스 부위 돌연변이를 야기한다. 일부 구현예에서, 염색체 18에 대한 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다. 일부 구현예에서, 염색체 18에 대한 변형은 FL를 가지고 있는 개체에서 관측된다.
일부 구현예에서, BCL -2 유전자와 관련된 변형은 추가로, BCL-2 단백질의 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질에서의 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아미노산 잔기 2, 3, 4, 9, 11, 16, 20, 25, 33, 34, 45, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 60, 68, 74, 86, 90, 108, 113, 114, 118, 119, 120, 122, 125, 129, 131, 157, 163, 165, 172, 180, 197, 198, 200, 201, 203, 및/또는 206에서 상응하는 위치에서의 변형. 일부 구현예에서, 변형은 A2P, H3P, A4S, Y9H, N11Y, M16L, H20Q, Q25L, G33R, D34H, A45T, G47A, I48S, F49L, T56S, P57L, P59A, A60T, R68K, T74N, T74S, L86V, P90S, Y108H, Y108C, A113G, E114A, Q118H, L119V, H120Y, T122S, T125S, R129H, A131V, M157L, N163S, E165D, N172S, Y180F, Y180D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및/또는 206W를 포함한다. 일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 아미노산 잔기 4, 9, 33, 47, 48, 49, 60, 68, 74, 113, 114, 120, 122, 129, 131, 165, 197, 198, 200, 201, 203, 및/또는 206 에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A4S, Y9H, G33R, G47A, I48S, F49L, A60T, R68K, T74N, T74S, A113G, E114A, H120Y, T122S, R129H, A131V, E165D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및/또는 206W을 포함한다.
일부 구현예에서, BCL-2 단백질은 하기의 서열 정렬에서 보여진 바와 같은 1종 이상의 아미노산 위치에서의 변형을 포함한다: 도 20.
일부 구현예에서, 이들 아미노산 잔기의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다. 일부 구현예에서, 이들 아미노산 잔기의 변형은 FL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
본 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, 용어 “원종양유전자”는 돌연변이되거나 비정상적으로 발현될 때, 세포를 암성이 되도록 유도하는 세포성 유전자를 의미한다.
RB1
RB1, 또는 망막모세포종 단백질은 G1으로부터 S 상으로의 전이에 필요한 유전자의 전사를 억제하는 종양 억제제 단백질이다. 예를 들면, RB1은 G1에서 S 상로의 전이를 위해 중심인 E2 프로모터-결합-단백질-이량체화 파트너 (E2F-DP) 복합체에 결합하여 G1 상에서 손상된 DNA을 함유하는 세포를 정지시키고, 그렇게 함으로써 E2F-DP 복합체를 불활성화한다. 또한, Rb-E2F/DP 복합체는 또한, HDAC 단백질을 염색질에 끌어 당기고, 그렇게 함으로써 DNA 합성을 추가로 억제한다.
RB1 유전자는 하기에 있는 염색체 13 상에 위치한다: 위치 14.2 (유전자 식별번호: 5925). RB1 내에서의 돌연변이 또는 변형은 본성이 불균질이다. 일부 구현예에서, 염기 치환, 삽입, 결실, 복제수 변경, 또는 DNA 재배열을 포함하는 1600 초과 개의 상이한 돌연변이가 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이 또는 변형은 13q14에서의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, RB1의 돌연변이 또는 변형은 염색체 13에 대한 변형 핵산 위치 48934213에서 티민으로부터 시토신으로의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기 치환은 미스센스 돌연변이를 야기한다. 일부 구현예에서, 염색체 13에 대한 핵산 위치 48934213에서의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
일부 구현예에서, RB1 유전자와 관련된 변형은 추가로, RB1 단백질 내에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, RB1 단백질 내에서의 변형은 아미노산 잔기 223에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 L223P이다. 일부 구현예에서, 아미노산 잔기 223에서의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
LRP1B
저밀도 지질단백질-관련된 단백질 1B (LRP1B)는 저밀도 지질단백질 수용체의 패밀리에 속한다. 리포단백질 수용체 패밀리의 다른 구성원과 유사하게, LRP1B는 다른 막 결합된 수용체, 예컨대 인테그린 및 수용체 티로신 키나제 및 세포내 신호전달 분자와 연관되리 수 있다. 또한, LRP1B는 우로키나제 플라스미노겐 시스템의 조절을 통해 세포 이동 및 침습성 수용력을 조절한다. 게다가, LRP1B는 세포내이입에 의해 세포외 리간드의 청소능을 통해 세포외 미세환경을 조절한다. LRP1B의 불활성화는 일부 경우에서, 증가된 세포 성장 및 침습성 수용력을 부여하는 세포 환경에서의 변경을 야기한다.
LRP1B 유전자는 하기에 있는 염색체 2 상에 위치한다: 위치 21.2 (유전자 식별번호: 53353). 일부 구현예에서, LRP1B의 변형 유전자는 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, LRP1B의 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염색체 2에 대한 핵산 위치 141122343에서 아데닌으로부터 시토신으로, 핵산 위치 141819760에서 시토신으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 142888255에서 아데닌으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141299498에서 시토신으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 142004875에서 티민으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141122349에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 141128768에서 아데닌으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141202004에서 구아닌으로부터 티민으로, 핵산 위치 141202135에서 아데닌으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141232883에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 141242979에서 아데닌으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141643757에서 구아닌으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 141771142에서 티민으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 141986994에서 구아닌으로부터 아데닌으로의 변형, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 염기 치환, 삽입, 또는 결실은 미스센스 돌연변이, 논센스 돌연변이, 또는 스플라이스 부위 돌연변이를 야기한다. 일부 구현예에서, 염색체 2에 대한 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
일부 구현예에서, LRP1B 유전자와 관련된 변형은 추가로, LRP1B 단백질 내에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, LRP1B 단백질 내에서의 변형은 아미노산 잔기 15, 171, 203, 366, 778, 846, 1305, 1452, 2205, 2413, 2567, 3120, 3150, 3352, 3391, 3397, 3619, 3671, 3673, 및/또는 4436 에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 L15S, N171T, P203L, D366Y, D778A, K846E, T1305I, A1452P, C2205F, V2413L, C2567S, Y3120H, C3150Y, V3150I, S3352P, C3391R, L3397M, C3619R, G3671E, I3673R, 및/또는 Y4436F를 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 아미노산 잔기에서의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
PIM1
PIM1은 세린 또는 트레오닌 키나제를 인코딩하는 원종양유전자이다. 일부 경우에서, 쥣과 T-세포 림프종과 관련하여 기재되었지만, 다른 종양 세포에서 크게 발현될 것으로 밝혀졌다. PIM1은 세포 주기 진행, 세포자멸사, 전사 활성화, 및 신호 전달 경로에 관여된다. DLBCL에서, PIM1은 비정상적인 과돌연변이의 표적인 것으로 보여졌고, 이로써 염기쌍 치환 및 아미노산 치환이 생긴다. PIM1 유전자는 하기에 있는 염색체 6 상에 위치한다: 위치 21.2 (유전자 식별번호: 5292).
일부 구현예에서, PIM1의 변형 유전자는 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, PIM1의 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염색체 6에 대한 핵산 위치 37138962에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 37138549에서 구아닌으로부터 티민으로, 핵산 위치 37138906에서 티민으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 37139045에서 시토신으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 37139210에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 37138359에서 티민으로부터 시토신으로, 핵산 위치 37138355에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 37138400에서 티민으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 37139033에서 시토신으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 37139204에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 37139210에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 37138549에서 구아닌으로부터 아데닌으로의 변형, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 염기 치환, 삽입, 또는 결실은 미스센스 돌연변이, 논센스 돌연변이, 또는 스플라이스 부위 돌연변이를 야기한다. 일부 구현예에서, 염색체 6에 대한 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
일부 구현예에서, PIM1 유전자와 관련된 변형은 추가로, PIM1 단백질 내에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, PIM1 단백질 내에서의 변형은 아미노산 잔기 2, 3, 17, 24, 28, 81, 82, 101, 109, 125, 129, 164, 172, 182 및/또는 184 에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 K2F, K3S, C17G, K24N, G28-스플라이스, P81-스플라이스, N82K, S101F, W109-논센스, P125S, P125T, L129V, L164F, N172S, L182F, 및/또는 L184F를 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 아미노산 잔기에서의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
TSC2
결절성 경화증 복합체 2 (TSC2)은 TSC1 유전자에 의해 인코딩된 하마틴과 함께, 세포성 성장, 증식, 및 단백질 합성을 조절하는 종양 억제제 단백질이다. TSC2 유전자는 하기에 있는 염색체 6 상에 위치한다: 위치 13.3 (유전자 식별번호: 7249).
일부 구현예에서, TSC2 유전자의 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, TSC2의 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염색체 6에 대한 핵산 위치 2127694에서 구아닌으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 2122880에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 2121583에서 구아닌으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 2110779에서 시토신으로부터 티민으로의 변형, 또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 염기 치환, 삽입, 또는 결실은 미스센스 돌연변이, 논센스 돌연변이, 또는 스플라이스 부위 돌연변이를 야기한다. 일부 구현예에서, 염색체 6에 대한 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
일부 구현예에서, TSC2 유전자와 관련된 변형은 추가로, TSC2 단백질 내에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, TSC2 단백질 내에서의 변형은 아미노산 잔기 638, 751, 및/또는 978에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 V638M, R751-논센스, 및/또는 R978H을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 아미노산 잔기에서의 변형은 DLBCL을 가지고 있는 개체에서 관측된다.
CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이
특정 구현예에서, TEC 저해제에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양을 갖는 개체를 선택하고, 요법 동안에 개체를 모니터링하거나, 또는 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 구현예에서, CD79B와 MYD88에서의 변형의 조합의 존재는, 개체가 TEC 저해제에 의한 치료 에 대한 반응성 또는 반응 가능성을 가지고 있다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형은 하기를 포함한다: CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 (유전자 식별번호: 974; BC002975.1) 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형 (유전자 식별번호: 4615; U84408.1). 일부 구현예에서, 방향성 잔기는 페닐알라닌 또는 트립토판이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서의 변형은 Y196F이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 198에서의 변형은 S198N이다. 일부 구현예에서, MYD88 내의 아미노산 위치 265에서의 변형은 L265P이다. 일부 구현예에서, CD79B와 MYD88에서의 변형의 조합은 Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P이다.
일부 구현예에서, 추가의 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이가 관측된다. 일부 구현예에서, CD79B 내에서의 추가의 변형은 아미노산 잔기 149, 196 및/또는 192 에 상응하는 위치에서 일어난다. 일부 구현예에서, 추가의 변형은 A149P, Y196S, E192D, 및/또는 Y196C을 포함한다. 일부 구현예에서, MYD88는 아미노산 잔기 232, 169, 172 및/또는 220 에 상응하는 위치에서의 추가의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 M232T, G169R, V172F, 및 L220P이다. 일부 구현예에서, 추가의 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이는 Y196C (CD79B) 및 L265P (MYD88), 및 E192D (CD79B), Y196C (CD79B) 및 L265P (MYD88)를 포함한다.
일부 구현예에서, 개체에서 상기에서 개시된 추가의 부속돌연변이의 존재는 또한, TEC 저해제에 의한 치료 에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로 개체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 추가의 부속돌연변이의 존재는 TEC 저해제에 의한 치료 에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로 개체를 덜 나타낼 것 같다. 일부 구현예에서, 추가의 부속돌연변이의 존재는 TEC 저해제에 의한 치료 에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로 개체를 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 더블-히트 (DH) DLBCL, 트리플-히트 (TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다.
일부 구현예에서, Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P로서 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이의 존재는 TEC 저해제에 의한 치료에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로서 DLBCL을 가지고 있는 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P로서 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이의 존재는 ITK 저해제에 의한 치료에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로서 DLBCL을 가지고 있는 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P로서 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이의 존재는 BTK 저해제에 의한 치료에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로서 DLBCL을 가지고 있는 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech). 일부 구현예에서, Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P로서 CD79B 및 MYD88 내에서의 부속돌연변이의 존재는 이브루티닙에 의한 치료에 대한 반응성 또는 반응 가능성으로서 DLBCL을 가지고 있는 개체를 특성화한다.
일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 반응성이 있거나 반응할 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시되고, 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커를 갖는다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 반응하거나 반응할 것 같은 것으로서 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 BTK 내에서의 돌연변이 또는 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 내의 아미노산 위치 481에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 BTK 내에 있는 C481S이다. 일부 구현예에서, BTK 내에 있는 C481 돌연변이는 BTK 내에서의 추가의 돌연변이와 동반된다. 일부 구현예에서, BTK 내에서의 추가의 돌연변이는 하기에서의 치환을 포함한다: 아미노산 위치 L11, K12, S14, K19, F25, K27, R28, R33, Y39, Y40, E41, I61, V64, R82, Q103, V113, S115, T117, Q127, C154, C155, T184, P189, P190, Y223, W251, R288, L295, G302, R307, D308, V319, Y334, L358, Y361, H362, H364, N365, S366, L369, I370M, R372, L408, G414, Y418, I429, K430, E445, G462, Y476, M477, C502, C506, A508, M509, L512, L518, R520, D521, A523, R525, N526, V535, L542, R544, Y551, F559, R562, W563, E567, S578, W581, A582, F583, M587, E589, S592, G594, Y598, A607, G613, Y617, P619, A622, V626, M630, C633, R641, F644, L647, L652, V1065, 및 A1185. 일부 구현예에서, 추가의 변형은 하기 중으로부터 선택된다: L11P, K12R, S14F, K19E, F25S, K27R, R28H, R28C, R28P, T33P, Y3S9, Y40C, Y40N, E41K, I61N, V64F, V64D, R82K, Q103QSFSSVR, V113D, S115F, T117P, Q127H, C154S, C155G, T184P, P189A, Y223F, W251L, R288W, R288Q, L295P, G302E, R307K, R307G, R307T, D308E, V319A, Y334S, L358F, Y361C, H362Q, H364P, N365Y, S366F, L369F, I370M, R372G, L408P, G414R, Y418H, I429N, K430E, E445D, G462D, G462V, Y476D, M477R, C502F, C502W, C506Y, C506R, A508D, M509I, M509V, L512P, L512Q, L518R, R520Q, D521G, D521H, D521N, A523E, R525G, R525P, R525Q, N526K, V535F, L542P, R544G, R544K, Y551F, F559S, R562W, R562P, W563L, E567K, S578Y, W581R, A582V, F583S, M587L, E589D, E589K, E589G, S592P, G594E, Y598C, A607D, G613D, Y617E, P619A, P619S, A622P, V626G, M630I, M630K, M630T, C633Y, R641C, F644L, F644S, L647P, L652P, V1065I, 및 A1185V.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PLCγ2 내에서의 돌연변이는 아미노산 잔기 665, 707, 또는 이들의 조합에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 반응성이 있거나 반응할 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시되고, 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이를 갖는다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 반응하거나 반응할 것 같은 것으로서 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다.
일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 반응성이 있거나 반응할 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시되고, 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 갖는다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 반응하거나 반응할 것 같은 것으로서 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 반응성이 있거나 반응할 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시되고, 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상을 갖는다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 반응하거나 반응할 것 같은 것으로서 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형, MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상의 존재 또는 부재를 기반으로 하는 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
ROS1
특정 구현예에서, TEC 저해제에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양을 갖는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 요법 동안에 개체를 모니터링하거나, 또는 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 치료 레지멘을 최적화하는 하는 것을 포함한다. ROS1은 티로신 키나제 인슐린 수용체의 세븐리스 서브패밀리에 속하는 원종양유전자 티로신-단백질 키나제이다. ROS1 유전자는 상기 상에 위치한다: 염색체 6 (유전자 식별번호: 6098; 1611455A). ROS1 단백질의 메이크업은 당단백질-풍부 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포내 티로신 키나제로 구성된다. ROS1 재배열은 융합 파트너 예컨대 FIG, SLC34A2, CD74, SDC4, EZR, KDELR2, CCDC6, TPM3 및 LRIG3를 증가시키는 파트너의 다양한 레퍼토리를 수반한다. 융합 파트너의 다양성에도 불구하고, ROS1은 재배열는 티로신 키나제 도메인을 보존하는 보존된 ROS1 중단점을 일반적으로 수반한다. 티로신 키나제 도메인의 보존은 종양발생 형질전환을 유도하도록 제안된 구성적 키나제 활성화를 유도할 수 있다. 게다가, ROS1 융합은 SHP-1 및 SHP2의 상향조절, 및 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K)/AKT/mTOR, JAK/STAT, 및 MAPK/ERK 경로의 활성화를 유도하고, 여기서 이들 다운스트림 신호는 세포 생존 및 증식을 촉진한다.
일부 구현예에서, ROS1의 변형 유전자는 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 복제수 변경, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, ROS1의 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염색체 6에 대해 핵산 위치 117710558에서 구아닌으로부터 아데닌으로, 핵산 위치 117641128에서 시토신으로부터 티민으로, 핵산 위치 117708161에서 아데닌으로부터 구아닌으로, 핵산 위치 117746695에서 아데닌으로부터 구아닌으로의 변형, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, ROS1 유전자와 관련된 변형은 추가로, ROS1 단백질 내에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, ROS1 단백질 내에서의 아미노산 잔기 15, 572, 672 및/또는 1948 변형은 에 상응하는 위치에서의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A15G, Q572-논센스, A672-스플라이스, 및/또는 R1948H를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 A15G이다.
일부 구현예에서, 악성 종양을 가지고 있는 개체는, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면 TEC 저해제에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은 추가로, 개체가 진행성 혈액 악성종양을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 더블-히트 (DH) DLBCL, 트리플-히트 (TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 진행성 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면 TEC 저해제에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는 내성있는 것으로 특징지어거나, 에 의한 요법에 대해 내성있을 것 같다 ITK 저해제 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면 BTK 저해제에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시되고, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 및 1종 이상의 바이오마커를 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 개체를 특정화한다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 존재 또는 부재를 기반으로 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 BTK 내에서의 돌연변이 또는 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 내의 아미노산 위치 481에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 BTK 내에 있는 C481S이다. 일부 구현예에서, BTK 내에 있는 C481 돌연변이는 BTK 내에서의 추가의 돌연변이와 동반된다. 일부 구현예에서, BTK 내에서의 추가의 돌연변이는 하기에서의 치환을 포함한다: 아미노산 위치 L11, K12, S14, K19, F25, K27, R28, R33, Y39, Y40, E41, I61, V64, R82, Q103, V113, S115, T117, Q127, C154, C155, T184, P189, P190, Y223, W251, R288, L295, G302, R307, D308, V319, Y334, L358, Y361, H362, H364, N365, S366, L369, I370M, R372, L408, G414, Y418, I429, K430, E445, G462, Y476, M477, C502, C506, A508, M509, L512, L518, R520, D521, A523, R525, N526, V535, L542, R544, Y551, F559, R562, W563, E567, S578, W581, A582, F583, M587, E589, S592, G594, Y598, A607, G613, Y617, P619, A622, V626, M630, C633, R641, F644, L647, L652, V1065, 및 A1185. 일부 구현예에서, 추가의 변형은 하기 중으로부터 선택된다: L11P, K12R, S14F, K19E, F25S, K27R, R28H, R28C, R28P, T33P, Y3S9, Y40C, Y40N, E41K, I61N, V64F, V64D, R82K, Q103QSFSSVR, V113D, S115F, T117P, Q127H, C154S, C155G, T184P, P189A, Y223F, W251L, R288W, R288Q, L295P, G302E, R307K, R307G, R307T, D308E, V319A, Y334S, L358F, Y361C, H362Q, H364P, N365Y, S366F, L369F, I370M, R372G, L408P, G414R, Y418H, I429N, K430E, E445D, G462D, G462V, Y476D, M477R, C502F, C502W, C506Y, C506R, A508D, M509I, M509V, L512P, L512Q, L518R, R520Q, D521G, D521H, D521N, A523E, R525G, R525P, R525Q, N526K, V535F, L542P, R544G, R544K, Y551F, F559S, R562W, R562P, W563L, E567K, S578Y, W581R, A582V, F583S, M587L, E589D, E589K, E589G, S592P, G594E, Y598C, A607D, G613D, Y617E, P619A, P619S, A622P, V626G, M630I, M630K, M630T, C633Y, R641C, F644L, F644S, L647P, L652P, V1065I, 및 A1185V.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PLCγ2 내에서의 돌연변이는 아미노산 잔기 665, 707, 또는 이들의 조합에서의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시되고, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이를 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 개체를 특정화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 481에서 BTK 내에 있는 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 C481S이다.
일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시되고, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이를 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 개체를 특정화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형, 및 아미노산 잔기 위치 665 및/또는 707에서 PLCγ2 내에서의 돌연변이의 존재 또는 부재를 기반으로 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 R665W 및 S707F이다.
일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상를 기반으로 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 선택하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상를 기반으로 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)를 받은 개체가 요법에 대한 발달시키거나 발달시킬 것 같은 지를 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시되고 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 및 세포유전적 비정상을 가지고 있다면 이브루티닙에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 개체를 특정화한다. 일부 구현예에서, ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재, 및 1종 이상의 세포유전적 비정상를 기반으로 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 세포유전적 비정상 예컨대 del(17p13.1), del(13q14.3), del(11q22.3), del(11q23), 돌연변이되지 않은 IgVH를, ZAP-70+ 및/또는 CD38+, 세염색체증 12, t(11;14)(q13;q32), t(14;19)(q32;q13), t(2;14)(p13;q32), del(13q14), +(12q21), del(6q21), ATM del, p53 del, t(15;17); t(8;21)(q22;q22), t(6;9), inv(16)(p13q22), del(16q); inv(16), t(16;16), del(11q), t(9;11), t(11;19), t(1;22), del(5q), +8, +21, +22, del(7q), del(9q), 비정상 11q23, -5, -7, 비정상 3q, 복합 핵형, t(14;19), t(3:14), t(11;14), t(2;8)(p11;q24), t(1;8)(p36;q24), t(8:9)(q24;p13), t(9;14)(p13;q32), t(3:14)(q27;q32), 또는 이들의 조합을 포함한다.
바이오마커 ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1 및 HDAC9
특정 구현예에서, TEC 저해제에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양을 갖는 개체를 선택하거나, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , HDAC9 , FGR , 및 IGHA1로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준를 기반으로 개체의 질환 진행을 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, 바이오마커 유전자는 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된다. ACTG2 (액틴, 감마2, 평활근, 장의)은 세포 운동성 및 세포골격의 유지와 관련된 도처에 발현된 고도로 보존된 단백질이다. LOR은 단백질 로리크린, 각질층의 주요 단백질 성분, 표피의 최외층을 인코딩한다. GAPT (GRB2-결합 어댑터 단백질, 막통과)은 B-세포 수용체를 통해 자극 다음의 B-세포 증식을 부정적으로 조절한다. CCND2 (사이클린 D2)은 사이클린-의존적 키나제의 조절물질이고, 세포 주기 조절에 관여된다. SELL (셀렉틴 L 또는 CD62L)은 립프구 상에서 발견된 세포 접합 분자이고 림프구-내피 세포 상호작용에 관여된다. GEN1 (Gen 엔도뉴클레아제 동족체 1)은 상동성 재조합 및 DNA 치유 동안홀리데이 접합부를 분해하는 엔도뉴클레아제를 인코딩한다. HDAC9, 또는 히스톤 탈아세틸화효소 9는, 전사 조절, 세포 주기 진행, 및 발달성 사례에 관여된 효소이다.
일부 구현예에서, 개체는, 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가한다면 치료적 유효량의 TEC 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는, 개체가 대조군에 대한 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 혈액 악성종양을 갖는 것으로 특징지어진다.
일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준은 대조군과 비교하여 하기까지 증가한다: 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 75-배, 100-배, 200-배, 500-배, 1000-배, 또는 그 초과. 일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준은 대조군과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 또는 그 초과까지 증가한다.
일부 구현예에서, 대조군은 진행성 혈액 악성종양을 가지고 있는 개체에서 ACTG2 , LOR, GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 대조군은 TEC 저해제에 의한 치료 전의 개체에서 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 대조군은 혈액 악성종양을 가지고 있지 않은 개체에서 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 유전자의 발현 수준이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 더블-히트 (DH) DLBCL, 트리플-히트 (TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL)이다.
일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2, SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가한다면 치료적 유효량의 ITK 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는, 개체가 대조군에 대한 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 DLBCL를 갖는 것으로서 특성화된다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2, SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가한다면 치료적 유효량의 BTK 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는, 개체가 대조군에 대한 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 DLBCL를 갖는 것으로서 특성화된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2, SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가한다면 치료적 유효량의 이브루티닙이 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는, 개체가 대조군에 대한 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 DLBCL를 갖는 것으로서 특성화된다.
일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자; 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 발현 수준을 결정하고; 그리고 대조군에 대해 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자; 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 발현 수준이 증가한다면 개체에게 치료적 유효량의 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)을 투여하여 TEC 저해제 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체를 평가하는 방법이 본 명세서에서 또한 개시된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 CCL3, CCL4, miR155, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자; 및 1종 이상의 추가의 바이오마커의 발현 수준을 결정하여 혈액 악성종양 예컨대 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)를 가지고 있는 개체에서 질환 진행을 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 추가로 개시되고; 및 개체가 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9,로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자 및 1종 이상의 추가의 바이오마커에서 발현 수준의 증가를 보여주면 안정한 혈액 악성종양 예컨대 안정한 DLBCL을 갖는 것으로서 개체를 특성화한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 추가의 바이오마커는 CCL3, CCL4, miR155, 또는 이들의 조합을 포함한다.
추가의 바이오마커
특정 구현예에서, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준을 기반으로 TEC 저해제에 의한 치료를 위해 혈액 악성종양을 갖는 개체를 선택하거나, 기반으로 개체의 질환 진행을 모니터링하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 오스테오폰틴은 세포외 구조적 단백질 골에서 주로 발현되고 뿐만 아니라 발현된 대식세포, 중성구, 수지상 세포, T 및 B 세포를 포함하는 면역 세포에서 발현된다. 일부 구현예에서, 오스테오폰틴은 생물무기화, 골 재형성, 세포자멸사에 참여하고 세포 활성화, 및 사이토카인 생산을 매개한다. MMP-7, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7은, 카세인, 1형, II, IV 및 V 젤라틴, 파이브로넥틴, 및 프로테오글리칸을 포함하는 거대분자를 분해하여 세포외 매트릭스를 분쇄하는 효소이다. 일부 경우에서, MMP-7의 상승된 발현은 암 침습 및 혈관신생을 용이하게 한다. 알도오스 환원효소는 알데하이드 및 카보닐의 환원, 예컨대 독성 지질 알데하이드 하이드록실-트랜스-2-노네놀 (HNE) 내지 1,4-디하이드록시노넨 (DHN) 및 그것의 글루타티온 콘주게이트, GS-HNE의 GS-DHN으로의 환원을 촉진하는 NADPH-의존적 산화환원효소이다. 일부 경우에서, 알도오스 환원효소는 특정 암 세포의 성장 인자-유도된 증식, 뿐만 아니라 AKT/PI3K 경로를 통한 세포 주기-관련된 단백질 예컨대 E2F-1, 사이클린 및 cdks의 발현 및 세포 주기 진행에 관여될 수 있는 것으로 보여진다. 간세포 성장 인자 (HGF)은 주변분비 세포성 성장, 운동성, 및 형태형성 인자이다. HGF는 프로토-종양발생 c-Met 수용체와의 상호작용을 통해 세포 성장 조절, 운동성, 및 형태발생에 참여한다. c-Met은 몇 개의 림프종 세포주 예컨대 버킷 림프종 세포주에 의해 구성적으로 발현된다. HGF는 파이브로넥틴에 대한 향상된 인테그린-매개된 접착을 야기하는 c-Met 인산화를 유도하고 섬유아세포 단일층으로의 침습을 촉진한다.
일부 구현예에서, 악성 종양을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 치료적 유효량의 TEC 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, 악성 종양을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 치료적 유효량의 TEC 저해제가 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 중단된다. 일부 구현예에서, 상승된 수준의 오스테오폰틴은 더 짧은 전체 생존율 및 무사고 생존과 추가로 상관된다.
일부 구현예에서, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF의 발현 수준은 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF의 참조 수준과 비교하여 0.5-배, 1-배, 1.5-배, 2-배, 2.5-배, 3-배, 3.5-배, 4-배, 4.5-배, 5-배, 5.5-배, 6-배, 6.5-배, 7-배, 7.5-배, 8-배, 8.5-배, 9-배, 9.5-배, 10-배, 15-배, 20-배, 50-배, 75-배, 100-배, 200-배, 500-배, 1000-배, 또는 그 초과이다.
일부 구현예에서, 참조 수준은 혈액 악성종양을 가지고 있지 않은 개체에서 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 수준은 TEC 저해제에 의한 치료 전의 개체에서 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF의 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 수준은 안정한 혈액 악성종양을 가지고 있는 개체에서 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF의 발현 수준이다.
일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 작은 림프구 림프종 (SLL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 더블-히트 (DH) DLBCL, 트리플-히트 (TH) DLBCL, 또는 미분류된 DLBCL이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL)이다.
일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 치료적 유효량의 ITK 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 치료적 유효량의 ITK 저해제가 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 중단된다.
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 치료적 유효량의 BTK 저해제가 투여된다. 일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 치료적 유효량의 BTK 저해제가 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 중단된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 치료적 유효량의 이브루티닙이 투여된다. 일부 구현예에서, DLBCL을 가지고 있는 개체는, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 치료적 유효량의 이브루티닙이 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 감소하면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 오스테오폰틴, MMP-7, 알도오스 환원효소, 및 HGF로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커의 발현 수준이 참조 수준에 대해 상승하면 중단된다.
진단 및 치료 방법
진단 방법
바이오마커 유전자 예컨대 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, CARD11 , ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9 및 바이오마커 예컨대 CD79B, MYD88, 및 ROS1의 발현 또는 존재를 결정하는 방법이 당해 기술에 잘 알려져 있다. 바이오마커의 돌연변이 또는 변형 및 발현 수준은 RT-PCR, Qt-PCR, 마이크로어레이, 노던 블랏, 또는 다른 유사한 기술에 의해 측정된다. 후보 대상자로부터 수득된 혈액 샘플에서 바이오마커의 순환 수준은, 예를 들면, ELISA, 방사선면역검정 (RIA), 전기화학발광(ECL), 웨스턴 블랏, 다중화 기술, 또는 다른 유사한 방법에 의해 측정된다. 바이오마커의 세포 표면 발현은, 예를 들면, 유세포측정, 면역조직화학, 웨스턴 블랏, 면역침강, 자기 비드 선택(magnetic bead selection), 및 이들 세포 표면 마커 중 어느 하나를 발현시키는 세포의 정량화에 의해 측정된다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 단백질 또는 뉴클레오타이드 수준에서 관심 바이오마커의 존재, 변형, 또는 발현의 결정은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 검출 방법을 사용하여 달성된다. “변형(들)을 결정하는 것”은 바이오마커 유전자 또는 바이오마커 단백질 내에 돌연변이를 결정하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “변형” 및 “돌연변이”는 상호교환적으로 사용된다. 용어 “바이오마커”는 일부 경우에서 관심 단백질을 나타낸다. 일부 경우에서, “바이오마커”는 관심 유전자를 나타낸다. 일부 경우에서, 용어들 “바이오마커” 및 “바이오마커 유전자”는 상호교환적으로 사용된다. “발현을 검출하는 것” 또는 “의 수준을 검출하는 것”은 생물학적 샘플에서 바이오마커 단백질 또는 유전자의 발현 수준 또는 존재를 결정하는 것으로 의도된다. 따라서, “발현을 검출하는 것”은 바이오마커가 발현되지 않거나, 검출가능하게 발현되지 않거나, 낮은 수준으로 발현되거나, 정상 수준으로 발현되거나, 또는 과발현된 것으로 결정되는 경우를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법의 특정 측면에서, 림프구의 1종 이상의 하위집단이 단리되거나, 검출되거나 또는 측정된다. 특정 구현예에서, 림프구의 1종 이상의 하위집단은 면역표현형검사 (immunophenotyping) 기술을 사용하여 단리되거나, 검출되거나 또는 측정된다. 다른 구현예에서, 림프구의 1종 이상의 하위집단은 형광 활성화된 세포 분류 (FACS) 기술을 사용하여 단리되거나, 검출되거나 또는 측정된다
특정 측면에서, 생물학적 샘플에서 이들 다양한 바이오마커 및 임의의 임상적으로 유용한 예후 마커의 변형, 발현, 또는 존재는, 예를 들면, 면역조직화학 기술 또는 핵산-기반 기술 예컨대 원위치 하이브리드화 및 RT-PCR을 사용하여 단백질 또는 핵산 수준에서 검출된다. 일 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커의 변형, 발현, 또는 존재는 핵산 증폭을 위한 수단, 핵산 서열분석을 위한 수단, 핵산 마이크로어레이 (DNA 및 RNA)를 이용한 수단, 또는 특이적으로 표지된 프로브를 사용한 원위치 하이브리드화를 위한 수단에 의해 수행된다.
일부 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커의 변형, 발현, 또는 존재를 결정하는 것은 겔 전기영동을 통해 수행된다. 일 구현예에서, 상기 결정은 막으로의 전달 및 특정 프로브와의 하이브리드화를 통해 수행된다.
다른 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커의 변형, 발현, 또는 존재를 결정하는 것은 진단 영상 기술에 의해 수행된다.
또 다른 구현예에서, 1종 이상의 바이오마커의 변형, 발현, 또는 존재를 결정하는 것은 검출가능한 고형 기질에 의해 수행된다. 일 구현예에서, 검출가능한 고형 기질은 항체로 작용화된 상자성 나노입자이다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 림프구의 1종 이상의 하위집단으로부터 1종 이상의 바이오마커의 발현 또는 존재를 결정하는 단계를 포함하는, 치료의 연속 또는 불연속 또는 하나의 치료 레지멘에서 또 다른 치료 레지멘으로 변경을 가이드하기 위해 치료 과정 후 잔류 림프종을 검출 또는 측정하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 상기 치료 과정은 Btk 저해제 (예를 들면, 이브루티닙)에 의한 치료이다.
시험 및 대조군 생물학적 샘플 내에서, 본 명세서에 기재된 바이오마커의 변형 및 발현을 검출하는 방법은 핵산 또는 단백질 수준에서 이들 마커의 양 또는 존재를 결정하는 임의의 방법을 포함한다. 그와 같은 방법은 당해 기술에서 잘 알려져 있으며, 비제한적으로 하기를 포함한다: 웨스턴 블랏, 노던 블랏, ELISA, 면역침강, 면역형광, 유세포측정, 면역조직화학, 핵산 하이브리드화 기술, 핵산 역전사 방법, 및 핵산 증폭 방법. 일부 구현예에서, 바이오마커의 발현은, 예를 들면, 특정 바이오마커 단백질을 겨냥하는 항체를 사용하여 단백질 수준에서 검출된다. 이들 항체는 다양한 방법 예컨대 웨스턴 블랏, ELISA, 다중화 기술, 면역침강, 또는 면역조직화학 기술에서 사용된다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 검출은 ELISA에 의해 달성된다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 검출은 전기화학발광(ECL)에 의해 달성된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바이오마커 중 1종 이상의 변형, 발현, 또는 존재는 핵산 수준에서 결정된다. 발현의 평가를 위한 핵산-기반 기술은 당해 기술에서 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 생물학적 샘플에서 바이오마커 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 많은 발현 검출 방법은 단리된 RNA를 사용한다. mRNA의 단리에 대해 선택되지 않는 임의의 RNA 단리 기술은 RNA의 정제를 위해 이용된다 (참고, 예를 들면, Ausubel 등, ed. (1987-1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York). 추가로, 상당수의 조직 샘플은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 기술, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,843,155에 개시된 단일-단계 RNA 단리 공정을 사용하여 쉽게 처리된다.
따라서, 일부 구현예에서, 바이오마커 또는 다른 관심 단백질의 검출은 핵산 프로브를 사용하여 핵산 수준에서 검정된다. 용어 "핵산 프로브"는 특이적으로 의도된 표적 핵산 분자, 예를 들면, 뉴클레오타이드 전사체에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 나타낸다. 프로브는 당해 분야의 숙련가에 의해 합성되고, 적합한 생물학적 제제로부터 유도된다. 프로브는, 예를 들면, 방사성 표지, 형광성 표지, 효소, 화학발광 태그, 비색 태그, 또는 상기 논의되거나 당해 기술에 공지된 다른 라벨 또는 태그로 표지되도록 특이적으로 설계된다. 프로브로 이용되는 분자의 예는, 비제한적으로, RNA 및 DNA를 포함한다.
예를 들면, 단리된 mRNA는, 비제한적으로, 서던 또는 노던 분석, 폴리머라제 연쇄 반응 분석 및 프로브 어레이를 포함하는, 하이브리드화 또는 증폭 검정에서 사용된다. mRNA 수준의 검출을 위한 한 가지 방법은 단리된 mRNA를, 검출될 유전자로 인코딩된 mRNA에 하이브리드화된 핵산 분자와 접촉시키는 것을 수반한다. 핵산 프로브는, 예를 들면, 전장 cDNA, 또는 이의 부분, 예컨대 길이가 적어도 7, 15, 30, 50, 100, 250 또는 500 뉴클레오타이드이고, 엄격한 조건 하에 상기 본 명세서에 기재된 바이오마커, 바이오마커를 인코딩하는 mRNA 또는 게놈 DNA에 특이적으로 하이브리드화하기에 충분한 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. mRNA의 프로브와의 하이브리드화는 바이오마커 또는 다른 관심 표적 단백질이 발현될 것을 암시한다.
일 구현예에서, mRNA는, 예를 들면, 단리된 mRNA를 아가로스 겔 상에서 러닝시키고, mRNA를 겔에서 막, 예컨대 니트로셀룰로오스로 이동시킴으로써 고체 표면 상에 고정되고 프로브와 접촉된다. 대안적인 구현예에서, 프로브(들)는 고체 표면 상에 고정되고, mRNA는, 예를 들면, 유전자 칩 어레이에서 프로브(들)와 접촉된다. 숙련가는 바이오마커 또는 다른 관심 단백질을 인코딩하는 mRNA의 수준을 검출하는데 사용하기 위해 공지된 mRNA 검출 방법을 쉽게 조정한다.
샘플에서 관심 mRNA의 수준을 결정하는 대안적인 방법은, 예를 들면, RT-PCR (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,683,202), 리가제 연쇄 반응 (Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189 193), 자기-지속된 서열 복제 (Guatelli 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), 전사 증폭 시스템 (Kwoh 등 (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Q-베타 레플리카제 (Lizardi 등 (1988) Bio/Technology 6:1197), 회전환 복제(rolling circle replication) (미국 특허 번호 5,854,033)에 의한 핵산 증폭 절차 또는 임의의 다른 핵산 증폭 방법, 이어서 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 기술을 사용하여 증폭된 분자를 검출하는 단계를 수반한다. 이들 검출 계획은 핵산 분자가 아주 낮은 수로 존재하는 경우 그와 같은 분자의 검출에 특히 유용하다. 본 발명의 특정 측면에서, 바이오마커 발현은 정량적 플루오로제닉 RT-PCR (즉, TaqMan0 시스템)에 의해 평가된다.
관심 RNA의 변형 또는 발현 수준은 막 블랏 (예컨대 하이브리드화 분석 예컨대 노던, 닷(dot) 등에 사용됨), 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 섬유 (또는 결합된 핵산을 포함하는 임의의 고형 지지체)를 사용하여 모니터링된다. 미국 특허 번호 5,770,722, 5,874,219, 5,744,305, 5,677,195 및 5,445,934 (이들은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)를 참고한다. 발현의 검출은 또한 용액에서 핵산 프로브를 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 마이크로어레이는 1종 이상의 바이오마커의 발현 또는 존재를 결정하기 위해 사용된다. 마이크로어레이는 상이한 실험 간의 재현성 때문에 이러한 목적을 위해 특히 적절하다. DNA 마이크로어레이는 다수의 유전자의 발현 수준의 동시 측정을 위한 하나의 방법을 제공한다. 각 어레이는 고형 지지체에 부착된 포착 프로브의 재현가능한 패턴으로 구성된다. 표지된 RNA 또는 DNA를 어레이 상에서 상보적 프로브에 하이브리드화시킨 후 레이저 스캐닝으로 검출하고, 어레이 상의 각 프로브에 대한 하이브리드화 세기를 결정하고, 상대적인 유전자 발현 수준을 나타내는 정량적 값으로 전환한다. 미국 특허 번호 6,040,138, 5,800,992, 6,020,135, 6,033,860, 6,344,316, 및 미국 특허 출원 20120208706을 참고한다. 고밀도 올리고뉴클레오타이드 어레이는 샘플에서 다수의 RNA에 대한 유전자 발현 프로파일을 결정하는데 특히 유용하다. 예시적인 마이크로어레이 칩은 파운데이션 메디슨 인코포레이티드(Foundation Medicine, Inc)로부터의 파운데이션원(FoundationOne) 및 파운데이션원 헴(FoundationOne Heme); 어피메트릭으로부터의 진칩® 휴먼 게놈(GeneChip® Human Genome) U133 플러스 2.0 어레이; 및 마이레이드(Myraid) RBM으로부터의 휴먼 디스커버리맵(Human DiscoveryMAP)® 250+ v. 2.0을 포함한다.
기계적 합성 방법을 사용한 이들 어레이의 합성 기술은, 예를 들면, 하기에서 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,384,261. 일부 구현예에서, 어레이는 사실상 임의의 형상의 표면 또는 평평한 다양한 표면 상에서 제작된다. 일부 구현예에서, 어레이는 평면 어레이 표면이다. 일부 구현예에서, 어레이는 비드, 겔, 폴리머성 표면, 섬유 예컨대 광섬유, 유리 또는 임의의 다른 적절한 기판 상의 펩타이드 또는 핵산을 포함하며, 미국 특허 번호 5,770,358, 5,789,162, 5,708,153, 6,040,193 및 5,800,992 (이들 각각은 모든 목적을 위해 이로써 그 전체가 편입됨)를 참고한다. 일부 구현예에서, 어레이는 진단, 또는 모두-포함된(all-inclusive) 디바이스의 다른 조작을 가능하게 방식으로 포장된다.
후보 대상체의 생물학적 샘플에서 바이오마커 (예를 들면, 바이오마커, 세포 생존 또는 증식의 바이오마커, 세포자멸사의 바이오마커, Btk-매개된 신호전달 경로의 바이오마커)를 특이적으로 식별하고 정량화하기 위한 임의의 수단이 고려된다. 따라서, 일부 구현예에서, 생물학적 샘플에서 관심 바이오마커 단백질의 발현 수준은 바이오마커 단백질 또는 그것의 생물학적 활성 변이체와 특이적으로 상호작용할 수 있는 결합 단백질을 사용하여 검출된다. 일부 구현예에서, 표지된 항체, 그것의 결합 부위, 또는 다른 결합 파트너가 사용된다. 단어 "표지"는 본 명세서에서 사용될 때 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 접합되어 "표지된" 항체를 산출하는 검출가능한 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 표지는 홀로 검출가능하거나 (예를 들면, 방사선동위원소 표지 또는 형광성 표지) 또는, 효소 표지의 경우에, 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉매한다.
바이오마커 단백질의 검출을 위한 항체는 기원상 단클론성 또는 다클론성이거나, 또는 합성으로 또는 재조합으로 생산된다. 복합된 단백질의 양, 예를 들면, 결합 단백질, 예를 들면, 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하는 항체와 연합된 바이오마커 단백질의 양은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 단백질 검출 방법론을 사용하여 결정된다. 면역학적 검정 설계, 이론 및 프로토콜에 대한 상세한 검토는 당해 기술의 수많은 텍스트에서 확인된다 (참고, 예를 들면, Ausubel 등, eds. (1995) Current Protocols in Molecular Biology) (Greene Publishing and Wiley-Interscience, NY)); Coligan et al., eds. (1994) Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y.).
항체를 표지하는데 사용되는 마커의 선택은 적용에 따라 달라질 것이다. 그러나, 마커의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정가능하다. 이들 표지된 항체는 면역검정, 뿐만 아니라 임의의 관심 바이오마커 또는 단백질의 존재를 검출하기 위한 조직학적 적용에 사용된다. 표지된 항체는 다클론성 또는 단클론성이다. 게다가, 관심 단백질의 검출에 사용하기 위한 항체는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 방사선 원자, 효소, 발색단 또는 형광성 모이어티, 또는 비색 태그로 표지된다. 태깅 표지의 선택은 또한 원하는 검출 한계에 의존적일 것이다. 효소 검정 (ELISA)은 전형적으로 효소-태그된 복합체의 효소 기질과의 상호작용에 의해 형성된 착색된 생성물의 검출을 가능하게 한다. 검출가능한 표지로 사용되는 방사선핵종은, 예를 들면, 하기를 포함한다: 1-131, 1-123, 1-125, Y-90, Re-188, Re-186, At-211, Cu-67, Bi-212, 및 Pd-109. 검출가능한 표지로 사용되는 효소의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 홀스래디쉬 페록시다아제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다아제, 및 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소. 발색단 모이어티는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 플루오레신 및 로다민. 항체는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 이들 표지에 접합된다. 예를 들면, 효소 및 발색단 분자는 커플링제, 예컨대 디알데하이드, 카보디이미드, 디말레이미드 등을 사용하여 항체에 접합된다. 대안적으로, 콘주게이션은 리간드-수용체 쌍을 통해 발생한다. 적합한 리간드-수용체 쌍의 예는 바이오틴-아비딘 또는 바이오틴-스트렙타비딘, 및 항체-항원이다.
특정 구현예에서, 생물학적 샘플, 예를 들면, 체액 샘플 내에 1종 이상의 바이오마커 또는 다른 관심 단백질의 발현 또는 존재는 방사선면역검정 또는 효소-결합 면역검정 (ELISA), 경쟁적 결합 효소-결합 면역검정, 닷 블랏 (참고, 예를 들면, Promega Protocols and Applications Guide, Promega Corporation (1991), 웨스턴 블랏 (참고, 예를 들면, Sambrook 등 (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Vol. 3, Chapter 18 (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, N.Y.), 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 당해 기술에 공지된 다른 검정에 의해 결정된다. 따라서, 검출 검정은, 비제한적으로, 면역블로팅, 면역확산, 면역전기영동, 또는 면역침강과 같은 단계를 수반한다.
다른 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 1차 종양요법 치료에 난치성인 (즉, 이에 내성이거나 내성이 생긴), 본 명세서에서 열거된 것들을 포함하는 혈액 악성종양을 식별하고 치료하는데 유용하다.
샘플
일부 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 샘플은 혈액 악성 세포주의 세포로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 샘플은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 급성 단구성 백혈병 (AMoL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 고위험 CLL, 작은 림프구 림프종 (SLL), 고위험 SLL, 여포성 림프종 (FL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종 (PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증 세포주의 세포로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 샘플은 DLBCL 세포주의 세포로부터 수득된다.
일부 구현예에서, 샘플은 DLBCL 세포 또는 DLBCL 세포 집단이다. 일부 구현예에서, DLBCL 세포주는 활성화된 B-세포-유사 (ABC)-DLBCL 세포주이다. 일부 구현예에서, DLBCL 세포주는 종자 중심 B-세포-유사 (GCB)-DLBCL 세포주이다. 일부 구현예에서, DLBCL 세포주는 OCI-Ly1, OCI-Ly2, OCI-Ly3, OCI-Ly4, OCI-Ly6, OCI-Ly7, OCI-Ly10, OCI-Ly18, OCI-Ly19, U2932, DB, HBL-1, RIVA, SUDHL2, 또는 TMD8이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제에 의한 치료에 민감성인 DLBCL 세포주는 TMD8, HBL-1 또는 OCI-Ly10이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제에 의한 치료에 내성인 DLBCL 세포주는 OCI-Ly3, DB 또는 OCI-Ly19이다.
일부 구현예에서, 본 방법에 사용하기 위한 샘플은 환자 유래의 임의의 조직 또는 유체으로부터의 샘플이다. 샘플은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 전혈, 해리된 골수, 골수 흡인물, 늑막 유체, 복막 유체, 중심 척수액, 복부 유체, 췌장 유체, 뇌척수액, 뇌 유체, 복수, 심장주위 유체, 소변, 타액, 기관지 세척액, 땀, 누액, 귀 유출물, 가래, 음낭수종 유체, 정액, 질 유출물, 젖, 양수, 및 기도, 장관 또는 비뇨생식기의 분비물. 특정 구현예에서, 샘플은 혈청 샘플이다. 특정 구현예에서, 샘플은 림프계 또는 순환계의 일부이거나 림프계 또는 순환계와 관련된 조직 또는 유체로부터의 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 정맥, 동맥, 말초, 조직, 제대혈 샘플인 혈액 샘플이다. 특정 구현예에서, 샘플은 1종 이상의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 함유하는 혈액 세포 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 1종 이상의 순환 종양 세포 (CTC)를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 1종 이상의 파종성 종양 세포 (DTC, 예를 들면, 골수 흡인 샘플에서의 DTC)를 함유한다.
일부 구현예에서, 샘플은 잘-알려진 일상적인 임상적 방법을 사용하여 샘플을 수득하는 임의의 적당한 수단에 의해 개체로부터 수득된다. 개체로부터 유체 샘플을 수득하는 절차는 잘 알려져 있다. 예를 들면, 전혈 및 림프를 채취하고 처리하는 절차가 잘 알려져 있으며, 제공된 방법에서 사용하기 위한 샘플을 수득하기 위해 이용될 수 있다. 전형적으로, 혈액 샘플의 수집을 위해, 항-응고 제제 (예를 들면, EDTA, 또는 시트레이트 및 헤파린 또는 CPD (시트레이트, 포스페이트, 덱스트로오스) 또는 비슷한 서브스턴스)가 샘플에 부가되어 혈액의 응고를 방지한다. 일부 예에서, 혈액 샘플은 혈액 샘플의 응고를 방지하는 양의 EDTA를 함유하는 수집 튜브에서 수집된다.
일부 구현예에서, 개체로부터 샘플의 수집은 규칙적 간격으로, 예를 들면, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 1 년, 매일, 매주, 격달, 분기별, 격년 또는 매년 수행된다.
일부 구현예에서, 샘플의 수집은 TEC 저해제에 의한 치료에 대해 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 수행된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제이다.
일부 구현예에서, 샘플의 수집은 ITK 저해제에 의한 치료에 대해 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 수행된다. 예를 들면, 샘플은 ITK 저해제에 의한 치료 전, 치료 동안, 또는 치료 후, 또는 ITK 저해제에 의한 연속적인 치료 사이에 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 환자로부터 수집된다. 특정 예에서, 샘플은 ITK 저해제의 투여 전 환자로부터 수득되며, 이후 다시 ITK 저해제에 의한 치료 후 규칙적 간격으로 수행되었다. 일부 구현예에서, 환자는 ITK 저해제 및 1종 이상의 추가의 치료제로 투여된다. 일부 구현예에서, ITK 저해제는 비가역적 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, ITK 저해제는 가역적 ITK 저해제이다.
일부 구현예에서, 샘플의 수집은 BTK 저해제에 의한 치료에 대해 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 수행된다. 예를 들면, 샘플은 BTK 저해제에 의한 치료 전, 치료 동안, 또는 치료 후, 또는 BTK 저해제에 의한 연속적인 치료 사이에 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 환자로부터 수집된다. 특정 예에서, 샘플은 BTK 저해제의 투여 전 환자로부터 수득되며, 이후 다시 BTK 저해제에 의한 치료 후 규칙적인 간격으로 수행되었다. 일부 구현예에서, 환자는 BTK 저해제 및 1종 이상의 추가의 치료제로 투여된다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 비가역적 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 가역적 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기 중에서 선택된다: 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-263/CC-263 (아빌라 테라퓨틱스 / 셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 테라퓨틱스 /셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 테라퓨틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 테라퓨틱스), BMS-488516 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨-마이어스 스큅), CGI-1746 (CGI 파마(CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CGI-560 (CGI 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (제넨테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼 코포레이션 Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, 샘플의 수집은 이브루티닙에 의한 치료에 대해 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 수행된다. 예를 들면, 샘플은 이브루티닙에 의한 치료 전, 치료 동안, 또는 치료 후, 또는 이브루티닙에 의한 연속적인 치료 사이에 예정된 시간에 또는 규칙적 간격으로 환자로부터 수집된다. 특정 예에서, 샘플은 이브루티닙의 투여 전 환자로부터 수득되며, 이후 다시 이브루티닙에 의한 치료 후 규칙적 간격으로 수행되었다. 일부 구현예에서, 환자는 이브루티닙 및 1종 이상의 추가의 치료제가 투여된다.
TEC 패밀리 키나제 저해제
BTK은 키나제의 티로신-단백질 키나제 (TEC) 패밀리의 구성원이다. 일부 구현예에서, TEC 패밀리는 BTK, ITK, TEC, RLK 및 BMX를 포함한다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 BTK, ITK, TEC, RLK 및 BMX의 키나제 활성을 억제한다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 BTK 저해제이다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 ITK 저해제이다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 TEC 저해제이다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 RLK 저해제이다. 일부 구현예에서, 공유결합 TEC 패밀리 키나제 저해제는 BMK 저해제이다.
이브루티닙을 포함하는 BTK 저해제 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염
본 명세서에서 기재된 BTK 저해제 화합물 (즉, 이브루티닙)은 BTK에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 대해 상동성인 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에 있는 시스테인 잔기을 갖는 BTK 및 키나제에 대해 선택적이다. BTK 저해제 화합물은 (예를 들면, 마이클 반응을 통해) BTK의 Cys 481과의 공유결합을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기의 구조를 갖는 식 (A)의 화합물이다:
Figure pct00001
식 (A);
식 중:
A는 N이이고;
R1은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H이고;
R4은 L3-X-L4-G이고, 여기서,
L3은 선택적이고, 존재할 때, 결합, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 알케닐, 임의로 치환된 또는 비치환된 알키닐이고;
X은 선택적이고, 존재할 때, 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NR9-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NR9C(O)-, -C(O)NR9-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR10C(O)NR10-, 헤테로아릴-, 아릴-, -NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR11)NR10-, -OC(=NR11)-, 또는 -C(=NR11)O-이고;
L4은 선택적이고, 존재할 때, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
또는 L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
G는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고, 여기서,
R6, R7 및 R8는 H, 할로겐, CN, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 중으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9은 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 저급 사이클로알킬 중으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 사이클로알킬이거나; 또는
2개의 R10 그룹은 함께, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 또는
R10 및 R11은 함께, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 또는 각 R11은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 일부 구현예에서, L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 질소 함유 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘 그룹이다. 일부 구현예에서, G는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이다. 일부 구현예에서, 식 (A)의 화합물은 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온이다.
일부 구현예에서, BTK 저해제는 식 (A1)의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00006
식 (A1),
여기서
A는 N 또는 CR5로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, L2-(치환된 또는 비치환된 알킬), L2-(치환된 또는 비치환된 사이클로알킬), L2-(치환된 또는 비치환된 알케닐), L2-(치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐), L2-(치환된 또는 비치환된 헤테로사이클), L2-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 L2-(치환된 또는 비치환된 아릴)이고, 여기서 L2은 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O), -(치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌), 또는 -(치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐렌)이고;
R2 및 R3는 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4은 L3-X-L4-G이고, 여기서,
L3은 선택적이고, 존재할 때, 결합, 또는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬아릴렌, 알킬헤테로아릴렌, 또는 알킬헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
X은 선택적이고, 존재할 때, 결합, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NH, -NHS(=O)2, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR10C(O)NR10-, 헤테로아릴렌, 아릴렌, -NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR11)NR10-, -OC(=NR11)-, 또는 -C(=NR11)O-이고;
L4은 선택적이고, 존재할 때, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 알케닐렌, 치환된 또는 비치환된 알키닐렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클이고;
또는 L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 또는 알킬헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
G는,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고, 여기서 Rb은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이고; 그리고
R7 및 R8는 H이고;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드, 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이고;
R6 및 R8는 H이고;
R7은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드, 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나; 또는
R7 및 R8 는, 함께 합쳐져서, 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드, 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나; 또는
R5은 H, 할로겐, -L6-(치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬), -L6-(치환된 또는 비치환된 C2-C4 알케닐), -L6-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환된 또는 비치환된 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), 또는 -C(O)NH이고;
R9은 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 저급 사이클로알킬 중으로부터 선택되고;
각 R10은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 사이클로알킬이거나; 또는
2개의 R10 그룹은 함께, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 또는
R10 및 R11은 함께, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 또는
R11은 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택됨; 및 그것의 약제학적으로 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물.
일부 구현예에서, A는 N으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서 R1은 L2-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 L2-(치환된 또는 비치환된 아릴)이고, 여기서 L2은 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O), -(치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌), 또는 -(치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐렌)이다. 추가 구현예에서, R1은 L2-(치환된 또는 비치환된 아릴)이고 L2은 결합이다. 추가 구현예에서, R1은 L2-(치환된 아릴)이고, 여기서 L2은 결합이고 아릴은 L3-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 또는 L3-(치환된 또는 비치환된 아릴)로 치환된다. 추가 구현예에서, L3은 결합, O, S, NHC(O), C(O)NH이다.
일부 구현예에서, L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가 구현예에서 L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 또 추가의 구현예에서 L3, X 및 L4 는, 함께 합쳐져서, 피페리딘 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, G는,
Figure pct00010
이다. 일부 구현예에서 G는
Figure pct00011
이다. 일부 구현예에서, R6, R7 및 R8는 H이다.
일부 구현예에서, 공유결합 Btk 저해제의 예는 하기 특허 및 특허 출원에서 발견되고, 이들 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에서 편입된다: US 특허 번호 7,514,444; US 특허 번호 7,960,396; US 특허 번호 8,236,812; US 특허 번호 8,497,277; US 특허 번호 8,563,563; US 특허 번호 8,399,470; US 특허 번호 8,088,781; US 특허 번호 8,501,751; US 특허 번호 8,008,309; US 특허 번호 8,552,010; US 특허 번호 7,732,454; US 특허 번호 7,825,118; US 특허 번호 8,377,946; US 특허 번호 8,501,724; US 특허 공보 번호 2011-0039868; US 특허 번호 8,232,280; US 특허 번호 8,158,786; US 특허 공보 번호 2011-0281322; US 특허 공보 번호 2012-0088912; US 특허 공보 번호 2012-0108612; US 특허 공보 번호 2012-0115889; US 특허 공보 번호 2013-0005745; US 특허 공보 번호 2012-0122894; US 특허 공보 번호 2012-0135944; US 특허 공보 번호 2012-0214826; US 특허 공보 번호 2012-0252821; US 특허 공보 번호 2012-0252822; US 특허 공보 번호 2012-0277254; US 특허 공보 번호 2010-0022561; US 특허 공보 번호 2010-0324050; US 특허 공보 번호 2012-0283276; US 특허 공보 번호 2012-0065201; US 특허 공보 번호 2012-0178753; US 특허 공보 번호 2012-0101113; US 특허 공보 번호 2012-0101114; US 특허 공보 번호 2012-0165328; US 특허 공보 번호 2012-0184013; US 특허 공보 번호 2012-0184567; US 특허 공보 번호 2012-0202264; US 특허 공보 번호 2012-0277225; US 특허 공보 번호 2012-0277255; US 특허 공보 번호 2012-0296089; US 특허 공보 번호 2013-0035334; US 특허 공보 번호 2012-0329130; US 특허 공보 번호 2013-0018060; US 특허 공보 번호 2010-0254905; US 특허 출원 번호 60/826,720; US 특허 출원 번호 60/828,590; US 특허 출원 번호 13/654,173; US 특허 출원 번호 13/849,399; US 특허 출원 번호 13/890,498; US 특허 출원 번호 13/952,531; US 특허 출원 번호 14/033,344; US 특허 출원 번호 14/073,543; US 특허 출원 번호 14/073,594; US 특허 출원 번호 14/079,508; US 특허 출원 번호 14/080,640; US 특허 출원 번호 14/080,649; US 특허 출원 번호 14/069,222; PCT 출원 번호 PCT/US2008/58528; PCT 출원 번호 PCT/US2012/046779; US 특허 출원 번호 61/582,199; US 특허 출원 번호 13/619,466; PCT 출원 번호 PCT/US2012/72043; US 특허 출원 번호 61/593,146; US 특허 출원 번호 61/637,765; PCT 출원 번호 PCT/US2013/23918; US 특허 출원 번호 61/781,975; US 특허 출원 번호 61/727,031; PCT 출원 번호 PCT/US2013/7016; US 특허 출원 번호 61/647,956; PCT 출원 번호 PCT/US2013/41242; US 특허 출원 번호 61/769,103; US 특허 출원 번호 61/842,321; 및 US 특허 출원 번호 61/884,888.
“이브루티닙” 또는 “1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온” 또는 “1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온” 또는 “2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐-“ 또는 이브루티닙 또는 임의의 다른 적합한 명칭은 하기 구조를 갖는 화합물은 의미한다:
Figure pct00012
다양한 약제학적으로 허용가능한 염은 이브루티닙으로부터 형성되고 하기를 포함한다:
- 이브루티닙을 하기를 포함하는 유기 산과 반응시켜서 형성된 산 부가 염: 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록실 알칸산, 알칸디오익산, 방향산, 지방족 및 방향족 설폰산, 아미노산, 등 및은 하기를 포함한다: 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등;
- 이브루티닙을 하기를 포함하는 무기 산과 반응시켜서 형성된 산 부가 염: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산, 등.
이브루티닙에 관한 용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 그것이 투여되는 포유동물에게 유의미한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 폐지하지 않는 이브루티닙의 염을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태 (용매화물)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 생성물 형성 또는 단리의 과정 동안에, 하기 예의 약제학적으로 허용가능한 용매로 형성된다: 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 디이소프로필 에테르 (DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴, 등. 일 측면에서, 용매화물은, 비제한적으로, 부류 3 용매(들)을 사용하여 형성된다. 용매의 카테고리는, 예를 들면, 하기에서 정의된다: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005). 수화물은, 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는, 용매가 알코올일 때 형성된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 용매화물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 명세서에서 기재된 공정에 따라 편리하게는 제조되거나 형성된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 용매화물은 무수이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 불용매화된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 불용매화된 형태로 존재하고 무수이다.
또 다른 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 비정질 상, 결정 형태, 밀링된 형태 및 나노-미립 형태를 비제한적으로 포함하는 다양한 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 비정질이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 비정질 및 무수이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성이다. 일부 구현예에서, 이브루티닙, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성 및 무수이다.
일부 구현예에서, 이브루티닙은 하기에서 개괄된 바와 같이 제조된다: US 특허 번호 7,514,444.
일부 구현예에서, Btk 저해제는 하기이다: PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma), JTE-051 (Japan Tobacco Inc), PRN1008 (Principia), CTP-730 (Concert Pharmaceuticals), 또는 GDC-0853 (Genentech).
일부 구현예에서, BTK 저해제는 하기이다: 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 (CGI-1746); 7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온 (CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복사마이드 (GDC-0834); 6-사이클로프로필-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (RN-486); N-[5-[5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐]설파닐-1,3-티아졸-2-일]-4-[(3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸]벤즈아미드 (BMS-509744, HY-11092); 또는 N-(5-((5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)티오)티아졸-2-일)-4-(((3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드 (HY11066); 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, BTK 저해제는:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
ITK 저해제
일부 구현예에서, ITK 저해제는 ITK의 시스테인 442 에 공유결합한다. 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2002/0500071(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2005/070420(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2005/079791(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2007/076228(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2007/058832(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2004/016610(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2004/016611(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2004/016600(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2004/016615(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2005/026175(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2006/065946(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2007/027594(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2007/017455(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2008/025820(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2008/025821(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2008/025822(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2011/017219(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2011/090760(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2009/158571(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2009/051822(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: US 20110281850(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2014/082085(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2014/093383(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: US8759358(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2014/105958(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: US2014/0256704(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: US20140315909(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: US20140303161(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, Itk 저해제는 하기에서 기재된 Itk 저해제 화합물이다: WO2014/145403(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, ITK 저해제는 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
병용 요법
일부 구현예에서, TEC 저해제는 혈액 악성종양의 치료를 위해 추가의 치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제는 BTK 저해제, ITK 저해제, TEC 저해제, RLK 저해제, 또는 BMX 저해제이다. 특정 구현예에서, ITK 저해제는 혈액 악성종양의 치료를 위해 추가의 치료제와 함께 투여된다. 특정 구현예에서, BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)은 혈액 악성종양의 치료를 위해 추가의 치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 B 세포 수용체 경로 저해제이다. 일부 구현예에서, B 세포 수용체 경로 저해제는 CD79A 저해제, CD79B 저해제, CD19 저해제, Lyn 저해제, Syk 저해제, PI3K 저해제, Blnk 저해제, PLCγ 저해제, PKCβ 저해제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항체, B 세포 수용체 신호전달 저해제, PI3K 저해제, IAP 저해제, mTOR 저해제, 방사선면역치료적, DNA 손상 제제, 프로테오좀 저해제, 히스톤 탈아세틸화효소 저해제, 단백질 키나제 저해제, 헤지혹 저해제, Hsp90 저해제, 텔로머라제 저해제, Jak1/2 저해제, 프로테아제 저해제, PKC 저해제, PARP 저해제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 LYN, SYK, JAK, PI3K, PLCγ, MAPK, HDAC, NFΚB, 또는 MEK의 저해제이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학치료제, 생물 제제, 방사선 요법, 골수 이식 또는 수술로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 화학치료제, 생물 제제, 방사선 요법, 골수 이식 또는 수술. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기 중으로부터 선택된다: 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된 제제를 포함한다: 벤다무스틴, 보르테조밉, 레날리도마이드, 이델랄리십 (GS-1101), 보리노스태트, 에버롤리무스, 파노비노스태트, 템시롤리무스, 로미뎁신, 보리노스태트, 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 미톡산트론, 펜토스타틴, 프레드니손, 에톱시드, 프로카바진, 및 탈리도마이드.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 유지 요법으로부터 추가로 투여된다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 벤다무스틴이다. 일부 구현예에서, 보르테조밉은 리툭시맙 과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 보르테조밉이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴은 리툭시맙 과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 레날리도마이드이다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드은 리툭시맙 과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 다중-제제 치료 레지멘이다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 HyperCVAD 레지멘 (사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손 (이것은 메토트렉세이트 및 사이타라빈)과 교대함)을 포함한다. 일부 구현예에서, HyperCVAD 레지멘은 리툭시맙 과 함께 투여된다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 R-CHOP 레지멘 (리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 보르테조밉 및 리툭시맙을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 클라드리빈 및 리툭시맙을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 FCR 레지멘 (FCR (플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 FCMR 레지멘 (플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 미톡산트론, 리툭시맙)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 FMR 레지멘 (플루다라빈, 미톡산트론, 리툭시맙)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 PCR 레지멘 (펜토스타틴, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 PEPC 레지멘 (프레드니손, 에토포시드, 프로카바진, 사이클로포스파마이드)을 포함한다.
일부 구현예에서 추가의 치료제는 90Y-이브리투모맙 티욱세탄 또는 131I-토시투모맙에 의한 방사선면역요법을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 자가조직 줄기세포 이식이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 질소 머스타드 예를 들면, 벤다무스틴, 클로르암부실, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 만노설판, 트레오설판; 에틸렌 이민 예컨대 카보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신; 에폭사이드 예를 들면, 에토글루시드; 다른 알킬화제 예를 들면 다카바진, 미토브로니톨, 피포브로만, 테모졸로마이드; 엽산 유사체 예를 들면 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 랄티트렉세드; 퓨린 유사체 예를 들면 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 넬라라빈, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예를 들면 아자시티딘, 카페시타빈, 카모푸르, 사이타라빈, 데시타빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르; 빈카 알카로이드 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈; 포도필로톡신 유도체 예를 들면 에토포시드, 테니포시드; 콜히친 유도체 예를 들면 데메콜신; 탁산 예를 들면 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스; 다른 식물성 알칼로이드 및 천연 생성물 예를 들면 트라벡테딘; 악티노마이신 예를 들면 닥티노마이신; 안트라사이클린 예를 들면 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 피라루비신, 발루비신, 조루빈신; 다른 세포독성 항생제 예를 들면 블레오마이신, 익사베필론, 미토마이신, 플리카마이신; 백금 화합물 예를 들면 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴; 메틸하이드라진 예를 들면 프로카바진; 감작제 예를 들면 아미노레벌린산, 에파프록시랄, 메틸 아미노레벌리네이트, 포르피머 나트륨, 테모포르핀; 단백질 키나제 저해제 예를 들면 다사티닙, 에를로티닙, 에버롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스; 다른 항신생물성 제제 예를 들면 알리트레티노인, 알트레타민, 암자크린, 아나그렐라이드, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 보르테조밉, 셀레콕십, 데닐류킨 디프티톡스, 에스트라무스틴, 하이드록시카바마이드, 이리노테칸, 로니다민, 마소프로콜, 밀테포세인, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 페가스파르가스, 펜토스타틴, 로미뎁신, 시티마겐 세라데노벡, 티아조퓨린, 토포테칸, 트레티노인, 보리노스태트; 에스트로겐 예를 들면 디에틸스틸베놀, 에티닐에스트라디올, 포스페스트롤, 폴리에스트라디올 포스페이트; 프로제스토젠 예를 들면 게소토노론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤; 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체 예를 들면 부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린; 항-에스트로겐 예를 들면 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜; 항-안드로겐 예를 들면 바이칼루타마이드, 플루타미드, 닐루타마이드, 효소 저해제, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 레트로졸, 보로졸; 다른 호르몬 길항제 예를 들면 아바렐릭스, 데가렐릭스; 면역증대 예를 들면 히스타민 디하이드로클로라이드, 미파무르타이드, 피도티모드, 플레릭사포르, 로퀴니멕스, 티모펜틴; 면역억제제 예를 들면 에버롤리무스, 구스페리무스, 레플루노마이드, 마이코페놀산, 시롤리무스; 칼시뉴린 저해제 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스; 다른 면역억제제 예를 들면 아자티오프린, 레날리도마이드, 메토트렉세이트, 탈리도마이드; 및 방사선의약품 예를 들면, 아이오벤구안.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 성장 인자, 등.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 안세스팀, 필그라스팀, 레노그라스팀, 몰그라모스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 인터페론 예를 들면 인터페론 알파 천연, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 베타 천연, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 페그인터페론알파-2a, 페그인터페론알파-2b; 인터류킨 예를 들면 알데스류킨, 오프렐베킨; 다른 면역증대 예를 들면 BCG 백신, 갈라티라머 아세테이트, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이뮤노시아닌, 렌티난, 흑색종 백신, 미파무르타이드, 페가데마제, 피도티모드, 플레릭사포르, 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 로퀴니멕스, 타소네르민, 티모펜틴; 면역억제제 예를 들면 아바타셉트, 아베티무스, 알레파셉트, 항림프구 면역글로불린 (말), 항흉선세포성 면역글로불린 (토끼), 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에버롤리무스, 구스페리무스, 레플루노마이드, 뮤로맙-CD3, 마이코페놀산, 나탈리주맙, 시롤리무스; TNF 알파 저해제 예를 들면 아달리무맙, 아펠리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙; 인터류킨 저해제 예를 들면 아나킨라, 바실릭시마맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 릴로나셉트, 토실리주맙, 우스테키누맙; 칼시뉴린 저해제 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스; 다른 면역억제제 예를 들면 아자티오프린, 레날리도마이드, 메토트렉세이트, 탈리도마이드.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시마맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 파니투무맙, 라니바이주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 등, 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 단클론성 항체 예를 들면 알렘투주맙, 베바시주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙; 면역억제제, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 뮤로맙-CD3, 나탈리주맙; TNF 알파 저해제 예를 들면 아달리무맙, 아펠리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙; 인터류킨 저해제, 바실릭시마맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 우스테키누맙; 방사선의약품, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙; 기타 단클론성 항체 예를 들면 아바고보맙, 아데카투무맙, 알렘투주맙, 항-CD30 단클론성 항체 Xmab2513, 항-MET 단클론성 항체 MetMab, 아폴리주맙, 아포맙, 아르시투모맙, 바실릭시마맙, 이중특이적 항체 2B1, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카프로맙 펜데타이드, 식수투무맙, 클라우딕시맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에프라투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 피지투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 단클론성 항체 CC49, 네시투무맙, 니모투주맙, 오레고보맙, 페르투주맙, 라마쿠리맙, 라니바이주맙, 시플리주맙, 소네프시주맙, 타네주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼록식시맙, 잘루투무맙.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 종양 미세-환경 예컨대 세포성 신호전달 네트워크에 영향을 주는 제제 (예를 들면 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 신호전달 경로, B-세포 수용체 및 IgE 수용체로부터 신호전달). 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 PI3K 신호전달 저해제 또는 syc 키나제 저해제이다. 일 구현예에서, syk 저해제는 R788이다. 또 다른 구현예에서 PKCγ 저해제는, 예컨대 단지 예로써, 엔자스타우린이다.
종양 마이크로-환경에 영향을 주는 제제의 예는 하기를포함한다: PI3K 신호전달 저해제, syc 키나제 저해제, 단백질 키나제 저해제 예를 들면 다사티닙, 에를로티닙, 에버롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스; 다른 혈관신생 저해제 예를 들면 GT-111, JI-101, R1530; 다른 키나제 저해제 예를 들면 AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry-614, AT7519, AT9283, AV-951, 악시티닙, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, 바페티닙, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, 디나시클립, 도비티닙 락테이트, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, 포스타마티닙 디나트륨, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, 리니파닙, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, Btk 저해제, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, 프로게니포이에틴, R547, R763, 라무시루맙, 레고라페닙, RO5185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281RO5126766, XL418, XL765.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 저해제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 및 항체 (예를 들면, 리툭산).
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스테이트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 바이스나파이드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로르암부실; 사이롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 데다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 이모포신; 인터류킨 Il (재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-l a; 인터페론 감마-l b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 파이록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피머; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; 모든-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노레벌린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아파이디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절물질; 세포자멸사 조절물질; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크라인; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스테이트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 바이스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사마이드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골 유도된 저해제; 카르젤레신; 카세인 키나제 저해제 (ICOS); 카스타노스페리민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로마이펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9- 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레즈엘라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사파이린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역증대 펩타이드; 인슐린-예를 들면 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 아이로플락트; 아이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사파이린; 라이소필린; 분해적 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불인치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론성 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 저해제; 다중 종양 억제제 1 -기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 저해제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피머; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 저해제; 단백질 A-기반 면역 조절물질; 단백질 키나제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 저해제; 퓨르퓨린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이트화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달효소 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티마이드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; 사르크누; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도된 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 저해제; 신호 전달 조절물질; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 저해제; 줄기세포 분열 저해제; 스티피아미드; 스트로멜라이신 저해제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장관 펩타이드 길항제; 수리다스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 저해제; 타이르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 조노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드 (예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파마이드, 클로르암부실, 등), 알킬 설포네이트 (예를 들면, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴, 등), 또는 트리아젠 (데카바진, 등). 항대사물질의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 엽산 유사체 (예를 들면, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들면, 사이타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴).
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 질소 머스타드 (예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파마이드, 클로르암부실, 멜팔란, 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들면, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 등), 또는 트리아젠 (데카바진, 등). 항대사물질의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 엽산 유사체 (예를 들면, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들면, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 상에서 세포를 체포하여 작용하는 제제, 예를 들면, 에르불로졸 (R-55104로도 공지됨), 돌라스타틴 10 (DLS-10 및 NSC-376128로도 공지됨), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980로도 공지됨), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드 (NVP-XX-A-296로도 공지됨), ABT-751 (Abbott, E-7010로도 공지됨), 알토리르틴 (예컨대 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (LU-103793 및 NSC-D-669356로도 공지됨), 에포틸론 (예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 공지됨), 에포틸론 D (또한 일명 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-aza-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705로도 공지됨), 21-하이드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지됨), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE (NSC-654663로도 공지됨), 소블리도틴 (TZT-1027로도 공지됨), LS-4559-P (Pharmacia, LS-4577로도 공지됨), LS-4578 (Pharmacia, LS-477-P로도 공지됨), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, WS-9885B로도 공지됨), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 공지됨), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토파이신 52 (LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCI로도 공지됨), AC-7700 (Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, 및 RPR-258062A로도 공지됨), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (NSC-106969로도 공지됨), T-138067 (Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지됨), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 공지됨), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A1 (BTO-956 및 DIME로도 공지됨), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말라이드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 공지됨), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 공지됨), 나르코신 (NSC-5366로도 공지됨), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테를린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 공지됨), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (NSC-698666로도 공지됨), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, T-900607로도 공지됨), RPR- 115781 (Aventis), 엘류테로빈 (예컨대 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐히스틴 (NSCL-96F037로도 공지됨), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, D-81862로도 공지됨), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염으로도 공지됨) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 및 SSR-250411 (Sanofi).
약제학적 조성물/제형
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조물을 포함하는1종 이상의 생리적으로 허용가능한 담체을 사용하여 종래의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 공지된 기술, 담체, 및 부형제의 중 임의의 것이 적합하고 당해 기술에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물의 요약은, 예를 들면, 하기에서 발견될 수 있다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington ’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)(이것은 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
약제학적 조성물은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 화합물, 예를 들면, 이브루티닙과, 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 본 명세서에서 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시할 때, 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에서 기재된 화합물은 치료될 질환, 장애, 또는 병태를 가지고 있는 포유동물에게 약제학적 조성물 내에서 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료적으로 유효한 양은 질환의 중증도, 연령 및 대상체의 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 널리 변할 수 있다. 본 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 또한, 1종 이상의 pH 조정제 또는 완충제 (이것은 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 아세트산나트륨, 나트륨 락테이트 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 버퍼 예컨대 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함함)를 포함한다. 그와 같은 산, 염기 및 버퍼는 조성물의 pH를 허용가능한 범위 내에서 유지하기 위해 필요한 양으로 포함된다.
다른 구현예에서, 조성물은 또한, 조성물의 오스몰 농도를 허용가능한 범위로 가져오는데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 그와 같은 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 바이설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
용어 “약제학적 조합물”은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 1 종 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합으로부터 얻고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 “고정된 조합”은, 활성 성분, 예를 들면 본 명세서에서 기재된 화합물 및 공-제제, 둘 모두가 단일 독립체 또는 복용량의 형태에 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 “비-고정된 조합”은 활성 성분, 예를 들면 본 명세서에서 기재된 화합물 및 공-제제가 특정 개입 시한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 별개의 독립체로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 유효한 수준의 2종의 2 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 3 종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 제형은, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로를 비제한적으로 포함하는 다중 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 약제학적 제형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 수성 액체 분산물, 자가에멀젼화 분산물, 고체 용액, 리포좀 분산물, 에어로졸, 고체 복용 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 조절 방출 제형, 빠른 용융 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 혼합된 즉각적인 및 조절 방출 제형.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 종래의 방식으로, 예컨대, 단지 예로써, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획하는 또는 압축 과정에 의해 제조된다.
“발포방지제”는 수성 분산물의 응고, 마무리된 필름 내의 거품, 또는 일반적으로 손상 처리를 야기할 수 있는 처리 동안에 거품생성을 감소시킨다. 예시적인 발포방지제는 실리콘 에멀젼 또는 소르비탄 세스퀴 올레이트를 포함한다.
“항산화제”는 하기를 포함한다: 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트 및 토코페롤. 특정 구현예에서, 항산화제는 필요한 경우 화학 안정성을 향상시킨다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물은 또한, 미생물 활성을 억제하기 위해 1종 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 서브스턴스 예컨대 머펜 및 티오머살; 안정화된 염소 디옥사이드; 및 4차 암모늄 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 제형은 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정제로부터 유익하다. 그와 같은 안정제의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파린류, (m) 2가 양이온 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합.
“결합제”는 점착성 품질을 부여하고 하기를 포함한다: 예를 들면, 알긴산 및 그것의 염; 셀룰로오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 (예를 들면, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면, 클루셀®), 에틸셀룰로오스 (예를 들면, Ethocel®), 및 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, Avicel®); 미세결정성 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 사전절라틴화된 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예를 들면, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들면, Xylitab®), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 낙엽송 아라보갈탁탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
“담체” 또는 “담체 물질”은 약제학에서 임의의 통상적으로 사용된 부형제를 포함하고 본 명세서에서 개시된 화합물, 예컨대, 이브루티닙의 화합물과의 혼용성, 및 원하는 복용 형태의 방출 프로파일 특성을 기준으로 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은 하기를 포함한다: 예를 들면, 결합제, 현탁화제, 붕해 제제, 충전제, 표면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제, 희석제, 등. “약제학적으로 양립가능한 담체 물질”은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 나트륨 카세이네이트, 콩 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 트리인산칼슘, 인산2칼륨, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 콘주게이트, 당류 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 사전절라틴화된 전분, 등. 참고, 예를 들면, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington ’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
“분산제,” 및/또는 “점도 조절제”는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 제제들은 또한 매트릭스를 코팅하거나 침식하는 유효성을 용이하게 한다. 예시적인 확산 촉진인자/분산제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 친수성 폴리머, 전해질, Tween ® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; Plasdone®으로 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-기반 분산제 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (예를 들면, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S630), 에틸렌 옥사이드와 포름알데하이드 (틸옥사폴로도 공지됨)를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머 (예를 들면, 플루로닉스 F68®, F88®, 및 F108®, 이것은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 및 폴록사민 (예를 들면, Tetronic 908®, Poloxamine 908®로도 공지됨, 이것은 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민에의 순차적 부가로부터 유도된 4작용성 블록 코폴리머임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들면, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 구아르 검, 크산탄(크산탄 검 포함), 당, 셀룰로오스 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올 (PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 조합. 가소제 예컨대 셀룰로오스 또는 트리에틸 셀룰로오스는 또한, 분산제로서 사용될 수 있다. 리포좀 분산물 및 자가에멀젼화 분산물에서 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 난(egg)으로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 난(egg)으로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.
1종 이상의 침식 촉진인자와 1종 이상의 확산 촉진인자와의 조합이 또한, 본 조성물 내에서 사용될 수 있다.
용어 “희석제”는 전달 전에 관심 화합물을 희석하기 위해 사용될 화합물을 의미한다. 희석제가 또한, 화합물을 안정시키기 위해 사용될 수 있는 것은, 더 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. (pH 조절 또는 유지를 또한 제공할 수 있는)완충된 용액에서 용해된 염은 포스페이트 완충된 염수 용액을 비제한적으로 포함하는, 당해 기술에서의 희석제로서 이용된다. 특정 구현예에서, 희석제는 압축을 용이하게 하기 위해 조성물의 벌크를 증가시키거나 캡슐 충전용 균질한 블렌드를 위한 충분한 벌크를 만든다. 그와 같은 화합물은 예를 들면, 하기를 포함한다: 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로오스, 미세결정성 셀룰로오스 예컨대 Avicel®; 2염기성 인산칼슘, 디인산칼슘 디히드레이트; 트리인산칼슘, 인산칼슘; 무수 락토오스, 분무 건조된 락토오스; 사전절라틴화된 전분, 압축성 당, 예컨대 Di-Pac® (Amstar); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스-기반 희석제, 컨펙셔너 당; 1염기성 황산칼슘 1수화물, 황산칼슘 디히드레이트; 칼슘 락테이트 3수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형물, 아밀로오스; 분말화된 셀룰로오스, 탈산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트, 등.
용어 “붕해하다”는 위장액과 접촉될 때 복용 형태의 용해 및 분산 둘 모두를 포함한다. “붕해 제제 또는 붕해제”는 서브스턴스의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해 제제의 예는 하기를 포함한다: 전분, 예를 들면, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 사전절라틴화된 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로오스 예컨대 목재 제품, 메틸결정성 셀룰로오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합된 셀룰로오스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로오스, 가교결합된 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 폴리머 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트, 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 표면활성제, 수지 예컨대 양이온교환 수지, 사이트루스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트, 등.
“약물 흡수” 또는 “흡수”는 전형적으로, 배리어를 가로 질러 약물의 투여 부위로부터 혈관 또는 작용 부위로의 약물, 예를 들면, 위장관에서 문맥 또는 림프계로 이동하는 약물의 움직임의 과정을 의미한다.
“장용 코팅”은 위에서 실질적으로 온전한 남아 있지만 작은 창자 또는 결장에서 약물을 용해시키고 방출하는 서브스턴스이다. 일반적으로, 장용 코팅은 낮은 pH 환경의 위에서 방출을 방지하지만 더 높은 pH, 전형적으로 6 내지 7의 pH에서 이온화하고, 따라서 본 명세서의 활성제를 방출하기 위해 작은 창자 또는 결장에서 충분히 용해되는 폴리머성 물질을 포함한다.
“침식 촉진인자”은 위장액에서 특정한 물질의 침식을 조절하는 물질이다. 침식 촉진인자는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예시적인 침식 촉진인자는 하기를 포함한다: 예를 들면, 친수성 폴리머, 전해질, 단백질, 펩타이드, 및 아미노산.
“충전제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 락토오스, 탈산칼슘, 인산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 사전절라틴화된 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 등.
본 명세서에서 기재된 제형에서 유용한 “풍미제” 및/또는 “감미제”는, 하기를 포함한다: 예를 들면, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 신나몬, 거품 검, 사이트루스, 사이트루스 펀치, 사이트루스 크림, 면 캔디, 코코아, 콜라, 차가운 체리, 차가운 사이트루스, 사이클라메이트, 사이클라메이트, 덱스트로오스, 유칼립투스, 유게놀, 푸룩토오스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 글리시르히자 (라이코라이스) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트 (MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 단풍나무, 마쉬멜로우, 멘톨, 박하 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 박하, 박하 크림, Prosweet® 분말, 랩스베리, 루트 비어, 럼(rum), 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페아민트, 스페아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로오스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 사일리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 자일리톨, 또는 이들 풍미 성분, 예를 들면, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 신나몬-오렌지, 체리-신나몬, 초콜릿-박하, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-박하, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-박하, 및 이들의 혼합물의 임의의 조합물.
“윤활제” 및 “활윤제”는 물질의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 탄화수소 예컨대 광유, 또는 수소화된 식물성 오일 예컨대 수소화된 대두 오일 (Sterotex®), higher 지방산 및 그것의 알칼리-금속 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 Carbowax™, 나트륨 올레이트, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 Syloid™, Cab-O-Sil®, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 표면활성제, 등.
“측정가능한 혈청 농도” 또는 “측정가능한 혈장 농도”는 투여 후에 혈류 흡수된 mg, μg, 또는 ng의 치료제 / mL, dL, 또는 L의 혈청으로 전형적으로 측정된 혈청 또는 혈당 농도를 기재한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 ng/ml 또는 μg/ml로 전형적으로 측정된다.
“약력학”는 작용 부위에서 약물의 농도에 대해 관측된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다.
“약동학”는 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 성과 및 유지를 결정하는 인자이다.
“가소제”는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅물을 약화시켜 덜 부서지도록 사용된 화합물이다. 적합한 가소제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로오스 및 트리아세틴. 일부 구현예에서, 가소제는 분산제 또는 습윤제로서 또한 기능할 수 있다.
“가용화제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르바이드 등.
“안정제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 임의의 항산화제, 버퍼, 산, 보존제 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 “정상 상태”는, 투여된 약물의 양이 안정기 또는 일정한 혈장 약물 노출을 야기하는 1 복용 기간 내에서 제거된 약물의 양과 같을 때이다.
“현탁화제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S630), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들면, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 구아르 검, 크산탄(크산탄 검 포함), 당, 셀룰로오스 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등.
“표면활성제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, Tween 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 코폴리머, 예를 들면, Pluronic® (BASF), 등. 일부 다른 표면활성제는 하기를 포함한다: 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40. 일부 구현예에서, 표면활성제는 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위해 포함된다.
“점도 향상제”는 하기를 포함한다: 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합.
“습윤제”는 하기를 포함한다: 화합물 예컨대 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, Tween 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등.
복용 형태
본 명세서에서 기재된 조성물은 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 피하, 또는 근육내), 구강, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 비제한적으로 포함하는 임의의 종래 수단을 통해 대상체에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “대상체”은 동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유동물을 의미하도록 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 환자 및 대상체는 상호교환적으로 사용된다.
게다가, 이브루티닙을 포함하는 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 복용 형태로 제형화될 수 있다: 수성 경구 분산물, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 서스펜션 등 (치료될 환자에 의한 경구 섭취용), 고체 경구 복용 형태, 에어로졸, 조절 방출 제형, 빠른 용융 제형, 발포성 제형, 동결건조된 제형, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 혼합된 즉시 방출 및 조절 방출 제형.
경구용 약제학적 제제는 1종 이상의 고형 부형제를 본 명세서에서 기재된 화합물 중 1종 이상과 혼합하고, 수득한 혼합물을 임의로 분쇄하고, 적합한 보조물, 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적합한 보조물을 부가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 충전제 예컨대 하기를 포함하는 당: 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰검, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스; 또는 기타 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘. 일부 구현예에서, 붕해제는 부가되고, 그 예는 가교결합된 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그것의 염 예컨대 나트륨 알기네이트이다.
당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 일부 구현예에서, 농축된 당 용액이 사용되고, 특정 구현예에서, 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 염료 또는 안료는 확인하거나 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 부가된다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 압입형 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해 또는 현탁된다. 또한, 일부 구현예에서, 안정제가 부가된다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적합한 복용량이어야 한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 고체 복용 형태는 하기의 형태이다: 정제, (서스펜션 정제, 빠른-용융 정제, 바이트(bite)-붕해 정제, 급속-붕해 정제, 발포성 정제, 또는 타원형 당의정 포함), 알약, 분말 (멸균 포장된 분말, 분산가능 분말, 또는 발포성 분말 포함) 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐, 예를 들면, 동물-유도된 젤라틴 또는 식물-유도된 HPMC로부터 만들어진 캡슐, 또는 “스프링클 캡슐” 포함), 고체 분산물, 고체 용액, 생체붕괴성 복용 형태, 조절 방출 제형, 박동성 방출 복용 형태, 다중미립자 복용 형태, 펠렛, 과립, 또는 에어로졸. 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 분말의 형태이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 빠른-용융 정제를 비제한적으로 포함하는 정제의 형태이다. 추가로, 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 약제학적 제형은 단일 캡슐로서 또는 다중 캡슐 복용 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 2, 또는 3, 또는 4 개의, 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 구현예에서, 고체 복용 형태, 예를 들면, 정제, 발포성 정제, 및 캡슐은 이브루티닙의 입자를 1종 이상의 약제학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성하여 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로서 언급할 때, 이브루티닙의 입자는 조성물 전체에 고르게 분산되고 이로써, 본 조성물은 동등하게 유효한 단위 복용 형태, 예컨대 정제, 알약, 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 개별적인 단위 복용량은 또한, 경구 섭취 시 또는 희석제와 접촉시 붕해되는 필름 코팅물을 포함한다. 이들 제형은 종래의 약리적 기술에 의해 제조될 수 있다.
종래의 약리적 기술은 예를 들면, 하기 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건조 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 참고, 예를 들면, Lachman 등, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). 다른 방법은 하기를 포함한다: 예를 들면, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들면, 뷔르스터 코팅), 접선 코팅, 최상부 분무, 정제화, 압출 등.
본 명세에서 기재된 약제학적 고체 복용 형태는 하기를 포함할 수 있다: 본 명세서에서 기재된 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제 예컨대 양립가능한 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 표면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 흡윤제, 가소제, 안정제, 침투 증강제, 습윤제, 발포방지제, 항산화제, 보존제, 또는 1종 이상의 이들의 조합. 또 특정 다른 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에서 기재된 것을 사용하여, 필름 코팅은 이브루티닙의 제형 주위에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 이브루티닙의 입자의 일부 또는 모두는 마이크로캡슐화되지 않고, 미코팅된다.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 담체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 콩 레시틴, 염화나트륨, 트리인산칼슘, 인산2칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 사전절라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨 등.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 충전제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 락토오스, 탈산칼슘, 인산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 사전절라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 등.
이브루티닙의 화합물을, 고체 복용 형태 매트릭스로부터 가능한 한 효율적으로 방출하기 위해, 붕해제는, 특히 복용 형태가 결합제와 함께 압축될 때 제형에서 종종 사용된다. 붕해제는, 수분이 복용 형태로 흡수될 때 팽윤 또는 모세관 작용으로 복용 형태 매트릭스를 파열시키는데 도움이 된다. 본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 붕해제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 사전절라틴화된 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀룰로오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합된 셀룰로오스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로오스, 가교결합된 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 폴리머 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트, 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 표면활성제, 수지 예컨대 양이온교환 수지, 사이트루스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트, 등.
결합제는 응집성을 하기용 고체 경구 복용 형태 제형에 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제형(연질 또는 경질 쉘 캡슐로 충전될 수 있는 플러그 형성에 도움이 됨) 및 정제 제형(압축 후 정제가 온전한 채로 있게 되고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하는데 도움이 됨). 본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 결합제로서 사용하는데 적합한 물질은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 (예를 들면, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를 들면 하이프로멜로스 USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 (Aqoate HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면, 클루셀®), 에틸셀룰로오스 (예를 들면, Ethocel®), 및 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, Avicel®), 미세결정성 덱스트로오스, 아밀로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 사전절라틴화된 전분, 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예를 들면, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들면, Xylitab®), 락토오스, 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, 및 Povidone® K-12), 낙엽송 아라보갈탁탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제형에서 사용된다. 정제 제형 중 결합제 사용 수준은 직접적인 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 다른 부형제 예컨대 자체가 완만한 결합제로서 작용하는 충전제의 사용에 따라 변한다. 당해 기술에서 숙련된 제형자는 제형용 결합제 수준을 결정하지만, 정제 제형 중 최대 70%의 결합제 사용 수준이 공통적이다.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 윤활제 또는 활윤제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 알칼리-금속 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산아연, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 등.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 희석제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 당류 (락토오스, 수크로오스, 및 덱스트로오스 포함), 다당류 (덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올 (만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등.
용어 “비수용성 희석제”는 의약품의 제형에서 전형적으로 사용된 하기 예의 화합물을 나타낸다: 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변성 전분 및 미세결정성 셀룰로오스, 및 마이크로셀룰로오스 (예를 들면, 약 0.45 g/cm3의 밀도를 가짐, 예를 들면 Avicel, 분말화된 셀룰로오스), 및 탈크.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 습윤제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물 (예를 들면, Polyquat 10®), 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 표면활성제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 코폴리머, 예를 들면, Pluronic® (BASF), 등.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용하기 위한 적합한 현탁화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들면, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 구아르 검, 크산탄(크산탄 검 포함), 당, 셀룰로오스 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실레이트화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 적합한 항산화제는 하기를 포함한다: 예를 들면, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 나트륨 아스코르베이트, 및 토코페롤.
본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 사용되는 첨가제 사이에 상당한 중복이 있다는 것은 인정되어야 한다. 따라서, 상기-열거된 첨가제는 단지 예시적인 것이고, 본 명세에서 기재된 고체 복용 형태에서 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 그와 같은 첨가제의 양은 원하는 특정한 특성에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
다른 구현예에서, 약제학적 제형 중 1종 이상의 층들은 가소화된. 예증적으로, 가소제는 일반적으로 높은 비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01% 내지 약 50중량 % (w/w)로 부가될 수 있다. 가소제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자유.
압축 정제는 상기에서 기재된 제형의 벌크 블렌드를 압축하여 제조된 고체 복용 형태이다. 다양한 구현예에서, 입에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 1종 이상의 풍미제를 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 압축 정제는 필름 주위의 최종 압축 정제를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 제형으로부터 이브루티닙 또는 제2 제제의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 환자 수용상태의 필름 코팅 보조물 (예를 들면, Opadry® 코팅물 또는 당 코팅). Opadry®를 포함하는 필름 코팅물은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 다른 구현예에서, 압축 정제는 1종 이상의 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 캡슐은 예를 들면 캡슐의 내부에 상기에서 기재된 이브루티닙 또는 제2 제제의 제형의 벌크 블렌드를 위치시켜 제조된다. 일부 구현예에서, 제형 (비-수성 서스펜션 및 용액)은 연질 젤라틴 캡슐 내에 놓인다. 다른 구현예에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 놓인다. 다른 구현예에서, 제형은 스프링클 캡슐 내에 놓이고, 여기서 상기 캡슐은 전체로 삼켜질 수 있거나, 캡슐은 개방될 수 있고 내용물은 먹기 전에 음식 상에 분무된다. 일부 구현예에서, 치료적 용량은 다중 (예를 들면, 2, 3, 또는 4) 캡슐로 분할된다. 일부 구현예에서, 제형의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 구현예에서, 이브루티닙의 입자, 및 1종 이상의 부형제는 건조 불렌딩되고, 경구 투여 후 약 30 분 미만, 약 35 분 미만, 약 40 분 미만, 약 45 분 미만, 약 50 분 미만, 약 55 분 미만, 또는 약 60 분 미만 내에 실질적으로 붕해되고, 제형을 위장액으로 방출하는 약제학적 조성물을 제공하는데 충분한 경도를 갖는 정제로 압축된다.
또 다른 측면에서, 일부 구현예에서, 복용 형태는 마이크로캡슐화된 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 다른 양립가능한 물질은 미세캡슐화 물질에서 존재한다. 예시적인 물질은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: pH 조절제, 침식 촉진인자, 발포방지제, 항산화제, 풍미제, 및 담체 물질 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해 제제, 충전제, 표면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제.
본 명세서에서 기재된 미세캡슐화에 유용항 물질은 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물을 다른 비-양립가능한 부형제로부터 충분히 단리하는 이브루티닙과 양립가능한 물질을 포함한다. 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물과 양립가능한 물질은 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물의 방출을 생체 내에서 지연하는 것이다.
본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (HPC) 예컨대 클루셀® 또는 Nisso HPC, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 에테르 (HPMC) 예컨대 Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Ethocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로오스 폴리머 예컨대 Ethocel®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로오스 (EC) 및 이들의 혼합물 예컨대 E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알코올 (PVA) 예컨대 Opadry AMB, 하이드록시에틸셀룰로오스 예컨대 Natrosol®, 카복시메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 (CMC)의 염 예컨대 Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 코-폴리머 예컨대 Kollicoat IR®, 모노글리세라이드 (Myverol), 트리글리세라이드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 개질된 음식 전분, 아크릴 폴리머 및 아크릴 폴리머와 하기와의 혼합물: 셀룰로오스 에테르 예컨대 Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름 예컨대 HPMC와 스테아르산과의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 물질의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 가소제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴은 미세캡슐화 물질에 편입된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 방출을 지연하는데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 National Formulary (NF)로부터 유래한다. 또 다른 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 구현예에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
일부 구현예에서, 마이크로캡슐화된 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 방법에 의해 제형화된다. 그와 같은 공지된 방법은 하기를 포함한다: 예를 들면, 분무 건조 공정, 스피닝 디스크-솔벤트 공정, 핫 멜트 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전기 침착, 원심 압출, 회전 서스펜션 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 인터페이스에서의 중ㅎ갑, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 배쓰. 이들에 추가하여, 몇 개의 화학 기술, 예를 들면, 복합 코아세르베이션, 용매 증발, 폴리머-폴리머 비혼용성, 액체 매질 중 계면 중합, 원위치 중합, 액체내 건조, 및 액체 매질 중 탈용매화가 또한 사용될 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 다른 방법 예컨대 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅이 사용된다.
일 구현예에서, 이브루티닙의 입자 중 임의의 것의 화합물은 상기 형태 중 하나로 제형화되기 전에 마이크로캡슐화된다. 또 다른 구현예에서, 일부 또는 대부분의 입자는 표준 코팅 절차, 예컨대 하기에서 기재된 것들을 사용하여 추가 제형화되기 전에 코팅된다: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).
다른 구현예에서, 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물의 고체 복용 제형은, with 1종 이상의 층들로 가소화된다 (코팅된다). 예증적으로, 가소제는 일반적으로 높은 비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01% 내지 약 50중량 % (w/w)로 부가될 수 있다. 가소제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자유.
다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 이브루티닙 중 임의의 것의 화합물을 갖는 제형을 포함하는 분말은 1종 이상의 약제학적 부형제 및 풍미제를 포함하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 분말은, 예를 들면, 제형 및 선택적인 약제학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물를 형성함으로써 제조된다. 추가의 구현예는 또한, 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 복용량 포장 또는 다중-복용량 포장 단위로 균일하게 세분된다.
또 다른 구현예에서, 발포성 분말은 본 개시내용에 따라 또한 제조된다. 발포성 염은 경구 투여용으로 물에서 의약을 분산하기 위해 사용되었다. 발포성 염은 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 보통 구성되는 건조 혼합물 중 의약물을 함유하는 과립 또는 거친 분말이다. 본 명세서에서 기재된 조성물이 염이 물에 부가될 때, 산 및 염기는 이산화탄소 가스를 자유롭게 하도록 반응되고, 그렇게 함으로써 “비등”을 야기한다. 발포성 염의 예는 하기를 포함한다: 예를 들면, 하기 성분: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 이산화탄소의 해방을 야기하는 임의의 산-염기 조합은 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신에 사용될 수 있고, 단, 성분은 약제학적 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH이어야 한다.
일부 구현예에서, 본 명세에서 기재된 고체 복용 형태는 장용 코팅된 지연 방출 경구 복용 형태로서, 즉, 위장관의 작은 창자에서 방출에 영향을 주기 위해 장용 코팅을 이용하는 본원에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 경구 복용 형태로서 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 복용 형태는 활성 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자 및/또는 자체 코팅되거나 미코팅된 다른 조성물 성분을 함유하는 압축된 또는 성형된 또는 압출된 정제/성형 (코팅 또는 미코팅됨)이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 경구 복용 형태는 자체 코팅되거나 미코팅된 고형 담체 또는 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐 (코팅 또는 미코팅됨)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 “지연 방출”은, 방출이 지연 방출 변경이 없다면 달성되는 더 원위의 장관에서 일부 일반적으로 예측가능한 위치에서 달성될 수 있다록 하는 전달을 의미한다. 일부 구현예에서 방출을 지연하는 방법은 코팅이다. 임의의 코팅물은 충분한 두께로 도포되어야 하고, 이로써, 전체 코팅은 pH 약 5 이만에서 위장액에서 용해되지 않지만, pH 약 5 이상에서 용해된다. pH-의존적 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 폴리머가 하부 위장관에의 전달을 달성하기 위해 본 명세서에서 기재된 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 사용될 수 있는 것으로 기대된다. 일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 폴리머는 음이온성 카복실 폴리머이다. 다른 구현예에서, 폴리머 및 이들의 양립가능한 혼합물, 및 그것의 특성의 일부는 비제한적으로 하기를 포함한다:
셸락은, 또한, 곤충의 수지성 분비로부터 수득된 정제된 생성물인 정제된 lac으로 불린다. 이러한 코팅물은 pH >7의 매질에서 용해되고;
아크릴 폴리머. 아크릴 폴리머의 성능 (주로 생체액 중 그것의 용해도)는 치환의 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 적합한 아크릴 폴리머의 예는 메타크릴산 코폴리머 및 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다. 유드라짓 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)는 유기 용매, 수성 분산물, 또는 건조 분말에서 용해된 바와 같이 이용가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이고 결장 표적화를 위해 주로 사용된다. 유드라짓 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 창자에서 용해되고;
셀룰로오스 유도체. 적합한 셀룰로오스 유도체의 예는 하기이다: 에틸 셀룰로오스; 셀룰로오스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물과의 반응 혼합물. 성능은 치환의 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테르산 (FMC)은 수성 시스템이고 입자 <1 μm를 갖는 분무 건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테르산 중 다른 성분은 플루로닉스, Tweens, 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로오스 유도체는 하기를 포함한다: 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (Eastman); 메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, 메토셀); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 석시네이트 (HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (예를 들면, AQOAT (Shin Etsu)). 성능은 치환의 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 예를 들면, HPMCP 예컨대, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형을 기반으로 변할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트의 적합한 등급은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: AS-LG (LF)(이것은 pH 5에서 용해됨), AS-MG (MF)(이것은 pH 5.5에서 용해됨), 및 AS-HG (HF)(이것은 더 높은 pH에서 용해됨). 이들 폴리머는 수성 분산물; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)용 과립으로서 또는 미세 분말로서 제공된다. PVAP는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대한 투과성이 훨씬 적다.
일부 구현예에서, 코팅은 하기를 함유할 수 있고, 보통 함유한다: 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제 예컨대 착색제, 탈크, 및/또는 마그네슘 스테아레이트(이것은 당해 기술에 공지되어 있음). 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (Citroflex 2), 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (Citroflec A2), 카보왁스 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복실 아크릴 폴리머는 보통, 10-25중량 %의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 종래의 코팅 기술 예컨대 분무 또는 팬 코팅는 코팅물을 도포하기 위해 이용된다. 코팅 두께는, 장관 중 국소 전달의 원하는 부위가 도달될 때까지 경구 복용 형태가 온전한 채로 있도록 보장하는데 충분해야 한다.
일부 구현예에서, 착색제, 탈착제, 표면활성제, 발포방지제, 윤활제 (예를 들면, 카누바 왁스 또는 PEG)는 코팅 물질을 용해시키거나 분산시키고 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선하기 위해 가소제 외에 코팅물에 부가된다.
다른 구현예에서, 이브루티닙을 포함하는 본 명세서에서 기재된 제형은 박동성 복용 형태를 사용하여 전달된다. 박동성 복용 형태는 제어된 지체 시간 후에 예정된 시점에 또는 특이 부위에서 1종 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조절 방출 시스템의 많은 다른 유형은 본 명세서에서 기재된 제형과 함께 사용하기에 적합하다. 그와 같은 전달 시스템의 예는 하기를 포함한다: 예를 들면, 폴리머-기반 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 다무수물 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는, 지질인 다공성 매트릭스, 비폴리머-기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실래스틱 시스템; 펩타이드-기반 시스템; 왁스 코팅물, 생체붕괴성 복용 형태, 종래의 결합제를 사용하는 압축 정제 등. 참고, 예를 들면, Liberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms , 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh 등, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); U.S. 특허 번호 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983.
일부 구현예에서, 대상체에게 경구 투여를 위해 본 명세서에서 기재된 이브루티닙의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 제형은 서스펜션용 분말 및/또는 과립이고, 물과의 혼합시, 실질적으로 균일한 서스펜션이 수득된다.
경구 투여용 액체 제형 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 수성 경구 분산물, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 비제한적으로 포함하는 그룹으로부터 선택된 수성 서스펜션일 수 있다. 참고, 예를 들면, Singh 등, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). 또한, 일부 구현예에서, 액체 복용 형태는 하기를 포함한다: 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 1종의 보존제, (e) 점도 향상제, (f) 적어도 1종의 감미제, 및 (g) 적어도 1종의 풍미제. 일부 구현예에서, 수성 분산물은 추가로, 결정성 저해제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 및 분산물은 The USP Pharmacists’ Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)에서 정의된 바와 같이, 적어도 4 시간 동안 균일한 상태로 남아 있을 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성을 결정하는 것과 일치된 샘플링 방법에 의해 결정되어야 한다. 일 구현예에서, 수성 서스펜션은 1 분 미만으로 지속되는 물질적 진탕에 의해 균질한 서스펜션에 재-현탁될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수성 서스펜션은 45 초 미만으로 지속되는 물질적 진탕에 의해 균질한 서스펜션에 재-현탁될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수성 서스펜션은 30 초 미만으로 지속되는 물질적 진탕에 의해 균질한 서스펜션에 재-현탁될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 균질 수성 분산물를 유지하는데진탕은 필요없다.
수성 서스펜션 및 분산물에서 사용되는 붕해제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 전분, 예를 들면, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 사전절라틴화된 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀룰로오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀룰로오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합된 셀룰로오스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로오스; 가교결합된 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 가교결합된 폴리머 예컨대 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 표면활성제; 수지 예컨대 양이온교환 수지; 사이트루스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 및 분산물에 적합한 분산제는 당해 기술에 공지되어 있고 하기를 포함한다: 예를 들면, 친수성 폴리머, 전해질, Tween ® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; Plasdone®로서 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-기반 분산제 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (예를 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르 (예를 들면 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (Plasdone®, 예를 들면, S-630), 에틸렌 옥사이드와 포름알데하이드 (틸옥사폴로도 공지됨)를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머 (예를 들면, 플루로닉스 F68®, F88®, 및 F108®, 이것은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 및 폴록사민 (예를 들면, Tetronic 908®, Poloxamine 908®로도 공지됨, 이것은 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민에의 순차적 부가로부터 유도된 4작용성 블록 코폴리머임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). 다른 구현예에서, 분산제는 하기 제제 중 하나를 포함하지 않는 그룹으로부터 선택된다: 친수성 폴리머; 전해질; Tween ® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (예를 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L); 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르 (예를 들면 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, 및 Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); 카복시메틸셀룰로오스 나트륨; 메틸셀룰로오스; 하이드록시에틸셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트; 비-결정성 셀룰로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알코올 (PVA); 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머; 폴록사머 (예를 들면, 플루로닉스 F68®, F88®, 및 F108®, 이것은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 또는 폴록사민 (예를 들면, Tetronic 908® (Poloxamine 908® 로도 공지됨)).
본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 및 분산물에 적합한 습윤제는 당해 기술에 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면, 상업적으로 이용가능한 Tweens® 예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, Carbowaxs 3350® 및 1450®, 및 Carbopol 934® (Union 카바이드)), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등.
본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 또는 분산물용 적합한 보존제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 칼륨 소르베이트, 파라벤 (예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그것의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르 예컨대 부틸파라벤, 알코올 예컨대 에틸 알코올 또는 벤질 알코올, 페놀성 화합물 예컨대 페놀, 또는 4차 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드. 보존제는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 미생물 성장을 억제하는데 충분한 농도로 복용 형태에 편입된다.
본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 또는 분산물용 적합한 점도 향상제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: 메틸 셀룰로오스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, Plasdon® S-630, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합. 점도 향상제의 농도는 선택된 제제 및 원하는 점도에 좌우될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 수성 서스펜션 또는 분산물에 적합한 감미제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 신나몬, 거품 검, 사이트루스, 사이트루스 펀치, 사이트루스 크림, 면 캔디, 코코아, 콜라, 차가운 체리, 차가운 사이트루스, 사이클라메이트, 사이클라메이트, 덱스트로오스, 유칼립투스, 유게놀, 푸룩토오스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 글리시르히자 (라이코라이스) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트 (MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 단풍나무, 마쉬멜로우, 멘톨, 박하 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 박하, 박하 크림, Prosweet® 분말, 랩스베리, 루트 비어, 럼(rum), 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페아민트, 스페아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로오스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 자일리톨, 또는 임 이들 풍미제 성분, 예를 들면, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 신나몬-오렌지, 체리-신나몬, 초콜릿-박하, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-박하, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-박하, 및 이들의 혼합물의 임의의 조합물. 일 구현예에서, 수성 액체 분산물은 수성 분산물의 약 0.001% 내지 약 1.0% 용적 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수성 액체 분산물은 수성 분산물의 약 0.005% 내지 약 0.5% 용적 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수성 액체 분산물은 수성 분산물의 약 0.01% 내지 약 1.0% 용적 범위의 농도로 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다.
상기에서 열거된 첨가제에 추가하여, 액체 제형은 또한 하기를 포함할 수 있다: 당해 기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제. 예시적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자유, 및 참께 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 등.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 약제학적 제형은 자가에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)일 수 있다. 에멀젼는 하나의 불혼화성 상의 분산물로서, 보통 액적의 형태이다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 만들어진다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로, SEDDS는, 임의의 외부 기계적 분산 또는 진탕 없이 과잉의 물에 부가될 때 에멀젼을 동시에 형성한다. SEDDS의 이점은, 완만한 혼합만이 용액 전체에 걸쳐 액적을 분산시키는데 필요하다는 것이다. 추가로, 물 또는 수성상은 투여 직전에 부가될 수 있고, 이것은 불안정한 또는 소수성 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달용 융효한 전달 시스템을 제공한다. 일부 구현예에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률의 개선을 제공한다. 자가에멀젼화 복용 형태를 제조하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있고 예를 들면, 하기를 비제한적으로 포함한다: U.S. 특허 번호 5,858,401, 6,667,048, 및 6,960,563(이들 각각은 구체적으로 참고로 편입되어 있음).
본 명세서에서 기재된 수성 분산물 또는 서스펜션에서 사용된 상기-열거된 첨가제 사이에 중첩이 있는 것은, 주어진 첨가제가 당해 분야의 상이한 종사자에 의해 종종 상이하게 분류되거나 몇 개의 상이한 기능 중 임의의 것에 대해 통상적으로 사용되기 때문인 것으로 인정될 것이다. 따라서, 상기-열거된 첨가제는 본 명세서에서 기재된 제형에서 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 단지 예시적이고, 비제한적인 것으로 간주되어야 한다. 그와 같은 첨가제의 양은 원하는 특정한 특성에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
비강내 제형
비강내 제형은 당해 기술에 공지되어 있고 예를 들면, 하기에서 기재되어 있다: U.S. 특허 번호 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452(이들 각각은 구체적으로 참고로 편입되어 있음). 당해 기술에서 공지된 이들 다른 기술에 따라 제조된, 이브루티닙을 포함하는 제형은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술에서 공지되어 있는 다른 가용화 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조된다. 참고, 예를 들면, Ansel, H. C. 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). 바람직하게는 이들 조성물 및 제형은 적합한 비독성 약제학적으로 허용가능한 성분으로 제조된다. 이들 성분은 비강 복용 형태의 제조에서 숙련가에게 공지되어 있고 이들의 일부는 아래에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, 당해분야에서 표준 참조. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 복용, 예를 들면, 용액, 서스펜션, 연고, 또는 겔의 정확한 본성에 크게 좌우된다. 비강 복용 형태는 일반적으로 활성 성분에 추가하여 다량의 물을 함유한다. 일부 구현예에서, 소량의 다른 성분 예컨대 pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 표면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 또한 존재한다. 비강 복용 형태는 비강 분비와 등장이어야 한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 흡입에 의한 투여에 대해, 약제학적 조성물은 에어로졸, 연무 또는 분말의 형태이다. 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압된 포장 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 일부 구현예에서, 가압된 에어로졸의 경우에, 복용량 단위은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, 예컨대, 단지 예로써 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 제형화되고 본 명세서에서 기재된 화합물 및 적합한 분말 기재 예컨대 락토오스 또는 전분의 혼합물을 함유한다.
구강 제형
일부 구현예에서, 구강 제형은 당해 기술에서 공지된 다양한 제형을 사용하여 투여된다. 예를 들면, 그와 같은 제형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: U.S. 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, 및 5,739,136(이들 각각은 구체적으로 참고로 편입되어 있음). 또한, 본 명세서에서 기재된 구강 복용 형태는 추가로, 복용 형태를 구강 점막에 부착하는데 쓰이는 생체붕괴성 (가수분해성) 폴리머성 담체를 포함할 수 있다. 구강 복용 형태는 예정된 기간에 걸쳐 서서히 침식되도록 제작되고, 여기서 상기 전달은 본질적으로 전체적으로 제공된다. 구강 약물 전달은, 당해 분야의 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 경구 약물 투여에 마추치는 약점, 예를 들면, 느린 흡수, 위장관에서 존재하는 유체에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 초회통과 불활성화를 피한다. 생체붕괴성 (가수분해성) 폴리머성 담체에 대해, 사실상 임의의 그와 같은 담체가 원하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않는 한 사용될 수 있고, 담체는 이브루티닙, 및 구강 복용량 단위로 존재하는 임의의 다른 성분과 양립가능하다는 것이 인정될 것이다. 일반적으로, 폴리머성 담체는 구강 점막의 습성 표면에 부착되는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 폴리머를 포함한다. 본 명세서에서 유용한 폴리머성 담체의 예는 아크릴산 폴리머 및 co, 예를 들면, 하기로서 공지된 것들을 포함한다: “카보머” (Carbopol®( B.F. Goodrich로부터 수득될 수 있음)은 하나의 그와 같은 폴리머이다). 일부 구현예에서, 다른 성분은 본 명세서에서 기재된 구강 복용 형태로 또한 편입되고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 풍미제, 착색제, 보존제, 등. 일부 구현예에서, 구강 또는 설하 투여에 대해, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태이다.
경피 제형
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 경피 제형은 당해 기술에서 기재되었던 다양한 디바이스를 사용하여 투여된다. 예를 들면, 그와 같은 디바이스는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: U.S. 특허 번호 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 및 6,946,144(이들 각각은 그 전체가 참고로 구체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 경피 복용 형태는 당해 기술에서종래의 것인 특정 약제학적으로 허용가능한 부형제를 편입한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 경피 제형은 적어도 3종의 성분을 포함한다: (1) 이브루티닙의 화합물의 제형; (2) 침투 증강제; 및 (3) 수성 아쥬반트. 또한, 경피 제형은 추가의 성분 예컨대, 비제한적으로, 겔화제, 크림 및 연고 기재, 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경피 제형은 추가로, 흡수를 향상시키거 피부로부터 경피 제형의제거를 방지하기 위해 방직포 또는 부직포 받침 재료를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 경피 제형은 피부로의 확산을 촉진하기 위해 포화된 또는 과포화된 상태를 유지할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용하고 친유성 에멀젼 또는 완충된, 수용액일 수 있고, 폴리머 또는 접착제에서 용해 및/또는 분산될 수 있다. 일부 구현예에서, 그와 같은 패치는 약제의 계속되는, 박동성, 또는 요구시 전달을 위해 구성된다. 한층 더, 본 명세서에서 기재된 화합물의 경피 전달은 이온침투 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 이브루티닙의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 흡수율은 속도-조절 막을 사용하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내의 화합물을 포획함으로써 느려질 수 있다. 반대로, 흡수 촉진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 흡수 촉진제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕기 위해 흡수성 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 경피 디바이스는 받침 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 제어된 및 예정된 속도로 장기적인 기간에 걸쳐 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위핸 속도 조절 배리어, 및 디바이스를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
주사가능 제형
일부 구현예에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 이브루티닙의 화합물을 포함하는 제형은 하기를 포함한다: 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비-수용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능 용액 또는 분산물로 재구성하기 위한 멸균된 분말. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 하기를 포함한다: 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트. 적절한 유체성은, 예를 들면, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 표면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 피하 주사에 적합한 제형은 첨가제 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 또한 함유한다. 미생물의 성장의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등에 의해 보장될 수 있다. 일부 구현예에서, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨, 등을 포함하는 것이 또한 요망된다. 주사가능 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 흡수 지연 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
일부 구현예에서, 정맥내 주사에 대해, 본 명세서에서 기재된 화합물은 수용액에서, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 버퍼 예컨대 한스 용액, 링거액, 또는 생리적 염수 버퍼에서 제형화된다. 경점막 투여에 대해, 배리어에 적절한 침투제는 제형 내에서 사용된다. 그와 같은 침투제는 일반적으로 당해 기술에서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 다른 비경구 주사에 대해, 적절한 제형은, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 버퍼 또는 부형제와 함께 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 그와 같은 부형제는 일반적으로 당해 기술에서 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 비경구 주사는 볼러스 주사 또는 계속되는 주입을 수반한다. 일부 구현예에서, 주사용 제형은 단위 복용 형태로, 예를 들면, 앰풀로 또는 부가된 보존제와 함께 다중-용량 용기로 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균된 서스펜션, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 투여에 적합한 형태이고, 제형제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 일부 구현예에서, 활성 화합물의 서스펜션은 적절한 유성 주사 서스펜션으로서 제조된다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참께 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 주사 서스펜션은 서스펜션, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란의 점도를 증가시키는 서브스턴스를 함유한다. 임의로, 일부 구현예에서, 서스펜션은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 또한 함유한다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균된 무발연원 물으로 구성하기 위한 분발 형태이다.
다른 제형
특정 구현예에서, 약제학적 화합물에 대한 전달 시스템이 이용되고, 그 예는 리포좀 및 에멀젼이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물은 하기 예 중에서 선택된 접막접착성 폴리머를 또한 포함할 수 있다: 카복시메틸셀룰로오스, 카보머 (아크릴산 폴리머), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 코폴리머, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 국소로 투여되고 다양한 국소로 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 서스펜션, 로션, 겔, 페이스트, 약물투여된 스틱, 향유, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 그와 같은 약제학적 화합물은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제, 버퍼 및 보존제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하기에서 제형화된다: 직장 조성물 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 포옴, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 체류 관장제 (종래의 좌약 기재 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유함), 뿐만 아니라 합성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG, 등. 좌약 형태의 조성물에서, 낮은-용융 왁스 예컨대, 비제한적으로, 지방산 글리세라이드의 혼합물은, 임의로 코코아 버터와 함께, 먼저 용융된다.
복용 및 치료 레지멘
일부 구현예에서, 투여된 TEC 저해제의 양 최대 10 mg/1일이고, 1000 mg/1일을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여된 TEC 저해제의 양은 약 40 mg/1일 내지 70 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 1일 당 투여된 TEC 저해제의 양은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 또는 약 140 mg이다.
일부 구현예에서, 투여된 ITK 저해제의 양은 최대 10 mg/1일이고, 1000 mg/1일을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여된 ITK 저해제의 양은 약 40 mg/1일 내지 70 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 1일 당 투여된 ITK 저해제의 양은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 또는 약 140 mg이다.
일부 구현예에서, 투여된 BTK 저해제의 양은 최대 10 mg/1일이고, 1000 mg/1일을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여된 BTK 저해제의 양은 약 40 mg/1일 내지 70 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 1일 당 투여된 BTK 저해제의 양은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 또는 약 140 mg.
일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 최대 10 mg/1일이고, 1000 mg/1일을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 약 40 mg/1일 내지 70 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 1일 당 투여된 이브루티닙의 양은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 또는 약 140 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 약 40 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 약 50 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 약 60 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 양은 약 70 mg/1일이다.
일부 구현예에서, 이브루티닙은 1회/1일, 2회/1일, 또는 3회 / 1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 1회/1일 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 유지 요법으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 예방적, 치료적, 또는 유지 치료를 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 예를 들면 차도가 있는 환자를 위해 유지 요법으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 환자의 상태가 개선되는 경우에 의사의 재량 에 따라 화합물의 투여는 계속해서 제공되고; 대안적으로, 투여될 약물의 용량은 일시적으로 감소되거나 일시적으로 어떤 시간의 길이 (즉, “휴약”) 동안에 중단될 수 있다. 휴약의 길이는 2 일 내지 1 년 사이에서 변할 수 있고, 단지 예로써, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 또는 365 일을 포함한다. 일부 구현예에서, 휴약 동안의 용량 감소는 10%-100%이고, 단지 예로써, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함한다.
환자의 병태의 개선이 일어나면, 유지 용량은, 필요하면, 투여된다. 그 뒤에, 복용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로, 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 한다.
그와 같은 양에 상응할 주어진 제제의 양은 치료가 필요한대상체 또는 숙주의 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환의 중증도, 동일성 (예를 들면, 체중)에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 예를 들면, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는 경우를 둘러싸는 특정에 상환에 따라 당해기술에서 공지된 방식으로 일상적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 그러나, 성인 인간 치료에 이용된 용량은 전형적으로 0.02-5000 mg/1일, 또는 약 1-1500 mg/1일의 범위일 것이다. 일부 구현예에서, 원하는 용량은 편리하게, 단회 용량으로 또는 동시에 (또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량 / 1일로서 투여된 분할 용량으로 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 정확한 복용량의 단일 투여에 적합한 단위 복용 형태이다. 단위 복용 형태에서, 제형은 적절한 양의 1종 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 일부 구현예에서, 단위 복용량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패장의 형태이다. 비-제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 분말 바이알에서 또는 앰풀이다. 수성 서스펜션 조성물은 단일-용량 비-재밀폐가능 용기 내에서 포장될 있다. 대안적으로, 다중-용량 재밀폐가능 용기가 사용될 수 있고, 이 경우에 조성물 중 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로써, 일부 구현예에서, 비경구 주사용 제형은 부가된 보존제와 함께, 비제한적으로 앰풀을 포함하는 단위 복용 형태, 또는 다중-용량 용기로 제공된다.
앞에서 언급 한 범위는 개별 치료법에 대한 변수의 수가 많고 이러한 권장 값으로 인한 상당한 편차가 흔하지 않기 때문에 암시적일뿐이다. 일부 구현예에서, 그와 같은 복용량는 수많은 변수, 비제한적으로 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별적인 대상체의 요건, 치료될 질환 또는 병태의 중증도, 및 종사자의 판단에 따라 변경된다.
그와 같은 치료 레지멘의 독성 및 치료적 효능은, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 비제한적으로 포함하는 세포 배양물 또는 실험적인 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수이고 LD50와 ED50 사이의 비로서 표현되리 수 있다. 높은 치료적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터 인간에서 사용하기 위한 일정 복용량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 그와 같은 화합물의 복용량은 바람직하게는, 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 복용량은 이용된 복용 형태 및 이용된 투여 경로에 좌우되는 범위 내에서 변한다.
유지 요법
혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 대상체의 유지 요법의 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 치료 동안에 환자를 모니터링하고 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 갖는 환자의 치료 레지멘을 최적화하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 일부 구현예에서, 개체가 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형을 가지면, 개체는 발달된 내성을 갖는 것으로 특징지어지거나, TEC 저해제에 의한 요법에 대해 내성을 발달시킬 것 같다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은 요법을 받은 개체에서 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A, SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자 내에서의 변형의 존재 또는 부재를 기반으로 변형된다. 일부 구현예에서, 개체가 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형을 가지면, 개체는 반응성을 갖는 것으로 특징지어지거나, TEC 저해제 에 의한 요법에 대해 반응할 것 같다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형 의 존재 또는 부재를 기반으로 변형된다. 일부 구현예에서, 개체가 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형을 가지고 있다면, 개체는 TEC 저해제에 의한 요법에 대해 내성이 있거나 내성이 있을 것 같은 것으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형 의 존재 또는 부재를 기반으로 변형된다. 일부 구현예에서, 개체가 대조군에 대한 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 1종의 바이오마커 유전자에서 발현 수준의 증가를 보여주면, 개체는 안정한 혈액 악성종양을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 유지 요법의 방법은 DLBCL을 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)으로, 6 개월 또는 그 초과, 예를 들면, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년 또는 그 초과의 기간 동안 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 유지 요법의 방법은 혈액 악성종양 예컨대 DLBCL을 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 (예를 들면 이브루티닙)으로, 6 개월 또는 그 초과, 예를 들면, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년 또는 그 초과의 기간 동안 치료하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 본 명세서에서 개시된 바이오마커의 변형 또는 발현 수준을 결정하기 위해 매월, 2 개월 마다, 3 개월 마다, 4 개월 마다, 5 개월 마다, 6 개월 마다, 7 개월 마다, 8 개월 마다, 9 개월, 매 10 개월, 11 개월 마다, 또는 매년 모니터링된다.
일부 구현예에서, 유지 요법은 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 의 투여의 다중 주기를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 주기에 걸쳐 단일 치료적 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 주기에 걸쳐 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 2종 이상의 상이한 복용량을 포함한다. 일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량은 연속적인 주기에 걸쳐 상이하다. 일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량은 연속적인 주기에 걸쳐 증가한다. 일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량은 동일한 연속적인 주기에 걸쳐서이다. 일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙이다.
일부 구현예에서, 유지 요법은 이브루티닙의 투여의 다중 주기를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 주기에 걸쳐 이브루티닙의 단일 치료적 복용량의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 주기는 주기에 걸쳐 이브루티닙의 2종 이상의 상이한 복용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 복용량은 연속적인 주기에 걸쳐 상이하다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 복용량은 연속적인 주기에 걸쳐 증가한다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 복용량은 연속적인 주기에 걸쳐 동일하다.
일부 구현예에서, 유지 요법은 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제 의 1일 복용량의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제의1일 복용량은 약 10 mg/1일 내지 약 2000 mg/1일, 예를 들면, 약 50 mg/1일 내지 약 1500 mg/1일, 예를 들면 약 100 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일, 예를 들면 약 250 mg/1일 내지 약 850 mg/1일, 예를 들면 약 300 mg/1일 내지 약 600 mg/1일로 투여된다. 특정 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 유지 복용량은 약 840 mg/1일이다. 특정 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 유지 복용량은 약 560 mg/1일이다. 특정 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 유지 복용량은 약 420 mg/1일이다. 특정 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 유지 복용량은 약 140 mg/1일이다.
일부 구현예에서, 유지 요법은 이브루티닙 의 1일 복용량의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여된 이브루티닙의 1일 복용량은 약 10 mg/1일 내지 약 2000 mg/1일, 예를 들면, 약 50 mg/1일 내지 약 1500 mg/1일, 예를 들면 약 100 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일, 예를 들면 약 250 mg/1일 내지 약 850 mg/1일, 예를 들면 약 300 mg/1일 내지 약 600 mg/1일이다. 특정 구현예에서, 이브루티닙의 유지 복용량은 약 840 mg/1일이다. 특정 구현예에서, 이브루티닙의 유지 복용량은 약 560 mg/1일이다. 특정 구현예에서, 이브루티닙의 유지 복용량은 약 420 mg/1일이다. 특정 구현예에서, 이브루티닙의 유지 복용량은 약 140 mg/1일이다.
일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제는 1회/1일, 2 회 / 1일, 3회 / 1일 또는 그 초과 빈도로 투여된다. 특정 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제는 1회/1일 투여된다.
일부 구현예에서, 이브루티닙은 1회/1일, 2 회 / 1일, 3회 / 1일 또는 그 초과 빈도로 투여된다. 특정 구현예에서, 이브루티닙은 1회/1일 투여된다.
일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량은 경시적으로 확대된다. 일부 구현예에서, TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 복용량은 예정된 기간에 걸쳐 약 1.25 mg/kg/1일에서부터 약 12.5 mg/kg/1일로 확대된다. 일부 구현예에서 예정된 기간은 1 개월에 걸쳐, 2 개월에 걸쳐, 3 개월에 걸쳐, 4 개월에 걸쳐, 5 개월에 걸쳐, 6 개월에 걸쳐, 7 개월에 걸쳐, 8 개월에 걸쳐, 9 개월에 걸쳐, 10 개월에 걸쳐, 11 개월에 걸쳐, 12 개월에 걸쳐, 18 개월에 걸쳐, 24 개월 또는 그 초과에 걸쳐이다.
일부 구현예에서, 이브루티닙의 복용량은 경시적으로 확대된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙의 복용량은 예정된 기간에 걸쳐 약 1.25 mg/kg/1일에서부터 또는 약 12.5 mg/kg/1일로 확대된다. 일부 구현예에서 예정된 기간은 1 개월에 걸쳐, 2 개월에 걸쳐, 3 개월에 걸쳐, 4 개월에 걸쳐, 5 개월에 걸쳐, 6 개월에 걸쳐, 7 개월에 걸쳐, 8 개월에 걸쳐, 9 개월에 걸쳐, 10 개월에 걸쳐, 11 개월에 걸쳐, 12 개월에 걸쳐, 18 개월에 걸쳐, 24 개월 또는 그 초과에 걸쳐이다.
일부 구현예에서, 투여 주기는 추가의 치료제와 함께 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 TEC 저해제, 예컨대 ITK 저해제 또는 BTK 저해제와 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 백혈병, 림프종 또는 골수종의 치료용 항암제이다. BTK 저해제와 함께 한 투여용 예시적인 항암제는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다. 특정 구현예에서, 항암제는 하기이다: 항-CD 20 항체 (예를 들면 리툭산). 특정 구현예에서, 항암제 벤다무스틴이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 가역적 Btk 저해제이다.
일부 구현예에서, 투여 주기는 추가의 치료제와 함께 이브루티닙의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 이브루티닙과 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서 추가의 치료제는 백혈병, 림프종 또는 골수종의 치료용 항암제이다. 이브루티닙과 함께 투여하기 위한 예시적인 항암제는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다. 특정 구현예에서, 항암제는 하기이다: 항-CD 20 항체 (예를 들면 리툭산). 특정 구현예에서, 항암제 벤다무스틴이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 가역적 Btk 저해제이다.
조성물, 키트, 및 어레이
본원에 기재된 하나 이상의 방법과 함께 사용하기 위한, 조성물, 키트, 및 핵산 혼성화 어레이가 본원의 특정 구현예에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 키트는 샘플 내에 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4, PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 하나 이상의 시약, 샘플 내에 CD79B의 아미노산 위치 196에서의 방향족 잔기에 대한 변형 및 MYD88의 아미노산 위치 198 또는 265에서의 적어도 하나의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 하나 이상의 시약, 샘플 내에 ROS1의 아미노산 위치 15에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 하나 이상의 시약, 또는 샘플 내에 ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 및 HDAC9로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위한 하나 이상의 시약을 포함한다.
일부 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위해 이브루티닙을 투여받고 있는 개체가 상기 요법에 대해 내성이 생겼는지 또는 생길 가능성이 있는지 평가하기 위한 핵산 프로브를 포함하는 핵산 혼성화 어레이는 EP300, MLL2 , BCL-2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 필수적으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 개체가 안정한 DLBCL을 갖는지 평가하기 위한 핵산 프로브를 포함하는 핵산 혼성화 어레이는 ACTG2, LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 유전자에 혼성화하는 핵산 프로브로 필수적으로 이루어진다.
일부 경우에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 임의의 성분, 반응 혼합물 및/또는 중간체, 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들면, 개시내용은 본원에 제공된 방법과 함께 사용하기 위한 검출 시약을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 프라이머, 프로브, 효소, 항체를 포함하는 임의의 적합한 검출 시약이 제공된다.
일부 예에서, 키트 및 핵산 혼성화 어레이는 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함하며, 이는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화되며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용되는 개별적인 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 일 구현예에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성된다.
일부 경우, 본원에 제공된 키트 및 핵산 혼성화 어레이는 패키징 물질을 함유한다. 약제학적 패키징 물질의 예는, 비제한적으로, 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다.
예를 들면, 용기(들)는 선택적으로 조성물 내에 있거나 본원에 개시된 부가적인 치료제와 조합된 이브루티닙을 포함한다. 그러한 키트는 선택적으로 본원에 기재된 방법에서 그의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 지침을 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용 지침을 열거하는 라벨, 및 사용 지침을 갖는 패키지 삽입물을 포함한다. 일련의 지침이 또한 전형적으로 포함될 것이다.
일 구현예에서, 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 결합된다. 일 구현예에서, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 용기 상에 존재하며; 라벨은, 예를 들면, 패키지 삽입물로서, 용기를 또한 수용하는 통 또는 캐리어 내에 존재할 때 용기에 결합된다. 일 구현예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이, 내용물의 사용을 위한 지침을 나타낸다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 예를 들면, 팩은 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 함유한다. 일 구현예에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침을 수반한다. 일 구현예에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 수반하며, 이 통지는 인간 또는 수의적 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 그러한 통지는, 예를 들면, 처방 약물, 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨이다. 일 구현예에서, 양립가능한 약제학적 캐리어에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 담겨지고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링된다.
디지털 처리 장치
하기를 포함하는, 치료를 위해 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 개체를 평가하는 시스템이 본원의 특정 구현예에 개시되어 있다: (a) 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제, 및 전자 메모리를 포함하는 디지털 처리 장치; (b) 전자 메모리에 저장된 데이터 세트로서, 상기 데이터 세트는 샘플 내의 하나 이상의 바이오마커 유전자에 대한 데이터를 포함하고, 상기 바이오마커 유전자는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로 이루어진 군으로부터 선택되며; (c) 하기를 포함하는, 어플리케이션을 생성하기 위해 디지털 처리 장치에 의해 실행가능한 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램: (i) 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 데이터 세트를 분석하도록 구성된 제1 소프트웨어 모듈; 및 (ii) 하나 이상의 바이오마커 유전자에 변형이 부재하는 경우 개체를 이브루티닙을 이용한 치료를 위한 후보로서 지정하는 제2 소프트웨어 모듈.
또한 하기를 포함하는, 치료를 위해 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 개체를 평가하는 시스템 이 본원의 특정 구현예에 개시되어 있다: (a) 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제, 및 전자 메모리를 포함하는 디지털 처리 장치; (b) 전자 메모리에 저장된 데이터 세트로서, 상기 데이터 세트는 샘플 내의 하나 이상의 바이오마커 유전자에 대한 데이터를 포함하고, 상기 바이오마커 유전자는 ACTG2, LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1 , 및 HDAC9로 이루어진 군으로부터 선택되며; (c) 하기를 포함하는, 어플리케이션을 생성하기 위해 디지털 처리 장치에 의해 실행가능한 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램: (i) 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위해 데이터 세트를 분석하도록 구성된 제3 소프트웨어 모듈; (ii) 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준을 대조군과 맞추도록 구성된 제4 소프트웨어 모듈; 및 (iii) 대조군에 비해 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준이 증가하는 경우, 개체를 이브루티닙을 이용한 치료를 위한 후보로서 지정하는 제5 소프트웨어 모듈.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 디지털 처리 장치, 또는 이의 사용을 포함한다. 추가 구현예에서, 디지털 처리 장치는 장치의 기능을 수행하는 하나 이상의 하드웨어 중앙 처리 장치 (CPU)를 포함한다. 또 추가의 구현예에서, 디지털 처리 장치는 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 선택적으로 컴퓨터 네트워크에 연결된다. 추가 구현예에서, 디지털 처리 장치는 월드 와이드 웹에 액세스하도록 선택적으로 인터넷에 연결된다. 추가 구현예에서, 디지털 처리 장치는 선택적으로 클라우드 컴퓨팅 인프라구조에 연결된다. 다른 구현예에서, 디지털 처리 장치는 선택적으로 인트라넷에 연결된다. 다른 구현예에서, 디지털 처리 장치는 선택적으로 데이터 저장 장치에 연결된다.
본원의 설명에 따르면, 적합한 디지털 처리 장치는, 비-제한적인 예로서, 서버 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩톱 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 서브-노트북 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 넷패드 컴퓨터, 셋톱 컴퓨터, 미디어 스트리밍 장치, 핸드헬드 컴퓨터, 인터넷 기기, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 개인 디지털 단말기, 비디오 게임 콘솔, 및 비히클을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 많은 스마트폰이 본원에 기재된 시스템에 사용하는데 적합하다는 것을 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 선택적으로 컴퓨터 네트워크에 연결되는 선택된 텔레비전, 비디오 플레이어, 및 디지털 뮤직 플레이어가 본원에 기재된 시스템에 사용하는데 적합하다는 것을 인식할 것이다. 적합한 태블릿 컴퓨터는 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 소책자, 슬레이트, 및 컨버터블 형태를 갖는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 실행가능한 명령을 수행하도록 구성된 운영 체제를 포함한다. 운영 체제는, 예를 들면, 장치의 하드웨어를 관리하고 어플리케이션의 실행을 위한 서비스를 제공하는, 프로그램 및 데이터를 포함하는 소프트웨어이다. 당해 분야의 숙련가는 적합한 서버 운영 체제가, 비-제한적인 예로서, FreeBSD, OpenBSD, NetBSD®, 리눅스, 애플® Mac OS X 서버®, 오라클® 솔라리스®, 윈도우즈 서버®, 및 노벨® 넷웨어®를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 적합한 개인 컴퓨터 운영 체제가, 비-제한적인 예로서, 마이크로소프트® 윈도우®, 애플® Mac OS X®, 유닉스®, 및 유닉스-유사 운영 체제, 예컨대 GNU/리눅스®를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 운영 체제는 클라우드 컴퓨팅에 의해 제공된다. 당해 분야의 숙련가는 또한 적합한 모바일 스마트폰 운영 체제가, 비-제한적인 예로서, 노키아® 심비안® OS, 애플® iOS®, 리서치 인 모션® 블랙베리 OS®, 구글® 안드로이드®, 마이크로소프트® 윈도우즈 폰® OS, 마이크로소프트® 윈도우 모바일® OS, 리눅스®, 및 팜® WebOS®를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 적합한 미디어 스트리밍 장치 운영 체제가, 비-제한적인 예로서, 애플 TV®, 로쿠®, 복시®, 구글 TV®, 구글 크롬캐스트®, 아마존 파이어®, 및 삼성® 홈싱크®를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 적합한 비디오 게임 콘솔 운영 체제가, 비-제한적인 예로서, 소니® PS3®, 소니® PS4®, 마이크로소프트® Xbox 360®, 마이크로소프트 Xbox One, 닌텐도® Wii®, 닌텐도® Wii U®, 및 오우야®를 포함한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 장치는 저장 및/또는 메모리 장치를 포함한다. 상기 저장 및/또는 메모리 장치는 일시적 또는 영구적으로 데이터 또는 프로그램을 저장하는데 사용되는 하나 이상의 물리적 장치이다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 휘발성 메모리이며 저장된 정보를 유지하기 위해 전원을 필요로 한다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 비-휘발성 메모리이며 디지털 처리 장치에 전원이 공급되지 않을 때 저장된 정보를 유지한다. 추가 구현예에서, 비-휘발성 메모리는 플래시 메모리를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-휘발성 메모리는 동적 랜덤-액세스 메모리 (DRAM)를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-휘발성 메모리는 강유전체 랜덤 액세스 메모리 (FRAM)를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-휘발성 메모리는 상-변화 랜덤 액세스 메모리 (PRAM)를 포함한다. 다른 구현예에서, 장치는, 비-제한적인 예로서, CD-ROM, DVD, 플래시 메모리 장치, 자기 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광학 디스크 드라이브, 및 클라우드 컴퓨팅 기반 저장을 포함하는, 저장 장치이다. 추가 구현예에서, 저장 및/또는 메모리 장치는 본원에 개시된 것과 같은 장치들의 조합이다.
일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 시각적 정보를 사용자에게 전송하는 디스플레이를 포함한다. 일부 구현예에서, 디스플레이는 브라운관 (CRT)이다. 일부 구현예에서, 디스플레이는 액정 디스플레이 (LCD)이다. 추가 구현예에서, 디스플레이는 박막 트랜지스터 액정 디스플레이 (TFT-LCD)이다. 일부 구현예에서, 디스플레이는 유기 발광 다이오드 (OLED) 디스플레이이다. 다양한 추가 구현예에서, OLED 디스플레이는 수동-매트릭스 OLED (PMOLED) 또는 능동-매트릭스 OLED (AMOLED) 디스플레이이다. 일부 구현예에서, 디스플레이는 플라즈마 디스플레이이다. 다른 구현예에서, 디스플레이는 비디오 프로젝터이다. 또 추가의 구현예에서, 디스플레이는 본원에 개시된 것과 같은 장치들의 조합이다.
일부 구현예에서, 디지털 처리 장치는 사용자로부터 정보를 수신하는 입력 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 입력 장치는 키보드이다. 일부 구현예에서, 입력 장치는, 비-제한적인 예로서, 마우스, 트랙볼, 트랙 패드, 조이스틱, 게임 컨트롤러, 또는 스타일러스를 포함하는 포인팅 장치이다. 일부 구현예에서, 입력 장치는 터치 스크린 또는 다중-터치 스크린이다. 다른 구현예에서, 입력 장치는 음성 또는 다른 사운드 입력을 캡처하기 위한 마이크로폰이다. 다른 구현예에서, 입력 장치는 동작 또는 시각적 입력을 캡처하기 위한 비디오 카메라 또는 다른 센서이다. 추가 구현예에서, 입력 장치는 키넥트 (Kinect™), 립 모션(Leap Motion™) 등이다. 또 추가의 구현예에서, 입력 장치는 본원에 개시된 것과 같은 장치들의 조합이다.
비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 매체
일부 구현예에서, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 선택적으로 네트워크된 디지털 처리 장치의 운영 체제에 의해 실행가능한 명령을 포함하는 프로그램으로 인코딩된 하나 이상의 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 매체를 포함한다. 추가 구현예에서, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는 디지털 처리 장치의 실체적인 구성요소이다. 또 추가의 구현예에서, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는 디지털 처리 장치로부터 선택적으로 제거가능하다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는, 비-제한적인 예로서, CD-ROM, DVD, 플래시 메모리 장치, 솔리드 스테이트 메모리, 자기 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광학 디스크 드라이브, 클라우드 컴퓨팅 시스템 및 서비스 등을 포함한다. 일부 경우, 프로그램 및 명령은 영구적으로, 실질적으로 영구적으로, 반-영구적으로, 또는 비-일시적으로 매체 상에 인코딩된다.
컴퓨터 프로그램
일부 구현예에서, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램, 또는 이의 사용을 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 특정 작업을 수행하도록 작성된, 디지털 처리 장치의 CPU에서 실행가능한 일련의 명령을 포함한다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 판독가능한 명령은 특정 작업을 수행하거나 특정 추상적 데이터 타입을 구현하는, 기능, 객체, 어플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (API), 데이터 구조 등과 같은 프로그램 모듈로서 구현된다. 본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 당해 분야의 숙련가는 특정 구현예에서 컴퓨터 프로그램이 다양한 언어의 다양한 버전으로 작성된다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 컴퓨터 판독가능한 명령의 기능은 다양한 환경에서 원하는 대로 조합되거나 분산된다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 명령의 하나의 시퀀스를 포함한다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 명령의 복수의 시퀀스를 포함한다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 한 위치로부터 제공된다. 다른 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 복수의 위치로부터 제공된다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함한다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은, 부분적으로 또는 전체적으로, 하나 이상의 웹 어플리케이션, 하나 이상의 모바일 어플리케이션, 하나 이상의 독립형 어플리케이션, 하나 이상의 웹 브라우저 플러그-인, 확장, 애드-인, 또는 애드-온, 또는 이들의 조합을 포함한다.
웹 어플리케이션
일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 웹 어플리케이션을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 당해 분야의 숙련가는 다양한 구현예에서 웹 어플리케이션이 하나 이상의 소프트웨어 프레임워크 및 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 소프트웨어 프레임워크, 예컨대 마이크로소프트® .NET 또는 루비 온 레일즈 (Ruby on Rails (RoR)) 상에서 생성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은, 비-제한적인 예로서, 관계형, 비관계형, 객체 지향, 연관형, 및 XML 데이터베이스 시스템을 포함하는 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용한다. 추가 구현예에서, 적합한 관계형 데이터베이스 시스템은, 비-제한적인 예로서, 마이크로소프트® SQL 서버, mySQL™, 및 오라클®을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 또한 다양한 구현예에서 웹 어플리케이션이 하나 이상의 언어의 하나 이상의 버전으로 작성된다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 하나 이상의 마크업 언어, 제시 정의 언어, 클라이언트측 스크립팅 언어, 서버측 코딩 언어, 데이터베이스 쿼리 언어, 또는 이들의 조합으로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 마크업 언어, 예컨대 하이퍼텍스트 마크업 언어 (HTML), 익스텐서블 하이퍼텍스트 마크업 언어 (XHTML), 또는 익스텐서블 (eXtensible) 마크업 언어 (XML)로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 제시 정의 언어, 예컨대 캐스캐이딩스타일 시트 (Cascading Style Sheets; CSS)로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 클라이언트측 스크립팅 언어, 예컨대 비동기식 자바스크립트 및 XML (AJAX), 플래쉬® 액션스크립트, 자바스크립트, 또는 실버라이트®로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 서버측 코딩 언어, 예컨대 액티브 서버 페이지즈 (Active Server Pages (ASP)), 콜드퓨전 (ColdFusion®), 펄 (Perl), 자바™, 자바서버 페이지즈 (JSP), 하이퍼텍스트 프리프로세서 (PHP), 파이썬™, 루비, Tcl, 스몰토크 (Smalltalk), WebDNA®, 또는 그루비 (Groovy)로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 데이터베이스 쿼리 언어, 예컨대 구조화된 쿼리 언어 (SQL)로 작성된다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 엔터프라이즈 서버 제품, 예컨대 IBM® 로터스 도미노 (Lotus Domino®)를 통합한다. 일부 구현예에서, 웹 어플리케이션은 미디어 플레이어 요소를 포함한다. 다양한 추가 구현예에서, 미디어 플레이어 요소는, 비-제한적인 예로서, 어도비® 플래쉬®, HTML 5, 애플® 퀵타임®, 마이크로소프트® 실버라이트®, 자바™, 및 유니티®를 포함하는 많은 적합한 멀티미디어 기술 중 하나 이상을 이용한다.
모바일 어플리케이션
일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 모바일 디지털 처리 장치에 제공되는 모바일 어플리케이션을 포함한다. 일부 구현예에서, 모바일 어플리케이션은 그것이 제작되는 시점에 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다. 다른 구현예에서, 모바일 어플리케이션은 본원에 기재된 컴퓨터 네트워크를 통해 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다.
본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 모바일 어플리케이션은 당업계에 공지된 하드웨어, 언어, 및 개발 환경을 이용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 생성된다. 당해 분야의 숙련가는 모바일 어플리케이션이 몇 가지 언어로 작성된다는 것을 인식할 것이다. 적합한 프로그래밍 언어는, 비-제한적인 예로서, C, C++, C#, 오브젝티브-C, 자바™, 자바스크립트, 파스칼, 오브젝트 파스칼, 파이썬™, 루비, VB.NET, WML, 및 CSS를 갖거나 없는 XHTML/HTML, 또는 이들의 조합을 포함한다.
적합한 모바일 어플리케이션 개발 환경은 몇 가지 소스로부터 이용가능하다. 상업적으로 이용가능한 개발 환경은, 비-제한적인 예로서, AirplaySDK, alcheMo, 앱셀러레이터 (Appcelerator®), 셀시우스, 베르락, 플래쉬 라이트, .NET 콤팩트 프레임워크, 로모바일 (Rhomobile), 및 워크라이트 모바일 플랫폼 (WorkLight Mobile Platform)을 포함한다. 다른 개발 환경은 비용 없이 이용가능하며, 이는, 비-제한적인 예로서, 라자루스(Lazarus), 모비플렉스 (MobiFlex), 모싱크 (MoSync), 및 폰갭 (Phonegap)을 포함한다. 또한, 모바일 장치 제조업체는, 비-제한적인 예로서, iPhone 및 iPad (iOS) SDK, 안드로이드™ SDK, 블랙베리® SDK, BREW SDK, 팜® OS SDK, 심비안 SDK, webOS SDK, 및 윈도우즈® 모바일 SDK를 포함하는 소프트웨어 개발자 키트를 배포한다.
당해 분야의 숙련가는 몇 가지 상업적 포럼이, 비-제한적인 예로서, 애플® 앱 스토어, 안드로이드™ 마켓, 블랙베리® 앱 월드, 팜 디바이스를 위한 앱 스토어, webOS를 위한 앱 카탈로그, 모바일을 위한 윈도우즈® 마켓플레이스, 노키아® 디바이스를 위한 Ovi 스토어, 삼성® 앱스, 및 닌텐도® DSi Shop을 포함하는 모바일 어플리케이션의 배포를 위해 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.
독립형 어플리케이션
일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 독립형 어플리케이션을 포함하며, 이는 기존 프로세스에 대한 애드-온이 아닌, 예를 들면, 플러그-인이 아닌, 독립적인 컴퓨터 프로세스로서 작동하는 프로그램이다. 당해 분야의 숙련가는 독립형 어플리케이션이 종종 컴파일링된다는 것을 인식할 것이다. 컴파일러는 프로그래밍 언어로 작성된 소스 코드를 이진 객체 코드, 예컨대 어셈블리 언어 또는 기계 코드로 변환하는 컴퓨터 프로그램(들)이다. 적합한 컴파일링된 프로그래밍 언어는, 비-제한적인 예로서, C, C++, 오브젝티브-C, COBOL, 델파이, 에펠, 자바™, Lisp, 파이썬™, 비주얼 베이직, 및 VB .NET, 또는 이들의 조합을 포함한다. 컴필레이션은 실행가능한 프로그램을 생성하기 위해, 적어도 일부, 종종 수행된다. 일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 실행가능한 컴파일링된 어플리케이션을 포함한다.
웹 브라우저 플러그-인
일부 구현예에서, 컴퓨터 프로그램은 웹 브라우저 플러그-인을 포함한다. 컴퓨팅에서, 플러그-인은 더 큰 소프트웨어 어플리케이션에 특정 기능을 추가하는 하나 이상의 소프트웨어 구성요소이다. 소프트웨어 어플리케이션 제작자는 제3 개발자가 어플리케이션을 확장하는 능력을 만들고, 새로운 특징을 쉽게 추가하는 것을 지원하고, 어플리케이션의 크기를 줄일 수 있도록 플러그-인을 지원한다. 지원되는 경우, 플러그-인은 소프트웨어 어플리케이션의 기능을 커스터마이징할 수 있게 해준다. 예를 들면, 플러그-인은 비디오를 재생하고, 상호작용성을 생성하고, 바이러스를 스캔하고, 특정 파일 유형을 표시하기 위해 웹 브라우저에서 흔히 사용된다. 당해 분야의 숙련가는, 어도비® 플래쉬® 플레이어, 마이크로소트프® 실버라이트®, 및 애플® 퀵타임®를 포함하는 몇 가지 웹 브라우저 플러그-인에 익숙할 것이다. 일부 구현예에서, 툴바는 하나 이상의 웹 브라우저 확장, 애드-인, 또는 애드-온을 포함한다. 일부 구현예에서, 툴바는 하나 이상의 익스플로러 바, 툴 밴드, 또는 데스크 밴드를 포함한다.
본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 당해 분야의 숙련가는 비-제한적인 예로서, C++, 델파이, 자바™, PHP, 파이썬™, 및 VB .NET, 또는 이들의 조합을 포함하는, 다양한 프로그래밍 언어로 플러그-인의 개발을 가능하게 하는 몇 가지 플러그-인 프레임워크가 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.
웹 브라우저 (인터넷 브라우저라고도 함)는 월드 와이드 웹 상에서 정보 자원을 검색하고, 제시하고, 및 자세히 고찰하기 위해, 네트워크-연결된 디지털 처리 장치와 함께 사용하도록 설계된 소프트웨어 어플리케이션이다. 적합한 웹 브라우저는, 비-제한적인 예로서, 마이크로소프트® 인터넷 익스플로러®, 모질라® 파이어폭스®, 구글® 크롬, 애플® 사파리®, 오페라 소프트웨어® 오페라®, 및 KDE 컹커러 (Konqueror)를 포함한다. 일부 구현예에서, 웹 브라우저는 모바일 웹 브라우저이다. 모바일 웹 브라우저 (마이크로브라우저, 미니-브라우저, 및 무선 브라우저라고도 함)는, 비-제한적인 예로서, 핸드헬드 컴퓨터, 태블릿 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 서브노트북 컴퓨터, 스마트폰, 뮤직 플레이어, 개인 디지털 단말기 (PDA), 및 휴대용 비디오 게임 시스템을 포함하는, 모바일 디지털 처리 장치에 사용하도록 설계된다. 적합한 모바일 웹 브라우저는, 비-제한적인 예로서, 구글® 안드로이드® 브라우저, RIM 블랙베리® 브라우저, 애플® 사파리®, 팜® 블레이저, 팜® WebOS® 브라우저, 모바일용 모질라® 파이어폭스®, 마이크로소프트® 인터넷 익스플로러® 모바일, 아마존® 킨들® 베이직 웹, 노키아® 브라우저, 오페라 소프트웨어® 오페라® 모바일, 및 소니® PSP™ 브라우저를 포함한다.
소프트웨어 모듈
일부 구현예에서, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 소프트웨어, 서버, 및/또는 데이터베이스 모듈, 또는 이의 사용을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 소프트웨어 모듈은 본 기술분야에 공지된 기계, 소프트웨어, 및 언어를 이용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 생성된다. 본원에 개시된 소프트웨어 모듈은 다수의 방식으로 구현된다. 다양한 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 파일, 코드 섹션, 프로그래밍 객체, 프로그래밍 구조, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 다양한 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 복수의 파일, 복수의 코드 섹션, 복수의 프로그래밍 객체, 복수의 프로그래밍 구조, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈은, 비-제한적인 예로서, 웹 어플리케이션, 모바일 어플리케이션, 및 독립형 어플리케이션을 포함한다. 일부 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션 내에 있다. 다른 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나를 초과하는 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션 내에 있다. 일부 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 기계 상에 호스트된다. 다른 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나를 초과하는 기계 상에 호스트된다. 추가 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼 상에 호스트된다. 일부 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 위치에서 하나 이상의 기계 상에 호스트된다. 다른 구현예에서, 소프트웨어 모듈은 하나를 초과하는 위치에서 하나 이상의 기계 상에 호스트된다.
데이터베이스
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 시스템은 하나 이상의 데이터베이스, 또는 이의 사용을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용에 비추어 볼 때, 당해 분야의 숙련가는 많은 데이터베이스가 본원의 다른 곳에 기재된 분석 정보의 저장 및 검색에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 다양한 구현예에서, 적합한 데이터베이스는, 비-제한적인 예로서, 관계형 데이터베이스, 비-관계형 데이터베이스, 객체 지향 데이터베이스, 객체 데이터베이스, 엔티티-관계 모델 데이터베이스, 연관형 데이터베이스, 및 XML 데이터베이스를 포함한다. 일부 구현예에서, 데이터베이스는 인터넷-기반이다. 추가 구현예에서, 데이터베이스는 웹-기반이다. 또 추가의 구현예에서, 데이터베이스는 클라우드 컴퓨팅-기반이다. 다른 구현예에서, 데이터베이스는 하나 이상의 로컬 컴퓨터 저장 장치 기반이다.
서비스
서비스로서 수행되는 방법 및 시스템이 본원의 특정 구현예에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 서비스 제공자는 고객이 분석하기를 원하는 DLBCL 샘플을 획득한다. 일부 구현예에서, 서비스 제공자는 이후 본원에 기재된 어느 방법에 의해 분석될 각 DLBCL 샘플을 인코딩하고, 분석을 수행하고, 고객에게 보고를 제공한다. 일부 구현예에서, 고객은 또한 분석을 수행하고 결과를 디코딩을 위해 서비스 제공자에게 제공한다. 일부 구현예에서, 서비스 제공자는 이후 고객에게 디코딩된 결과를 제공한다. 일부 구현예에서, 고객은 또한 DLBCL 샘플을 인코딩하고, 샘플을 분석하고, 로컬로 (고객의 위치에서) 또는 원격으로 (예를 들면 네트워크를 통해 도달가능한 서버 상에) 설치된 소프트웨어와 상호작용함으로써 결과를 디코딩한다. 일부 구현예에서, 소프트웨어는 보고를 생성하고 상기 보고를 고객에게 전송한다. 예시적인 고객은 임상 실험실, 병원 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 고객 또는 단체는 본 발명의 방법, 시스템, 조성물, 및 키트를 사용할 필요성 또는 욕구를 가진 임의의 적합한 고객 또는 단체이다.
서버
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 서버 또는 컴퓨터 서버 상에서 처리된다 (도 2). 일부 구현예에서, 서버 401는 중앙 처리 장치 (CPU, 또한 “프로세서”) 405를 포함하며, 이는 단일 코어 프로세서, 멀티 코어 프로세서, 또는 병렬 처리를 위한 복수의 프로세서이다. 일부 구현예에서, 제어 어셈블리의 일부로서 사용되는 프로세서는 마이크로프로세서이다. 일부 구현예에서, 서버 401 는 또한 메모리 410 (예를 들면 랜덤 액세스 메모리, 읽기 전용 메모리, 플래시 메모리); 전자 저장 유닛 415 (예를 들면 하드 디스크); 하나 이상의 다른 시스템과 통신하기 위한 통신 인터페이스 420 (예를 들면 네트워크 어댑터); 및 캐시, 다른 메모리, 데이터 저장, 및/또는 전자 디스플레이 어댑터를 포함하는 주변 장치 425를 포함한다. 메모리 410, 저장 유닛 415, 인터페이스 420, 및 주변 장치 425는 마더 보드와 같은 통신 버스 (실선)를 통해 프로세서 405와 통신한다. 일부 구현예에서, 저장 유닛 415은 데이터를 저장하기 위한 데이터 저장유닛이다. 서버 401는 통신 인터페이스 420의 도움으로 컴퓨터 네트워크 (“네트워크”) 430에 작동가능하게 결합된다. 일부 구현예에서, 추가적인 하드웨어의 도움을 받는 프로세서가 또한 네트워크에 작동가능하게 결합된다. 일부 구현예에서, 네트워크 430는 인터넷, 인트라넷 및/또는 엑스트라넷, 인터넷, 전기통신 또는 데이터 네트워크와 통신하는 인트라넷 및/또는 엑스트라넷이다. 일부 구현예에서, 서버 401의 도움을 받는 네트워크 430는 피어 투 피어 (peer-to-peer) 네트워크를 구현하며, 이는 클라이언트 또는 서버로서 작동하는 서버 401에 결합된 장치를 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 서버는 네트워크 430를 통해 전송된 전자 신호를 통해 컴퓨터-판독가능한 명령 (예를 들면, 장치/시스템 운영 프로토콜 또는 파라미터) 또는 데이터 (예를 들면, 센서 측정, 대사 산물의 검출로부터 수득된 원시 데이터, 대사 산물의 검출로부터 수득된 원시 데이터의 분석, 대사 산물의 검출로부터 수득된 원시 데이터의 해석, 등)를 전송 및 수신할 수 있다. 게다가, 일부 구현예에서, 네트워크는, 예를 들어, 국제 경계를 넘어 데이터를 송신 또는 수신하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 서버 401 는 하나 이상의 출력 장치 435 예컨대 디스플레이 또는 프린터, 및/또는 하나 이상의 입력 장치 440 예컨대, 예를 들면, 키보드, 마우스, 또는 조이스틱과 통신한다. 일부 구현예에서, 디스플레이는 터치 스크린 디스플레이이고, 이 경우에 그것은 디스플레이 장치 및 입력 장치 모두로서 기능한다. 일부 구현예에서, 이넌시에이터 (enunciator), 스피커, 또는 마이크로폰과 같은 상이한 및/또는 추가의 입력 장치가 존재한다. 일부 구현예에서, 서버는, 예를 들면, 윈도우즈®, 또는 MacOS®, 또는 유닉스®, 또는 리눅스® 의 몇 가지 버전 중 어느 하나와 같은, 다양한 운영 체제 중 어느 하나를 사용한다.
일부 구현예에서, 저장 유닛 415은 본원에 기재된 장치, 시스템 또는 방법의 운영과 관련된 파일 또는 데이터를 저장한다.
일부 구현예에서, 서버는 네트워크 430를 통해 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템과 통신한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템은, 예를 들면, 퍼스널 컴퓨터, 랩톱, 태블릿, 전화기, 스마트폰, 또는 개인 디지털 단말기를 포함한다.
일부 구현예에서, 제어 어셈블리는 단일 서버 401를 포함한다. 다른 상황에서, 시스템은 인트라넷, 엑스트라넷 및/또는 인터넷을 통해 서로 통신하는 다수의 서버를 포함한다.
일부 구현예에서, 서버 401는 장치 운영 파라미터, 프로토콜, 본원에 기재된 방법, 및 잠재적으로 관련된 다른 정보를 저장하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 그러한 정보는 저장 유닛 415 또는 서버 401 상에 저장되고 그러한 데이터는 네트워크를 통해 전송된다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며 본원에 제공된 청구범위의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: 게놈 돌연변이 분석, 유전자 발현 프로파일 및 분석물 발현 분석을 위한 환자 집단
세 가지 DLBCL 환자 집단을 분석하였다. 이들은 1106 집단 1 및 2, 및 04753이다.
실시예 2: DLBCL에 대한 돌연변이의 효과
DNA 돌연변이를 총 51명의 환자에 대해 분석하였고, 이들 중 12명은 04753 집단에 속하고, 31명은 1106 집단 1에 속하며, 8명은 1106 집단 2에 속하였다. 환자를 또한 질환 진행에 기초하여 분류하였고, 28명은 PD (질환의 진행), 10명은 SD (안정한 질환), 7명은 PR (부분 반응) 및 6명은 CR (완벽한 차도)이었다 (도 3). 임의의 이브루티닙 투여 전에 종양 생검을 모든 환자로부터 수집하였다. 모든 환자의 종양 생검으로부터 수득한 조직 절편을 포르말린으로 고정시키고 파라포름알데하이드로 포매하였다 (FFPE). 상기 FFPE 조직 절편으로부터 DNA를 추출하고 하기를 함유하는 FoundatationOne T5, T6 및 헴 패널 (Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA)에 혼성화시켰다: 374개의 암 관련 유전자 및 일반적으로 암에서 재배열된 23개의 다른 유전자.
이브루티닙을 투여받고 있는 환자에서 내성 또는 내성을 나타낼 가능성과의 상관관계에 기초하여 분석된 돌연변이 또는 변형을 2개의 그룹으로 분류하였다. CR 또는 PR 그룹에 영향을 미치지 않은 바이오마커는 CDKN2A /B, MYD88 , PIK3C2G , CD79B , 및 IRS2를 포함한다 (도 4). 이브루티닙에 대한 반응에 영향을 미친 바이오마커는 BCL2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFR , SF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11을 포함한다 (도 5). 이들 돌연변이는 PD 환자 집단 내에서 우세하였다.
1106 집단 2 (ABC 아형 DLBCL)으로부터의 1명의 CR 환자는 MYD88 및 CD79B에서 공동-돌연변이를 가지고 있었다. 상기 두 유전자 모두는 NF-κB 신호전달 경로를 통해 NF-κB 유전자 전사의 활성화 또는 저해를 궁극적으로 조절하는 신호전달 경로에 관여한다 (도 6 및 7). CD79B 및 MYD88에서의 이러한 공동-돌연변이는 Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P이다.
실시예 3: ROS1 돌연변이 A15G
1106 집단으로부터의 1명의 환자인 11096-091-201은 DLBCL의 피부 유형을 가지고 있었다. 상기 환자는 이브루티닙 치료에 반응하였지만 이후 재발하였다. 종양 생검을 3가지 상이한 단계, 투여전 단계, 즉 이브루티닙을 이용한 임의의 치료 전 (팔로부터의 생검 샘플), 전이 단계 (다리로부터의 생검 샘플) 및 약물에 대한 난치/재발한 단계 (팔로부터의 생검 샘플)에서 수집하였다. 상기 종양 생검으로부터 수득된 조직 절편을 포르말린으로 고정시키고 파라포름알데하이드로 포매하였다 (FFPE). 상기 FFPE 조직 절편으로부터 DNA를 추출하고, 374개의 암 관련된 유전자 및 암에서 일반적으로 재배열된 23개의 다른 유전자를 함유하는 FoundationOne 패널 (Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA)에 의해 혼성화 캡처하고, 높은 그리고 균일한 커버리지로 시퀀싱하였다. ROS1의 신호 펩타이드 영역 내의 단일 돌연변이 A15G은, 투여전 단계 동안 환자의 팔 및 전이 단계 동안 환자의 다리로부터 수집된 생검에서의 돌연변이 빈도와 비교할 때, 약물에 대한 난치/재발한 단계 동안 환자의 팔로부터 수집된 생검 샘플에서 더 높은 돌연변이 빈도를 가지고 있었다 (도 8).
실시예 4: DLBCL 환자에서 무진행 생존 (PFS)에 대한 유전자 발현 프로파일의 효과
1106 집단 1에 속하는 60명의 환자 및 1106 집단 2에 속하는 7명의 환자로부터, 이브루티닙 투여 전에, 수집된 종양 샘플에 대하여 발현 프로파일을 분석하였다. 1106 집단 1 환자를 질환 진행에 기초하여 분류하였고, 40명은 PD (질환의 진행), 7명은 SD (안정한 질환), 8명은 PR (부분 반응), 및 5명은 CR (완벽한 차도)이었다. 1106 집단 2 환자를 또한 질환 진행에 기초하여 분류하였고, 6명은 PD (질환의 진행) 및 1명은 CR (완벽한 차도)이었다. 환자 계층화가 하기에 나타나 있다: 도 9. 투여전 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고 47,000개가 넘는 전사체의 상대적인 발현 수준을 분석하는 Affymetrix U133 플러스 2.0 유전자 어레이 칩에 대해 혼성화하였다. Affymetrix U133 플러스 2.0 유전자 배열 분석으로부터, 환자 당 하나의 CEL 파일을 생성하였다. 상기 CEL 파일을 로그 (base 2) 발현 값을 산출하는 로버스트 멀티칩 애버리지(Robust Multichip Average (RMA)) 방식을 이용하여 처리함으로써 정규화된 발현 수준을 계산하였다. 그리고 나서, R 라이브러리에서 이용가능한 “Survival” 및 “simPH” 패키지를 이용하여 상기 RMA-추정된 발현 값을 무진행 생존 (PFS)과 상호 연관시켰다. 상기 생존 데이터를 사용하여 각 유전자에 대한 Cox 비례 위험 계수를 계산하였다. 상기 계수는 PFS의 정량적 측정값이다. 집단 2의 유전자 발현 프로파일링 데이터는 초기에 배치 (batch) 효과를 입증하였고, 이는 이후에 배치 효과의 제거에 의해 1106 집단 1 및 2 사이의 원치않는 편차를 제거하기 위해 수정되었다 (도 10A 및 10B). 집단 2 샘플은 또한 기계 학습 접근법을 이용하여 분류될 때 ABC 아형인 것으로 확인되었다. 상기 기재된 계산 방법을 이용하여, 7개의 유전자가 PFS와 양의 상관관계가 있는 것으로 확인되었다. 7개 유전자, ACTG2 , LOR , GAPT , CCND2 , SELL, GEN1, 및 HDAC9의 발현 수준은 PD 환자보다 CR 환자에서 3-7배 더 높다 (도 9). CCND2 (도 12 A-B) 및 SELL (도 12C-D)의 발현 수준은 PD 환자보다 CR 환자에서 약 4배 더 높다. PFS와 음의 상관관계가 있는 2개의 다른 유전자, FGR 및 IGHA1가 있었다. FGR (도 13A-B) 및 IGHA1 (도 13C-D)의 발현 수준은 PD 환자보다 CR 환자에서 2-4배 더 낮다.
실시예 5: 1106 집단 2 DLBCL 환자에서 단백질 발현 수준에 대한 이브루티닙 치료의 효과
분석물의 발현 프로파일을 Myriad RBM Human DiscoveryMAP250+ v2.0 면역검정 플랫폼을 이용하여, 1106 집단 2로부터의 8명의 환자의 혈청 샘플로부터 결정하였다 (Myriad RBM, Inc., Austin, TX). 또한, HANS-IHC 알고리즘을 이용하여, 8명의 환자가 DBLCL의 배중심 B-아형을 가지지 않는다는 것이 결정되었다. 상기 환자들을 또한 질환 진행에 기초하여 분류하였고, 6명은 PD (질환의 진행), 1명은 SD (안정한 질환) 및 1명은 완벽한 차도 (CR)였다. PD 환자에 대한 혈청 샘플은 이브루티닙의 임의의 투여 전에 (pre-dose) 수집하였지만, SD 및 CR 환자에 대한 혈청 샘플은 투여 전과 투여 후에 수집하였다. Human DiscoveryMAP250+ v2.0은 240개의 분석물을 분석하도록 갖춰져 있지만, 59개의 분석물은 농도가 정량 하한 (LLOQ)보다 낮았기 때문에 상기 분석에서 제외하였다. 분석물의 수준과 정량 하한 사이의 비의 로그 (base 2)를 취함으로써 원시 (raw) 분석물 수준을 정규화하였다. 그리고 나서, 상기 정규화된 180개 분석물의 수준을 OneWay 분석에 적용하였다. 시험된 8명의 환자로부터의 180개의 분석물의 발현 수준이 16개의 상이한 패턴으로 분류될 수 있음이 관찰되었다. 6명의 PD 환자에서 상승된 수준을 갖는 분석물은 오스테오폰틴 (OPN) (도 14A), 매트릭스메탈로프로테이나제 7 (MMP-7) (도 15A), 알도오스 환원효소 (ALDR) (도 16A), 및 간세포 성장 인자 (HGF) (도 17A)였다. OPN (도14B), MMP-7 (도15B), ALDR (도16B), 및 HGF (도 17B)의 수준은 SD (1106-SD) 및 CR 환자 (1106-CR)보다 PD 환자 (1106-PD)에서 더 높았다.
실시예 6: 04753 집단 DLBCL 환자에서 단백질 발현 수준에 대한 이브루티닙 처리의 효과
분석물의 발현 프로파일을 Myriad RBM Human DiscoveryMAP250+ v2.0 면역분석 플랫폼을 이용하여 04753 집단의 13명 환자의 혈청 샘플로부터 결정하였다 (Myriad RBM, Inc., Austin, TX). 혈청 샘플은 이브루티닙 투여 후 8일에 수득하였다. 환자를 이브루티닙 치료에 대한 반응에 기초하여 분류하였다. 상기 그룹은 진행성 질환 (04753-PD), 안정한 질환 (047530-SD), 부분 반응 (04753-PR), 및 완벽한 차도 (04753-CR)였다. 분석물의 수준 및 정량 하한 간의 비의 로그 (base 2)를 취함으로써 원시 분석물 수준을 정규화하였다. 그리고 나서, 상기 정규화된 분석물의 수준을 OneWay 분석하였다. 04753-PD 환자에서 상승된 수준을 갖는 분석물은 오스테오폰틴 (OPN) (도 14A), 매트릭스메탈로프로테이나제 7 (MMP-7) (도 15A), 알도오스 환원효소 (ALDR) (도 16A), 및 간세포 성장 인자 (HGF) (도 17A)였다. OPN (도14B), MMP-7 (도15B), ALDR (도16B), 및 HGF (도 17B)의 수준은 SD (04753-SD) 및 CR 환자 (04753-CR)보다 PD 환자 (04753-PD)에서 더 높았다.
실시예 7: BCL-2 유전자 발현
TMD8 세포에서 유전자 발현 분석
야생형 TMD8 세포 및 이브루티닙-내성 TMD8 세포의 유전자 발현을 GeneChip 인간 전사체 어레이 2.0을 이용하여 분석하였다. 전사체 분석 콘솔 v2.0을 사용하여 세포자멸사 관련 유전자의 목록을 보여주는 히트맵 (heatmap)을 생성하였다.
BAX, BCL-2, 및 MCL-1의 유전자 발현을 qPCR에 의해 측정하였다. 발현 데이터를 GAPDH 참조 유전자에 대해 정규화하였다. 모든 데이터를 야생형 TMD8 샘플 대비 배수 변화로서 나타내었다.
야생형 TMD8 세포 및 이브루티닙-내성 TMD8 세포를 표시된 농도 (도 18C)의 ABT-199로 3일간 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석을 사용하여 결정하였다.
도 18A-도 18C는 이브루티닙-내성 TMD8 세포 또는 야생형 TMD8 세포에서의 BCL-2 유전자 발현의 비교를 나타낸다. BCL-2 유전자 발현은 야생형 TMD8 세포보다 이브루티닙-내성 TMD8 세포에서 더 높다.
DLBCL 아형으로부터의 종양 샘플의 BCL-2 유전자 발현 분석
Affymetrix HG-U133 플러스 2 데이터를 로버스트 멀티-어레이 애버리지 (Robust Multi-array Average (RMA)) 알고리즘을 이용하여 정규화하였다. 이 정규화 방법은 하기 문헌의 분류 알고리즘에 기초하였다: Wright, G. et al. PNAS 2003; 100(17):9991-6. DLBCL의 아형을 국립 암 연구소에서 분석하였다. ABC-DLBCL 아형 분석을 위해 ABC-DLBCL의 유전자 발현 프로파일링 (GEP) 호출을 갖는 샘플만을 사용하고 별도로 정규화하였다. 이브루티닙에 대한 ABC-DLBCL 반응군 (CR+PR) 및 비-반응군 (SD+PD) 간의 유전자의 차별적 발현을 위한 시험을 rank product statistic (RankProd R package)를 이용하여 수행하였다. ABC-DLBCL 대 GCB-DLBCL 비교 플롯 및 히트맵의 경우, 모든 아형을 함께 정규화하였다. 상기 데이터를 선형 척도로 플롯팅하였다.
도 19는 DLBCL 종양 샘플의 상이한 아종에서 BCL-2 유전자 발현을 예시한다. 이브루티닙에 대해 더 나은 반응을 가진 환자로부터의 종양 샘플에서 더 낮은 BCL-2 유전자 발현이 관찰되었다.
상이한 이브루티닙 반응을 가진 환자로부터의 종양 샘플의 BCL-2 유전자 발현 분석
도 20 상부 패널은 이브루티닙에 대해 상이한 반응을 가진 환자로부터의 종양 샘플에서 확인된 BCL-2 돌연변이 빈도를 예시한다.
도 20 하부 패널은 BCL2 단백질 서열 (Uniprot accession P10415) 및 결정 구조 4MAN_A에 상응하는 서열 간의 서열 정렬을 예시한다. 서열 정렬을 ClustalW를 이용하여 수행하였고, Seaview로 시각화하였다 (아미노산의물리적 특성이 http://pageperso.lif.univ-mrs.fr/~michel.vancaneghem/optionBio2/documents/seaview.helpm에 기록된 디폴트 Seaview 방식에 의해 색상이 표시됨). 이 PDB 입력은 억제제 4-[4-({4'-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]바이페닐- 2-일}메틸)피페라진-1-일]-2-(1H-인돌-5- 일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란- 4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드와의 BCL2의 공동-결정 구조이다.
BCL2 코딩 영역에서의 돌연변이는 아미노산 치환을 야기하며, 이는 정렬 (muts) 상에 기록되고 야생형 (wt)으로부터 표시된다. 또한, BCL2의 구조적 도메인은 숫자로 표시된 도메인으로 상기 정렬 상에 주석이 달린다. 억제제제 및 단백질 간의 접촉은 X로 표시된다. 상기 접촉을 Schrodinger Suite 버전 2014-2를 이용하여 300K의 물에서 상기 복합물의 12 ns 분자 동력학 시뮬레이션을 수행한 다음, Schrodinger’s Maestro 내에서 수득된 궤적 데이터를 분석함으로써 맵핑하였다. 접촉은 단백질 잔기와 억제제 간의 물리적 상호작용으로서 정의된다. 그러한 상호작용은 H-결합, pi-pi 스태킹, 소수성, 및 정전기일 수 있다. 이것은 상기 복합체의 실제의 결정 구조에 대해 수행된 모델링 결과임에 유의한다.
실시예 8: DoHH2 세포에서 BCL -2 억제제 및 이브루티닙의 조합 효과
도 21은 DoHH2 세포주에서 BCL-2 발현을 예시한다. 도 21A 및 도 21B는 각각 GAPDH 및 액틴에 대해 정규화된, 비-호지킨 B-세포주인 DoHH2에서 BCL-2 유전자의 발현을 나타낸다. 도 21C는 단백질 수준에서의 BCL-2의 발현을 나타낸다. BCL-2는 야생형 DoHH2 세포와 비교하여 이브루티닙 내성 DoHH2에서 더 높은 수준으로 발현된다.
도 22A-도 22D는 야생형 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 22A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트 맵을 예시한다. 도 22B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 야생형 세포의 성장의 백분율을 나타낸다. 일부 예에서, EC50은 2.079nM이다. 도 22C 및 22D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
도 23A-도 23D는 이브루티닙 내성 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 23A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트맵을 예시한다. 일부 예에서, EC50은 329.7nM이다. 도 23B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 이브루티닙 내성 세포의 성장의 백분율을 나타낸다. 도 23C 및 23D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
도 24A-도 24D는 이브루티닙 내성 DoHH2 증식에 대한 이브루티닙 및 ABT-199의 조합의 효과를 나타낸다. 도 24A는 이브루티닙 및 ABT-199의 시너지 스코어 히트맵을 예시한다. 도 24B는 ABT-199 및 이브루티닙의 존재시 DoHH2 이브루티닙 내성 세포의 제2 집단의 성장의 백분율을 나타낸다. 일부 예에서, EC50은 210.7nM이다. 도 24C 및 24D는 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 시너지 스코어를 나타낸다.
실시예 9: ABC-DLBCL, GCB-DLBCL, 및 FL 시험관내 및 생체내 연구
방법
세포 배양 및 약물
ABC-DLBCL (TMD8, HBL1, 및 LY10), GCB-DLBCL (DLCL-2, RL, 및 SU-DHL-4), 및 FL (DoHH2 및 WSU-FSCCL) 세포주를 5% CO2의 존재하에 37oC에서 대수기까지 성장시켰다. TMD8 및 HBL1 세포를 10% FBS (Atlanta Biologicals), 1mM 나트륨 피루베이트 (Life Technologies), 및 1% Pen/Strep (Life Technologies)을 갖는 RPMI 1640 배지 (Life Technologies)에서 배양하였다. LY10 세포를 20% 헤파린첨가된 정상 인간 혈장 (Equitech-Bio), 55mM 2-머캅토에탄올 (Life Technologies), 및 1% Pen/Strep를 갖는 IMDM 배지 (Life Technologies)에서 배양하였다. DLCL-2, RL, SU-DHL-4, DoHH2, 및 WSU-FSCCL 세포를 10% FBS (Atlanta Biologicals), 및 1% Pen/Strep (Life Technologies)을 갖는 RPMI 1640 배지 (Life Technologies)에서 배양하였다. 이브루티닙의 농도를 점진적으로 증가시키면 모 세포주를 장기간 동안 시험관내 배양함으로써 HBL1-, TMD8-, 및 DoHH2-내성 세포를 생성하였다. 돌연변이체 BTK (C481S)를 LY10 세포주 내로 도입함으로써 LY10 (BTK-C481S)을 생성하였다.
세포 생존력 분석
CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존력 분석을 제조사의 지침에 따라 수행하였다. 요약하면, 세포를 단일 약물 또는 약물 조합체의 존재 하에 3 또는 5일 동안 96-웰 플레이트에 8,000-25,000 세포/웰로 시딩하였다. 검출된 발광 신호에 비례하는, 존재하는 ATP의 정량화에 의해 배양에서의 생존 세포의 수를 결정하였다. 약물 상호작용 측정값인 조합 지수 (C.I.)를 CalcuSyn (Biosoft)를 이용하여 계산하였다. 시너지 스코어 및 아이소볼로그램을 Chalice 분석기 (Horizon CombinatoRx)에 의해 계산하였다.
부착 분석
부착 분석을 10μg/ml 파이브로넥틴 또는 4% BSA를 함유하는 PBS로 4oC에서 밤새 코팅된 96-웰 플레이트에서 삼반복으로 수행하였다. 표시된 약물로 밤새 전처리된 세포 (5 ×104)를 각 웰에 시딩하고, 37oC에서 30분 동안 부착 배지 (1% BSA를 함유하는 RPMI-1640)에서 부착시켰다. 미리 가온된 접착 배지로 4회 세정한 후, 부착 세포를 100 μl의 CellTiter-Glo 시약에서 부드럽게 진탕하면서 용해시키고 발광성 신호를 발광분석기 상에서 제조사의 프로토콜에 따라 측정하였다.
RT-PCR 분석
TaqMan® Fast Cells-to-CT TM 키트 (Life Technologies)를 사용하여 총 RNA를 추출하고 제조사의 설명서에 따라 RNA를 cDNA로 역전사시켰다. RT 반응으로부터의 4 μl의 cDNA를 사용하여 QuantStudio™ 7 Flex 실시간 PCR 시스템 (Life Technologies) 상에서 Taqman Q-RT-PCR을 시작하였다. 이 연구를 위해 사용된 TaqMan® 유전자 발현 분석은 BCL-2 (Hs00608023_m1), BAX (Hs00180269_m1), MCL-1 (Hs01050896_m1), GAPDH (Hs02758991_g1), 및 ACTB (Hs01060665_g1)를 포함한다.
이종이식 연구
모든 동물 연구를 동물 복지를 위한 동물실험윤리위원회 (IACUC)-승인된 프로토콜 하에 완료하였다. CB17 SCID 마우스 (Charles River Laboratories)에게 매트리겔 (Corning) 함유 현탁액중의 1 × 107 TMD8 세포를 피하 접종하였다. 종양이 약 100 mm3에 도달하면 (종양 접종 후 16일), 마우스를 무작위로 배정하고 그룹 당 10마리의 마우스에게 경구 위관영양법에 의해 이브루티닙 (12mg/kg), ABT-199 (40mg/kg), 또는 조합을 1일 1회 처리하였다. 종양 부피를 매주 2회 측정하고 종양 부피 = (길이 × 폭2) × 0.4로서 계산하였다.
세포자멸사 분석
ApoDETECT™ 아넥신 V-FITC 키트 (Life Technologies)를 사용하여 제조사의 설명에 따라 세포자멸 세포 집단을 검출하였다. 요약하면, 세포를 빙랭된 PBS로 세정하고 5 × 105 세포/ml의 농도로 1× 결합 버퍼에 재현탁시켰다. 190 μl의 세포 현탁액에 아넥신 V-FITC (10 μl)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 배양하였다. 1× 결합 버퍼로 세정한 후, 세포를 10 μl의 20 μg/ml 프로피듐 아이오다이드를 갖는 190 μl의 결합 버퍼에 재현탁시키고 유세포측정에 의해 분석하였다.
콜로니 형성 분석
HBL1 세포 (웰당 1000 세포)를 비히클, 이브루티닙, ABT-199, 또는 조합을 갖는 0.9% 메틸셀룰로오스 (MethocultTM H4100, Stem Cell Technology) 함유 배양 배지에 현탁시키고, 0.3 mL의 혼합물을 24-웰 배양 플레이트의 각 웰에 도말하였다. 콜로니를 7일에 계수하였다.
마이크로어레이 데이터 분석 및 통계
GeneChip® 인간 전사체 어레이 2.0 (HTA 2.0, Affymetrix)을 사용하여 TMD8 친계 및 이브루티닙 내성 세포주의 유전자 발현을 분석하였다. 세포자멸사-관련된 유전자 발현의 히트맵을 전사체 분석 콘솔 v2.0 (Affymetrix)을 이용하여 생성하였다.
2상 PCYC-1106 시험 (NCT01325701)으로부터의 FFPE 검체의 유전자 발현을 GeneChip® 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이 (Affymetrix)를 이용하여 분석하고, 데이터를 Robust Multi-array Average (RMA) 알고리즘을 이용하여 정규화하였다. DLBCL의 아형을 분류 알고리즘에 기초하여 확인하였다. ABC-DLBCL 아형에 제한된 분석을 위해, ABC-DLBCL의 유전자 발현 프로파일링 (GEP) 호출을 갖는 샘플만을 사용하였고 별도로 정규화하였다. 이브루티닙에 대한 ABC-DLBCL 반응군 (CR+PR) 및 비-반응군 (SD+PD) 간의 유전자의 차별적 발현을 위한 시험을 rank product statistic (RankProd R package)을 이용하여 수행하였다. ABC-DLBCL 대 GCB-DLBCL 비교 플롯 및 히트맵의 경우, 모든 아형을 함께 정규화하였다. 상기 데이터를 선형 척도로 플롯팅하였다.
결과
이브루티닙 및 ABT-199는 ABC-DLBCL 세포에서 세포 성장을 상승적으로 억제하였다 (도 25A-도 25D). (도 25A) TMD8, HBL1, 및 LY10 세포를 5일간 ABT-199 (10, 30, 100 nM) 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 25B) TMD8, HBL1, 및 LY10 세포의 약물 용량 매트릭스 데이터. 상기 수는 비히클 대조군-처리된 세포 대비 상응하는 화합물 조합으로 처리된 세포의 성장 억제의 백분율을 나타내었다. 상기 데이터를 색상 척도를 이용하여 매트릭스에 대해 시각화하였다. (도 25C) 도 25B에서의 데이터의 아이소볼로그램 분석 및 시너지 스코어는 이브루티닙 및 ABT-199의 조합에 대한 시너지를 나타내었다. (도 25D) TMD8, HBL1, 및 LY10 세포에서 표시된 농도에서 이브루티닙 및 ABT-199의 C.I.
이브루티닙 및 ABT-199의 조합은 세포 부착 및 콜로니 형성을 억제하였고, 세포자멸 세포 집단을 증가시켰으며, 종양 성장을 억제하였다 (도 26A-도 26C). (도 26A) TMD8 세포를 비히클, 이브루티닙 (0.1 μM), ABT-199 (1 μM), 또는 조합으로 밤새 전처리한 후, 부착 분석을 위해 플레이트에 시딩하였다. BSA로 코팅된 웰을 음성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군에서 수득한 발광 신호를 모든 치료 그룹에서 수득된 발광 신호로부터 차감하였다. 모든 데이터를 비히클-처리된 샘플 대비 발광 신호 배수-변화로서 나타내었다. 그래프는 평균 ± SD로서 표현된, 3개의 웰의 정량을 나타내었다. (도 26B) HBL1 세포를 비히클, 이브루티닙 (10nM), ABT-199 (50nM), 또는 조합을 갖는 0.9% MethoCult (1000 세포/웰)에 도말하고 7일 후 콜로니 형성을 점수를 매겼다. 그래프는 평균 ± SD로서 표현된, 3개의 웰의 정량을 나타내었다. (도 26C) TMD8 세포를 1일간 이브루티닙 (100 nM), ABT-199 (1 μM), 또는 조합으로 처리하고, 아넥신-V 결합 뿐만 아니라 PI 흡수에 대해 분석하였다. 아넥신 V 양성, PI 양성 또는 아넥신 V 및 PI에 대한 이중 양성 세포의 백분율이 표시되어 있다. (도 26D) TMD8 종양 세포를 CB17 SCID 마우스에 이식하고, 종양이 100mm3에 도달하면 표시된 약물을 매일 경구 투여하였다. 종양을 매주 2회 측정하였다. (도 26E) 표시된 약물로 처리된 CB17 SCID 마우스로부터의 TMD8 종양 세포의 세포자멸적 세포 집단 (아넥신 V 양성 및 PI 음성)을 유세포측정에 의해 분석하였다.
이브루티닙 및 ABT-199는 GCB-DLBCL 및 FL 세포에서 세포 성장을 상승적으로 억제하였다 (도 27A-27C). (도 27A) GCB-DLBCL 세포 (DLCL-2, RL, 및 SU-DHL-4)를 3일간 ABT-199 (10, 30, 100 nM) 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 27B) FL 세포 (DoHH2 및 WSU-FSCCL)를 3일간 ABT-199 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 27C) GCB-DLBCL 및 FL 세포에서 이브루티닙 및 ABT-199 조합의 C.I. 100nM (DLCL-2, RL, 및 SU-DHL-4), 30nM (DoHH2), 및 100nM (WSU-FSCCL)의 ABT-199와 조합된 상이한 농도의 이브루티닙의 C.I.가 나타나 있다.
이브루티닙 및 ABT-199는 이브루티닙-내성 ABC-DLBCL 세포에서 세포 성장을 상승적으로 억제하였다 (도 28A- 도 28H). (도 28A) LY10 (BTK-C481S) 세포를 5일간 ABT-199 (10, 30, 100 nM) 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 28B) LY10 (BTK-C481S) 세포의 약물 용량 매트릭스 데이터. (도 28C) 도 28B에서 데이터의 아이소볼로그램 분석 및 시너지 스코어. (도 28D) LY10 (BTK-C481S) 세포에서 표시된 농도의 이브루티닙 및 ABT-199의 C.I. (도 28E) HBL1-내성 및 TMD8-내성 세포를 3일간 ABT-199 (10 nM) 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 28F) TMD8-내성 세포를 비히클, 이브루티닙 (0.1 μM), ABT-199 (1 μM), 또는 조합으로 밤새 전처리한 후 접착 분석을 위해 플레이트에 시딩하였다. 모든 데이터를 비히클-처리된 샘플 대비 발광 신호 배수-변화로서 나타내었다. 그래프는 평균 ± SD로서 표현된, 3개의 웰의 정량을 나타내었다. (도 28G) DoHH2-내성 세포를 3일간 ABT-199 (1, 3, 10 nM) 또는 비히클과 조합된 표시된 농도의 이브루티닙으로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 28H) DoHH2-내성 세포에서 표시된 농도의 이브루티닙 및 ABT-199의 C.I.
TMD8-내성 세포는 더 높은 BCL-2 유전자 발현을 가지고 있었고 ABT-199에 대해 더 민감하였다 (도 29A- 도 29D). (도 29A) TMD8-WT 대 TMD8-내성 세포에서 세포자멸사-관련된 유전자의 유전자-발현 프로파일의 히트맵 제시. (도 29B) BCL-2 유전자 발현은 TMD8-내성 세포에서 증가하였다. BAX, BCL-2, 및 MCL-1의 유전자 발현 수준을 RT-QPCR 분석에 의해 결정하였고, GAPDH 및 ACTB를 참조 유전자로서 사용하였다. 모든 데이터를 TMD8-WT 샘플 대비 배수 변화로서 나타내었다. (도 29C) TMD8-내성 세포는 TMD8-WT 세포와 비교하여 ABT-199에 대해 더 민감하였다. 세포를 3일간 ABT-199로 처리하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석에 의해 결정하였다. (도 29D) BCL-2 유전자 발현은 DoHH2-내성 세포에서 증가하였다. BCL-2의 유전자 발현 수준을 RT-QPCR 분석에 의해 결정하였고, GAPDH를 참조 유전자로서 사용하였다. 데이터를 DoHH2-WT 샘플 대비 배수 변화로서 나타내었다.
더 높은 BCL-2 유전자 발현이 이브루티닙에 대해 더 좋지 않은 반응을 가진 환자로부터의 종양에서 관찰되었다 (Fig 30A-도 30C). (도 30A) 차별적 BCL-2 유전자 발현이 ABC-DLBCL 및 GCB-DLBCL 환자로부터의 종양에서 관찰되었다. (도 30B) 더 높은 BCL-2 유전자 발현이 더 좋지 못한 반응 (PD+SD)을 가진 ABC-DLBCL 환자로부터의 종양에서 검출되었다. BCL-2 유전자 발현 수준을 분석하고, rank based statistic (RankProd)을 사용하여 유의성을 결정하였다 (p < 0.001). (도 30C) 낮은 BCL-2 (흑색) 및 높은 BCL-2 (적색) 유전자 발현을 가진 환자에 대한 무진행 생존의 카플란-마이어 생존 곡선. 더 높은 BCL-2 유전자 발현을 가진 ABC-DLBCL 환자는 더 낮은 BCL-2 유전자 발현을 가진 환자보다 유의미하게 더 나쁜 생존을 가지고 있었다 (p < 0.05, Logrank 시험).
실시예 10: Btk 억제제, Bcl-2 억제제, 및 PI3K 억제제의 조합 효과
GCB-DLBCL 세포주 (SUDHL4, SUDHL5, SUDHL6, SUDHL10, WSU-NHL, DLCL-2, 및 RL)를 Btk 억제제 이브루티닙 단독; Bcl-2 억제제 ABT-199와 함께 이브루티닙; PI3K 억제제 IPI-145와 함께 이브루티닙; 또는 ABT-199 및 IPI-145와 함께 이브루티닙의 존재하에 배양하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 결정하였다. 이브루티닙/ABT-199/IPI-145 조합의 시너지가 SUDHL4 세포주, SUDHL10 세포주, 및 DLCL-2 세포주에서 확인되었다. 도 32A-32C는 이브루티닙 단독; 이브루티닙 및 ABT-199; 이브루티닙 및 IPI-145; 또는 표시된 농도의 ABT-199 및 IPI-145와 함께 이브루티닙의 존재하에 성장된 DLCL-2 세포의 세포 성장 플롯을 나타낸다. 도 33A-33C는 이브루티닙 단독; 이브루티닙 및 ABT-199; 이브루티닙 및 IPI-145; 또는 표시된 농도의 ABT-199 및 IPI-145와 함께 이브루티닙의 존재하에 성장된 SUDHL4, SUDHL10, 및 DLCL-2 세포의 세포 성장 플롯을 나타낸다. 이브루티닙, ABT-199, 및 IPI-145의 조합의 C.I. 값을 SUDHL4, SUDHL10, 및 DLCL-2 세포에서의 조합에 대해 계산하였고, 이는 이들 3가지 세포주에 대한 시너지를 나타내었다 (도 34, 표시된 수는 평균 C.I. 값임).
실시예 11: Btk 억제제, Bcl-2 억제제, 및 코르티코스테로이드의 조합 효과
GCB-DLBCL 세포주 (SUDHL4, SUDHL6, SUDHL10, 및 DLCL-2)를 Btk 억제제 이브루티닙 단독; Bcl-2 억제제 ABT-199와 함께 이브루티닙; 코르티코스테로이드 덱사메타손과 함께 이브루티닙; 또는 ABT-199 및 덱사메타손과 함께 이브루티닙의 존재 하에 배양하고, 세포 성장에 대한 약물 효과를 결정하였다. 이브루티닙/ABT-199/덱사메타손 조합의 시너지가 SUDHL4 세포주, SUDHL6 세포주, 및 DLCL-2 세포주에서 확인되었다. 도 35A 및 35B는 이브루티닙 단독; 이브루티닙 및 ABT-199; 이브루티닙 및 덱사메타손; 또는 표시된 농도의 ABT-199 및 덱사메타손과 함께 이브루티닙의 존재하에 성장된 SUDHL4 세포 및 DLCL-2 세포의 세포 성장 플롯을 나타낸다. 도 36A 및 36B는 이브루티닙 단독; 이브루티닙 및 ABT-199; 이브루티닙 및 덱사메타손; 또는 표시된 농도의 ABT-199 및 덱사메타손과 함께 이브루티닙의 존재하에 성장된 SUDHL6 및 SUDHL10 세포의 세포 성장 플롯을 나타낸다. 도 37-40은 이브루티닙 단독; 이브루티닙 및 ABT-199; 이브루티닙 및 덱사메타손; 또는 표시된 농도의 ABT-199 및 덱사메타손과 함께 이브루티닙의 존재하에 성장된 SUDHL4 세포, DLCL-2 세포, SUDHL6, 및 SUDHL10 세포 각각의 세포 성장 플롯을 나타낸다. 이브루티닙, ABT-199, 및 덱사메타손의 조합의 C.I. 값을 SUDHL4, SUDHL6, 및 DLCL-2 세포에서의 조합에 대해 계산하였고, 이는 이들 3가지 세포주에 대한 시너지를 나타내었다 (도 41, 표시된 수는 평균 C.I. 값임).
실시예 12: 이브루티닙으로 처리된 미만성 거대 B-세포 림프종 환자에서 표적화된 유전자의 돌연변이 영향
표적화된 딥 시퀀싱 (deep sequencing)을 통해, 이브루티닙으로 처리된 51명의 DLBCL 환자의 임상 반응에 대한 317개의 표적화된 유전자의 기준 돌연변이의 영향을 조사하였다. 이 돌연변이 영향 분석에 기초하여, 이브루티닙에 대한 DLBCL 환자 반응을 예측하기 위한 잠재적 바이오마커를 확인하였다. 특히, DLBCL의 모든 아형 (ABC, 비-GCB, GCB)에 걸쳐, 그리고 아형 내에서 독특하게 좋지 못한 (또는 양호한) 임상 반응을 나타내는 유전자 돌연변이 패턴의 세트를 확인하였다.
방법: PCYC-04753 (NCT00849654) 또는 PCYC-1106 (NCT01325701)으로 등록된 환자로부터의 각 DLBCL 샘플의 H&E-염색된 슬라이드를 검토하여 충분한 유핵 세포 및 종양 함량을 확인하였다. FFPE DLBCL 종양 생검의 염색되지 않은 절편으로부터 DNA 및 RNA를 추출하였다. 405개 유전자의 완전한 코딩 DNA 서열 뿐만 아니라 재배열과 관련된 31개의 유전자의 선택된 인트론, 및 유전자 융합을 더 잘 확인하기 위한 265개의 일반적으로 재배열된 유전자의 RNA 서열을 조사하기 위해, 입증된 NGS-기반 프로토콜에 따라 FoundatationOne™ Heme 패널을 이용하여 시퀀싱을 수행하였다 . 샘플의 하위 그룹은 FoundatationOne™ 패널의 이전 버전을 사용하였고, 여기서 DNA만 추출하고 시퀀싱하였다. 서열 데이터를 염기 치환, 삽입, 결실, 복제수 변경, 및 선택된 유전자 융합에 대해 처리 및 분석하였다. 317개 유전자의 돌연변이 영향 지수를 계산하고 전체 유전자 돌연변이 패턴 인식을 위해 플롯팅하였다. 돌연변이 영향의 통계적 유의도를 결정하는데 충분한 샘플 크기가 이용가능한 경우에 카이-정사각형 연관 시험을 수행하였다. 유전자 발현 프로파일링 (GEP) 및 한스의 IHC에 의한 DLBCL 아형 분류를 조사 및 비교하였다. GEP의 경우, OmicSoft Arraytudio의 분류 모듈을 이용하여 선형 판별 분석 (LDA) 모델/분류기 및 모델 선택을 위한 5배 교차 검증 절차를 갖는 신경 네트워크를 만들었다. LDA는 최고의 수행 모델이었고 최종 GEP 분류를 위해 선택되었다. 단지 29명 (51명 중) 환자가 중심 lab 한스 IHC 분류 정보를 가지고 있었으므로, 한스 분류 및 GEP 분류에 기초한 돌연변이 영향 결과의 경향을 비교하였다.
결과: 이브루티닙 단일요법으로 처리된 DLBCL 환자로부터의 기준 종양 생검으로부터 단일 또는 다중 유전자 돌연변이 영향 지수 (MII)를 생성하였다. MII는 일반적으로 종양 생검의 GEP 또는 한스 IHC 분류 간에 일치하였다. 전사 조절 (예를 들면, 모든 DLBCL 아형 조합된 그룹에서 EP300에서의 돌연변이 [p=0.034], ABC-DLBCL에서 RB1에서의 돌연변이 [p=0.031]), 후생유전자 변형 (예를 들면, ABC-DLBCL에서 MLL2에서의 돌연변이 [p=0.053]), 프로그래밍된 세포사 (모든 DLBCL 아형에서 BCL2에서의 돌연변이 [p=0.096]), 및 PI3K-AKT-mTOR 경로 (예를 들면, ABC-DLBCL에서 TSC2에서의 돌연변이[p=0.031])와 관련된 것과 같은 이브루티닙에 대해 좋지 못한 임상 반응 (SD 또는 PD)과 연관된 것으로 확인된 신규 기준 유전자 돌연변이를 확인하였다. 양호한 임상 반응을 나타내는 것으로 확인된 돌연변이는 ABC-DLBCL에서 CD79B [p=0.072] 및 MYD88 [p=0.024]에서의 돌연변이를 포함하였다. ABC-DLBCL 환자에서 MYD88 및 CD79B 돌연변이의 공존 (이중-돌연변이체)은 양호한 임상 반응과 더 강한 연관성을 나타내었다 [p=0.004]. 이 조사는 DLBCL 아형의 기초가 되는 독특한 돌연변이 패턴을 밝혀내었고 이들 환자를 치료하기 위한 맞춤형 의료 접근법의 필요성을 강조한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이고 당해 분야의 숙련가에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커 유전자에서 변형의 부재를 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 이브루티닙의 용도.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 개체는 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B , PIM1 , TSC2, TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11로부터 선택된 2종 이상의 바이오마커 유전자에서 변형의 부재를 갖는, 용도.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 1종 이상의 바이오마커 유전자는 BCL-2, RB1, LRP1B, PIM1, 및 TSC2로부터 선택되는, 용도.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EP300, MLL2 , BCL -2, RB1, LRP1B, PIM1 , TSC2 , TNFRSF11A , SMAD4 , PAX5, 및 CARD11 유전자와 관련된 변형은 EP300, MLL2, BCL2, RB1, LRP1B, PIM1, TSC2, TNFRSF11A, SMAD4, PAX5, 및 CARD11 단백질에서 변형을 야기하는, 용도.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 BCL-2 단백질은 아미노산 잔기 4, 9, 33, 47, 48, 49, 60, 68, 74, 113, 114, 120, 122, 129, 131, 165, 197, 198, 200, 201, 203, 및 206 에 상응하는 위치에서 1종 이상의 변형을 포함하는, 용도.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 변형은 A4S, Y9H, G33R, G47A, I48S, F49L, A60T, R68K, T74N, T74S, A113G, E114A, H120Y, T122S, R129H, A131V, E165D, G197R, G197S, A198V, G200S, D201N, S203N, 및 206W을 포함하는, 용도.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL인, 용도.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL인, 용도.
  9. CD79B에서 방향성 잔기에 대한 변형 및 MYD88 내의 아미노산 위치 198 또는 265에서 적어도 1종의 변형을 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 이브루티닙의 용도.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 CD79B 내의 아미노산 위치 196에서의 변형은 Y196F인, 용도.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 MYD88 내의 아미노산 위치 198에서의 변형은 S198N인, 용도.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 MYD88 내의 아미노산 위치 265에서의 변형은 L265P인, 용도.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 개체는 Y196F 및 S198N 또는 Y196F 및 L265P의 CD79B 및 MYD88 내의 변형의 조합을 갖는, 용도.
  14. 청구항 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL) 또는 미분류된 DLBCL인, 용도.
  15. 청구항 9 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL인, 용도.
  16. ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형의 부재를 갖는 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 이브루티닙의 용도.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 ROS1 내의 아미노산 위치 15에서의 변형은 A15G인, 용도.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 ROS1 내의 A15G 변형은, 개체가 진행성 DLBCL을 발달시켰거나 발달시킬 것 같다는 것을 나타내는, 용도.
  19. 청구항 16 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL은 활성화된 B-세포 DLBCL (ABC-DLBCL), 종자 중심 B-세포 예컨대 DLBCL (GBC-DLBCL), 또는 미분류된 DLBCL인, 용도.
  20. 청구항 16 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 재발한 또는 난치의 DLBCL인, 용도.
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