CN117642168A - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(III)的化合物在治疗DLBCL中的用途。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其使用方法

优先权要求

本申请要求2021年6月30日提交的标题为“Inhibitors Of Bruton’s TyrosineKinase And Methods Of Their Use”的美国临时申请63/216,796号的优先权，该临时申请全文据此以引用方式并入。

技术领域

本公开涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。

背景技术

恶性肿瘤、特别是DLBCL持续困扰着患者。DLBCL是美国最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型。活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的大约30％。虽然大多数DLBCL患者对初始治疗有反应，但大约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法后经历复发。B细胞受体(BCR)信号传导是各种B细胞恶性肿瘤(包括DLBCL)中重要的生长和生存途径。仍然需要替代的、有效的癌症治疗方法。人布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)是一种约76kDa的蛋白质，属于非受体酪氨酸激酶的Tec家族。Tec激酶构成哺乳动物细胞中第二大细胞质酪氨酸激酶家族，除BTK外，该家族还包括四个其他成员：同名激酶TEC、ITK、TXK/RLK和BMX。Tec激酶在整个脊椎动物中进化保守。它们与较大的Src和Syk激酶家族相关，但在结构上不同。Tec家族蛋白在造血组织中大量表达，并且在哺乳动物血液和内皮细胞的生长和分化中起重要作用。基于来自本领域描述的IHC研究的BTK表达，Btk抑制具有调节与B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、破骨细胞和血小板微粒相关的生物学的潜力。Corneth,O.B.等人,Curr.Top.Microbiol.Immunol.BTK Signaling in B CellDifferentiation and Autoimmunity.2015年9月5日。

发明内容

本文公开了治疗受试者的DLBCL的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9、CD10、BCL6、MUM1、MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B、HNF1B或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

还公开了治疗受试者的活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9、CD10、BCL6、MUM1、MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B、HNF1B或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

还公开了治疗受试者的非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9、CD10、BCL6、MUM1、MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B、HNF1B或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

还公开了治疗受试者的生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9、CD10、BCL6、MUM1、MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B、HNF1B或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约280mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约560mg。在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用一次。在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用两次。在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用三次。在一些方面，口服施用式(III)的化合物。

一些方面还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)。一些方面还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。

具体实施方式

通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，为清楚起见，所公开的组合物和方法的某些特征在各单独方面的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个方面中。相反地，所公开的组合物和方法的各种特征为简明起见可在单个方面的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。本领域的技术人员应当理解，一般来讲，本文、特别是所附权利要求(例如，所附权利要求的正文)中所用的术语通常旨在为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。本领域的技术人员还应当理解，如果所引入权利要求表述的具体数目为预期的，则此类意图将在权利要求中明确表述，并且在不存在此类叙述的情况下，不存在此类意图。例如，为有助于理解，下述所附权利要求可含有对介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入权利要求表述。然而，使用此类短语不应解释为暗示通过不定冠词“一个”或“一种”引入权利要求表述将含有此类引入权利要求表述的任何特定权利要求限制在含有仅一个这样的表述的方面，甚至当同一权利要求包括引入性短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词诸如“一个”或“一种”(例如，“一个”和/或“一种”通常应解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)时也是如此；这也适用于对用于引入权利要求表述的定冠词的使用。另外，即使明确表述引入权利要求表述的特定数目，本领域的技术人员将认识到，这种表述应解释为意指至少所表述的数目(例如，在没有其他修饰语的情况下，仅对“两个表述”进行表叙述意指至少两个表述或者两个或更多个表述)。此外，在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般来讲，这种构造旨在具有本领域技术人员将理解该惯例的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、同时具有A和B、同时具有A和C、同时具有B和C和/或同时具有A、B和C等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般来讲，这种构造旨在具有本领域技术人员将理解该惯例的意义(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”将包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、同时具有A和B、同时具有A和C、同时具有B和C和/或同时具有A、B和C等的系统)。本领域的技术人员还应当理解，实际上，无论在具体实施方式、权利要求还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的转折性词语和/或短语应被理解为涵盖包括所述术语中的一者、所述术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

此外，在本公开的特征或方面以马库什组的方式描述时，本领域的技术人员将认识到本公开也因此以马库什组的任何单个成员或成员的亚组的形式描述。

如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围以及它们的子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被认为充分描述并且允许同一范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所讨论的每个范围可以很容易地被分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有语言诸如“至多”、“至少”等包括所表述的数目并且是指随后可以被分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个细胞的组是指具有1个、2个或3个细胞的组。类似地，具有1-5个细胞的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个细胞等的组。

上文所公开的变体以及其他特征和功能或者它们的另选方案可被结合到许多其他不同的系统和应用中。本领域技术人员随后可做出各种目前未预见到的或未预料到的替代方案、其中的修改、变型或改进，其中每一者也旨在被所公开的方面所涵盖。

如本文所用的术语“约”当紧接在数值之前时意指该值的正或负10％的范围，例如，“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或与这种解释不一致。

“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理活性的本公开的化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。盐还包括(仅以举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

“药学上可接受的媒介物”是指与本公开的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

在一个方面，任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个方面，“治疗”是指改善受试者可能无法觉察的至少一个身体参数。在又一个方面，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可觉察的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼顾地调节疾病或病症。在又一个方面，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。

“本公开的化合物”和等同表述意在涵盖如本文所述的式(III)的化合物，在上下文允许的情况下，该表述包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物和多晶型物。类似地，提及中间体，无论它们本身是否被要求保护，在上下文允许的情况下，意在涵盖它们的盐和溶剂化物。

如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性标记的，即含有一种或多种非放射性同位素，诸如氘(²H或D)、碳13(¹³C)、氮15(¹⁵N)等。应当理解，在进行这种同位素取代的化合物中，以下原子(如果存在的话)可变化，使得例如任何氢可以是²H/D，任何碳可以是¹³C，或任何氮可以是¹⁵N，并且此类原子的存在和位置可在本领域的技术范围内确定。同样，例如在所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情况下，本公开可包括用放射性同位素制备同位素变体。本公开的放射性标记化合物可以用于诊断方法，诸如单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。放射性同位素氚(即，³H)和碳14(即，¹⁴C)因其易于掺入且容易检测而特别有用。此外，可制备被正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代的化合物，并且这些化合物将可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据。

本公开的化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)旨在涵盖在本公开的范围内。

还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”，例如非对映体，对映体和阻转异构体。

彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其键合到四个不同基团，可能有一对对映体。对映体可以由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则或者通过分子旋转偏振光平面并命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

“阻转异构体”是指由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体。

“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而互相转化。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。

互变异构体形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的获得相关。

本公开的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物产生。

除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。在本公开中，在本文所述的任何结构中出现在碳，氧或氮原子上的任何开放的化合价表示氢原子的存在。其中手性中心存在于结构中，但对于该中心未示出特定的立体化学，对映体两者，单独或作为混合物均包含在那个结构中。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。

本公开涉及以下项的用途：式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。式(III)的化合物也被称为N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺。

本公开还涉及使用本文所述的化合物来治疗被诊断患有或患有由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病、病症或病况的受试者的方法。这些方法通过向受试者施用足以抑制布鲁顿酪氨酸激酶的量的本公开的化合物来实现。在另一个方面，本文提供了用于通过向需要治疗的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来抑制受试者的布鲁顿酪氨酸激酶的方法。

本公开的一些方面涉及通过向患有恶性肿瘤的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来治疗受试者的方法。在一些方面，恶性肿瘤是DLBCL。在一些方面，恶性肿瘤是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。当用于治疗DLBCL时，式(III)的化合物可以作为单一药剂施用。另选地，当用于治疗DLBCL时，式(III)的化合物可以与已知可用于治疗DLBCL的其他药剂组合施用。当用于治疗ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或非GCB-DLBCL时，式(III)的化合物可以作为单一药剂施用。另选地，当用于治疗ABC-DLBCL、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)时，式(III)的化合物可以与已知可用于治疗DLBCL的其他药剂组合施用。

本公开的其他方面涉及通过向患有DLBCL的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来治疗受试者的方法。在其他方面，本公开的化合物可以用于治疗ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或非GCB-DLBCL。

DLBCL是美国最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型。患有DLBCL的患者的临床过程是高度异质性的。虽然大多数DLBCL患者对初始治疗有反应，但大约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法后经历复发。DLBCL是一种临床和生物学异质性疾病，可以通过多种临床和分子定义的预后模型来证明。

DLBCL的早期和有效治疗是影响DLBCL患者生存的关键因素。选择DLBCL对其有抗性的治疗方案会延迟癌症有效治疗的开始并且可能导致癌症的生长和扩散。这又会对患者的治疗结果产生负面影响。与对抗癌剂(例如，式(III)的化合物)的反应性相关的肿瘤特异性特征(诸如一种或多种特定基因和/或编码蛋白)的表达可用作预后生物标志物，用于在早期阶段鉴定可能对用式(III)的化合物治疗有反应或该治疗失败的潜在患者。因此，可以选择患有表达这种生物标志物的DLBCL的患者来用式(III)的化合物治疗。另外，生物标志物可以用于评估对用式(III)的化合物治疗的反应。

基于基因表达谱的生物标志物

在某些情况下，基因表达谱(GEP)已经用于剖析分子异质性并预测DLBCL的结果。GEP可以区分两种预后亚型GCB-DLBCL和ABC-DLBCL，其中功能差异包括BCR信号传导的活性。ABC-DLBCL细胞具有慢性活跃的BCR信号传导，其生存高度依赖于该信号传导。

BCR信号传导是各种B细胞恶性肿瘤(包括DLBCL)中关键的生长和生存途径。在BCR刺激后，正常和恶性B细胞分泌趋化因子CCL3和CCL4(MIP-1α和β)，这可促进B细胞与辅佐细胞诸如T辅助细胞的相互作用。CCL3和CCL4是CC亚家族的趋化因子，可在许多造血细胞中诱导，特别是那些参与适应性免疫反应的造血细胞(巨噬细胞、树突细胞以及B和T淋巴细胞)。CCL3通过趋化因子受体CCR1和CCR5进行信号传导，而CCL4仅通过CCR5进行信号传导。CCL3是B细胞中的关键反应基因，其被BCR信号传导上调并且被Bcl-6抑制。在患有B细胞恶性肿瘤诸如DLBCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者中，血浆CCL3和CCL4水平升高。在DLBCL中，编码CCL3的基因SCYA3在DLBCL的ABC亚型中高度表达。ABC-DLBCL细胞而非GCB细胞在BCR触发后分泌高水平的CCL3和CCL4，这对BTK抑制剂诸如依鲁替尼的抑制敏感。高CCL3(>40pg/ml)血清浓度与较高的国际预后指数(IPI)、LDH和β2微球蛋白相关，CCL4(>180pg/ml)与晚期Ann Arbor分期相关。高CCL3与显著更短的无进展生存期和总生存期相关。此外，观察到ABC-DLBL亚型与GCB亚型的抗IgM反应性之间的相关性，以及对依鲁替尼治疗的灵敏度。此外，在大多数患者中，高浓度的血清CCL3和CCL4在依鲁替尼疗法后恢复到低水平。作为这些发现的结果，CCL3和CCL4蛋白浓度可以用作DLBCL的BCR途径活化和预后以及BTK抑制剂疗法的功效评估的生物标志物。也可以用作DLBCL的预后和BTK抑制剂疗法的功效评估的生物标志物的其他生物标志物包括选自ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl和HDAC9的生物标志物基因。这些基因分别编码ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl和HDAC9蛋白。ACTG2(肌动蛋白、γ2、平滑肌、肠)是遍在表达的高度保守蛋白，参与细胞运动和细胞骨架的维持。LOR编码蛋白质兜甲蛋白，这是角质层(表皮的最外层)的主要蛋白质组分。GAPT(GRB2结合衔接蛋白，跨膜)在通过B细胞受体刺激后负向调节B细胞增殖。CCND2(细胞周期蛋白D2)是细胞周期蛋白依赖性激酶的调节因子，并且参与细胞周期调节。SELL(选择蛋白L或CD62L)是在淋巴细胞上发现的细胞粘附分子，并且参与淋巴细胞-内皮细胞相互作用。GENl(Gen内切核酸酶同系物1)编码在同源重组和DNA修复期间解析霍利迪连接体的内切核酸酶。HDAC9或组蛋白脱乙酰酶9是一种参与转录调节、细胞周期进程和发育事件的酶。ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达升高指示DLBCL。ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达升高指示ABC-DLBCL。

本文提供的方法涉及CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl或HDAC9表达作为预测性生物标志物用于鉴定反应者群体、特别是可能对用式(III)的化合物的治疗敏感的那些患者的用途。本文提供的方法为DLBCL的诊断和治疗提供了临床优势，包括容易获得样品(鉴于可以在血浆和血清样品中可靠地定量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合)、降低分析成本和通过靶向BCR的疗法进行快速调节(在数天内正常化)。在一些方面，CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的血清水平可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或其他快速蛋白质检测方法来容易地定量。

因此，在一些方面，呈现出高于正常表达水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的患者可能对用式(III)的化合物治疗敏感。在一些方面，相对于正常表现出大致相同或更低水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达的患者可能对用式(III)的化合物治疗有抗性。因此，CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平、基因或蛋白表达的测量对于鉴定可能对用式(III)的化合物治疗有反应的患者特别有用。

一些方面涉及通过评估在用式(III)的化合物治疗后CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达降低的程度来预测患有DLBCL的患者对式(III)的化合物的阳性反应的方法。

一些方面涉及用于确定患者对式(III)的化合物的敏感性的方法和程序。一些方面涉及用于在施用治疗之前确定或预测需要DLBCL疗法的个体是否将对治疗有反应的方法，其中治疗包括施用式(III)的化合物。在某些方面，本文公开了用于基于生物标志物CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平来选择被诊断患有DLBCL的患者以用式(III)的化合物治疗的方法。在一些方面，该方法包括鉴定可能对用式(III)的化合物的治疗有反应的患者。在一些方面，该方法包括确定治疗方案。在某些方面，本文还公开了用于评价有需要的个体的DLBCL治疗的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的式(III)的化合物，并且基于CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平来确定患者对治疗的反应性。在某些方面，本文还公开了用于治疗有需要的个体的DLBCL的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的式(III)的化合物，基于CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平确定来患者对治疗的反应性，并且如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平已经降低预定量，则继续治疗。在某些方面，本文还公开了用于治疗有需要的个体的DLBCL或ABC-DLBCL的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的式(III)的化合物，基于CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平确定来患者对治疗的反应性，并且如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平已经降低预定量，则中断治疗。在一些方面，在治疗之前CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平高预示对用式(III)的化合物的治疗有治疗反应。在一些方面，在施用式(III)的化合物后CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平降低(例如，表达正常化)预示式(III)的化合物用于治疗DLBCL或ABC-DLBCL的功效。

在一些方面，提供了用于通过预先选择表达升高水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的患者从而增加患者对式(III)的化合物的反应的可能性来治疗DLBCL或ABC-DLBCL的方法。在一些方面，提供了用于通过评估有需要的患者是否表达升高水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合从而增加患者对式(III)的化合物的应答的可能性来治疗患者的DLBCL或ABC-DLBCL的方法。在一些方面，提供了用于通过评估在用式(III)的化合物治疗后有需要的患者是否表现出CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平的变化来治疗患者的DLBCL或ABC-DLBCL的方法。

在一些方面，DLBCL是ABC亚型DLBCL。在一些方面，DLBCL的活化B细胞样(ABC)亚型由CD79B突变来表征。在一些方面，CD79B突变是基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)信号传导模块的突变。在一些方面，CD79B突变是第一基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)酪氨酸的错义突变。在一些方面，CD79B突变增加表面BCR表达并减弱Lyn激酶活性。在一些方面，DLBCL的ABC亚型由CD79A突变来表征。在一些方面，CD79A突变在基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)信号传导模块中。在一些方面，CD79A突变是ITAM信号传导模块的剪接供体位点突变。在一些方面，CD79A突变删除ITAM信号传导模块。在一些方面，DLBCL的ABC亚型由MyD88、A20或它们的组合中的突变来表征。在一些方面，MyD88突变是MYD88 Toll/IL-1受体(TIR)结构域中的氨基酸取代L265P。

一些方面涉及用于治疗有需要的患者的DLBCL或ABC-DLBCL的方法，该方法包括：(a)测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达相对于对照或参考水平增加，则向患者施用治疗有效量的式(III)的化合物。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL的患者)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，提供了用于评价患有DLBCL或ABC-DLBCL的患者对式(III)的化合物的反应的方法，该方法包括在施用治疗有效量的式(III)的化合物后测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中如果患者样品相对于对照或参考水平表现出CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平降低，则预测用式(III)的化合物治疗的有利结果。在一些方面，提供了用于评价患有DLBCL或ABC-DLBCL的患者对式(III)的化合物的反应的方法，该方法包括在施用治疗有效量的式(III)的化合物后测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中如果患者样品相对于对照或参考水平表现出CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平降低，则将患者表征为对用式(III)的化合物的治疗有反应。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL的患者)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在用式(III)的化合物治疗后CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平比在用依鲁替尼治疗后降低5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多。在一些方面，治疗后CCL3的表达水平降低至用式(III)的化合物治疗后正常患者的表达水平(即，正常化)。在一些方面，在用式(III)的化合物治疗后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，用于治疗有需要的患者的DLBCL或ABC-DLBCL的示例性方法包括：(a)在施用治疗有效量的式(III)的化合物后，测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)基于CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合相对于对照或参考水平的表达来修改、中断或继续治疗。在一些方面，参考水平是在施用治疗有效量的式(III)的化合物之前取自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，继续治疗方案。在一些方面，修改治疗方案。在一些方面，增加式(III)的化合物的剂量。在一些方面，降低式(III)的化合物的剂量。在一些方面，不修改式(III)的化合物的剂量。在一些方面，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，降低式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，修改式(III)的化合物的施用时间(例如，一天中的时间或相对于其他治疗剂的施用的时间)。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用时间。在一些方面，施用另外的治疗剂。在一些方面，施用另外的抗癌剂。

在一些方面，用于治疗有需要的患者的DLBCL或ABC-DLBCL的示例性方法包括：(a)施用包含治疗有效量的式(III)的化合物的治疗；(b)在施用治疗后，测定来自患者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(c)如果相对于治疗之前CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达没有降低预定量，则中断治疗。在一些方面，预定量是在用式(III)的化合物治疗后CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平降低3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多。在一些方面，在用式(III)的化合物治疗后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，提供了用于预测患有DLBCL或ABC-DLBCL的患者对式(III)的化合物的反应的方法，该方法包括在施用式(III)的化合物之前确定来自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，并且将其与对照或参考进行比较，其中如果患者样品相对于对照或参考水平表现出CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平高，则预测用式(III)的化合物治疗的有利结果。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL的患者)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，提供了用于治疗所选患者的DLBCL或ABC-DLBCL的方法，该方法包括向所选患者以有效治疗DLBCL或ABC-DLBCL的量施用治疗有效治疗量的式(III)的化合物，其中在施用式(III)的化合物之前，所述所选患者具有高表达水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合，并且其中相对于正常，高表达水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合指示所选患者将从继续用式(III)的化合物治疗中获益。

在一些方面，提供了用于鉴定可能对用式(III)的化合物治疗有治疗反应的患者的方法，其中该方法包括：(a)测量从患有DLBCL或ABC-DLBCL或被怀疑患有DLBCL或ABC-DLBCL的患者获得的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；(b)将在步骤(a)中获得的水平与对照样品中所述CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平进行比较，其中在步骤(a)中测量的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平相对于对照样品增加指示患者将对用式(III)的化合物治疗有治疗反应，而CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平相对于对照样品没有增加或降低指示患者不太可能对用式(III)的化合物治疗有反应或对用式(III)的化合物治疗有抗性。

在一些方面，提供了用于预测患者是否将对包括施用式(III)的化合物的治疗DLBCL或ABC-DLBCL的方法有治疗反应的方法，其中该方法包括：(a)测量从患者获得的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；(b)将在步骤(a)中获得的水平与对照样品中所述CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平进行比较，其中在步骤(a)中测量的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平增加指示患者将对用式(III)的化合物治疗有治疗反应，而CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平相对于对照样品没有增加或降低指示患者不太可能对用式(III)的化合物治疗有反应或对用式(III)的化合物治疗有抗性。

在一些方面，本文提供的方法随时间反复地实践，其中患者样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平相对于治疗前或参考样品降低表明患者对用式(III)的化合物治疗有有利反应，并且患者样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的水平相对于对照样品增加表明患者不太可能对用式(III)的化合物治疗有反应或对用式(III)的化合物治疗有抗性。因此，在一些方面，提供了监测患有DLBCL或ABC-DLBCL的患者的治疗的方法，其中DLBCL或ABC-DLBCL通过包括向患者单独或者与抗癌剂或肿瘤剂组合施用式(III)的化合物的方法来治疗。

在一些方面，在用式(III)的化合物治疗后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在单次剂量式(III)的化合物后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在多次施用式(III)的化合物后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在多次施用式(III)的化合物后并且在最后剂量之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在治疗方案中施用最后剂量的式(III)的化合物后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或更长时间测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、每月或更长时间间隔测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中在每次施用式(III)的化合物后测定CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中在多次施用式(III)的化合物后测定CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中在2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次或更多次施用式(III)的化合物后测定CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平增加指示患者对用式(III)的化合物治疗有抗性或将对其变得有抗性。在一些方面，在用式(III)的化合物的治疗方案的过程期间随时间监测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平，其中如果相对于参考水平检测到CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平的变化，则修改、继续或中断治疗方案。在一些方面，中断治疗方案。在一些方面，继续治疗方案。在一些方面，修改治疗方案。在一些方面，增加式(III)的化合物的剂量。在一些方面，降低式(III)的化合物的剂量。在一些方面，不修改式(III)的化合物的剂量。在一些方面，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，降低式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，修改式(III)的化合物的施用时间(例如，一天中的时间或相对于其他治疗剂的施用的时间)。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用时间。在一些方面，施用另外的治疗剂。

在一些方面，当CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平在用式(III)的化合物治疗的过程中增加时，增加式(III)的化合物的剂量。在一些方面，当CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平在治疗的过程中增加时，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，当CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平在治疗的过程中增加时，施用另外的治疗剂。

在一些方面，患者中相对于正常“高表达水平”的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合意指患者表现出CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白表达水平增加1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。在一些方面，患者中相对于正常“高表达水平”的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合意指患者表现出编码CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的核酸(例如，mRNA)的表达增加1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。

在一些方面，该方法包括从患者获得样品(例如，血清样品)并且测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白表达水平。在一些方面，测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白质表达水平包括免疫测定。在一些方面，测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白质表达水平包括ELISA。在一些方面，测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白质表达水平包括用抗体检测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合。在一些方面中，抗体被标记。在一些方面，测量CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的蛋白质表达水平包括用与CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合形成抗体复合物的第一抗体检测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合，然后用与第一抗体结合的第二抗体检测抗体复合物。在一些方面中，抗体被标记。

在一些方面，该方法包括从患者获得含有核酸的样品并且测量编码CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的核酸的表达水平。在一些方面，该方法包括从样品中分离或纯化mRNA。在一些方面，该方法包括例如通过RT-PCR扩增mRNA转录物。在一些方面，较高基线水平的CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合(如通过例如测定荧光超过CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的设定阈值水平(“ct”)mRNA表达的循环数所评估)指示癌症将对用式(III)的化合物治疗敏感的较高可能性。

在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与参考DLBCL或ABC-DLBCL细胞或者DLBCL或ABC-DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与参考DLBCL或ABC-DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗有抗性的参考DLBCL细胞或DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗敏感的参考DLBCL细胞或DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗有抗性的参考DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗敏感的参考DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，DLBCL细胞系是活化B细胞样(ABC)-DLBCL细胞系。在一些方面，DLBCL细胞系是生发中心B细胞样(GCB)-DLBCL细胞系。在一些方面，DLBCL细胞系是OCI-Lyl、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-LylO、OCI-Lyl8、OCI-Lyl9、U2932、DB、HBL-1、RIVA或TMD8。在一些方面，对用式(III)的化合物治疗敏感的DLBCL细胞系是TMD8、HBL-1或OCI-Lyl 0。在一些方面，对用式(III)的化合物治疗有抗性的DLBCL细胞系是OCI-Ly3、DB或OCI-Lyl 9。

一些方面涉及方法，其中用治疗有效量的式(III)的化合物治疗患有DLBCL的受试者超过六个月，并且在约六个月的治疗之后，以预定的时间间隔监测受试者以确定CCL3和/或CCL4的表达水平。在一些方面，监测包括：(a)在用式(III)的化合物治疗的过程后或期间测定样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)基于CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合相对于对照或参考水平的表达来修改或继续治疗。在一些方面，参考水平是在施用治疗有效量的式(III)的化合物之前取自患者的样品(例如，血清样品)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL的患者)中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，继续治疗方案。在一些方面，修改治疗方案。在一些方面，增加式(III)的化合物的剂量。在一些方面，降低式(III)的化合物的剂量。在一些方面，不修改式(III)的化合物的剂量。在一些方面，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，降低式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，修改式(III)的化合物的施用时间(例如，一天中的时间或相对于其他治疗剂的施用的时间)。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用时间。在一些方面，施用另外的治疗剂。在一些方面，施用另外的抗癌剂。

在一些方面，该方法还包括如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平在用式(III)的化合物治疗的过程中相对于参考或对照增加，则中断用式(III)的化合物治疗。在一些方面，该方法还包括如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平相对于参考水平降低，则继续用式(III)的化合物治疗。在一些方面，参考是DLBCL患者中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，参考是在用式(III)的化合物治疗之前同一患者中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，如果个体相对于对照显示出选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9或它们的任何组合的至少一种生物标志物的表达水平增加，则将个体表征为患有DLBCL。

在一些方面，本文还公开了通过以下过程来评估患有DLBCL或ABC-DLBCL的个体以用式(III)的化合物治疗的方法：测定选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9或它们的任何组合的至少一种生物标志物的表达水平；以及如果选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9或它们的任何组合的至少一种生物标志物的表达水平增加，则向个体施用治疗有效量的式(III)的化合物。

在一些方面，本文还公开了通过以下过程来监测患有DLBCL或ABC-DLBCL的个体的疾病进展的方法：测定选自CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9或它们的任何组合的至少一种生物标志物的表达水平；以及如果个体显示出至少一种生物标志物CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GEN1、HDAC9或它们的任何组合的表达水平增加，则将个体表征为患有DLBCL或ABC-DLBCL。

本文提供的方法涉及CD10、BCL6或MUM1表达作为预测性生物标志物用于鉴定反应者群体、特别是可能对用式(III)的化合物(诸如式(III)的化合物)治疗敏感的那些患者的用途。本文提供的方法为GCB-DLBCL的诊断和治疗提供了临床优势，包括容易获得样品(鉴于可以在血浆和血清样品中可靠地定量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合)、降低分析成本和通过靶向BCR的疗法进行快速调节(在数天内正常化)。在一些方面，CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的血清水平可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或其他快速蛋白质检测方法来容易地定量。用于检测CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的其他方法可以在Hans等人(Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-celllymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray；Neoplasia(2004)103:275-282)中找到，该文献全文据此并入。因此，在一些方面，呈现出高于正常表达水平的CD10、BCL6或它们的组合并且低于正常表达的MUM1的患者可能对用式(III)的化合物治疗敏感。在一些方面，相对于正常表现出大致相同或更低水平的CD10、BCL或它们的组合的表达以及高于正常表达的MUM1可能对用式(III)的化合物治疗有抗性。因此，CD10、BCL6、MUM1或它们的组合的表达水平、基因或蛋白表达的测量对于鉴定可能对用式(III)的化合物治疗有反应的患者特别有用。

一些方面涉及用于确定患者对式(III)的化合物的敏感性的方法和程序。一些方面涉及用于在施用治疗之前确定或预测需要GCB-DLBCL疗法的个体是否将对治疗有反应的方法，其中治疗包括施用式(III)的化合物。在某些方面，本文公开了用于基于生物标志物CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平来选择被诊断患有弥漫性大GCB-DLBCL的患者以用式(III)的化合物治疗的方法。在一些方面，该方法包括鉴定可能对用式(III)的化合物的治疗有反应的患者。在一些方面，该方法包括确定治疗方案。在某些方面，本文还公开了用于评价有需要的个体的GCB-DLBCL治疗的方法，该方法包括：向个体施用治疗有效量的式(III)的化合物，并且基于CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平来确定患者对治疗的反应性。在一些方面，在治疗之前CD10、BCL6或它们的组合的表达水平高且MUM1的表达水平低预示对用式(III)的化合物治疗有治疗反应。在一些方面，提供了用于通过预先选择表达升高水平的CD10、BCL6或它们的组合以及低水平的MUM1的患者从而增加患者对式(III)的化合物的反应的可能性来治疗GCB-DLBCL的方法。在一些方面，提供了用于通过评估有需要的患者是否表达升高水平的CD10、BCL6或它们的组合以及低水平的MUM1从而增加患者对式(III)的化合物的反应的可能性来治疗患者的GCB-DLBCL的方法。一些方面涉及用于治疗有需要的患者的GCB-DLBCL的方法，该方法包括：(a)测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果CD10、BCL6或它们的组合的表达相对于对照或参考水平增加并且MUM1的表达相对于对照或参考水平降低，则向患者施用治疗有效量的式(III)的化合物。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL或GCB-BLBCL的患者)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，用于治疗有需要的患者的GCB-DLBCL的示例性方法包括：(a)在施用治疗有效量的式(III)的化合物后，测定来自患者的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平；以及(b)基于CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合相对于对照或参考水平的表达来修改、中断或继续治疗。在一些方面，参考水平是在施用治疗有效量的式(III)的化合物之前取自患者的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平。在一些方面，继续治疗方案。在一些方面，修改治疗方案。在一些方面，增加式(III)的化合物的剂量。在一些方面，降低式(III)的化合物的剂量。在一些方面，不修改式(III)的化合物的剂量。在一些方面，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，降低式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用频率。在一些方面，修改式(III)的化合物的施用时间(例如，一天中的时间或相对于其他治疗剂的施用的时间)。在一些方面，不修改式(III)的化合物的施用时间。在一些方面，施用另外的治疗剂。在一些方面，施用另外的抗癌剂。

在一些方面，提供了用于预测患有GCB-DLBCL的患者对式(III)的化合物的反应的方法，该方法包括在施用式(III)的化合物之前确定来自患者的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平，并且将其与对照或参考进行比较，其中如果患者样品相对于对照或参考水平表现出CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平高，则预测用式(III)的化合物治疗的有利结果。在一些方面，参考水平是正常患者(例如，未患DLBCL或GCB-DLBCL的患者)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平。

在一些方面，提供了用于治疗所选患者的GCB-DLBCL的方法，该方法包括向所选患者以有效治疗GCB-DLBCL的量施用治疗有效量的式(III)的化合物，其中在施用式(III)的化合物之前，所述所选患者具有高表达水平的CD10、BCL6或它们组合和低表达水平的MUM1，并且其中相对于正常，高表达水平的CD10、BCL6或它们的组合和低表达水平的MUM1指示所选患者将从用式(III)的化合物治疗中获益。

在一些方面，提供了用于鉴定可能对用式(III)的化合物治疗有治疗反应的患者的方法，其中该方法包括：(a)测量从患有GCB-DLBCL或被怀疑患有GCB-DLBCL的患者获得的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平；(b)将在步骤(a)中获得的水平与对照样品中所述CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平进行比较，其中相对于对照样品，在步骤(a)中测量的CD10、BCL6或它们的组合的水平增加且MUM1的水平降低指示患者将对用式(III)的化合物治疗有治疗反应。

在一些方面，提供了用于预测患者是否将对包括施用式(III)的化合物的治疗GCB-DLBCL的方法有治疗反应的方法，其中该方法包括：(a)测量从患者获得的样品(例如，血清样品)中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平；(b)将在步骤(a)中获得的水平与对照样品中所述CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平进行比较，其中在步骤(a)中测量的CD10、BCL6或它们的组合的水平增加且MUM1表达降低指示患者将对用式(III)的化合物治疗有治疗反应。

在一些方面，患者中相对于正常“高表达水平”的CD10、BCL6或它们的组合意指患者表现出CD10、BCL6或它们的组合的蛋白表达水平增加1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。在一些方面，患者中相对于正常“高表达水平”的CD10、BCL6或它们的组合意指患者表现出编码CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的核酸(例如，mRNA)的表达增加1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。在一些方面，患者中相对于正常“低表达水平”的MUM1意指患者表现出MUM1的蛋白表达水平降低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。在一些方面，患者中相对于正常“低表达水平”的MUM1意指患者表现出核酸(例如，mRNA)编码的表达降低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。

在一些方面，该方法包括从患者获得样品(例如，血清样品)并且测量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白表达水平。在一些方面，测量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白表达水平包括免疫测定。在一些方面，测量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白表达水平包括ELISA。在一些方面，测量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白表达水平包括用抗体检测CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白水平。在一些方面中，抗体被标记。在一些方面，测量CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的蛋白表达水平包括用与CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合形成抗体复合物的第一抗体检测CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合，然后用与第一抗体结合的第二抗体检测抗体复合物。在一些方面中，抗体被标记。

在一些方面，该方法包括从患者获得含有核酸的样品并且测量编码CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的核酸的表达水平。在一些方面，该方法包括从样品中分离或纯化mRNA。在一些方面，该方法包括例如通过RT-PCR扩增mRNA转录物。在一些方面，较高基线水平的CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合(如通过例如测定荧光超过CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的设定阈值水平(“ct”)mRNA表达的循环数所评估)指示癌症将对用式(III)的化合物治疗敏感的较高可能性。

在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与参考GCB-DLBCL细胞或GCB-DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与参考GCB-DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗有抗性的参考GCB-DLBCL细胞或GCB-DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗敏感的参考GCB-DLBCL细胞或GCB-DLBCL细胞群体中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗有抗性的参考DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，将样品中CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达水平与已知对用式(III)的化合物治疗敏感的参考GCB-DLBCL细胞系中的表达水平进行比较。在一些方面，GCB-DLBCL或DLBCL细胞系是OCI-Lyl、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-LylO、OCI-Lyl8、OCI-Lyl9、U2932、DB、HBL-1、RIVA或TMD8。在一些方面，对用式(III)的化合物治疗敏感的GCB-DLBCL或DLBCL细胞系是TMD8、HBL-1或OCI-Lyl 0。在一些方面，对用式(III)的化合物治疗有抗性的GCB-DLBCL或DLBCL细胞系是OCI-Ly3、DB或OCI-Lyl 9。

在一些方面，维持疗法包括施用日剂量的式(III)的化合物。为了在本文所述的诊断和治疗应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括被分隔以接收一个或多个容器(诸如小瓶、管等)的载体、包装或容器，每个容器包括待用于本文所述的方法中的单独要素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和管。容器由任何可接受的材料(包括例如玻璃或塑料)形成。在一些方面，本文提供的试剂盒用于测定CD10、BCL6、MUM1或它们的组合的表达水平。在一些方面，本文提供的试剂盒用作式(III)的化合物的伴随诊断。在一些方面，试剂盒用于选择患者以用式(III)的化合物治疗、用于将受试者鉴定为对式(III)的化合物敏感或用于评价用式(III)的化合物治疗。在一些方面，试剂盒用于选择患者以用式(III)的化合物治疗、用于将受试者鉴定为对式(III)的化合物有抗性或可能对其变得有抗性、用于监测对式(III)的化合物的抗性的产生或它们的组合。

本文提供的试剂盒含有用于检测CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达的一种或多种试剂。示例性试剂包括但不限于抗体、缓冲液、核酸、微阵列、ELISA板、用于酶染色的底物、发色团或其他材料，诸如载玻片、容器、微量滴定板，以及任选地用于实施该方法的说明书。本领域技术人员将认识到可以用于接触各种材料的许多其他可能的容器和板以及试剂。

在一些方面，如果个体相对于对照显示出选自CD10、BCL6或它们的组合的至少一种生物标志物的表达水平增加且任选地MUM1的水平降低，则将该个体表征为患有GCB-DLBCL。

在一些方面，本文还公开了通过以下过程来评估患有GCB-DLBCL的个体以用式(III)的化合物治疗的方法：测定选自CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的至少一种生物标志物的表达水平；以及如果选自CD10、BCL6或它们的组合的至少一种生物标志物的表达水平增加且任选地MUM1的表达水平降低，则向该个体施用治疗有效量的式(III)的化合物。

在一些方面，每月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月或每年监测受试者以确定本文所公开的生物标志物基因的表达水平。

基于基因修饰的生物标志物

在一些方面，本文所公开的方法基于检测存在或不存在修饰，该修饰是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

本文提供的方法涉及检测作为预测性生物标志物用于鉴定反应者群体、特别是可能对用式(III)的化合物的治疗敏感的那些患者的MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B中的修饰。本文提供的方法为B细胞淋巴瘤的诊断和治疗提供了临床优势，包括容易获得样品(鉴于可以可靠地检测本文所述的生物标志物基因的修饰)。

在一些方面，一种治疗受试者的DLBCL的方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则向受试者施用治疗有效量的式(III)的化合物。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，一种监测接受式(III)的化合物以治疗DLBCL的受试者是否已经产生或可能产生对该疗法的抗性的方法，该方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B，其中如果一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则该受试者可能产生对该疗法的抗性。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，一种预测接受式(III)的化合物以治疗DLBCL的受试者的反应的方法包括：测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B，其中如果一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则该受试者可能对该疗法有反应。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，本文还公开了一种优化接受式(III)的化合物以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者的疗法的方法，该方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；(b)基于一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改治疗。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，一种评价受试者的用式(III)的化合物治疗的方法包括(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；(b)基于一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改、中断或继续治疗。在一些实施方案中，修改治疗方案。在一些实施方案中，增加式(III)的化合物的剂量。在一些实施方案中，降低式(III)的化合物的剂量。在一些实施方案中，不修改式(III)的化合物的剂量。在一些实施方案中，增加式(III)的化合物的施用频率。在一些实施方案中，降低式(III)的化合物的施用频率。在一些实施方案中，不修改式(III)的化合物的施用频率。在一些实施方案中，中断式(III)的化合物的施用。

本文还公开了用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者以用式(III)的化合物治疗的方法，该包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，该生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；(b)如果该一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择该述受试者，并且向该受试者施用治疗有效量的式(III)的化合物。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，如果患有DLBCL的受试者在选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B的一个或多个生物标志物基因中具有修饰，则将该受试者表征为对用式(III)的化合物治疗有抗性或可能对其变得有抗性。在一些实施方案中，DLBCL亚型是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

在一些方面，DLBCL的活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型(ABC-DLBCL)由MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B的一个或多个修饰来表征。修饰可以是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

在一些方面，DLBCL的生发中心(GCB)亚型由MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B的一个或多个修饰来表征。修饰可以是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

在一些方面，DLBCL的非生发中心(非GCB)亚型由MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B的一个或多个修饰来表征。修饰可以是碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

在一些方面，在该方法中使用的样品来自患者的任何组织或流体。样品包括但不限于全血、分离骨髓、骨髓抽吸物、胸膜液、腹膜液、中央脊髓液、腹液、胰液、脑脊液、脑液、腹水、心包液、尿液、唾液、支气管灌洗液、汗液、泪液、耳流液、痰液、鞘膜积液、精液、阴道流液、乳汁、羊水以及呼吸道、肠道或泌尿生殖道的分泌物。在特定方面，样品是血清样品。在特定方面，样品是肿瘤活检样品。在特定方面，样品来自作为淋巴系统或循环系统的一部分或与淋巴系统或循环系统相关的流体或组织。在一些方面，样品是作为静脉血、动脉血、外周血、组织血、脐带血样品的血液样品。在特定方面，样品是含有一种或多种外周血单核细胞(PBMC)的血细胞样品。在一些方面，样品含有一种或多种循环肿瘤细胞(CTC)。在一些方面，样品含有一种或多种播散性肿瘤细胞(DTC，例如在骨髓抽吸物样品中)。

在一些方面，通过使用众所周知且常规的临床方法获得样品的任何合适的手段从受试者获得样品。用于从受试者获得流体样品的程序是众所周知的。例如，用于抽取和处理全血和淋巴的程序是众所周知的，并且可以用于获得在所提供的方法中使用的样品。通常，为了收集血液样品，将抗凝剂(例如，EDTA或柠檬酸盐和肝素或CPD(柠檬酸盐、磷酸盐、葡萄糖)或类似物质)添加到样品中以防止血液凝固。在一些示例中，将血液样品收集在含有一定量的EDTA以防止血液样品凝结的收集管中。

在一些方面，从受试者收集样品以规则间隔进行，诸如一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、每天、每周、每两个月、每季度、每两年或每年。在一些方面，在用抗癌剂治疗之前、期间或之后或者连续治疗之间，在预定时间或以规则间隔收集样品。在特定示例中，在施用抗癌疗法之前从受试者获得样品，然后在已经实现治疗之后以规则间隔再次获得样品。

在一些方面，相对于用式(III)的化合物治疗，在预定时间或以规则间隔进行样品的收集。例如，在用式(III)的化合物治疗之前、期间或之后或者连续治疗之间，在预定时间或以规则间隔从患者收集样品。在特定示例中，在施用式(III)的化合物之前从患者获得样品，然后在已经实现用式(III)的化合物治疗之后以规则间隔再次获得样品。在一些方面，向患者施用式(III)的化合物和一种或多种另外的抗癌剂。

在一些方面，在第一次施用式(III)的化合物后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月、24个月、26个月、28个月、30个月、32个月、34个月、36个月或更长时间获得样品。在一些方面，在第一次向患有DLBCL或ABC-DLBCL的受试者施用式(III)的化合物后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月、24个月、26个月、28个月、30个月、32个月、34个月、36个月或更长时间获得样品。在一些方面，在用式(III)的化合物治疗的过程中获得样品1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次。在一些方面，当第一次施用式(III)的化合物时，受试者对该治疗有反应。

在一些方面，在第一次施用式(III)的化合物后1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月、24个月、26个月、28个月、30个月、32个月、34个月、36个月或更长时间获得样品。

在优选方面，式(III)的化合物可以用于治疗DLBCL。在其他方面，本公开的化合物可以用于治疗ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或非GCB-DLBCL。

在根据本公开的治疗方法中，向患有或被诊断为患有这种疾病、病症或病况的受试者施用有效量的根据本公开的药剂。“治疗有效量”意指通常足以给需要这种治疗以治疗指定疾病、病症或病况的患者带来所需的治疗益处的量或剂量。本公开的化合物的治疗有效量或剂量可通过常规方法(诸如建模、剂量递增研究或临床试验)以及通过考虑常规因素(例如，施用或药物递送的模式或途径；化合物的药代动力学；疾病、病症或病况的严重程度和进程；受试者之前接受和现在进行的疗法；受试者的健康状况和对药物的反应；以及主治医师的判断)来确定。剂量的示例在约0.0001mg至约1,000mg化合物/kg受试者体重/天、优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天或约1mg/kg/天至35mg/kg/天的范围内，为单一或分开的剂量单位形式(例如，BID、TID、QID)。对于70kg的人，合适的剂量的例示性范围为约0.05g/天至约7g/天或约0.2g/天至约2.5g/天。

在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约10,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约1,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约100mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约200mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约300mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约400mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约500mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约600mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约700mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约800mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约900mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约1,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约280mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约560mg。

在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用一次。在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用两次。在一些方面，治疗有效量的式(III)的化合物一天施用三次。在一些方面，口服施用治疗有效量的式(III)的化合物。

在一些方面，维持疗法包括施用日剂量的式(III)的化合物。在一些方面，维持疗法包括多个周期施用式(III)的化合物。在一些方面，施用周期为一个月、2个月、3个月、4个月、6个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在一些方面，施用周期包括在该周期内施用单一治疗剂量的式(III)的化合物。在一些方面，施用周期包括在该周期内施用两个或更多个不同剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的剂量在连续周期中不同。在一些方面，式(III)的化合物的剂量在连续周期中增加。在一些方面，式(III)的化合物的剂量在连续周期中相同。

另外，本公开的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病况。另外的活性成分可单独与本公开的化合物共同施用，或者与这种药剂一起包括在根据本公开的药物组合物中。该组合可用于提高功效(例如，通过在该组合中包括增强根据本公开的活性剂的效力或有效性的化合物)、降低一种或多种副作用或者降低根据本公开的活性剂的所需剂量。

本公开的化合物单独或与一种或多种另外的活性成分组合使用，以配制本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本公开的化合物；以及(b)药学上可接受的赋形剂。

在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(R-CHOP)。

在一些方面，当受试者患有DLBCL或其任何亚型时，除了式(III)的化合物之外，还向受试者施用抗癌剂。在一个方面，抗癌剂是丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002。当用于治疗癌症时，式(III)的化合物可以作为单一药剂施用。另选地，当用于治疗癌症或恶性肿瘤时，式(III)的化合物可以与已知可用于治疗癌症的其他药剂组合施用。

在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂是Bcl2抑制剂。在一些方面，Bcl2抑制剂是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)，也称为维奈托克。在一些方面，根据每周斜线上升剂量方案施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)，该每周斜线上升剂量方案包括在第一周施用约20mg/天，在第二周施用约50mg/天，在第三周施用约100mg/天，在第三周施用200mg/天，并且在第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，口服施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)。在一些方面，式(III)的化合物可以与4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)和利妥昔单抗组合施用。在一些方面，式(III)的化合物可以与4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)和奥滨尤妥珠单抗组合施用。

在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用，该另外的治疗剂选自由化疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向疗法或它们的任何组合组成的组。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂包括但不限于B细胞受体途径抑制剂、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射性免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、刺猬(hedgehog)抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jakl/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂以及它们的任何组合。在一些方面，B细胞受体途径抑制剂包括但不限于CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD 19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCy抑制剂、PKCP抑制剂或它们的组合。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂包括但不限于苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、替西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福坦替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素、环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱、泼尼松、利妥昔单抗、苯达莫司汀、依托泊苷、泼尼松龙以及它们的任何组合。在一些方面，一种或多种治疗剂是氮芥，包括但不限于苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氯甲碱(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲磷胺；烷基磺酸盐，诸如但不限于白消安、甘露舒凡、苏消安；乙烯亚胺、卡波醌、噻替派、三亚胺醌；亚硝基脲，诸如但不限于卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链脲霉素；环氧化物，诸如但不限于依托格鲁；其他烷化剂，诸如但不限于达卡巴嗪、二溴甘露醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；叶酸类似物，诸如但不限于甲氨蝶呤、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞；嘌呤类似物，诸如但不限于克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、奈拉滨、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如但不限于阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；长春花；生物碱，诸如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼臼毒素衍生物，诸如但不限于依托泊苷、替尼泊苷；秋水仙碱衍生物，诸如但不限于秋水仙胺；紫杉烷，诸如但不限于多西他赛、紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇；其他植物生物碱和天然产物，诸如但不限于曲贝替定；放线菌素，诸如但不限于更生霉素；蒽环霉素，诸如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星；其他细胞毒抗生素，诸如但不限于博来霉素、伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素；铂化合物，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂、赛特铂；甲基肼，诸如但不限于丙卡巴肼；敏化剂，诸如但不限于氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠、替莫泊芬；蛋白激酶抑制剂，诸如但不限于达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司；其他抗肿瘤剂，诸如但不限于阿利维A酸、六甲蜜胺、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、蓓萨罗丁、硼替佐米、塞来昔布、地尼白介素、雌莫司汀、羟基尿素、伊立替康、氯尼达明、马索罗酚、米替福新、米托胍腙、米托坦、奥利美生(oblimersen)、培门冬酶、喷司他丁、罗米地辛、腺病毒载体定位码基因(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋啉、拓扑替康、维甲酸、伏立诺他；雌激素，诸如但不限于二乙基芪醇(diethylstilbenol)、炔雌醇、磷雌酚、磷酸聚雌二醇；孕激素，诸如但不限于孕诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮；促性腺激素释放激素类似物，诸如但不限于布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；抗雌激素药，诸如但不限于氟维司群、它莫西芬、托瑞米芬；抗雄激素药，诸如但不限于比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、酶抑制剂、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美司坦、来曲唑、伏氯唑；其他激素拮抗剂，诸如但不限于阿巴瑞克、地加瑞克；免疫刺激剂，诸如但不限于二盐酸组胺、米伐木肽、匹多莫德、普乐沙福、罗喹美克、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如但不限于依维莫司、胍立莫司、来氟米特、麦考酚酸、西罗莫司；钙调磷酸酶抑制剂，诸如但不限于环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂，诸如但不限于硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药物，诸如但不限于碘苄胍、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子等；免疫刺激剂，诸如但不限于安塞司亭、非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、培非格司亭、沙格司亭；干扰素，诸如但不限于天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、干扰素α-nl、天然干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，诸如但不限于阿地白介素、奥普瑞白介素；其他免疫刺激剂，诸如但不限于BCG接种、乙酸格拉替雷、二盐酸组胺、免疫花青素苷(immunocyanin)、香菇多糖、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克、他索纳明、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如但不限于阿巴西普、阿贝莫司、阿法塞特、抗淋巴球免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库丽单抗、依法珠单抗、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3、麦考酚酸、那他珠单抗、西罗莫司；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂，诸如但不限于阿那白滞素、巴利昔单抗、卡那单抗、达克珠单抗、美泊利单抗、利纳西普、托珠单抗、乌司奴单抗；钙调磷酸酶抑制剂，诸如但不限于环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂，诸如但不限于硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、达克珠单抗、依库丽单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、英利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗；另外的癌症治疗方案包括单克隆抗体，诸如但不限于阿仑单抗、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、免疫抑制剂、依库丽单抗、依法珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，诸如但不限于阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、白介素抑制剂、巴利昔单抗、卡那单抗、达克珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、乌司奴单抗、放射性药物、替伊莫单抗、托西莫单抗；其他单克隆抗体，诸如但不限于阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗、阿朴单抗(apomab)、阿西莫单抗、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、博纳吐单抗、本妥昔单抗贝多汀(brentuximab vedotin)、卡罗单抗喷地肽、西妥木单抗、克劳西单抗、可那木单抗、达西株单抗、地舒单抗、依库丽单抗、依帕珠单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、埃达珠单抗、芬妥木单抗、非苏木单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、吉妥珠单抗奥佐加霉素、格巴妥木单抗、替伊莫单抗、奥英妥珠单抗奥佐加霉素、伊匹单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、林妥珠单抗、卢卡木单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉株单抗、单克隆抗体CC49、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥戈伏单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、西利珠单抗、索耐珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、维妥珠单抗、维西珠单抗、伏洛昔单抗、扎鲁图单抗。另外的癌症治疗方案包括影响肿瘤微环境(诸如但不限于细胞信号传导网络(例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导))的药剂。在一些方面，一种或多种治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个方面，syk抑制剂是R788。在另一个方面是PKCy抑制剂，诸如但不限于恩扎妥林。影响肿瘤微环境的药剂的示例包括但不限于PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，诸如但不限于达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司；其他血管生成抑制剂，诸如但不限于GT-111、JI-101、R1530；其他激酶抑制剂，诸如AC220、AC480、ACE-041、AMG900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1 152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴非替尼、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、迪那昔布、乳酸多韦替尼、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福坦替尼二钠、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗、瑞格拉非尼(regorafenib)、R05185426、SAR103168、S3333333CH 727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281R05126766、XL418、XL765；丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，诸如但不限于U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，瑞图宣)、亚德里亚霉素、更生霉素、博来霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫福辛(iimofosine)；白介素II(包括重组白介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-nl；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；来曲唑；乙酸亮丙利德；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；米托罗明；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕福斯酸(sparfosate)钠；稀疏霉素；盐酸螺锗；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星；20-表-l,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿西他汀1；阿西他汀2；阿西他汀3；阿扎司琼；阿扎毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴览醇；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-阿勒欣(alethine)；β克拉霉素；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮杂环丙烯基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；双枸橼酸环己噻卓酯(bistratene)A；比折来新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨来源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕素B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；可洛米分类似物；克霉唑；碰撞霉素A；碰撞霉素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；克贝西定(crambescidin)816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；库拉素(curacin)A；环戊蒽醌；环普拉坦(cycloplatam)；希培霉素；阿糖胞苷烷磷酯；溶细胞因子；细胞抑素；达利珠单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；戴度克斯(didox)；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；夫来折司汀(flezelastine)；夫斯特龙(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；钆泰克萨菲林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素，诸如生长因子1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异本加唑(isobengazole)；异类黑力寇丁(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；加司普拉基诺利德(jasplakinolide)；卡哈拉利德(kahalalide)F；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；连那霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；来托司他丁(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙利德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利斯米德(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥泰克萨菲林；来索菲林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛；甘露司他丁(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；马司平(maspin)；基质裂解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；米特瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多种药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米瑞普仑(myriaporone)；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+潘他唑新；那帕文(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；欧克西酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；欧拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；噁嗪霉素；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培尔德辛(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；喷卓唑(pentrozole)；全氟溴辛烷；培磷酰胺；苏子醇；苯连氮霉素；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；普雷司亭(placetin)A；普雷司亭B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；利索新；核酶；RII视黄酸酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫泰德；罗喹美克；如比基酮(rubiginone)Bl；如波克西(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老来源的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索尔醇；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯皮霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替米德(stipiamide)；溶基质素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉地它(suradista)；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；三苯氧胺甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；特鲁列姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺(tetrazomine)；塞立拉司汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡本红紫素乙酯；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；托普辛亭(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦利林(variolin)B；载体系统、红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；维尔丁；维替泊芬；长春瑞滨；维夏汀(vinxaltine)；维塔辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯。可以与式(III)的化合物组合使用的其他抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢物、天然产物或激素，诸如但不限于氮芥(诸如但不限于双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(诸如但不限于白消安)、亚硝基脲(诸如但不限于卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的示例包括但不限于叶酸类似物(诸如但不限于甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(诸如但不限于阿糖胞苷)、嘌呤类似物(诸如但不限于巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可以与式(III)的化合物组合使用的烷基化剂的示例包括但不限于氮芥(诸如但不限于双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马法兰(meiphalan)等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(诸如但不限于六甲基蜜胺、噻替派)、烷基磺酸盐(诸如但不限于白消安)、亚硝基脲(诸如但不限于卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的示例包括但不限于叶酸类似物(诸如但不限于甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(诸如但不限于氟尿嘧啶、氟瑞啶(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(诸如但不限于巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。通过由于稳定的微管而将细胞阻滞在G2-M期而发挥作用并且可以与式(III)的化合物组合使用的抗癌剂的示例包括但不限于以下市售药物和正在开发的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)、尾海兔素10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托海汀(诸如阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵抑制素(诸如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、澳瑞他汀PE(也称为NSC-654663)、索博列多汀(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素52(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维提酰胺(Vitilevuamide)、土布莱新A、卡纳登索、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和Τ′I-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、奥可西丁(Oncocidin)Al(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、非加诺利德(Fijianolide)B、劳利马利德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可辛(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那可丁(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-B A ABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai Schoolof Medicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮酸瓦那多辛(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、莫那撒尔(Monsatrol)、依那斯纳(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、五加素(Eleutherobins)(诸如脱甲基五加素、脱乙酰基五加素、异五加素A和Z-五加素)、卡利斯德(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、他克洛诺利德(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、代佐他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿西斯丁(Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌割蛋白(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110、三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞尔斯他汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(National Health ResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi)。

含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。

制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。

对于口服施用，本公开的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。

口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本公开的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。

用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本公开的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本公开的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。

口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。

本公开的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本公开的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg/kg/分钟至1000μg/kg/分钟的化合物的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。

对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与媒介物的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本公开化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。

另选地，本公开的化合物可在本公开的方法中经由鼻腔或口服途径通过吸入施用，例如以还含有合适载体的喷雾制剂的形式。

本公开的化合物可以使用本领域技术人员的知识结合本公开来制备。例如，本公开的化合物可以根据美国专利10,717,745号、美国专利10,934,310号和PCT申请公布WO2017100662中公开的方案和示例制备，这些文献中的每一者全文据此并入。

为了在本文所述的诊断和治疗应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括被分隔以接收一个或多个容器(诸如小瓶、管等)的载体、包装或容器，每个容器包括待用于本文所述的方法中的单独要素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和管。容器由任何可接受的材料(包括例如玻璃或塑料)形成。在一些方面，本文提供的试剂盒用于测定生物标志物基因的表达水平或生物标志物基因的修饰。在一些方面，本文提供的试剂盒用作式(III)的化合物的伴随诊断。在一些方面，试剂盒用于选择患者以用式(III)的化合物治疗、用于将受试者鉴定为对式(III)的化合物敏感或用于评价用式(III)的化合物治疗。在一些方面，试剂盒用于选择患者以用式(III)的化合物治疗、用于将受试者鉴定为对式(III)的化合物有抗性或可能对其变得有抗性、用于监测对式(III)的化合物的抗性的产生或它们的组合。

本文提供的试剂盒含有用于检测CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9、CD10、BCL6、MUM1或它们的任何组合的表达的一种或多种试剂。在一些实施方案中，本文提供的试剂盒含有用于检测MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B的修饰的一种或多种试剂。示例性试剂包括但不限于抗体、缓冲液、核酸、微阵列、ELISA板、用于酶染色的底物、发色团或其他材料，诸如载玻片、容器、微量滴定板，以及任选地用于实施该方法的说明书。本领域技术人员将认识到可以用于接触各种材料的许多其他可能的容器和板以及试剂。

方面

本发明还涉及以下方面：

方面1.一种式(III)的化合物：

方面2.根据前述方面所述的式(III)的化合物，所述化合物是其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。

方面3.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

方面4.一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶的方法，所述方法包括使所述激酶与式(III)的化合物接触。

方面5.一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其在治疗患者的DLBCL的方法中使用。

方面6.根据方面5所述使用的化合物，其中所述DLBCL是ABC-DLBCL、生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(非GCB-DLBCL)。

方面7.一种式(III)的化合物，其在治疗受试者的DLBCL中使用，所述治疗包括(a)测定来自所述受试者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达相对于对照或参考水平增加，则施用治疗有效量的式(III)的化合物。

方面8.一种式(III)的化合物，其在治疗受试者的ABC-DLBCL中使用，所述治疗包括(a)测定来自所述受试者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达相对于对照或参考水平增加，则施用治疗有效量的式(III)的化合物。

方面9.根据方面7所述使用的化合物，其中所述对照或参考水平是正常受试者中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

方面10.一种式(III)的化合物，其在治疗受试者的GCB-DLBCL中使用，所述治疗包括(a)测定来自所述受试者的样品中CD10、BCL6和MUM1的表达水平；以及(b)如果CD10和BCL6的表达相对于对照或参考水平增加并且MUM1的表达相对于对照或参考水平没有增加，则施用治疗有效量的式(III)的化合物。

方面11.根据方面10所述使用的化合物，其中所述参考水平是正常受试者中CD10、BCL6和MUM1的表达水平。

方面12.一种式(III)的化合物，其用于在治疗受试者的DLBCL中使用，所述治疗包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则向所述受试者施用治疗有效量的式(III)的化合物。

方面13.一种式(III)的化合物，其用于在选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者以用所述式(III)的化合物治疗中使用，所述治疗包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择所述受试者，并且向所述受试者施用治疗有效量的式(III)的化合物。

方面14.一种式(III)的化合物，其用于在监测接受所述式(III)的化合物以治疗DLBCL的受试者是否已经产生或可能产生对所述疗法的抗性中使用，所述治疗包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B，其中如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则所述受试者可能产生对所述疗法的抗性。

方面15.一种式(III)的化合物，其在优化接受所述式(III)的化合物以治疗弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者的疗法中使用，所述治疗包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自CARD11、CD79A、CD79B、BCL10、KLHL6、BTK、SYK、NFKBIA、TNFAIP3、CDKN2A、CDKN2B、SMARCA4、TNFRSF14、HIST1H1D、ARID1A、EPHA3、ASTML、MYD88、MLL2、FOXO1、PCLO、TP53、ICK、MAP3K13、HIST1H1E、SOCS1、MTOR、TBL1XR1、BTG1、NOTCH2、SPEN、PLCG、NFKBIZ、NFKBID、ATM、BCL2、CXCR4、EZH2、KMT2D、NOTCH1、PLCG2、ZC3H12D、ZC3H12A、RC3H1、CYLD、N4BP1、RELB和RBCK1；以及(b)基于所述一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改所述治疗。

方面16.根据方面10至15所述使用的化合物，其中一个或多个生物标志物基因中的所述修饰包括碱基取代、插入、缺失、DNA重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。

方面17.根据方面5至16所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。

方面18.根据方面5至16所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg。

方面19.根据方面5至16所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量为约280mg。

方面20.根据方面5至16所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量为约560mg。

方面21.根据方面5至20所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用一次。

方面22.根据方面5至20所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用两次。

方面23.根据方面5至20所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用三次。

方面24.根据方面5至23所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物经口服施用。

方面25.根据方面5至24所述使用的化合物，所述使用的化合物还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)。

方面26.根据方面25所述使用的化合物，其中根据每周斜线上升剂量方案施用所述4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)，所述每周斜线上升剂量方案包括在第一周施用约20mg/天，在第二周施用约50mg/天，在第三周施用约100mg/天，在第三周施用200mg/天，并且在第四周和以后施用400mg/天。

方面27.根据方面5至24所述使用的化合物，所述使用的化合物还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。

Claims (37)

1.一种治疗受试者的DLBCL的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达相对于对照或参考水平增加。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述DLBCL是ABC-DLBCL。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照或参考水平是正常患者中

CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

4.一种治疗受试者的GCB-DLBCL的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中CD10、BCL6和MUM1的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：

CD10和BCL6的表达相对于对照或参考水平增加并且MUM1的表达相对于对照或参考水平没有增加。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考水平是正常患者中

CD10、BCL6和MUM1的表达水平。

6.一种治疗受试者的DLBCL的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则向所述受试者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

7.一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者以用式(III)的化合物治疗的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择所述受试者，并且向所述受试者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

8.一种监测接受式(III)的化合物以治疗DLBCL的受试者是否已经产生或可能产生对疗法的抗性的方法，所述方法包括：测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B，其中如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则所述受试者可能产生对所述疗法的抗性。

9.一种优化接受式(III)的化合物以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者的疗法的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自CARD11、CD79A、CD79B、BCL10、KLHL6、BTK、SYK、NFKBIA、TNFAIP3、CDKN2A、CDKN2B、SMARCA4、TNFRSF14、HIST1H1D、ARID1A、EPHA3、ASTML、MYD88、MLL2、FOXO1、PCLO、TP53、ICK、MAP3K13、HIST1H1E、SOCS1、MTOR、TBL1XR1、BTG1、NOTCH2、SPEN、PLCG、NFKBIZ、NFKBID、ATM、BCL2、CXCR4、EZH2、KMT2D、NOTCH1、PLCG2、ZC3H12D、ZC3H12A、RC3H1、CYLD、N4BP1、RELB和RBCK1；以及(b)基于所述一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改所述治疗。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用一次。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用两次。

16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用三次。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物经口服施用。

18.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)。

19.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。

20.一种式(III)的化合物：

所述化合物在治疗受试者的DLBCL的方法中使用，所述方法包括(a)测定来自所述受试者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达相对于对照或参考水平增加，则施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

21.根据权利要求20所述使用的化合物，其中所述DLBCL是ABC-DLBCL。

22.根据权利要求20所述使用的化合物，其中所述对照或参考水平是正常受试者中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平。

23.一种式(III)的化合物：

所述化合物在治疗受试者的GCB-DLBCL的方法中使用，所述方法包括(a)测定来自所述受试者的样品中CD10、BCL6和MUM1的表达水平；以及(b)如果CD10和BCL6的表达相对于对照或参考水平增加并且MUM1的表达相对于对照或参考水平没有增加，则施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

24.根据权利要求23所述使用的化合物，其中所述参考水平是正常受试者中CD10、BCL6和MUM1的表达水平。

25.一种式(III)的化合物：

所述化合物在治疗受试者的DLBCL的方法中使用，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则向所述受试者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

26.一种式(III)的化合物

所述化合物在用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者以用式(III)的化合物治疗的方法中使用，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择所述受试者，并且向所述受试者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。

27.一种式(III)的化合物

所述化合物在优化接受所述式(III)的化合物以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者的疗法的方法中使用，所述方法包括：

(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自CARD11、CD79A、CD79B、BCL10、KLHL6、BTK、SYK、NFKBIA、TNFAIP3、CDKN2A、CDKN2B、SMARCA4、TNFRSF14、HIST1H1D、ARID1A、EPHA3、ASTML、MYD88、MLL2、FOXO1、PCLO、TP53、ICK、MAP3K13、HIST1H1E、SOCS1、MTOR、TBL1XR1、BTG1、NOTCH2、SPEN、PLCG、NFKBIZ、NFKBID、ATM、BCL2、CXCR4、EZH2、KMT2D、NOTCH1、PLCG2、ZC3H12D、ZC3H12A、RC3H1、CYLD、N4BP1、RELB和RBCK1；以及(b)基于所述一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改所述治疗。

28.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。

29.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。

30.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。

31.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。

32.根据权利要求20至31中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用一次。

33.根据权利要求20至31中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用两次。

34.根据权利要求20至31中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗有效量的所述式(III)的化合物一天施用三次。

35.根据权利要求20至34中任一项所述使用的化合物，其中所述式(III)的化合物经口服施用。

36.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，所述使用的化合物还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5-基氧基)苯甲酰胺)。

37.根据权利要求20至27中任一项所述使用的化合物，所述使用的化合物还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。