JP2023522166A - メニン阻害剤とcyp3a4阻害剤との組合せ、およびその使用方法 - Google Patents
メニン阻害剤とcyp3a4阻害剤との組合せ、およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、メニン阻害剤と、1つまたは複数のCYP3A4阻害剤との組合せ、その医薬組成物、ならびにメニン-MLL相互作用により媒介されるがん、および他の疾患を処置する方法を対象とする。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年4月7日出願の米国特許仮出願第63/006,574号の優先権および利益を主張し、この内容は、その全体が参照により明細書に組み込まれる。
本発明は、1つまたは複数のCYP3A4阻害剤と組み合わせた、メニンとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用に対する阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにメニン-MLL相互作用により媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
本出願は、2020年4月7日出願の米国特許仮出願第63/006,574号の優先権および利益を主張し、この内容は、その全体が参照により明細書に組み込まれる。
本発明は、1つまたは複数のCYP3A4阻害剤と組み合わせた、メニンとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用に対する阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにメニン-MLL相互作用により媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
混合系統白血病(MLL)タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特有のサブセットにおいて突然変異される、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。再編成混合系統白血病(MLL-r)は、限定された治療選択肢を有する急性白血病の侵襲性形態をもたらす、11q23染色体遺伝子座の再発性転座に関与する。これらの転座はMLL遺伝子を標的にして、60を超える異なる融合タンパク質パートナーとフレームで融合しているMLLのアミノ末端を含む、発癌性融合タンパク質を作り出す。メニンは、多発性内分泌腫瘍症1型(multiple endocrine neoplasia type 1)(MEN1)腫瘍抑制遺伝子によりコードされる偏在的に発現する核タンパク質であり、MLL融合タンパク質との結合相互作用に高い親和性を有し、発癌性MLL-r融合タンパク質にとって必須の補助因子である(Yokoyamaら、2005年、Cell、123巻:207~18頁;Cierpicki & Grembecka、2014年、Future Med.Chem.、6巻:447~462頁)。この相互作用の破壊は、MLL-r白血病細胞の選択的成長阻害およびアポトーシスをin vitro(Grembeckaら、2012年、Nat.Chem.Biol.、8巻:277~284頁)およびin vivo(Yokoyamaら、2005年、前掲;Borkinら、2015年、Cancer Cell、27巻:589~602頁)の両方でもたらす。
メニン-MLL複合体は、去勢抵抗性/進行性前立腺がんにおいて役割を果たし、メニン-MLL阻害剤は、in vivoで腫瘍成長を低減することが示されている(Malikら、2015年、Nat.Med.、21巻:344~352頁)。加えて、メニン-MLL阻害剤は、ヒトβ細胞の増殖を増強することが示されており(Chamberlainら、2014年、J.Clin.Invest.、124巻:4093~4101頁)、糖尿病の処置におけるメニン-MLL相互作用の阻害剤としての役割を支持する(Yangら、2010年、Proc Natl Acad Sci USA.、107巻:20358~20363頁)。メニンとMILLまたはMLL融合タンパク質との相互作用は、治療介入にとって魅力的な標的であり、白血病、他のがん、および糖尿病を含む様々な疾患および状態の処置のためにメニン-MLL相互作用を阻害する新規の併用治療薬(combination therapeutics)が必要である。
本発明は、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を含む併用療法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤および(b)CYP3A阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤を投与すること、および(b)CYP3A阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をCYP3A阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時に、別々に、または順次投与される治療有効量のCYP3A阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む併用療法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤および(b)CYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤を投与すること、および(b)CYP3A4阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をCYP3A4阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時に、別々に、または順次投与される治療有効量のCYP3A4阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、CYP3A阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬(prokinetic)、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A阻害剤は、ポサコナゾール、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン(delaviridine);ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ(starfruit);タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;ベラパミル;テラプレビル;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、ポサコナゾール、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、医薬組成物は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールである。
一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のCmaxを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。
一部の実施形態において、医薬組成物は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン(hydroxydaunorubicin)、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、治療有効量のメニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組合せである。一部の実施形態において、組合せは、組合せ剤形である。一部の実施形態において、組合せは、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル(nelfmavir);ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;ベラパミル;トロレアンドマイシン(troleandromycin);ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のCmaxを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。
一部の実施形態において、医薬組合せは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;トロレアンドマイシン;ベラパミル;テラプレビル;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約10mg~約500mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約200mg~約500mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約250mg~約460mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約226mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約452mgである。
一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のCmaxを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、医薬組合せが、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のTmaxまたはT1/2と比較して、メニン阻害剤のTmaxまたはT1/2に有意な影響を及ぼさないことを含む。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。
CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与される小分子メニン阻害剤は、一緒に作用して、多くの細胞型に影響を受ける、または影響を及ぼす様々な疾患を処置する。
一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む併用療法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤および(b)CYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤を投与すること、および(b)CYP3A4阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、(a)メニン阻害剤を含む医薬組成物を投与すること、および(b)CYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をCYP3A4阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時、別々または順次に投与される治療有効量のCYP3A4阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、併用療法は、メニン阻害剤の血漿レベルを増加する。一部の実施形態において、併用療法は阻害剤の有効性を高めて、様々な疾患を処置する。一部の実施形態において、併用療法は相乗的に作用して、がんを処置する。一部の実施形態において、併用療法は治療効果の効力または持続期間のいずれかを増強する、増加する、または延長する。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、メニン阻害剤の治療効果の有効性または持続期間を増強する、増加する、および/または延長する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(式I)、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(式II)、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は任意の立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体を包含する。本明細書に開示されている発明によると、メニン阻害剤は、式(I)および式(II)
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される。
式(I)は、化学名5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((トランス-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドによっても記載される。式(I)は、化学名N-エチル-2-((4-(7-((トランス-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドによっても記載される。
一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はビス-メタンスルホン酸塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はビス-塩酸塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はセスキフマル酸塩である。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、CYP3A4阻害剤と組み合わせた場合に低用量で治療上有効である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、CYP3A4阻害剤との組合せによってさらに有効になる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、CYP3A4誘発剤との組合せによって投与される。一部の実施形態において、CYP3A4誘発剤には、アバシミブ(avasimibe)、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、エンザルタミド、およびセントジョンズワート(St John’s wort)のうちの1つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は式Iであり、CYP3A4阻害剤はアゾール系抗真菌薬である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は式IIであり、CYP3A4阻害剤はアゾール系抗真菌薬である。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は式Iであり、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、メニン阻害剤は式IIであり、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールである。
用語
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、主張される主題が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述の概要および以下の詳細な説明は、単に例示および説明のためのものであり、主張される任意の主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数の使用は、特に具体的に記述されない限り、複数を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈から特に明示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または(or)」の使用は、特に記述されない限り「および/または(and/or)」を意味する。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、主張される主題が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述の概要および以下の詳細な説明は、単に例示および説明のためのものであり、主張される任意の主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数の使用は、特に具体的に記述されない限り、複数を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈から特に明示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または(or)」の使用は、特に記述されない限り「および/または(and/or)」を意味する。
さらに、用語「含む(including)」、ならびに他の形態、例えば「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」の使用は、制限的ではない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは、編成の目的のみであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアルおよび条約が挙げられるが、これらに限定されない、本出願に引用されているすべての文献または文献の一部分は、任意の目的においてそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
処方、組成物または成分に関して「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用されるとき、処置される対象の全体的な健康に対して持続的な有害作用を有さないこと、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑止しないこと、および相対的に非毒性であることを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物またはヒトの全身循環に送達される、投薬されたメニン阻害剤のパーセンテージを指す。静脈投与された場合の薬物の総曝露量(AUC(0~∞)は、通常100%のバイオアベイラビリティ(F%)と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、医薬組成物が経口摂取される場合、静脈内注射と比較して、メニン阻害剤が全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中におけるメニン阻害剤の濃度を指す。メニン阻害剤の血漿濃度は、代謝に関する、および/または他の治療剤との可能性のある相互作用に関する変動性ため、対象間で有意に変動しうることが理解される。本明細書に開示されている一部の実施形態によると、メニン阻害剤の血中濃度または血漿濃度は、対象毎に変動しうる。同様に、最大血漿濃度(Cmax)または最大血漿濃度になるまでの時間(Tmax)または血漿濃度時間曲線下総面積(AUC(0~∞))などの値は、対象毎に変動しうる。この変動性のため、メニン阻害剤の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象毎に変動しうる。
用語「共投与」などは、本明細書で使用されるとき、選択された治療剤の1人の患者への投与を包含することが意図され、薬剤が同じもしくは異なる投与経路により、または同じ時間もしくは異なる時間で投与される処置レジメンを含むことが意図される。
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度まで緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変更でありうる。例えば、治療用途における「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を過度な有害副作用を有することなく提供するのに必要とされる、本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適正な「有効量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。用語「治療有効量」は、例えば予防的な有効量を含む。本明細書に開示されている化合物の「有効量」は、所望の薬理学的効果または治療改善を、過度な有害副作用を有することなく達成するのに有効な量である。「効果量」または「治療有効量」は、メニン阻害剤の代謝、対象の年齢、体重、全体的な状態、処置される状態、処置される状態の重症度、および処方医師の判断における変動のため対象毎に変動しうることが理解される。単なる例として、治療有効量は、用量漸増臨床検査が挙げられるが、これに限定されない日常的な実験によって決定することができる。
用語「増強する」または「増強すること」は、所望の効果の効力または持続期間のいずれかを増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強すること」は、疾患、障害または状態の処置の際に治療剤の効果を効力または持続期間のいずれかにおいて増加または延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用されるとき、疾患、障害または状態の処置における治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および過程、以前の療法、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断によって左右される。用語「対象」、「患者」、および「個体」は、交換可能に使用される。本明細書で使用されるとき、これらは動物を指す。単なる例として、対象には、限定されることなくヒトを含む哺乳動物を挙げることができるが、これに限定されない。この用語は、医療従事者の指導(連続的または断続的のいずれか)を必要としない。
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用されるとき、疾患もしくは状態の症状を軽減、寛解もしくは改善する、追加の症状を予防する、症状の基礎的な代謝原因を改善または予防する、疾患もしくは状態を阻害する、例えば疾患もしくは状態の発生を阻止する、疾患もしくは状態を緩和する、疾患もしくは状態を退行させる、疾患もしくは状態により引き起こされる状態を緩和する、または疾患もしくは状態の症状を停止させることを含む。用語「処置する」、「処置すること」または「処置」には、予防的および/または治療的処置が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、IC50は、最大応答に対する、そのような応答を測定するアッセイにおいてメニンの阻害などに50%の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を指す。
本明細書で使用されるとき、EC50は、特定の試験化合物により誘導、惹起、または強化される特定の応答の最大発現の50%で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を指す。
多種多様な薬学的に許容される塩は、メニン阻害剤から形成され、メニン阻害剤を、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸(phenyl-substituted alkanoic acid)、ヒドロキシアルカン酸(hydroxyl alkanoic acid)、アルカンニ酸(alkanedioic acid)、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、アミノ酸などが含まれる、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩;メニン阻害剤を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などが含まれる無機酸と反応させることによって形成される酸付加塩が挙げられる。
メニン阻害剤を参照する「薬学的に許容される塩」という用語は、メニン阻害剤の塩を指し、これは、投与される哺乳動物に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を実質的に抑止しない。
薬学的に許容される塩への参照は、溶媒付加形態(溶媒和物)を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどを用いた生成物形成または単離のプロセスで形成される。一態様において、溶媒和物は、これに限定されないがクラス3の溶媒を使用して形成される。溶媒の分類は、例えば、International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)、Impurities:Guidelines for Residual Solvents、Q3C(R3)、(2005年11月)に定義されている。溶媒が水の場合は、水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合は、アルコラートが形成される。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスによって都合よく調製または形成される。一部の実施形態において、メニン阻害剤の溶媒和物は無水である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
なお、他の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶相、結晶形態、磨砕形態、およびナノ粒子形態が挙げられるが、これらに限定されない様々な形態で調製される。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶質および無水である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、結晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、結晶質および無水である。
一般的なCYP3A4阻害剤
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組合せである。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤の医薬組成物およびCYP3A4阻害剤の医薬組成物を含む組合せである。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組合せである。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤の医薬組成物およびCYP3A4阻害剤の医薬組成物を含む組合せである。
シトクロムP450 3A(略語CYP3A)は、シトクロムP450混合機能オキシダーゼ系のメンバーである。CYP3A遺伝子座は、遺伝子のシトクロムP450スーパーファミリーの3Aサブファミリーのすべての公知メンバーを含む。これらの遺伝子は、薬物代謝、ならびにコレステロール、ステロイドおよび他の脂質の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼをコードする。CYP3Aクラスターは、4つの遺伝子;CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7およびCYP3A43からなる。
シトクロムP450酵素は様々な基質を修飾し、ヒドロキシル化、エポキシド化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、N-およびO-脱アルキル化、アルデヒド酸化、ならびに脱水素化が含まれる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤は、同時発生的に(例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で)、または順次に共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤は、別々の剤形で共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤は、組合せ剤形で共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤の共投与は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のT1/2を増加する。
本明細書に開示されている組成物または療法は、患者に個別に投与されうる、または組み合わせて(例えば、同時、順次、もしくは別々に)投与されうる。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、メニン阻害剤に先立って投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、メニン阻害剤の前に投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、式IIのメニン阻害剤に先立って投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤は、時間的近接に投与される(例えば、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を、最初に同時に投与することができる)。したがって、本開示は、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を時間的近接に投与することを含む、がんを処置または予防する方法を提供する。一部の実施形態において、「時間的近接」は、一方の治療剤の治療効果がもう一方の治療剤の治療効果と重複するように、一方の治療剤の投与が、ある時間内でもう一方の治療剤の投与の前または後に行われることを意味する。一部の実施形態において、一方の治療剤の治療効果は、他方の治療剤の治療効果と完全に重複する。
一部の実施形態において、「時間的近接」は、一方の治療剤ともう一方の治療剤との間に相乗効果があるように、一方の治療剤の投与が、ある時間内でもう一方の治療剤の投与の前または後に行われることを意味する。「時間的近接」は、治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、背景、医学的状態、病歴および処置歴;処置または改善される疾患または状態;達成される治療結果;治療剤の投与量、投薬頻度および投薬期間;治療剤の薬物動態および薬力学;ならびに治療剤が投与される経路が挙げられるが、これに限定されない様々な要因によって変動しうる。一部の実施形態において、「時間的近接」は、15分以内、30分以内、1時間以内、2時間以内、4時間以内、6時間以内、8時間以内、12時間以内、18時間以内、24時間以内、36時間以内、2日以内、3日以内、4日以内、5日以内、6日以内、1週間以内、2週間以内、3週間以内、4週間以内、6週間以内、または8週間以内を意味する。一部の実施形態において、一方の治療剤の多回投与は、もう一方の治療剤の単回投与に時間的近接で起こりうる。一部の実施形態において、時間的近接は、処置サイクルの最中または投薬レジメン内で変わってもよい。
「併用療法」は、本明細書に開示されている治療剤の順次または同時の方法による投与(ここで各治療剤は、異なる時間で投与される)、ならびにこれらの治療剤または治療剤のうちの少なくとも2つの同時発生的または実質的に同時の方法による投与を包含する。同時投与は、例えば、各治療剤の固定比もしくは変動比を有する単一カプセル剤を、または治療剤それぞれの単一カプセル剤の複数を対象に投与することによって達成することができる。各治療剤の順次または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない任意の適正な経路によって影響を及ぼすことができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路により投与することができる。例えば、選択された組合せの第1の治療剤を静脈内注射により投与することができ、一方、組合せの他の治療剤を経口投与することができる。あるいは、例えば、すべての治療剤を経口投与することができ、またはすべての治療剤を静脈内注射により投与することができる。治療剤が投与される順番は変動しうる。また治療剤を交互に投与してもよい。
一部の実施形態において、本開示はメニン阻害剤とCYP3A阻害剤の相乗的組合せを提供し、ここでメニン阻害剤およびCYP3A阻害剤は人体中で(例えば、人体中でのみ)互いに接触する。一部の実施形態において、本開示は、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を適所において互いに接触させる、併用療法の調製方法を提供する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を適所において互いに接触させる併用療法の調製方法は、人体中で(例えば、人体中でのみ)行われる。
本明細書の開示では、一部の実施形態において、CYP3A阻害剤はCYP3A4阻害剤である。一部の実施形態において、CYP3A阻害剤はCYP3A5阻害剤である。一部の実施形態において、CYP3A阻害剤はCYP3A7阻害剤である。
CYP3A4阻害剤との組合せ
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む組合せである。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む組合せである。
本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組合せである。
シトクロムP450 3A4(略語CYP3A4)(EC 1.14.13.97)は、シトクロムP450混合機能オキシダーゼ系のメンバーである。シトクロムP450タンパク質は、薬物代謝に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。CYP3A4はCYP3A4遺伝子でコードされる。この遺伝子は、染色体7q21.1におけるシトクロムP450遺伝子のクラスターの一部である。CYP3A4は広範囲の基質、例えばメニン阻害剤の酸化に関与する。
シトクロムP450酵素は様々な基質を修飾し、ヒドロキシル化、エポキシド化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、N-およびO-脱アルキル化、アルデヒド酸化、ならびに脱水素化が含まれる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時発生的に(例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で)、または順次共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、別々の剤形で共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、組合せ剤形で共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを増加する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約25倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約20倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約21倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約22倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約23倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約24倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約25倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約26倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約27倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約28倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約29倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約30倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約31倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約32倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約33倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約34倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約35倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約36倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約37倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約38倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約39倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のCmaxを約40倍増加する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約15倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約2倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約3倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約4倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約5倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約6倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約7倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約8倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約9倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約10倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約11倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約12倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約13倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約14倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約15倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約16倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約17倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約18倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約19倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約20倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約21倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約22倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約23倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約24倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約25倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約26倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約27倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約28倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約29倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約30倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約31倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約32倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約33倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約34倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のAUCを約35倍増加する。
CYP3A4阻害剤の任意の好適な1日用量は、本明細書に開示されている組成物、剤形、および方法を用いた使用のために企図される。例えば、CYP3A4阻害剤の1日用量は、CYP3A4阻害剤の強度によって左右される。弱いCYP3A4阻害剤(例えば、シメチジン)は、中程度のCYP3A4阻害剤(例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツ果汁、ベラパミル、ジルチアゼム)より多くの1日用量を必要とし、中程度のCYP3A4阻害剤は、強いCYP3A4阻害剤(例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン)より多くの1日用量を必要とする。
例示的なCYP3A4阻害剤
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せから選択されるCYP3A4阻害剤と共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せから選択されるCYP3A4阻害剤と共投与される。
一部の実施形態において、少なくとも1つのCYP3A4阻害剤は、Sequoia Pharmaceuticals, Inc.に譲渡された以下の特許出願の1つまたは複数に開示されている化合物から選択され、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる:米国特許出願公開第2005/0209301号および米国特許出願公開第2005/0267074号。一部の実施形態において、少なくとも1つのCYP3A4阻害剤は、Bioavailability Systems, LLCに譲渡された以下の特許および特許出願の1つまたは複数に開示されている化合物から選択され、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる:US2004058982、米国特許第6,248,776号、米国特許第6,063,809号、米国特許第6,054,477号、米国特許第6,162,479号、WO2000054768、米国特許第6,309,687号、米国特許第6,476,066号、米国特許第6,660,766号、WO2004037827、米国特許第6,124,477号、米国特許第5,820,915号、米国特許第5,993,887号、米国特許第5,990,154号、米国特許第6,255,337号。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、ポサコナゾール、コニバプタン、ロピナビル、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;ベラパミル;テラプレビル;トロレアンドマイシン;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せと共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体と共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤はケトコナゾールと共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤はリトナビルと共投与される。ジアゼパム→3-OHは3-ヒドロキシジアゼパムを指し、キニジン→3-OHは3-ヒドロキシキニジンを指す。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、上記または下記に列挙されているものの1つまたは複数の薬学的に許容される塩である。
任意の好適なCYP3A4阻害剤は、本明細書に開示されている組成物、剤形、および方法を用いた使用のために企図される。CYP3A4阻害剤の選択は、多数の要因によって左右される。例えば、考慮される要因には、メニン阻害剤の1日用量の所望の低減、CYP3A4阻害剤の任意の追加的な薬物相互作用、およびCYP3A4阻害剤が摂取されうる長さが挙げられる。ある特定の場合において、CYP3A4阻害剤は、長期に、例えば慢性的に摂取されうるCYP3A4阻害剤である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は限定された期間で摂取され、メニン阻害剤は慢性的に摂取される。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを共投与することを含む、メニン阻害剤のCmaxを増加する方法である。一部の実施形態において、メニン阻害剤のCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加する。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを投与することを含む、メニン阻害剤のAUCを増加する方法である。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤のCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のTmaxまたはT1/2と比較して、メニン阻害剤のTmaxまたはT1/2に有意な影響を及ぼさない。
使用方法
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを投与することを含む、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法である。したがって、本発明の組合せおよび方法は、血液がん(例えば、白血病およびリンパ腫)、膀胱がん、脳がん(例えば、神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫(DIPG))、乳がん(例えば、三種陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん(すなわち、ER+乳がん))、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃腸がん(例えば、結腸直腸癌、胃がん)、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん(例えば、去勢抵抗性前立腺がん)、腎がん(例えば、腎細胞癌)、皮膚がん、甲状腺がん(例えば、甲状腺乳頭癌)、精巣がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫)、およびAIDS関連がんが挙げられるが、これに限定されない広範囲のがんに対して有効であると考えられる。一部の実施形態において、がんは再編成MILL遺伝子に随伴する。一部の実施形態において、がんの病態生理はMILL遺伝子によって左右される。一部の実施形態において、MILL遺伝子はMLL1である。一部の実施形態において、がんは、突然変異体のp53機能獲得に随伴する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを投与することを含む、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法である。したがって、本発明の組合せおよび方法は、血液がん(例えば、白血病およびリンパ腫)、膀胱がん、脳がん(例えば、神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫(DIPG))、乳がん(例えば、三種陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん(すなわち、ER+乳がん))、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃腸がん(例えば、結腸直腸癌、胃がん)、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん(例えば、去勢抵抗性前立腺がん)、腎がん(例えば、腎細胞癌)、皮膚がん、甲状腺がん(例えば、甲状腺乳頭癌)、精巣がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫)、およびAIDS関連がんが挙げられるが、これに限定されない広範囲のがんに対して有効であると考えられる。一部の実施形態において、がんは再編成MILL遺伝子に随伴する。一部の実施形態において、がんの病態生理はMILL遺伝子によって左右される。一部の実施形態において、MILL遺伝子はMLL1である。一部の実施形態において、がんは、突然変異体のp53機能獲得に随伴する。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている組合せ、組成物および方法により処置されうる特定のがんには、噴門がん、例えば、肉腫(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、ならびに奇形腫;例えば、気管支原性肺癌(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、および腺癌)、肺胞および細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腺腫/カルチノイド、ならびに胸膜肺芽腫を含む、肺がん;例えば、食道のがん(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、およびリンパ腫)、胃のがん(例えば、癌腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫)、膵臓のがん(例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、およびビポーマ)、小腸のがん(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫)、大腸または結腸のがん(例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫)、ならびに消化管の他のがん(例えば、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、肛門管のがん、舌のがん、胆嚢がん、胃腸管間質腫瘍(GIST)、結腸がん、直腸結腸がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、直腸がん、および小腸がん)を含む、胃腸がん;例えば、腎臓のがん(例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、および白血病)、膀胱および尿道のがん(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、および腺癌)、前立腺のがん(例えば、腺癌および肉腫)、精巣のがん(例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、および脂肪腫)、ならびに移行上皮がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、尿道がん、および膀胱がんを含む、泌尿生殖器がん;例えば、肝細胞腫(例えば、肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫を含む、肝がん;例えば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫(malignant giant cell tumor chordoma)、骨軟骨腫(osteochrondroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxofibroma)、類骨骨腫、および巨細胞腫を含む、骨がん;例えば、頭蓋骨のがん(例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎)を含む、神経系のがん;髄膜のがん(例えば、髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcoma)、および神経膠腫症);脳のがん(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、および先天性腫瘍);脊髄のがん(例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫)、ならびに他の神経系のがん(例えば、脳幹神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫(DIPG)、脳腫瘍、中枢神経系がん、小脳星状細胞腫(cerebellar astrocytoma)、大脳星状細胞腫(cerebral astrocytoma)/悪性神経膠腫、小児小脳星状細胞腫(childhood cerebellar astrocytoma)、小児大脳星状細胞腫(childhood cerebral astrocytoma)、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路および視床下部神経膠腫、神経系リンパ腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍(supratentorial primitive neuroectodeimal tumors)、松果体芽腫、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍);例えば、子宮のがん(例えば、子宮内膜癌)、子宮頸部のがん(例えば、子宮頸癌、および前腫瘍性(pre tumor)子宮頸部異形成)、卵巣のがん(例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜莢膜細胞腫(granulosa thecal cell tumor)、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む、卵巣癌)、外陰部のがん(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、および黒色腫)、膣のがん(例えば、淡明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫)、ならびに卵管のがん(例えば、癌腫)を含む、婦人科がん;例えば、子宮内膜がん、子宮内膜子宮がん(endometrial uterine cancer)、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫(gestational trophoblastic tumor glioma)、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、陰茎がん、腟がん、外陰がん、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、子宮がん、子宮体がん(uterine corpus cancer)、子宮肉腫を含む、他の生殖器系がん;例えば、血液のがん(例えば、急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症)を含むリンパ性および血液性がん、ならびに、例えば、小児白血病、骨髄増殖性障害(例えば、原発性骨髄線維症)、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、骨髄異形成症候群、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、菌状息肉症、およびセザリー症候群を含む他のリンパ性または血液性がん;例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、黒色腫、およびカルチノイド腫瘍を含む皮膚がん;例えば、神経芽細胞腫を含む副腎がん;例えば、副腎皮質癌、多発性内分泌新生物(例えば、多発性内分泌新生物I型)、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、島細胞膵がん、および島細胞腫瘍)を含む内分泌系に随伴する他のがん;結合組織がん(例えば、骨がん、骨関節がん、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫);頭部、頸部および口に随伴するがん(例えば、頭頸部がん、副鼻腔および鼻腔がん、転移性頸部扁平上皮がん(metastatic squamous neck cancer)、口がん、咽喉がん、食道がん、喉頭がん、咽頭がん、下咽頭がん、口唇および口腔がん、鼻咽頭がん、口頭がん、中咽頭がん、および唾液腺がん);ならびに目に随伴するがん(例えば、眼球がん、眼球内黒色腫)が挙げられる。一部の実施形態において、がんはユーイング肉腫である。
一部の実施形態において、がんは、血液がん、例えば白血病またはリンパ腫である。本発明の化合物により処置することができる白血病およびリンパ腫の例には、混合系統白血病(MLL)、MLL関連白血病、MLL随伴白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導性白血病、再編成混合系統白血病(MLL-r)、MILL再編成またはMILL遺伝子の再編成に随伴する白血病、急性白血病、慢性白血病、緩徐進行性白血病(indolent leukemia)、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)(急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ系白血病とも呼ばれる)、急性骨髄球性白血病(AML)(急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病とも呼ばれる)、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)(慢性リンパ芽球性白血病とも呼ばれる)、慢性骨髄性白血病(CML)(慢性骨髄球性白血病とも呼ばれる)、治療関連白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、原発性骨髄線維症(PMF))、骨髄増殖性新生物(MPN)、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、皮膚T細胞リンパ腫、ヌクレオフォスミン(nucleophosmin)(NPM1)AML、リンパ系新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉症、アリベール・バザン症候群、肉芽腫息肉症(granuloma fungoides)、セザリー症候群、有毛細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟膜炎(leukemic leptomeningitis)、白血病性髄膜炎(leukemic meningitis)、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。一部の実施形態において、急性骨髄球性白血病(AML)は、抽象的(abstract)ヌクレオフォスミン(NPM1)突然変異急性骨髄球性白血病(すなわち、NPM1mut急性骨髄球性白血病)である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、MILL再編成に随伴する白血病、MILL再編成に随伴する急性リンパ球性白血病、MILL再編成に随伴する急性リンパ芽球性白血病、MILL再編成に随伴する急性リンパ系白血病、MILL再編成に随伴する急性骨髄球性白血病、MILL再編成に随伴する急性骨髄性白血病、またはMILL再編成に随伴する急性骨髄芽球性白血病を処置するために使用される。本明細書で使用されるとき、「MILL再編成」は、MILL遺伝子の再編成を意味する。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;トロレアンドマイシン;ベラパミル;テラプレビル;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤のCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のTmaxまたはT1/2と比較して、メニン阻害剤のTmaxまたはT1/2に有意な影響を及ぼさない。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。一部の実施形態において、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、ベンダムスチンおよびリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、デキサメタゾンおよびレナリドミドを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。
悪性リンパ腫は、主にリンパ系組織内に常在する細胞の新生物形質転換である。悪性リンパ腫の2つの群は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(NHL)である。両方のタイプのリンパ腫は、細網内皮系組織に浸潤する。しかし、これらは新生物細胞の起源、疾患の部位、全身症状の存在、および処置に対する応答が異なっている(Freedmanら、「Non-Hodgkin’s Lymphomas」第134章、Cancer Medicine(American Cancer Society、B.C.Decker Inc.、Hamilton、Ontario、2003年の認定公表))。
本発明の組合せは、MLL/KMT2A遺伝子再編成を有する白血病患者の処置のために追加的に有用である。
白血病
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書に開示されているものは、一部の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を投与すること、およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。一部の実施形態において、本明細書に開示されているものは、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書に開示されているものは、一部の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を投与すること、およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。一部の実施形態において、本明細書に開示されているものは、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
白血病は血球細胞、通常は白血球(leukocyte)(白血球細胞(white blood cell))の異常な増加によって特徴付けられる血液または骨髄のがんである。白血病は、疾患のスペクトルを網羅する広義の用語である。最初の区分は、急性形態と慢性形態である。(i)急性白血病は未熟血球細胞の急速な増加によって特徴付けられる。この混み合いは、骨髄が健康な血球細胞を産生することを不可能する。悪性細胞が急速に進行および蓄積し、血流に溢流(spill over)し、身体の他の臓器に拡散するので、急性白血病には即時処置が必要である。白血病の急性形態は、小児の白血病において最も一般的な形態である。(ii)慢性白血病は、比較的成熟しているが、依然として異常である白血球細胞の過剰な集積によって区別される。典型的には数か月または数年かかって進行するので、細胞は正常な細胞よりかなり速い速度で産生され、血液中に多くの異常な白血球細胞を生じる。慢性白血病は、大部分が高齢者に起こるが、理論的にはいずれの年齢群にも起こりうる。追加的に、疾患は、影響を受ける血球細胞の種類に従って細分化される。この分割は、白血病をリンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病、および骨髄球性白血病または骨髄性白血病に分ける。(i)リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病では、通常は、感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を形成することになる骨髄細胞のタイプにがん性変化が起こる。(ii)骨髄球性白血病または骨髄性白血病では、通常は赤血球細胞、他のタイプの白血球、および血小板を形成することになる骨髄細胞のタイプにがん性変化が起こる。
これらの主な分類の範囲内には、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)および有毛細胞白血病(HCL)が挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの下位分類がある。
上述の状態のそれぞれにおける症状、診断検査、および予後検査は公知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine(登録商標)第16版、2004年、The McGraw-Hill Companies,Inc.Deyら(2006)、Cytojournal 3(24)および「Revised European American Lymphoma」(REAL)classification systemを参照されたい(例えば、National Cancer Instituteが管理するウエブサイトを参照されたい)。
多数の動物モデルが、前述の疾患のいずれかを処置する阻害剤化合物、例えば、メニン阻害剤の治療有効用量の範囲を確立するために有用である。
前述の疾患のいずれか1つのためのメニン阻害剤の治療有効性は、処置の過程に最適化されうる。例えば、処置される対象は診断評価を受けて、疾患症状または病態を、所定用量のメニン阻害剤の投与によって達成されたin vivoメニン活性の阻害と相関させることができる。当該技術に公知の細胞アッセイを使用して、in vivo活性を決定することができる。よって、対象に投与されるメニン阻害剤化合物の量を、対象の疾患状態の処置に最適なメニン阻害剤のレベルを維持するように、必要に応じて増加または減少することができる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、前述の疾患のいずれかを処置する医薬の製造に使用される。一部の実施形態において、本発明の組合せは、白血病の処置を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、式Iのメニン阻害剤を含む医薬組成物およびアゾール抗真菌CYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。
急性白血病は、一般に、造血前駆細胞の後天性突然変異によって生じる。染色体異常は、多くの場合、白血病における別個の突然変異性特質である。これらの染色体異常の多くは特定の転座が原因であり、これは融合遺伝子の形成をもたらし、それが腫瘍形成および腫瘍の発生の駆動力となる。特定の例は、MLL1遺伝子を伴う。MLL1遺伝子座(11q23)での転座は、MLLr急性白血病を特徴付ける発癌性遺伝子融合の形成をもたらしうる。MILL1タンパク質は、発生における主要な制御因子であり、ショウジョウバエトライソラクスの哺乳類相同体である。これは、HOX遺伝子発現に対する重要な後成的制御因子である。MLL1遺伝子座での転座は、異なる転座パートナーから誘導される可変C末端にMILL1のN末端を融合するキメラタンパク質を作り出す。現在、90を超える異なる融合タンパク質が公知である。これらの融合体の発現は、HOXおよび他の発生遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる異常な転写プログラムを可能にする。この転写プログラムは、分化を抑制し、増殖を増強して、MLLr急性白血病をもたらす。MLL1遺伝子座(11q23)を伴う転座は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)を使用して日常的に診断される。起源の前駆細胞に応じて、MLLrは、ALL、AML、または混合表現型急性白血病(MPAL)として表現型的に現れうる。これらの転座はまれであり、MLLrは、合衆国(米国)、ヨーロッパおよび日本において1年に約4000件の症例の統合年間発生率を有する。すべての白血病のうちでおよそ10%がMLL1転座を持っている。
本発明の組合せは、MLL/KMT2A遺伝子再編成を有する白血病患者の処置のために追加的に有用である。
MLLr患者の再発リスクは、従来の化学療法および幹細胞移植の後では高く、全体的な5年生存率はわずかにおよそ35%である。MLLr白血病を特異的に標的にする、現在利用可能な療法はない。CYP3A4阻害剤と組み合わせた式Iまたは式IIのメニン阻害剤は、MLLr急性白血病に新規の標的化処置を提供することができる。
再発性または難治性MLLr急性白血病の処置
MLL1融合タンパク質とメニンの相互作用は、MLLr急性白血病の主要な駆動力である。MLL1融合体およびMLLr融合体は両方とも、クロマチン随伴タンパク質メニンの十分に特徴付けられた高親和性部位に結合する。メニンへのMLL1融合体の結合は、MLL1のN末端に見出されるアミノ酸残基9~13(FPARP)によって媒介される。メニンへの結合は、これらの融合体をクロマチンに局在化し、ここでこれらの融合体は、HOXA遺伝子座およびMEIS1遺伝子の上方制御を含む白血病転写プログラムを可能にする。融合タンパク質とメニンとの相互作用には、この転写プログラムを維持することが必要である。
MLL1融合タンパク質とメニンの相互作用は、MLLr急性白血病の主要な駆動力である。MLL1融合体およびMLLr融合体は両方とも、クロマチン随伴タンパク質メニンの十分に特徴付けられた高親和性部位に結合する。メニンへのMLL1融合体の結合は、MLL1のN末端に見出されるアミノ酸残基9~13(FPARP)によって媒介される。メニンへの結合は、これらの融合体をクロマチンに局在化し、ここでこれらの融合体は、HOXA遺伝子座およびMEIS1遺伝子の上方制御を含む白血病転写プログラムを可能にする。融合タンパク質とメニンとの相互作用には、この転写プログラムを維持することが必要である。
式Iまたは式IIのメニン阻害剤は、メニンのMLL1結合ポケットに高い親和性で結合し、MLLr融合体を持つ一連の細胞に活性を表す。式Iまたは式IIのメニン阻害剤は、白血病誘発活性にとって必要なメニンとMLL1融合タンパク質との相互作用を破壊し、よって重要な癌遺伝子の発現を損ない、成長阻止および細胞増殖の阻害を引き起こす。メニン-MLL相互作用に対する小分子阻害剤が報告されている。これらの阻害剤は、MLLr細胞株に対して抗増殖活性を実証し、MLLr白血病のマウスモデルに単一薬剤生存利益を示した。
同様に、式Iまたは式IIのメニン阻害剤とCYP3A4阻害剤との組合せは、有効性を増加し、多数の白血病異種移植片モデルにおいて堅牢な活性を実証し、非臨床モデルに経口投薬後に非常に大きな生存利益を提供した。全体として、これらのデータは、メニン-MLL相互作用への薬理学的阻害がMLLr急性白血病の処置にとって潜在的な標的化戦略を提示することを示す。
NPM1c AML
AMLは、損なわれた分化および増殖の結果として生じた、骨髄中の骨髄球細胞の蓄積によって特徴付けられる急性白血病である。NPM1は、AMLにおいて最も頻繁に突然変異する遺伝子である。NPM1遺伝子の点突然変異は、突然変異タンパク質の異常な細胞質内局在化をもたらし、NPM1cと称される。NPM1cの確認は、AMLの診断スクリーニングにとって必須の部分である。NPM1にのみ突然変異を有するAML患者は、順調な予後を有し、約60%の5年全生存率(OS)を有する。しかし、大部分(>80%)のNPM1c AML患者は多数の同時発生的な突然変異を持ち、このことは予後に有害な影響を及ぼしうる。共存突然変異(co-mutation)が、とりわけ、FLT3、DNMT3A、NRAS、TET2、およびIDH1/2遺伝子において見出されている。NPM1cは、ALLにおいて一般に見出されない。
AMLは、損なわれた分化および増殖の結果として生じた、骨髄中の骨髄球細胞の蓄積によって特徴付けられる急性白血病である。NPM1は、AMLにおいて最も頻繁に突然変異する遺伝子である。NPM1遺伝子の点突然変異は、突然変異タンパク質の異常な細胞質内局在化をもたらし、NPM1cと称される。NPM1cの確認は、AMLの診断スクリーニングにとって必須の部分である。NPM1にのみ突然変異を有するAML患者は、順調な予後を有し、約60%の5年全生存率(OS)を有する。しかし、大部分(>80%)のNPM1c AML患者は多数の同時発生的な突然変異を持ち、このことは予後に有害な影響を及ぼしうる。共存突然変異(co-mutation)が、とりわけ、FLT3、DNMT3A、NRAS、TET2、およびIDH1/2遺伝子において見出されている。NPM1cは、ALLにおいて一般に見出されない。
American Cancer Societyは、2019年に米国では約21,450件のAMLの新たな症例があると推定する。成人のAMLでは、患者の約30%がNPM1cを有する。NPM1cを持つ細胞がメニン-MLL相互作用阻害剤に対して非常に感受性があるという知見を考慮すると、CYP3A4阻害剤と組み合わせた式Iまたは式IIのメニン阻害剤は、NPM1c AMLに新規の標的化処置を提供することができる。
NPM1c AMLを有する患者の処置
NPM1は、核と細胞質との間を往復する核小体タンパク質として通常存在する。これは、リボソームタンパク質の組み立ておよび輸送、中心体複製の調節、ならびに腫瘍抑制因子ARFの制御を含む多数の機能を有する。突然変異NPM1cの細胞基質局在化は、細胞質へのNPM1c随伴核タンパク質の異常な分割をもたらし、いつくかの転写因子が含まれる。これらのうちには、単球系統分化の主導的な駆動力であるPU.1がある。NPM1c AMLにおける核からのPU.1の損失は、>500個の末端分化遺伝子の抑制をもたらす。NPM1cによる分化の抑制は、HOXAクラスターおよびMEIS1遺伝子の上方制御発現に高く依存している白血病転写プログラムを可能にする。これらの遺伝子の発現は、分化をさらに遮断し、長期間の増殖を誘導し、白血病表現型をもたらす。
NPM1は、核と細胞質との間を往復する核小体タンパク質として通常存在する。これは、リボソームタンパク質の組み立ておよび輸送、中心体複製の調節、ならびに腫瘍抑制因子ARFの制御を含む多数の機能を有する。突然変異NPM1cの細胞基質局在化は、細胞質へのNPM1c随伴核タンパク質の異常な分割をもたらし、いつくかの転写因子が含まれる。これらのうちには、単球系統分化の主導的な駆動力であるPU.1がある。NPM1c AMLにおける核からのPU.1の損失は、>500個の末端分化遺伝子の抑制をもたらす。NPM1cによる分化の抑制は、HOXAクラスターおよびMEIS1遺伝子の上方制御発現に高く依存している白血病転写プログラムを可能にする。これらの遺伝子の発現は、分化をさらに遮断し、長期間の増殖を誘導し、白血病表現型をもたらす。
加えて、NPM1c AMLのHOX/MEISシグネチャーは、MLLr白血病および造血幹細胞(HSC)のシグネチャーと重複する。NPM1c細胞におけるこの転写シグネチャーの維持は、メニン-MLL1相互作用に直的依存している。
突然変異NPM1c細胞が異常遺伝子発現をどのように維持するかについてほとんど知られていないが、MLL1のメニン結合モチーフの突然変異は、メニンへのMLL1結合の損失によって、NPM1c細胞の増殖能力を強く阻害することが示されている。加えて、小分子メニン-MLL相互作用阻害剤であるMI-503は、NPM1c細胞においてHOXA/MEIS1転写プログラムを抑制することを示し、成長の阻止、末端分化および細胞死をもたらし、NPM1c細胞におけるメニン-MLL1相互作用に重要な役割があることが確証された。これらの知見は検証され、経口活性メニン阻害剤であるKO-539が、NPM1c突然変異AML患者由来異種移植片モデルにおいて堅牢な抗白血病活性を有したことを実証した別の報告書で拡張された。全体として、これらの結果は、NPM1cを持つ細胞がメニン-MLL相互作用阻害剤に対して非常に感受性があることを実証した。
一部の実施形態において、本発明の組合せは、NMP1 AMLの処置を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することを含む、NMP1 AMLの処置を必要とする患者でNMP1 AMLを処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、NMP1 AMLの処置を必要とする患者でNMP1 AMLを処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、式Iのメニン阻害剤を含む医薬組成物およびアゾール抗真菌CYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、NMP1 AMLの処置を必要とする患者でNMP1 AMLを処置することを対象とする。
追加の併用療法
ある特定の場合では、追加の治療剤と組み合わせたメニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することが適正である。ある特定の場合では、追加のCYP3A4阻害剤と組み合わせたメニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することが適正である。追加の治療剤は、処置される状態に対する特定の有用性によって選択される。一般に、追加の治療剤は、必ずしも同じ医薬組成物によって、同時に、または同じ経路でメニン阻害剤および/またはCYP3A4阻害剤と投与される必要はない。一部の実施形態において、最初の投与は確立したプロトコールに従い行われ、次いで観測された効果に基づいて、投与量、投与様式および投与の時間がさらに修正される。
ある特定の場合では、追加の治療剤と組み合わせたメニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することが適正である。ある特定の場合では、追加のCYP3A4阻害剤と組み合わせたメニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を投与することが適正である。追加の治療剤は、処置される状態に対する特定の有用性によって選択される。一般に、追加の治療剤は、必ずしも同じ医薬組成物によって、同時に、または同じ経路でメニン阻害剤および/またはCYP3A4阻害剤と投与される必要はない。一部の実施形態において、最初の投与は確立したプロトコールに従い行われ、次いで観測された効果に基づいて、投与量、投与様式および投与の時間がさらに修正される。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、疾患の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択肢に応じて、同時発生的に(例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で)、または順次に投与される。ある特定の実施形態において、処置プロトコールにおける投与の順序の決定および各治療剤の投与の反復回数は、処置される疾患および患者の状態の評価に基づいている。
追加の治療剤の用量は、追加の治療剤、処置される疾患または状態などに応じて変わる。
本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害および/またはがんの処置を必要とする個体にそれらを処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害の処置を必要とする個体に自己免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。また本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、異種免疫性障害の処置を必要とする個体に異種免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、炎症性障害の処置を必要とする個体に炎症性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。
本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害および/またはがんの処置を必要とする個体にそれらを処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害の処置を必要とする個体に自己免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。また本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、異種免疫性障害の処置を必要とする個体に異種免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、炎症性障害の処置を必要とする個体に炎症性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法であって、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。
一部の実施形態において、第2のがん処置レジメンの前にメニン阻害剤を投与することは、第2のがん処置レジメンに対する免疫媒介反応を低減する。一部の実施形態において、オファツムマブの前にメニン阻害剤を投与することは、オファツムマブに対する免疫媒介反応を低減する。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的療法、またはこれらの組合せである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、CD79A阻害剤、CD79B阻害剤、CD19阻害剤、Lyn阻害剤、Syk阻害剤、PI3K阻害剤、Blnk阻害剤、PLCy阻害剤、PKCP阻害剤、またはこれらの組合せである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗体、B細胞受容体シグナル伝達阻害剤、PI3K阻害剤、IAP阻害剤、mTOR阻害剤、放射免疫療法薬、DNA損傷剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Hsp90阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Jak1/2阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、PKC阻害剤、PARP阻害剤、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せである。
一部の実施態様において、追加の治療剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ベンダムスチンおよびリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、デキサメタゾンおよびレナリドミドである。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、ナイトロジェンマスタード、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド;ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンなどのアルキルスルホン酸;カルボコン、チオテパ、トリアジコンなどのエチレンイミン;カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素;エポキシド、例えばエトグルシド;他のアルキル化剤、例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド;葉酸類似体、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド(permetrexed)、プララトレキサート、ラルチトレキセド;プリン類似体、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール;ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン;ポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、テニポシド;コルヒチン誘導体、例えばデメコルチン;タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス;他の植物アルカロイドおよび天然物、例えばトラベクテジン;アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン;アントラサイクリン(antracycline)、例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン(zorubincin);他の細胞障害性抗生物質、例えば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン;白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン;メチルヒドラジン、例えばプロカルバジン;増感剤、例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン(temoporfm);プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ(pazonanib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス;他の抗新生物剤、例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン(amzacrine)、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン(miltefosein)、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベノール(diethylstilbenol)、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール;プロゲストーゲン、例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール;ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン;抗エストロゲン薬、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン;抗アンドロゲン薬、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール;他のホルモン拮抗薬、例えば、アバレリックス、デガレリクス;免疫賦活薬、例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン;免疫抑制薬、例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス;カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス;他の免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド;ならびに放射性医薬品、例えばヨーベングアン(iobenguane)が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、免疫賦活薬、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;インターフェロン、例えば、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b;インターロイキン、例えば、アルデスロイキン、オプレルベキン;他の免疫賦活薬、例えば、BCGワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリI:C、ポリICLC、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン;免疫抑制薬、例えば、アバタセプト、アベチムス(abetimus)、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン(ウマ)、抗胸腺細胞免疫グロブリン(ウサギ)、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ(muromab)-CD3、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス;TNFアルファ阻害剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ;インターロイキン阻害剤、例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ;カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス;他の免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ;TNFアルファ阻害剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ;他のモノクローナル抗体、例えば、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アレムツズマブ、抗CD30モノクローナル抗体Xmab2513、抗METモノクローナル抗体MetMab、アポリズマブ、アポマブ(apomab)、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体2B1、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シズツムマブ、クラウジキシマブ(claudiximab)、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ(etaracizumab)、フィギツムマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体CC49、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルラブ(ramacurimab)、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、腫瘍微環境、例えば、細胞シグナル伝達ネットワーク(例えば、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路、B細胞受容体およびIgE受容体からのシグナル伝達)に影響を及ぼす薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、第2の薬剤は、PI3Kシグナル伝達阻害剤またはsycキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態において、syk阻害剤はR788である。別の実施形態において、第2の薬剤は、PKCy阻害剤、例えば単なる例としてエンザスタウリンである。
腫瘍微環境に影響を及ぼす薬剤の例には、PI3Kシグナル伝達阻害剤、sycキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ(pazonanib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス;他の血管新生阻害剤、例えば、GT-111、JI-101、R1530;他のキナーゼ阻害剤、例えば、AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、アキシチニブ、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、バフェチニブ(bafetinib)、BAY73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF1120、BIBW2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、ディナシクリブ、ドビチニブ乳酸塩(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、ホスタマチニブ二ナトリウム(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、リニファニブ、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON01919.Na、OSI-027、OSI-930、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、プロゲニポイエチン(progenipoietin)、R547、R763、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、R05185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281R05126766、XL418、XL765が挙げられる。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せに使用される治療剤のさらなる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ウォルトマニンまたはLY294002;Syk阻害剤:mTOR阻害剤:および抗体(例えば、リツキサン)が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せに用いることができる他の薬剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩(acodazole hydrochloride);アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);アメタントロン酢酸塩(ametantrone acetate);アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン(asperlin);アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン(azotomycin);バチマスタット;ベンゾデパ(benzodepa);ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩(bisantrene hydrochloride);ビスナフィドジメシレート(bisnafide dimesylate);ビセレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム(brequinar sodium);ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン(cactinomycin);カルステロン(calusterone);カラセミド(caracemide);カルベチマー(carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン(carzelesin);セデフムゴル(cedefmgol);クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemycin);クラドリビン;メシル酸クリスナトール(crisnatol mesylate);シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン(dexormap latin);デザグアニン(dezaguanine);メシル酸デザグアニン(dezaguanine mesylate);ジアジクオン(diaziquone);ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン(droloxifene);ドロロキシフェンクエン酸塩(droloxifene citrate);ドロモスタノロンプロピオン酸エステル(dromostanolone propionate);ズアゾマイシン(duazomycin);エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン(elsamitrucin);エンロプラチン(enloplatin);エンプロマート(enpromate);エピプロピジン(epipropidine);エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール(erbulozole);エソルビジン塩酸塩(esorubicin hydrochloride);エストラムスチン;エストラムスチンリン酸エステルナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリ(etoprine);ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド;フロクスウリジン(floxuridine);フルダラビンリン酸エステル(fiudarabine phosphate);フルオロウラシル;フルオロシタビン(flurocitabine);ホスキドン(fosquidone);ホストリエシンナトリウム(fostriecin sodium);ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンII(組換えインターロイキンII、またはrlL2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン(iproplatin);イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩(lanreotide acetate);レトロゾール;リュープロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩(liarozole hydrochloride);ロメトレキソールナトリウム(lometrexol sodium);ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩(losoxantrone hydrochloride);マソプロコール;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸エステル;メレンゲストロール酢酸エステル;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン(metoprine);メツレデパ(meturedepa);ミチンドミド(mitindomide);ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン(mitocromin);ミトギリン(mitogillin);ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン(ormaplatin);オキシスラン(oxisuran);ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシン(peliomycin);ペンタムスチン(pentamustine);ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド(perfosfamide);ピポブロマン;ピポスルファン(piposulfan);ピロキサントロ塩酸塩(piroxantrone hydrochloride);プリカマイシン;プロメスタン(plomestane);ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン(pyrazofurin);リボプリン(riboprine);ログレチミド(rogletimide);サフィンゴール(safmgol);サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン(simtrazene);スパルホサートナトリウム(sparfosate sodium);スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩(spirogermanium hydrochloride);スピロムスチン(spiromustine);スピロプラチン(spiroplatin);ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル(sulofenur);タリソマイシン(talisomycin);テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テロキサントロン塩酸塩(teloxantrone hydrochloride);テモポルフィン(temoporfm);テニポシド;テロキシロン(teroxirone);テストラクトン;チアミプリン(thiamiprine);チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩(trestolone acetate);リン酸トリシリビン(triciribine phosphate);トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩(tubulozole hydrochloride);ウラシルマスタード;ウレデパ(uredepa);バプレオチド(vapreotide);ベルテポルフィン(verteporfm);ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩(vinepidine sulfate);ビングリシナート硫酸塩(vinglycinate sulfate);ビンロイロシン硫酸塩(vinleurosine sulfate);ビノレルビン酒石酸塩(vinorelbine tartrate);ビンロシジン硫酸塩(vinrosidine sulfate);ビンゾリジン硫酸塩(vinzolidine sulfate);ボロゾール;ゼニプラチン(zeniplatin);ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、20-epi-l、25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TK拮抗薬;アルトレタミン;アンバムスチン(ambamustine);アミドクス(amidox);アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド(andrographolide);血管新生阻害剤;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリクス(antarelix);抗背側化形態形成タンパク質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗アンドロゲン薬、前立腺癌;抗エストロゲン薬;抗新生物薬(antineoplaston);アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシナート(aphidicolin glycinate);アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス制御因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン(atamestane);アトリムスチン(atrimustine);アクシナスタチン(axinastatin)1;アクシナスタチン2;アクシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン(azatyrosine);バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾクロリン(benzochlorin);ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine);ベータラクタム誘導体;ベータアレチン(beta-alethine);ベータクラマイシン(betaclamycin)B;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン(bisantrene);ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド(bisnafide);ビストラテン(bistratene) A;ビセレシン;ブレフラート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン(budotitane);ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC; カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン(carzelesin);カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス(chlorlns);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン(conagenin);クランベシジン(crambescidin)816;クリスナトール(crisnatol);クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシン(curacin)A;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン(cytostatin);ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン(deslorelin);デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン(diaziquone);ジデムニンB;ジドクス(didox);ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine);ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシ(dioxamycin);ジフェニルスピロマスチン(diphenyl spiromustine);ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン(droloxifene);ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン(ecomustine);エデルフォシン(edelfosine);エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン(elemene);エミテフール(emitefur);エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲン作用薬;エストロゲン拮抗薬;エタニダゾール;エトポシドリン酸;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン;フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)塩酸塩;ホルフェニメクス(forfenimex);ホルメスタン;フォストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin);硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン(idramantone);イルモホシン(ilmofosine);イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン、例えば、成長因子1受容体阻害剤;インターフェロン作用薬;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン; 4-イポメアノール(ipomeanol);イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリド(kahalalide) F;ラメラリン-Nトリアセテート(lamellarin-N triacetate);ランレオチド;レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム;レンチナン硫酸塩(lentinan sulfate);レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール;白血病阻害因子;白血病アルファインターフェロン;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール(liarozole);線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン(lombricine);ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン;ロソキサントロン(losoxantrone);ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶菌ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチン(mannostatin)A;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド(mitonafide);マイトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1ベース療法;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N-アセチルジナリン(acetyldinaline);N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパヴィン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素修飾因子;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアンニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン;オキサウノマイシン(oxaunomycin);パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸;パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペグアスパルガーゼ;ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フェナジノマイシン(phenazinomycin);フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベース免疫修飾因子;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン(purpurin);ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン(polyoxyethylerie)結合体;raf拮抗薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine demethylated);レニウムRe186エチドロン酸;リゾキシ(rhizoxin);リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド(rogletimide);ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノン(rubiginone)B1;ルボキシル(ruboxyl);サフムゴル(safmgol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達修飾因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォス酸(sparfosic acid);スピカマイシン(spicamycin)D;スピロ
ムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン(spongistatin)1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分化阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);過活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬;スラジスタ(suradista);スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(tamoxifen methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テルロピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン(temoporfm);テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide);テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;サイマルファシン;サイモポエチン受容体作用薬;サイモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdin);ベルテポルフィン(verteporfm);ビノレルビン;ビンクサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン(spongistatin)1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分化阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);過活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬;スラジスタ(suradista);スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(tamoxifen methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テルロピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン(temoporfm);テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide);テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;サイマルファシン;サイモポエチン受容体作用薬;サイモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdin);ベルテポルフィン(verteporfm);ビノレルビン;ビンクサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができる他の治療剤には、別のCYP3A4阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然生成物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、アルキルスルホン酸(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)など)、またはトリアゼン(ダカルバジン(decarbazine)など)が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン(meiphalan)など)、エチレンイミンおよびメチルメタミン(例えば、ヘキサメチルメラミン(hexamethlymelamine)、チオテパ)、アルキルスルホン酸(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)、またはトリアゼン(ダカルバジンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン(floxouridine)、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、エルブロゾール(Erbulozole)(R-55104としても公知である)、ドラスタチン10(DLS-10およびNSC-376128としても公知である)、イセチオン酸ミボブリン(Mivobulin isethionate)(CI-980としても公知である)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(NVP-XX-A-296としても公知である)、ABT-751(Abbott、E-7010としても公知である)、アルトルヒルチン(Altorhyrtin)(例えば、アルトルヒルチンAおよびアルトルヒルチンC)、スポンギスタチン(Spongistatin)(例えば、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、およびスポンギスタチン9)、セマドチン塩酸塩(LU-103793およびNSC-D-669356としても公知である)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デスオキシエポチロン(desoxyepothilone)AまたはdEpoAとしても公知である)、エポチロンD(KOS-862、dEpoB、およびデスオキシエポチロンBとしても公知である)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロン(aminoepothilone)B(BMS-310705としても公知である)、21-ヒドロキシエポチロン(hydroxyepothilone)D(デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても公知である)、26-フルオロエポチロン(fluoroepothilone)、アウリスタチンPE(NSC-654663としても公知である)、ソブリドチン(TZT-102としても公知である)、LS-4559-P(Pharmacia、LS-4577としても公知である)、LS-4578(Pharmacia、LS-477-Pとしても公知である)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、WS-9885Bとしても公知である)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、ILX-651およびLU-223651としても公知である)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(LY-355703としても公知である)、AC-7739(Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS-39.HCIとしても公知である)、AC-7700(Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI、およびRPR-258062Aとしても公知である)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、チューブリシン(Tubulysin)A、カナデンソール(Canadensol)、センタウレイジン(Centaureidin)(NSC-106969としても公知である)、T-138067(Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても公知である)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、DDE-261およびWHI-261としても公知である)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジン(Oncocidin)A1(BTO-956およびDIMEとしても公知である)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマライド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても公知である)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF-569としても公知である)、ナルコシン(Narcosine)(NSC-5366としても公知である)、ナスカピン(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても公知である)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(lnanocine)(NSC-698666としても公知である)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik、T-900607としても公知である)、RPR-115781(Aventis)、エリュテロビン(例えば、デスメチルエリュテロビン(Desmethyleleutherobin)、デスアセチルエリュテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエリュテロビン(lsoeleutherobin)A、およびZ-エリュテロビン)、カリベオシド(Caribaeoside)、カリベオリン(Caribaeolin)、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリド(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン(Diozostatin)、(-)-フェニルアヒスチン(Phenylahistin)(NSCL-96F037としても公知である)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリン(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris、D-81862としても公知である)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(SPA-110としても公知である、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、リン酸リスベラスタチンナトリウム(Resverastatin phosphate sodium、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、ならびにSSR-250411(Sanofi)が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、免疫抑制薬(例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン(rapamicin)、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、もしくはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、コルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステル、アルドステロン)、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、2-アリールプロピオン酸、N-アリールアントラニル酸、オキシカム(oxicam)、コキシブ、もしくはスルホンアニリド)、Cox-2特異的阻害剤(例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、もしくはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸(gold thiomalate)、オーロフム(aurofm)、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、TNF-a結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、もしくはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータ作用薬、テオフィリン、または抗コリン薬と組み合わせて使用することができる。
医薬組成物/製剤
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびにCYP3A4阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、(a)メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびにCYP3A4阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、(a)メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、ポサコナゾール;コニバプタン;ロピナビル;アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;ベラパミル;テラプレビル;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はコニバプタンである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はロピナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、磨砕されている、またはナノ粒子である。一部の実施形態において、医薬組成物は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加するのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のTmaxまたはT1/2と比較して、メニン阻害剤のTmaxまたはT1/2に有意な影響を及ぼさない。
一部の実施形態において、医薬組成物は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調合剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む、1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用する従来の方法により処方されうる。正しい処方は、選択される投与経路により左右される。周知の技術、担体および賦形剤のいずれかを好適に、当該技術に理解されるように使用することができる。本明細書に記載されている医薬組成物の要約は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company、1995年);Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975年;Liberman,H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980年;ならびにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams & Wilkins、1999年),に見出すことができ、これらは全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるとき、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤、および/または追加の治療剤と他の化学構成成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤との混合物を指す。
本明細書に提供されている処置または使用の方法の実践では、本明細書に開示されている化合物の治療有効量が、処置される疾患、障害または状態を有するものに投与される。一部の実施形態において、哺乳動物はヒトである。化合物の治療有効量は、化合物、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、ならびに他の要因に応じて変わりうる。
用語「組合せ」は、本明細書で使用されるとき、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤(および任意の追加の治療剤)の混合または組合せによって生じる生成物を意味し、固定された組合せ、および固定されていない組合せの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤が両方とも単一の実体または剤形で投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤が別々の実体または剤形により、その間に特定の時間制限なしで同時に、同時発生的に、または順次に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体中に2つの化合物の有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば3つ以上の活性成分の投与も当てはまる。
本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、従来の方法、例えば単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、閉じ込め、または圧密プロセスによって製造されうる。
剤形
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、CYP3A4阻害剤を含む1つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物と組み合わせて投与される、メニン阻害剤を含む1つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物である。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、CYP3A4阻害剤を含む1つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物と組み合わせて投与される、メニン阻害剤を含む1つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物である。
本出願の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、本出願の化合物(例えば、メニン阻害剤、CYP3A4阻害剤、またはその両方)の治療有効量を含む。本出願の化合物は、任意の従来の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射液剤もしくは懸濁剤で、または局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤で、または経鼻的に、または坐剤の形態で、医薬組成物として投与されうる。
少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤と会合した遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で本出願の組合せの個別の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による従来の方法で製造されうる。例えば、経口組成物は、活性成分を、a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;錠剤にはまた、c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム(magnesium aluminum silicate)、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルビロリドン、;望ましい場合は、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/あるいはe)吸収剤、着色料、風味料、および甘味料と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤でありうる。注射用組成物は、水性等張液剤また懸濁剤であり、坐剤は、脂肪乳剤または懸濁剤から調製されうる。組成物は、滅菌されうる、ならびに/あるいはアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩、および/または緩衝液を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。経皮適用に好適な製剤は、有効量の本出願の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を挙げることができる。例えば、経皮デバイスは、裏部材と、任意選択で担体を有する化合物を含有するレザバーと、任意選択で、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアーと、デバイスを皮膚に固着する手段とを含む包帯の形態でありうる。
少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤と会合した遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で本出願の組合せの個別の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による従来の方法で製造されうる。例えば、経口組成物は、活性成分を、a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;錠剤にはまた、c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム(magnesium aluminum silicate)、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルビロリドン、;望ましい場合は、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/あるいはe)吸収剤、着色料、風味料、および甘味料と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤でありうる。注射用組成物は、水性等張液剤また懸濁剤であり、坐剤は、脂肪乳剤または懸濁剤から調製されうる。組成物は、滅菌されうる、ならびに/あるいはアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩、および/または緩衝液を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。経皮適用に好適な製剤は、有効量の本出願の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を挙げることができる。例えば、経皮デバイスは、裏部材と、任意選択で担体を有する化合物を含有するレザバーと、任意選択で、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアーと、デバイスを皮膚に固着する手段とを含む包帯の形態でありうる。
マトリックス経皮製剤を使用してもよい。例えば、皮膚および目への局所適用に好適な製剤は、好ましくは、当該技術に周知の水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液、および防腐剤を含有することができる。本出願の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、本出願の化合物の治療有効量を含む。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの処方補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質無含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性で適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、同様に着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤が調合者(formulator)の判断に従って組成物に存在することもできる。
本出願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏剤、または点滴による)、口腔または鼻腔噴霧剤により頬側に投与されうる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの処方補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質無含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性で適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、同様に着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤が調合者の判断に従って組成物に存在することもできる。
本出願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏剤、または点滴による)、口腔または鼻腔噴霧剤により頬側に投与されうる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、風味、および芳香剤を含むこともできる。
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または乳剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液、U.S.P.、および塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
薬物の効果を延ばすため、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成されうる。次に薬物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、次いで結晶のサイズおよび結晶形態によって左右されうる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤を含む剤形である。一部の実施形態において、剤形は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、剤形は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤である。一部の実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、拍動性放出剤形(pulsatile release dosage form)、多粒子剤形、または即時放出および制御放出混合型剤形である。一部の実施形態において、剤形は、制御放出コーティングを含む。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤の放出を制御する第1の制御放出コーティング、およびCYP3A4阻害剤の放出を制御する第2の制御放出コーティングを含む。
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは本出願の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、その結果、直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製されうる。
類似したタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。
活性化合物は、上記に示された1つまたは複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェルから、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術に周知の他のコーティングから調製されうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されうる。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を、通常の実践として含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性構成成分は、薬学的に許容される担体および必要とされる場合には任意の必要な防腐剤または緩衝液と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本出願の範囲内であることが企図される。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本出願の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。
散剤および噴霧剤は、本出願の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、追加的に慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含有することができる。
経皮パッチ剤は、化合物の制御送達を身体に提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより作製することができる。吸収増強剤を使用して、化合物の流動を皮膚全体にわたって増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御することができる。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス薬、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム;アミオダロン;アムロジピン;アプレピタント;アリピプラゾール;アステミゾール;アトルバスタチン;ボセプレビル;ブスピロン;クロラムフェニコール;クロルフェニラミン;シメチジン;シプロフロキサシン;シサプリド;クラリスロマイシン;コビシスタット(GS-9350);コビシスタット(GS-9350)の類似体または誘導体;シクロスポリン;デラビルジン;ジアゼパム→3-OH;ジエチル-ジチオカルバメート;ジルチアゼム;エリスロマイシン;フェロジピン;フルコナゾール;フルボキサミン;ゲストデン;グリベック;グレープフルーツ果汁;ハロペリドール;イマチニブ;インジナビル;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ロバスタチン;メサドン;ミベフラジル;ミダゾラム;ミフェプリストン;ネファゾドン;ネルフィナビル;ニフェジピン;ニソルジピン;ニトレンジピン;ノルフロキサシン;ノルフルオキセチン;ピモジド;キニーネ;キニジン→3-OH;リトナビル;サキナビル;シルデナフィル;シンバスタチン;スターフルーツ;タクロリムス(FK506);タモキシフェン;テラプレビル;テリスロマイシン;トラゾドン;トリアゾラム;トロレアンドマイシン;ベラパミル;テラプレビル;ビンクリスチン;ボリコナゾール;またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS-9350)、またはコビシスタット(GS-9350)の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のCmaxを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のCmaxの約20倍~約40倍、または約25倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約15倍~約35倍、または約20倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約35倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約30倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約25倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約20倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約15倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約10倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約5倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のAUCの約2倍~約4倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、CYP3A4阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のTmaxまたはT1/2と比較して、メニン阻害剤のTmaxまたはT1/2に有意な影響を及ぼさない。一部の実施形態において、剤形は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL-101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸内、または非経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の従来の手段を介する投与のために処方されうる。本明細書で使用されるとき、用語「対象」、「個体」および「患者」は交換可能に使用され、動物、好ましいくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味する。用語のうちで、医療従事者の指導(連続的または別の方法)が必要なものはない。
本明細書に記載されている医薬組成物は、固体経口剤形、制御放出製剤、急速融解製剤、発泡製材、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および即時放出および制御放出混合型製剤が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な剤形に処方される。
従来の薬理学的技術は、例えば、(1)乾式混合、(2)直接圧密、(3)磨砕、(4)乾式もしくは非水系造粒、(5)湿式造粒、または(6)融合の方法のうちの1つまたは組合せを含む。例えば、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照されたい。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動化相噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ウルスターコーティング)、接線コーティング、トップコーティング、錠剤化および押し出しなどを含む。
本明細書に記載されている医薬剤形は、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑化剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはこれらの1つもしくは複数の組合せを含むことができる。なお他の態様では、標準的なコーティング手順、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版(2000)に記載されているものを使用して、医薬組成物の周りにフィルムコーティングがなされる。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、本開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は、有効量であり、関与する特定の処置に従って変動する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量に日常的な変動を行うことが時々必要であることを理解する。投与量はまた、投与経路によって左右される。様々な経路が企図され、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などが挙げられる。本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。一部の実施形態において、活性化合物は、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液または噴射剤と滅菌条件かで混合される。
本出願の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に公知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調合剤に加工することを容易にする賦形剤および/または補助剤を含む、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用する従来の方法により処方されうる。当然のことながら、適正な処方は、選択される投与経路により左右される。
本出願の開示されている化合物の処方および投与についての技術は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy、第19版、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1995)に見出すことができる。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた医薬調合剤に使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および滅菌の水性または有機溶液が挙げられる。化合物は、本明細書に記載されている範囲で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物に存在する。
投薬および処置レジメン
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与されるメニン阻害剤の量は、50mg/日から1000mg/日までである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与されるメニン阻害剤の量は、50mg/日から1000mg/日までである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約10mg~約500mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約200mg~約500mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約250mg~約460mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約226mgである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の1日投与量は約452mgである。
一部の実施形態において、用量は、1日用量に等しくなるために、1日に1回与えられる、1日に2回与えられる、1日あたり3回与えられる、1日あたり4回与えられる。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、113mgの単位用量で投与される。一部の実施形態において、単位用量は、1日に1回与えられる、1日に2回与えられる、1日あたり3回与えられる、1日あたり4回与えられる。一部の実施形態では、1単位用量が1日に与えられる、2単位用量が1日に与えられる、3単位用量が1日に与えられる、4単位用量が1日に与えられる。一部の実施形態において、2単位用量が1日あたり2回与えられる。
一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約40mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約50mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約60mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約70mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約80mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約90mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約100mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約110mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約120mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約130mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約140mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約150mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約160mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約170mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約180mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約190mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約200mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約210mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約220mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約230mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約240mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約250mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約260mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約270mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約280mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約290mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約300mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約310mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約320mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約330mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約340mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約350mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約360mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約370mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約380mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約390mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約400mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約450mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約500mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約550mg/日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約560mg/日である。一部の実施形態において、1日投与量は多回投与に分けられ、、1日に1回与えられる、1日に2回与えられる、1日あたり3回与えられる、1日あたり4回与えられる。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、1日あたり1回、1日あたり2回、1日あたり3回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、1日あたり1回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、1日あたり2回投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、50mg QD、113mg QD、113mg q12h、226mg q12h、339mg q12h、452mg q12h、または565mg q12hで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式IIの化合物であり、50mg QD、113mg QD、113mg q12h、226mg q12h、339mg q12h、452mg q12h、または565mg q12hで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式IIの化合物を含む医薬製剤であり、50mg QD、113mg QD、113mg q12h、226mg q12h、339mg q12h、452mg q12h、または565mg q12hで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式IIの化合物を含むカプセル剤であり、50mg QD、113mg QD、113mg q12h、226mg q12h、339mg q12h、452mg q12h、または565mg q12hで投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤と組み合わせて投与されるCYP3A4阻害剤の1日用量は、50mg/日から1000mg/日までであり、1000mg/日を含む。一部の実施形態において、各用量は、1日に1回与えられる、1日に2回与えられる、1日あたり3回与えられる、1日あたり4回与えられる。一部の実施形態において、CYP3A4の投与量は、特定のCYP3A4阻害剤に応じて左右される。一部の実施形態において、各CYP3A4阻害剤の1日投与量は、他の適応症に承認された添付文書に従って投与される。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約40mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約50mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約60mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約70mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約80mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約90mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約100mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約110mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約120mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約130mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約140mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約150mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約160mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約170mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約180mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約190mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約200mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約210mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約220mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約230mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約240mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約250mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約260mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約270mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約280mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約290mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約300mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約310mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約320mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約330mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約340mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約350mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約360mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約370mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約380mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約390mg/日である。一部の実施形態において、投与されるCYP3A4阻害剤の量は約400mg/日である。一部の実施形態において、各用量は、1日に1回与えられる、1日に2回与えられる、1日あたり3回与えられる、1日あたり4回与えられる。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤と共投与されるメニン阻害剤のAUC0-24は、約50~約10000ng*h/mLである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤と共投与されるメニン阻害剤のCmaxは、約5ng/mL~約1000ng/mLである。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、メニン阻害剤は式IIの化合物である。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、式IIの化合物を含む医薬組成物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、ポサコナゾールを含む医薬組成物であり、式IIの化合物を含む医薬組成物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、100mgの1日用量、200mgの1日用量、300mgの1日用量、400mgの1日用量、または800mgの1日用量で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、300mgの注射として1日1回投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、300mgの注射として1日2回、続いて300mgの注射として1日1回投与されるポサコナゾールである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、300mgの錠剤として1日1回投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、処置の第1日目に1日用量の2×で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、経口懸濁剤として投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の1日投与量は100mgである。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、処置の第1日目に1日用量の2×で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、経口懸濁剤として投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の1日投与量は800mgである。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の1日投与量は800mgであり、1日2回投与される2個の400mgに分けられる。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、リトナビルは、1200mgで毎日投与される。一部の実施形態において、リトナビルは、600mgで1日2回投与される。一部の実施形態において、リトナビルは、300mgで1日2回投与され、2~3日間隔で100mgが1日2回増加される。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤はコビシスタットである。一部の実施形態において、コビシスタットは医薬組成物によって投与される。一部の実施形態において、コビシスタット医薬組成物は錠剤である。一部の実施形態において、コビシスタットの1日用量は150mgである。一部の実施形態において、コビシスタットは150mgで1日1回投与される。
一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、1日あたり1回、1日あたり2回、または1日あたり3回投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、1日あたり1回投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、1日あたり1回、1日あたり2回、1日あたり3回、1日あたり4回投与される。一部の実施形態において、CYP3A4阻害剤は、1日あたり1回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、1日あたり1回(例えば、単一剤形または別々の剤形で)共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は1日あたり2回投与され、CYP3A4阻害剤は、1日あたり4回(例えば、単一剤形または別々の剤形で)投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、1日あたり2回投与され、CYP3A4阻害剤は、1日あたり2回(例えば、単一剤形または別々の剤形で)投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、維持療法である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は維持療法である。
一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、予防的、治療的または維持的処置のために投与される。一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、治療用途で投与される。一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、例えば、患者の寛解のための維持療法として投与される。
患者の状態が改善しない場合では、組成物の投与を連続的に与えてもよく、あるいは、投与される薬物の用量を、ある特定の長さの時間にわたって増加してもよい。薬物増加の長さは、2日から1年の間で変わることができ、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日が挙げられる。用量の増加は、10%~200%であってもよく、単なる例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、または200%が挙げられる。
患者の状態の改善が起こらない場合には、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が達成されるレベルに増加することができる。
患者の状態が改善する場合では、投与される薬物の用量を一時的に低減しても、またはある特定の長さの時間にわたって一時的に中止してもよい(すなわち、「休薬日」)。休薬日の長さは、2日から1年の間で変わることができ、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日が挙げられる。休薬日の期間中の用量低減は、10%~100%であってもよく、単なる例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%が挙げられる。
患者の状態の改善が起こると、必要であれば維持用量が投与される。続いて、投与の投与量もしくは頻度、またはその両方を症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルに低減することができる。しかし、患者は、症状の任意の再発によって長期間にわたって断続的な処置を必要とすることがある。
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置を必要とする対象または宿主の素性(例えば、体重)などの要因に応じて変動しうるが、いずれにしても、症例を巡る特定の状況に従って当業者に公知の方法により日常的に決定することができ、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、および処置される対象または宿主が挙げられる。しかし一般に、成人処置に用いられる用量は、典型的には1日あたり0.02~5000mgまたは1日あたり約1~1500mgの範囲である。所望の用量は、単回用量として、または同時に(もしくは、短期間にわたって)投与される分割用量として、または適正な間隔により例えば1日あたり2、3、4回もしくはそれ以上の回数の部分用量で投与される分割用量として、都合良く存在してもよい。
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形でありうる。単位形態では、製剤は、1または複数の化合物の適正な量を含有する単位用量に分けられる。単位投与量は、製剤の別個の量を含有する包装形態でありうる。非限定例は、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁組成物を単回用量非再開封性容器(single-dose non-reclosable container)に包装されうる。
あるいは、多回用量非再開封性容器を使用することができ、この場合、典型的には組成物に防腐剤を含む。単なる例として、非経口注射用製剤は、単位剤形で提示されてもよく、アンプル、または防腐剤が添加された多回用量容器が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の範囲は単なる示唆であり、個別の処置レジメンに関する変数の数は多く、推奨値からの顕著な偏位は希なことではない。そのような投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または状態、投与様式、個別の対象の要件、処置される疾患または状態の重症度、および専門家の判断であるが、これらに限定されない多数の変数に応じて変更されうる。
そのような治療レジメンの毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができ、LD50(集団の50%に致死の用量)およびED50(集団の50%に治療上有効な用量)が挙げられるが、これらに限定されない。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、LD50とED50との比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、ヒトに用いる投与量範囲の処方に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が最小限のED50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびメニン阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、順次投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤は、順次投与される。
キット/製造品
本明細書に記載されている治療方法における使用のため、キットおよび製造品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、または1つもしくは複数の容器、例えばバイアル、チューブなどを収容するために区画化されている容器を含み、各容器は、本明細書に記載されている方法に使用される別々の要素のうちの1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。一実施形態において、容器は様々な材料から、例えばガラスまたはプラスチックから形成される。
本明細書に記載されている治療方法における使用のため、キットおよび製造品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、または1つもしくは複数の容器、例えばバイアル、チューブなどを収容するために区画化されている容器を含み、各容器は、本明細書に記載されている方法に使用される別々の要素のうちの1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。一実施形態において、容器は様々な材料から、例えばガラスまたはプラスチックから形成される。
本明細書に提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬包装材料の例には、選択された製剤に好適な、ならびに投与および処置の意図される様式に好適なブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトルおよび任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、容器は、本明細書に開示されているように、任意選択で組成物中のCYP3A4阻害剤またはCYP3A4阻害剤との組合せを含む。そのようなキットは、本明細書に記載されている方法における使用に関する確認説明またはラベルまたは取扱説明書を任意選択で含む。
キットは、典型的には、内容物を列挙するラベル、および/または使用説明書、および使用説明についての添付文書を含む。取扱説明書のセットも典型的に含まれる。
一部の実施形態において、ラベルは容器上にある、または容器に付随している。一部の実施形態において、ラベルを形成する文字、数または他の字体が容器それ自体に付着、成形またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、容器も保持する入れ物または担体内に存在する場合、ラベルは、例えば添付文書として容器に付随している。一部の実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルは、例えば本明細書に記載されている方法における内容物の使用法も示す。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有する、パックまたはディスペンサーデバイスで提示される。例えばパックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含有する。一部の実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための取扱説明書を伴う。一部の実施形態において、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた書式で容器に不随した通知書も伴い、通知書は、薬物のヒトへの投与または獣医学的投与の書式における機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局に承認されたラベリングまたは承認された製品挿入文書である。一部の実施形態において、適合する医薬担体で処方された本明細書に提供される化合物を含有する組成物も調製され、適正な容器中に設置され、指示された状態の処置のためにラベル付けされる。
本明細書に開示されている方法を実施するための以下の成分、製剤、プロセス、および手順は、上記の記載に対応したものであり、上述の実施形態に限定することを意図しない。
実施例1
式Iまたは式IIのメニン阻害剤単独による、およびCYP3A4阻害剤との組合せによる処置
年齢が≧12歳のR/R急性白血病を有し、利用可能な治療のない患者が登録される。メニン阻害剤は、12時間毎(q12h)のスケジュールで投薬され、代替投薬スケジュールが考慮される。メニン阻害剤は、28日サイクルで経口(PO)投与され、最初の用量はサイクル1の1日目(C1D1)に投与される。患者には、進行性疾患(PD)または許容できない毒性があるまで処置を続ける。
式Iまたは式IIのメニン阻害剤単独による、およびCYP3A4阻害剤との組合せによる処置
年齢が≧12歳のR/R急性白血病を有し、利用可能な治療のない患者が登録される。メニン阻害剤は、12時間毎(q12h)のスケジュールで投薬され、代替投薬スケジュールが考慮される。メニン阻害剤は、28日サイクルで経口(PO)投与され、最初の用量はサイクル1の1日目(C1D1)に投与される。患者には、進行性疾患(PD)または許容できない毒性があるまで処置を続ける。
患者は、下記に記載されている2つのアームのうちの1つに割り当てられる。
・アームA:患者は、任意の強いシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤/誘発剤を受けてはならない。強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも7日前に服薬を中断しなければならない。
・アームB:患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール(強いCYP3A4阻害剤)を、登録の少なくとも7日前および処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けてはならない。
・アームA:患者は、任意の強いシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤/誘発剤を受けてはならない。強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも7日前に服薬を中断しなければならない。
・アームB:患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール(強いCYP3A4阻害剤)を、登録の少なくとも7日前および処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けてはならない。
急性白血病を有する患者におけるメニン阻害剤の投与量が決定される。R/R急性白血病を有する患者は、不可知な遺伝子突然変異状態で登録される。正確な用量強さは、適応するカプセルサイズの制限によって端数が切り捨てられる(113mg/カプセル)。出発用量は113mg q12hであり、下記の表に示されているように、より多い用量に漸増またはより少ない用量に漸減される。
メニン阻害剤および併用療法の有効性が、以下のような3つの適応症特定コホートで探索される。
・コホート2A:MLLr ALL/MPALを有する患者。
・コホート2B:MLLr AMLを有する患者。
・コホート2C:NPM1c AMLを有する患者。
・コホート2A:MLLr ALL/MPALを有する患者。
・コホート2B:MLLr AMLを有する患者。
・コホート2C:NPM1c AMLを有する患者。
各コホートはSimonの2段階設計を用い、各コホートは34人までの患者を有する。各拡大コホートの登録は独立して行われる。NPM1cまたはMLL遺伝子再編成のいずれかを持ち、利用可能な治療選択肢のないR/R急性白血病の患者では、CR+CRh率の>15%が抗白血病活性の下限であると考慮される。
メニン阻害剤の抗腫瘍活性を遺伝子定義されたコホートで評価する。これらの患者の部分母集団は、メニン阻害剤が最も有効であると推定される標的を発現する白血病を有する。
用量は、ラットおよびイヌの28日GLP毒性研究から生成したデータに基づいている。出発用量を、ラットのSTD10の1/10またはイヌのHNSTDの1/6のいずれかより低いヒト等用量に設定する。イヌのHNSTD(50mg/kg、1000mg/m2)は、ラットのSTD10(400mg/kg、2400mg/m2)より低く、したがって臨床出発用量は、イヌのHNSTDの1/6または166.7mg/m2であり、成人における4.5mg/kgの用量に等しい。メニン阻害剤の総1日用量の225mgが出発用量として選択され、これを最も近いカプセルサイズに四捨五入すると、1日あたり226mgである。用量は、113mg PO q12hで投与される。
R/R急性白血病の患者におけるメニン阻害剤および併用療法の安全性、耐容性、MTD、およびRP2Dが、アームAおよびアームBのそれぞれにおいて決定される。アームAおよびアームBのそれぞれにおけるメニン阻害剤および併用療法のPKパラメーターが決定される。メニン阻害剤および併用療法の短期および長期の安全性および耐容性が決定される。CR率(CR+CRh)が決定される。
二次的な目的が決定される:
・複合CR(CRc)率(CR+CRh+不完全な血液学的回復を有するCR[CRi]+不完全な血小板回復を有するCR[CRp])。
・4週間の治療後のCR率。
・最良な全寛解率(BORR)(CRc+部分寛解[PR])。
・無再発生存率(RFS)。
・応答までの時間(TTR)および応答持続期間(DOR)。
・全生存率(OS)。
・メニン阻害剤および併用療法のCmax、Tmax、AUC0-1、AUC0-24、CL/F、Vz/F、およびt1/2のPKパラメーター。
・複合CR(CRc)率(CR+CRh+不完全な血液学的回復を有するCR[CRi]+不完全な血小板回復を有するCR[CRp])。
・4週間の治療後のCR率。
・最良な全寛解率(BORR)(CRc+部分寛解[PR])。
・無再発生存率(RFS)。
・応答までの時間(TTR)および応答持続期間(DOR)。
・全生存率(OS)。
・メニン阻害剤および併用療法のCmax、Tmax、AUC0-1、AUC0-24、CL/F、Vz/F、およびt1/2のPKパラメーター。
本発明のメニン阻害剤および併用療法の抗白血病活性が決定される。本発明のメニン阻害剤および併用療法の薬力学、安全性および有効性と相関バイオマーカーとの関係であり、循環末梢血単球細胞(PBMC)および/または骨髄の免疫表現型、遺伝子発現、突然変異分析、ならびに最小常在疾患(MRD)が含まれうる。
実証済みのR/R急性白血病
アームA:患者は、任意の強いシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤/誘発剤を受けてはならない。強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも7日前に服薬を中断しなければならない。
アームB:患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール(強いCYP3A4阻害剤)を、登録の少なくとも7日前およびメニン阻害剤による処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けてはならない。
コホート2A:MLLr転座を有する実証済みのR/R ALL/MPAL。
コホート2B:MLLr転座を有する実証済みのR/R AML。
コホート2C:NPM1cを有する実証済みのR/R AML。
アームA:患者は、任意の強いシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤/誘発剤を受けてはならない。強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも7日前に服薬を中断しなければならない。
アームB:患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール(強いCYP3A4阻害剤)を、登録の少なくとも7日前およびメニン阻害剤による処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いCYP3A4阻害剤/誘発剤を受けてはならない。
コホート2A:MLLr転座を有する実証済みのR/R ALL/MPAL。
コホート2B:MLLr転座を有する実証済みのR/R AML。
コホート2C:NPM1cを有する実証済みのR/R AML。
中央研究所によるMLLr状態の確証は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(11q23 MILL-Break Apart FISH)検査(Cancer Genetics Inc.、Rutherford、NJ)により得られる。中央研究所によるNPM1突然変異状態の確証は、エクソン12バリアント(CPT81310)のNPM1(ヌクレオフォスミン)遺伝子分析(Cancer Genetics Inc.、Rutherford、NJ)により得られる。中央研究所により突然変異の状態が確証できない患者は、交代される。
標準治療療法後の、標準化基準(例えば、European LeukemiaNet基準、International Working Group基準)によって定義された再発性または難治性のAML/ALLまたはMPAL。初期治療後に持続性白血病を有する、または処置(同種造血幹細胞移植[HSCT]を含む)の最中もしくは後に応答を達成した後の任意の時点で再発性白血病を有する患者に適格性がある。
以前の治療:
任意の以前の処置関連毒性は、≦グレード2の神経障害または脱毛症を除いて、登録前に≦グレード1に消散された。
任意の以前の処置関連毒性は、≦グレード2の神経障害または脱毛症を除いて、登録前に≦グレード1に消散された。
放射線療法:以前の全身照射(TBI)、脳脊髄への放射、および/もしくは骨盤への≧50%放射から少なくとも60日間、または局所対症放射線療法(小さい部分)から少なくとも14日間。
幹細胞注入:HSCTから少なくとも60日が経過しなければならず、条件付けなしでドナーリンパ球注入(DLI)から(最初の用量から)少なくとも4週間経過しなければならない。
免疫療法:腫瘍ワクチンおよびチェックポイント阻害剤を含む以前の免疫療法から少なくとも42日間、およびキメラ抗原受容体療法または他の改変T細胞療法から少なくとも21日間。
抗白血病療法:抗白血病療法(例えば、限定されないが小分子または細胞障害性/骨髄抑制性療法)が完了してから少なくとも14日間であるが、以下を除く:医療監視員の承認のもと、細胞減のためにヒドロキシ尿素を開始し、メニン阻害剤と同時発生的に続けることができる。メニン阻害剤の開始の少なくとも24時間前の診断用腰椎穿刺の時点での髄腔内化学療法。患者は、髄腔内化学療法を受けることが許される。
造血成長因子:短期活性造血成長因子による治療の完了から少なくとも7日間、および長期活性成長因子による治療の完了から少なくとも14日間。
生物製剤(例えば、モノクローナル抗体療法):生物学的薬剤による療法の完了から少なくとも7日間または5半減期(どちらか長い方)。
ステロイド:生理学的投薬(≦10mgの毎日のプレドニゾンに等しい)または細胞低減療法を受けていない限り、全身性グルココルチコイド療法から少なくとも7日間。細胞低減療法は医療監視員の承認を受けなければならない。
メニン阻害剤の投与
PO投与用のメニン阻害剤カプセル(113および156mgの遊離塩基同等物)が、患者のコホート割り当てに従って指定された用量によりq12hで摂取される。メニン阻害剤は、食後の少なくとも2時間後および次の食事の1時間前の空腹時に投与される。 すべての患者はメニン阻害剤を28日サイクルによりPO q12hで受け、最初の研究薬物用量はC1D1に投与される。代替投薬スケジュールが上記の投薬表に基づいて可能である。患者には、PDまたは許容できない毒性が発生するまで投薬を続ける。
PO投与用のメニン阻害剤カプセル(113および156mgの遊離塩基同等物)が、患者のコホート割り当てに従って指定された用量によりq12hで摂取される。メニン阻害剤は、食後の少なくとも2時間後および次の食事の1時間前の空腹時に投与される。 すべての患者はメニン阻害剤を28日サイクルによりPO q12hで受け、最初の研究薬物用量はC1D1に投与される。代替投薬スケジュールが上記の投薬表に基づいて可能である。患者には、PDまたは許容できない毒性が発生するまで投薬を続ける。
用量割り当て:第1相
メニン阻害剤の出発用量は、113mg q12h(226mgの総日用量)である。メニン阻害剤の用量は、CYP3A4の投与量と共に漸増される。
メニン阻害剤の出発用量は、113mg q12h(226mgの総日用量)である。メニン阻害剤の用量は、CYP3A4の投与量と共に漸増される。
用量は以下の基準を満たしたアームAおよびアームBで独立して決定される。
・DLTを経験したDLT評価可能な患者の≦1/6。
・PDが原因ではない限り、C1およびC2において処方用量の少なくとも80%を受けた患者の少なくとも3分の2。
・少なくとも3名の患者でPKの評価が可能である。
・患者の少なくとも3分の2が、0~24時間の血漿濃度曲線下面積(AUC0-24)値の≧15,000ng・hr/mLを有する。
・DLTを経験したDLT評価可能な患者の≦1/6。
・PDが原因ではない限り、C1およびC2において処方用量の少なくとも80%を受けた患者の少なくとも3分の2。
・少なくとも3名の患者でPKの評価が可能である。
・患者の少なくとも3分の2が、0~24時間の血漿濃度曲線下面積(AUC0-24)値の≧15,000ng・hr/mLを有する。
- MTD用量がこの曝露レベルを達成しないが、有効性がいずれかの用量レベルで見られる場合、上記の安全性および耐容性基準を満たす最高用量レベルがRP2Dとして選択される。
最高試験用量が4つのRP2D基準をすべて満たすとは限らない場合、次により低い用量レベルを合計6名の患者に拡大する。より低い用量レベルの拡大を、用量がRP2D基準を満たすことが確認されるまで順次様式で続ける。加えて、多数のサイクル後に観測されたPKおよび任意の累積毒性に関する観測は、RP2Dの合理的な支持に含まれうる。
100%のCR率が、3+3用量漸増期間(「エラー!参照元が見つからず。」のセクションに記載されている)の際に、上記に定義された安全で耐容される用量レベルでサイクル1の終わりに観測される場合、その用量はRP2Dと定義される。
有効性
疾患査定が実施され、疾患応答が査定される。
・完全寛解(CR):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数≧100×109/L(100,000/μL)
・部分的な血液学的回復を有するCR(CRh):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;残存性好中球減少(>0.5×109/L[1000/μL])および血小板減少(>50×109/L[100,000/μL])
・不完全な血液学的回復を有するCR(CRi):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;残存性好中球減少(<1.0×109/L[1000/μL])および血小板減少(<100×109/L[100,000/μL])
・不完全な血小板回復を有するCR(CRp):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数<100×109/L(100,000/μL)
・部分的寛解(PR):骨髄芽球のパーセンテージの5%から25%への減少、および前処置骨髄芽球のパーセンテージの少なくとも50%の減少;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数≧100×109/L(100,000/μL)
疾患査定が実施され、疾患応答が査定される。
・完全寛解(CR):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数≧100×109/L(100,000/μL)
・部分的な血液学的回復を有するCR(CRh):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;残存性好中球減少(>0.5×109/L[1000/μL])および血小板減少(>50×109/L[100,000/μL])
・不完全な血液学的回復を有するCR(CRi):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;残存性好中球減少(<1.0×109/L[1000/μL])および血小板減少(<100×109/L[100,000/μL])
・不完全な血小板回復を有するCR(CRp):骨髄芽球<5%;循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在;髄外疾患の非存在;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数<100×109/L(100,000/μL)
・部分的寛解(PR):骨髄芽球のパーセンテージの5%から25%への減少、および前処置骨髄芽球のパーセンテージの少なくとも50%の減少;ANC≧1.0×109/L(1000/μL)および血小板数≧100×109/L(100,000/μL)
薬物動態
およそ5mLの血液試料を、メニン阻害剤の血漿濃度の測定のためにそれぞれ収集する。最大で24個の追加の試料を研究の他の時点で収集してもよい。
およそ5mLの血液試料を、メニン阻害剤の血漿濃度の測定のためにそれぞれ収集する。最大で24個の追加の試料を研究の他の時点で収集してもよい。
PKのために血液試料を投薬前(投薬前の1時間以内)にC1D1、C1D8、C3D1およびC5D1、ならびに投与後の0.25、0.5および1時間(±5分)、2および4時間(±15分)、および8時間(±30分)に収集し、遠心分離して血漿を調製した。アームBのみでは、PK試料を投薬前(投薬前の1時間以内)にC1D3または4においても収集する。PK試料の収集日には、メニン阻害剤が研究センター関係者の観察のもと研究センターで摂取される。
統計的考察
統計的仮説
研究はSimonのミニマックス2段階設計を使用する。真のCR+CRh率の35%が仮定される。>15%のCR+CRh率は、再発性および難治性急性白血病を有する患者における抗白血病活性の下限と考慮される。
統計的仮説
研究はSimonのミニマックス2段階設計を使用する。真のCR+CRh率の35%が仮定される。>15%のCR+CRh率は、再発性および難治性急性白血病を有する患者における抗白血病活性の下限と考慮される。
21名の患者が各コホートに登録する。4名以上の患者が単一コホートにおいて応答を経験する場合、追加の13名の患者がそのコホートに登録する。CR+CRhを有する10名以上の患者が、コホートの34名の患者のうちに観察される場合、処置をさらに評価する価値がある。
試料サイズの決定
第1相に登録する患者の実際の数は、毒性が見られる用量レベル、ならびにMTDおよびRP2Dを確認するために調査される用量レベルの数によって左右される。54名までの患者が第1相に登録し、30名までがアームAであり、24名までがアームBであると予測される。研究の第1相では正式な試料サイズの計算を実施しなかった。
第1相に登録する患者の実際の数は、毒性が見られる用量レベル、ならびにMTDおよびRP2Dを確認するために調査される用量レベルの数によって左右される。54名までの患者が第1相に登録し、30名までがアームAであり、24名までがアームBであると予測される。研究の第1相では正式な試料サイズの計算を実施しなかった。
各段階で評価される各コホートにおける患者の数および次の段階へ進むために必要な応答の最小数は、80%の検定力および片側有意水準の2.5%を用いるSimonの2段階設計のミニマックスバージョンに基づいて決定される。最大で34名の患者が各コホートに登録する。真のCR+CRh率の35%が仮定される。15%を超えるCR+CRh率は抗白血病活性の下限閾値と考慮される。上記に特定された設計要素に基づいて、21名までの患者が第一段階で各コホートに登録する。4名以上の患者がCR+CRhを達成する場合、13名の追加の患者が第二段階で登録される。そうでなければ、登録はそのコホートでは終了される。第二段階が完了したとき、コホートにおいて34名の登録患者のうち10名以上の患者がCR+CRhを達成する場合、さらなる評価がその患者集団において追求されうる。真のCR+CRh率が白血病サブタイプで15%以下である場合、第一段階の終わりに登録を終了する確率は61%である。
したがって、この研究では156名までの患者が登録し、CYP3A4阻害剤と組み合わせた式Iまたは式IIのメニン阻害剤で処置されることが予測される。
分析
分析の目的のため、以下の母集団が定義される。
分析の目的のため、以下の母集団が定義される。
統計分析
この研究で収集されるデータの要約および統計分析についての詳細な方法は、統計分析計画(SAP)によって実証される。SAPは、データベースロック(databse lock)の前に完結され、分析に含まれる分析母集団を記載し、欠測データ、未使用データおよび擬似データを説明する手順を記載する。このセクションは主要および副次的評価項目(primary and secondary endpoint)の計画された統計分析の要約である。探索的評価項目(exploratory endpoint)の統計分析。生存時間データ(time-to-event data)は、カプラン/メイヤー法を使用して分析され、結果は、関連する両側95%CIの第25、第50(中央値)および第75百分位数により、ならびに打切観測のパーセンテージにより要約される。
この研究で収集されるデータの要約および統計分析についての詳細な方法は、統計分析計画(SAP)によって実証される。SAPは、データベースロック(databse lock)の前に完結され、分析に含まれる分析母集団を記載し、欠測データ、未使用データおよび擬似データを説明する手順を記載する。このセクションは主要および副次的評価項目(primary and secondary endpoint)の計画された統計分析の要約である。探索的評価項目(exploratory endpoint)の統計分析。生存時間データ(time-to-event data)は、カプラン/メイヤー法を使用して分析され、結果は、関連する両側95%CIの第25、第50(中央値)および第75百分位数により、ならびに打切観測のパーセンテージにより要約される。
統計分析は、SAS(登録商標)バージョン9.4以降(SAS Institute Inc、Cary NC)を使用して実施される。この研究のために作成されるデータセットおよび変数を記載するプログラミング仕様が用意される。データセットは、CDISCのStudy Data Tabulation Model(SDTM)およびAnalysis Dataset Model(ADaM)の最近のバージョンを使用して用意される。
薬物動態分析
投与されたメニン阻害剤の血漿濃度は、検証済み生物分析アッセイ(bioanalytical assay)により決定される。以下のPKパラメーターは、十分なデータが利用可能な場合では従来のノンコンパートメント解析(non-compartmental analysis)により、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-24、CL/F、Vz/Fおよびt1/2が、適正であればC1D1、C1D8、C3D1、およびC5D1で決定された血漿濃度から計算される。朝の用量の12h後(夕方の用量の投薬前)の濃度は、朝の用量の前(朝の用量の投薬前)に収集された試料中の濃度を補完し、値は類似しているはずである。定常でのAUC0-24は、q12h投薬のAUC0-12を2倍して算出することができる。
投与されたメニン阻害剤の血漿濃度は、検証済み生物分析アッセイ(bioanalytical assay)により決定される。以下のPKパラメーターは、十分なデータが利用可能な場合では従来のノンコンパートメント解析(non-compartmental analysis)により、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-24、CL/F、Vz/Fおよびt1/2が、適正であればC1D1、C1D8、C3D1、およびC5D1で決定された血漿濃度から計算される。朝の用量の12h後(夕方の用量の投薬前)の濃度は、朝の用量の前(朝の用量の投薬前)に収集された試料中の濃度を補完し、値は類似しているはずである。定常でのAUC0-24は、q12h投薬のAUC0-12を2倍して算出することができる。
血漿濃度および薬物動態パラメーターの要約統計は、用量コホートにより、およびコホート全体により生成される。
他の分析
薬物動態分析およびバイオマーカー探索分析が、データベースロック前に完結される統計分析計画に記載される。
薬物動態分析およびバイオマーカー探索分析が、データベースロック前に完結される統計分析計画に記載される。
狭い治療範囲を有するCYP3A4およびCYP3A4基質の強い阻害剤および誘発剤
注:上記の列挙は網羅的ではない。下記も参照されたい:
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
均等物
本明細書に記載されている例および実施形態は、例示的であり、当業者に示唆される様々な改変または変更が本開示の範囲内に含まれるべきである。当業者に理解されるように、上記の例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等の構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤などと交換することができる。
本明細書に記載されている例および実施形態は、例示的であり、当業者に示唆される様々な改変または変更が本開示の範囲内に含まれるべきである。当業者に理解されるように、上記の例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等の構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤などと交換することができる。
Claims (33)
- メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを投与することを含む、処置を必要とする個体を処置する方法。
- メニン阻害剤を含む医薬組成物およびCYP3A4阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする個体を処置する方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、ボセプレビル、ネファゾドン、クラリスロマイシン、ネルフィナビル、コニバプタン、ポサコナゾール、グレープフルーツ果汁、リトナビル、インジナビル、サキナビル、イトラコナゾール、テラプレビル、ケトコナゾール、テリスロマイシン、ロピナビル、ボリコナゾール、コビシスタット、ミベフラジルからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤がアゾール抗真菌薬である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤がポサコナゾールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤がコビシスタットである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤がケトコナゾールである、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤がリトナビルである、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤および前記CYP3A4阻害剤が組合せ剤形である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤および前記CYP3A4阻害剤が別々の剤形である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤が治療有効量以下で投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が治療有効量で投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が治療有効量以下で投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤および前記CYP3A4阻害剤が同時発生的に投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤および前記CYP3A4阻害剤が、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤および前記CYP3A4阻害剤が順次投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組合せが、最初の処置期間に投与され、その後に前記メニン阻害剤の連続投与が続く、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤の投与が前記メニン阻害剤の投与の前に行われる、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せを含む、個体においてがんを処置するためのキット。
- 前記キットの使用方法についての取扱説明書をさらに含む、請求項22または23に記載のキット。
- メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤の組成物であって、前記メニン阻害剤および前記CYP3A阻害剤が人体中で(例えば、人体中でのみ)互いに接触する、前記組成物。
- メニン阻害剤およびCYP3A阻害剤を適所において互いに接触させる、組成物の調製方法。
- がんを処置する医薬の製造に使用される、メニン阻害剤およびCYP3A4阻害剤の組合せ。
- CYP3A阻害剤が強いCYP3A阻害剤である、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤がフマル酸塩である、請求項1~21および31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メニン阻害剤がセスキフマル酸塩である、請求項1~21、31および32のいずれか一項に記載の方法。
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