JP2023522166A - メニン阻害剤とｃｙｐ３ａ４阻害剤との組合せ、およびその使用方法 - Google Patents

メニン阻害剤とｃｙｐ３ａ４阻害剤との組合せ、およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、メニン阻害剤と、１つまたは複数のＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せ、その医薬組成物、ならびにメニン－ＭＬＬ相互作用により媒介されるがん、および他の疾患を処置する方法を対象とする。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月７日出願の米国特許仮出願第６３／００６，５７４号の優先権および利益を主張し、この内容は、その全体が参照により明細書に組み込まれる。
本発明は、１つまたは複数のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせた、メニンとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に対する阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにメニン－ＭＬＬ相互作用により媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
混合系統白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特有のサブセットにおいて突然変異される、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。再編成混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）は、限定された治療選択肢を有する急性白血病の侵襲性形態をもたらす、１１ｑ２３染色体遺伝子座の再発性転座に関与する。これらの転座はＭＬＬ遺伝子を標的にして、６０を超える異なる融合タンパク質パートナーとフレームで融合しているＭＬＬのアミノ末端を含む、発癌性融合タンパク質を作り出す。メニンは、多発性内分泌腫瘍症１型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｔｙｐｅ １）（ＭＥＮ１）腫瘍抑制遺伝子によりコードされる偏在的に発現する核タンパク質であり、ＭＬＬ融合タンパク質との結合相互作用に高い親和性を有し、発癌性ＭＬＬ－ｒ融合タンパク質にとって必須の補助因子である（Ｙｏｋｏｙａｍａら、２００５年、Ｃｅｌｌ、１２３巻：２０７～１８頁；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ ＆ Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、２０１４年、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、６巻：４４７～４６２頁）。この相互作用の破壊は、ＭＬＬ－ｒ白血病細胞の選択的成長阻害およびアポトーシスをｉｎ ｖｉｔｒｏ（Ｇｒｅｍｂｅｃｋａら、２０１２年、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、８巻：２７７～２８４頁）およびｉｎ ｖｉｖｏ（Ｙｏｋｏｙａｍａら、２００５年、前掲；Ｂｏｒｋｉｎら、２０１５年、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２７巻：５８９～６０２頁）の両方でもたらす。
メニン－ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺がんにおいて役割を果たし、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を低減することが示されている（Ｍａｌｉｋら、２０１５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２１巻：３４４～３５２頁）。加えて、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞の増殖を増強することが示されており（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎら、２０１４年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１２４巻：４０９３～４１０１頁）、糖尿病の処置におけるメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤としての役割を支持する（Ｙａｎｇら、２０１０年、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．、１０７巻：２０３５８～２０３６３頁）。メニンとＭＩＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との相互作用は、治療介入にとって魅力的な標的であり、白血病、他のがん、および糖尿病を含む様々な疾患および状態の処置のためにメニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する新規の併用治療薬（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が必要である。
本発明は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む併用療法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤を投与すること、および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時に、別々に、または順次投与される治療有効量のＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む併用療法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤を投与すること、および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時に、別々に、または順次投与される治療有効量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ポサコナゾール、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ（ｓｔａｒｆｒｕｉｔ）；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ポサコナゾール、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、医薬組成物は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールである。
一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。
一部の実施形態において、医薬組成物は、クロラムブシル、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン（ｈｙｄｒｏｘｙｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、治療有効量のメニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組合せである。一部の実施形態において、組合せは、組合せ剤形である。一部の実施形態において、組合せは、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；ベラパミル；トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｒｏｍｙｃｉｎ）；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。
一部の実施形態において、医薬組合せは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組合せは、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；トロレアンドマイシン；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約１０ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２５０ｍｇ～約４６０ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２２６ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約４５２ｍｇである。
一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、本方法は、医薬組合せが、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２と比較して、メニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２に有意な影響を及ぼさないことを含む。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤のポサコナゾールを伴う、および伴わない式ＩＩのメニン阻害剤の経口投与後の定常状態ＡＵＣにおける変化を例示する図である。
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与される小分子メニン阻害剤は、一緒に作用して、多くの細胞型に影響を受ける、または影響を及ぼす様々な疾患を処置する。
一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む併用療法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤を投与すること、および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）メニン阻害剤を含む医薬組成物を投与すること、および（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、患者を処置する方法を対象とする。
本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理するように設計される併用療法を対象とし、併用療法は、メニン阻害剤をＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む。特に、本発明の一部の実施形態は、対象のがんを処置または管理する方法であって、メニン阻害剤を、同時、別々または順次に投与される治療有効量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、併用療法は、メニン阻害剤の血漿レベルを増加する。一部の実施形態において、併用療法は阻害剤の有効性を高めて、様々な疾患を処置する。一部の実施形態において、併用療法は相乗的に作用して、がんを処置する。一部の実施形態において、併用療法は治療効果の効力または持続期間のいずれかを増強する、増加する、または延長する。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、メニン阻害剤の治療効果の有効性または持続期間を増強する、増加する、および／または延長する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミド（式Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（式ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は任意の立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。本明細書に開示されている発明によると、メニン阻害剤は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）
Figure 2023522166000002
 またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される。
式（Ｉ）は、化学名５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（トランス－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドによっても記載される。式（Ｉ）は、化学名Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（トランス－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドによっても記載される。
一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はビス－メタンスルホン酸塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はビス－塩酸塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩はセスキフマル酸塩である。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせた場合に低用量で治療上有効である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せによってさらに有効になる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４誘発剤との組合せによって投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４誘発剤には、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、エンザルタミド、およびセントジョンズワート（Ｓｔ Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）のうちの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は式Ｉであり、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はアゾール系抗真菌薬である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は式ＩＩであり、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はアゾール系抗真菌薬である。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は式Ｉであり、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、メニン阻害剤は式ＩＩであり、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールである。
用語
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、主張される主題が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。前述の概要および以下の詳細な説明は、単に例示および説明のためのものであり、主張される任意の主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数の使用は、特に具体的に記述されない限り、複数を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から特に明示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、特に記述されない限り「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。
さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、制限的ではない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは、編成の目的のみであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアルおよび条約が挙げられるが、これらに限定されない、本出願に引用されているすべての文献または文献の一部分は、任意の目的においてそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
処方、組成物または成分に関して「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用されるとき、処置される対象の全体的な健康に対して持続的な有害作用を有さないこと、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑止しないこと、および相対的に非毒性であることを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物またはヒトの全身循環に送達される、投薬されたメニン阻害剤のパーセンテージを指す。静脈投与された場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０～∞）は、通常１００％のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、医薬組成物が経口摂取される場合、静脈内注射と比較して、メニン阻害剤が全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中におけるメニン阻害剤の濃度を指す。メニン阻害剤の血漿濃度は、代謝に関する、および／または他の治療剤との可能性のある相互作用に関する変動性ため、対象間で有意に変動しうることが理解される。本明細書に開示されている一部の実施形態によると、メニン阻害剤の血中濃度または血漿濃度は、対象毎に変動しうる。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度になるまでの時間（Ｔｍａｘ）または血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０～∞））などの値は、対象毎に変動しうる。この変動性のため、メニン阻害剤の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象毎に変動しうる。
用語「共投与」などは、本明細書で使用されるとき、選択された治療剤の１人の患者への投与を包含することが意図され、薬剤が同じもしくは異なる投与経路により、または同じ時間もしくは異なる時間で投与される処置レジメンを含むことが意図される。
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、処置される疾患または状態の１つまたは複数の症状をある程度まで緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変更でありうる。例えば、治療用途における「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を過度な有害副作用を有することなく提供するのに必要とされる、本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適正な「有効量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。用語「治療有効量」は、例えば予防的な有効量を含む。本明細書に開示されている化合物の「有効量」は、所望の薬理学的効果または治療改善を、過度な有害副作用を有することなく達成するのに有効な量である。「効果量」または「治療有効量」は、メニン阻害剤の代謝、対象の年齢、体重、全体的な状態、処置される状態、処置される状態の重症度、および処方医師の判断における変動のため対象毎に変動しうることが理解される。単なる例として、治療有効量は、用量漸増臨床検査が挙げられるが、これに限定されない日常的な実験によって決定することができる。
用語「増強する」または「増強すること」は、所望の効果の効力または持続期間のいずれかを増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強すること」は、疾患、障害または状態の処置の際に治療剤の効果を効力または持続期間のいずれかにおいて増加または延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用されるとき、疾患、障害または状態の処置における治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および過程、以前の療法、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断によって左右される。用語「対象」、「患者」、および「個体」は、交換可能に使用される。本明細書で使用されるとき、これらは動物を指す。単なる例として、対象には、限定されることなくヒトを含む哺乳動物を挙げることができるが、これに限定されない。この用語は、医療従事者の指導（連続的または断続的のいずれか）を必要としない。
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用されるとき、疾患もしくは状態の症状を軽減、寛解もしくは改善する、追加の症状を予防する、症状の基礎的な代謝原因を改善または予防する、疾患もしくは状態を阻害する、例えば疾患もしくは状態の発生を阻止する、疾患もしくは状態を緩和する、疾患もしくは状態を退行させる、疾患もしくは状態により引き起こされる状態を緩和する、または疾患もしくは状態の症状を停止させることを含む。用語「処置する」、「処置すること」または「処置」には、予防的および／または治療的処置が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、ＩＣ５０は、最大応答に対する、そのような応答を測定するアッセイにおいてメニンの阻害などに５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を指す。
本明細書で使用されるとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘導、惹起、または強化される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を指す。
多種多様な薬学的に許容される塩は、メニン阻害剤から形成され、メニン阻害剤を、脂肪族モノ－およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸（ｐｈｅｎｙｌ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシアルカン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、アルカンニ酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、アミノ酸などが含まれる、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩；メニン阻害剤を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などが含まれる無機酸と反応させることによって形成される酸付加塩が挙げられる。
メニン阻害剤を参照する「薬学的に許容される塩」という用語は、メニン阻害剤の塩を指し、これは、投与される哺乳動物に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を実質的に抑止しない。
薬学的に許容される塩への参照は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどを用いた生成物形成または単離のプロセスで形成される。一態様において、溶媒和物は、これに限定されないがクラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒の分類は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）に定義されている。溶媒が水の場合は、水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合は、アルコラートが形成される。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスによって都合よく調製または形成される。一部の実施形態において、メニン阻害剤の溶媒和物は無水である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
なお、他の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶相、結晶形態、磨砕形態、およびナノ粒子形態が挙げられるが、これらに限定されない様々な形態で調製される。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非晶質および無水である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、結晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、結晶質および無水である。
一般的なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組合せである。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤の医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の医薬組成物を含む組合せである。
シトクロムＰ４５０ ３Ａ（略語ＣＹＰ３Ａ）は、シトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼ系のメンバーである。ＣＹＰ３Ａ遺伝子座は、遺伝子のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの３Ａサブファミリーのすべての公知メンバーを含む。これらの遺伝子は、薬物代謝、ならびにコレステロール、ステロイドおよび他の脂質の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼをコードする。ＣＹＰ３Ａクラスターは、４つの遺伝子；ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７およびＣＹＰ３Ａ４３からなる。
シトクロムＰ４５０酵素は様々な基質を修飾し、ヒドロキシル化、エポキシド化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、Ｎ－およびＯ－脱アルキル化、アルデヒド酸化、ならびに脱水素化が含まれる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、同時発生的に（例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で）、または順次に共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、別々の剤形で共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、組合せ剤形で共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＴ１／２を増加する。
本明細書に開示されている組成物または療法は、患者に個別に投与されうる、または組み合わせて（例えば、同時、順次、もしくは別々に）投与されうる。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、メニン阻害剤に先立って投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、メニン阻害剤の前に投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、式ＩＩのメニン阻害剤に先立って投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、時間的近接に投与される（例えば、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を、最初に同時に投与することができる）。したがって、本開示は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を時間的近接に投与することを含む、がんを処置または予防する方法を提供する。一部の実施形態において、「時間的近接」は、一方の治療剤の治療効果がもう一方の治療剤の治療効果と重複するように、一方の治療剤の投与が、ある時間内でもう一方の治療剤の投与の前または後に行われることを意味する。一部の実施形態において、一方の治療剤の治療効果は、他方の治療剤の治療効果と完全に重複する。
一部の実施形態において、「時間的近接」は、一方の治療剤ともう一方の治療剤との間に相乗効果があるように、一方の治療剤の投与が、ある時間内でもう一方の治療剤の投与の前または後に行われることを意味する。「時間的近接」は、治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、背景、医学的状態、病歴および処置歴；処置または改善される疾患または状態；達成される治療結果；治療剤の投与量、投薬頻度および投薬期間；治療剤の薬物動態および薬力学；ならびに治療剤が投与される経路が挙げられるが、これに限定されない様々な要因によって変動しうる。一部の実施形態において、「時間的近接」は、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。一部の実施形態において、一方の治療剤の多回投与は、もう一方の治療剤の単回投与に時間的近接で起こりうる。一部の実施形態において、時間的近接は、処置サイクルの最中または投薬レジメン内で変わってもよい。
「併用療法」は、本明細書に開示されている治療剤の順次または同時の方法による投与（ここで各治療剤は、異なる時間で投与される）、ならびにこれらの治療剤または治療剤のうちの少なくとも２つの同時発生的または実質的に同時の方法による投与を包含する。同時投与は、例えば、各治療剤の固定比もしくは変動比を有する単一カプセル剤を、または治療剤それぞれの単一カプセル剤の複数を対象に投与することによって達成することができる。各治療剤の順次または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない任意の適正な経路によって影響を及ぼすことができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路により投与することができる。例えば、選択された組合せの第１の治療剤を静脈内注射により投与することができ、一方、組合せの他の治療剤を経口投与することができる。あるいは、例えば、すべての治療剤を経口投与することができ、またはすべての治療剤を静脈内注射により投与することができる。治療剤が投与される順番は変動しうる。また治療剤を交互に投与してもよい。
一部の実施形態において、本開示はメニン阻害剤とＣＹＰ３Ａ阻害剤の相乗的組合せを提供し、ここでメニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤は人体中で（例えば、人体中でのみ）互いに接触する。一部の実施形態において、本開示は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を適所において互いに接触させる、併用療法の調製方法を提供する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を適所において互いに接触させる併用療法の調製方法は、人体中で（例えば、人体中でのみ）行われる。
本明細書の開示では、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はＣＹＰ３Ａ５阻害剤である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はＣＹＰ３Ａ７阻害剤である。
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せ
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む組合せである。
本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組合せである。
シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（略語ＣＹＰ３Ａ４）（ＥＣ １．１４．１３．９７）は、シトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼ系のメンバーである。シトクロムＰ４５０タンパク質は、薬物代謝に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ３Ａ４はＣＹＰ３Ａ４遺伝子でコードされる。この遺伝子は、染色体７ｑ２１．１におけるシトクロムＰ４５０遺伝子のクラスターの一部である。ＣＹＰ３Ａ４は広範囲の基質、例えばメニン阻害剤の酸化に関与する。
シトクロムＰ４５０酵素は様々な基質を修飾し、ヒドロキシル化、エポキシド化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、Ｎ－およびＯ－脱アルキル化、アルデヒド酸化、ならびに脱水素化が含まれる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時発生的に（例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で）、または順次共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形で共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、組合せ剤形で共投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２５倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２１倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２６倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２７倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２８倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約２９倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３１倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３６倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３７倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３８倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約３９倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＣｍａｘを約４０倍増加する。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約６倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約７倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約８倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約９倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１１倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１６倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１７倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１８倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約１９倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２１倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２５倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２６倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２７倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２８倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約２９倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３０倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３１倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３２倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３３倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３４倍増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、メニン阻害剤のＡＵＣを約３５倍増加する。
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の任意の好適な１日用量は、本明細書に開示されている組成物、剤形、および方法を用いた使用のために企図される。例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の１日用量は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の強度によって左右される。弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、シメチジン）は、中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツ果汁、ベラパミル、ジルチアゼム）より多くの１日用量を必要とし、中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン）より多くの１日用量を必要とする。
例示的なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せから選択されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与される。
一部の実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、Ｓｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．に譲渡された以下の特許出願の１つまたは複数に開示されている化合物から選択され、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる：米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号および米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号。一部の実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＬＬＣに譲渡された以下の特許および特許出願の１つまたは複数に開示されている化合物から選択され、これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる：ＵＳ２００４０５８９８２、米国特許第６，２４８，７７６号、米国特許第６，０６３，８０９号、米国特許第６，０５４，４７７号、米国特許第６，１６２，４７９号、ＷＯ２００００５４７６８、米国特許第６，３０９，６８７号、米国特許第６，４７６，０６６号、米国特許第６，６６０，７６６号、ＷＯ２００４０３７８２７、米国特許第６，１２４，４７７号、米国特許第５，８２０，９１５号、米国特許第５，９９３，８８７号、米国特許第５，９９０，１５４号、米国特許第６，２５５，３３７号。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、ポサコナゾール、コニバプタン、ロピナビル、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；ベラパミル；テラプレビル；トロレアンドマイシン；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せと共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体と共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤はケトコナゾールと共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤はリトナビルと共投与される。ジアゼパム→３－ＯＨは３－ヒドロキシジアゼパムを指し、キニジン→３－ＯＨは３－ヒドロキシキニジンを指す。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、上記または下記に列挙されているものの１つまたは複数の薬学的に許容される塩である。
任意の好適なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、本明細書に開示されている組成物、剤形、および方法を用いた使用のために企図される。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の選択は、多数の要因によって左右される。例えば、考慮される要因には、メニン阻害剤の１日用量の所望の低減、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の任意の追加的な薬物相互作用、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤が摂取されうる長さが挙げられる。ある特定の場合において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、長期に、例えば慢性的に摂取されうるＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は限定された期間で摂取され、メニン阻害剤は慢性的に摂取される。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せを共投与することを含む、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する方法である。一部の実施形態において、メニン阻害剤のＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加する。
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せを投与することを含む、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する方法である。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤のＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２と比較して、メニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２に有意な影響を及ぼさない。
使用方法
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せを投与することを含む、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法である。したがって、本発明の組合せおよび方法は、血液がん（例えば、白血病およびリンパ腫）、膀胱がん、脳がん（例えば、神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ））、乳がん（例えば、三種陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん（すなわち、ＥＲ＋乳がん））、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃腸がん（例えば、結腸直腸癌、胃がん）、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、腎がん（例えば、腎細胞癌）、皮膚がん、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭癌）、精巣がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫）、およびＡＩＤＳ関連がんが挙げられるが、これに限定されない広範囲のがんに対して有効であると考えられる。一部の実施形態において、がんは再編成ＭＩＬＬ遺伝子に随伴する。一部の実施形態において、がんの病態生理はＭＩＬＬ遺伝子によって左右される。一部の実施形態において、ＭＩＬＬ遺伝子はＭＬＬ１である。一部の実施形態において、がんは、突然変異体のｐ５３機能獲得に随伴する。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている組合せ、組成物および方法により処置されうる特定のがんには、噴門がん、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、ならびに奇形腫；例えば、気管支原性肺癌（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、および腺癌）、肺胞および細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腺腫／カルチノイド、ならびに胸膜肺芽腫を含む、肺がん；例えば、食道のがん（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、およびリンパ腫）、胃のがん（例えば、癌腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫）、膵臓のがん（例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、およびビポーマ）、小腸のがん（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫）、大腸または結腸のがん（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫）、ならびに消化管の他のがん（例えば、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、肛門管のがん、舌のがん、胆嚢がん、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸がん、直腸結腸がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、直腸がん、および小腸がん）を含む、胃腸がん；例えば、腎臓のがん（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、および白血病）、膀胱および尿道のがん（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、および腺癌）、前立腺のがん（例えば、腺癌および肉腫）、精巣のがん（例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、および脂肪腫）、ならびに移行上皮がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、尿道がん、および膀胱がんを含む、泌尿生殖器がん；例えば、肝細胞腫（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫を含む、肝がん；例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｄｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、および巨細胞腫を含む、骨がん；例えば、頭蓋骨のがん（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎）を含む、神経系のがん；髄膜のがん（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、および神経膠腫症）；脳のがん（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、および先天性腫瘍）；脊髄のがん（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫）、ならびに他の神経系のがん（例えば、脳幹神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、脳腫瘍、中枢神経系がん、小脳星状細胞腫（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、大脳星状細胞腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）／悪性神経膠腫、小児小脳星状細胞腫（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、小児大脳星状細胞腫（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路および視床下部神経膠腫、神経系リンパ腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｉｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ）、松果体芽腫、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍）；例えば、子宮のがん（例えば、子宮内膜癌）、子宮頸部のがん（例えば、子宮頸癌、および前腫瘍性（ｐｒｅ ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣のがん（例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む、卵巣癌）、外陰部のがん（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、および黒色腫）、膣のがん（例えば、淡明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫）、ならびに卵管のがん（例えば、癌腫）を含む、婦人科がん；例えば、子宮内膜がん、子宮内膜子宮がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｇｌｉｏｍａ）、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、陰茎がん、腟がん、外陰がん、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、子宮がん、子宮体がん（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｏｒｐｕｓ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫を含む、他の生殖器系がん；例えば、血液のがん（例えば、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症）を含むリンパ性および血液性がん、ならびに、例えば、小児白血病、骨髄増殖性障害（例えば、原発性骨髄線維症）、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、骨髄異形成症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、菌状息肉症、およびセザリー症候群を含む他のリンパ性または血液性がん；例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、黒色腫、およびカルチノイド腫瘍を含む皮膚がん；例えば、神経芽細胞腫を含む副腎がん；例えば、副腎皮質癌、多発性内分泌新生物（例えば、多発性内分泌新生物Ｉ型）、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、島細胞膵がん、および島細胞腫瘍）を含む内分泌系に随伴する他のがん；結合組織がん（例えば、骨がん、骨関節がん、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）；頭部、頸部および口に随伴するがん（例えば、頭頸部がん、副鼻腔および鼻腔がん、転移性頸部扁平上皮がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ）、口がん、咽喉がん、食道がん、喉頭がん、咽頭がん、下咽頭がん、口唇および口腔がん、鼻咽頭がん、口頭がん、中咽頭がん、および唾液腺がん）；ならびに目に随伴するがん（例えば、眼球がん、眼球内黒色腫）が挙げられる。一部の実施形態において、がんはユーイング肉腫である。
一部の実施形態において、がんは、血液がん、例えば白血病またはリンパ腫である。本発明の化合物により処置することができる白血病およびリンパ腫の例には、混合系統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ随伴白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再編成混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）、ＭＩＬＬ再編成またはＭＩＬＬ遺伝子の再編成に随伴する白血病、急性白血病、慢性白血病、緩徐進行性白血病（ｉｎｄｏｌｅｎｔ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ系白血病とも呼ばれる）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病とも呼ばれる）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（慢性リンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄球性白血病とも呼ばれる）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヌクレオフォスミン（ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）（ＮＰＭ１）ＡＭＬ、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉症、アリベール・バザン症候群、肉芽腫息肉症（ｇｒａｎｕｌｏｍａ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、セザリー症候群、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟膜炎（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｌｅｐｔｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、白血病性髄膜炎（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。一部の実施形態において、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）は、抽象的（ａｂｓｔｒａｃｔ）ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）突然変異急性骨髄球性白血病（すなわち、ＮＰＭ１ｍｕｔ急性骨髄球性白血病）である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＭＩＬＬ再編成に随伴する白血病、ＭＩＬＬ再編成に随伴する急性リンパ球性白血病、ＭＩＬＬ再編成に随伴する急性リンパ芽球性白血病、ＭＩＬＬ再編成に随伴する急性リンパ系白血病、ＭＩＬＬ再編成に随伴する急性骨髄球性白血病、ＭＩＬＬ再編成に随伴する急性骨髄性白血病、またはＭＩＬＬ再編成に随伴する急性骨髄芽球性白血病を処置するために使用される。本明細書で使用されるとき、「ＭＩＬＬ再編成」は、ＭＩＬＬ遺伝子の再編成を意味する。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；トロレアンドマイシン；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、メニン阻害剤のＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加される。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加する。一部の実施形態において、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２と比較して、メニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２に有意な影響を及ぼさない。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形である。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。一部の実施形態において、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、ベンダムスチンおよびリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、本方法は、デキサメタゾンおよびレナリドミドを共投与することをさらに含む。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。
悪性リンパ腫は、主にリンパ系組織内に常在する細胞の新生物形質転換である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方のタイプのリンパ腫は、細網内皮系組織に浸潤する。しかし、これらは新生物細胞の起源、疾患の部位、全身症状の存在、および処置に対する応答が異なっている（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、「Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」第１３４章、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、２００３年の認定公表））。
本発明の組合せは、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ遺伝子再編成を有する白血病患者の処置のために追加的に有用である。
白血病
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書に開示されているものは、一部の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を投与すること、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。一部の実施形態において、本明細書に開示されているものは、白血病の処置を必要とする個体に白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
白血病は血球細胞、通常は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球細胞（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ））の異常な増加によって特徴付けられる血液または骨髄のがんである。白血病は、疾患のスペクトルを網羅する広義の用語である。最初の区分は、急性形態と慢性形態である。（ｉ）急性白血病は未熟血球細胞の急速な増加によって特徴付けられる。この混み合いは、骨髄が健康な血球細胞を産生することを不可能する。悪性細胞が急速に進行および蓄積し、血流に溢流（ｓｐｉｌｌ ｏｖｅｒ）し、身体の他の臓器に拡散するので、急性白血病には即時処置が必要である。白血病の急性形態は、小児の白血病において最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、依然として異常である白血球細胞の過剰な集積によって区別される。典型的には数か月または数年かかって進行するので、細胞は正常な細胞よりかなり速い速度で産生され、血液中に多くの異常な白血球細胞を生じる。慢性白血病は、大部分が高齢者に起こるが、理論的にはいずれの年齢群にも起こりうる。追加的に、疾患は、影響を受ける血球細胞の種類に従って細分化される。この分割は、白血病をリンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病、および骨髄球性白血病または骨髄性白血病に分ける。（ｉ）リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病では、通常は、感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を形成することになる骨髄細胞のタイプにがん性変化が起こる。（ｉｉ）骨髄球性白血病または骨髄性白血病では、通常は赤血球細胞、他のタイプの白血球、および血小板を形成することになる骨髄細胞のタイプにがん性変化が起こる。
これらの主な分類の範囲内には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病（ＨＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの下位分類がある。
上述の状態のそれぞれにおける症状、診断検査、および予後検査は公知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（登録商標）第１６版、２００４年、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙら（２００６）、Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）および「Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」（ＲＥＡＬ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを参照されたい（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅが管理するウエブサイトを参照されたい）。
多数の動物モデルが、前述の疾患のいずれかを処置する阻害剤化合物、例えば、メニン阻害剤の治療有効用量の範囲を確立するために有用である。
前述の疾患のいずれか１つのためのメニン阻害剤の治療有効性は、処置の過程に最適化されうる。例えば、処置される対象は診断評価を受けて、疾患症状または病態を、所定用量のメニン阻害剤の投与によって達成されたｉｎ ｖｉｖｏメニン活性の阻害と相関させることができる。当該技術に公知の細胞アッセイを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を決定することができる。よって、対象に投与されるメニン阻害剤化合物の量を、対象の疾患状態の処置に最適なメニン阻害剤のレベルを維持するように、必要に応じて増加または減少することができる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、前述の疾患のいずれかを処置する医薬の製造に使用される。一部の実施形態において、本発明の組合せは、白血病の処置を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、式Ｉのメニン阻害剤を含む医薬組成物およびアゾール抗真菌ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、白血病の処置を必要とする患者に白血病を処置することを対象とする。
急性白血病は、一般に、造血前駆細胞の後天性突然変異によって生じる。染色体異常は、多くの場合、白血病における別個の突然変異性特質である。これらの染色体異常の多くは特定の転座が原因であり、これは融合遺伝子の形成をもたらし、それが腫瘍形成および腫瘍の発生の駆動力となる。特定の例は、ＭＬＬ１遺伝子を伴う。ＭＬＬ１遺伝子座（１１ｑ２３）での転座は、ＭＬＬｒ急性白血病を特徴付ける発癌性遺伝子融合の形成をもたらしうる。ＭＩＬＬ１タンパク質は、発生における主要な制御因子であり、ショウジョウバエトライソラクスの哺乳類相同体である。これは、ＨＯＸ遺伝子発現に対する重要な後成的制御因子である。ＭＬＬ１遺伝子座での転座は、異なる転座パートナーから誘導される可変Ｃ末端にＭＩＬＬ１のＮ末端を融合するキメラタンパク質を作り出す。現在、９０を超える異なる融合タンパク質が公知である。これらの融合体の発現は、ＨＯＸおよび他の発生遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる異常な転写プログラムを可能にする。この転写プログラムは、分化を抑制し、増殖を増強して、ＭＬＬｒ急性白血病をもたらす。ＭＬＬ１遺伝子座（１１ｑ２３）を伴う転座は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して日常的に診断される。起源の前駆細胞に応じて、ＭＬＬｒは、ＡＬＬ、ＡＭＬ、または混合表現型急性白血病（ＭＰＡＬ）として表現型的に現れうる。これらの転座はまれであり、ＭＬＬｒは、合衆国（米国）、ヨーロッパおよび日本において１年に約４０００件の症例の統合年間発生率を有する。すべての白血病のうちでおよそ１０％がＭＬＬ１転座を持っている。
本発明の組合せは、ＭＬＬ／ＫＭＴ２Ａ遺伝子再編成を有する白血病患者の処置のために追加的に有用である。
ＭＬＬｒ患者の再発リスクは、従来の化学療法および幹細胞移植の後では高く、全体的な５年生存率はわずかにおよそ３５％である。ＭＬＬｒ白血病を特異的に標的にする、現在利用可能な療法はない。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせた式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤は、ＭＬＬｒ急性白血病に新規の標的化処置を提供することができる。
再発性または難治性ＭＬＬｒ急性白血病の処置
ＭＬＬ１融合タンパク質とメニンの相互作用は、ＭＬＬｒ急性白血病の主要な駆動力である。ＭＬＬ１融合体およびＭＬＬｒ融合体は両方とも、クロマチン随伴タンパク質メニンの十分に特徴付けられた高親和性部位に結合する。メニンへのＭＬＬ１融合体の結合は、ＭＬＬ１のＮ末端に見出されるアミノ酸残基９～１３（ＦＰＡＲＰ）によって媒介される。メニンへの結合は、これらの融合体をクロマチンに局在化し、ここでこれらの融合体は、ＨＯＸＡ遺伝子座およびＭＥＩＳ１遺伝子の上方制御を含む白血病転写プログラムを可能にする。融合タンパク質とメニンとの相互作用には、この転写プログラムを維持することが必要である。
式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤は、メニンのＭＬＬ１結合ポケットに高い親和性で結合し、ＭＬＬｒ融合体を持つ一連の細胞に活性を表す。式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤は、白血病誘発活性にとって必要なメニンとＭＬＬ１融合タンパク質との相互作用を破壊し、よって重要な癌遺伝子の発現を損ない、成長阻止および細胞増殖の阻害を引き起こす。メニン－ＭＬＬ相互作用に対する小分子阻害剤が報告されている。これらの阻害剤は、ＭＬＬｒ細胞株に対して抗増殖活性を実証し、ＭＬＬｒ白血病のマウスモデルに単一薬剤生存利益を示した。
同様に、式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せは、有効性を増加し、多数の白血病異種移植片モデルにおいて堅牢な活性を実証し、非臨床モデルに経口投薬後に非常に大きな生存利益を提供した。全体として、これらのデータは、メニン－ＭＬＬ相互作用への薬理学的阻害がＭＬＬｒ急性白血病の処置にとって潜在的な標的化戦略を提示することを示す。
ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬ
ＡＭＬは、損なわれた分化および増殖の結果として生じた、骨髄中の骨髄球細胞の蓄積によって特徴付けられる急性白血病である。ＮＰＭ１は、ＡＭＬにおいて最も頻繁に突然変異する遺伝子である。ＮＰＭ１遺伝子の点突然変異は、突然変異タンパク質の異常な細胞質内局在化をもたらし、ＮＰＭ１ｃと称される。ＮＰＭ１ｃの確認は、ＡＭＬの診断スクリーニングにとって必須の部分である。ＮＰＭ１にのみ突然変異を有するＡＭＬ患者は、順調な予後を有し、約６０％の５年全生存率（ＯＳ）を有する。しかし、大部分（＞８０％）のＮＰＭ１ｃ ＡＭＬ患者は多数の同時発生的な突然変異を持ち、このことは予後に有害な影響を及ぼしうる。共存突然変異（ｃｏ－ｍｕｔａｔｉｏｎ）が、とりわけ、ＦＬＴ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＮＲＡＳ、ＴＥＴ２、およびＩＤＨ１／２遺伝子において見出されている。ＮＰＭ１ｃは、ＡＬＬにおいて一般に見出されない。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙは、２０１９年に米国では約２１，４５０件のＡＭＬの新たな症例があると推定する。成人のＡＭＬでは、患者の約３０％がＮＰＭ１ｃを有する。ＮＰＭ１ｃを持つ細胞がメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤に対して非常に感受性があるという知見を考慮すると、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせた式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤は、ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬに新規の標的化処置を提供することができる。
ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬを有する患者の処置
ＮＰＭ１は、核と細胞質との間を往復する核小体タンパク質として通常存在する。これは、リボソームタンパク質の組み立ておよび輸送、中心体複製の調節、ならびに腫瘍抑制因子ＡＲＦの制御を含む多数の機能を有する。突然変異ＮＰＭ１ｃの細胞基質局在化は、細胞質へのＮＰＭ１ｃ随伴核タンパク質の異常な分割をもたらし、いつくかの転写因子が含まれる。これらのうちには、単球系統分化の主導的な駆動力であるＰＵ．１がある。ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬにおける核からのＰＵ．１の損失は、＞５００個の末端分化遺伝子の抑制をもたらす。ＮＰＭ１ｃによる分化の抑制は、ＨＯＸＡクラスターおよびＭＥＩＳ１遺伝子の上方制御発現に高く依存している白血病転写プログラムを可能にする。これらの遺伝子の発現は、分化をさらに遮断し、長期間の増殖を誘導し、白血病表現型をもたらす。
加えて、ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬのＨＯＸ／ＭＥＩＳシグネチャーは、ＭＬＬｒ白血病および造血幹細胞（ＨＳＣ）のシグネチャーと重複する。ＮＰＭ１ｃ細胞におけるこの転写シグネチャーの維持は、メニン－ＭＬＬ１相互作用に直的依存している。
突然変異ＮＰＭ１ｃ細胞が異常遺伝子発現をどのように維持するかについてほとんど知られていないが、ＭＬＬ１のメニン結合モチーフの突然変異は、メニンへのＭＬＬ１結合の損失によって、ＮＰＭ１ｃ細胞の増殖能力を強く阻害することが示されている。加えて、小分子メニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤であるＭＩ－５０３は、ＮＰＭ１ｃ細胞においてＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１転写プログラムを抑制することを示し、成長の阻止、末端分化および細胞死をもたらし、ＮＰＭ１ｃ細胞におけるメニン－ＭＬＬ１相互作用に重要な役割があることが確証された。これらの知見は検証され、経口活性メニン阻害剤であるＫＯ－５３９が、ＮＰＭ１ｃ突然変異ＡＭＬ患者由来異種移植片モデルにおいて堅牢な抗白血病活性を有したことを実証した別の報告書で拡張された。全体として、これらの結果は、ＮＰＭ１ｃを持つ細胞がメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤に対して非常に感受性があることを実証した。
一部の実施形態において、本発明の組合せは、ＮＭＰ１ ＡＭＬの処置を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することを含む、ＮＭＰ１ ＡＭＬの処置を必要とする患者でＮＭＰ１ ＡＭＬを処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、メニン阻害剤を含む医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＮＭＰ１ ＡＭＬの処置を必要とする患者でＮＭＰ１ ＡＭＬを処置することを対象とする。一部のさらなる実施形態において、本発明は、式Ｉのメニン阻害剤を含む医薬組成物およびアゾール抗真菌ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＮＭＰ１ ＡＭＬの処置を必要とする患者でＮＭＰ１ ＡＭＬを処置することを対象とする。
追加の併用療法
ある特定の場合では、追加の治療剤と組み合わせたメニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することが適正である。ある特定の場合では、追加のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせたメニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を投与することが適正である。追加の治療剤は、処置される状態に対する特定の有用性によって選択される。一般に、追加の治療剤は、必ずしも同じ医薬組成物によって、同時に、または同じ経路でメニン阻害剤および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤と投与される必要はない。一部の実施形態において、最初の投与は確立したプロトコールに従い行われ、次いで観測された効果に基づいて、投与量、投与様式および投与の時間がさらに修正される。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、疾患の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択肢に応じて、同時発生的に（例えば、同時に、実質的に同時に、もしくは同じ処置プロトコール内で）、または順次に投与される。ある特定の実施形態において、処置プロトコールにおける投与の順序の決定および各治療剤の投与の反復回数は、処置される疾患および患者の状態の評価に基づいている。
追加の治療剤の用量は、追加の治療剤、処置される疾患または状態などに応じて変わる。
本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害および／またはがんの処置を必要とする個体にそれらを処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害の処置を必要とする個体に自己免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。また本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、異種免疫性障害の処置を必要とする個体に異種免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、炎症性障害の処置を必要とする個体に炎症性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。
本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害および／またはがんの処置を必要とする個体にそれらを処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、自己免疫性障害の処置を必要とする個体に自己免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。また本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、異種免疫性障害の処置を必要とする個体に異種免疫性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書に開示されるものは、ある特定の実施形態において、炎症性障害の処置を必要とする個体に炎症性障害を処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。本明細書にさらに開示されるものは、ある特定の実施形態において、がんの処置を必要とする個体にがんを処置する方法であって、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および追加の治療剤を個体に投与することを含む方法である。
一部の実施形態において、第２のがん処置レジメンの前にメニン阻害剤を投与することは、第２のがん処置レジメンに対する免疫媒介反応を低減する。一部の実施形態において、オファツムマブの前にメニン阻害剤を投与することは、オファツムマブに対する免疫媒介反応を低減する。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的療法、またはこれらの組合せである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣｙ阻害剤、ＰＫＣＰ阻害剤、またはこれらの組合せである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法薬、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せである。
一部の実施態様において、追加の治療剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ベンダムスチンおよびリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブである。一部の実施形態において、追加の治療剤は、デキサメタゾンおよびレナリドミドである。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、ナイトロジェンマスタード、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンなどのアルキルスルホン酸；カルボコン、チオテパ、トリアジコンなどのエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；エポキシド、例えばエトグルシド；他のアルキル化剤、例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド；葉酸類似体、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセド；プリン類似体、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン；ポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、テニポシド；コルヒチン誘導体、例えばデメコルチン；タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス；他の植物アルカロイドおよび天然物、例えばトラベクテジン；アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン；アントラサイクリン（ａｎｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）；他の細胞障害性抗生物質、例えば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン；白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン；メチルヒドラジン、例えばプロカルバジン；増感剤、例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｍ）；プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；他の抗新生物剤、例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット；エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール；プロゲストーゲン、例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン；抗エストロゲン薬、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン；抗アンドロゲン薬、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール；他のホルモン拮抗薬、例えば、アバレリックス、デガレリクス；免疫賦活薬、例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン；免疫抑制薬、例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス；カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス；他の免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド；ならびに放射性医薬品、例えばヨーベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、免疫賦活薬、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；インターフェロン、例えば、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ－ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ；インターロイキン、例えば、アルデスロイキン、オプレルベキン；他の免疫賦活薬、例えば、ＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン；免疫抑制薬、例えば、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍａｂ）－ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ；カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス；他の免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ；他のモノクローナル抗体、例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シズツムマブ、クラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルラブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、腫瘍微環境、例えば、細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体およびＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）に影響を及ぼす薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態において、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。別の実施形態において、第２の薬剤は、ＰＫＣｙ阻害剤、例えば単なる例としてエンザスタウリンである。
腫瘍微環境に影響を及ぼす薬剤の例には、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；他の血管新生阻害剤、例えば、ＧＴ－１１１、ＪＩ－１０１、Ｒ１５３０；他のキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ－０４１、ＡＭＧ ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ－６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ－９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ（ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、ＢＡＹ７３－４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ－６９０１５４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＢＭＳ－８６３２３３、ＢＳＫ－４６１３６４、ＣＡＬ－１０１、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ－２０３６、ディナシクリブ、ドビチニブ乳酸塩（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ ｌａｃｔａｔｅ）、Ｅ７０５０、ＥＭＤ １２１４０６３、ＥＮＭＤ－２０７６、ホスタマチニブ二ナトリウム（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ－４０６、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＪＸ－５９４、ＫＸ２－３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ－０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ－１１１６３５４、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９３０、ＰＦ－００５６２２７１、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－０３８１４７３５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０４５５４８７８、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン（ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ）、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、Ｒ０５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ－１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ－３１４、ＴＡＫ－５９３、ＴＡＫ－９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ－２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１Ｒ０５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５が挙げられる。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せに使用される治療剤のさらなる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ウォルトマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤：ｍＴＯＲ阻害剤：および抗体（例えば、リツキサン）が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せに用いることができる他の薬剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩（ａｃｏｄａｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；アメタントロン酢酸塩（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビセレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；セデフムゴル（ｃｅｄｅｆｍｇｏｌ）；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐ ｌａｔｉｎ）；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；ドロロキシフェンクエン酸塩（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）；ドロモスタノロンプロピオン酸エステル（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）；ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロマート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；エソルビジン塩酸塩（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリ（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；フルダラビンリン酸エステル（ｆｉｕｄａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；フルオロウラシル；フルオロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；ホストリエシンナトリウム（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）；レトロゾール；リュープロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ロメトレキソールナトリウム（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ ｓｏｄｉｕｍ）；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸エステル；メレンゲストロール酢酸エステル；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）；ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）；ピロキサントロ塩酸塩（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；プリカマイシン；プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；サフィンゴール（ｓａｆｍｇｏｌ）；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テロキサントロン塩酸塩（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｍ）；テニポシド；テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｍ）；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ビングリシナート硫酸塩（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ビンロイロシン硫酸塩（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ビノレルビン酒石酸塩（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）；ビンロシジン硫酸塩（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ビンゾリジン硫酸塩（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができるさらなる治療剤には、２０－ｅｐｉ－ｌ、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド（ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ）；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背側化形態形成タンパク質－１（ａｎｔｉ－ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗新生物薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）；アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）；アクシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン（ｂｅｔａ－ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベータクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ） Ａ；ビセレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ； カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルンス（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）；クランベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ジデムニンＢ；ジドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシ（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニルスピロマスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）；エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作用薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドリン酸；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）塩酸塩；ホルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；硝酸ガリウム；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン、例えば、成長因子１受容体阻害剤；インターフェロン作用薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン； ４－イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ）；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ） Ｆ；ラメラリン－Ｎトリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ－Ｎ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）；ランレオチド；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩（ｌｅｎｔｉｎａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；白血病阻害因子；白血病アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶菌ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチン（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ）Ａ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；マイトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ－アセチルジナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパヴィン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；酸化窒素修飾因子；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアンニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）；パミドロン酸；パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）；パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫修飾因子；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎ）；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）結合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸；リゾキシ（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフムゴル（ｓａｆｍｇｏｌ）；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトール（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ）Ａ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾因子；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルフォス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）；スピカマイシン（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ）Ｄ；スピロ
ムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分化阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；過活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）；タモキシフェンメチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）；タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；タザロテン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テルロピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｍ）；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体作用薬；サイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎ ｅｔｈｙｌ ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｍ）；ビノレルビン；ビンクサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができる他の治療剤には、別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然生成物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホン酸（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）など）、またはトリアゼン（ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）など）、エチレンイミンおよびメチルメタミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、アルキルスルホン酸（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せと一緒に投与することができる追加の治療剤には、エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）（Ｒ－５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）（ＣＩ－９８０としても公知である）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても公知である）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても公知である）、アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えば、アルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣ）、スポンギスタチン（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとしても公知である）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロン（ａｍｉｎｏｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ（ＢＭＳ－３１０７０５としても公知である）、２１－ヒドロキシエポチロン（ｈｙｄｒｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６－フルオロエポチロン（ｆｌｕｏｒｏｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２としても公知である）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても公知である）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても公知である）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても公知である）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）（ＮＳＣ－１０６９６９としても公知である）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７およびＴＩ－１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても公知である）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても公知である）、ナルコシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ－５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ－６９８６６６としても公知である）、３－１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（例えば、デスメチルエリュテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスアセチルエリュテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、およびＺ－エリュテロビン）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても公知である）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０としても公知である、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸リスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、もしくはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、コルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステル、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸、オキシカム（ｏｘｉｃａｍ）、コキシブ、もしくはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ－２特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、もしくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸（ｇｏｌｄ ｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）、オーロフム（ａｕｒｏｆｍ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ－ａ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、もしくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータ作用薬、テオフィリン、または抗コリン薬と組み合わせて使用することができる。
医薬組成物／製剤
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびにＣＹＰ３Ａ４阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、（ａ）メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ポサコナゾール；コニバプタン；ロピナビル；アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はコニバプタンである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はロピナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、磨砕されている、またはナノ粒子である。一部の実施形態において、医薬組成物は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加するのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２と比較して、メニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２に有意な影響を及ぼさない。
一部の実施形態において、医薬組成物は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調合剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む、１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用する従来の方法により処方されうる。正しい処方は、選択される投与経路により左右される。周知の技術、担体および賦形剤のいずれかを好適に、当該技術に理解されるように使用することができる。本明細書に記載されている医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年），に見出すことができ、これらは全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるとき、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、および／または追加の治療剤と他の化学構成成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物を指す。
本明細書に提供されている処置または使用の方法の実践では、本明細書に開示されている化合物の治療有効量が、処置される疾患、障害または状態を有するものに投与される。一部の実施形態において、哺乳動物はヒトである。化合物の治療有効量は、化合物、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、ならびに他の要因に応じて変わりうる。
用語「組合せ」は、本明細書で使用されるとき、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（および任意の追加の治療剤）の混合または組合せによって生じる生成物を意味し、固定された組合せ、および固定されていない組合せの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤が両方とも単一の実体または剤形で投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤が別々の実体または剤形により、その間に特定の時間制限なしで同時に、同時発生的に、または順次に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体中に２つの化合物の有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与も当てはまる。
本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、従来の方法、例えば単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、閉じ込め、または圧密プロセスによって製造されうる。
剤形
本明細書に開示されているものは、ある特定の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む１つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物と組み合わせて投与される、メニン阻害剤を含む１つまたは複数の剤形もしくは医薬組成物である。
本出願の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、本出願の化合物（例えば、メニン阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、またはその両方）の治療有効量を含む。本出願の化合物は、任意の従来の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射液剤もしくは懸濁剤で、または局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤で、または経鼻的に、または坐剤の形態で、医薬組成物として投与されうる。
少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と会合した遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で本出願の組合せの個別の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による従来の方法で製造されうる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤にはまた、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルビロリドン、；望ましい場合は、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色料、風味料、および甘味料と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤でありうる。注射用組成物は、水性等張液剤また懸濁剤であり、坐剤は、脂肪乳剤または懸濁剤から調製されうる。組成物は、滅菌されうる、ならびに／あるいはアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝液を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもできる。経皮適用に好適な製剤は、有効量の本出願の化合物を担体と共に含む。担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を挙げることができる。例えば、経皮デバイスは、裏部材と、任意選択で担体を有する化合物を含有するレザバーと、任意選択で、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアーと、デバイスを皮膚に固着する手段とを含む包帯の形態でありうる。
マトリックス経皮製剤を使用してもよい。例えば、皮膚および目への局所適用に好適な製剤は、好ましくは、当該技術に周知の水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液、および防腐剤を含有することができる。本出願の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、本出願の化合物の治療有効量を含む。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの処方補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質無含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性で適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、同様に着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤が調合者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って組成物に存在することもできる。
本出願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、または点滴による）、口腔または鼻腔噴霧剤により頬側に投与されうる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの処方補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能を果たすことができる材料の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質無含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性で適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、同様に着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味、風味および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤が調合者の判断に従って組成物に存在することもできる。
本出願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、または点滴による）、口腔または鼻腔噴霧剤により頬側に投与されうる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、風味、および芳香剤を含むこともできる。
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または乳剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
薬物の効果を延ばすため、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成されうる。次に薬物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、次いで結晶のサイズおよび結晶形態によって左右されうる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
本明細書にさらに開示されているものは、ある特定の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む剤形である。一部の実施形態において、剤形は、組合せ剤形である。一部の実施形態において、剤形は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤である。一部の実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、拍動性放出剤形（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、多粒子剤形、または即時放出および制御放出混合型剤形である。一部の実施形態において、剤形は、制御放出コーティングを含む。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤の放出を制御する第１の制御放出コーティング、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の放出を制御する第２の制御放出コーティングを含む。
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは本出願の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、その結果、直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製されうる。
類似したタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。
活性化合物は、上記に示された１つまたは複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェルから、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術に周知の他のコーティングから調製されうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されうる。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を、通常の実践として含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性構成成分は、薬学的に許容される担体および必要とされる場合には任意の必要な防腐剤または緩衝液と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本出願の範囲内であることが企図される。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本出願の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。
散剤および噴霧剤は、本出願の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、追加的に慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含有することができる。
経皮パッチ剤は、化合物の制御送達を身体に提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより作製することができる。吸収増強剤を使用して、化合物の流動を皮膚全体にわたって増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御することができる。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、アゾール系抗真菌薬、ベンゾジアゼピン系薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、消化管運動促進薬、プロテアーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム；アミオダロン；アムロジピン；アプレピタント；アリピプラゾール；アステミゾール；アトルバスタチン；ボセプレビル；ブスピロン；クロラムフェニコール；クロルフェニラミン；シメチジン；シプロフロキサシン；シサプリド；クラリスロマイシン；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）；コビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体または誘導体；シクロスポリン；デラビルジン；ジアゼパム→３－ＯＨ；ジエチル－ジチオカルバメート；ジルチアゼム；エリスロマイシン；フェロジピン；フルコナゾール；フルボキサミン；ゲストデン；グリベック；グレープフルーツ果汁；ハロペリドール；イマチニブ；インジナビル；イトラコナゾール；ケトコナゾール；ロバスタチン；メサドン；ミベフラジル；ミダゾラム；ミフェプリストン；ネファゾドン；ネルフィナビル；ニフェジピン；ニソルジピン；ニトレンジピン；ノルフロキサシン；ノルフルオキセチン；ピモジド；キニーネ；キニジン→３－ＯＨ；リトナビル；サキナビル；シルデナフィル；シンバスタチン；スターフルーツ；タクロリムス（ＦＫ５０６）；タモキシフェン；テラプレビル；テリスロマイシン；トラゾドン；トリアゾラム；トロレアンドマイシン；ベラパミル；テラプレビル；ビンクリスチン；ボリコナゾール；またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ－９３５０）、またはコビシスタット（ＧＳ－９３５０）の類似体もしくは誘導体である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はケトコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、非晶質または結晶質である。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤の経口バイオアベイラビリティを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＣｍａｘを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘの約２０倍～約４０倍、または約２５倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約１５倍～約３５倍、または約２０倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３５倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約３０倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２５倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約２０倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１５倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約１０倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約５倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、メニン阻害剤のＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＡＵＣの約２倍～約４倍増加する。一部の実施形態において、剤形は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わないで投与されるメニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２と比較して、メニン阻害剤のＴｍａｘまたはＴ１／２に有意な影響を及ぼさない。一部の実施形態において、剤形は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、ベンダムスチンおよびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択でリツキシマブをさらに含む。一部の実施形態において、剤形は、デキサメタゾンおよびレナリドミドをさらに含む。
本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸内、または非経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の従来の手段を介する投与のために処方されうる。本明細書で使用されるとき、用語「対象」、「個体」および「患者」は交換可能に使用され、動物、好ましいくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味する。用語のうちで、医療従事者の指導（連続的または別の方法）が必要なものはない。
本明細書に記載されている医薬組成物は、固体経口剤形、制御放出製剤、急速融解製剤、発泡製材、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および即時放出および制御放出混合型製剤が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な剤形に処方される。
従来の薬理学的技術は、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧密、（３）磨砕、（４）乾式もしくは非水系造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合の方法のうちの１つまたは組合せを含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動化相噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、トップコーティング、錠剤化および押し出しなどを含む。
本明細書に記載されている医薬剤形は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑化剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはこれらの１つもしくは複数の組合せを含むことができる。なお他の態様では、標準的なコーティング手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（２０００）に記載されているものを使用して、医薬組成物の周りにフィルムコーティングがなされる。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、本開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置に従って変動する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量に日常的な変動を行うことが時々必要であることを理解する。投与量はまた、投与経路によって左右される。様々な経路が企図され、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などが挙げられる。本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。一部の実施形態において、活性化合物は、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液または噴射剤と滅菌条件かで混合される。
本出願の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に公知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調合剤に加工することを容易にする賦形剤および／または補助剤を含む、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用する従来の方法により処方されうる。当然のことながら、適正な処方は、選択される投与経路により左右される。
本出願の開示されている化合物の処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた医薬調合剤に使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および滅菌の水性または有機溶液が挙げられる。化合物は、本明細書に記載されている範囲で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物に存在する。
投薬および処置レジメン
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与されるメニン阻害剤の量は、５０ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までである。
一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約１０ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２５０ｍｇ～約４６０ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約２２６ｍｇである。一部の実施形態において、メニン阻害剤の１日投与量は約４５２ｍｇである。
一部の実施形態において、用量は、１日用量に等しくなるために、１日に１回与えられる、１日に２回与えられる、１日あたり３回与えられる、１日あたり４回与えられる。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、１１３ｍｇの単位用量で投与される。一部の実施形態において、単位用量は、１日に１回与えられる、１日に２回与えられる、１日あたり３回与えられる、１日あたり４回与えられる。一部の実施形態では、１単位用量が１日に与えられる、２単位用量が１日に与えられる、３単位用量が１日に与えられる、４単位用量が１日に与えられる。一部の実施形態において、２単位用量が１日あたり２回与えられる。
一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約１９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約２９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約３９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約４００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約４５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約５５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるメニン阻害剤の量は約５６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、１日投与量は多回投与に分けられ、、１日に１回与えられる、１日に２回与えられる、１日あたり３回与えられる、１日あたり４回与えられる。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、１日あたり１回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、１日あたり２回投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤は、５０ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ｑ１２ｈ、２２６ｍｇ ｑ１２ｈ、３３９ｍｇ ｑ１２ｈ、４５２ｍｇ ｑ１２ｈ、または５６５ｍｇ ｑ１２ｈで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式ＩＩの化合物であり、５０ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ｑ１２ｈ、２２６ｍｇ ｑ１２ｈ、３３９ｍｇ ｑ１２ｈ、４５２ｍｇ ｑ１２ｈ、または５６５ｍｇ ｑ１２ｈで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式ＩＩの化合物を含む医薬製剤であり、５０ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ｑ１２ｈ、２２６ｍｇ ｑ１２ｈ、３３９ｍｇ ｑ１２ｈ、４５２ｍｇ ｑ１２ｈ、または５６５ｍｇ ｑ１２ｈで投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、式ＩＩの化合物を含むカプセル剤であり、５０ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ＱＤ、１１３ｍｇ ｑ１２ｈ、２２６ｍｇ ｑ１２ｈ、３３９ｍｇ ｑ１２ｈ、４５２ｍｇ ｑ１２ｈ、または５６５ｍｇ ｑ１２ｈで投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤と組み合わせて投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の１日用量は、５０ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までであり、１０００ｍｇ／日を含む。一部の実施形態において、各用量は、１日に１回与えられる、１日に２回与えられる、１日あたり３回与えられる、１日あたり４回与えられる。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の投与量は、特定のＣＹＰ３Ａ４阻害剤に応じて左右される。一部の実施形態において、各ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の１日投与量は、他の適応症に承認された添付文書に従って投与される。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約１９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約２９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３１０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３２０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３３０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３４０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３６０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３７０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３８０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約３９０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、投与されるＣＹＰ３Ａ４阻害剤の量は約４００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、各用量は、１日に１回与えられる、１日に２回与えられる、１日あたり３回与えられる、１日あたり４回与えられる。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与されるメニン阻害剤のＡＵＣ０－２４は、約５０～約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与されるメニン阻害剤のＣｍａｘは、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、メニン阻害剤は式ＩＩの化合物である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ポサコナゾールを含む医薬組成物であり、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、１００ｍｇの１日用量、２００ｍｇの１日用量、３００ｍｇの１日用量、４００ｍｇの１日用量、または８００ｍｇの１日用量で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、３００ｍｇの注射として１日１回投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、３００ｍｇの注射として１日２回、続いて３００ｍｇの注射として１日１回投与されるポサコナゾールである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、３００ｍｇの錠剤として１日１回投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、処置の第１日目に１日用量の２×で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、経口懸濁剤として投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の１日投与量は１００ｍｇである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾールであり、ポサコナゾールは、処置の第１日目に１日用量の２×で投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、経口懸濁剤として投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の１日投与量は８００ｍｇである。一部の実施形態において、ポサコナゾール経口懸濁剤の１日投与量は８００ｍｇであり、１日２回投与される２個の４００ｍｇに分けられる。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。一部の実施形態において、リトナビルは、１２００ｍｇで毎日投与される。一部の実施形態において、リトナビルは、６００ｍｇで１日２回投与される。一部の実施形態において、リトナビルは、３００ｍｇで１日２回投与され、２～３日間隔で１００ｍｇが１日２回増加される。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はコビシスタットである。一部の実施形態において、コビシスタットは医薬組成物によって投与される。一部の実施形態において、コビシスタット医薬組成物は錠剤である。一部の実施形態において、コビシスタットの１日用量は１５０ｍｇである。一部の実施形態において、コビシスタットは１５０ｍｇで１日１回投与される。
一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり１回、１日あたり２回、または１日あたり３回投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり１回投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり１回投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり１回（例えば、単一剤形または別々の剤形で）共投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は１日あたり２回投与され、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり４回（例えば、単一剤形または別々の剤形で）投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤は、１日あたり２回投与され、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日あたり２回（例えば、単一剤形または別々の剤形で）投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、維持療法である。一部の実施形態において、メニン阻害剤は維持療法である。
一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、予防的、治療的または維持的処置のために投与される。一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、治療用途で投与される。一部の実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、例えば、患者の寛解のための維持療法として投与される。
患者の状態が改善しない場合では、組成物の投与を連続的に与えてもよく、あるいは、投与される薬物の用量を、ある特定の長さの時間にわたって増加してもよい。薬物増加の長さは、２日から１年の間で変わることができ、単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が挙げられる。用量の増加は、１０％～２００％であってもよく、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％が挙げられる。
患者の状態の改善が起こらない場合には、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が達成されるレベルに増加することができる。
患者の状態が改善する場合では、投与される薬物の用量を一時的に低減しても、またはある特定の長さの時間にわたって一時的に中止してもよい（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、２日から１年の間で変わることができ、単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が挙げられる。休薬日の期間中の用量低減は、１０％～１００％であってもよく、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が挙げられる。
患者の状態の改善が起こると、必要であれば維持用量が投与される。続いて、投与の投与量もしくは頻度、またはその両方を症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルに低減することができる。しかし、患者は、症状の任意の再発によって長期間にわたって断続的な処置を必要とすることがある。
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置を必要とする対象または宿主の素性（例えば、体重）などの要因に応じて変動しうるが、いずれにしても、症例を巡る特定の状況に従って当業者に公知の方法により日常的に決定することができ、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、および処置される対象または宿主が挙げられる。しかし一般に、成人処置に用いられる用量は、典型的には１日あたり０．０２～５０００ｍｇまたは１日あたり約１～１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単回用量として、または同時に（もしくは、短期間にわたって）投与される分割用量として、または適正な間隔により例えば１日あたり２、３、４回もしくはそれ以上の回数の部分用量で投与される分割用量として、都合良く存在してもよい。
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形でありうる。単位形態では、製剤は、１または複数の化合物の適正な量を含有する単位用量に分けられる。単位投与量は、製剤の別個の量を含有する包装形態でありうる。非限定例は、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁組成物を単回用量非再開封性容器（ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ ｎｏｎ－ｒｅｃｌｏｓａｂｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に包装されうる。
あるいは、多回用量非再開封性容器を使用することができ、この場合、典型的には組成物に防腐剤を含む。単なる例として、非経口注射用製剤は、単位剤形で提示されてもよく、アンプル、または防腐剤が添加された多回用量容器が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の範囲は単なる示唆であり、個別の処置レジメンに関する変数の数は多く、推奨値からの顕著な偏位は希なことではない。そのような投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または状態、投与様式、個別の対象の要件、処置される疾患または状態の重症度、および専門家の判断であるが、これらに限定されない多数の変数に応じて変更されうる。
そのような治療レジメンの毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができ、ＬＤ５０（集団の５０％に致死の用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）が挙げられるが、これらに限定されない。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、ヒトに用いる投与量範囲の処方に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が最小限のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびメニン阻害剤は、同時発生的に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次投与される。
一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される。一部の実施形態において、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次投与される。
キット／製造品
本明細書に記載されている治療方法における使用のため、キットおよび製造品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、または１つもしくは複数の容器、例えばバイアル、チューブなどを収容するために区画化されている容器を含み、各容器は、本明細書に記載されている方法に使用される別々の要素のうちの１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。一実施形態において、容器は様々な材料から、例えばガラスまたはプラスチックから形成される。
本明細書に提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬包装材料の例には、選択された製剤に好適な、ならびに投与および処置の意図される様式に好適なブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトルおよび任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、容器は、本明細書に開示されているように、任意選択で組成物中のＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せを含む。そのようなキットは、本明細書に記載されている方法における使用に関する確認説明またはラベルまたは取扱説明書を任意選択で含む。
キットは、典型的には、内容物を列挙するラベル、および／または使用説明書、および使用説明についての添付文書を含む。取扱説明書のセットも典型的に含まれる。
一部の実施形態において、ラベルは容器上にある、または容器に付随している。一部の実施形態において、ラベルを形成する文字、数または他の字体が容器それ自体に付着、成形またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、容器も保持する入れ物または担体内に存在する場合、ラベルは、例えば添付文書として容器に付随している。一部の実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルは、例えば本明細書に記載されている方法における内容物の使用法も示す。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有する、パックまたはディスペンサーデバイスで提示される。例えばパックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含有する。一部の実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための取扱説明書を伴う。一部の実施形態において、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた書式で容器に不随した通知書も伴い、通知書は、薬物のヒトへの投与または獣医学的投与の書式における機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局に承認されたラベリングまたは承認された製品挿入文書である。一部の実施形態において、適合する医薬担体で処方された本明細書に提供される化合物を含有する組成物も調製され、適正な容器中に設置され、指示された状態の処置のためにラベル付けされる。
Figure 2023522166000003
Figure 2023522166000004
本明細書に開示されている方法を実施するための以下の成分、製剤、プロセス、および手順は、上記の記載に対応したものであり、上述の実施形態に限定することを意図しない。
実施例１
式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤単独による、およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組合せによる処置
年齢が≧１２歳のＲ／Ｒ急性白血病を有し、利用可能な治療のない患者が登録される。メニン阻害剤は、１２時間毎（ｑ１２ｈ）のスケジュールで投薬され、代替投薬スケジュールが考慮される。メニン阻害剤は、２８日サイクルで経口（ＰＯ）投与され、最初の用量はサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に投与される。患者には、進行性疾患（ＰＤ）または許容できない毒性があるまで処置を続ける。
患者は、下記に記載されている２つのアームのうちの１つに割り当てられる。
・アームＡ：患者は、任意の強いシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤／誘発剤を受けてはならない。強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤／誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも７日前に服薬を中断しなければならない。
・アームＢ：患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤）を、登録の少なくとも７日前および処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤／誘発剤を受けてはならない。
急性白血病を有する患者におけるメニン阻害剤の投与量が決定される。Ｒ／Ｒ急性白血病を有する患者は、不可知な遺伝子突然変異状態で登録される。正確な用量強さは、適応するカプセルサイズの制限によって端数が切り捨てられる（１１３ｍｇ／カプセル）。出発用量は１１３ｍｇ ｑ１２ｈであり、下記の表に示されているように、より多い用量に漸増またはより少ない用量に漸減される。
Figure 2023522166000005
メニン阻害剤および併用療法の有効性が、以下のような３つの適応症特定コホートで探索される。
・コホート２Ａ：ＭＬＬｒ ＡＬＬ／ＭＰＡＬを有する患者。
・コホート２Ｂ：ＭＬＬｒ ＡＭＬを有する患者。
・コホート２Ｃ：ＮＰＭ１ｃ ＡＭＬを有する患者。
各コホートはＳｉｍｏｎの２段階設計を用い、各コホートは３４人までの患者を有する。各拡大コホートの登録は独立して行われる。ＮＰＭ１ｃまたはＭＬＬ遺伝子再編成のいずれかを持ち、利用可能な治療選択肢のないＲ／Ｒ急性白血病の患者では、ＣＲ＋ＣＲｈ率の＞１５％が抗白血病活性の下限であると考慮される。
メニン阻害剤の抗腫瘍活性を遺伝子定義されたコホートで評価する。これらの患者の部分母集団は、メニン阻害剤が最も有効であると推定される標的を発現する白血病を有する。
用量は、ラットおよびイヌの２８日ＧＬＰ毒性研究から生成したデータに基づいている。出発用量を、ラットのＳＴＤ１０の１／１０またはイヌのＨＮＳＴＤの１／６のいずれかより低いヒト等用量に設定する。イヌのＨＮＳＴＤ（５０ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｍ２）は、ラットのＳＴＤ１０（４００ｍｇ／ｋｇ、２４００ｍｇ／ｍ２）より低く、したがって臨床出発用量は、イヌのＨＮＳＴＤの１／６または１６６．７ｍｇ／ｍ２であり、成人における４．５ｍｇ／ｋｇの用量に等しい。メニン阻害剤の総１日用量の２２５ｍｇが出発用量として選択され、これを最も近いカプセルサイズに四捨五入すると、１日あたり２２６ｍｇである。用量は、１１３ｍｇ ＰＯ ｑ１２ｈで投与される。
Ｒ／Ｒ急性白血病の患者におけるメニン阻害剤および併用療法の安全性、耐容性、ＭＴＤ、およびＲＰ２Ｄが、アームＡおよびアームＢのそれぞれにおいて決定される。アームＡおよびアームＢのそれぞれにおけるメニン阻害剤および併用療法のＰＫパラメーターが決定される。メニン阻害剤および併用療法の短期および長期の安全性および耐容性が決定される。ＣＲ率（ＣＲ＋ＣＲｈ）が決定される。
二次的な目的が決定される：
・複合ＣＲ（ＣＲｃ）率（ＣＲ＋ＣＲｈ＋不完全な血液学的回復を有するＣＲ［ＣＲｉ］＋不完全な血小板回復を有するＣＲ［ＣＲｐ］）。
・４週間の治療後のＣＲ率。
・最良な全寛解率（ＢＯＲＲ）（ＣＲｃ＋部分寛解［ＰＲ］）。
・無再発生存率（ＲＦＳ）。
・応答までの時間（ＴＴＲ）および応答持続期間（ＤＯＲ）。
・全生存率（ＯＳ）。
・メニン阻害剤および併用療法のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－１、ＡＵＣ０－２４、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ、およびｔ１／２のＰＫパラメーター。
本発明のメニン阻害剤および併用療法の抗白血病活性が決定される。本発明のメニン阻害剤および併用療法の薬力学、安全性および有効性と相関バイオマーカーとの関係であり、循環末梢血単球細胞（ＰＢＭＣ）および／または骨髄の免疫表現型、遺伝子発現、突然変異分析、ならびに最小常在疾患（ＭＲＤ）が含まれうる。
実証済みのＲ／Ｒ急性白血病
アームＡ：患者は、任意の強いシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤／誘発剤を受けてはならない。強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤／誘発剤を受けた患者は、登録の少なくとも７日前に服薬を中断しなければならない。
アームＢ：患者は、抗真菌予防のためにイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、またはボリコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤）を、登録の少なくとも７日前およびメニン阻害剤による処置の最中に受けなければならない。患者は、他の任意の強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤／誘発剤を受けてはならない。
コホート２Ａ：ＭＬＬｒ転座を有する実証済みのＲ／Ｒ ＡＬＬ／ＭＰＡＬ。
コホート２Ｂ：ＭＬＬｒ転座を有する実証済みのＲ／Ｒ ＡＭＬ。
コホート２Ｃ：ＮＰＭ１ｃを有する実証済みのＲ／Ｒ ＡＭＬ。
中央研究所によるＭＬＬｒ状態の確証は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（１１ｑ２３ ＭＩＬＬ－Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ）検査（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）により得られる。中央研究所によるＮＰＭ１突然変異状態の確証は、エクソン１２バリアント（ＣＰＴ８１３１０）のＮＰＭ１（ヌクレオフォスミン）遺伝子分析（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）により得られる。中央研究所により突然変異の状態が確証できない患者は、交代される。
標準治療療法後の、標準化基準（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ基準、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ基準）によって定義された再発性または難治性のＡＭＬ／ＡＬＬまたはＭＰＡＬ。初期治療後に持続性白血病を有する、または処置（同種造血幹細胞移植［ＨＳＣＴ］を含む）の最中もしくは後に応答を達成した後の任意の時点で再発性白血病を有する患者に適格性がある。
以前の治療：
任意の以前の処置関連毒性は、≦グレード２の神経障害または脱毛症を除いて、登録前に≦グレード１に消散された。
放射線療法：以前の全身照射（ＴＢＩ）、脳脊髄への放射、および／もしくは骨盤への≧５０％放射から少なくとも６０日間、または局所対症放射線療法（小さい部分）から少なくとも１４日間。
幹細胞注入：ＨＳＣＴから少なくとも６０日が経過しなければならず、条件付けなしでドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）から（最初の用量から）少なくとも４週間経過しなければならない。
免疫療法：腫瘍ワクチンおよびチェックポイント阻害剤を含む以前の免疫療法から少なくとも４２日間、およびキメラ抗原受容体療法または他の改変Ｔ細胞療法から少なくとも２１日間。
抗白血病療法：抗白血病療法（例えば、限定されないが小分子または細胞障害性／骨髄抑制性療法）が完了してから少なくとも１４日間であるが、以下を除く：医療監視員の承認のもと、細胞減のためにヒドロキシ尿素を開始し、メニン阻害剤と同時発生的に続けることができる。メニン阻害剤の開始の少なくとも２４時間前の診断用腰椎穿刺の時点での髄腔内化学療法。患者は、髄腔内化学療法を受けることが許される。
造血成長因子：短期活性造血成長因子による治療の完了から少なくとも７日間、および長期活性成長因子による治療の完了から少なくとも１４日間。
生物製剤（例えば、モノクローナル抗体療法）：生物学的薬剤による療法の完了から少なくとも７日間または５半減期（どちらか長い方）。
ステロイド：生理学的投薬（≦１０ｍｇの毎日のプレドニゾンに等しい）または細胞低減療法を受けていない限り、全身性グルココルチコイド療法から少なくとも７日間。細胞低減療法は医療監視員の承認を受けなければならない。
メニン阻害剤の投与
ＰＯ投与用のメニン阻害剤カプセル（１１３および１５６ｍｇの遊離塩基同等物）が、患者のコホート割り当てに従って指定された用量によりｑ１２ｈで摂取される。メニン阻害剤は、食後の少なくとも２時間後および次の食事の１時間前の空腹時に投与される。 すべての患者はメニン阻害剤を２８日サイクルによりＰＯ ｑ１２ｈで受け、最初の研究薬物用量はＣ１Ｄ１に投与される。代替投薬スケジュールが上記の投薬表に基づいて可能である。患者には、ＰＤまたは許容できない毒性が発生するまで投薬を続ける。
用量割り当て：第１相
メニン阻害剤の出発用量は、１１３ｍｇ ｑ１２ｈ（２２６ｍｇの総日用量）である。メニン阻害剤の用量は、ＣＹＰ３Ａ４の投与量と共に漸増される。
用量は以下の基準を満たしたアームＡおよびアームＢで独立して決定される。
・ＤＬＴを経験したＤＬＴ評価可能な患者の≦１／６。
・ＰＤが原因ではない限り、Ｃ１およびＣ２において処方用量の少なくとも８０％を受けた患者の少なくとも３分の２。
・少なくとも３名の患者でＰＫの評価が可能である。
・患者の少なくとも３分の２が、０～２４時間の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）値の≧１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬを有する。
－ ＭＴＤ用量がこの曝露レベルを達成しないが、有効性がいずれかの用量レベルで見られる場合、上記の安全性および耐容性基準を満たす最高用量レベルがＲＰ２Ｄとして選択される。
最高試験用量が４つのＲＰ２Ｄ基準をすべて満たすとは限らない場合、次により低い用量レベルを合計６名の患者に拡大する。より低い用量レベルの拡大を、用量がＲＰ２Ｄ基準を満たすことが確認されるまで順次様式で続ける。加えて、多数のサイクル後に観測されたＰＫおよび任意の累積毒性に関する観測は、ＲＰ２Ｄの合理的な支持に含まれうる。
１００％のＣＲ率が、３＋３用量漸増期間（「エラー！参照元が見つからず。」のセクションに記載されている）の際に、上記に定義された安全で耐容される用量レベルでサイクル１の終わりに観測される場合、その用量はＲＰ２Ｄと定義される。
有効性
疾患査定が実施され、疾患応答が査定される。
・完全寛解（ＣＲ）：骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在；髄外疾患の非存在；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ（１０００／μＬ）および血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
・部分的な血液学的回復を有するＣＲ（ＣＲｈ）：骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在；髄外疾患の非存在；残存性好中球減少（＞０．５×１０９／Ｌ［１０００／μＬ］）および血小板減少（＞５０×１０９／Ｌ［１００，０００／μＬ］）
・不完全な血液学的回復を有するＣＲ（ＣＲｉ）：骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在；髄外疾患の非存在；残存性好中球減少（＜１．０×１０９／Ｌ［１０００／μＬ］）および血小板減少（＜１００×１０９／Ｌ［１００，０００／μＬ］）
・不完全な血小板回復を有するＣＲ（ＣＲｐ）：骨髄芽球＜５％；循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在；髄外疾患の非存在；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ（１０００／μＬ）および血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
・部分的寛解（ＰＲ）：骨髄芽球のパーセンテージの５％から２５％への減少、および前処置骨髄芽球のパーセンテージの少なくとも５０％の減少；ＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ（１０００／μＬ）および血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
薬物動態
およそ５ｍＬの血液試料を、メニン阻害剤の血漿濃度の測定のためにそれぞれ収集する。最大で２４個の追加の試料を研究の他の時点で収集してもよい。
ＰＫのために血液試料を投薬前（投薬前の１時間以内）にＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ３Ｄ１およびＣ５Ｄ１、ならびに投与後の０．２５、０．５および１時間（±５分）、２および４時間（±１５分）、および８時間（±３０分）に収集し、遠心分離して血漿を調製した。アームＢのみでは、ＰＫ試料を投薬前（投薬前の１時間以内）にＣ１Ｄ３または４においても収集する。ＰＫ試料の収集日には、メニン阻害剤が研究センター関係者の観察のもと研究センターで摂取される。
統計的考察
統計的仮説
研究はＳｉｍｏｎのミニマックス２段階設計を使用する。真のＣＲ＋ＣＲｈ率の３５％が仮定される。＞１５％のＣＲ＋ＣＲｈ率は、再発性および難治性急性白血病を有する患者における抗白血病活性の下限と考慮される。
２１名の患者が各コホートに登録する。４名以上の患者が単一コホートにおいて応答を経験する場合、追加の１３名の患者がそのコホートに登録する。ＣＲ＋ＣＲｈを有する１０名以上の患者が、コホートの３４名の患者のうちに観察される場合、処置をさらに評価する価値がある。
試料サイズの決定
第１相に登録する患者の実際の数は、毒性が見られる用量レベル、ならびにＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを確認するために調査される用量レベルの数によって左右される。５４名までの患者が第１相に登録し、３０名までがアームＡであり、２４名までがアームＢであると予測される。研究の第１相では正式な試料サイズの計算を実施しなかった。
各段階で評価される各コホートにおける患者の数および次の段階へ進むために必要な応答の最小数は、８０％の検定力および片側有意水準の２．５％を用いるＳｉｍｏｎの２段階設計のミニマックスバージョンに基づいて決定される。最大で３４名の患者が各コホートに登録する。真のＣＲ＋ＣＲｈ率の３５％が仮定される。１５％を超えるＣＲ＋ＣＲｈ率は抗白血病活性の下限閾値と考慮される。上記に特定された設計要素に基づいて、２１名までの患者が第一段階で各コホートに登録する。４名以上の患者がＣＲ＋ＣＲｈを達成する場合、１３名の追加の患者が第二段階で登録される。そうでなければ、登録はそのコホートでは終了される。第二段階が完了したとき、コホートにおいて３４名の登録患者のうち１０名以上の患者がＣＲ＋ＣＲｈを達成する場合、さらなる評価がその患者集団において追求されうる。真のＣＲ＋ＣＲｈ率が白血病サブタイプで１５％以下である場合、第一段階の終わりに登録を終了する確率は６１％である。
したがって、この研究では１５６名までの患者が登録し、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせた式Ｉまたは式ＩＩのメニン阻害剤で処置されることが予測される。
分析
分析の目的のため、以下の母集団が定義される。
Figure 2023522166000006
統計分析
この研究で収集されるデータの要約および統計分析についての詳細な方法は、統計分析計画（ＳＡＰ）によって実証される。ＳＡＰは、データベースロック（ｄａｔａｂｓｅ ｌｏｃｋ）の前に完結され、分析に含まれる分析母集団を記載し、欠測データ、未使用データおよび擬似データを説明する手順を記載する。このセクションは主要および副次的評価項目（ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の計画された統計分析の要約である。探索的評価項目（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の統計分析。生存時間データ（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ ｄａｔａ）は、カプラン／メイヤー法を使用して分析され、結果は、関連する両側９５％ＣＩの第２５、第５０（中央値）および第７５百分位数により、ならびに打切観測のパーセンテージにより要約される。
統計分析は、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４以降（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ、Ｃａｒｙ ＮＣ）を使用して実施される。この研究のために作成されるデータセットおよび変数を記載するプログラミング仕様が用意される。データセットは、ＣＤＩＳＣのＳｔｕｄｙ Ｄａｔａ Ｔａｂｕｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ（ＳＤＴＭ）およびＡｎａｌｙｓｉｓ Ｄａｔａｓｅｔ Ｍｏｄｅｌ（ＡＤａＭ）の最近のバージョンを使用して用意される。
薬物動態分析
投与されたメニン阻害剤の血漿濃度は、検証済み生物分析アッセイ（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｓｓａｙ）により決定される。以下のＰＫパラメーターは、十分なデータが利用可能な場合では従来のノンコンパートメント解析（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）により、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－２４、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆおよびｔ１／２が、適正であればＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ３Ｄ１、およびＣ５Ｄ１で決定された血漿濃度から計算される。朝の用量の１２ｈ後（夕方の用量の投薬前）の濃度は、朝の用量の前（朝の用量の投薬前）に収集された試料中の濃度を補完し、値は類似しているはずである。定常でのＡＵＣ０－２４は、ｑ１２ｈ投薬のＡＵＣ０－１２を２倍して算出することができる。
血漿濃度および薬物動態パラメーターの要約統計は、用量コホートにより、およびコホート全体により生成される。
他の分析
薬物動態分析およびバイオマーカー探索分析が、データベースロック前に完結される統計分析計画に記載される。
狭い治療範囲を有するＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ４基質の強い阻害剤および誘発剤
Figure 2023522166000007
注：上記の列挙は網羅的ではない。下記も参照されたい：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｐｐｒｏｖａｌｐｒｏｃｅｓｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｌａｂｅｌｉｎｇ／ｕｃｍ０９３６６４．ｈｔｍ
均等物
本明細書に記載されている例および実施形態は、例示的であり、当業者に示唆される様々な改変または変更が本開示の範囲内に含まれるべきである。当業者に理解されるように、上記の例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等の構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤などと交換することができる。

Claims (33)

  1. メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せを投与することを含む、処置を必要とする個体を処置する方法。
  2. メニン阻害剤を含む医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする個体を処置する方法。
  3. メニン阻害剤が、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
    Figure 2023522166000008
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記メニン阻害剤が、式（Ｉ）：
    Figure 2023522166000009
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記メニン阻害剤が、式（ＩＩ）：
    Figure 2023522166000010
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、ボセプレビル、ネファゾドン、クラリスロマイシン、ネルフィナビル、コニバプタン、ポサコナゾール、グレープフルーツ果汁、リトナビル、インジナビル、サキナビル、イトラコナゾール、テラプレビル、ケトコナゾール、テリスロマイシン、ロピナビル、ボリコナゾール、コビシスタット、ミベフラジルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がアゾール抗真菌薬である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がポサコナゾールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がコビシスタットである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がケトコナゾールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が組合せ剤形である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が別々の剤形である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記メニン阻害剤が治療有効量以下で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が治療有効量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が治療有効量以下で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が同時発生的に投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が順次投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記組合せが、最初の処置期間に投与され、その後に前記メニン阻害剤の連続投与が続く、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与が前記メニン阻害剤の投与の前に行われる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せを含む、個体においてがんを処置するためのキット。
  23. 前記メニン阻害剤が、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
    Figure 2023522166000011
     またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される、請求項２２に記載のキット。
  24. 前記キットの使用方法についての取扱説明書をさらに含む、請求項２２または２３に記載のキット。
  25. メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の組成物であって、前記メニン阻害剤および前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤が人体中で（例えば、人体中でのみ）互いに接触する、前記組成物。
  26. 前記メニン阻害剤が、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
    Figure 2023522166000012
     またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される、請求項２５に記載の組成物。
  27. メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ阻害剤を適所において互いに接触させる、組成物の調製方法。
  28. 前記メニン阻害剤が、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
    Figure 2023522166000013
     またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、幾何異性体、もしくは互変異性体から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. がんを処置する医薬の製造に使用される、メニン阻害剤およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組合せ。
  30. ＣＹＰ３Ａ阻害剤が強いＣＹＰ３Ａ阻害剤である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  31. 患者においてがんを処置する方法であって、
    ａ）ポサコナゾールを含む医薬組成物を投与するステップ、および、
    ｂ）式（ＩＩ）のメニン阻害剤：
    Figure 2023522166000014
     またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップ、
    を含む、前記方法。
  32. 前記メニン阻害剤がフマル酸塩である、請求項１～２１および３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記メニン阻害剤がセスキフマル酸塩である、請求項１～２１、３１および３２のいずれか一項に記載の方法。
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