CN101283106A - 小细胞肺癌的诊断方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了旨在检测和诊断小细胞肺癌(SCLC)的客观方法。在一个实施方案中，本诊断方法包括测定区分SCLC细胞与正常细胞的SCLC相关基因的表达水平的步骤。在另一个实施方案中，本诊断方法包括测定区分肺癌的两种主要组织类型即非小细胞肺癌(NSCLC)和SCLC的SCLC相关基因的表达水平的步骤。最后，本发明提供用于小细胞肺癌治疗的治疗剂的筛选方法、小细胞肺癌的治疗方法及为受试者进行抗小细胞肺癌接种的方法。进一步，本发明还提供抗化疗性肺癌相关基因或SCLC相关基因作为抗化疗性肺癌的诊断标志和/或针对这些癌症的治疗剂的分子靶标。这些基因在抗化疗性肺癌或SCLC中是上调的。因而，抗化疗性肺癌或SCLC可以以这些基因的表达水平作为诊断标志进行预测。结果，可以避免无效化学治疗产生的任何有害作用，而选择更为适合且有效的治疗策略。

Description

小细胞肺癌的诊断方法

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请第60/703,192号(2005年7月27日提出)和第60/799,961号(2006年5月11日提出)的权益。本申请引证并入这些申请的全部内容用于所有目的。

技术领域

本发明涉及对小细胞肺癌进行检测、诊断和提供预后的方法，还涉及治疗和预防小细胞肺癌的方法。

背景技术

肺癌是人类最常见的致命性肿瘤之一。现已报道了许多与肺癌发生和发展有关的遗传变化，但其确切的分子机制尚不明确(Sozzi，(2001)Eur JCancer.；37 Suppl 7：S63-73)。小细胞肺癌(SCLC)在所有肺癌中占15～20％(Chute JP et al.，(1999)J Clin Oncol.；17：1794-801，Simon GR et al.，(2003)Chest.；123(1 Suppl)：259S-271S)。虽然许多患者对多药物化学治疗反应良好，但马上又会复发。广泛期(extensive-disease，ED)患者中只有不到5％在最初诊断后存活5年以上，而局限期(limited-stage disease，LD)患者仅有20％通过联合用药疗法(combined modality therapy)得以治愈(Chute JP et al.，(1999)J Clin Oncol.；17：1794-801，Albain KS et al.，(1991)J Clin Oncol.；9：1618-26，Sandler AB et al.，(2003)Semin Oncol.；30：9-25)。SCLC被归类为一种特殊类型的肺肿瘤，其包括共有一定形态学、超微结构、免疫组织化学及分子特征的肺神经内分泌肿瘤。特定的副肿瘤综合征，例如抗利尿激素的不当分泌、异位库兴氏综合征(Cushing’s syndrome)和伊顿-兰伯特综合征(Eaton-Lambert syndrome)与SCLC具有特殊的关联性，但至今尚不十分了解神经内分泌肿瘤的详细分子特征。然而，SCLC对化学疗法的初期应答率较高，提示开发有效的新化学治疗方案及靶标化方案的可能性(Sattler M &Salgia R，(2003)Semin Oncol.；30：57-71，Wolff NC，et al.，(2004)Clin CancerRes.10：3528-34)。

使用cDNA微阵列的基因表达模式分析，使得进行癌细胞中基因表达的综合分析成为可能，并可以明确与之相关的详细的表型信息和生物学信息(Golub TR et al.，(1999)Science.；286：531-7，Pomeroy SL et al.，(2002)Nature.；415：436-42，van′t Veer LJ et al.，(2002)Nature.；415：530-6)。对于数千个基因间的表达水平的系统分析还是鉴定与肺癌发生途径相关的未知分子的有用手段(Kikuchi T et al.，(2003)Oncogene.；22：2192-205，Kakiuchi S et al.，(2004)Hum Mol Genet.；13：3029-43 &(2003)Mol Cancer Res.；1：485-99，Zembutsu H，et al.，(2003)Int J Oncol.；23：29-39)，这些发现可以显示新抗癌剂和/或诊断标记开发的靶标(Suzuki C et al.，(2003)Cancer Res.；63：7038-41，Ishikawa N et al.，(2004)Clin Cancer Res.；10：8363-70)。

发明概述

本发明人利用通过激光微束显微解剖(laser microbeam microdissection，LMM)纯化的15例SCLC在包含32256种基因的cDNA微阵列上的综合基因表达模式，鉴定了开发肺癌治疗药物或免疫疗法的多个合适候选基因。本发明人还发现：特定基因在肺癌的两种最常见组织类型即非小细胞肺癌(NSCLC)和SCLC之间差异性表达。这些结果可以应用于“个人化治疗”。

为了鉴定与肺的癌发生相关的、且可以用作新诊断标记的、并且可以用作新药物和免疫治疗的靶标的分子，本发明人构建了使用cDNA微阵列的筛选系统。首先，本发明人使用了展示32256种基因的cDNA微阵列，来分析通过激光微束显微解剖纯化的15例小细胞肺癌(SCLC)的表达模式。本发明人建立了关于在SCLC中显著上调或下调的基因群的详细的全基因组数据库。与对照相比，有776种转录物在超过50％的SCLC中至少0.2倍低表达，另外，有779种基因在超过50％的SCLC中显示5倍高表达。本发明人采用半定量RT-PCR和/或northern印迹分析确认了83种基因在肿瘤组织和正常组织中的表达图式，确认了这些基因是用于新药物和免疫治疗开发以及作为肿瘤标志的合适候选。在这些基因中，本发明人等进一步表征了Zic家族成员5(odd-paired同源物，果蝇(Drosophila)；ZIC5)。用ZIC5的小干扰RNA(siRNA)处理SCLC细胞的治疗抑制了癌细胞的生长。进而，对通过随机置换检验(random-permutation test)鉴定的475种基因的表达数据应用聚类算法(clustering algorithm)，容易地区分了肺癌的两种主要组织类型，即非小细胞肺癌(NSCLC)和SCLC。特别是，本发明人获得了在SCLC中大量表达的34种基因，其中的数种基因显示出包括神经发生和神经保护在内的神经元功能特征。本发明人还鉴定了68种基因，这些基因在由接受广泛化学治疗的患者采集的晚期SCLC和晚期腺癌(ADC)中均大量表达。其中的一些是公知的转录因子和/或基因表达调控因子，例如TAF5L、TFCP2L4、PHF20、LMO4、TCF20、RFX2和DKFZp547I048；还有一些编码核苷酸结合蛋白，例如C9orf76、EHD3和GIMAP4。因而，这些数据提供了鉴定此类癌症的新诊断系统和治疗靶分子的有用信息。

本发明部分基于与小细胞肺癌(SCLC)相关的基因表达图式的发现。在本文中，小细胞肺癌中差异性表达的基因统称为“SCLC核酸”或“SCLC多核苷酸”，对应的由其编码的多肽称为“SCLC多肽”或“SCLC蛋白”。

因而，本发明提供通过检测来源于患者的生物样品，如组织样品中SCLC相关基因的表达水平，来对受试者中的小细胞肺癌进行诊断或预后预测，或确定其发病倾向性(predisposition)的方法。术语“SCLC相关基因”或“小细胞肺癌相关基因”是指其特征在于表达水平在SCLC细胞中相比于正常细胞中的表达水平有差别的基因。正常细胞是从肺组织获得的细胞。在本发明的上下文中，SCLC相关基因是表2-3中列出的基因(即SCLC Nos.1-1555所示基因)，或者与表2-3中列出的基因具有至少90％，95％，96％，97％98％或99％的序列同一性、且具有相同功能的基因(例如同源物、遗传变体及多态性)。两个以上的核酸序列的序列同一性可以使用本技术领域公知的算法来确定(例如BLAST，见下文)。与该基因的正常对照水平相比，基因表达水平的改变或差别，例如增加或减少，表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

在本发明的上下文中，短语“对照水平”是指在对照样品中检出的蛋白表达水平，其包括正常对照水平和小细胞肺癌对照水平。对照水平可以是来自单个参照群体的单个表达图式，也可以是来自多个参照群体的单个表达图式。例如，对照水平可以是得自以前检测的细胞的表达图式数据库。“正常对照水平”是指在已知未患小细胞肺癌的正常健康个体或个体群中检出的基因表达水平。正常个体是没有小细胞肺癌临床症状的个体。另一方面，“SCLC对照水平”是指在患有SCLC的人群中发现的SCLC相关基因的表达模式。

与正常对照水平相比，在受试样品中检出的表3中列出的一种或多种SCLC相关基因(即SCLC Nos.777-1555所示基因)的表达水平增加，表明(由其获得样品的)受试者患有小细胞肺癌或存在发生小细胞肺癌的危险。相反，与正常对照水平相比，在受试样品中检出的一个或多个表2中列出的SCLC相关基因(即SCLC Nos.1-776所示基因)的表达水平减少，表明该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

或者，可以将样品中一系列SCLC相关基因的表达与该系列基因的SCLC对照水平相比较。样品表达与SCLC对照表达之间的相似性表明(由其获得样品的)受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

根据本发明，当基因的表达与对照水平相比增加或减少10％、25％、50％时，视为基因表达水平“发生改变”或“有差别”。或者，当基因的表达与对照水平相比增加或减少至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或以上时，可认为基因表达水平“增加”或“减少”。基因表达通过检测SCLC相关基因探针与来自患者的组织样品的基因转录物之间的杂交(例如在阵列上杂交)来确定。

在本发明的上下文中，来自患者的组织样品可以是得自测试受试者，例如已知或怀疑患有SCLC的患者的任何组织。例如，组织可以包含上皮细胞。更具体地，组织可以是来自肺癌的上皮细胞。

本发明还提供SCLC参照表达模式，其中包含两个以上的表2-3中所列SCLC相关基因的基因表达水平。或者，SCLC参照表达模式可以包含两个以上的表2中所列SCLC相关基因或表3中所列SCLC相关基因的表达水平。

本发明还提供通过使表达一种或多种SCLC相关基因的受试细胞与受试化合物接触，并确定SCLC相关基因的表达水平或活性或其基因产物的活性，来鉴定抑制或增强一种或多种SCLC相关基因，例如表2-3中所列一种或多种SCLC相关基因之表达或活性的物质的方法。受试细胞可以是上皮细胞，例如得自肺癌的上皮细胞。与不存在受试化合物时检出的水平或活性相比，上调SCLC相关基因的表达水平或其基因产物的活性减少，则表明该受试物质是SCLC相关基因的抑制剂，可用于减轻SCLC的症状，例如一种或多种表3中所列SCLC相关基因的表达。或者，与不存在受试化合物时检出的水平或活性相比，下调SCLC相关基因的表达水平或其基因产物的活性增加，则表明该受试物质是SCLC相关基因表达或功能的增强剂，可用于减轻SCLC的症状，例如一种或多种表2中所列SCLC相关基因的过低表达。

本发明还提供试剂盒，其含有与一种或多种SCLC核酸或SCLC多肽结合的检测试剂。本发明还提供与一种或多种SCLC核酸结合的核酸阵列。

本发明的治疗方法包括治疗或预防受试者中SCLC的方法，所述方法包括给受试者施用反义组合物(即包含一种或多种反义寡核苷酸的组合物)的步骤。在本发明的上下文中，反义组合物降低特定靶基因的表达。例如，反义组合物可以含有与一种或多种SCLC相关基因序列互补的一个或多个核苷酸，所述SCLC相关基因序列选自表3中所列的SCLC相关基因。或者，本发明的方法可以包括给受试者施用小干扰RNA(siRNA)组合物(即包含一种或多种siRNA寡核苷酸的组合物)的步骤。在本发明的上下文中，siRNA组合物降低选自表3中所列SCLC相关基因的一种或多种SCLC核酸的表达，例如降低ZIC5的表达。在另一种方法中，通过给受试者施用核酶组合物(即包含一种或多种核酶的组合物)来治疗或预防受试者中的SCLC。在本发明上下文中，核酸特异性核酶组合物降低选自表3中所列SCLC相关基因的一种或多种SCLC核酸的表达。因此，在本发明的一些实施方案中，一种或多种表3中所列SCLC相关基因是小细胞肺癌的治疗靶标。其它治疗方法包括给受试者施用化合物，所述化合物提高一种或多种表2中所列SCLC相关基因的表达，或者提高由一种或多种表2中所列SCLC相关基因编码之多肽的活性。

本发明还包括疫苗和接种(vaccination)方法。例如，治疗或预防受试者中SCLC的方法可包括给受试者施用疫苗组合物，所述疫苗组合物含有由选自表3中所列SCLC相关基因的一种或多种核酸所编码的多肽或所述多肽的免疫活性片段。在本发明的上下文中，免疫活性片段是长度短于全长天然蛋白、但其诱导的免疫应答与全长蛋白所诱导的免疫应答相类似的多肽。例如，免疫活性片段的长度应为至少8个残基，并能够刺激免疫细胞，如T细胞或B细胞。免疫细胞刺激可通过检测细胞增殖、细胞因子(如IL-2)生成(elaboration)或抗体产生来测定。参见例如Harlow and Lane，UsingAntibodies：A Laboratory Manual，1998，Cold Spring Harbor Laboratory Press；and Coligan，et al.，Current Protocols in Immunology，1991-2006，John Wiley &Sons。

本发明还部分基于下述令人惊奇的发现：ZIC5的表达抑制可有效抑制包括SCLC相关癌细胞在内的多种癌细胞的细胞生长。本申请中记载的发明部分基于该发现。

本发明提供抑制细胞生长的方法。在这些方法中，有些方法包括使下述组合物与细胞接触的步骤，所述组合物包含抑制ZIC5表达的一种或多种小干扰RNA寡核苷酸(siRNA)。本发明还提供抑制受试者中肿瘤细胞的生长的方法。这些方法包括对受试者施用含一种或多种小干扰RNA(siRNA)的组合物的步骤，所述小干扰RNA与来自ZIC5的序列特异性杂交。本发明的另一个方面提供抑制生物样品细胞中ZIC5基因表达的方法。通过将足以抑制ZIC5基因表达的量的一种或多种双链核糖核酸(RNA)分子导入细胞，可以抑制该基因的表达。本发明的另一个方面涉及包含核酸序列和载体的产品以及包含它们的组合物，它们对于例如本发明提供的方法是有用的。在这些产品中，提供具有被导入表达ZIC5基因的细胞时抑制该基因表达的性质的siRNA分子。在这些分子中还有这样的分子，它们包含有义链和反义链，所述有义链包含对应于ZIC5靶序列的核糖核苷酸序列，其中所述反义链包含与所述有义链互补的核糖核苷酸序列。该分子的有义链和反义链相互杂交，形成双链分子。

本发明的特征是抑制细胞生长的方法。通过使ZIC5的小干扰RNA(siRNA)组合物与细胞接触，抑制细胞生长。还可以使细胞与转染增强剂接触。细胞可以以体内、体外或离体形式提供。受试者可以是哺乳动物，包括人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、犬、猫、马或牛。细胞是肺上皮细胞。或者，细胞是肿瘤细胞(即癌细胞(cancer cell))，例如癌(carcinoma)细胞或腺癌细胞。例如，细胞是小细胞肺癌细胞。“抑制细胞生长”指与未处理细胞相比，受处理的细胞的增殖速度下降或生存力下降。采用本领域公知的增殖测定法来确定细胞生长。

本发明还部分基于与抗化疗性肺癌相关的基因表达图式的发现。术语“化学治疗”或“化疗”(chemotherapy)通常指使用特殊化学药物对疾病进行治疗。在本发明中，化学治疗的对象可为癌细胞或癌组织，优选为肺癌细胞或肺癌组织。在本文中，“化疗剂”指通常用于治疗癌症特别是肺癌的药物。用于治疗癌症的化疗剂包括例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)和多西紫杉醇(docetaxel)。更具体地，本发明的化疗剂包含包括顺铂和卡铂在内的铂类抗癌剂。术语“抗化疗性”(chemotherapy-resistant)指癌细胞或癌组织不受典型的选择性破坏恶性细胞或恶性组织的化疗剂的影响。

在本文中，抗化疗性肺癌中差异性表达的基因统称为“抗化疗性肺癌核酸”或“抗化疗性肺癌多核苷酸”，对应的由其编码的多肽称为“抗化疗性肺癌多肽”或“抗化疗性肺癌蛋白”。因而，本发明提供通过检测来自患者的生物样品中抗化疗性肺癌相关基因的表达水平，来诊断受试者中的抗化疗性肺癌或确定其发病倾向性的方法。术语“抗化疗性肺癌相关基因”是指其特征在于表达水平在抗化疗性肺癌细胞和化疗敏感性肺癌细胞之间有差别的基因。在本发明的上下文中，抗化疗性肺癌相关基因是表5中所列基因。或者，在本发明中，抗化疗性SCLC相关基因是表6中所列基因。与该基因的对照水平相比，样品中的表达水平增加，表示该受试者患有抗化疗性肺癌或SCLC，或者存在发生抗化疗性肺癌或SCLC的危险。

在本发明的上下文中，术语“对照水平”是指在患有化疗敏感性肺癌或SCLC的个体或群体中检出的基因表达水平。

与对照水平相比，在受试样品中检出的一种或多种表5中所列化学治疗性肺癌相关基因的表达水平增加，表明(由其获得样品的)受试者患有抗化疗性肺癌或存在发生抗化疗性肺癌的危险。类似地，与对照水平相比，在受试样品中检出的一种或多种表6中所列抗化疗性SCLC相关基因的表达水平增加，表明该受试者患有抗化疗性SCLC或存在发生抗化疗性SCLC的危险。

根据本发明，当抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的表达水平与正常对照水平相比增加至少约10％、25％、50％时，视为基因表达水平“增加”。通过检测(例如在阵列上检测)抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因探针与来自患者的组织样品的基因转录物之间的杂交，来确定表达。

在本发明的上下文中，来自患者的组织样品是得自受试者，例如已知或怀疑患有抗化疗性肺癌或SCLC的患者的任何组织。

本发明还提供抗化疗性肺癌(或SCLC)参照表达模式，其中包含两种以上的表5-6中所列抗化疗性肺癌相关基因的基因表达水平。或者，当抗化疗性肺癌为小细胞肺癌时，抗化疗性肺癌参照表达模式包含两种以上的表6中所列抗化疗性肺癌相关基因的表达水平。

本发明还提供通过使表达抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的受试细胞与受试化合物接触，并测定该基因的表达水平或活性或其基因产物的活性，来鉴定抑制或增强抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因，例如表5-6中所列的抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因之表达或活性的作用物质的方法。受试细胞可以是得自抗化疗性肺癌(或SCLC)的细胞。与不存在受试物质时检出的表达水平或活性相比，上调抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的表达水平或其基因产物的活性下降，表明该受试物质是抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的抑制剂，可用于减轻抗化疗性肺癌(或SCLC)的症状，例如一种或多种表5-6中所列抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的表达。

本发明还提供试剂盒，其含有与一种或多种抗化疗性肺癌(或SCLC)核酸或抗化疗性肺癌(或SCLC)多肽结合的检测试剂。本发明还提供与一种或多种抗化疗性肺癌(或SCLC)核酸结合的核酸的阵列。

本发明的治疗方法包括治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌(或SCLC)的方法，该方法包括给受试者施用包含一种或多种反义寡核苷酸的反义组合物的步骤。在本发明的上下文中，反义组合物降低特异性靶基因的表达。例如，反义组合物可以含有一个或多个与抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因序列互补的核苷酸，所述抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因序列选自表5-6中所列抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因。或者，本发明的方法可以包括给受试者施用包含一种或多种siRNA寡核苷酸的小干扰RNA(siRNA)组合物的步骤。在本发明的上下文中，siRNA组合物降低选自表5-6中所列抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的一种或多种抗化疗性肺癌(或SCLC)核酸的表达。在另一种方法中，受试者中抗化疗性肺癌(或SCLC)的治疗或预防可以通过给受试者施用包含一种或多种核酶的核酶组合物来实施。在本发明上下文中，核酸特异性核酶组合物可降低选自表5-6中所列抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的一种或多种抗化疗性肺癌(或SCLC)核酸的表达。因此，在本发明中，表5-6中所列的抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因是抗化疗性肺癌的优选治疗靶标。

本发明还包括疫苗和接种方法。例如，治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌(或SCLC)的方法可包括给受试者施用疫苗，所述疫苗含有由选自表5-6中所列抗化疗性肺癌(或SCLC)相关基因的一种或多种核酸编码的一种或多种多肽或所述多肽的免疫活性片段。在本发明的上下文中，免疫活性片段是长度短于全长天然蛋白、但其诱导的免疫应答与全长蛋白所诱导的免疫应答相类似的多肽。例如，免疫活性片段的长度应为至少8个残基，并能够刺激免疫细胞，如T细胞或B细胞。可通过检测细胞增殖、细胞因子(如IL-2)生成或抗体产生来测定免疫细胞刺激。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语都与本发明所属技术领域中的普通技术人员所常规理解的意思相同。尽管在实施或检验本发明时可使用与本文所述类似或等同的方法和材料，本文下文仍然描述了适当的方法和材料。本文引证并入本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容。如有矛盾，以包括定义的本文为准。另外，本文描述的材料、方法和实施例仅是为了说明而非限制本发明。

本文记载的方法的一个优势是可以在检测到小细胞肺癌的明显临床症状之前对疾病进行鉴定。通过以下的详细说明和权利要求书，本发明的其它特点和优势将更加显而易见。

附图说明

图1显示两种代表性SCLC的激光微束显微解剖(LMM)的图像。上图(A、B)显示解剖前的样品；中图(C、D)，显微解剖后的相同切片(H.E.染色x 400)。此外，下图(E、F)显示了捕获在收集帽(collecting cap)上的经显微解剖的癌细胞。

图2A显示了83种候选基因的半定量RT-PCR，图2B显示了使用抗两种候选蛋白标志A6636(SCAMP5)和A0245(CDC20)的抗体，针对来自受检的SCLC组织及正常肺组织的代表性样品进行的免疫组织化学染色(x100，x 200)。

图3使用多组织Northern印迹显示的正常器官中8种候选基因的表达。

图4显示了LC319细胞中siRNA针对ZIC5的敲低(knockdown)效应。向LC319细胞中转染ZIC5 siRNA表达载体(si-ZIC5)、萤光素酶siRNA表达载体(si-LUC)和作为阴性对照的乱序(Scramble)siRNA表达载体(si-SCR)。A：以ACTB的表达为定量对照，通过RT-PCR确认了对于ZIC5转录物的敲低效应。B、C：si-ZIC5显示了强敲低效应，但si-LUC和si-SCR对于ZIC5转录物的水平未显示任何效应。与转染了si-LUC或si-SCR的细胞相比，转染si-ZIC5载体造成集落数(B)和活细胞数(C)的减少。

图5SCLC及NSCLC(腺癌)的监督聚类分析(supervised clusteranalysis)。A：涉及77例肺癌病例来源的样品的基因的二维等级聚类分析(two-dimensional hierarchical clustering analysis)的树状图。各孔的颜色显示红色和绿色，表示转录物水平分别高于和低于该基因在所有样品中的中位值。黑色，表达无变化；灰色，表达不可检出。在表示77例肺癌的横轴上，15例晚期SCLC、35例早期NSCLC(20例ADC和15例SCC)，以及27例晚期ADC被分为4个树干(trunk)。在纵轴上，根据相对表达比的相似性，将475种基因聚类于不同树枝(branch)。B：聚类1包含34种基因，这些基因在SCLC中与在NSCLC中相比更大量地表达。在独立的实验中进行标记和杂交的4个重复例(duplicated case)(No.13，20，K91和LC12)被聚类于同一组中最为接近的位置。此外，点样于载玻片上不同位置的同一基因也被聚类于相邻的行中。C：聚类2包含68种基因，它们在接受了化学治疗的晚期SCLC及晚期NSCLC中均表达。

发明详述

除非另有特定的说明，本文中使用的词语“一个(a)”或“一种(an)”或“该(the)”是指至少一个或至少一种。

小细胞肺癌细胞一般以实体(solid mass)的形式存在，其具有高度炎性反应并含有多种细胞组分。因此，先前公开的微阵列数据可能反映不均一的模式(heterogenous profile)。

考虑到这些问题，本发明人通过激光微束显微解剖法(LMM)制备纯化的小细胞肺癌细胞群，并使用展示32256个基因的cDNA微阵列分析了15例SCLC的全基因组基因表达模式。这些数据不仅提供与小细胞肺癌癌发生相关的重要信息，还有助于候选基因的鉴定，这些候选基因的产物可作为诊断标记和/或用于治疗小细胞肺癌患者的分子靶标，并提供临床相关的信息。

本发明部分地基于这一发现，即SCLC患者的上皮细胞和癌之间有多种核酸的表达图式发生变化。基因表达的差异使用综合cDNA微阵列系统进行鉴定。

使用与激光显微解剖偶联的展示32256个基因的cDNA微阵列分析了来自15例SCLC的癌细胞的基因表达模式。在诊断为SCLC的患者的癌细胞的表达图式，与用激光显微解剖完全选择的正常细胞的表达图式之间进行比较，鉴定出776种在SCLC细胞中普遍下调的基因(示于表2)。类似地，还鉴定出779种在SCLC细胞中普遍上调的基因(示于表3)。此外，对可用于在患者的血清或痰(sputum)中检测癌症相关蛋白的候选分子标记进行了选择，并发现了一些对人SCLC中信号抑制策略的开发有用的靶标。其中，表2和3提供了在SCLC和正常组织之间表达发生改变的基因的列表。

本发明所鉴定的差异表达的基因具有作为SCLC的标志和SCLC基因靶标的诊断用途，可改变这些基因的表达以治疗或减轻SCLC的症状。

在SCLC患者中表达水平被调变(即增加或减少)的基因列于表2-3，本文中将其统称为“SCLC相关基因”、“SCLC核酸”或“SCLC多核苷酸”；对应的由其编码的多肽称为“SCLC多肽”或“SCLC蛋白”。除非另外说明，“SCLC”指本文公开的任何序列(例如表2-3中所列SCLC相关基因)。对于先前已经描述的基因，同时给出其数据库登录号。

通过测定细胞样品中各种基因的表达，可以诊断SCLC。类似地，测定这些基因应答于各种作用物质的表达，可以鉴定用于治疗SCLC的作用物质。

本发明包括确定(例如测量)至少一种直至全部的表2-3中所列SCLC相关基因的表达。使用由已知序列的GenBank^TM数据库登录项提供的序列信息，可使用本领域普通技术人员公知的技术检测和测量SCLC相关基因。例如，可使用对应于SCLC相关基因的序列数据库登录项中的序列构建探针，用于在例如Northern印迹杂交分析中检测对应于SCLC相关基因的RNA序列。探针通常包括参照序列的至少10个、至少20个、至少50个、至少100个或至少200个核苷酸。作为另一个例子，可以使用这些序列构建引物，用于在例如基于扩增的检测方法，如基于逆转录的聚合酶链式反应中特异性扩增SCLC核酸。

然后将受试细胞群体，例如来自患者的组织样品中的一种或多种SCLC相关基因的表达水平与参照群体中相同基因的表达水平相比较。参照细胞群体包括一种或多种所述比较参数已知的细胞，即肺癌细胞(例如SCLC细胞)或正常肺细胞。

与参照细胞群体相比，受试细胞群体中的基因表达图式是否能表示SCLC或其倾向性取决于参照细胞群体的组成。例如，如果参照细胞群体由正常肺细胞组成，受试细胞群体和参照细胞群体之间基因表达图式的相似性表示受试细胞群体不是SCLC。反之，如果参照细胞群体由SCLC细胞组成，受试细胞群体和参照细胞群体之间的基因表达模式的相似性则表示受试细胞群体含有SCLC细胞。

如果受试细胞群体中SCLC标志基因的表达水平与参照细胞群体中相应SCLC标志基因的表达水平相差大于1.1倍、大于1.5倍、大于2.0倍、大于5.0倍、或大于10.0倍或更多，即认为其“发生改变”或“有差别”。

受试细胞群体和参照细胞群体之间的差异基因表达可以相对于对照核酸，例如持家基因(housekeeping gene)进行归一化。例如，对照核酸是已知不依赖于细胞的癌性或非癌性状态而发生差异的核酸。可以利用对照核酸的表达水平对受试和参照群体中的信号水平进行归一化。例示性的对照基因包括但不限于例如β-肌动蛋白、甘油醛3-磷酸脱氢酶和核糖体蛋白P1。

可以将受试细胞群体与多个参照细胞群体相比较。所述多个参照群体各自的已知参数可以不同。因此，可将受试细胞群体与已知含有例如SCLC细胞的第一参照细胞群体和已知含有例如正常肺细胞的第二参照细胞群体相比较。受试细胞可以包含在来自受试者的组织或细胞样品中，所述组织或细胞样品已知含有或疑似含有SCLC细胞。

受试细胞得自身体组织或体液，例如生物流体(如血液或痰)。例如，受试细胞可以纯化自肺组织。优选受试细胞群体包括上皮细胞。上皮细胞优选来自已知或疑似为肺癌的组织。

参照细胞群体中的细胞可来自与受试细胞类似的组织类型。任选地，参照细胞群体是细胞系，例如SCLC细胞系(即阳性对照)或正常肺细胞系(即阴性对照)。或者，对照细胞群体可来源于分子信息数据库，所述分子信息来源于被测参数或状况已知的细胞。

受试者优选为哺乳动物。例示性的哺乳动物包括但不限于例如人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、犬、猫、马或牛。

可使用本领域已知的方法，在蛋白或核酸水平上确定本文公开的基因的表达。例如，可以使用Northern杂交分析确定基因表达，所述Northern杂交分析使用特异性识别这些核酸序列中的一种或多种序列的探针。或者，可以使用例如差异表达基因序列的特异性引物，采用基于逆转录的PCR测定法来确定基因表达。还可以在蛋白水平上确定表达，即通过测定由本文所述基因编码的多肽水平或其生物活性来确定表达。这样的方法是本领域公知的，包括但不限于例如免疫测定法，该方法利用了针对所述基因编码的蛋白的抗体。由这些基因编码的蛋白的生物活性一般是公知的。参见Sambrook and Russell，《Molecular Cloning：A Laboratory Manual》，3^rd Edition，2001，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel，Current Protocols inMolecular Biology，1987-2006，John Wiley and Sons；和Harlow and Lane，《Using Antibodies：A Laboratory Manual》，1998，Cold Spring HarborLaboratory Press。

小细胞肺癌的诊断

在本发明的上下文中，通过测量来自受试细胞群体(即来自患者的生物样品)中一种或多种SCLC核酸的表达水平来诊断SCLC。优选受试细胞群体含有上皮细胞，例如由肺组织获得的细胞。还可以从血液或其它体液，例如唾液或痰测量基因表达。其它生物样品可用于测量蛋白水平。例如，可采用免疫测定法或其它常规生物学测定法来测量来自待诊断受试者的血液或血清中的蛋白水平。

在受试细胞或生物样品中确定一种或多种SCLC相关基因，例如表2-3中所列基因的表达，并将其与受测的一种或多种SCLC相关基因有关的正常对照表达水平进行比较。正常对照水平是通常在已知未患SCLC的人群中典型存在的SCLC相关基因表达模式。在来自患者的组织样品中，一种或多种SCLC相关基因表达水平的差异(例如增加或减少)表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。例如，与正常对照水平相比，受试群体中一种或多种表2所列之下调SCLC相关基因的表达减少，表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。与之相对，与正常对照水平相比，受试群体中一种或多种表3所列之上调的SCLC相关基因的表达增加，表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

与正常对照水平相比，受试群体中一种或多种SCLC相关基因的改变表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。例如，一系列SCLC相关基因(表2-3列出的基因)的至少1％、至少5％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多的改变，表示该受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

通过定量分析对应于SCLC相关基因的mRNA或者由这些基因编码的蛋白，可以评估生物样品中SCLC相关基因的表达水平。mRNA的定量分析方法是本领域技术人员公知的。例如，可以通过Northern印迹分析或RT-PCR来估计对应于SCLC相关基因的mRNA的水平。由于SCLC相关基因的核苷酸序列是已知的，因此，任何本领域技术人员均能够设计出用于定量分析SCLC相关基因的探针或引物的核苷酸序列。例如，包含表1所列核苷酸序列的寡核苷酸可以用作SCLC相关基因特异性引物组。

此外，可以基于由SCLC相关基因编码的蛋白之活性或量(quantity)，来分析这些基因的表达水平。测定SCLC相关基因编码蛋白的量的方法在后面描述。例如，免疫测定方法在确定生物材料中的蛋白方面是十分有效的。只要肺癌患者的样品中表达标志基因(即SCLC相关基因)，可以将任何生物材料用作确定蛋白或其活性的生物样品。例如，来自肺组织的上皮细胞。而体液，包括血液及痰同样可以用于分析。另一方面，为了测定由SCLC相关基因编码的蛋白的活性，可根据待分析的蛋白的活性选择适当的方法。

对受试生物样品中的SCLC相关基因的表达水平进行评估，并与正常样品(例如来源于非患病受试者的样品)中的表达水平相比较。如果这样的比较显示所述基因在受试样品中的表达水平比正常样品中的表达水平高(表3所示的SCLC相关基因，即777-1555)或低(表2所示的SCLC相关基因，即1-776)，则判定该受试者患有或易患SCLC。可以同时测定来自正常受试者和待诊断受试者的生物样品中SCLC相关基因的表达水平。或者可以采用统计学方法，基于分析从已知未患SCLC个体的对照组预先采集的样品中基因表达水平所获得的结果，确定出表达水平的正常范围。将通过比较受试者样品获得的结果与正常范围进行比较，当该结果未落入正常范围时，判定受试者患有SCLC或存在发生SCLC的危险。

在本发明中，还提供诊断细胞增殖性疾病，包括SCLC的诊断试剂。本发明的诊断试剂包括与SCLC相关基因的多核苷酸或多肽结合的化合物。优选地，与SCLC相关基因的多核苷酸杂交的寡核苷酸，或者与SCLC相关基因编码的多肽结合的抗体，均可用作这样的化合物。

本发明的SCLC诊断方法可用于评价受试者中SCLC治疗的有效性。根据本方法，包括受试细胞群体的生物样品得自接受SCLC治疗的受试者。本评价方法可依照诊断SCLC的常规方法进行。

必要时，在治疗前、治疗中和/或治疗后的不同时间点由受试者获取生物样品。然后确定受试生物样品中SCLC相关基因的表达水平，并与对照水平，例如来自包含SCLC状态已知的细胞(即癌细胞或肺癌细胞)的参照细胞群体的对照水平相比较。对照水平在未接受所述治疗的生物样品中测定。

如果对照水平来自不含癌性细胞的生物样品，那么来自受试者的受试生物样品中的表达水平与对照水平的相似性表示所述的治疗是有效的。而来自受试者的受试生物样品中的SCLC相关基因表达水平与对照水平的差异，表示临床效果或预后较不理想。

鉴定抑制或增强SCLC相关基因表达的作用物质

使表达一种或多种SCLC相关的上调基因的受试细胞群与受试物质接触，然后确定SCLC相关基因的表达水平或其基因产物的活性，可以鉴定抑制SCLC相关基因的表达或其基因产物的活性的作用物质。与不存在受试物质条件下的表达或活性水平相比，存在受试物质条件下一种或多种SCLC相关基因的表达水平或其基因产物的活性水平减少，表明该物质是一种或多种SCLC相关的上调基因的抑制剂并可用于抑制SCLC。

或者，使表达一种或多种SCLC相关的基因的受试细胞群与受试物质接触，然后测定SCLC相关的下调基因的表达水平或活性，可以鉴定增强一种或多种SCLC相关的下调基因的表达或其基因产物活性的作用物质。与不存在受试物质条件下的表达或活性水平相比，存在受试物质条件下一种或多种SCLC相关基因的表达水平或其基因产物的活性水平增加，表明该受试物质可增加一种或多种SCLC相关的下调基因的表达或其基因产物的活性。

受试细胞群可以由表达SCLC相关基因的任何细胞构成。例如，受试细胞群可包含上皮细胞，如来源于肺组织的细胞。而且，受试细胞还可以是来源于癌细胞的永生化细胞系。或者，受试细胞还可以是用一种或多种SCLC相关基因转染的细胞，或者是用与报道基因可操作相连的来自SCLC相关基因的调控序列(例如启动子序列)转染的细胞。

所述作用物质可以是例如抑制性寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸、siRNA、核酶)、抗体、多肽、有机小分子。所述作用物质的筛选可以采用高通量方法进行，该方法使用多孔板(例如96孔，192孔，384孔，768孔，1536孔)同时进行多种物质的筛选。高通量筛选的自动化系统可以从例如CaliperLife Sciences，Hopkinton，MA商购。可以用于筛选的有机小分子文库可以从例如Reaction Biology Corp.，Malvern，PA；TimTec，Newark，DE商购。

评价受试者中SCLC治疗的有效性：

在本文中鉴定的差异表达的SCLC相关基因，也可以用于监测SCLC的治疗过程。在该方法中，由接受SCLC治疗的受试者提供受试细胞群体。必要时，在治疗前、治疗中和/或治疗后的不同时间点由受试者获取受试细胞群体。然后确定受试细胞群体中一种或多种SCLC相关基因的表达，并与包含SCLC状态已知的细胞的参照细胞群体相比较。在本发明的上下文中，参照细胞群体未接受所述的治疗。

如果参照细胞群体不含有SCLC细胞，那么受试细胞群体和参照细胞群体中一种或多种SCLC相关基因表达的相似性表示所述的治疗是有效的。而受试细胞群体和正常对照参照细胞群体中一种或多种SCLC相关基因表达的差异，表示临床后果或预后较不理想。类似地，如果参照细胞群体含有SCLC细胞，那么受试细胞群体和参照细胞群体中一种或多种SCLC相关基因表达之间的差异表示所述的治疗是有效的，而受试细胞群体和小细胞肺癌对照参照细胞群体中一种或多种SCLC相关基因表达的相似性则表示临床后果或预后较不理想。

另外，可将在治疗后得到的来源于受试者的生物样品中测定的一种或多种SCLC相关基因的表达水平(即治疗后水平)与在治疗开始之前得到的来源于受试者的生物样品中测定的一种或多种SCLC相关基因的表达水平(即治疗前水平)相比较。如果SCLC相关基因是上调基因，那么治疗后样品中表达水平的减少表示所述的治疗是有效的，而治疗后样品中表达水平的增加或维持则表示临床效果或预后较不理想。相反地，如果SCLC相关基因是下调基因，那么治疗后样品中表达水平的增加表示所述的治疗是有效的，而治疗后样品中表达水平的减少或维持则表示临床效果或预后较不理想。

在本文中，术语“有效的”表示治疗引起受试者体内病理性上调的基因的表达减少，或病理性下调的基因的表达增加，或肺癌的大小、发病率(prevalence)或转移潜力降低。当预防性施用所述的治疗时，术语“有效的”指治疗延迟或防止小细胞肺癌的形成，或者延迟、防止或减轻SCLC的临床症状。小细胞肺癌的评价可以使用标准的临床规程进行。

此外，可以与任何已知的诊断或治疗SCLC的方法相关联来确定有效性。例如，可以通过确定症状性异常(symptomatic anomalies)进行SCLC的诊断，所述症状性异常例如体重减轻、腹痛、背痛、食欲减退、恶心、呕吐和全身不适(generalized malaise)、虚弱和黄疸。

选择适于具体个体的用于治疗SCLC的治疗剂：

个体基因组成(genetic makeup)的差异可导致其代谢多种药物的相对能力的差异。在受试者体内代谢从而起到抗SCLC剂作用的物质，可以通过诱导受试者细胞中癌症状态特征性基因表达图式向非癌症状态特征性基因表达图式的转变而显现自己。因此，本文公开的差异表达的SCLC相关基因，可以用来在来自选定受试者的受试细胞群体中测试SCLC的治疗性或预防性抑制剂，来确定该物质在所述受试者中是否是合适的SCLC抑制剂。

为了鉴定出适于具体受试者的SCLC抑制剂，将来自受试者的受试细胞群体暴露于治疗剂，然后确定一种或多种表2-3的SCLC相关基因的表达。

在本发明方法的上下文中，受试细胞群体含有表达一种或多种SCLC相关基因的SCLC细胞。优选受试细胞群体包含上皮细胞。例如，可以在存在候选物质的条件下温育受试细胞群体，测量受试细胞群体的基因表达图式(即表达模式)，并与一种或多种参照模式，例如SCLC参照表达模式或非SCLC参照表达模式进行比较。

相对于含有SCLC的参照细胞群体，受试细胞群体中一种或多种表3中所列的SCLC相关基因表达减少，或者一种或多种表2中所列的SCLC相关基因表达增加，表示该物质具有治疗用途。

在本发明的上下文中，受试物质可以是任何化合物或组合物。例示性的受试物质包括但不限于免疫调节剂(例如抗体)、抑制性寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸、抑制性短链寡核苷酸及核酶)和小分子有机化合物。

鉴定治疗剂的筛选测定：

本文公开的差异表达的SCLC相关基因也可以用于鉴定治疗SCLC的候选治疗剂。本发明的方法包括筛选候选治疗剂，以确定该候选治疗剂是否能够将一种或多种SCLC相关基因(包括SCLC1-1555)的SCLC状态特征性表达模式转变为非SCLC状态特征性基因表达图式。

在本发明中，SCLC1-1555对于筛选用于治疗或预防SCLC的治疗剂是有用的。

在一个实施方案中，将受试细胞暴露于一种或多种受试物质(依次或组合)，并测定这些细胞中一种或多种SCLC1-1555基因的表达。将在受试群体中测得的SCLC相关基因的表达模式与未暴露于受试物质的参照细胞群体中相同SCLC相关基因的表达模式进行比较。

能够刺激过低表达基因的表达或抑制过高表达基因的表达的物质具有潜在的临床益处。可以在动物或受试者中进一步测试该物质防止SCLC生长的能力。

在另一个实施方案中，本发明提供在SCLC治疗中有用的候选物质的筛选方法。正如上文所详细讨论的，通过控制一种或多种标志基因的表达水平或它们基因产物的活性，可以控制SCLC的发生和发展。因此，采用将所述表达水平和活性作为癌性或非癌性状态指标的筛选方法，可以鉴定出在SCLC治疗中有用的候选物质。在本发明的上下文中，所述筛选可包括例如下述步骤：

a)使受试化合物与多肽接触，其中所述多肽由选自SCLC 1-1555的多核苷酸编码；

b)检测多肽与受试化合物之间的结合活性；和

c)选择与多肽结合的受试化合物。

用于筛选的标志基因编码的一种或多种SCLC多肽可以是重组多肽，也可以是来源于自然界的蛋白，或它们的部分肽。与受试化合物相接触的多肽例如可以是例如纯化的多肽、可溶性蛋白、与载体结合的形态或与其它多肽融合的融合蛋白。

可使用本领域技术人员公知的许多方法来筛选与由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽结合的蛋白。这样的筛选可通过，例如免疫沉淀法，具体地以下述方式进行。通过将一种或多种标志基因插入外源基因表达载体，如pSV2neo，pcDNA I，pcDNA3.1，pCAGGS和pCD8，使之在宿主(例如动物)细胞等中表达。用于表达的启动子可以是通常使用的任何启动子，并包括，例如SV40早期启动子(Rigby in Williamson(ed.)，(1982)GeneticEngineering，vol.3.Academic Press，London，83-141)、EF-α启动子(Kim et al.，Gene 91：217-23(1990))、CAG启动子(Niwa et al.，(1991)Gene 108：193-9)、RSV LTR启动子(Cullen，(1987)Methods in Enzymology 152：684-704)、SRα启动子(Takebe et al.，(1988)Mol Cell Biol 8：466-72)、CMV立即早期启动子(CMV immediate early promoter)(Seed and Aruffo，(1987)Proc Natl Acad SciUSA 84：3365-9)、SV40晚期启动子(Gheysen and Fiers，(1982)J Mol ApplGenet 1：385-94)、腺病毒晚期启动子(Adenovirus late promoter)(Kaufman etal.，(1989)Mol Cell Biol 9：946-58)、HSV TK启动子等。可以根据任何方法将基因导入欲表达外源基因的宿主细胞，这些方法例如电穿孔法(Chu et al.，(1987)Nucleic Acids Res 15：1311-26)、磷酸钙法(Chen and Okayama，(1987)Mol Cell Biol 7：2745-52)、DEAE葡聚糖法(Lopata et al.，(1984)Nucleic AcidsRes 12：5707-17；Sussman and Milman，(1984)Mol Cell Biol 4：1641-3)、脂质转染(Lipofectin)法(Derijard B，et al.，(1994)Cell 76：1025-37；Lamb et al.，(1993)Nature Genetics 5：22-30：Rabindran et al.，(1993)Science 259：230-4)等。通过将特异性已知的单克隆抗体的识别位点(表位)导入多肽的N末端或C末端，可以以包含单克隆抗体的识别位点的融合蛋白的形式表达由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽。也可以使用可商购的表位-抗体系统(Experimental Medicine 13：85-90(1995))。可以利用其多克隆位点表达与例如β-半乳糖苷酶、麦芽糖-结合蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、绿色荧光蛋白(GFP)等所成的融合蛋白的载体是可商购的。

还报道了通过以不因融合而改变多肽的特性的方式仅引入由几个到十几个氨基酸组成的小表位而制备的融合蛋白。表位，如聚组氨酸(His标签)、流感病毒聚集体(influenza aggregate)HA、人c-myc、FLAG、水泡性口膜炎病毒糖蛋白(Vesicular stomatitis virus glycoprotein)(VSV-GP)、T7基因10蛋白(T7标签)、人单纯疱疹病毒糖蛋白(human simple herpes virus glycoprotein)(HSV标签)、E标签(单克隆噬菌体上的表位)等，以及识别它们的单克隆抗体都可以用作表位-抗体系统来筛选结合由标志基因编码的多肽的蛋白(Experimental Medicine 13：85-90(1995))。

在免疫沉淀中，向用合适的洗涤剂(detergent)制备的细胞裂解物中添加这些抗体，形成免疫复合物。所述免疫复合物由标志基因所编码的SCLC多肽、具有与该多肽结合的能力的多肽和抗体组成。除使用抗上述表位的抗体之外，还可以使用抗标志基因所编码的SCLC多肽的抗体进行免疫沉淀，所述抗体可以如上所述制备。

当所述抗体是小鼠IgG抗体时，可以通过例如蛋白A Sepharose或蛋白G Sepharose沉淀免疫复合物。如果将由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽制备成带有表位，如GST的融合蛋白，可使用与这些表位特异性结合的物质，例如谷胱甘肽-Sepharose 4B，按照与使用抗多肽的抗体相同的方式形成免疫复合物。

免疫沉淀可以根据或遵照，例如文献(Harlow and Lane，Antibodies，511-52，Cold Spring Harbor Laboratory publications，New York(1988))中的方法进行。

通常使用SDS-PAGE对免疫沉淀的蛋白进行分析，可以使用合适浓度的凝胶通过蛋白的分子量来分析结合的蛋白。由于采用常规染色法例如考马斯(Coomassie)染色或银染色难以检测与标志基因所编码的SCLC多肽结合的蛋白，可以通过下述方法改进所述蛋白的检测灵敏度：在含有放射性同位素³⁵S-甲硫氨酸或³⁵S-半胱氨酸的培养基中培养细胞，在细胞中标记蛋白，并检测蛋白。在已知蛋白的分子量时，可以从SDS-聚丙烯酰胺凝胶直接纯化目标蛋白并测定其序列。

作为使用多肽来筛选与标志基因所编码的SCLC多肽结合的蛋白的方法，可以采用例如West-Western印迹分析(Skolnik et al，(1991)Cell 65：83-90)。具体地说，可以通过下述方法获得能够结合标志基因所编码的SCLC多肽的蛋白：使用噬菌体载体(例如ZAP)，由期望表达与标志基因所编码的SCLC多肽结合的蛋白的细胞、组织、器官(例如，组织包括睾丸、卵巢)或者培养的细胞(例如DMS114、DMS273、SBC-3、SBC-5、NCI-H196和NCI-H446)制备cDNA文库；使该蛋白在LB-琼脂糖(LB-agarose)上表达，将表达的蛋白固定在滤膜(filter)上，再使经纯化和标记的多肽与上述滤膜反应，然后根据标记来检测表达与标志基因所编码的多肽结合的噬斑(plaques)。可以利用生物素与抗生物素蛋白之间的结合，或者利用抗体，来对由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽进行标记，其中上述抗体与标志基因编码的SCLC多肽特异性结合，或者与融合于标志基因编码的SCLC多肽的肽或多肽(例如GST)特异性结合。也可以采用使用放射性同位素或荧光等的方法。

或者，在本发明的筛选方法的另一实施方案中，可以使用利用细胞的双杂交系统(two-hybrid system)(“MATCHMAKER双杂交系统”、“哺乳动物MATCHMAKER双杂交测定试剂盒”、“MATCHMAKER单杂交系统”(Clontech)；“HybriZAP双杂交载体系统”(Stratagene)；参照“Dalton andTreisman，(1992)Cell 68：597-612”，“Fields and Sternglanz，(1994)TrendsGenet 10：286-92”)。

在双杂交系统中，将本发明的多肽与SRF-结合区或GAL4-结合区融合，并在酵母细胞中表达。由预期表达与本发明多肽结合之蛋白的细胞制备cDNA文库，使得该文库在表达时与VP16或GAL4转录活化区域融合。然后将cDNA文库导入上述酵母细胞，并从检测为阳性的克隆分离出来源于所述文库的cDNA(当在酵母细胞中表达与本发明多肽结合的蛋白时，两者的结合激活报道基因，使得阳性克隆能够被检测到)。将上述分离的cDNA导入大肠杆菌并表达蛋白，可以制备由该cDNA编码的蛋白。

就报道基因而言，除HIS3基因外，还可以使用例如Ade2基因、lacZ基因、CAT基因、萤光素酶基因等。

采用亲和层析法同样可以筛选可与由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽结合的化合物。例如，可以将由标志基因编码的SCLC多肽固定于亲和层析柱的载体上，并将受试化合物施加于该层析柱，所述受试化合物包含能与由标志基因编码的SCLC多肽结合的蛋白。此处的受试化合物可以是例如细胞提取物、细胞裂解物等。在将所述受试化合物上样后，对层析柱进行洗涤，可制备出已与所述多肽结合的化合物。

当受试化合物是蛋白时，分析所获蛋白的氨基酸序列，基于该序列合成寡聚DNA，以该寡聚DNA为探针筛选cDNA文库，从而获得编码所述蛋白的DNA。

在本发明中，可以将利用表面等离子体共振现象(surface plasmonresonance phenomenon)的生物传感器(biosensor)用作对结合的化合物进行检测或定量的手段。当使用这类生物传感器时，而且只使用极少量的多肽且不需标记(例如BIAcore，Pharmacia)，可通过表面等离子体共振信号实时观察本发明多肽和受试化合物之间的相互作用。因此，可以使用生物传感器诸如BIAcore来评价由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽和受试化合物之间的结合。

当固定化的由标志基因编码的SCLC多肽暴露于合成化合物、天然物质库或随机噬菌体肽展示文库时，筛选与之结合的分子的方法，以及用于分离所述蛋白及结合所述蛋白的化合物(包括激动剂和拮抗剂)的、基于组合化学技术的高通量筛选方法(Wrighton等，Science 273：458-64(1996)；Verdine，Nature 384：11-13(1996)；Hogan，Nature 384：17-9(1996))，是本领域技术人员公知的。

或者，本发明提供使用由标志基因编码的一种或多种多肽筛选用于治疗或预防小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)使受试化合物与多肽接触，所述多肽由选自SCLC 1-1555的多核苷酸编码；

(b)检测步骤(a)的多肽的生物活性；和

(c)选择下述化合物：(i)与不存在受试化合物的条件下检出的生物活性相比较，该化合物抑制由选自SCLC 777-1555的多核苷酸编码的多肽的生物活性，或者(ii)与不存在受试化合物的条件下检出的生物活性相比较，化合物增强由选自SCLC 1-776的多核苷酸编码的多肽的生物活性。

可以使用标志基因的核苷酸序列，以重组蛋白的形式获得可用于本发明的筛选方法的蛋白。任何具有由标志基因编码的多肽的生物活性的多肽均可用于筛选。基于与标志基因及其编码的蛋白有关的信息，本领域技术人员可以选择蛋白的任何生物活性作为筛选指标，并可以选择任何适当的测量方法来测定选择的生物活性。

通过这种筛选分离的化合物是由标志基因编码的多肽的激动剂或拮抗剂的候选物。术语“激动剂”指通过与所述多肽结合而活化其功能的分子。同样地，术语“拮抗剂”指通过与所述多肽结合而抑制其功能的分子。而且，通过这种筛选而分离的化合物将抑制或刺激由标志基因编码的多肽与分子(包括DNA和蛋白)在体内的相互作用。

当本发明的方法中检测的生物活性为细胞增殖时，可以通过如下方法进行检测：制备表达由标志基因编码的多肽的细胞，在存在受试化合物的条件下培养所述细胞，确定细胞增殖速度，测量细胞周期等，以及如实施例所述测量集落形成活性。

在另一个实施方案中，本发明提供筛选用于治疗或预防SCLC的化合物的方法。如上详细描述，通过控制标志基因的表达水平，可以控制SCLC的发病和进展。因而，通过以标志基因的表达水平为指标进行筛选，可以鉴定能够用于治疗或预防SCLC的化合物。在本发明的上下文中，这样的筛选可包括例如以下步骤：

(a)使候选化合物与表达一种或多种标志基因的细胞接触，其中所述一种或多种标志基因选自SCLC 1-1555；和

(b)选择下述候选化合物：与不存在候选化合物的条件下检出的表达水平相比，所述化合物抑制选自SCLC 777-1555的一种或多种标志基因表达水平、或提高选自SCLC 1-776的一种或多种标志基因表达水平。

表达标志基因的细胞，包括例如由SCLC建立的细胞系；这样的细胞可以用于本发明的上述筛选(例如DMS114，DMS273，SBC-3，SBC-5，NCI-H196和NCI-H446)。表达水平可以采用本领域技术人员熟知的方法进行评估。在本筛选方法中，降低或增强一种或多种标志基因的表达水平的化合物具有治疗或预防SCLC的用途。

或者，本发明的筛选方法可以包括以下步骤：

a)使候选化合物与导入了载体的细胞接触，其中所述载体含有一种或多种标志基因的转录调控区及在该转录调控区的调控下表达的报道基因，其中所述一种或多种标志基因选自SCLC 1-1555；

b)测定该报道基因的表达水平或活性；和

c)选择下述候选化合物：与没有该候选化合物时检测到的表达水平相比，当所述一种或多种标志基因为选自SCLC 777-1555的上调标志基因时，所述候选化合物减少报道基因的表达或活性水平，或，所述一种或多种标志基因为选自SCLC 1-776的下调标志基因时，所述候选化合物增加报道基因的表达水平。

合适的报告基因和宿主细胞是本领域公知的。可以使用标志基因的转录调控区制备筛选所需的报道分子构建体。当本领域技术人员已知标志基因的转录调控区时，可以使用先前的序列信息来制备报道分子构建体。当标志基因的转录调控区仍未鉴定时，可以基于标志基因的核苷酸序列信息从基因组文库中分离含有转录调控区的核苷酸区段。

可用于结合蛋白的支持物(support)的实例包括不溶性多糖，包括琼脂糖、纤维素和葡聚糖；及合成树脂，包括聚丙烯酰胺、聚苯乙烯和硅；优选使用由上述材料制备的可商购的珠子和板(例如多孔板，生物传感器芯片等)。使用珠子时，可以将其填入柱子。

蛋白与支持物的结合可根据常规方法进行，这些方法例如化学结合或物理吸附。或者，蛋白可藉由特异性识别它的抗体而与支持物结合。此外，还可以利用抗生物素蛋白和生物素来进行多肽与支持物的结合。

蛋白之间的结合在缓冲液中进行，缓冲液例如但不限于磷酸盐缓冲液和Tris缓冲液，只要所述缓冲液不抑制蛋白之间的结合即可。

本发明中，利用表面等离子体共振现象的生物传感器可用作检测或定量已结合的蛋白的装置。使用这样的生物传感器(例如BIAcore，Pharmacia)时，仅使用少量的多肽，而且无需标记，即可通过表面等离子体共振信号实时观察蛋白之间的相互作用。

或者，可以对标志基因编码的多肽进行标记，结合蛋白的标记可用于检测或测量已结合的蛋白。具体地，对一种蛋白进行预标记之后，在受试化合物存在的条件下使标记的蛋白与其它蛋白接触，然后在洗涤之后根据标记检测或测定已结合的蛋白。

本发明的方法中，可以使用标记物质来标记蛋白，所述标记物质如放射性同位素(例如³H、¹⁴C、³²P、³³P、³⁵S、¹²⁵I、¹³¹I)、酶(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶)、荧光物质(例如，异硫氰酸荧光素(FITC)、罗丹明)和生物素/抗生物素蛋白。当用放射性同位素标记蛋白时，可通过液体闪烁法(liquid scintillation)进行检测或测量。或者，可以通过加入该酶的底物，用吸收光度计(absorptiometer)检测或测定底物的酶促变化(如产生颜色)，来检测或测量酶标记的蛋白。此外，将荧光物质用作标记的情况中，可利用荧光光度计检测或测量已结合的蛋白。

在本发明的筛选中使用抗体的情况下，所述抗体优选利用上述标记物质之一进行标记，并基于标记物质进行检测或测量。或者，也可以将抗标志基因编码的多肽或抗生物素的抗体用作第一抗体(primary antibody)，使用以标记物质标记的第二抗体对其进行检测。此外，本发明的筛选中与蛋白结合的抗体，可使用蛋白G或蛋白A柱进行检测或测量。

在本发明的筛选方法中可以使用任何受试化合物，这些化合物包括但不限于细胞提取物、细胞培养物上清、发酵微生物的产物、海洋生物提取物、植物提取物、纯化或粗制蛋白、肽、非肽化合物、合成的小分子化合物以及天然化合物。在本发明中，受试化合物还可以使用本领域已知的组合文库法中多种方法中的任何方法获得，所述方法包括(1)生物学文库，(2)空间可寻址平行固相或溶液相文库(spatially addressable parallel solid phaseor solution phase libraries)，(3)需要去卷积(deconvolution)的合成文库法，(4)“一珠一化合物(one bead one compound)”文库法和(5)使用亲和层析选择的合成文库法。其中，使用亲和层析选择的生物学文库法仅限于肽文库，而其它四种方法适用于肽，非肽寡聚体或化合物小分子文库(Lam(1997)Anticancer Drug Des.12：145)。合成分子文库的方法的举例可见于本技术领域(DeWitt et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6909-13；Erb et al.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11422-6；Zuckermann et al.(1994)J.Med.Chem.37：2678-85；Cho et al.(1993)Science 261：1303-5；Carell et al.(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2059；Carell et al.(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2061；Gallop et al.(1994)J.Med.Chem.37：1233-51)。化合物文库可存在于溶液中(参见Houghten(1992)Bio/Techniques 13：412-21)，和珠子上(Lam(1991)Nature 354：82-4)，芯片(Fodor(1993)Nature 364：555-6)，细菌(美国专利5,223,409)，孢子(美国专利5,571,698；5,403,484和5,223,409)，质粒(Cull等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：1865-9)或噬菌体(Scott and Smith(1990)Science 249：386-90；Delvin(1990)Science 249：404-6；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6378-82；Felici(1991)J.Mol.Biol.222：301-10；美国专利申请2002103360)。

通过本发明的筛选方法分离的化合物可用于抑制或刺激由标志基因编码的一种或多种SCLC多肽的活性，来治疗或预防起因于例如细胞增殖性疾病的疾病，例如SCLC。此外，通过本发明的筛选方法获得的化合物，还包括本发明的筛选方法获得的化合物中部分结构发生添加、缺失和/或取代而得的化合物。

用于治疗或预防SCLC的药物组合物

本发明提供用于治疗或预防SCLC的组合物，其含有通过本发明的筛选方法选择的任意化合物。

当将通过本发明的筛选方法分离的化合物作为药物施用于人或其它哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、犬、绵羊、猪、牛、猴、狒狒和黑猩猩时，分离的化合物可以直接施用，或者可以利用已知的药物制备方法配制成剂型。例如，根据需要，所述药物可以作为糖衣片剂、胶囊剂、酏剂和微胶囊口服施用；或者用水或任何其它药学可接受的液体配制成无菌溶液或悬浮液，以注射剂的形式非口服施用。例如，可以在一般接受的药物施用方式所需的单位剂型中将化合物与药学可接受的载体或介质混合在一起，所述载体或介质具体说有无菌水、生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂、赋形剂(excipient)、溶媒(vehicle)、防腐剂、粘合剂等。这些制剂中活性成分量使指定范围内的合适剂量能够获得。

能够混合到片剂和胶囊中的添加剂的例子包括但不限于粘合剂如明胶、玉米淀粉、黄蓍胶(tragacanth gum)和阿拉伯胶，赋形剂例如结晶纤维素，溶胀剂例如玉米淀粉、明胶和海藻酸(alginic acid)，润滑剂例如硬脂酸镁，增甜剂例如蔗糖、乳糖或糖精，和调味剂例如薄荷(peppermint)、Gaultheriaadenothrix油和樱桃。当单位剂型为胶囊剂时，上述成分中还可以包括液体载体，例如油。注射用无菌组合物可以使用溶媒例如注射用蒸馏水，按照标准的药物配制方式进行配制。

生理盐水、葡萄糖以及包含辅料如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇和氯化钠的其它等渗液体，可用作注射用水溶液。这些可以与合适的增溶剂组合使用，所述增溶剂例如醇例如乙醇，多元醇例如丙二醇和聚乙二醇，非离子表面活性剂例如Polysorbate 80(TM)和HCO-50。

芝麻油或大豆油可以用作油质液体，可以与苯甲酸苄酯或苯甲醇组合使用作为增溶剂，还可与缓冲液如磷酸盐缓冲液和乙酸钠缓冲液、镇痛剂如盐酸普鲁卡因、稳定剂如苯甲醇和酚和/或抗氧化剂配制在一起。制备的注射剂可以装入到合适的安瓿(ampoule)中。

可以利用本领域技术人员所公知的方法给患者施用本发明的药物组合物，例如作为动脉内、静脉内或经皮注射，或作为鼻内、经支气管、肌内或口服给药施用于患者。施用剂量和方法根据患者的体重和年龄以及施用方法而变化；不过，本领域技术人员能够按常规选择合适的施用方法。如果所述化合物可以由DNA编码，可将该DNA插入到基因治疗载体中，并给患者施用该载体以进行治疗。施用的剂量和方法因患者的体重、年龄和症状而异，但是本领域技术人员能够合适地选择它们。

举例来说，当向普通成年人(体重约60kg)口服给药时，虽然根据症状存在一些差异，但与本发明的蛋白结合并调节其活性的化合物的剂量通常为约0.1mg-约100mg每天，优选为约1.0mg-约50mg每天，更优选为约1.0mg-约20mg每天。

当以注射剂形式向普通成年人(体重约60kg)非消化道给药时，虽然根据患者、靶器官、症状和给药方法存在一些差异，但方便的做法是静脉内注射约0.01mg-约30mg每天，优选约0.1mg-约20mg每天，更优选约0.1mg-约10mg每天的剂量。而且，在其它动物的情况下，可以按60kg体重的标准常规换算出合适的施用量。

评估患小细胞肺癌的受试者的预后

本发明还提供评估患有SCLC的受试者的预后的方法，所述方法包括将受试细胞群体中的一种或多种SCLC相关基因的表达与的来自一系列疾病阶段的患者的参照细胞群体中的相同SCLC相关基因的表达相比较的步骤。通过比较受试细胞群体与参照细胞群体中一种或多种SCLC相关基因的基因表达，或随时间比较来源于受试者的受试细胞群体中基因的表达图式，可以评估受试者的预后。

例如，与正常对照中的表达相比，一种或多种上调SCLC相关基因，包括表3中所列的那些基因的表达增加，或与正常对照中的表达相比，一种或多种下调的SCLC相关基因，包括表2中所列的那些基因的表达减少，表示预后不佳。相反地，一种或多种表2-3中所列的SCLC相关基因的表达与正常对照中的表达相似，表示受试者预后比较良好。优选地，可以通过比较选自表2和3中所列基因的一种或多种基因的基因表达模式来评估受试者的预后情况。

区分SCLC和NSCLC

本发明还提供通过比较一种或多种表4所列标志基因的表达水平来区分SCLC和NSCLC的方法。与NSCLC表达水平相比，一种或多种表4所列标志基因的表达水平增加，表示受试者患有SCLC。在本发明的上下文中，短语“NSCLC表达水平”是指在NSCLC患者来源的样品中检出的、一种或多种标志基因或其编码的蛋白的表达水平。在一些实施方式中，NSCLC表达水平作为对照水平。对照水平可以是来自单个参照群体的单个表达模式，或来自多个表达图式的单个表达模式。例如，对照水平可以是以前检测的来自NSCLC对照样品的表达图式的数据库。在本发明中，优选的NSCLC对照样品可以是采用标准诊断方法，例如病理组织学试验鉴定的NSCLC组织或NSCLC细胞。或者，“NSCLC表达水平”是指在来源于NSCLC患者的样品或来源于已知患有NSCLC的个体群的样品中检出的基因表达水平。

抗化疗性相关基因的鉴定

在本发明中，鉴定了晚期SCLC和晚期NSCLC中上调的基因，并与化疗敏感性肺癌进行了比较。这些抗化疗性肺癌相关基因列于表5(SLC1590-1657)。SLC 1590-1657中的一种或多种基因可用作确定包括SCLC和NSCLC在内的抗化疗性肺癌的诊断标志。

因此，在一些实施方式中，本发明提供诊断受试者中的抗化疗性肺癌或抗化疗性肺癌发病倾向性的方法，包括确定来源于患者的生物样品中选自表5所列基因的一种或多种抗化疗性肺癌相关基因的表达水平，其中与该基因的对照水平相比，该样品的表达水平增加，表示该受试者患有抗化疗性肺癌或存在发生该抗化疗性肺癌的危险。在本发明中，对照水平可以得自化学治疗敏感性肺癌样品。例如，对照水平可以通过得自化学治疗敏感性肺癌受试者的细胞或组织中的SLC 1590-1657的表达模式来确定。或者，可使用得自化学治疗敏感性肺癌受试者的细胞或组织作为对照样品。

表5所列的抗化疗性肺癌相关基因还可以用作治疗或预防抗化疗性肺癌的治疗靶标。因而，本发明进一步提供治疗或预防抗化疗性肺癌的化合物的筛选方法。或者，本发明还提供治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法。在本发明中，本说明书中记载的SCLC相关的筛选方法或治疗方法，还可以适用于抗化疗性肺癌，使用SLC 1590-1657中的一个和多个基因作为靶标基因。

例如，本发明的治疗方法包括下述步骤：减少其表达在抗化疗性肺癌中异常增加(“上调”或“过高表达”基因)的一种或多种基因的基因产物的表达或活性、或者表达和活性。可以采用本技术领域内公知的若干方法中的任何一种来抑制表达。例如，通过给受试者施用能抑制或拮抗一种或多种过高表达基因之表达的核酸可以抑制表达，所述核酸例如破坏一种或多种过高表达基因之表达的反义寡核苷酸或小干扰RNA。

此外，本发明中，鉴定了与化疗敏感性SCLC相比在晚期SCLC中上调的基因。这些抗化疗性SCLC相关基因列于表6(SCL 1658-1663)。表6所列的基因是在表3所列的上调基因中作为抗化疗性SCLC相关基因选出的。SCLC 1658-1663可以用作确定抗化疗性SCLC受试者的诊断标记。

因此，在一些实施方式中，本发明提供诊断受试者中的抗化疗性SCLC或抗化疗性SCLC发病倾向性的方法。本方法包括测定来源于患者的生物样品中选自表6所列基因的一种或多种抗化疗性肺癌相关基因的表达水平的步骤，与该基因的对照水平相比，该样品表达水平增加，表示该受试者患有抗化疗性SCLC或存在发生抗化疗性SCLC的危险。在本发明中，对照水平可以得自化疗敏感性SCLC样品。例如，对照水平可以根据从化疗敏感性SCLC受试者获得的细胞或组织中SLC 1658-1663的表达模式来确定。或者，可使用从化学治疗敏感性SCLC受试者获得的细胞或组织作为对照样品。

表6所列的抗化疗性肺癌相关基因还可以用作治疗或预防抗化疗性SCLC的治疗靶标。因而，本发明进一步提供治疗或预防抗化疗性SCLC的化合物的筛选方法。或者，本发明还提供治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法。在本发明中，本文中记载的SCLC相关的筛选方法或治疗方法还可以适用于抗化疗性SCLC，使用SLC 1658-1663作为靶标基因。

试剂盒

本发明还包括SCLC检测试剂，例如特异性结合或鉴定一种或多种SCLC核酸的核酸，包括与SCLC核酸的一部分互补的寡核苷酸序列，或者与由SCLC核酸编码的一种或多种蛋白结合的抗体。所述检测试剂可以以试剂盒的形式包装在一起。例如，可以将检测试剂包装在不同的容器中，例如核酸或抗体(可与固体基质结合，或与使其同基质结合的试剂分开包装)、对照试剂(阳性和/或阴性)和/或可检测标记。试剂盒内还可以包括实施所述测定的说明(如书面说明书、磁带、VCR、CD-ROM等)。试剂盒的测定样式可以为Northern杂交或夹心ELISA，二者都是本领域已知的。参见例如Sambrook and Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，3^rd Edition，2001，Cold Spring Harbor Laboratory Press；and Harlow and Lane，UsingAntibodies，同上。

例如，可以将SCLC检测试剂固定于固体基质如多孔片条(porous strip)上，以形成至少一个SCLC检测位点。多孔片条的测量区或检测区可以包括多个位点，每个位点都含有核酸。测试片条也可以含有阴性和/或阳性对照的位点。或者，对照位点可以设置于与测试片条不同的片条上。任选地，不同的检测位点可以含有不同量的固定化核酸，即第一个检测位点量较多，随后的位点量较少。添加受试样品时，显示可检测信号的位点数目提供样品中存在的SCLC的量的定量指标。检测位点的形状可以是任何适宜的可检测的形状，一般为跨越测试片条宽度的条状或点状。

或者，试剂盒还含有包含一种或多种核酸的核酸基质(nucleic acidsubstrate)阵列。阵列上的核酸特异性地鉴定由表2-3中所列的SCLC相关基因表示的一种或多种核酸序列。通过与阵列测试片条或芯片的结合水平可以鉴定由表2-3中所列的SCLC相关基因表示的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50或更多种核酸的表达。基质阵列可以存在于例如固体基质上，所述固体基质如美国专利5,744,305(本文引证并入其全部内容)中描述的“芯片”。本发明中使用的阵列基质可从例如Affymetrix，Santa Clara，CA购置。

阵列和核酸群(pluralities)：

本发明还包括含有一种或多种核酸的核酸基质阵列。阵列上的核酸特异性地对应由表2-3中所列的SCLC相关基因所示的一种或多种核酸序列。通过检测与阵列结合的核酸，可鉴定由表2-3中所列的SCLC相关基因表示的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50或更多种核酸的表达水平。

本发明还包括分离的(isolated)多种核酸的群(即两种以上核酸的混合物)。核酸可以存在于液相或固相中，例如固定于如硝酸纤维素膜的固体支持物上。核酸群包含由表2-3中所列的SCLC相关基因表示的一种或多种核酸。在多个实施方案中，核酸群包含由表2-3中所列的SCLC相关基因表示的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50或更多种核酸。

抑制小细胞肺癌的方法

本发明还提供通过减少一种或多种表3中所列的SCLC相关基因的表达(或其基因产物的活性)、或者增加一种或多种表2中所列的SCLC相关基因的表达(或其基因产物的活性)来治疗或减轻受试者中的SCLC症状的方法。可以将适当的治疗化合物预防性或治疗性地施用于患有SCLC或处于SCLC发病危险中(或对SCLC易感)的受试者。采用标准的临床方法或者通过检测一种或多种表2-3中所列的SCLC相关基因的异常表达水平或其基因产物的异常活性，可以鉴定出上述受试者。在本发明的上下文中，适当的治疗剂包括，例如细胞周期调控、细胞增殖和蛋白激酶活性的抑制剂。

本发明的治疗方法包括增加一种或多种下述基因的表达和/或其基因产物的活性的步骤：与获取SCLC细胞的相同组织类型的正常细胞相比，所述基因在SCLC细胞中表达减少(“下调”或“过低表达”基因)。在这些方法中，使用有效量的化合物对受试者进行治疗，所述化合物提高受试者中一种或多种过低表达(下调)的基因的量。给药可以是全身给药或局部给药。适宜的治疗化合物包括过低表达基因的多肽产物，其生物活性片段，和编码过低表达基因且具有允许在SCLC细胞中表达的表达调控元件的核酸；例如提高SCLC细胞内源性的此类基因的表达水平(即其上调一种或多种过低表达基因的表达水平)的物质。施用这样的化合物对抗受试者小细胞肺癌细胞中一种或多种异常过低表达基因的影响，并改善受试者的临床状况。

或者，本发明的治疗方法可包括如下步骤：减少在肺细胞中表达异常增加的基因(“上调的”或“过高表达的”基因)的一种或多种基因产物的表达和/或活性。可以按照本领域已知的几种方法中的任何一种来抑制表达。例如，通过给受试者施用抑制或拮抗一种或多种过高表达基因的表达的核酸可以抑制表达，所述核酸例如破坏一种或多种过高表达基因的表达的反义寡核苷酸或小干扰RNA。

抑制性核酸

如上所述，使用与表3中所列的SCLC相关基因的核苷酸序列互补的抑制性核酸(例如，反义寡核苷酸、siRNA、核酶)，可以减少所述基因的表达水平。例如，对于小细胞肺癌的治疗，与表3中所列的在小细胞肺癌中上调的SCLC相关基因互补的抑制性核酸是有用的。具体地说，本发明的抑制性核酸通过与表3中所列的SCLC相关基因或与之对应的mRNA结合，抑制基因的转录或翻译，促进mRNA降解和/或抑制表3中所列的SCLC相关基因所编码的蛋白的表达，由此抑制蛋白的功能来发挥作用。在本文中，术语“抑制性核酸”包括与靶序列完全互补的核苷酸和具有一个或多个核苷酸错配的核苷酸，只要该反义核酸能与靶序列特异性杂交。本发明的抑制性核酸包括那些在至少15个连续核苷酸的范围内，具有至少70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的同源性的多核苷酸。两个或两个以上的核酸序列的同源性可使用本领域已知的算法确定。

Altschul等最初发表于(1990)J.Mol.Biol.215：403-10的BLAST 2.0是一个有用的算法。进行BLAST分析的软件通过美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)对公众开放(可以从万维网www.ncbi.nlm.nih.gov获得)。该算法首先通过鉴定查询序列(query sequence)中长度为W的短字串(word)来鉴定高得分序列对(high scoring sequencepair，HSP)，在与数据库序列中的等长字串进行比对时，所述短字串与之一致或满足正值阈值得分(positive-valued threshold score)T。T称为邻域字串得分阈值(neighborhood word score threshold)(Altschul et al.，同前)。以这些最初的邻域字串命中(neighborhood word hit)作为种子(seed)来开始检索以寻找包含它们的更长的HSP。接着，沿各序列向两边延长字串命中，只要累积比对得分(cumulative alignment score)增加。对于核苷酸序列，可以使用参数M(对于匹配的残基对的奖分，总大于0)和N(对于不匹配的残基对的罚分，总小于0)来计算出累积得分。对于氨基酸序列，可以使用打分矩阵来计算出累积得分。字串向各方向的延长在下述情况下终止：累积比对得分由其最大达到值(maximum achieved value)下降了量X时，由于一个或多个负分残基比对的累积而使累积得分为0或其以下时，或者到达任何一个序列的终点时。BLAST算法中的参数W、T和X决定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)作为缺省值使用字串长(W)11、期望值(E)10、截留值(cutoff)100、M＝5、N＝4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序作为缺省值使用字串长(W)3、期望值(E)10和BLOSUM62打分矩阵(参见Henikoff& Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915)。

另一个有用的序列比对算法是PILEUP。PILEUP使用循序逐对比对(progressive pairwise alignment)由一组相关序列制作多序列比对。PILEUP它还可以绘制显示在比对的制作中使用的聚类关系的树图(tree)。PILEUP使用Feng & Doolittle，(1987)J.Mol.Evol.35：351-60的循序比对方法的简易版本。所采用的方法与Higgins & Sharp，(1989)CABIOS 5：151-3描述的方法类似。该程序例如，最多可以比对300个最长为5000个字符的序列。多重比对的过程始于通过2个最相似序列的逐对比对来生成2个对比序列的聚类。接着，可以将该聚类与次最相关序列(next most related sequence)或比对序列的聚类进行比对。2个序列聚类可以通过2个单独序列的逐对比对的简单延伸进行比对。通过一系列循序逐对比对可以实现最终比对。该程序还用于绘制显示聚类关系得树状图(dendogram)或树图。通过将一定序列及其氨基酸或核苷酸的坐标指定为序列比较区域，可以执行该程序。例如，可以比对本发明的序列或编码核酸，使其提供结构-功能信息，以确定单体域家族中的保守氨基酸，或者比较家族内的单体域的序列。

本发明的反义核酸通过如下方式作用于产生由SCLC相关标志基因编码的蛋白的细胞：结合编码该蛋白的DNA或mRNA，抑制它们的转录或翻译，促进mRNA降解，并抑制蛋白的表达，由此导致蛋白功能的抑制。

通过与合适的基质混合，可以将本发明的反义核酸制成外用制剂，如搽剂(liniment)或罨剂(poultice)，其中所述合适的基质对核酸是无活性的。

并且根据需要，通过添加赋形剂、等渗剂(isotonic agents)、增溶剂、稳定剂、防腐剂、镇痛剂等，可以将本发明的反义核酸配制成例如片剂、粉末、颗粒、胶囊、脂质体胶囊、注射剂、溶液、滴鼻剂和冻干剂。这些剂型可通过如下的公知方法制备。

给患者施用本发明的反义核酸，可以直接将其施于患处，也可以将其输入血管以使其到达患处。使用反义封固介质(antisense-mounting medium)可以提高持久性和膜通透性。所述反义封固介质的例子包括但不限于脂质体、聚-L-赖氨酸、脂质、胆固醇、脂质转染试剂或它们的衍生物。

本发明的反义核酸衍生物的剂量，可以根据患者的状况适当调整，并以所需的量使用。例如，可以施用的剂量范围为0.1至100mg/kg，优选0.1至50mg/kg。

本发明的反义核酸抑制本发明蛋白的表达，因而可以用于抑制本发明蛋白的生物活性。此外，含有本发明的反义核酸的表达抑制剂也可以用于抑制本发明的蛋白的生物活性。

本发明的方法可以用于改变上调的SCLC相关基因在细胞中的表达，所述基因表达上调的原因例如细胞的恶性转化。在靶细胞中，siRNA与对应于表3中所列SCLC相关基因之一的转录物结合，导致细胞蛋白产生减少。

本发明的反义核酸包括经修饰的寡核苷酸。例如，可以使用硫羰酸化(thioated)寡核苷酸赋予寡核苷酸核酸酶抗性。

而且，可以使用针对标志基因的siRNA以降低标志基因的表达水平。本文中，术语“siRNA”指阻止靶mRNA翻译的双链RNA分子。可以采用将siRNA导入细胞的标准技术，这其中包括以DNA为RNA转录的模板的技术。在本发明的上下文中，siRNA含有有义核酸序列，以及针对上调标志基因，包括表3中所列的SCLC相关基因的反义核酸序列。构建siRNA以使其单一转录物具有来自靶基因的有义序列和互补的反义序列，例如为发夹结构。

如表3中所列的SCLC相关基因的siRNA与靶mRNA杂交，并由此通过与通常为单链的mRNA转录物结合，并藉此干扰蛋白的翻译和表达，从而减少或抑制由表3中所列的SCLC相关基因编码的多肽的产生。因此，本发明的siRNA分子可以根据其在严紧条件下与表3中所列的mRNA或cDNA特异性杂交的能力来定义。就本发明而言，术语“杂交”或“特异性杂交”用来指两种核酸分子在“严紧杂交条件”下杂交的能力。短语“严紧杂交条件”指如下条件，在该条件下核酸分子，通常在核酸的复杂混合物中，与其靶序列杂交，但不与其它序列发生可检测的杂交。严紧条件依赖于序列，并且在不同情况中是不同的。较长序列在较高温度下特异性杂交。关于核酸杂交的全面指南见于Tijssen，Techniques in Biochemistry and MolecularBiology--Hybridization with Nucleic Probes，“Overview of principles ofhybridization and the strategy of nucleic acid assays”(1993)。一般地，选择的严紧条件为比在限定的离子强度、pH下具体序列的热解链温度(T_m)低约5-10℃。T_m是有50％的与靶标互补的探针在平衡状态下与靶序列杂交(在限定的离子强度、pH和核酸浓度下)的温度(由于靶序列过量，T_m温度下，有50％的探针在平衡状态下被占用)。此外，通过添加去稳定剂，如甲酰胺，也可以实现严紧条件。对选择性或特异性的杂交而言，阳性信号为至少2倍于背景，优选为10倍于背景杂交。示例性的严紧杂交条件可为如下：在50％甲酰胺、5x SSC、1％SDS中于42℃保温，或者在5x SSC、1％SDS中于65℃保温，然后用0.2x SSC、0.1％SDS于50℃进行洗涤。

在本发明的上下文中，siRNA的长度优选为少于500、200、100、50或25个核苷酸。更优选地，siRNA的长度为约19-约25个核苷酸。为了增强siRNA的抑制活性，可以将一个或多个核苷酸“u”添加到靶序列的反义链的3’端。待添加的“u”的数目为至少2，通常为2-10，优选2-5个。添加的“u”在siRNA的反义链的3’端形成单链。

SCLC相关基因(包括表3所列的那些)的siRNA，可以以能与mRNA转录物结合的形式直接导入细胞。在这些实施方案中，本发明的siRNA分子典型地如上述反义分子相关描述那样进行修饰。而其它的修饰也是可能的，例如胆固醇偶联的siRNA显示了改善的药理学性质。Song et al.Nature Med.9：347-51(2003)：或者，编码siRNA的DNA可以携带于载体中。

例如，通过将SCLC相关基因靶序列以两条链均能表达的方式(通过DNA分子的转录)克隆到表达载体中来制备上述载体，其中所述表达载体具有位于该靶序列侧翼的、可操作连接的调控序列(Lee，N.S.，et al.，(2002)Nature Biotechnology 20：500-5.)。作为SCLC相关基因mRNA反义链的RNA分子由第一启动子(例如位于所克隆的DNA 3’侧的启动子序列)转录，作为SCLC相关基因mRNA的有义链的RNA分子由第二启动子(例如位于所克隆的DNA 5’侧的启动子序列)转录。所述有义链和反义链在体内杂交，产生用于沉默SCLC相关基因的siRNA构建体。或者，可以利用两个构建体制备siRNA构建体的有义链和反义链。克隆的SCLC相关基因可编码具有二级结构(例如发夹)的构建体，其中，单一转录物具有来自靶基因的有义序列和互补的反义序列。

为了形成发夹环结构，可在有义序列和反义序列之间放置由任意核苷酸序列组成的环序列(loop sequence)。因此，本发明还提供具有通式5’-[A]-[B]-[A’]-3’的siRNA，其中，[A]为核糖核苷酸序列，其对应于与表3所列的mRNA或cDNA特异性杂交的序列。在优选的实施方案中，[A]为对应于选自表3的基因之序列的核糖核苷酸序列，[B]为由约3～约23个核苷酸组成的核糖核苷酸序列，和[A’]是由[A]的互补序列组成的核糖核苷酸序列。区域[A]和[A’]杂交，然后形成由区域[B]构成的环。所述环序列的长度优选为3-23个核苷酸。所述环序列，例如，可以选自由如下序列组成的组(在可见于万维网http://www.ambion.com/techlib/tb/tb_506.html)。此外，由23个核苷酸组成的环序列也提供活性siRNA(Jacque，J.-M.，et al.，(2002)Nature418：435-8.)。

CCC，CCACC或CCACACC：Jacque，J.M.，et al.，(2002)Nature 418：435-8。

UUCG：Lee，N.S.，et al.，(2002)Nature Biotechnology 20：500-5.Fruscoloni，P.，et al.，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(4)：1639-44.

UUCAAGAGA：Dykxhoorn，D.M.，et al.，(2003)Nature ReviewsMolecular Cell Biology 4：457-67.

例如，具有本发明的发夹环结构的优选siRNA如下所示。相应地，在一些实施方式中，环序列[B]可以选自CCC，UUCG，CCACC，CCACACC和UUCAAGAGA。优选的环结构是UUCAAGAGA(DNA中为“ttcaagaga”)。

对于ZIC5-siRNA：

UCAAGCAGGAGCUCAUCUG-[B]-CAGAUGAGCUCCUGCUUGA(靶序列为SEQ ID NO：171时)。

适当的siRNA  的核苷酸序列可使用从Ambion网站(http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA_finder.html)可得到的siRNA设计计算机程序来设计。所述计算机程序基于如下规程选择核苷酸序列用于siRNA合成。

选择siRNA靶位点：

1.从目标转录物的AUG起始密码子开始向下游扫描，寻找AA二核苷酸序列。记录每个AA的出现及其3′侧邻近的19个核苷酸作为潜在的siRNA靶位点。Tuschl等在(1999)Genes Dev 13(24)：3191-7中，不推荐针对5′和3′非翻译区(UTRs)和邻近起始密码子的区域(75个碱基之内)设计siRNA，因为上述区域可能富含调控蛋白结合位点。UTR结合蛋白和/或翻译起始复合物可干扰与siRNA内切核酸酶复合物的结合。

2.将所述潜在靶位点与人基因组数据库进行比较，不考虑与其它编码序列具有显著序列同一性的任何靶序列。可采用BLAST(Altschul SF，et al.，(1997)Nucleic Acids Res.25(17)：3389-402.；(1990)J Mol Biol.215(3)：403-10.)进行序列同一性搜索，该程序可见于NCBI服务器：www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/。

3.选择合格的靶序列用于合成。使用Ambion算法，可优选沿待评价的基因的长度选择几个靶序列。

包含靶序列例如SEQ ID NO：171的核苷酸的核酸序列的分离的核酸分子、或与SEQ ID NO：171的核苷酸的核酸序列互补的核酸分子也包括在本发明中。在本文中，“分离的核酸”是被从其固有环境(例如，当天然存在是为天然环境)中取出的核酸分子，因而是从其天然状态被以人工(synthetically)的方式改变的核酸分子。在本发明中，分离的核酸包括DNA、RNA及它们的衍生物。在本发明中，当分离的核酸为RNA或其衍生物时，应在核苷酸序列中将碱基“t”替换为“u”。本文中，术语“互补的”指核酸分子的核苷酸单位之间形成Watson-Crick或Hoogsteen碱基配对，而术语“结合”指两种核酸或化合物、或者相关核酸或化合物、或者其组合之间的物理或化学相互作用。互补的核酸序列在适宜条件下杂交，以形成几乎不含或不含错配的稳定双链体。用于本发明的目的时，两个序列的错配不超过5个即认为互补。此外，本发明的分离的核苷酸的有义链和反义链可以通过杂交形成双链核苷酸或发夹环结构。在优选的实施方案中，这样的双链体的平均每10个配对中出现的错配不超过1个。在特别优选的实施方案中，双链体的链完全互补，即这样的双链不含错配。核酸分子少于4612个核苷酸(对于ZIC5)。例如，核酸分子的长度为少于约500、约200、或约75个核苷酸。本发明还包括包含一种或多种本文中描述的核酸的载体，以及包含该载体的细胞。对于针对ZIC5的siRNA或者编码这些siRNA的DNA而言，本发明的分离的核酸是有用的。将这些核酸用于siRNA或编码该siRNA的DNA时，有义链优选为长于约19个核苷酸，更优选长于约21个核苷酸。

本发明部分基于下述发现：与非癌性肺细胞相比，编码ZIC5的基因在小细胞肺癌(SCLC)中过高表达。ZIC5的cDNA长4612个核苷酸。ZIC5的核酸序列及多肽序列示于SEQ ID NO：175和SEQ ID NO：176。

转染含SEQ ID NO：171的siRNA造成SCLC细胞系的生长抑制。ZIC5被鉴定为在SCLC中上调的基因，其是在大部分SCLC中活化的癌-睾丸抗原，在细胞的生长/生存中起核心作用，如northern印迹分析和siRNA实验所证实的。该基因编码663个氨基酸的蛋白，其包含5个C2H2 ZNF域。从结构上，该分子为核酸结合型锌离子结合蛋白(nucleic acid binding Zincion binding protein)。

siRNA组合物的结构

本发明提供通过抑制ZIC5的表达来抑制细胞生长，即癌细胞生长的方法。例如，通过特异性以ZIC5基因为靶标的一种或多种小干扰RNA(siRNA)寡核苷酸来抑制ZIC5的表达。ZIC5靶标包括例如SEQ ID NO：171的核苷酸。

SCLC相关基因序列侧翼的调节序列可以相同也可以不同，使得这些基因地表达应能够独立地，或者以时间性或空间性方式得到调控。通过将SCLC相关基因的模板分别克隆到载体上，在细胞内转录siRNA，其中所述载体含有例如来自小核RNA(snRNA)U6的RNA聚合酶III转录单元或人H1 RNA启动子。为了将载体导入细胞，可以使用转染增强剂(transfection-enhancing agent)。FuGENE(Rochediagnostices)，Lipofectamine2000(Invitrogen)，Oligofectamine(Invitrogen)和Nucleofactor(Wako pureChemical)可以用作转染增强剂。

根据标准方法，在体外检测ZIC5mRNA的多个部分的寡核苷酸或者与这些部分互补的寡核苷酸的降低肿瘤细胞(例如，使用肺癌细胞系例如小细胞肺癌细胞系)中ZIC5产生的能力。使用ZIC5特异性抗体或其它检测策略，检测与不存在候选siRNA组合物的情况下培养的细胞相比，与所述候选siRNA组合物接触的细胞中ZIC5转录物产物的减少。对于在体外基于细胞的测定或无细胞测定中减少ZIC5产生的序列，进一步试验其对细胞生长的抑制作用。对于在体外基于细胞的试验或无细胞试验中抑制细胞生长的序列，在大鼠或小鼠中进行体内试验，以确认ZIC5产生的减少和患有恶性肿瘤的动物中肿瘤细胞生长的减少。

恶性肿瘤的治疗方法

通过施用ZIC5的siRNA，可以治疗具有以ZIC5过高表达为特征的肿瘤的患者。siRNA治疗用于例如抑制含有小细胞肺癌(SCLC)或存在其发病风险的患者中的ZIC5的表达。采用针对特定肿瘤类型的标准方法可以鉴定这样的患者。采用例如计算机断层摄影术(CT)、磁共振成象(MRI)、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、磁共振胰胆管造影术(MRCP)或超声波法，可以诊断小细胞肺癌(SCLC)。当治疗导致受试者体内ZIC5表达减少或肿瘤的大小、患病率(prevalence)或转移潜力降低等临床效益时，其是有效的。当预防性施用所述的治疗时，“有效的”意味着治疗延迟或防止肿瘤的形成，或者延迟、防止或减轻肿瘤的临床症状。可以与任何已知的诊断或治疗特定肿瘤类型的方法相结合来判别有效性。参见Harrison’sPrinciples of Internal Medicine，Kasper，et al.，eds，2005，McGraw-Hill。

siRNA治疗是通过对患者施用一种或多种siRNA寡核苷酸来进行的，施用是利用编码本发明的siRNA的标准载体，和/或通过基因送递系统，例如送递合成siRNA分子。典型地，对合成性siRNA分子进行化学稳定化，以防止在体内被核酸酶降解。化学稳定化RNA分子的制备方法是本技术领域公知的。典型地，这样的RNA分子包含经修饰的骨架和核苷酸，以防止核糖核酸酶作用。而其它的修饰也是可能的，例如胆固醇偶联的siRNA显示改善的药理学性质(Song et al.(2003)Nature Med.9：347-51)。特别是这其中，适宜的基因送递系统可包括脂质体、受体介导的送递系统或病毒载体包括疱疹病毒、逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒等。治疗用核酸组合物可以配制在药学可接受的载体中。治疗组合物还可以包含诸如上述的基因送递系统。药学可接受的载体是适于给动物施用的生物相容性媒介物(vehicles)，例如生理盐水。化合物的治疗有效量是可以在受治疗的动物中取得满意的医疗结果的量，例如减少ZIC5基因产物的产生、减少细胞生长例如增殖，或减少肿瘤生长。

非消化道给药，包括静脉内、皮下、肌肉内和腹腔内送递途径，可以用于送递ZIC5的siRNA组合物。对于肺肿瘤的治疗，向肺动脉中直接输注是有用的。

对于任何一位患者的剂量依赖于多种因素，例如患者的身材(size)、体表面积、年龄、施用的具体核酸、性别、给药时间及给药途径、总体健康情况以及同时施用的其它药物。核酸的静脉内施用剂量为约106～1022拷贝的核酸分子。

多核苷酸采用标准方法施用，例如，注射到肌肉、皮肤等组织间隙中、导入循环系统或体腔、或者吸入或吹入。多核苷酸与水性或部分水性的药学可接受的液体载体一起注射到或者其它方式送递到动物体内。多核苷酸可以与脂质体(例如阳离子或阴离子脂质体)结合。多核苷酸包含在靶细胞中表达所必需的基因信息，例如启动子。

本发明的抑制性寡核苷酸抑制一种或多种本发明的多肽的表达，因而有用于抑制一种或多种本发明多肽的生物活性。此外，包含本发明的反义寡核苷酸或siRNA的表达抑制剂可以抑制一种或多种本发明的多肽的生物活性，因而是有用的。因此，包含一种或多种本发明的反义寡核苷酸或siRNA的组合物可以用于治疗小细胞肺癌。

抗体：

或者，可以通过施用与基因产物结合或以其它方式抑制基因产物功能的化合物，来抑制在SCLC中过高表达的基因的一种或多种基因产物的功能。例如，所述化合物是与一种或多种过高表达的基因产物结合的抗体。

本发明涉及抗体特别是针对由上调的标志基因所编码的蛋白的抗体、或所述抗体的片段的用途。如本文中使用的，术语“抗体”指一种具有特定结构的免疫球蛋白分子，其仅与用于合成该抗体的抗原(即上调标记的基因产物)或与其紧密相关的抗原相互作用(即结合)。此外，抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，只要其可以结合一种或多种标志基因编码的蛋白。例如，所述抗体片段可以是Fab、F(ab’)₂、Fv、或将来自H链和L链的Fv片段通过合适的接头连接而成的单链Fv(scFv)(Huston et al.，(1988)Proc NatlAcad Sci USA 85：5879-83)。更具体地，可以用酶包括木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体以产生抗体片段。或者；可以构建编码该抗体片段的基因，将其插入合适的表达载体，并在适合的宿主细胞中表达(参见例如Co M.S.etal.，(1994)J Immunol 152：2968-76；Better M.and Horwitz A.H.(1989)Methods Enzymol 178：476-96；Pluckthun A.and Skerra A.(1989)MethodsEnzymol 178：497-515；Lamoyi E.(1986)Methods Enzymol 121：652-63；Rousseaux J.et al.，(1986)Methods Enzymol 121：663-9；Bird R.E.and Walker，B.W.(1991)Trends Biotechnol 9：132-7)。

抗体可以通过与各种分子如聚乙二醇(PEG)偶联来加以修饰。本发明提供这样的修饰抗体。可通过将抗体进行化学修饰来获得修饰抗体。这些修饰方法是本领域常规的。

或者，可获得本发明的抗体作为在来源于非人抗体的可变区及来源于人抗体的恒定区之间的嵌合抗体，或者作为含有来源于非人抗体的互补决定区(CDR)、来源于人抗体的框架区(FR)及恒定区的人源化抗体。所述抗体可利用已知技术制备。人源化可通过用啮齿类的CDRs或CDR序列取代人抗体的相应序列的方式进行(见例如Verhoeyen et al.，(1988)Science239：1534-1536)。因而，这样的人源化抗体是嵌合抗体，其中实质上小于完整人可变域的区域已被来自非人物种的相应序列取代。

除人框架区和恒定区外还包含人可变区的完整人抗体也是可以利用的。这样的抗体可利用本领域已知的各种技术制备。例如，体外方法包括使用在噬菌体上展示的人抗体片段的重组文库(例如，Hoogenboom & Winter，(1992)J.Mol.Biol.227：381-8)。类似地，可通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物，例如内源性免疫球蛋白基因部分或完全失活的小鼠，来制备人抗体。该方法描述于例如美国专利Nos.6,150,584；5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016。

指向癌细胞中发生的特异性分子变化的癌症疗法已经通过下述抗癌药的临床开发和管理机构的批准得到了验证：用于治疗晚期小细胞肺癌的曲妥单抗(trastuzumab)(Herceptin)，用于治疗慢性髓性白血病的甲磺酸伊马替尼(imatinib methylate)(Gleevec)，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的gefitinib(Iressa)和用于B细胞淋巴瘤和外膜细胞(mantle cell)淋巴瘤的rituximab(抗CD20mAb)(Ciardiello F and Tortora G.(2001)Clin Cancer Res.；7(10)：2958-70.Review.；Slamon DJ，et al.，(2001)N Engl J Med.；344(11)：783-92.；Rehwald U，et al.，(2003)Blood.；101(2)：420-4.；Fang G，et al.，(2000).Blood，96，2246-53.)。这些药物临床上是有效的，并且比传统抗癌剂具有更好的耐受性，因为它们仅仅靶向转化的细胞。因此，这些药物不仅改善了癌症患者的存活率和生活质量，而且证明了分子靶向癌症疗法理念的合理性。另外，当靶向药物与标准化疗组合使用时，可以增强标准化疗的效力(Gianni L.(2002).Oncology，63Suppl 1，47-56.；Klejman A，et al.，(2002).Oncogene，21，5868-76.)。因此，未来的癌症治疗将很可能涉及将常规药物与针对肿瘤细胞不同特性如血管生成(angiogenesis)和浸润性(invasiveness)的靶特异性试剂组合。

这些调节方法可以离体(ex vivo)、体外(例如通过在药物的存在下培养细胞)或体内(例如通过给受试者施用药物)进行。所述方法包括作为对抗(counteract)差异表达基因的异常表达或其基因产物的异常活性的疗法，施用蛋白或蛋白的组合、或者核酸分子或核酸分子的组合。

可以用拮抗(即降低或抑制)一种或多种过高表达基因之活性的治疗剂来治疗以所述基因和基因产物的表达水平或生物活性(相对于未患有疾病或病症的受试者)分别增加为特征的疾病和病症。可以治疗性或预防性地施用拮抗活性的治疗剂。

因此，可以用于本发明上下文中的治疗剂包括例如(i)过高表达或过低表达的一种或多种基因的多肽或其类似物、衍生物、片段或同源物；(ii)抗过高表达基因或基因产物的抗体；(iii)编码过高表达或过低表达的一种或多种基因的核酸；(iv)反义核酸或“功能障碍(dysfunctional)性”核酸(即，由于在一种或多种过高表达基因的核酸内的异源插入所致)；(v)小干扰RNA(siRNA)；或(vi)调节剂(即，改变过高表达或过低表达多肽与其结合配偶物(binding partner)之间的相互作用的抑制剂、激动剂和拮抗剂)。使用功能障碍性反义分子，通过同源重组来“敲除”多肽的内源性功能(参见例如Capecchi，(1989)Science 244：1288-92)。

以生物活性下降(相对于未患有疾病或病症的受试者)为特征的疾病和病症，可以使用提高活性(即，对该活性是激动剂)的治疗剂进行治疗。上调活性的治疗剂可以以治疗或预防的方式施用。可用的治疗剂包括但不限于提高生物利用度(bioavailability)的激动剂或多肽(或其类似物、衍生物、片段或同源物)。

通过获取患者组织样品(例如从活检组织)，并在体外检测其RNA或肽水平、表达的肽(或表达有所改变的基因的mRNA)的结构和/或活性，来定量肽和/或RNA，从而可以容易地检测出水平的上升或下降。本领域公知的方法包括但不限于免疫测定法(例如在Western印迹分析、免疫沉淀后进行十二烷基磺酸钠(SDS)聚丙烯酰胺凝胶电泳、免疫细胞化学等)和/或检测mRNA表达的杂交测定(例如Northern测定、点印迹、原位杂交等)。

预防性施用在出现疾病的明显临床症状之前进行，以阻止疾病或病症的出现或者延迟其进程。

本发明的疗法可以包括使细胞与调节剂接触的步骤，所述调节剂调节一种或多种差异表达基因的基因产物的活性。蛋白活性调节剂的例子包括但不限于核酸、蛋白、这些蛋白的天然存在的关连配体(naturally-occurringcognate ligands)、肽、肽模拟物及其它小分子。例如，合适的试剂可以刺激一种或多种差异性过低表达基因的一种或多种蛋白的活性。

针对小细胞肺癌的预防接种(vaccinate)

本发明还涉及治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，该方法包括如下步骤：对所述受试者施用疫苗，其中所述疫苗包含由选自表3中所列的SCLC相关基因(即上调基因)的一种或多种核酸编码的一种或多种多肽、所述多肽的免疫活性片段(即表位)或者编码所述多肽或其片段的多核苷酸。施用所述一种或多种多肽在受试者中诱导抗肿瘤免疫。为了诱导抗肿瘤免疫，给有需要的受试者施用由选自表3中所列的SCLC相关基因的一种或多种核酸编码的一种或多种多肽，所述多肽的免疫活性片段或者编码所述多肽或其片段的多核苷酸。多肽或其免疫活性片段可以用作针对SCLC的疫苗。在一些情况下，蛋白或其片段可以以结合于T细胞受体(TCR)或由抗原呈递细胞(APC)，包括巨噬细胞、树突状细胞(DC)或B细胞呈递的形式进行施用。由于DC具有强抗原呈递能力，所以在APC中使用DC是最优选的。

免疫学活性片段(即表位)的鉴定是本技术领域公知的。B细胞表位是由邻近氨基酸或通过蛋白质的三维折叠而并置的非邻近氨基酸所形成的。典型地，由邻近氨基酸形成的表位即使暴露在变性溶剂中仍能得以维持，而通过三维折叠形成的(即由立体构象决定的)表位，则典型地会在变性溶剂处理时丧失。典型地，在表位的特有空间立体构象中包含至少3个，更通常为至少5个或8～10个氨基酸。确定表位的空间构象的方法有例如X射线晶体学及二维核磁共振法。参见例如Epitope Mapping Protocols inMethods in Molecular Biology，Vol.66，Glenn E.Morris，Ed.(1996)。通过简单的免疫测定(例如竞争结合ELISA或固相放射免疫测定法(SPRIA))可以鉴定识别相同表位的抗体，其中所述免疫测定显示一种抗体具有阻止另一抗体与靶抗原结合的能力。T细胞对于CD8细胞而言识别约9个氨基酸的连续表位，对于CD4细胞而言识别约13～15个氨基酸的连续表位。通过测量抗原依赖性增殖的体外测定可以鉴定识别这些表位的抗原，所述抗原依赖性增殖可以通过受刺激的T细胞应答于表位的³H-胸苷摄取(Burke et al.，J.Inf.Dis.170，1110-9(1994))、抗原依赖性杀伤(细胞毒性T淋巴细胞测定，Tigges et al.，J.Immunol.(1996)156：3901-10)或细胞因子的分泌来确定。免疫原性表位的确定方法见例如Reineke，et al.，Curr Top Microbiol Immunol(1999)243：23-36；Mahler，et al.，Clin Immunol(2003)107：65-79；Anthony andLehmann，Methods(2003)29：260-9；Parker and Tomer，Methods Mol Biol(2000)146：185-201；DeLisser，Methods Mol Biol(1999)96：11-20；Van de Water，et al.，Clin Immunol Immunopathol(1997)85：229-35；Carter，Methods Mol Biol(1994)36：207-23；和Pettersson，Mol Biol Rep(1992)16：149-53的描述。

在本发明中，针对SCLC的疫苗是指具有接种于动物后诱导抗肿瘤免疫之能力的物质。根据本发明，由表3中所列的SCLC相关基因编码的多肽或其片段被认为是HLA-A24或HLA-A*0201限制性表位肽，它们可诱导针对表达表3中所列的SCLC相关基因的SCLC细胞的强力且特异的免疫反应。因此，本发明还包括使用多肽诱导抗肿瘤免疫的方法。一般而言，抗肿瘤免疫包括诸如以下的免疫应答：

-诱导抗肿瘤的细胞毒性淋巴细胞，

-诱导识别肿瘤的抗体，和

-诱导抗肿瘤细胞因子的产生。

因此，当某蛋白接种动物后诱导上述任一种免疫应答时，确定该蛋白具有抗肿瘤免疫诱导效果。由蛋白诱导的抗肿瘤免疫可以通过在体内或体外观察宿主中的免疫系统针对该蛋白的应答来加以检测。

例如，检测细胞毒性T淋巴细胞的诱导的方法是公知的。具体地，进入活体的外来物质通过抗原呈递细胞(APC)的作用而被呈递于T细胞和B细胞。以抗原特异性方式应答于APC所呈递抗原的T细胞由于该抗原的刺激而分化为细胞毒性T细胞(或细胞毒性T淋巴细胞；CTL)，然后增殖(这称为T细胞活化)。因此，某个肽的CTL诱导可以通过将该肽经由APC呈递于T细胞，然后检测CTL的诱导，来进行评估。此外，APC具有激活CD4+T细胞，CD8+T细胞，巨噬细胞，嗜酸粒细胞(eosinophil)和NK细胞的功效。由于CD4+T细胞和CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中也是重要的，可使用这些细胞的激活效应作为指标来评价肽的抗肿瘤免疫诱导作用。参见Coligan，Current Protocols in Immunology，同前。

使用树突状细胞(DC)作为APC评价CTL诱导作用的方法在本领域中是众所周知的。在APC中，DC是具有最强CTL诱导作用的代表性APC。在该方法中，首先使受试多肽与DC接触，然后使这些DC与T细胞接触。在与DC接触后，如果检测出具有针对目标细胞的细胞毒性作用的T细胞，则表示该受试多肽具有诱导细胞毒性T细胞的活性。CTL的抗肿瘤活性可以例如采用⁵¹Cr标记的肿瘤细胞的裂解(lysis)作为指标来进行检测。或者，采用³H-胸苷摄取活性或LDH(乳糖脱氢酶)释放作为指标来评价肿瘤细胞损伤程度的方法也是众所周知的。

除DC外，外周血单核细胞(PBMC)也可用作APC。已报道通过在存在GM-CSF和IL-4的情况下培养PBMC来增强CTL的诱导。相似地，已显示在存在钥孔戚血蓝蛋白(KLH)和IL-7的条件下培养PBMC可诱导CTL。

通过这些方法确定为具有CTL诱导活性的受试多肽视为具有DC激活效应和随后的CTL诱导活性的多肽。因此，诱导针对肿瘤细胞的CTL的多肽可用作抗肿瘤的疫苗。此外，通过与所述多肽接触而获得诱导针对肿瘤的CTL的能力的APC也可用作抗肿瘤的疫苗。此外，通过APC呈递多肽抗原而获得细胞毒性的CTL也可用作抗肿瘤的疫苗。利用由APC和CTL产生的抗肿瘤免疫的这些肿瘤治疗方法称为细胞免疫疗法。

一般来说，当细胞免疫疗法使用多肽时，已知通过组合多种具有不同结构的多肽并使它们与DC接触可增加CTL诱导的效率。因此，当用蛋白片段刺激DC时，使用多种类型的片段的混合物是有利的。

或者，多肽对抗肿瘤免疫的诱导可以通过观察针对肿瘤的抗体产生的诱导来进行确认。例如，当用多肽免疫的实验动物中诱导产生抗该多肽的抗体并且这些抗体抑制肿瘤细胞生长时，所述多肽视为具有诱导抗肿瘤免疫的能力。

施用本发明的疫苗诱导抗肿瘤免疫，而该抗肿瘤免疫的诱导为治疗和预防SCLC提供了可能。抗癌治疗或对癌症发病的预防可以包括任何下述步骤，包括癌性细胞生长的抑制，癌症的退缩(involution)以及癌发生的抑制。癌症的治疗或预防还包括患有癌症的个体死亡率和发病率降低、血液中肿瘤标志水平减少、癌症伴发的可检测症状的缓解等。所述治疗性和预防性效果优选是统计学上显著的。例如，在观察中显著性水平为5％或更低，其中将疫苗针对细胞增殖性疾病的治疗性或预防性效果与未施用疫苗的对照进行比较。例如，可将Student’s t-检验，Mann-Whitney U-检验或ANOVA用于统计学分析。

上述具有免疫活性的蛋白或编码该蛋白的载体可与佐剂组合。佐剂是指当与具有免疫活性的蛋白共同(或相继)施用时能增强针对该蛋白的免疫应答的化合物。例示性的佐剂包括但不限于霍乱毒素(cholera toxin)、沙门氏菌毒素(salmonella toxin)、明矾(alum)等。此外，本发明的疫苗可适宜地与药学可接受的载体组合。这样的载体的例子包括但不限于无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、培养液等。此外，疫苗可根据需要包含稳定剂，悬浮剂，防腐剂，表面活性剂等。疫苗可全身或局部地进行施用，例如通过真皮内、肌肉内、皮下、经皮、含服或鼻内途径。疫苗施用可以通过单次给药进行，或者通过多次给药来强化(boost)。

当使用APC或CTL作为本发明的疫苗时，可以例如通过离体方法治疗或预防肿瘤。更具体地，可以收集接受治疗或预防的受试者的PBMC，使细胞与多肽在离体条件下接触，诱导APC或CTL，然后将该细胞施用于受试者。也可通过将编码多肽的载体在离体条件下导入PBMC中来诱导APC。体外诱导的APC或CTL可以在施用前进行克隆。通过克隆和培养具有高靶细胞破坏活性的细胞，可以更有效地实施细胞免疫治疗。此外，以该方式分离的APC和CTL不仅可以用于针对提供细胞的受试者进行细胞免疫治疗，还可以用于针对来自其它个体的相似类型的肿瘤进行细胞免疫治疗。

开发疫苗的一般方法例如Vaccine Protocols，Robinson and Cranage，Eds.，2003，Humana Press；Marshall，Vaccine Handbook：A Practical Guide forClinicians，2003，Lippincott Williams & Wilkins；and Vaccine DeliveryStrategies，Dietrich，et al.，Eds.，2003，Springer Verlag中的描述。

用于抑制SCLC的药物组合物

进一步提供含有药学有效量的本发明的多肽的药物组合物，其用于治疗或预防包括例如SCLC等癌症在内的细胞增殖性疾病。该药物组合物可以用于引发抗肿瘤免疫。

本发明中，适宜的药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括含服或舌下)、阴道或非消化道(包括肌内、皮下和静脉内)施用的制剂，或者适于通过吸入或吹入(insufflation)施用的制剂。优选静脉内施用。制剂可以任选包装在离散的剂量单位(dosage unit)中。

适于口服施用的药物制剂包括：胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，它们各含有预定量的活性成分。适合的制剂还包括粉末、颗粒，溶液，悬浮液或乳液。活性成分可以任选以大丸药糖剂(bolus electuary)或糊剂(paste)的形式施用。用于口服给药的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂，包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可通过压缩或成型来制备，其中任选含有一种或多种配方成分。压缩片剂可通过如下方法制备：将活性成分以自由流动的形式(如粉末或颗粒)任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂和/或分散剂混合，在适当的机器中进行压缩。成型片剂可通过如下方法制备：在适当的机器中对利用无活性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行成型。所述片剂可根据本领域已知的方法进行包衣(coated)。口服液体制备物可以是例如水性或油性的悬浊液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者也可以作为干燥产物提供，在使用前用水或其它适宜溶媒构建。所述液体制备物可含有常规添加剂，包括悬浮剂，乳化剂，非水性溶媒(可包括食用油)和/或防腐剂。片剂可任选地配制以提供其中活性成分的缓释或控释。片剂的包装中可以包含每月服用的一片药物。

适于非消化道施用的制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液，其中任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂(bacteriostat)和使得制剂与目标受体的血液等张的(isotonic)溶质；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其中含有悬浮剂和/或增稠剂。所述制剂可以在单位剂量或多剂量容器中提供，例如作为密封的安瓿和小瓶；还可以在冷冻-干燥(冻干的)条件下保存，这样仅需要在即将使用前添加无菌液体载体例如盐水、注射用水。或者，可提供所述制剂用于连续输注(continuous infusion)。即配即用的注射溶液和悬浮液可由前述的无菌粉末、颗粒及片剂的类型制备。

适于直肠给药的制剂包括栓剂(suppository)及标准载体如可可脂或聚乙二醇。适于口内局部给药，例如口腔或舌下给药的制剂包括锭剂(lozenge)和软锭剂(pastille)，其中锭剂在调味基质，如蔗糖和阿拉伯胶(acacia)或黄蓍胶中包含活性成分，而软锭剂在基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分。鼻内给药时，本发明的化合物可以用作液体喷雾剂、可分散粉末，或以滴鼻剂(drop)的形式。滴剂可用水性或非水性基质配制，该基质中也含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。

吸入给药时，可以由吹入器、雾化器、加压包装(pressurized pack)或其它输送气溶胶喷雾的便利装置方便地送递化合物。加压包装可含有适宜的喷射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压气溶胶的情况下，可通过提供输送计量量(metered amount)的阀门来确定剂量单位。

或者，通过吸入或吹入给药时，化合物可以是干粉组合物的形式，例如该化合物与适宜粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型提供，例如作为胶囊、药筒(cartridge)、凝胶(gelatin)或发泡包(blister pack)，借助吸入器或吹入器，可由上述剂型施用所述粉末。

其它的制剂包含可释放治疗剂的可植入装置及粘性贴片(adhesivepatches)。

需要时，可以采用适于缓释活性成分的上述制剂。药物组合物中还可以含有其它活性成分，诸如抗微生物剂，免疫抑制剂和/或防腐剂。

应当理解除上述具体提及的成分外，本发明的制剂可含有本技术领域对于所述制剂类型常规的其它试剂，例如适于口服给药的制剂可以含有调味剂。

优选的单位剂型制剂含有如下述有效量的有效成分或其适宜的部分。

对于前述的各种情况，可以以约0.1-约250mg/kg每天的剂量范围口服或通过注射施用所述组合物，例如多肽和有机化合物。成人的剂量范围通常为约5mg-约17.5g/天，优选为约5mg-约10g/天，更优选为约100mg-约3g/天。片剂或其它以分散单元提供的单位剂型可适宜地含有以这样的剂量或者作为多个这样的剂量有效的量，例如含有约5mg-约500mg，更通常为约100mg-约500mg。

所用剂量依赖于多种因素，包括受试者的年龄和性别，治疗的确切疾患及其严重程度。此外，施用途径也依赖于病症及其严重程度而变化。然而无论怎样，本领域技术人员都能在考虑上述因素的基础上常规地计算出合适的最佳剂量。

下面的实施例中记载了本发明的实施方式，这些实施例并不意图限制权利要求书中记载的本发明的范围。下面的实施例例将对在SCLC细胞中差异表达的基因的鉴定及表征进行说明。

实施例

材料与方法

细胞系

本实施例中使用的人SCLC细胞系如下：DMS114，DMS273，SBC-3，SBC-5，NCI-H196和NCI-H446。所有的细胞均在添加了10％胎牛血清(FCS)的合适的培养基中进行单层培养，并于37℃，在含5％CO₂的湿润空气的气氛中维持。

患者及组织样品

晚期SCLC组织样品(IV期)是在知情同意(informed consent)的情况下由死者材料(post-mortem material)(15个个体)获得的。本研究及全部临床材料的使用均经各自机构伦理委员会认可。全部癌组织均经病理学学者确认为组织学意义上的SCLC。患者生活型(patient profile)得自医疗记录。病理学阶段根据Union Internationale Contre le Cancer的分类(Travis WD et al.，World Health Organization International Histological classification of tumours1999)确定。临床阶段根据由Veterans Administration Lung Study Group(ZelenM，(1973)Cancer Chemother Rep 3.；4：31-42)引入的分期系统确定。15个病例中的14例接受过化学疗法治疗。全部样品立即冷冻，包埋在TissueTek OCT介质(Sakura，Tokyo，Japan)中，于-80℃保存直到用于微阵列分析。

激光微束显微解剖、RNA提取和基于T7的RNA扩增

采用激光微束显微解剖从保存的样品中选择性地采集癌细胞(KakiuchiS et al.，Hum Mol Genet.2004；13(24)：3029-43 & Mol Cancer Res.2003；1(7)：485-99)。为了检查RNA的品质，将由各病例的残留组织提取的总RNA在变性(degenerative)琼脂糖凝胶上进行电泳，通过核糖体RNA条带的存在确认了其品质。按先前的描述(Kakiuchi S et al.，(2004)Hum MolGenet.；13：3029-43 &(2003)Mol Cancer Res.2003；1：485-99)进行了总RNA提取和基于T7的RNA扩增。作为对照探针，采用同样方法扩增了正常人肺的poly(A)RNA(CLONTECH)；将2.5μg等份的从各癌性组织和对照扩增出的RNA(aRNA)在Cy5-dCTP和Cy3-dCTP的存在下分别进行逆转录。

cDNA微阵列

在本分析中使用了“全基因组”(genome wide)cDNA微阵列系统，其包含从美国国立生物技术信息中心(NCBI)的UniGene数据库中选出的32256种cDNA。按先前的描述进行了微阵列制备、杂交、洗涤和信号强度检测(Kikuchi T et al.，(2003)Oncogene.；22：2192-205，Kakiuchi S et al.，(2004)Hum Mol Genet.；13：3029-43 &(2003)Mol Cancer Res.；1：485-99，Ochi K et al.，(2004)Int J Oncol.；24：647-55.)。

数据分析

对来自32256个点的Cy3和Cy5的信号强度进行定量，并利用ArrayVision软件(Imaging Research，Inc.，St.Catharines，Ontario，Canada)通过替换背景来分析信号。随后，调整各靶标点(target spot)的Cy5(肿瘤)和Cy3(对照)的荧光强度以使阵列上52个持家基因的平均Cy5/Cy3比等于1。因为由低信号强度获得的数据的可信度低，因此如前所述(Kakiuchi S et al.，(2003)Mol Cancer Res.；1：485-99)规定了各载玻片的截留值(cutoff value)，如果Cy3和Cy5两种染料产生的信号强度均低于截留值，则在进一步的分析中排除该基因。对于其它基因，我们使用各样品的原始数据计算出了Cy5/Cy3比。

半定量RT-PCR

我们选择了高度上调基因，通过半定量RT-PCR实验考察了它们的表达水平。使用随机引物(Roche)和Superscript II(Invitrogen)将来自各样品的总共3μg aRNA的等分试样逆转录为单链cDNA。对各cDNA混合物进行了稀释，以进行其后的PCR扩增，所述PCR扩增使用为与靶标DNA或β-肌动蛋白(ACTB)特异性反应而制备的引物组(表1)。使用ACTB的表达作为内部对照。PCR反应中循环数经过了优化，以确保的产物强度(productintensity)在线性扩增阶段内。

表1半定量RT-PCR用引物序列

LMMID	引物F	SEQIDNO	引物R	SEQIDNO
					A4946	CTGTATAACGCGCTCACCTATTA	7	TACACCTTTTACTCCCTTTTCCC	8
A6152	AAAGCTAGTGGCATACCTCACAG	9	CGGTCAGTGAAAAACACATGAT	10
					A8458	AATTGTGGCTCTCTTCCAAGTTC	11	GGTACTCTTTTCTCCATTTGGCT	12
A9165	TCCAGAAATGGAATTTGCCTG	13	CTGAGGGAAAAGAAACCCAAT	14
					B1221	GTCGTTTCAACCAGGTAGTTTTG	15	CCTATTGCCAAACACAATCTCTC	16
B5456	AGAAATGTGGATTTCAGCACCT	17	CAATACCAAACACAACCCAAAC	18
					C7252	AGCCCAATCTAAGTATTCCTTGC	19	AGTGACAACCAGAAACTTTGCAG	20
C7318	TCCCTGCACAGTAAAGACTTTTG	21	CAGACATACACCAGTCAACAGGA	22
					C7707	TTTCAGAGGCTGGAGTTAATCTG	23	GGATTGATACAGAACTTGATGCC	24
D4225	CCAGTTACTGTGTCTATCGGGTC	25	AGCCATATGTAGTCAAGTGCCAT	26
					D4500	GCAAATCATTACAAGGCAGACAG	27	AGGATGGCAGGCTTCCTATTAT	28
D5263	TAGGGCAACATGGACTGTTTAAG	29	GCTGTGTTTTGTCATTTAGCTCC	30
					D6248	TCTCCTCCCATATAGAAGGTACTCA	31	CCTCAGAACTCTCAGTTTATTCCTG	32
D7184	CACATGAAAGAGAAAGAAGTGGG	33	AAGTCAAGATCGACAAACACTGC	34
					G2326	TTGCTTCCTAATCCCTTTGGTC	35	TAAGCTGCATCTTGATGCCTTC	36
A3378	CCTACTTGTTGGAGTCCACGAT	37	CATGTCACATCTTGATGCAGTT	38
					A4807	GGACAGTTCCATTCATTAGTTGTG	39	GGCACTTCATTGTATTTGAGGAG	40
A4831	GTTGCCTTTTGGACCTACCA	41	CAACCATTTACCATGAGATCATTTA	42
					A6769	AAGAGGAGACCTGAACATCAACA	43	ACGCTATATTTGGGGCATAGAGT	44
A7027	CAAAGCTGCATGTGTAGGATGTA	45	CTCTTGGGAACCAGTACAGAATG	46
					A7112	GAGCAACAGGTTGGTGAAAAC	47	GCTGTATGTAAATAGCATTGGGG	48
A7146	GCAACTCTCCCGTCAAACA	49	AGATGCCAATTCATGTTCTTCC	50
					A9047	CGGTGAGACTGATACAGACTTGA	51	TATTTCTGTAGCTTCCACATCCC	52

LMMID	引物F	SEQIDNO	引物R	SEQIDNO
					B4513	AACCAGAGAGAAAGAGGATCCAG	53	CAGTTGGTGGCTATCAAATTAGG	54
B6180	CCAAATCACAACCCAAGATACTC	55	CAATGCTTCATTCTCTGAGTGCT	56
					B6190	CATCTGTGGACACCTCATGC	57	GGAAATGGTATGGAATAAGCCAG	58
B7534	TCCAGAATTGCTTGTTACGTAGG	59	GGTTCTCAGAGCTGTTTTGCTT	60
					B7889N	TGATCTGTCTGCTCCTACTCCTC	61	CTGTCCCGTAATTGAGAGATGC	62
B8296	GTGCTATGATCATTGTAACTT	63	GTAAATTTCTGAAGTAATACTTT	64
					C4221	GACGTGCCTCTCCTACTGTGTA	65	AAAGTCCCTCTTACCTCGATCTG	66
D5416	CTTCTGACAAGCATTCCCTATTG	67	AATCAATCCCTCGTATTTTCCC	68
					D5941	CTGTCAGGGTCATAGTAGGCATT	69	CCAAAGTCAAACTCCCATTCAT	70
F0164	CCTGCCAATTCTCCTTCATC	71	CATGCGCCAGTAAATCAGTACA	72
					F3361	GGGTTTGTTTGCTGCTTTTG	73	CACAGGGGAAATGGTGGTT	74
F7918	AGCCAGCAGTGAGCCAGTAT	75	ACCACGCACAAGGAATTAGG	76
					A8922	CCCGTCTGCAACTCTCTCAC	77	CTGAGGTTCAGCGAGGGTAA	78
A0167	CAGATGCTGGAGGAAGATTCTAA	79	AAAGAAAGAGGGGGAAACAAAG	80
					A2466	GAAAGCACCAGCTCCCGGA	81	GCTTCTACATCTCAAATCATGTCC	82
A3700	GGTGGACACGGTCATCTACA	83	GAAGCCCGAGAAGATGGGTAT	84
					A4345	CTTCTCCATTTCTGGAGCCAC	85	GCCGTTCTAATTTAGCTTGAAGAG	86
A4383	GGAGAAACTGCAGGACTTGG	87	CAATTTTAATGTCTGGGTTGGG	88
					A4553	CATCCAGAAGCACAAGAGCA	89	TTTCCCCTTTTAAACTTCCCTG	90
A5456	CCCTTTGTCAGACCCTACCA	91	TTCAGTAGGCACACAGTTAACCC	92
					A6175	ACTGGACCACCCGAAGATAG	93	CTACAGCCTGACCACATTCTTTG	94
A6900	AGGACTTGGCTATCATTTGGAGT	95	CAAAGCAATACAGCCTTTACCAC	96
					A6909	CCCTAATGTCCCATGAAGATACA	97	GCCTTAGCAAGTCATTTTCTGTC	98
A9820	TGAGAGTCCTCAGAGGGTATCAG	99	CTTGAAGTCAAGAGTCCTGGTGT	100
					B0075	CTCAGACCTACCAGTTTCCCTTT	101	GCTTTATTTAGGGCTAAGCTGGA	102
B0286	ACTCTCCTACAGAGAGCCCTGAT	103	CAGCCAGGATTTAGTGCCCAGC	104

LMMID	引物F	SEQIDNO	引物R	SEQIDNO
					B0296	GAAGATCTCGTCTGCTCACCTTA	105	CAGACAGATGGAGAGGCTAGAGA	106
B0978	CCTTAGGTCAGTAATTGTTGTGAG	107	CATATCTCTGGGGTGCTTGG	108
					B2699	GGCAGACAGGGGAAGTAAGAATA	109	CTGCATCTCACCAACCAATAACT	110
B3010	ATATATGAGTTGCTGGGGACCTT	111	TGCTTTGGTCTGTACAAAGTCTG	112
					B3467	GGGAACAATCCTAGAAAACACTG	113	GGGAAGGTCACATTTTACCATTAG	114
B3668	CAAAAACCAGCTTCTTCTCTGG	115	CAGGAAAGATCACAACCTCATTC	116
					B4030	TATCAGTAACTGCTCCGTGTTCA	117	GGTCTGTCATTGACCAAAACATC	118
B4566	GAAGATTAGGGGAAAAGAGGTCA	119	CAGAGTCCAGTAGAGAATGCGAT	120
					B5013	CCCTAGTTTTTGTAGCTGTCGAA	121	GATCACATGCCAAGAACACAAT	122
B5478	CTTCCATTGGTATGGTTGTTACC	123	CCCAATTCCCTACTCTCAGCTAT	124
					B6283	TGTGTCTCATCTGTGAACTGCTT	125	TTCGTGTTACGGTATATCCTGCT	126
B7303	TATTGGGAAAAGAGAAGGACCAC	127	AGAAGTTGGTTCATGTGTAGGCA	128
					B8503	GTGAGAATATTCCTCGTCACAGC	129	ACTGAAGGGGACAGGAAGACTAC	130
B9322	TGCCTGAGGATATAGCAGTAAGC	131	TTCTAAGAAGGGTTCTGGCTCA	132
					C0468	ACACACTAAAGCCTGATGCAGAT	133	CACTGTTAGGCTTGTAAGACAGC	134
C0715	CCGTCAGCAGTGTGAAGTCT	135	CCTCCTAAGCAGTCAACCTTGT	136
					C2290	AAACAAACATACACTTCTCCTGGC	137	CGTCACAAGAAGAGACAATACATAC	138
C7616	ATCTGGTTTTTAAGGGTCTGAGC	139	GCAAGCGTAAGAGACTGGTTTTA	140
					C7862	CCACACAGAGAGATGTCACCTT	141	GATGAGGAGAGACGTGAGAGCTA	142
C9571	AGGAACATGTCAGGGGCTTAC	143	AAGTTCAACTAACCCCCAAAGAC	144
					C9638	AAAAGGTATGAACTTTTGGGGG	145	GCTTGCTCTCTATTGGAGGTACA	146
D4459	GGTCGTCTTTATCCCCTATATGC	147	CAGTGACTCTTAAACTGAGCGGT	148
					D4971	TCTCCTGGACAGTATGGGTCTAA	149	TGAGCAGGAGATCTTAATTGACAG	150
D5556	CACTTTACAGAAGCAGAAGTGGG	151	AGCTCTACCCAGGAGAATACAGG	152
					D8457	AAAGAGGAACACACTGGGTGTAA	153	AGGAGCCTAGAGAAGCAATCATC	154

LMMID	引物F	SEQIDNO	引物R	SEQIDNO
					D8905	GTGCAAGGTAAGCTGTCAAAAAC	155	GAGGTGTTTTAACCAGAAAATCG	156
F0283	GCAGGAAAGATCCCAAGTCA	157	AGATGAACGGAACATTGCACAC	158
					F2316	GGATTCCAAACATTTTCGACAG	159	GCAAATGCAGTTTCTGCCAATA	160
F4620	TGTGTGTATAATTGCAAGCGCA	161	TGCTGAATTAATGAGGCACCAA	162
					A6636	AGAACTTTGGCTCCCTTTCC	177	TGCATAGTTGCCTGGAGATG	178
A2448	GTCCATGCCATGAATGAGTG	179	CTCTTGGCAGATTTGCATCA	180
					A0245	CCTCTGGTCTCCCCATTACA	181	CTGAGGTGATGGGTTGGTCT	182

免疫组织化学分析

我们使用ENVISION+Kit/HPP(DakoCytomation)对临床组织切片进行了染色，以确认SCLC中高度上调的2个候选标志A6636(SCAMP5)和A0245(CDC20)的差异蛋白表达。简要地说，封闭内源性的过氧化物酶和蛋白反应之后，添加抗人SCAMP5多克隆抗体(Medical & BiologicalLaboratories，Aichi，Japan)或抗人CDC20单克隆抗体(Santa CruzBiotechnology，CA)，然后加入作为第二抗体的HRP标记抗兔或抗小鼠IgG。接着，加入底物-色原，用苏木精对该标本进行了复染。

Northern印迹分析

使人多组织印迹(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)与各个基因的³²P标记PCR产物进行了杂交。cDNA探针通过RT-PCR制备。预杂交、杂交及清洗按供应商的建议进行。使用增感屏，将印迹于-80℃放射自显影168小时。

RNA干扰测定

为了评估ZIC5在癌细胞中的生物功能，我们如前人的描述使用psiH1BX3.0载体来表达针对靶基因的短链发夹型RNA(Suzuki et al.，(2003)Cancer Res，63：7038-7041，Kato et al.，(2005)Cancer Res.2005；65：5638-46.2005)。将H1启动子与作为终止信号的5个胸苷及用于遗传霉素(Sigma)选择的neo盒一起克隆到该基因特异性序列(来自靶转录物的19个核苷酸的序列，通过短间隔区TTCAAGAGA与该序列的反向互补链相分隔)的上游。用于RNAi的合成寡核苷酸的靶序列如下：对照1(萤光素酶(LUC)：Photinus pyralis萤光素酶基因)，5’-CGTACGCGGAATACTTCGA-3’(SEQID NO：163)；对照2(乱序(SCR)：编码5S和16S rRNA的叶绿体小眼虫(Euglena gracilis)基因)，5’-GCGCGCTTTGTAGGATTCG-3’(SEQ ID NO：167)；si-ZIC5，5′-TCAAGCAGGAGCTCATCTG-3′(SEQ ID NO：171)。

插入序列如下：

LUC对照：

TCCCCGTACGCGGAATACTTCGATTCAAGAGATCGAAGTATTCCGCGTACG(SEQ ID NO：164)，和

AAAACGTACGCGGAATACTTCGATCTCTTGAATCGAAGTATTCCGCGTACG(SEQ ID NO：165)；

SCR对照：

TCCCGCGCGCTTTGTAGGATTCGTTCAAGAGACGAATCCTACAAAGCGCGC(SEQ ID NO：168)，和

AAAAGCGCGCTTTGTAGGATTCGTCTCTTGAACGAATCCTACAAAGCGCGC(SEQ ID NO：169)；

ZIC5：

TCCCTCAAGCAGGAGCTCATCTGTTCAAGAGACAGATGAGCTCCTGCTTGA(SEQ ID NO：172)，和

AAAATCAAGCAGGAGCTCATCTGTCTCTTGAACAGATGAGCTCCTGCTTGA(SEQ ID NO：173)。

将LC319细胞接种于10-cm皿(1.5×10⁶细胞/皿)，按生产商的说明书使用Lipofectamine2000(Invitrogen)使用包含LUC、SCR和ZIC5的靶序列的psiH1BX载体进行了转染。将细胞在含1mg/ml遗传霉素(Invitrogen)的培养基中进行7天选择，4天后回收细胞，通过RT-PCR分析考察各基因的敲低效果。这些RT-PCR的引物与前述的引物相同。温育7天后，用Giemsa溶液对转染细胞进行染色以评价集落形成，通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)测定确定细胞数。

聚类分析及区分SCLC与NSCLC(腺癌)的基因的鉴定

我们对于基因和肿瘤均采用了等级聚类(hierarchical clustering)法。为了获得重现性的聚类用于15例SCLC和一个62例NSCLC(20例早期ADC、15例早期SCC和27例晚期ADC)样品的独立群体的分类，我们从它们中选择了这样的基因：在80％的实验中可以为它们获得有效数据，且它们的表达比变化的标准差超过1.7；其中，上述62例NSCLC样品先前已经使用包含我们现有微阵列系统中32256种基因的子集(27648种基因)的cDNA微阵列进行了分析(数据得自Kikuchi T，et al.，(2003)Oncogene 22：2192-205.；Kakiuchi S，et al.，(2004)Hum Mol Genet 13：3029-43的数据，以及我们关于同一35例早期SCLC群组中的4608种基因表达的未发表数据)。本分析使用由M.Eisen(http://rana.lbl.gov/index.htm)编写的、可从互联网获得的软件(″Cluster″和″TreeView″)(Ball CA，et al.，Nucleic Acids Res.2005；33(Database issue)：D580-2，Gollub J，et al.，Nucleic Acids Res.2003；31(1)：94-6，Sherlock G，et al.，Nucleic Acids Res.2001；29(1)：152-5)。在应用聚类算法之前，我们对各点的荧光比进行了对数变换(log transform)，并对各样品的数据进行了中值中心化(median-center)以排除实验偏差。

结果

使用LMM分离SCLC细胞

为了获得SCLC细胞的准确表达模式，我们使用了LMM以避免样品中混入非癌性细胞。图1显示了显微解剖前(A、B)、显微解剖后(C、D)的两个代表性癌症，以及经解剖的癌细胞(E、F)的显微镜图像。

SCLC中普遍下调/上调的基因的鉴定

我们根据以下标准鉴定了SCLC中普遍下调/上调的基因：(1)在超过50％(15个病例中的至少8个)的受检癌症中，我们可以获得其表达数据；并且(2)在至少50％的信息病例中，其在SCLC中的表达比超过5.0或不足0.2。SCLC中普遍下调的总共776种基因列于表2，普遍上调的779种基因列于表3。

其中，83种基因通过半定量RT-PCR(图2A)和/或Northern印迹分析(图3)确认了它们肿瘤和正常组织中的表达图式。

为了在蛋白水平进一步证实这些数据，我们利用A6636(SCAMP5)或A0245(CDC20)的抗体，使用成对的(paired)肿瘤组织切片和正常组织切片进行了免疫组织化学分析(图2B)。经确认：这两种蛋白在SCLC中均大量表达，但在正常的肺中基本上无法检出。

ZIC5小干扰RNA对LC319细胞生长的效应

我们构建了特异性针对在肺癌中高度表达的ZIC5的序列的siRNA表达载体，并将它们转染到内源性表达高水平ZIC5mRNA的LC319细胞中。当我们使用si-ZIC5构建体时，通过RT-PCR确认了敲低效果(图4A)。使用LC319的集落形成测定(图4B)和MTT测定(图4C)发现，转染了si-ZIC5的细胞的数量急剧减少。

表2SCLC中下调的基因

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1	A0148	M16038	LYN	V-yes-1山口肉瘤(Yamaguchi sarcoma)病毒相关的癌基因同源物
2	A0192	M62829	EGR1	早期生长应答1(Early growth responsel)
					3	A0423	X00129	RBP4	视黄醇结合蛋白4，血浆的
4	A0764	L10320	FBP1	果糖-1，6-二磷酸酶1
					5	A0906	AB209196	RNH	核糖核酸酶/血管生成素抑制剂
6	A1378	NM_000362	TIMP3	金属蛋白酶3的组织抑制剂(索斯比眼底营养不良(Sorsby fundus dystrophy)，假炎症性)
					7	A1406	L07555	CD69	CD69抗原(p60，早期T细胞活化抗原)
8	A1137	L20688	ARHGDIB	Rho GDP解离抑制剂(GDI)beta
					9	A1445	M27492	IL1R1	白细胞介素1受体，I型
10	A1813	L36033	CXCL12	趋化因子(C-X-C模体)配体12(基质细胞来源的因子1)
					11	A2188	J02770	IF	I因子(补体)
12	A2480	NM_004484	GPC3	磷脂酰肌醇聚糖3
					13	A2508	X03350	ADH1B	醇脱氢酶IB(I类)，beta多肽
14	A2542	J02874	FABP4	脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞的

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					15	A3037	BC030975	IL1RL1	白细胞介素1受体样1
16	A3536	J03040	SPARC	分泌性蛋白，酸性，富半胱氨酸(骨粘连蛋白)
					17	A3867	AF013249	LAIR1	白细胞相关的Ig样受体1
18	A4224	BC045651	P2RY5	G蛋白偶联的嘌呤能受体P2Y，5
					19	A4233	BC078170	WNT2	无翅型MMTV整合位点家族成员2
20	A5084	CR614015	CD14	CD14抗原
					21	A5853	N72866	MITF	小眼相关性转录因子
22	A0854	AB209583	PLCB2	磷脂酶C，beta 2
					23	A0797	J04162	FCGR3B	IgG的Fc片段，低亲和力IIIb，受体(CD16b)
24	A1113	BC003512	MSLN	Mesothelin
					25	A1150	NM_000560	CD53	CD53抗原
26	A1187	NM_001343	DAB2	丧失功能的(disabled)同源物2，有丝分裂原响应性磷蛋白(果蝇(Drosophila))
					27	A1764	NM_002526	NT5E	5′-核苷酸酶，外切(CD73)
28	A1860	NM_001014448	CPZ	羧肽酶Z
					29	A2125	BC022312	C4BPA	补体组分4结合蛋白，alpha
30	A2523	D21238	GLRX	谷氧还蛋白(硫醇转移酶)
					31	A2964	BQ219660	GNG11	鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，gamma 11
32	A2942	BG685644	IGLC2	免疫球蛋白lambda可变区3-21
					33	A3613	CR608325	PLA2G7	磷脂酶A2，VII组(血小板活化因子乙酰水解酶，血浆的)
34	A3322	NM_001620	MGC5395	AHNAK核蛋白(桥粒联结蛋白)
					35	A3739	NM_000090	COL3A1	胶原，II型I，alpha 1(埃当综合征(Ehlers-Danlossyndrome)IV型，常染色体显性)
36	A3778	BC050277	PELO	整联蛋白，alpha 1
					37	A4486	AF059617	PLK2	Polo样激酶2(果蝇)
38	A4246	CN479900	CHIT1	几丁质酶1(壳三糖苷酶)
					39	A4630	U89281	RODH	羟类固醇(17-beta)脱氢酶6
40	A5870	NM_024829	FLJ22662	假设蛋白FLJ22662

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					41	A5937	BC028315	GABARAPL1	GABA(A)受体相关蛋白样1
42	A0417	L03840	FGFR4	成纤维细胞生长因子受体4
					43	A0657	U37283	MFAP5	微原纤维关联蛋白5
44	A0765	BC004102	ALDH3A1	醛脱氢酶3家族，成员A1
					45	A0878	L13288	VIPR1	血管活性肠肽受体1
46	A1387	BC038588	AEBP1	AE结合蛋白1
					47	A1414	NM_001855	COL15A1	胶原，XV型，alpha 1
48	A1516	U24488	TNXB	生腱蛋白XB
					49	A1815	NM_002664	PLEK	普列克底物蛋白(Pleckstrin)
50	A1951	AL833268	MEF2C	MADS框转录增强因子2，多肽C(肌细胞增强因子2C)
					51	A2049	BC062358	IGHM	免疫球蛋白重链恒定区mu
52	A2487	D10923	GPR109B	G蛋白偶联受体109B
					53	A2811	X00570	APOC1	载脂蛋白C-I
54	A2747	NM_004347	CASP5	胱天蛋白酶5，凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶
					55	A3250	BC066956	VIM	波形蛋白
56	A3333	AK223210	CD79B	CD79B抗原(免疫球蛋白相关的beta)
					57	A3360	NM_031850	AGTR1	血管紧张素II受体，1型
58	A3154	BC012160	TNFRSF7	肿瘤坏死因子受体超家族，成员7
					59	A3429	M28696	FCGR2B	IgG的Fc片段，低亲和力IIb，受体(CD32)
60	A3631	NM_005908	MANBA	甘露糖苷酶，beta A，溶酶体的
					61	A6250	NM_006144	GZMA	粒酶A(粒酶1，细胞毒T-淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶3)
62	A3829	NM_002182	IL1RAP	白细胞介素1受体辅助蛋白
					63	A4440	NM_182643	DLC1	在肝癌中缺失1
64	A4579	L29394	HP	触珠蛋白
					65	A4234	AI079183	IFI30	干扰素，gamma诱导型蛋白30
66	A4641	J02854	MYL9	肌球蛋白，轻链多肽9，调节性
					67	A4890	M16973	C8B	补体组分8，beta多肽

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					68	A5154	NM_004120	GBP2	鸟苷酸结合蛋白2，干扰素诱导型
69	A5991	BX537522	FLJ34077	微弱地类似于锌指蛋白195
					70	A0212	M77349	TGFBI	转化生长因子，beta诱导的，68kDa
71	A0571	X64652	RBMS1	RNA结合模体，单链的相互作用性蛋白1
					72	A1032	M87790	IGLC2	免疫球蛋白lambda可变区3-21
73	A1455	M58603	NFKB1	B细胞中kappa轻链多肽基因增强子的核因子1(p105)
					74	A2202	AJ001016	RAMP3	受体(降钙素)活性修饰蛋白3
75	A2408	CR590167	CD74	CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II类抗原相关)
					76	A2467	AF035752	CAV2	窖蛋白2
77	A2182	CR749540	C1R	补体组分1，r亚组分
					78	A2418	M96789	GJA4	间隙连接蛋白，alpha 4，37kDa(连接蛋白37)
79	A2530	CA310505	APOD	载脂蛋白D
					80	A2644	BC062476	ADH1C	醇脱氢酶1C(I类)，gamma多肽
81	A2852	X83006	LCN2	脂笼蛋白2(癌基因24p3)
					82	A3044	BC092518	IGHG3	免疫球蛋白重链恒定区mu
83	A2802	CR592117	CASP1	胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶(白细胞介素1，beta，转化酶)
					84	A2972	X72475		HRV Fab 027-VL
85	A3214	X17042	PRG1	蛋白聚糖1，分泌颗粒
					86	A3324	BC057792	CA4	碳酸酐酶IV
87	A3412	NM_000552	VWF	Von Willebrand因子
					88	A3875	BC025717	CCRL2	趋化因子(C-C模体)受体样2
89	A4601	BC016758	HCLS1	造血细胞特异性Lyn底物1
					90	A0084	BC075838	LAMB3	层粘连蛋白，beta 3
91	A0694	M91211	AGER	高度糖基化终产物特异性受体
					92	A0970	BX648382	SLA	Src样-衔接头(adaptor)
93	A0593	NM_002290	LAMA4	层粘连蛋白，alpha4

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					94	A1269	NM_003841	TNFRSF10C	肿瘤坏死因子受体超家族，成员10c，无胞内域的诱饵
95	A1108	D26579	ADAM8	A解联蛋白和金属蛋白酶域8
					96	A1617	NM_133378	TTN	肌联蛋白
97	A2084	BM709336	AIF1	同种异体移植炎症因子1
					98	A2115	BQ949386	FCGR1A	IgG的Fc片段，高亲和力Ia，受体(CD64)
99	A2510	X04481	C2	补体组分2
					100	A2286	NM_000118	ENG	内皮糖蛋白(Osler-Rendu-Weber综合征1)
101	A2626	NM_004137	KCNMB1	钾大电导钙激活的通道，亚家族M，beta成员1
					102	A2926	X96719	CLECSF2	C-型凝集素域家族2，成员B
103	A2638	U20158	LCP2	淋巴细胞细胞质蛋白2(76kDa的含有SH2域的白细胞蛋白)
					104	A6234	NM_000667	ADH1A	醇脱氢酶1A(I型)，alpha多肽
105	A6248	BC005312	HLA-DRB1	主要组织相容性复合物，II类，DRbeta4
					106	A3733	X04665	THBS1	血小板反应蛋白1
107	A4545	BC056898	PLS3	丝束蛋白3(T同种型)
					108	A4581	M28204	HLA-B	主要组织相容性复合物，I类，B
109	A5027	U89165	NRGN	神经粒蛋白(蛋白激酶C底物，RC3)
					110	A5155	NM_000418	IL4R	白细胞介素4受体
111	A0460	X55656	HBG2	血红蛋白，gammaG
					112	A0025	AF022184	KLF4	Kruppel类似因子4(肠)
113	A0383	M13690	SERPING 1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体G(C1抑制剂)，成员1，(血管性水肿，遗传性)
					114	A0791	X63556	FBN1	肌原纤蛋白1(Marfan综合征)
115	A1064	S55551	TPSB2	类胰蛋白酶alpha/beta 1
					116	A1193	U52682	IRF4	干扰素调节因子4
117	A1254	AF002986	GPR171	G蛋白偶联受体171
					118	A1423	L38486	MFAP4	微原纤维关联蛋白4

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					119	A1456	M59305	NPR3	利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利钠肽(atrionatriuretic peptide)受体C)
120	A1301	AF039018	PDLIM3	PDZ和LIM域3
					121	A1431	L43821	NEDD9	神经前体细胞表达的，发育性下调的9
122	A1736	NM_001456	FLNA	细丝蛋白A，alpha(肌动蛋白结合蛋白280)
					123	A1708	X85337	MYLK	肌球蛋白，轻链多肽激酶
124	A2075	L02321	GSTM5	谷胱甘肽S-转移酶M5
					125	A2292	X16832	CTSH	组织蛋白酶H
126	A2388	BC000574	PCOLCE	前胶原C-内肽酶增强子
					127	A2557	NM_001928	DF	补体的D组分(降脂蛋白)
128	A2664	BC033820	FGL2	血纤蛋白原样2
					129	A3178	M29696	IL7R	白细胞介素7受体
130	A3297	X01410		T细胞受体beta链VB3JB2.3(TCRBV3D2J2S3)
					131	A3903	AF026692	SFRP4	分泌的卷毛(frizzled)相关蛋白4
132	A3688	NM_006866	LILRA2	白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族A(具有TM域)，成员2
					133	A4026	NM_004982	KCNJ8	钾内向整流通道，亚家族J，成员8
134	A4559	AK055599	CTSL	组织蛋白酶L
					135	A4664	M55153	TGM2	转谷氨酰胺酶2(C多肽，蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶)
136	A4766	AF001434	EHD1	含EH-域1
					137	A5015	NM_001451	FOXF1	Forkhead框F1
138	A0323	X03438	CSF3	集落刺激因子3(粒细胞)
					139	A0399	NM_001912	CTSL	组织蛋白酶L
140	A0941	NM_002922	RGS1	G蛋白信号传导调节物1
					141	A0707	NM_000677	ADORA3	腺苷A3受体
142	A1051	BM662950	FCER1G	IgE的Fc片段，高亲和力I，受体；gamma多肽

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					143	A1237	Z29678	MITF	小眼相关性转录因子
144	A1217	NM_002198	IRF1	干扰素调节因子1
					145	A1450	M33906	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQ alpha 1
146	A1718	S81914	IER3	立即早期应答3
					147	A1693	X94991	ZYX	斑联蛋白
148	A1760	BC039065	ADH6	醇脱氢酶6(V类)
					149	A2142	NM_002087	GRN	颗粒体蛋白
150	A2366	NM_000700	ANXA1	膜联蛋白A1
					151	A2224	NM_004469	FIGF	C-fos诱导的生长因子(血管内皮生长因子D)
152	A2287	AK127945	HYAL2	透明质酸氨基葡糖苷酶2
					153	A2545	BC033873	BST2	骨髓基质细胞抗原2
154	A2952	D84143	IGLC2	免疫球蛋白lambda可变区3-21
					155	A2877	NM_014485	PGDS	前列腺素D2合酶，造血的
156	A3870	AF013611	CTSW	组织蛋白酶W(lymphopain)
					157	A4043	NM_000304	PMP22	外周髓鞘蛋白22
158	A4509	M31732	BCL3	B-细胞CLL/淋巴瘤3
					159	A4200	AA989127	HLA-C	主要组织相容性复合物，I类，C
160	A4236	BM662200	IFITM1	干扰素诱导的跨膜蛋白1(9-27)
					161	A4453	AF027299	EPB41L2	红细胞膜蛋白带4.1样2
162	A5022	AF035528	SMAD6	SMAD，对抗DPP的母本的同源物6(mothersagainst DPP homolog 6)(果蝇)
					163	A5176	NM_022791	MMP19	基质金属蛋白酶19
164	A0340	X51345	JUNB	JunB原癌基因
					165	A0753	L10918	CCR1	趋化因子(C-C模体)受体1
166	A1057	M37766	CD48	CD48抗原(B-细胞膜蛋白)
					167	A0760	L05568	SLC6A4	溶质载体蛋白家族6(神经递质转运蛋白，羟色胺)，成员4
168	A1599	X16150	SELL	选择蛋白L(淋巴细胞粘附分子1)
					169	A1797	D00244	PLAU	血纤蛋白溶解酶原活化物，尿激酶

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					170	A2043	BC005330	TFPI2	组织因子途径抑制剂2
171	A2504	NM_001710	BF	B-因子，备解素
					172	A3292	CA430295	FOLR3	叶酸受体3(gamma)
173	A4130	AA421322	IGLC2	免疫球蛋白lambda可变区3-21
					174	A4469	AF044896	C1orf38	染色体1可读框38
175	A4702	NM_014890	DOC1	在卵巢癌中下调1
					176	A5978	BQ003596	GJA5	间隙连接蛋白，alpha 5，40kDa(连接蛋白40)
177	A0325	X03663	CSF1R	集落刺激因子1受体，原为McDonough猫肉瘤病毒(v-fms)癌基因同源物
					178	A0357	X15606	ICAM2	细胞间粘附分子2
179	A0300	BC063685	VEGFC	血管内皮生长因子C
					180	A0401	NM_005143	HP	触珠蛋白
181	A0456	CR594071	SERPINA1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体A(alpha-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员1
					182	A0711	NM_004288	PSCDBP	普列克底物蛋白同源性，Sec7和卷曲-卷曲域，结合蛋白
183	A1610	NM_002084	GPX3	谷胱甘肽过氧化物酶3(血浆)
					184	A1754	AB119995	CES1	羧酸酯酶1(单核细胞/巨噬细胞丝氨酸酯酶1)
185	A1730	X79981	CDH5	钙黏着蛋白5，2型，VE-钙黏着蛋白(血管上皮)
					186	A1761	K01171	HLA-DRA	主要组织相容性复合物，II类，DR alpha
187	A2336	BC032528	LTA4H	白三烯A4水解酶
					188	A2288	AK127636	IFNGR1	干扰素gamma受体1
189	A2403	NM_001773	CD34	CD34抗原
					190	A2742	NM_002272	KRT4	角蛋白4
191	A3009	BC009799	AREG	双调蛋白(神经鞘瘤来源的生长因子)
					192	A3061	U07643	LTF	乳运铁蛋白
193	A2715	BC035802	GZMK	粒酶K(丝氨酸蛋白酶，粒酶3；类胰蛋白酶II)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					194	A2751	M68874	PLA2G4A	磷脂酶A2，IVA组(细胞质的，钙依赖性)
195	A3015	NM_201442	C1S	补体组分1，s亚组分
					196	A3099	M19722	FGR	Gardner-Rasheed猫肉瘤病毒(v-fgr)癌基因同源物
197	A3224	J04132	CD3Z	CD3Z抗原，zeta多肽(TiT3复合物)
					198	A3313	BQ188934	DEFA1	防卫素，alpha 1，骨髓相关序列
199	A3402	CR616287	SERPINB9	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体B(卵清蛋白)，成员9
					200	A4036	BM667019	HBG2	血红蛋白，gammaG
201	A4709	BC016952	CYR61	富半胱氨酸，生血管诱导物，61
					202	A4970	AF062075	LPXN	Leupaxin
203	A5868	BC037733	SLC40A1	溶质载体蛋白家族40(铁调节的转运蛋白)，成员1
					204	A0438	BC035625	EGR2	早期生长应答2(Krox-20同源物，果蝇)
205	A0568	BC038239	TIE1	具有免疫球蛋白样域和EGF样域的酪氨酸激酶1
					206	A0578	NM_004417	DUSP1	双特异性磷酸酶1
207	A0652	L11015	LTB	淋巴毒素beta(TNF超家族，成员3)
					208	A0930	X51420	TYRP1	酪氨酸酶相关蛋白1
209	A1404	K02770	IL1B	白细胞介素1，beta
					210	A1710	NM_002133	HMOX1	血红素加氧酶(解环的)1
211	A1748	U29089	PRELP	富脯氨酸精氨酸富末端亮氨酸重复序列蛋白
					212	A2353	AK130133	GLB1	半乳糖苷酶，beta 1
213	A2359	BX648013	TAP1	转运蛋白1，ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)
					214	A2836	BQ926240	TNNI2	肌钙蛋白I，骨骼，快速
215	A3003	BC058928	ANPEP	丙氨酰(膜)氨肽酶(氨肽酶N，氨肽酶M，微粒体氨肽酶，CD13，p150)
					216	A3027	M28827	CD1C	CD1C抗原，c多肽

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					217	A3054	U01839	FY	Duffy血型
218	A3409	BC069275	STK22B	睾丸特异性丝氨酸激酶2
					219	A3299	BM696587	CRYAB	晶体蛋白，alpha B
220	A3628	U59299	SLC16A5	溶质载体蛋白家族16(单羧酸转运蛋白)，成员5
					221	A4373	M87434	OAS2	2′-5′-寡腺苷酸合成酶2，69/71kDa
222	A4819	D17408	CNN1	钙调理蛋白1，碱性，平滑肌
					223	A4983	X12830	IL6R	白细胞介素6受体
224	A0122	L17075	ACVRL1	激活素A受体II型样1
					225	A0158	M28526	PECAM1	血小板/内皮细胞粘附分子(CD31抗原)
226	A0451	V00497	HBB	血红蛋白，beta
					227	A0090	BC040499	TGFBR2	转化生长因子，beta受体II(70/80kDa)
228	A0875	L13740	NR4A1	核受体亚家族4，A组，成员1
					229	A1046	AF266280	LGALS3	凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，3(半乳凝素3)
230	A0597	X72760	LAMB2	层粘连蛋白，beta 2(层粘连蛋白S)
					231	A0821	NM_002164	INDO	吲哚胺-吡咯2，3双加氧酶
232	A0884	U15085	HLA-DMB	主要组织相容性复合物，II类，DM beta
					233	A1179	U18728	LUM	Lumican
234	A1147	NM_000129	F13A1	凝血因子XIII，A1多肽
					235	A1364	CD013971	CYP3A7	细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽7
236	A1886	BC029261	MYOC	肌纤蛋白，小梁网诱导的糖皮质激素应答
					237	A2112	BQ182722	PLA2G2A	磷脂酶A2，IIA组(血小板，滑液)
238	A1932	J03037	CA2	碳酸酐酶II
					239	A2404	M15395	ITGB2	整联蛋白，beta 2(抗原CD18(p95)，淋巴细胞功能相关抗原1；巨噬细胞抗原1(mac-1)beta亚基)
240	A2548	X67698	NPC2	Niemann-Pick病，C2型
					241	A2675	NM_005907	MAN1A1	甘露糖苷酶，alpha，1A类，成员1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					242	A2822	BQ015859	CSTA	抑半胱氨酸蛋白酶蛋白A(stefin A)
243	A3073	NM_002192	INHBA	抑制素，beta A(激活素A，激活素AB alpha多肽)
					244	A3338	M93056	SERPINB1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体B(卵清蛋白)，成员1
245	A3127	D29642	ARHGAP25	RhoGTP酶活化蛋白25
					246	A3288	BU626950	TIMP1	金属蛋白酶的组织抑制剂1(红系增能活性(erythroid potentiating activity)，胶原酶抑制剂)
247	A3730	AB191261	FN1	纤连蛋白1
					248	A6251	M25460	IFNB1	干扰素，beta 1，成纤维细胞
249	A4111	BC033040	SLC1A1	溶质载体蛋白家族1(神经元/上皮高亲和力谷氨酸转运蛋白，系统Xag)，成员1
					250	A3738	NM_002332	LRP1	低密度脂蛋白相关蛋白1(alpha-2-巨球蛋白受体)
251	A4202	BC053578	GSTA1	谷胱甘肽S-转移酶A1
					252	A0184	NM_000426	LAMA2	层粘连蛋白，alpha 2(分区蛋白，先天性肌萎缩症)
253	A0611	BC037236	DUSP6	双特异性磷酸酶6
					254	A0931	NM_001774	CD37	CD37抗原
255	A1496	NM_000104	CYP1B1	细胞色素P450，家族1，亚家族B，多肽1
					256	A1739	J02761	SFTPB	表面活性剂，肺相关蛋白B
257	A2534	M21119	LYZ	溶菌酶(肾淀粉样变)
					258	A3079	J04599	BGN	双糖链蛋白聚糖
259	A3416	BC033583	CD2	CD2抗原(p50)，绵羊红细胞受体
					260	A4608	NM_001814	CTSC	组织蛋白酶C
261	A4794	AF064493	LDB2	LIM域结合2
					262	A4830	NM_004557	NOTCH4	刻缺蛋白同源物4(果蝇)
263	A5083	AK125193	LIPA	脂肪酶A，溶酶体酸，胆固醇酯酶(Wolman病)
					264	A5690	AB028952	SYNPO	突触足蛋白

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					265	A7233	AA742701	LCP1	淋巴细胞细胞质蛋白1(L-丝束蛋白)
266	A7978	BC025176	CYP3A5	细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽43
					267	A7678	U32331	DKK3	Dickkopf同源物3(非洲爪蛙(Xenopus laevis))
268	A8600	CR749355	GIMAP6	GTP酶，IMAP家族成员6
					269	A9850	AI090386	BAZ2A	岩藻糖基转移酶1(半乳糖苷2-alpha-L-岩藻糖基转移酶)
270	B0565	AF240635	PCDH12	原钙黏着蛋白12
					271	B4100	CR603708	PON2	对氧磷酶2
272	B6764	M14338	PROS1	蛋白S(alpha)
					273	B9201	BX647427	WIF1	WNT抑制因子1
274	A6458	AK127289	SLCO2B1	溶质载体蛋白有机阴离子转运蛋白家族，成员2B1
					275	A6717	AF495910	SYNE1	含血影蛋白重复序列，核被膜1
276	A6807	NM_138711	PPARG	过氧化物酶体增殖性活化受体，gamma
					277	A8898	AF378756	TENS1	含张力蛋白样SH2域1
278	A9983	NM_152703	C7orf6	染色体7可读框6
					279	B2020	BQ012846	IL1RL1	白细胞介素1受体样1
280	B3746	NM_003013	SFRP2	分泌的卷毛(frizzled)相关蛋白2
					281	B3759	BC092449	MGC27165	假设蛋白MGC27165
282	B3894	BC001356	IFI35	干扰素诱导的蛋白35
					283	C4126	BC033887	HRB2	HIV-1rev结合蛋白2
284	A6545	NM_004613	TGM2	转谷氨酰胺酶2(C多肽，蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶)
					285	A8162	AL832955	TNFAIP9	肿瘤坏死因子，alpha诱导的蛋白9
286	A8796	AB209591	SLC7A7	溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员7
					287	B2148	M61900
288	B4076	NM_000165	GJA1	间隙连接蛋白，alpha 1，43kDa(连接蛋白43)
					289	A7293	NM_012302	LPHN2	Latrophilin 2

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					290	A7454	AF007162	CRYAB	晶体蛋白，alpha B
291	A8148	BU608708	APOL1	载脂蛋白L，1
					292	B0695	AI208582	MGC33414	锌指蛋白683
293	B3988	NM_152243	CDC42EP1	CDC42效应物蛋白(Rho GTP酶结合的)1
					294	B4053	NM_000499	CYP1A1	细胞色素P450，家族1，亚家族A，多肽1
295	B4278	AI198543	DOCK6	胞质分裂捐献因子(dedicator)6
					296	B4525	D38169	ITPKC	肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶C
297	A6504	AB011146	KIAA0574	KIAA0574蛋白
					298	A7689	X00457	HLA-DPA1	主要组织相容性复合物，II类，DP alpha 1
299	A8639	AI368204	ENPP3	胞外核苷酸(ectonucleotide)焦磷酸酶磷酸二酯酶3
					300	B0232	BC060858	SOCS3	细胞因子信号传导阻遏物3
301	B3940	K02765	C3	补体组分3
					302	B4602	NM_005556	KRT7	角蛋白7
303	B4077	NM_004099	STOM	Stomatin
					304	C4884	AA036952	Gup1	GRINL1A复合物上游蛋白
305	A6719	AI302184	SQRDL	硫化物醌还原酶样(酵母)
					306	A7265	NM_000847	GSTA3	谷胱甘肽S-转移酶A3
307	A8155	CD242398	LOC51255	假设蛋白LOC51255
					308	B2641	BX094063	PIN4	蛋白(肽基-脯氨酰顺/反异构酶)NIMA-相互作用性，4(细小蛋白)
309	B0241	BC056414	PLVAP	原生质膜小泡关联蛋白
					310	B0878	NM_005797	EVA1	上皮V样抗原1
311	B1531	BC063304	NPR1	利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利钠肽受体(atrionatriuretic peptide)A)
					312	B2663	BC009978	ACTC	肌动蛋白，alpha，心肌
313	B4085	NM_198098	AQP1	水通道蛋白1(通道形成性膜内在蛋白，28kDa)
					314	B6287	U66680
315	A8204	BX648041	NEDD9	神经前体细胞表达的，发育性下调的9

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					316	A7286	NM_021201	MS4A7	跨膜4-域，亚家族A，成员7
317	A8142	CF528794	MS4A7	跨膜4-域，亚家族A，成员7
					318	A8531	BX537531	FBLN5	纤蛋白5
319	A8648	X54101	GNLY	粒溶素(Granulysin)
					320	B4606	BU634437	FZD4	卷毛(frizzled)同源物4(果蝇)
321	B5155	W84893	AGTRL1	血管紧张素II受体样1
					322	B5224	NM_013374	PDCD6IP	细胞程序性死亡6相互作用性蛋白
323	A6409	AK091288	C9orf19	染色体9可读框19
					324	A7411	BC035028	SERPIND1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体D(肝素辅因子)，成员1
325	A7429	X17033	ITGA2	整联蛋白，alpha 2(CD49B，VLA-2受体的alpha 2亚基)
					326	A7901	AA814380
327	A8156	BQ010373	HEG	HEG同源物1(斑马鱼)
					328	A9282	AF086912	OGN	Osteoglycin(骨诱导性因子，mimecan)
329	A9451	NM_018950	HLA-F	主要组织相容性复合物，I类，F
					330	B4086	M21574	PDGFRA	血小板来源生长因子受体，alpha多肽
331	C4095	NM_002122	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQ alpha 1
					332	A6322	BU623850	BZRP	苯并二氮卓受体(外周的)
333	A6358	AK056079	ATP5J	ATP合酶，H+转运性，线粒体F0复合物，亚基F6
					334	A6683	AB088477	PER1	Period同源物1(果蝇)
335	A7230	NM_001845	COL4A1	胶原，IV型，alpha 1
					336	A8607	AK021632	LOC91526	假设蛋白DKFZp434D2328
337	A8682	AL713770	FAM31C	具有序列类似性的家族31，成员C
					338	A9373	AK128695	COL6A2	胶原，VI型，alpha2
339	B0563	AB209058	HLA-DPA1	主要组织相容性复合物，II类，DP alpha 1
					340	B0350	BM981167	LOC132671	精子发生相关的18同源物(大鼠)
341	B1004	NM_004530	MMP2	基质金属蛋白酶2(明胶酶A，72kDa明胶酶，

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									72kDa IV型胶原酶)
342	B1227	W90009	BAZ2A	岩藻糖基转移酶1(半乳糖苷2-alpha-L-岩藻糖基转移酶)
					343	B4674	AA149429	ATP10D	ATP酶，V类，10D型
344	B5483	BC018897	SLC2A9	溶质载体蛋白家族2(易化的葡萄糖转运蛋白)，成员9
					345	B4111	BC017059	IFI16	干扰素，gamma诱导型蛋白16
346	B8113	BC020848	RNASE6	核糖核酸酶，RNA酶A家族，k6
					347	A6750	BQ052434	NKG7	天然杀伤细胞7组序列
348	A7222	NM_001911	CTSG	组织蛋白酶G
					349	A7809	N63706		假设的LOC201484
350	B1676	BC025985	IGHG4	免疫球蛋白重链恒定区gamma 4(G4m标志)
					351	B4060	NM_001953	ECGF1	内皮细胞生长因子1(血小板来源)
352	B4288	AK092766	OLFML3	嗅介蛋白样3
					353	B5138	BM678311	FCN3	Ficolin(含胶原/血纤蛋白原域)3(Hakata抗原)
354	A6447	AK127088	EPB41L2	红细胞膜蛋白带4.1样2
					355	A6617	AF182316	FER1L3	Fer-1样3，myoferlin(秀丽隐杆线虫(C.elegans))
356	A8209	AK090439	NOD27	核苷酸结合的寡聚化域27
					357	A8525	W67837	EMP2	上皮膜蛋白2
358	A9042	NM_022349	MS4A6A	跨膜4-域，亚家族A，成员6A
					359	C4268	BM975803	MGC26610	假设蛋白MGC26610
360	B6888	AI347378	URP2	UNC-112相关蛋白2
					361	A6751	NM_002258	KLRB1	杀伤细胞凝集素样受体亚家族B，成员1
362	A6530	NM_006988	ADAMTS1	具有血小板反应蛋白1型模体的A解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，1
					363	A6731	AK024428	PSCD4	普列克底物蛋白同源，Sec7和卷曲-卷曲域4
364	A7147	NM_006435	IFITM2	干扰素诱导的跨膜蛋白2(1-8D)
					365	A8152	NM_002119	HLA-DOA	主要组织相容性复合物，II类，DO alpha

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					366	A8744	NM_001233	CAV2	窖蛋白2
367	B4206	CR594594	STK17B	丝氨酸/苏氨酸激酶17b(凋亡-诱导的)
					368	A2257N	BC052998	DDR2	网柄菌凝素域受体家族，成员2
369	A3161N	CR597101	ZFP36	锌指蛋白36，C3H型，同源物(小鼠)
					370	A3496	BC028129	HK3	己糖激酶3(白细胞)
371	B4130	BC059394	LYN	V-yes-1山口肉瘤(Yamaguchi sarcoma)病毒相关的癌基因同源物
					372	B4750	NM_004665	VNN2	血管非炎性蛋白2
373	B5421	AA648414	MS4A1	跨膜4-域，亚家族A，成员1
					374	B5842N	AF545852	MK2S4	蛋白激酶底物MK2S4
375	B6305	H03606	NPL	N-唾液酸丙酮酸裂合酶(二氢吡啶二羧酸合酶)
					376	B7289N	AF146761	SLAMF8	SLAM家族成员8
377	A1871N	NM_198235	RNASE1	核糖核酸酶，RNA酶A家族，1(胰腺的)
					378	A2547N	BM017946	S100A10	S100钙结合蛋白A10(膜联蛋白II配体，依钙蛋白I，轻链多肽(p11))
379	A4385N	BC039031	IL1R2	白细胞介素1受体，II型
					380	A0560N	NM_000618	IGF1	胰岛素样生长因子1(促生长因子C)
381	A3439N	BM994174	HBB	血红蛋白，beta
					382	A7760N	BC047390	ARID5A	富AT的相互作用域5A(MRF1样)
383	B3893	AY549722	ITLN1	Intelectin 1(呋喃型半乳糖结合的)
					384	B4440	AB040120	SLC39A8	溶质载体蛋白家族39(锌转运蛋白)，成员8
385	B4597	AK125090		CDNA FLJ43100fis，克隆CTONG2003100
					386	B7122	AA480009	DEPDC2	含DEP域2
387	B2559	CA426475	HBE1	血红蛋白，epsilon 1
					388	B4852N	BC010954	CXCL10	趋化因子(C-X-C模体)配体10
389	B5372	BM995690	YME1L1	YME1样1(酿酒酵母(S.cerevisiae))
					390	B5699	NM_033515	ARHGAP18	RhoGTP酶活化蛋白18
391	B6688	NM_003042	SLC6A1	溶质载体蛋白家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					392	B7741	NM_177551	GPR109A	G蛋白偶联受体109A
393	B9533	W44970	ATXN7	共济失调蛋白7
					394	A0327N	NM_002421	MMP1	基质金属蛋白酶1(间质胶原酶)
395	A0774N	BC012613	CPA3	羧肽酶A3(肥大细胞)
					396	A7247N	AL133118	EMCN	内粘蛋白
397	B4598	AK130136	DAB2	丧失功能的同源物2，有丝分裂原响应性磷蛋白(果蝇)
					398	B6414N	AB023171	C11orf9	染色体11可读框9
399	B8090	BC043352	ZBTB4	含锌指和BTB域4
					400	B8265	AA156792	HEYL	与YRPW模体相关的Hairy/enhancer-of-split样
401	B8366	AI342255	SYNPO2	突触足蛋白2
					402	A0702N	BQ189297	FLT1	Fms相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管透过因子受体)
403	A7184	Z18951	CAV1	窖蛋白1，胞膜窖蛋白，22kDa
					404	B4137	NM_053025	MYLK	肌球蛋白，轻链多肽激酶
405	B4942	T79183	TAX1BP1	Tax1(人T细胞白血病病毒I型)结合蛋白1
					406	B5172N	NM_001289	CLIC2	氯胞内通道2
407	B5623	AA505359	MYO1F	肌球蛋白IF
					408	B7105	AK055782	PDLIM2	PDZ和LIM域2(mystique)
409	B8036	R20340	ATP5S	ATP合酶，H+转运性，线粒体F0复合物，亚基s(因子B)
					410	B9524	H84724		被转录的座位，强烈地类似于XP_213346.2PREDICTED：类似于60S核糖体蛋白L26[大鼠]
411	A2632N	NM_003816	ADAM9	A解联蛋白和金属蛋白酶域9(meltrin gamma)
					412	A8786N	NM_003725	RODH	羟类固醇(17-beta)脱氢酶6
413	B4396	W58589	DDR2	网柄菌凝素域受体家族，成员2
					414	B4603	BU739773	AVPI1	精氨酸血管升压素诱导的1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					415	B5866N	AB040902	FLRT3	纤连蛋白富亮氨酸跨膜蛋白3
416	B7171	H75419	CYBRD1	细胞色素b还原酶1
					417	A0225N	M93426	PTPRZ1	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体-型，Z多肽1
418	A1818N	NM_033138	CALD1	钙调素结合蛋白1
					419	A3200N	AK122763	COL5A1	胶原，V型，alpha 1
420	A0704N	NM_005204	MAP3K8	有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8
					421	B5012	AA725828	SOX18	SRY(性别决定区Y)-框18
422	B8029	AK092472	FLT1	Fms相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管透过因子受体)
					423	A1779N	AK223296	LILRB5	白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族B(具有TM和ITIM域)，成员5
424	A4829N	NM_001650	AQP4	水通道蛋白4
					425	A1146N	NM_001909	CTSD	组织蛋白酶D(溶酶体天冬氨酰蛋白酶)
426	A1471N	M83772	FMO3	含黄素单加氧酶3
					427	A2633N	BX648814	ANGPT1	血管形成素(Angiopoietin)1
428	A6777	BQ276959	LGALS2	凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，2(半乳凝素2)
					429	B4215	L06175	HCP5	HLA复合物P5
430	B4614	AL833852	WWTR1	含WW域转录调节物1
					431	B5151	BU627644	7h3	假设蛋白FLJ13511
432	B8924	AI357442	SPARC	分泌性蛋白，酸性，富半胱氨酸(骨粘连蛋白)
					433	B9790	BC067746	CLEC1	C-型凝集素域家族1，成员A
434	A0038N	W73825	TCF21	转录因子21
					435	A3554	AK130838	HLA-DQA1	主要组织相容性复合物，II类，DQ alpha 1
436	A4375N	NM_003617	RGS5	G蛋白信号传导的调节物5
					437	B3232	AK024979	LDB2	LIM域结合的2
438	B4364	CD365397	TRPV2	瞬时受体电位阳离子通道，亚家族V，成员2
					439	B5459	AA666119	GBP3	鸟苷酸结合蛋白3
440	B8627	R39044	RAB27B	RAB27B，成员RAS癌基因家族

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					441	B9616	AK057418	NYD-SP21	睾丸发育相关的NYD-SP21
442	A1780N	CR606785	ENPP2	胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(autotaxin)
					443	A2087N	BC012617	ACTG2	肌动蛋白，gamma2，平滑肌，肠的
444	A3417	AK026432	HCK	造血细胞激酶
					445	A5148N	NM_006566	CD226	CD226抗原
446	A0796N	M68891	GATA2	GATA结合蛋白2
					447	A1151N	M55618	TNC	生腱蛋白C(hexabrachion)
448	A1807N	BC018986	HPGD	羟基前列腺素脱氢酶15-(NAD)
					449	A9546N	BQ924772	LOC124220	类似于普通唾液蛋白1
450	B2696	BC070085	CSF2RB	集落刺激因子2受体，beta，低亲和力(粒细胞-巨噬细胞)
					451	B3889	BC013042	MGC7036	假设蛋白MGC7036
452	B4643	AI332375	FSTL3	促滤泡素抑制素样3(分泌的糖蛋白)
					453	B5721N	AK024116	FLJ14054	假设蛋白FLJ14054
454	B5949	NM_016293	BIN2	桥联整合物2
					455	B7441	AA994299	C16orf30	染色体16可读框30
456	B8656	AY260577	C14orf58	染色体14可读框58
					457	B9094	AF084481	WFS1	Wolfram综合征1(wolframin)
458	A0919N	J05550	MRC1	甘露糖受体，C型1
					459	A1669	M95787	TAGLN	转凝蛋白
460	A1253N	X97229	KIR2DL4	杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个域，长胞质尾区，4
					461	A9393N	W67577	CD74	CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II型抗原相关)
462	A7232N	BX648421	IGJ	免疫球蛋白J多肽，免疫球蛋白alpha和mu多肽用接头蛋白
					463	B3063	BU753099	LY86	淋巴细胞抗原86
464	B4922N	NM_014045	LRP10	低密度脂蛋白受体相关蛋白10
					465	B5081N	AL832416	C9orf13	Sushi，von Willebrand因子A型，含EGF和

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									五聚环蛋白域1
466	B7193N	BX109986		被转录的座位
					467	B9368	AF504647		纤毛关联蛋白(CYS1)
468	B9777	NM_030781	COLEC12	胶原凝素亚家族成员12
					469	B9749	BQ575959	HTRA3	HtrA丝氨酸肽酶3
470	A1981	U58514	CHI3L2	几丁质酶3样2
					471	A6696	NM_012072	C1QR1	补体组分1，q亚组分，受体1
472	B1090N	AF361473	ROBO4	Roundabout同源物4，奇异(magic)roundabout(果蝇)
					473	B3933	AY358360	ELTD1	EGF，含latrophilin和七次跨膜域1
474	B3966	BC047724	C10orf128	染色体10可读框128
					475	B5205N	BC066121	GPR116	G蛋白偶联受体116
476	B7922	NM_181844	BCL6B	B-细胞CLL/淋巴瘤6，成员B(锌指蛋白)
					477	C4756	BQ005590	CCL19	趋化因子(C-C模体)配体19
478	C4973	NM_002658	PLAU	血纤蛋白溶解酶原活化物，尿激酶
					479	C7592	NM_003974	DOK2	停靠蛋白质2，56kDa
480	C8074	X79204	ATXN1	共济失调蛋白1
					481	C8048	NM_000458	TCF2	转录因子2，肝的；LF-B3；变体肝核因子
482	C6675	AY358677	FAM3D	具有序列类似性的家族3，成员D
					483	C6882	AF186022	DAPP1	磷酸酪氨酸和3-磷酸肌醇的双重衔接子(adaptor)
484	C6547	AA776821	NXF3	核RNA输出因子3
					485	C6721	BC051881	CXorf9	染色体X可读框9
486	C1703	W84753	EPAS1	内皮PAS域蛋白1
					487	C2019	AF205940	EMCN	内粘蛋白
488	C4328	AK023966		CDNA FLJ13904fis，克隆THYRO1001895
					489	C4729	N70455		标记A mRNA，部分序列
490	C7651	BM560961	PDLIM3	PDZ和LIM域3
					491	C7512	NM_000186	CFH	补体因子H

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					492	C7687	CB119523	IL6ST	白细胞介素6信号转导物(gp130，致癌蛋白M受体)
493	C8039	Z22970	CD163	CD163抗原
					494	C9471	AK090411	RGPR	Regucalcin基因启动子区相关蛋白
495	D0946	BC025720	KSP37	Ksp37蛋白
					496	C0830	AA012832		CDNA FLJ45341fis，克隆BRHIP3009672
497	C1898	AL713801	SLAMF7	SLAM家族成员7
					498	C0893	BC052210	GARP	含富亮氨酸的重复序列32
499	C4116	NM_001010919	LOC441168	假设蛋白LOC441168
					500	C6540	AA010060	FLJ33069	假设蛋白FLJ33069
501	C6900	NM_138636	TLR8	Toll样受体8
					502	C7721	NM_000361	THBD	血栓调节蛋白
503	C0371	CA431042		被转录的座位，强烈地类似于XP_549577.1PREDICTED：假设蛋白XP_549577[家犬(Canis familiaris)]
					504	C0922	AF378757	PLXDC2	含丛蛋白域2
505	C1602	AK093513		CDNA FLJ36194fis，克隆TESTI2027615
					506	C3763	AF480883	PPAP2B	磷脂酸磷酸酶2B型
507	C6234	AI247176	ABI3BP	ABI基因家族，成员3(NESH)结合蛋白
					508	C8051	BM685415	C10orf116	染色体10可读框116
509	C8088	D87465	SPOCK2	Sparc/骨粘连蛋白，cwcv和kazal样域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)2
					510	C8146	BF697545	MGP	基质Gla蛋白
511	D1273	AJ001015	RAMP2	受体(降钙素)活性修饰的蛋白2
					512	C5021	AI352534	CAV1	窖蛋白1，胞膜窖蛋白，22kDa
513	C6068	AL831998	ITGB6	整联蛋白，beta 6
					514	C6974	AK124567	HIBCH	3-羟异丁酰基-辅酶A水解酶
515	C6687	BQ006452
					516	C7069	U16307	GLIPR1	GLI致病相关1(神经胶质瘤)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					517	C8846	AL023657	SH2D1A	SH2域蛋白1A，邓肯病(淋巴组织增生综合征)
518	C9305	AI080640	AGR2	前梯度(Anterior，adient)2同源物(非洲爪蛙(Xenopus laevis))
					519	C9513	AA094308	MK2S4	蛋白激酶底物MK2S4
520	C1412	BX648776	MSRB3	甲硫氨酸亚砜还原酶B3
					521	C1603	BQ446275	HBD	血红蛋白，delta
522	C1660	NM_001001927	MTUS1	线粒体肿瘤抑制物1
					523	C4979	BC091497	HLA-B	主要组织相容性复合物，I类，B
524	C8228	AK124641	CXCL12	趋化因子(C-X-C模体)配体12(基质细胞来源的因子1)
					525	C7997	J03565	CR2	补体组分(3d/Epstein Barr病毒)受体2
526	C8052	U28977	CASP4	胱天蛋白酶4，凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶
					527	C8345	NM_006889	CD86	CD86抗原(CD28抗原配体2，B7-2抗原)
528	D0735	AA740582		被转录的座位
					529	D1185	AA451886	CYP1B1	细胞色素P450，家族1，亚家族B，多肽1
530	D1274	BF435815		MRNA；cDNA DKFZp564O0862(来自克隆DKFZp564O0862)
					531	C1019	NM_024997	ATF7IP2	活化转录因子7相互作用性蛋白2
532	C5025	AA931221		被转录的座位，强烈地类似于XP_531118.1PREDICTED：假设蛋白XP_531118[黑猩猩(Pan troglodytes)]
					533	C7138	BM678096	TNA	C-型凝集素域家族3，成员B
534	C7879	NM_000688	ALAS1	氨基酮戊酸，delta-，合酶1
					535	C0629	H16793	C8orf4	染色体8可读框4
536	C1604	AA044381
					537	C4459	NM_012276	ILT7	白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族A(无TM域)，成员4
538	C5014	AI185804	FN1	纤连蛋白1
					539	C5174	AL832259	LOC284749	假设蛋白LOC284749

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					540	C6386	W05570	C1QTNF5	C1q和肿瘤坏死因子相关蛋白5
541	C7847	BM696919	CRYAB	晶体蛋白，alpha B
					542	C8044	NM_004430	EGR3	早期生长应答3
543	C8786	AA215586	LOC389119	类似于RIKEN cDNA 6530418L21
					544	C0335	CR590615	ACTA2	肌动蛋白，alpha 2，平滑肌，主动脉
545	C3746	NM_199511	URB	类固醇敏感基因1
					546	C4184	NM_020482	FHL5	4.5个LIM域5
547	C7674	AA148213	WWTR1	含WW域的转录调节物1
					548	C8158	CR616676	HP	触珠蛋白
549	C7773	AF430643	GBP5	鸟苷酸结合蛋白5
					550	B9924	CA432542	ESAM	内皮细胞粘附分子
551	C4971	NM_006169	NNMT	烟酰胺N-甲基转移酶
					552	C4981	AK074480	ANXA1	膜联蛋白A1
553	C5016	BC093009	PPGB	beta-半乳糖苷酶的保护蛋白(半乳糖唾液酸贮积病)
					554	C6826	X52203	LOC91316	类似于bK246H3.1(免疫球蛋白lambda样多肽1，前-B-细胞特异性)
555	C6387	AI022180		被转录的座位
					556	C7370	BC037568	EOMES	Eomesodermin同源物(非洲爪蛙(Xenopuslaevis))
557	C8046	NM_002864	PZP	妊娠区带蛋白
					558	C8006	M28128	RNASE3	核糖核酸酶，RNA酶A家族，3(嗜伊红粒细胞阳离子蛋白)
559	C9503	AA621124	LOC338773	假设蛋白LOC338773
					560	C0250	NM_016730	FOLR1	叶酸受体1(成体)
561	C0724	NM_002725	PRELP	富脯氨酸精氨酸末端富亮氨酸重复序列蛋白
					562	C4068	NM_002621	PFC	备解素P因子，补体
563	C4960	AI185825	B2M	Beta-2-微球蛋白
					564	C6906	AK122672	GPCR5A	G蛋白偶联受体，家族C，5组，成员A

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					565	C7886	AI270402	INHBA	抑制素，beta A(激活素A，激活素AB alpha多肽)
566	C8023	M81141	HLA-DQB1	主要组织相容性复合物，II类，DQ beta 1
					567	C8119	NM_002775	PRSS11	蛋白酶，丝氨酸，11(IGF结合的)
568	E0507	BM994142	HLA-C	主要组织相容性复合物，I类，C
					569	D3727	AA843148	LANCL1	LanC羊毛硫抗生素(lantibiotic)合成酶组分C样1(细菌的)
570	D5261	BC033490	LOC285016	假设蛋白LOC285016
					571	D7152	NM_003387	WASPIP	Wiskott-Aldrich综合征蛋白相互作用性蛋白
572	D7468	BC010943	OSMR	致癌蛋白M受体
					573	D1727	M59911	ITGA3	整联蛋白，alpha 3(抗原CD49C，VLA-3受体的alpha 3亚基)
574	D3149	AF338109	PACAP	凋亡前体胱天蛋白酶衔接子(adaptor)蛋白
					575	D9799	AI074177	C1QA	补体组分1，q亚组分，alpha多肽
576	E0691	BC067086	BTN3A2	嗜乳脂蛋白，亚家族3，成员A2
					577	D4511	AW402154		类似于MHC HLA-SX-alpha
578	D9839	BE855441		假设的LOC401131
					579	D4936	NM_000908	NPR3	利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利钠肽受体C)
580	D4503	NM_144673	CKLFSF2	趋化因子类似因子超家族2
					581	D4978	BG622766	C6orf189	染色体6可读框189
582	D8491	NM_001122	ADFP	脂肪组织分化相关蛋白
					583	E0733	NM_004684	SPARCL1	SPARC样1(mast9，hevin)
584	D1758	U14394	TIMP3	组金属蛋白酶3的组织抑制剂(索比斯眼底营养不良，假炎症性)
					585	D8910	AF455138	STEAP2	前列腺的六次跨膜上皮抗原2
586	E0176	AI090671	FLJ12057	假设蛋白FLJ12057
					587	D3351	BC072670	MGC16044	假设蛋白MGC16044
588	D6472	AI160370	MGC26963	假设蛋白MGC26963

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					589	D8933	BX538309	MAMDC2	含MAM域2
590	E0289	AK098225	R-spondin	很可能为小鼠顶板特异性spondin的直向同源物
					591	E0644	NM_000610	CD44	CD44抗原(归巢功能和Indian血型系统)
592	E1622	NM_001753	CAV1	窖蛋白1，胞膜窖蛋白，22kDa
					593	D3086	AK123160	MGC24133	假设蛋白MGC24133
594	D3831	AW978852		被转录的座位
					595	D4744	AW504569		被转录的座位，中度类似于XP_522527.1PREDICTED：类似于心室中表达的肉碱缺陷相关基因1[黑猩猩(Pan troglodytes)]
596	D5083	BM673802	ACE	血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)1
					597	D8527	CR613409	CA2	碳酸酐酶II
598	D9397	BX360819	IQSEC3	IQ模体和Sec7域3
					599	D3194	AA634405		被转录的座位，微弱地类似于NP_908973.1环指蛋白29同种型1；肌肉特异性环指2[人]
600	D4050	C06094	LRAP	白细胞来源的精氨酸氨肽酶
					601	D4885	AI139813		类似于多囊蛋白1样3
602	D4980	AA919126	MHC2TA	MHC II类反式激活蛋白
					603	D7349	AI016360	FLJ40873	假设蛋白FLJ40873
604	D8515	NM_002345	LUM	腔蛋白聚糖
					605	D1767	BC014357	CCND2	细胞周期蛋白D2
606	D6360	NM_021233	DNASE2B	脱氧核糖核酸酶II beta
					607	D9290	NM_022153	PP2135	染色体10可读框54
608	E0706	AW298180	MMP7	基质金属蛋白酶7(基质溶解因子(matrilysin)，子宫的)
					609	E0716	BG012035	NPC2	Niemann-Pick病，C2型
610	D4128	NM_173060	CAST	钙蛋白酶抑制蛋白
					611	D4189	W93113	WNT2	无翅型MMTV整合位点家族成员2
612	D4428	BM992880	NF1	神经纤维瘤蛋白1(神经纤维瘤病，von

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									Recklinghausen病，Watson病)
613	D4731	BX648450	T3JAM	TRAF3-相互作用性Jun N-末端激酶(JNK)-活化调制剂
					614	D7150	AB037886	ABI3	ABI基因家族，成员3
615	D8412	NM_024508	ZBED2	锌指，含BED域2
					616	E0336	AI097529	EPAS1	内皮PAS域蛋白1
617	D4035	BC005839	FSTL3	促滤泡素抑制素样3(分泌的糖蛋白)
					618	D4622	AK127644		人，类似于AD038，克隆IMAGE：3838464，mRNA
619	D8827	BQ030224	CERKL	神经酰胺激酶样
					620	D9990	BQ717155		被转录的座位
621	E0358	AK021543	DNM3	发动蛋白3
					622	E0593	NM_017458	MVP	主要穹窿蛋白(Major vault protein)
623	E1436	AK123803	DAB2	丧失功能的同源物2，有丝分裂原响应性磷蛋白(果蝇)
					624	A6232N	NM_005795	CALCRL	降钙素受体样
625	A0834N	X06948	FCER1A	IgE的Fc片段，高亲和力I，受体；alpha多肽
					626	A1040	BQ432639	CCL2	趋化因子(C-C模体)配体2
627	C8476	R59552	CHRDL1	脊索发生素样1
					628	C9661	NM_005771	DHRS9	脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员9
629	F0049	NM_007289	MME	膜金属内肽酶(中性内肽酶，脑啡肽酶，CALLA，CD10)
					630	D6878	AI002365	PDGFRB	血小板来源生长因子受体，beta多肽
631	F0916	NM_000686	AGTR2	血管紧张素II受体，2型
					632	F0496	NM_006926	SFTPA2	表面活性剂，肺相关蛋白A2
633	F1046	NM_014583	LMCD1	富LIM和半胱氨酸域1
					634	F1457	M16006	SERPINE1	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体E(连接蛋白，血纤蛋白溶解酶原活化物抑制剂1型)，成员1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					635	F6208	XM_058513	LRRK2	富亮氨酸重复序列激酶2
636	A7428	NM_002121	HLA-DPB1	主要组织相容性复合物，II类，DP beta 1
					637	A3096	CR601701	ANXA3	膜联蛋白A3
638	A8575	NM_145641	APOL3	载脂蛋白L，3
					639	B7430N	AA522674	LIMS2	G蛋白偶联受体17
640	B4689	AB183546	GPR126	G蛋白偶联受体126
					641	B9057	AF361494	SOSTDC1	含Sclerostin域1
642	F0169	NM_178445	CCRL1	趋化因子(C-C模体)受体样1
					643	F0352	NM_018414	SIAT7A	ST6(alpha-N-乙酰-神经氨酰-2，3-beta-半乳糖基-1，3)-N-乙酰氨基半乳糖苷alpha-2，6-唾液酰转移酶1
644	F1974	M36634	VIP	血管活性肠肽
					645	F2686	CR616854	EVI2B	同向性病毒整合位点2B
646	F2724	AK024275	FLJ14213	假设蛋白FLJ14213
					647	A0203N	AB209361	FAS	Fas(TNF受体超家族，成员6)
648	F0018	NM_000963	PTGS2	前列腺素内过氧化物合酶2(前列腺素G/H合酶和环加氧酶)
					649	A0359N	BC015753	CXCL2	趋化因子(C-X-C模体)配体2
650	A6274	Y13710	CCL18	趋化因子(C-C模体)配体18(肺，活化调节的)
					651	C0081	NM_182485	CPEB2	细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白2
652	F1429	AK021639	CXorf21	染色体X可读框21
					653	F1750	AK022379	B2M	Beta-2-微球蛋白
654	F2986	AK027232	LBH	很可能为小鼠肢芽和心脏基因的直向同源物
					655	F3562	AK001862	FLJ11000	假设蛋白FLJ11000
656	F4498	AK023683	KIAA0635	中心体蛋白4
					657	F6249	AL117617	RBMS1	RNA结合模体，单链的相互作用性蛋白1
658	A1122N	D90402	EDNRB	内皮缩血管素受体型B
					659	A7284N	AF297711	NTN4	导蛋白4
660	A3258	U19487	PTGER2	前列腺素E受体2(EP2亚型)，53kDa

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					661	C6124	NM_002989	CCL21	趋化因子(C-C模体)配体21
662	F1976	AB029496	LOC56920	脑信号蛋白sem2
					663	F4950	NM_194430	RNASE4	血管生成素，核糖核酸酶，RNA酶A家族，5
664	F6595	AW938336		CDNA FLJ26188fis，克隆ADG04821
					665	A0005N	NM_153683	KL	Klotho
666	A4037N	AF159456	DMBT1	在恶性脑肿瘤中缺失的1
					667	G2548	NM_001430	EPAS1	内皮PAS域蛋白1
668	B6183N	NM_172200	IL15RA	白细胞介素15受体，alpha
					669	B2304N	BI832920	HCST	造血细胞信号转导物
670	F3564	CR749667	PDE4B	磷酸二酯酶4B，cAMP特异性(磷酸二酯酶E4dunce同源物，果蝇)
					671	F5634	XM_376412	KIAA0825	KIAA0825蛋白
672	F6116	BC030244	TNNC1	肌钙蛋白C，慢速
					673	F7457	BQ276976	PIP	促乳素诱导的蛋白
674	F1252	AB023193	NTNG1	导蛋白G1
					675	A3453	BC041790	TNFAIP3	肿瘤坏死因子，alpha诱导的蛋白3
676	B5089N	AA828067	C1QB	补体组分1，q亚组分，beta多肽
					677	B7331	W15232	EHD2	含EH-域2
678	B9086	BC032365	SH2D3C	含SH2域3C
					679	F0196	AL050224	PTRF	聚合酶I和转录物释放因子
680	F0266	NM_000878	IL2RB	白细胞介素2受体，beta
					681	F1121	CR621445	IFI44	干扰素诱导的蛋白44
682	F1134	NM_001460	FMO2	含黄素单加氧酶2
					683	F2465	U88878	TLR2	Toll样受体2
684	B3745	N92541		被转录的座位
					685	B2139	NM_020530	OSM	致癌蛋白M
686	F0035	NM_000779	CYP4B1	细胞色素P450，家族4，亚家族B，多肽1
					687	F0121	AF089854	TU3A	TU3A蛋白
688	F0911	L08177	EBI2	Epstein-Barr病毒诱导的基因2(淋巴细胞特异

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									性G蛋白偶联受体)
689	F2245	AY198414	PRDM1	含PR域1，具有ZNF域
					690	F2392	NM_001901	CTGF	结缔组织生长因子
691	F7458	BC089435	ADAMTS8	具有血小板反应蛋白1型模体的A解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，8
					692	F3558	AB033030	CDGAP	KIAA1204蛋白
693	A7140N	BX103455	CCL3	趋化因子(C-C模体)配体3
					694	A7440	BC053585	CSF3R	集落刺激因子3受体(粒细胞)
695	B7499	BX641020	ARID5B	富AT相互作用域5B(MRF1样)
					696	B9118	NM_018384	GIMAP5	GTP酶，IMAP家族成员5
697	F0267	NM_007312	HYAL1	透明质酸氨基葡糖苷酶1
					698	F0566	M32315	TNFRSF1B	肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B
699	F2076	AL162032	GPR133	G蛋白偶联受体133
					700	F3313	AK025164	FLJ21511	假设蛋白FLJ21511
701	F5985	AF011333	LY75	淋巴细胞抗原75
					702	F5702	AK024358	MPEG1	巨噬细胞表达的基因1
703	A0279	NM_005257	GATA6	GATA结合蛋白6
					704	F0004	NM_005252	FOS	V-fos FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物
705	B6424	AL049313	CLIC5	氯胞内通道5
					706	C8355	NM_006762	LAPTM5	溶酶体相关多次跨膜膜蛋白5
707	C0484	NM_005472	KCNE3	钾电压控制通道，Isk相关家族，成员3
					708	F0528	AK025661	LIMS1	LIM和衰老细胞抗原样域1
709	F0471	AK025015	FLJ13955	假设蛋白FLJ13955
					710	F1525	M24736	SELE	选择蛋白E(内皮的粘附分子1)
711	F2253	U52513	IFIT3	具有三十四肽重复序列的干扰素诱导的蛋白3
					712	F3502	X05409	ALDH2	醛脱氢酶2家族(线粒体的)
713	F5638	NM_004669	CLIC3	氯胞内通道3
					714	F5279	L76566	HLA-DRB6	主要组织相容性复合物，II类，DR beta 6(假基因)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					715	F4556	AF151978	SLC6A14	溶质载体蛋白家族6(氨基酸转运蛋白)，成员14
716	F6365	AL080114	C10orf72	染色体10可读框72
					717	A2762N	BI819219	SCGB1A1	分泌珠蛋白(Secretoglobin)，家族1A，成员1(子宫珠蛋白)
718	F0200	AL832950	FLJ31033	假设蛋白FLJ31033
					719	F0213	NM_002908	REL	V-rel网状内皮组织增殖病毒癌基因同源物(鸟类)
720	E0382	AF178930	CARD15	胱天蛋白酶募集域家族，成员15
					721	F0288	BC080187	LMOD1	Leiomodinl(平滑肌)
722	F0671	XM_047357	LBA1	狼疮脑抗原(Lupus brain antigen)1
					723	F4989	AK023309	LOC286126	假设蛋白LOC286126
724	A1022N	M98399	CD36	CD36抗原(胶原I型受体，血小板反应蛋白受体)
					725	F0915	M55284	PRKCH	蛋白激酶C，eta
726	F2335	AK001832	FLJ10970	假设蛋白FLJ10970
					727	F2918	AF376061	CARD12	胱天蛋白酶募集域家族，成员12
728	F5669	NM_004585	RARRES3	视黄酸受体应答物(他佐罗汀诱导的)3
					729	F6994	BM920112	PSMB9	蛋白酶体(prosome，macropain)亚基，beta型，9(大的多功能蛋白酶2)
730	A7263	XM_039877	MUC5B	黏蛋白5，B亚型，气管支气管
					731	B4276	AK056725	ACVRL1	激活素A受体II型样1
732	C6775	AA708738		被转录的座位
					733	D9503	AA928598
734	F0304	X76534	GPNMB	糖蛋白(跨膜)nmb
					735	F1343	BC032404	EVE1	SH3域蛋白D19
736	F1225	AF118108	XLKD1	含胞外连接域1
					737	F3459	AF046888	TNFSF13	肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员12
738	F6844	AK023947

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					739	F0238	AK001872	PDCD1LG2	细胞程序性死亡1配体2
740	B1756	NM_017520	HSMPP8	M期磷蛋白，mpp8
					741	F0890	AK022272	PRKCE	蛋白激酶C，epsilon
742	F2909	AK021490
					743	G2841	AI271559	SYT1	突触结合蛋白I
744	G6276	NM_178456	C20orf85	染色体20可读框85
					745	B2509	R85681
746	G0040	NM_147156	TMEM23	跨膜蛋白23
					747	G2128	AL080208	DMXL1	Dmx样1
748	G8306	AK124472	CPVL	羧肽酶，卵黄样
					749	F1349	AK001903	INHBA	抑制素，beta A(激活素A，激活素AB alpha多肽)
750	G3717	BM977979		被转录的座位
					751	G8521	U27109	MMRN1	Multimerin 1
752	F2950	AK000865	NPAS3	神经元PAS域蛋白3
					753	F4504	U85992	BMPER	BMP-结合的内皮调节物前体蛋白
754	G2260	NM_182920	ADAMTS9	具有血小板反应蛋白1型模体的A解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，9
					755	G2274	BC047894	ATXN1	共济失调蛋白1
756	G3573	AK054824	NCAM1	神经细胞粘附分子1
					757	G3585	BC022570	MGC27121	MGC27121基因
758	G8708	AJ315733	ADAMTS15	具有血小板反应蛋白1型模体的A解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，15
					759	B2314N	R41489		假设的LOC388617
760	G2622	AF378754	ARHGEF17	Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)17
					761	G4063	NM_001010923	C6orf190	染色体6可读框190
762	G8295	AF301016	CXCL16	趋化因子(C-X-C模体)配体16
					763	G4051	AL832347	CMYA5	心肌症相关的5
764	G6000	BC075802	ARC	活性调节的细胞骨架相关蛋白

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					765	F6698	NM_001295	CCR1	趋化因子(C-C模体)受体1
766	G2317	AL512703
					767	F1371	AJ271684	CLECSF5	C-型凝集素域家族5，成员A
768	G3132	AL713738	IL7R	白细胞介素7受体
					769	G3911	AK097866	CDH4	钙黏着蛋白4，型1，R-钙黏着蛋白(视网膜的)
770	G6001	H87471	KYNU	犬尿氨酸酶(L-犬尿氨酸水解酶)
					771	G8416	CR626671	TFPI	组织因子途径抑制剂(脂蛋白相关的凝固抑制剂)
772	F0889	AK022052	EPHA6	EPH受体A6
					773	G1752	AL390176		FP6778
774	G2698	CA306377	ALOX5AP	花生四烯酸5-脂加氧酶-活化蛋白
					775	G3001	NM_003956	CH25H	胆固醇25-羟化酶
776	G8762	AA778816	CD36	CD36抗原(胶原I型受体，血小板反应蛋白受体)

表3SCLC中的上调基因

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					777	A0289	U46838	MCM6	MCM6微型染色体维持缺陷的6(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母(S.pombe))(酿酒酵母)
778	A0692	X57548	CDH2	钙黏着蛋白2，1型，N-钙黏着蛋白(神经元)
					779	A0627	NM_003185	TAF4	TAF4RNA聚合酶II，TATA框结合蛋白(TBP)相关的因子，135kDa
780	A0777	M58583	CBLN1	小脑肽1前体
					781	A1957	U20979	CHAF1A	染色质装配因子1，亚基A(p150)
782	A2361	NM_003362	UNG	尿嘧啶-DNA糖基化酶
					783	A6175	AI967994	LOC81691	外切核酸酶NEF-sp
784	A2955	BM921123	TFF3	三叶因子3(肠)
					785	A3526	BQ423966	RQCD1	细胞分化所需的RCD11同源物(粟酒裂殖酵母)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					786	A3565	L10678	PFN2	肌动蛋白抑制蛋白2
787	A3700	U87864	NEURL	神经化的样(果蝇)
					788	A4513	Z21488	CNTN1	接触蛋白1
789	A4616	AJ007669	FANCG	范科尼贫血，互补群G
					790	A4831	D83017	NELL1	NEL样1(鸡)
791	A5243	AF070541	LOC284244	假设蛋白LOC284244
					792	A5313	BM462481	KIF1A	驱动蛋白家族成员1A
793	A5821	AI671006	DKFZP564B167	DKFZP564B167蛋白
					794	A0167	NM_001790	CDC25C	细胞分裂周期25C
795	A0238	U01828	MAP2	微管相关蛋白2
					796	A0748	M76180	DDC	多巴脱羧酶(芳族L-氨基酸脱羧酶)
797	A6111	NM_018105	THAP1	含THAP域，凋亡相关的蛋白1
					798	A0833	BC021085	SORD	山梨糖醇脱氢酶
799	A1286	AF034633	GPR39	G蛋白偶联受体39
					800	A1589	U97188	IMP-3	IGF-II mRNA-结合蛋白3
801	A1294	BC041382	CAPON	神经元氧化氮合酶的C末端PDZ域配体
					802	A2466	AJ223728	CDC45L	CDC45细胞分裂周期45样(酿酒酵母)
803	A2755	BC011262	PHGDH	磷酸甘油酸脱氢酶
					804	A3315	BQ876913	NPY	神经肽Y
805	A6223	AF456477	MAPT	微管相关蛋白tau
					806	A3477	NM_000920	PC	丙酮酸羧化酶
807	A3717	U93869	POLR3F	聚合酶(RNA)III(针对DNA的)多肽F，39kDa
					808	A4024	AK091336	STMN2	Stathmin样2
809	A4873	BC017723	MAGEA4	黑素瘤抗原家族A，4
					810	A5324	AI357641	CDKN2C	细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2C(p18，抑制CDK4)
811	A6102	R71596		被转录的座位
					812	A0547	NM_001527	HDAC2	组蛋白脱乙酰酶2

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					813	A1605	NM_203401	STMN1	Stathmin 1/癌蛋白18
814	A1550	NM_198700	CUGBP1	CUG三联体重复序列，RNA结合蛋白1
					815	A2593	BC093053	SGNE1	分泌颗粒，神经内分泌蛋白1(7B2蛋白)
816	A6158	NM_005909	MAP1B	微管相关蛋白1B
					817	A2670	X74142	FOXG1B	Forkhead框G1B
818	A2735	BC036811	PTHR2	甲状旁腺素受体2
					819	A2978	X04741	UCHL1	遍在蛋白羧基末端酯酶L1(遍在蛋白硫酯酶(thiolesterase))
820	A3058	NM_202002	FOXM1	Forkhead框M1
					821	A2708	NM_005513	GTF2E1	通用转录因子IIE，多肽1，alpha 56kDa
822	A3095	U26726	HSD11B2	羟类固醇(11-beta)脱氢酶2
					823	A3341	AB209177	PAX6	成对框基因6(无虹膜，角膜炎)
824	A3668	U76362	SLC1A7	溶质载体蛋白家族1(谷氨酸转运蛋白)，成员7
					825	A4966	NM_001389	DSCAM	Down综合征细胞粘附分子
826	A5282	AW975611		被转录的座位
					827	A5544	BC070049	LANCL2	LanC羊毛硫抗生素(lantibiotic)合成酶组分C样2(细菌的)
828	A0303	U79240	PASK	含PAS域的丝氨酸/苏氨酸激酶
					829	A0024	AF017790	KNTC2	动粒相关的2
830	A1198	U61849	NPTX1	神经元五聚环蛋白I
					831	A2029	BC034227	D4S234E	染色体4上的DNA片段(独特的)234表达的序列
832	A2610	NM_020546	ADCY2	腺苷酸环化酶2(脑的)
					833	A2796	NM_006681	NMU	神经调节肽U
834	A2827	X51698	TFF2	三叶因子2(解痉蛋白1)
					835	A3243	CR624652	TTK	TTK蛋白激酶
836	A3272	K02054	GRP	释放促胃液素的肽
					837	A6247	L10374		(克隆CTG-A4)mRNA序列

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					838	A4128	CB530031	GNAS	GNAS复合物基因座
839	A4273	NM_017495	RNPC1	含RNA-结合区(RNP1，RRM)1
					840	A4906	NM_025263	PRR3	富脯氨酸3
841	A4914	NM_000841	GRM4	谷氨酸受体，代谢型4
					842	A5325	R20639	DPYSL5	二氢嘧啶酶样5
843	A5456	AL833943	MGC8407	CaM激酶样小泡相关
					844	A5403	AK023284	TEX27	睾丸表达的序列27
845	A5623	AF044588	PRC1	胞质分裂的蛋白调节物1
					846	A0333	NM_002466	MYBL2	V-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(鸟类)样2
847	A0397	U04641	PC	丙酮酸羧化酶
					848	A0812	M16937	HOXB7	同源框B7
849	A1209	NM_001071	TYMS	胸苷酸合成酶
					850	A6122	AB040529	MAGED4	黑素瘤抗原家族D，4
851	A1683	U16954	AF1Q	来自染色体1q的ALL1-融合的基因
					852	A2254	NM_006845	KIF2C	驱动蛋白家族成员2C
853	A3088	AB046378	DNTT	脱氧核苷酸转移酶，末端的
					854	A3117	NM_000412	HRG	富组氨酸糖蛋白
855	A3669	U76388	NR5A1	核受体亚家族5，A组，成员1
					856	A3765	X60673	AK3	腺苷酸激酶3样1
857	A5601	H19339		MRNA；cDNA DKFZp547G036(来自克隆DKFZp547G036)
					858	A5513	BC000567	SEZ6L2	癫痫发作(Seizure)相关的6同源物(小鼠)样2
859	A6027	AK095553	CACNG3	钙通道，电压依赖的，gamma亚基3
					860	A0018	NM_198433	STK6	丝氨酸/苏氨酸激酶6
861	A0245	BC010044	CDC20	CDC20细胞分裂周期20同源物(酿酒酵母)
					862	A0499	BM912233	CKS2	CDC28蛋白激酶调节亚基2
863	A1223	X73502	KRT20	角蛋白20
					864	A1564	U70370	PITX1	类似配对同源异型域转录因子1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					865	A6127	AI356291	GPT2	谷丙转氨酶(丙氨酸氨基转移酶)2
866	A1766	S78296	INA	丝联蛋白(internexin)神经中间体微丝蛋白，alpha
					867	A1966	X81438	AMPH	双载蛋白(伴随乳腺癌的Stiff-Man综合征128kDa自身抗原)
868	A1841	NM_004203	PKMYT1	蛋白激酶，膜相关的酪氨酸/苏氨酸1
					869	A4468	NM_206900	RTN2	Reticulon 2
870	A5367	BX537405	RANBP6	RAN结合蛋白6
					871	A5653	AA455657	ZNF184	锌指蛋白184(Kruppel样)
872	A5404	NM_004438	EPHA4	EPH受体A4
					873	A5787	CA313915	KIAA0460	KIAA0460蛋白
874	A5916	AA536187	SLC24A5	溶质载体蛋白家族24，成员5
					875	A0004	AB003698	CDC7	CDC7细胞分裂周期7(酿酒酵母)
876	A0269	NM_000465	BARD1	BRCA1相关的RING域1
					877	A0813	S82986	HOXC6	同源框C6
878	A1618	X70683	SOX4	SRY(性别决定区Y)-框4
					879	A2673	X16135	HNRPL	异源细胞核核糖核蛋白L
880	A3539	NM_001275	CHGA	嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1)
					881	A3677	U79666	CACNA1A	钙通道，电压依赖的，P/Q型，alpha 1A亚基
882	A4193	BU737730	RBP1	视黄醇结合蛋白1，细胞的
					883	A4345	BC039257	NUP155	核孔蛋白155kDa
884	A4546	M92299	HOXB5	同源框B5
					885	A4553	NM_004111	FEN1	瓣状结构(Flap structure)特异性内切核酸酶1
886	A4959	AF042282	EXO1	外切核酸酶1
					887	A4900	NM_004725	BUB3	不受苯并咪唑抑制的BUB3出芽3同源物(酵母)
888	A0437	AF047002	THOC4	THO复合物4
					889	A0917	AF036268	SH3GL2	SH3-域GRB2样2
890	A0895	D78012	CRMP1	瓦解蛋白(Collapsin)应答调变物蛋白1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					891	A1231	X83957	NEB	伴肌动蛋白
892	A1767	M93107	BDH	3-羟基丁酸脱氢酶(心的，线粒体的)
					893	A1912	BC052996	CTNNA2	联蛋白(钙黏着蛋白相关蛋白)，alpha 2
894	A2154	NM_001033	RRM1	核糖核苷酸还原酶M1多肽
					895	A2382	AB208895	EZH2	zeste的增强子同源物2(果蝇)
896	A2420	D38073	MCM3	MCM3微型染色体维持缺陷的3(酿酒酵母)
					897	A3077	NM_000921	PDE3A	磷酸二酯酶3A，cGMP-抑制的
898	A2807	X02404	CALCB	降钙素相关多肽，beta
					899	A3378	L20814	GRIA2	谷氨酸受体，亲离子型，AMPA 2
900	A6229	CR613811	SNRPD1	小细胞核核糖核蛋白D1多肽16kDa
					901	A3274	NM_001809	CENPA	着丝粒蛋白A，17kDa
902	A3298	M91670	UBE2S	遍在蛋白偶联的酶E2S
					903	A4792	NM_005723	TM4SF9	Tetraspanin 5
904	A4854	BC000442	AURKB	Aurora激酶B
					905	A5048	BC014941	ID4	DNA结合抑制剂4，显性失活螺旋-环-螺旋蛋白
906	A6036	AJ132932	DCT	多巴色素互变异构酶(多巴色素delta-异构酶，酪氨酸相关蛋白2)
					907	A5713	AK074119	ZZZ3	锌指，含ZZ域3
908	A5884	BC065204	FLJ35348	FLJ35348
					909	A0157	NM_031966	CCNB1	细胞周期蛋白B1
910	A0429	BM554470	UBE2C	遍在蛋白偶联的酶E2C
					911	A6139	BU730831	PAFAH1B3	血小板-活化因子乙酰水解酶，同种型Ib，gamma亚基29kDa
912	A2282	BC014039	MELK	母体胚胎亮氨酸拉锁激酶
					913	A2596	BC000375	CHGB	嗜铬粒蛋白B(分泌粒蛋白1)
914	A2934	CR621534	NUTF2	核转运因子2
					915	A3151	M83712	CHRNA5	胆碱能受体，烟碱性，alpha多肽5
916	A4110	NM_001976	ENO3	烯醇化酶3(beta，肌肉)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					917	A4383	Z97029	RNASEH2A	核糖核酸酶H2，大亚基
918	A4417	BC025381	CLUL1	簇蛋白样1(视网膜的)
					919	A5207	CA422300	MAC30	假设蛋白MAC30
920	A5157	AF027153		EST
					921	A5579	R41754	KIAA1906	KIAA1906蛋白
922	A5696	BC050464	MGC16824	食管癌相关的蛋白
					923	A0207	M73812	CCNE1	细胞周期蛋白E1
924	A0724	NM_001520	GTF3C1	通用转录因子IIIC，多肽1，alpha 220kDa
					925	A1257	BC006992	RAD51AP1	RAD51相关的蛋白1
926	A1641	NM_002968	SALL1	Sal样1(果蝇)
					927	A1835	U18018	ETV4	Ets变体基因4(E1A增强子结合蛋白，E1AF)
928	A6152	XM_376018	KIAA1644	KIAA1644蛋白
					929	A2498	L11932	SHMT2	丝氨酸羟甲基转移酶2(线粒体的)
930	A2448	AF010314	ENC1	外胚层-神经皮质(具有BTB样域)
					931	A2996	U11287	GRIN2B	谷氨酸受体，亲离子型，N-甲基D-天冬氨酸2B
932	A4021	D38081		EST
					933	A4563	J04088	top2A	拓扑异构酶(DNA)II alpha 170kDa
934	A4849	NM_000555	DCX	双重皮质(doublecortex)；无脑回，X连锁(双重皮质激素(doublecortin))
					935	A4946	NM_005284	GPR6	G蛋白偶联受体6
936	A5400	AK122818	BTBD11	含BTB(POZ)域11
					937	A6073	AI290541		CDNA FLJ11723fis，克隆HEMBA1005314
938	A5918	BX648117	ZNF6	锌指蛋白6(CMPX1)
					939	A1787	U30872	CENPF	着丝粒蛋白F，350/400ka(核分裂激素)
940	A1995	M14745	BCL2	B-细胞CLL/淋巴瘤2
					941	A4259	BC073991	ENO1	烯醇化酶1，(alpha)
942	A4807	AJ001515	RYR3	兰诺定(Ryanodine)受体3
					943	A4814	NM_004209	SYNGR3	突触循环蛋白3

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					944	A0098	NM_016841	MAPT	微管相关蛋白tau
945	A0763	NM_001478	GALGT	UDP-N-乙酰-alpha-D-半乳糖胺：(N-乙酰神经氨酰)-半乳糖基葡糖神经酰胺N-乙酰半乳糖胺基转移酶(GalNAc-T)
					946	A1970	BC000356	MAD2L1	MAD2有丝分裂停顿缺陷样1(酵母)
947	A2450	NM_001740	CALB2	钙结合蛋白2，29kDa(钙视网膜蛋白)
					948	A2837	BU618918	CDKN3	细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂3(CDK2相关的双特异性磷酸酶)
949	A3004	NM_000037	ANK1	锚蛋白1，红细胞的
					950	A3885	AF117758	SFRP5	分泌的卷毛(frizzled)相关蛋白5
951	A4492	NM_152246	CPT1B	肉碱棕榈酰转移酶1B(肌肉)
					952	A4438	AF055015	EYA2	无眼同源物2(果蝇)
953	A5589	H24317		EST
					954	A5657	BQ219156	HSPC150	遍在蛋白偶联的酶E2T(推定的)
955	A5911	AK125888	FBXO32	F-框蛋白32
					956	A5919	AL117393	KIF5C	驱动蛋白家族成员5C
957	A6618	BC040293		克隆23555mRNA序列
					958	A7608	NM_005189	MGC10561	Chromobox同源物2(Pc类同源物，果蝇)
959	A7112	D83699	HRK	Harakiri，BCL2相互作用性蛋白(仅含BH3域)
					960	A8287	R87657	DKFZp762E1312	假设蛋白DKFZp762E1312
961	A9172	AB037848	SYT13	突触结合蛋白XIII
					962	B1221	BU076403	MOSPD1	含活动精子域1
963	B2003	AA676866	CIT	Citron(rho-相互作用性，丝氨酸/苏氨酸激酶21)
					964	B4069	NM_004415	DSP	桥粒斑蛋白
965	B4861	X14850	H2AFX	H2A组蛋白家族，成员X
					966	B4239	NM_058179	PSAT1	磷酸丝氨酸氨基转移酶1
967	C4276	NM_001407	CELSR3	钙黏着蛋白，EGF LAG七跨膜区G-型受体3

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									(火烈鸟同源物，果蝇)
968	A6625	BX538010	NRCAM	神经元细胞粘附分子
					969	A6661	CR737409		被转录的座位
970	A6891	BU616541	PIAS2	活化的STAT的蛋白抑制剂，2
					971	A8458	AA490987	SLC35B3	溶质载体蛋自家族35，成员B3
972	A8624	XM_087225		类似于雄性特异性致死3样1同种型a；果蝇MSL3样1
					973	A9538	AA564637	SMC2L1	SMC2染色体结构维持2样1(酵母)
974	B2699	AA702785	HMGN3	高迁移率家族核小体结合域3
					975	B4113	BC044591	WASF1	WAS蛋白家族，成员1
976	B6579	AK126500	APEG1	主动脉优先表达的基因1
					977	A6384	NM_004378	CRABP1	细胞视黄酸结合蛋白1
978	A7787	BC066913	RAB26	RAB26，成员RAS癌基因家族
					979	A8928	R38549		由AK098833支持的假设基因
980	A9139	AF056085	GPR51	G蛋白偶联受体51
					981	A9820	AI215798	SPIRE2	Spire同源物2(果蝇)
982	B0811	AW183154	KIF14	驱动蛋白家族成员14
					983	B1303	AI674977	SR140	U2相关的SR140蛋白
984	B2004	AW085193	KCNK9	钾通道，亚家族K，成员9
					985	B4864	NM_002145	HOXB2	同源框B2
986	B9222	AF450487	KIF21A	驱动蛋白家族成员21A
					987	A7143	BM473942	NME1	非转移性细胞1，蛋白(NM23A)表达在
988	A7780	NM_005650	TCF20	转录因子20(AR1)
					989	A9047	NM_004626	WNT11	无翅型MMTV整合位点家族，成员11
990	B4211	AI142644	HSF2	热激转录因子2
					991	A6670	AB018279	SV2A	突触小泡糖蛋白2A
992	A7908	AA490691	HOXD11	同源框D11
					993	A8066	AL136588	DKFZp761D112	假设蛋白DKFZp761D112

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					994	A8922	AK090707	KCNK9	钾通道，亚家族K，成员9
995	B0812	AF306679	ESCO2	内聚的建立(Establishment of cohesion)1同源物2(酿酒酵母)
					996	B2515	BG674807	HCN3	超级化活化的环核苷酸-门控钾通道3
997	B6769	AF032862	HMMR	乙酰透明质酸-介导的活动(motility)受体(RHAMM)
					998	A9304	AA812940	MLLT6	骨髓/淋巴或混合的-家族性白血病(trithorax同源物，果蝇)；易位至，6
999	A9280	AW136599	HUNK	激素上调的Neu相关激酶
					1000	B0978	AA633743	GNG3	鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，gamma 3
1001	B2909	CR625760	top2A	拓扑异构酶(DNA)II alpha 170kDa
					1002	B2185	AA678952	SUV420H2	花斑抑制物4-20同源物2(果蝇)
1003	B2346	AA669023	PCDH9	原钙黏着蛋白9
					1004	A6842	AB043585	RPRM	Reprimo，TP53依赖性G2停顿调变物候选
1005	A9165	AB209499	CACNA1E	钙通道，电压依赖的，alpha 1E亚基
					1006	C2323	AB011127	KIAA0555	Jak和微管相互作用性蛋白2
1007	C4885	BM977947	CIB2	钙和整联蛋白结合家族成员2
					1008	A6598	BM677885	RASL11B	RAS样，家族11，成员B
1009	B2824	BC050557	TIMELESS	Timeless同源物(果蝇)
					1010	A6900	R58925	RUFY2	含RUN和FYVE域2
1011	A7024	BU734286	RBP1	视黄醇结合蛋白1，细胞的
					1012	A6869	BC011665	TCF3	转录因子3(E2A免疫球蛋白增强子结合因子E12/E47)
1013	B0075	BM671360	BRUNOL4	Bruno样4，RNA结合蛋白(果蝇)
					1014	B0657	BC000336	SCGN	Secretagogin，EF手形钙结合蛋白
1015	B0286	BC069280	HIST1H4D	组蛋白1，H4d
					1016	B0979	BC030666	MGC33993	环指蛋白182
1017	B3668	AA004208	KIF4A	驱动蛋白家族成员4A
					1018	B8243	XM_031689	MGA	MAX基因相关的

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1019	C3700	BC080569	GTF2IRD 1	含GTF2I重复序列域1
1020	A6615	AL833942	SEPT3	隔蛋白3
					1021	A7432	M32313	SRD5A1	类固醇-5-alpha-还原酶，alpha多肽1(3-氧代-5alpha-类固醇delta 4-脱氢酶alpha 1)
1022	A7870	NM_018492	PBK	PDZ结合激酶
					1023	B0296	AA025738	RPIP8	RaP2相互作用性蛋白8
1024	A6759	CR605190	CBX5	Chromobox同源物5(HP1 alpha同源物，果蝇)
					1025	A7027	AY037298	ELOVL4	非常长链的脂肪酸的延伸(FEN1/Elo2，SUR4/Elo3，酵母)样4
1026	A7146	X53655	NTF3	神经营养因子3
					1027	A7724	BC004988	FEM1A	Fem-1同源物a(秀丽隐杆线虫)
1028	A8598	NM_001005389	NFASC	神经束蛋白
					1029	B4097	CR596974	MARCKSL1	MARCKS样1
1030	C0565	BC025725	CXorf50	染色体X可读框50
					1031	A6673	AL137430	LOC283070	假设蛋白LOC283070
1032	A6769	NM_002594	PCSK2	前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型2
					1033	A7991	AA858368	TUBB	微管蛋白，beta多肽
1034	B1119	AI215478	HMMR	乙酰透明质酸-介导的活动(motility)受体(RHAMM)
					1035	C3611	BC025714	PPP3CA	蛋白质磷酸酶3(原为2B)，催化亚基，alpha同种型(钙依赖磷酸酶A alpha)
1036	C4066	NM_013259	TAGLN3	转凝蛋白3
					1037	A6666	BU728456	RIMS2	调节突触膜胞吐作用2
1038	A6914	R61693	SUV420H2	花斑抑制物4-20同源物2(果蝇)
					1039	A8381	AA766314	RASSF6	Ras关联(RalGDS/AF-6)域家族6
1040	B0164	NM_001012271	BIRC5	含杆状病毒IAP重复序列5(存活素)
					1041	A5678N	BC037346	TMPO	胸腺生成素
1042	B3027	AL832036	FLJ40629	假设蛋白FLJ40629
					1043	B3467	AK127169	FLJ14624	假设蛋白FLJ14624

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1044	B5461	R56840	MCM8	MCM8微型染色体维持缺陷8(酿酒酵母)
1045	B8296	AA192306	TRDN	Triadin
					1046	B8658	CA429220	SKP2	S-相激酶相关蛋白2(p45)
1047	A6636	NM_138967	SCAMP5	分泌泡膜蛋白5
					1048	A9044	BC003186	Pfs2	DNA复制复合物GINS蛋白PSF2
1049	A8913N	CA427305	SMAD2	SMAD，对抗DPP的母本的同源物2(果蝇)
					1050	B3206	AI492066	JMJD1A	含Jumonji域1A
1051	B4566	BC056909	DDA3	差异显示并且由p53活化
					1052	B4535	BC007217	BRD9	含布罗莫结构域(bromodomain)9
1053	B5904	BC008947	C10orf3	染色体10可读框3
					1054	B6570N	BX571741	KIF3C	驱动蛋白家族成员3C
1055	B6723	AK096415	KLHL11	Kelch样11(果蝇)
					1056	B6813	BX092653		被转录的座位，强烈地类似于NP_002137.3同源框B3；同源框2G；同源框蛋白Hox-B3[人]
1057	B7534	AI298501	SDK1	Sidekick同源物1(鸡)
					1058	B8870	NM_018685	ANLN	胞环蛋白，肌动蛋白结合蛋白(scraps同源物，果蝇)
1059	B9850	N63620		CDNA FLJ39261fis，克隆OCBBF2009391
					1060	A0220	BC017452	RFC4	复制因子C(活化物1)4，37kDa
1061	A3529N	D89016	ARHGEF16	Rho鸟嘌呤交换因子(GEF)16
					1062	A8047	BU187168	TP53BP1	肿瘤蛋白p53结合蛋白，1
1063	A5346N	AA747005	WNK2	WNK赖氨酸缺陷蛋白激酶2
					1064	A9236N	BX117945		被转录的座位，强烈地类似于NP_000843.1谷胱甘肽转移酶；耳聋，X连锁7；脂肪酸乙酯合酶III[人]
1065	B1253N	NM_005915	MCM6	MCM6微型染色体维持缺陷6(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)
					1066	B4821N	BC008366	DDC	多巴脱羧酶(芳族L-氨基酸脱羧酶)
1067	B5169	AF177227	CKAP2	细胞骨架相关的蛋白2

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1068	B5412N	CR590914	FLJ10156	具有序列类似性的家族64，成员A
1069	B6599	AW299854	PFKFB2	6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶2
					1070	B8035	AL834240	KIAA1576	KIAA1576蛋白
1071	B9480	AB018345	KIAA0802	KIAA0802
					1072	A2059N	M81883	GAD1	谷氨酸脱羧酶1(脑的，67kDa)
1073	B3049	BC009333	UNC5A	Unc-5同源物A(秀丽隐杆线虫(C.elegans))
					1074	B3536	BX091598		人，克隆IMAGE：5750475，mRNA
1075	B4168	AA665612	HSPA4	热激70kDa蛋白4
					1076	B4925N	AI168314	NBEA	Neurobeachin
1077	B5865	AJ249900	SMOC1	SPARC相关的模块钙结合1
					1078	B7303	H10302	KIAA1853	KIAA1853蛋白
1079	B7475	R49594		被转录的座位，中度类似于NP_775622.1表达的序列AW121567[小家鼠]
					1080	B8043	AK124568		CDNA FLJ37441fis，克隆BRAWH2006543
1081	A0061	AF053306	BUB1B	不被苯并咪唑抑制的BUB1出芽1同源物beta(酵母)
					1082	A6224	U55970	LOC147343	假设蛋白LOC147343
1083	A9617N	BX109949	FAM24A	具有序列类似性的家族24，成员A
					1084	B2980	AA858174		人，克隆IMAGE：3839141，mRNA
1085	B2863	NM_178155	FUT8	岩藻糖基转移酶8(alpha(1，6)岩藻糖基转移酶)
					1086	B4456	BX537652	FLJ12892	含卷曲-卷曲域14
1087	B4512	AK123362	COCH	凝血因子C同源物，cochlin(美洲鲎(Limuluspolyphemus))
					1088	B7281	NM_058186	FAM3B	具有序列类似性的家族3，成员B
1089	B7113	AF061573	PCDH8	原钙黏着蛋白8
					1090	B7197N	R07614		EST
1091	B8070	AL110252	GDAP1	神经节苷脂诱导的分化相关蛋白1
					1092	B8213	AA729769	LOC112476	类似于淋巴细胞抗原6复合物，座位G5B；

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									G5b蛋白；可读框31
1093	B8756	D84294	TTC3	三十四肽重复序列域3
					1094	B9060	AB028641	SOX11	SRY(性别决定区Y)-框11
1095	A2065N	AK124656	ENO2	烯醇化酶2(gamma，神经元的)
					1096	A2574N	NM_213621	HTR3A	5-羟色胺(羟色胺)受体3A
1097	A9518N	AA570186		由AK096951支持的假设基因；BC066547
					1098	B5150N	NM_016065	MRPS16	线粒体核糖体蛋白S16
1099	B6180	AF052098	LGI2	富亮氨酸重复序列LGI家族，成员2
					1100	B6283	AY257469	CIT	Citron(rho-相互作用性，丝氨酸/苏氨酸激酶21)
1101	B6539	NM_198270	NHS	Nance-Horan综合征(先天性白内障和齿异常)
					1102	B7439	N51406	FLJ14503	假设蛋白FLJ14503
1103	B8194	BX112665	NOL4	核仁蛋白4
					1104	B8448	AK025598	FLJ21945	假设蛋白FLJ21945
1105	B8631	AB075826	KIAA1946	KIAA1946
					1106	B8367	BC036011	PKIB	蛋白激酶(cAMP依赖性，催化的)抑制剂beta
1107	B9340	T78186	DNMT3A	DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3alpha
					1108	A2000	BC014564	MEST	中胚层特异性转录物同源物(小鼠)
1109	A1221N	AA714394	HMGB2	高迁移率家族框2
					1110	A7506N	AF124726	ACIN1	凋亡染色质浓缩诱导物1
1111	A8318N	CR602279	ENC1	外胚层-神经皮质(具有BTB样域)
					1112	B2587	BC038986	REV3L	REV3样，DNA聚合酶zeta的催化亚基(酵母)
1113	B3640	BM668692	MGC2654	假设蛋白MGC2654
					1114	B3425	CB051043		被转录的座位
1115	B4513	AB033078	SGPL1	鞘氨醇-1-磷酸裂合酶1
					1116	B6353	R19310	RELN	颤蛋白
1117	B6383	R39854	SLC35F1	溶质载体蛋白家族35，成员F1
					1118	B8889	T10122	T1	Tularik基因1
1119	B8503	AF225426	FMN2	成蛋白2

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1120	B8902	AI280015	FLJ25555	假设蛋白FLJ25555
1121	B9303	AK129960	LOC92558	假设蛋白LOC92558
					1122	B3010	BX537920	SENP1	SUMO1/sentrin特异性蛋白酶1
1123	B3732	BC014851	LFNG	狂热(Lunatic fringe)同源物(果蝇)
					1124	B3942	AA191573	SYNJ2	突触小泡磷酸酶2
1125	B3971	AF290612	NUSAP1	核仁和纺锤体相关的蛋白1
					1126	B4030	AK055793	C20orf129	染色体20可读框129
1127	B5434N	NM_152329	PPIL5	肽酰脯氨酰异构酶(亲环蛋白)样5
					1128	B5992	NM_003045	SLC7A1	溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员1
1129	B8059	BC011000	CDCA5	细胞分裂周期相关5
					1130	B8234	AF070632		克隆24405mRNA序列
1131	B9542	AA001410	DKFZP434I2117	具有序列类似性的家族57，成员B
					1132	B9855	F10439		EST
1133	A0907N	NM_016083	CNR1	大麻素受体1(脑的)
					1134	A2515	X16396	MTHFD2	亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖性)2，次甲基四氢叶酸环化水解酶
1135	A6857N	BC015152	MGC33584	假设蛋白MGC33584
					1136	B3950	AK023245	FLJ21144	假设蛋白FLJ21144
1137	B3876	BG354581	CDCA8	细胞分裂周期相关8
					1138	B4587	AB096683	MGC57827	类似于RIKEN cDNA 2700049P18基因
1139	B5013	T90472	TBC1D7	TBC1域家族，成员7
					1140	B5281	BC050525	USP1	遍在蛋白特异性蛋白酶1
1141	B6647	XM_350880	PPM1H	蛋白质磷酸酶1H(含PP2C域)
					1142	B6693	AW968496	PAX5	成对框基因5(B-细胞谱系特异性活化物)
1143	B7367	CR616479	AMACR	Alpha-甲基酰基-CoA消旋酶
					1144	B7889N	AB051529	DISP2	Dispatched同源物2(果蝇)
1145	A4045N	BE538546	PMCH	原-黑色素-浓缩激素(pro-melanin-concentrating

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									hormone)
1146	A7820	AK091904		CDNA FLJ34585fis，克隆KIDNE2008758
					1147	A8297N	BX648236	BHC80	PHD指蛋白21A
1148	B3781	AK056473	FAM33A	具有序列类似性的家族33，成员A
					1149	B4447	NM_032287	LDOC1L	亮氨酸拉锁，在癌症中下调的1样
1150	B4688	BC036521	ASF1B	ASF1抗沉默功能1同源物B(酿酒酵母)
					1151	B5478	AA018042	PAR1	Prader-Willi/Angelman区-1
1152	B5765	CR617576		假设的LOC400813
					1153	B5860N	BM683578	DEPDC1	含DEP域1
1154	B6369	AU152505	MAPK8	有丝分裂原活化的蛋白激酶8
					1155	B6190	AF169675	FLRT1	纤连蛋白富亮氨酸跨膜蛋白1
1156	B6595N	BC009493	DOLPP1	多萜焦磷酸磷酸酶1
					1157	B6968	BC016950	MGC2610	磷酸酶，孤儿(orphan)2
1158	B7805	R91157	KIAA1467	羟色胺-7受体假基因
					1159	B8597	H05706		EST
1160	B9234	NM_173582	PGM2L1	葡糖磷酸变位酶2样1
					1161	B9322	R61893	MAP3K4	有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶4
1162	A0969N	NM_001873	CPE	羧肽酶E
					1163	A2753N	BC009924	NPTX2	神经元五聚环蛋白II
1164	A6574N	NM_032932	RAB11FIP4	RAB11家族相互作用性蛋白4(II类)
					1165	A6909	NM_018667	SMPD3	鞘磷脂磷酸二酯酶3，中性膜(中性鞘磷脂酶II)
1166	B3160N	AA778238	LOC374654	驱动蛋白家族成员7
					1167	B4319N	NM_017934	PHIP	普列克底物蛋白同源域相互作用性蛋白
1168	B4915N	NM_175864	CBFA2T2	核心结合因子，runt域，alpha亚基2；易位至，2
					1169	B4788N	AA776829		被转录的座位，强烈地类似于XP_496265.1PREDICTED：假设蛋白XP_496265[人]
1170	B5382N	AK125194	MAP1B	微管相关蛋白1B

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1171	B6357	BC000157	LOC51058	假设蛋白LOC51058
1172	B6264	H70605	FLJ21148	假设蛋白FLJ21148
					1173	B9393	BC067362	SAMD10	含Sterile alpha模体域10
1174	B9353	AF429308	TSGA14	睾丸特异性，14
					1175	B9838	AA018510	C18orf54	染色体18可读框54
1176	A2603N	Z46629	SOX9	SRY(性别决定区Y)-框9(躯干发育异常，常染色体性逆转)
					1177	A7435N	BC004312	IGFBP2	胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa
1178	A5656N	CR624273	DSCR2	Down综合征临界区基因2
					1179	B1221N	CX166508	MOSPD1	含活动精子域1
1180	B3542N	AA804242	FLJ12973	假设蛋白FLJ12973
					1181	B6082	BX537781	FNDC5	含纤连蛋白III型域5
1182	B6346	BC044632	TCF19	转录因子19(SC1)
					1183	B6379	NM_033512	TSPYL5	TSPY样5
1184	B6879	BG260518		砷反式激活的蛋白1
					1185	B7622	AB051490	ZNF407	锌指蛋白407
1186	B8105	AI023320		假设的LOC387790
					1187	B8716	AY376439	ECT2	上皮细胞转化序列2癌基因
1188	B8415	BC053858	ZNF550	锌指蛋白550
					1189	B8882	BC005832	KIAA0101	KIAA0101
1190	B9324	AI192179		被转录的座位
					1191	B9860	AA921341	LPGAT1	溶血磷脂酰甘油酰基转移酶1
1192	B9973	BC035561	FLJ23825	假设蛋白FLJ23825
					1193	C0213	BX110085		被转录的座位
1194	C0468	BX648336	ZNF451	KIAA1702蛋白
					1195	C0741	AK090555	KIAA0676	KIAA0676蛋白
1196	C1701	H60869		EST
					1197	C1730	BU682808	GNAS	GNAS复合物基因座
1198	C4591	N66152		被转录的座位

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1199	C4641	BF115786	ZCCHC11	锌指，含CCHC域11
1200	C4825	BX106774	DMXL1	Dmx样1
					1201	C4786	N72266	LOC90110	假设蛋白LOC90110
1202	C5144	F22544	ANK1	锚蛋白1，红细胞的
					1203	C5431	AW080025	TEBP	非活性的(Unactive)孕酮受体，23kD
1204	C6986	NM_020946	KIAA1608	KIAA1608
					1205	C6425	W94690		全长插入序列cDNA克隆ZE04G11
1206	C6915	AW016811		CDNA：FLJ22648fis，克隆HSI07329
					1207	C7152	AI338356	SPPL3	信号肽肽酶3
1208	C7252	AB037820	MARCH-IV	膜相关环指(C3HC4)4
					1209	C7658	AA143060	MUM1	黑素瘤相关的抗原(突变的)1
1210	C7977	AL833463	LOC283658	假设蛋白LOC283658
					1211	C8621	AW195492		被转录的座位，微弱地类似于NP_000541.1酪氨酸酶相关蛋白1[人]
1212	D0470	BC011873	MTRF1L	线粒体翻译释放因子1样
					1213	D0952	AI014551	ACTR1B	ARP1肌动蛋白相关蛋白1同源物B，中心体肌动蛋白beta(酵母)
1214	D1223	CR609058	DLX5	无远端(Distal-less)同源框5
					1215	C0715	BE620837	KLP1	K562细胞来源的亮氨酸拉链样蛋白1
1216	C1372	BP386622	PCSK1N	前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型1抑制剂
					1217	C1609	NM_000315	PTH	甲状旁腺素
1218	C2050	BF060678	C14orf118	染色体14可读框118
					1219	C4149	AI668649		被转录的座位
1220	C4539	AK025455	C14orf169	染色体14可读框169
					1221	C5971	BG396731	TMSNB	胸腺素样8
1222	C7573	AA781731	FLJ20364	假设蛋白FLJ20364
					1223	C7706	BC008667	PANK2	泛酸激酶2(Hallervorden-Spatz综合征)
1224	C8802	AA436403	FZD3	卷毛(frizzled)同源物3(果蝇)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1225	D0715	AK126649		CDNA FLJ44692fis，克隆BRACE3013986
1226	D1311	AA461492	SPINK5L3	丝氨酸PI KazaL型5样3
					1227	D1320	AK131393	WTAP	肾胚细胞瘤(Wilms tumor)1相关的蛋白
1228	C0227	N49962	BCL2	B-细胞CLL/淋巴瘤2
					1229	C0743	H23209		CDNA FLJ37694fis，克隆BRHIP2015224
1230	C1928	CA310956		被转录的座位，微弱地类似于XP_543946.1PREDICTED：类似于染色体10可读框12[家犬(Canis familiaris)]
					1231	C4099	N37039	CHMP1.5	染色质修饰蛋白1B
1232	C4284	AL834247	MYPN	Myopalladin
					1233	C4464	AA514648	LAMA1	层粘连蛋白，alpha 1
1234	C4909	BM665681	C6orf129	染色体6可读框129
					1235	C7393	BU169416	SEC11L3	SEC11样3(酿酒酵母)
1236	C8084	U36448	CADPS	Ca2+依赖性分泌活化物
					1237	C8701	AA195938		智人(人)胎盘Cot 25归一化的全长cDNA克隆CS0DI011YD16
1238	C8825	AA706627		被转录的座位
					1239	C9858	NM_006892	DNMT3B	DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3beta
1240	C1063	BC035771	RAD1	RAD1同源物(粟酒裂殖酵母)
					1241	C2259	CA436350		被转录的座位
1242	C3711	AU253494	FARP1	FERM，RhoGEF(ARHGEF)和普列克底物蛋白域蛋白1(软骨细胞来源的)
					1243	C3688	BC075836	RBBP4	视网膜母细胞瘤结合蛋白4
1244	C4303	BC014476	GKAP1	G激酶锚定蛋白1
					1245	C4541	AI701591		被转录的座位
1246	C7766	NM_021174	KIAA1967	KIAA1967
					1247	D0006	NM_145697	CDCA1	细胞分裂周期相关1
1248	D1350	AK022625	LOC92270	假设蛋白LOC92270
					1249	C0911	BU728526	FLJ14768	假设蛋白FLJ14768

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1250	C2290	XM_044178	KIAA1211	KIAA1211蛋白
1251	C4175	BM683457	EPHA7	EPH受体A7
					1252	C5153	AK093996	C9orf52	染色体9可读框52
1253	C6909	BX537704	ALS2CR13	肌萎缩侧索硬化2(青少年)染色体区，候选13
					1254	C8624	NM_005858	AKAP8	A激酶(PRKA)锚定蛋白8
1255	D0919	BC030692	ELAVL2	ELAV(胚胎致死，异常视觉，果蝇)样2(Hu抗原B)
					1256	D1058	BX105057	BSN	Bassoon(突触前细胞基质蛋白)
1257	C1388	BM675070	HIST1H2BD	组蛋白1，H2bd
					1258	C1869	BC046365	LOC253012	假设蛋白LOC253012
1259	C2298	AF260237	HES6	Hairy和split的增强子6(果蝇)
					1260	C4573	CR599655	TIGD3	Tigger转座元件来源的3
1261	C7230	BC009563		人，克隆IMAGE：3901628，mRNA
					1262	C7529	AF311339	C6orf162	染色体6可读框162
1263	C8428	NM_003884	PCAF	P300/CBP相关的因子
					1264	C8633	BM480220	MGC10911	假设蛋白MGC10911
1265	C9998	NM_004316	ASCL1	缺刚毛-胸部刚毛复合物样1(果蝇)
					1266	D1322	BX647857	ASB5	含锚蛋白重复序列和SOCS框5
1267	C0532	H09657	MGC39900	假设蛋白MGC39900
					1268	C1982	AI076840	MGC33926	假设蛋白MGC33926
1269	C2021	AL118812	UGT8	UDP糖基转移酶8(UDP-半乳糖神经酰胺半乳糖基转移酶)
					1270	C6875	AA043381	HOXD10	同源框D10
1271	C7114	BU738386	LOC284352	假设蛋白LOC284352
					1272	C7048	AK127778	CXXC4	CXXC指4
1273	C9473	AK127016	PDZK4	含PDZ域4
					1274	D0393	AA400194		被转录的座位，微弱地类似于XP_496793.1PREDICTED：类似于信号转导衔接子(adaptor)蛋白-2；brk激酶底物[人]

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1275	D1366	NM_001008393	LOC201725	假设蛋白LOC201725
1276	C0589	AF161506	HSPC157	HSPC157蛋白
					1277	C0824	AI474181	AHI1	Abelson辅助物整合位点
1278	C0453	AW205849	PIAS2	活化的STAT的蛋白抑制剂，2
					1279	C0651	BM666770	ADNP	活性依赖性神经保护蛋白(neuroprotector)
1280	C9030	AK129763		由AK000477支持的假设基因
					1281	C8776	AA766028	AF15Q14	癌症易感性候选5
1282	D1432	AB023144	SEZ6L	癫痫发作(Seizure)相关的6同源物(小鼠)样
					1283	C1093	AW976357	CDCA1	细胞分裂周期相关1
1284	C5005	BX648571	FLJ38736	假设蛋白FLJ38736
					1285	C5869	NM_003447	ZNF165	锌指蛋白165
1286	C5994	BX117516		人，克隆IMAGE：5271474，mRNA
					1287	C7862	AK002107	RAB3B	RAB3B，成员RAS癌基因家族
1288	D0694	BC015867	SDCCAG8	血清学定义的结肠癌抗原8
					1289	D0657	AB058780	SIAT2	ST6beta-半乳糖胺alpha-2，6-唾液酸转移酶2
1290	C0247	BG390319	LSM7	LSM7同源物，U6小核RNA相关的(酿酒酵母)
					1291	C1624	CA310876	TULP4	Tubby样蛋白4
1292	C2005	AV702357		被转录的座位
					1293	C1399	AA129217	FLJ34048	假设蛋白FLJ34048
1294	C4221	NM_030913	SEMA6C	Sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(脑信号蛋白)6C
					1295	C4588	AA016977		MRNA；cDNA DKFZp686F1844(来自克隆DKFZp686F1844)
1296	C8107	NM_031890	CECR6	猫眼综合征染色体区，候选6
					1297	C8118	BC048799	SYN1	突触蛋白I
1298	C9517	H73947	POLR2J	聚合酶(RNA)II(针对DNA的)多肽J，13.3kDa
					1299	C9571	N36794	TRIM67	含三联模体67
1300	D0010	AA358397		被转录的座位，微弱地类似于XP_517655.1PREDICTED：类似于KIAA0825蛋白[黑猩猩

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									(Pan troglodytes)]
1301	B9876	R42862		被转录的座位，中度类似于XP_531995.1PREDICTED：类似于calicin[家犬(Canisfamiliaris)]
					1302	C1890	CR621991	PLEK2	普列克底物蛋白2
1303	C5995	AL137736	ARHGEF19	Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)19
					1304	C6914	AB037753	FBXO42	F-框蛋白42
1305	C6634	AA398740		MRNA，染色体1特异性转录物KIAA0504
					1306	C7318	BM677716	ATP8A2	ATP酶，氨基磷脂转运蛋白样，I类，8A型，成员2
1307	C9638	CB129979NM_033132	ZIC5	Zic家族成员5(奇数-成对同源物，果蝇)
					1308	D1113	AA939201	MGC51082	假设蛋白MGC51082
1309	C0162	CX865705	WHSC1	Wolf-Hirschhorn综合征候选1
					1310	C0827	BC012568	FLJ20364	假设蛋白FLJ20364
1311	C1590	BU172301	SMC4L1	SMC4染色体结构维持4样1(酵母)
					1312	C2132	AW134658	MSI2	Musashi同源物2(果蝇)
1313	C3642	BX648749	SYNJ2	突触小泡磷酸酶2
					1314	C4633	NM 152380	TBX15	T-框15
1315	C4821	BC018841	C20orf20	染色体20可读框20
					1316	C6086	BG029496	RPL4	核糖体蛋白L4
1317	C7616	NM_001015049	BAG5	BCL2相关的抗死亡基因5
					1318	C7757	AK024506	C14orf80	染色体14可读框80
1319	C9520	NM_033428	C9orf123	染色体9可读框123
					1320	D0729	AL365454	INSR	胰岛素受体
1321	D1222	AY190526	B3GTL	Beta 3-糖基转移酶样
					1322	D3205	AY024361	MLL3	B黑素瘤抗原家族，成员4
1323	D4260	BX648541		人，克隆IMAGE：5270438，mRNA
					1324	D4500	AL833102	CEPT1	胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1325	D6683	NM_003106	SOX2	SRY(性别决定区Y)-框2
1326	D6996	AA928117	ATP8A2	ATP酶，氨基磷脂转运蛋白样，I类，8A型，成员2
					1327	D8807	BU730306	MGC39606	假设蛋白MGC39606
1328	E0002	BF195994	PIAS2	活化的STAT的蛋白抑制剂2
					1329	D9482	AI049911	ZNF643	锌指蛋白643
1330	E0371	BC051333	FLJ38944	假设蛋白FLJ38944
					1331	E0912	CR606585	FLJ20345	假设蛋白FLJ20345
1332	D3851	BF512494	AGTPBP1	ATP/GTP结合蛋白1
					1333	D4284	AI217674	ZNF516	锌指蛋白516
1334	D4789	AW070371	SIMP	免疫显性MHC相关肽的来源
					1335	D5753	AA971042	RHPN1	Rho结合蛋白，RhoGTP酶结合蛋白1
1336	D6248	AW295407	FLJ25078	假设蛋白FLJ25078
					1337	D7209	AA058578		CDNA FLJ34585fis，克隆KIDNE2008758
1338	D7481	BX392279		被转录的座位，强烈地类似于XP_496781.1PREDICTED：转座子来源的Buster3转座酶样[人]
					1339	D9991	AK001720	FLJ10858	Nei内切核酸酶VIII样3(大肠杆菌)
1340	E0702	BE045592	SLC7A1	溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员1
					1341	E0898	NM_182551	LYCAT	溶心磷脂(Lysocardiolipin)酰基转移酶
1342	E1118	BX648933	CLASP1	细胞质接头相关的蛋白1
					1343	D5565	AK055216	QTRT1	Q碱(Queuine)tRNA-核糖基转移酶1(tRNA-鸟嘌呤转糖基酶)
1344	D5692	AL133031	MLR1	转录因子MLR1
					1345	D6407	AA992705	B4GALT6	UDP-Gal：betaGlcNAc beta 1，4-半乳糖基转移酶，多肽6
1346	D6549	BC004888	FLJ10052	含Sushi域4
					1347	D7184	CA948670	XPR1	嗜异性和多嗜性反转录病毒受体

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1348	D8071	BU786809		被转录的座位
1349	D8457	AA830551	FLJ13848	假设蛋白FLJ13848
					1350	D4077	BC030960	FLJ20225	环指蛋白186
1351	D5316	H89599	USP33	遍在蛋白特异性蛋白酶33
					1352	D5081	BX111010		XK相关蛋白7
1353	D5263	NM_199355	ADAMTS18	具有血小板反应蛋白型1模体的A解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，18
					1354	D6309	BU608866	KIF5A	驱动蛋白家族成员5A
1355	D6165	AK124850	RUTBC2	含RUN和TBC1域2
					1356	D8019	AA502265	EXOSC2	外来体组分2
1357	E0128	AI089023	FXYD7	含FXYD域的离子转运调节物7
					1358	D2965	BU622474		类似于D(1B)多巴胺受体(D(5)多巴胺受体)(D1beta多巴胺受体)
1359	D4164	BC068567	MGC99813	类似于RIKEN cDNA A230078I05基因
					1360	D6767	BM312795		被转录的座位
1361	D8239	AK026765	C6orf59	染色体6可读框59
					1362	D7512	AI066545	ADAM12	A解联蛋白和金属蛋白酶域12(解联蛋白alpha)
1363	D9544	H05758		被转录的座位，中度类似于NP_775735.11(3)mbt样4[人]
					1364	E0573	BC020516	IRF2BP2	干扰素调节因子2结合蛋白2
1365	E1412	AI989840		EST
					1366	D3125	AA761702		EST
1367	D4920	AI247180	GUCY1B2	鸟苷酸环化酶1，可溶性，beta2
					1368	D7212	AA132702	XTP2	含BAT2域1
1369	D7652	AA976388		EST
					1370	D8822	AI052358	BACE2	Beta-位点APP-切割酶2
1371	D9500	AI361654		EST
					1372	D3142	AA767335	PAX5	成对框基因5(B-细胞谱系特异性活化物)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1373	D3190	AK124869	LOC400745	由AK124869支持的假设基因
1374	D4225	BC028087	VMD2L3	卵黄样黄斑萎缩2样3
					1375	D5415	AW135928	HOXB3	同源框B3
1376	D5556	CR605673	CBX5	Chromobox同源物5(HP1 alpha同源物，果蝇)
					1377	D5349	AI025236		类似于天冬酰胺合成酶；谷氨酰胺依赖性天冬酰胺合成酶；TS11细胞周期控制蛋白
1378	D7443	AI017753	AHI1	Abelson辅助物整合位点
					1379	D6707	AA885838		被转录的座位
1380	E1260	BF793356	XPO5	核输出蛋白5
					1381	D4203	AA781829		类似于假设蛋白BC009489
1382	D4215	AB096175	SP5	Sp5转录因子
					1383	D4968	BG054785		被转录的座位，微弱地类似于NP_997360.1FLJ27365蛋白[人]
1384	D5491	AA947258		被转录的座位
					1385	D5898	BX091406	RAB6IP2	RAB6相互作用性蛋白2
1386	D5941	AF293337	SLC4A5	溶质载体蛋白家族4，碳酸氢钠协同转运蛋白，成员5
					1387	D6154	AK123297	ZNF37B	锌指蛋白37b(KOX 21)
1388	D6320	XM_086879		假设的LOC150371
					1389	D8901	AI262277	PFN2	肌动蛋白抑制蛋白2
1390	D5416	AF209747	KCNMB2	钾大电导钙活化的通道，亚家族M，beta成员2
					1391	D6708	BC036529	EPC1	polycomb的增强子同源物1(果蝇)
1392	D8294	CD675645	CSMD2	CUB和Sushi多重域2
					1393	E1507	NM_013286	RBM15B	RNA结合模体蛋白15B
1394	D2882	AA777954		EST
					1395	D3959	CR742308	KLF12	Kruppel样因子12
1396	D4459	AI553756	PSMA3	蛋白酶体(prosome，macropain)亚基，alpha型，3

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1397	D4961	AW972234		被转录的座位
1398	D5370	AA907927	MDS009	X 009蛋白
					1399	D7159	AF317392	BCOR	BCL6共阻遏物
1400	D7669	BE348434		被转录的座位
					1401	D8876	AL110204		MRNA；cDNA DKFZp586K1922(来自克隆DKFZp586K1922)
1402	D9621	NM_178229	IQGAP3	含IQ模体的GTP酶活化蛋白3
					1403	E0087	BX484485	MLL3	B黑素瘤抗原家族，成员4
1404	E0623	AL162079	SLC16A1	溶质载体蛋白家族16(单羧酸转运蛋白)，成员1
					1405	E0228	H93431	MYEF2	髓磷脂表达因子2
1406	E1227	NM_182964	NAV2	神经元导航物(navigator)2
					1407	E1349	BC041395		人，类似于透明(diaphanous)同源物3(果蝇)，克隆IMAGE：5277415，mRNA
1408	D3016	AA781633	LOC96610	假设蛋白类似于KIAA0187基因产物
					1409	D4168	BM665164	AP1S2	衔接子(adaptor)相关蛋白复合物1，sigma 2亚基
1410	D5785	AI553802		被转录的座位
					1411	D7831	N66442	CACNB2	钙通道，电压依赖的，beta 2亚基
1412	D4532	BM681974	HSPC129	假设蛋白HSPC129
					1413	D4971	AA918686	PFKFB2	6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶2
1414	D4999	AA971400	MGC47816	假设蛋白MGC47816
					1415	D8440	AA826148	NRCAM	神经元细胞粘附分子
1416	D8905	AI021894	MAP4K3	有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶3
					1417	D9505	BX100129		LOC440048
1418	E0506	NM_006904	PRKDC	蛋白激酶，DNA-活化的，催化多肽
					1419	A3896	BC015050	OIP5	Opa相互作用性蛋白5
1420	C8129	R42281		假设的LOC147975
					1421	E2104	CN280172	YWHAQ	酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
									白，theta多肽
1422	F0411	AW898615		EST
					1423	F2358	AK021481	GPC6	磷脂酰肌醇聚糖6
1424	F4579	AK022347	PRKG1	蛋白激酶，cGMP依赖性，I型
					1425	F7162	AK000364	CHD7	克罗莫结构域解旋酶DNA结合蛋白7
1426	F8390	AL831863		全长插入序列cDNA克隆YY86C01
					1427	F1471	AB209394	TNFRSF21	肿瘤坏死因子受体超家族，成员21
1428	D0740	AA425325	FLJ13305	假设蛋白FLJ13305
					1429	D8310	AA772401		EST
1430	D8441	AA826176	ATRX	Alpha地中海贫血/智力迟钝综合征X连锁(RAD54同源物，酿酒酵母)
					1431	F1227	BX648495	SLC38A1	溶质载体蛋白家族38，成员1
1432	F2779	BC001226	PLEK2	普列克底物蛋白2
					1433	F3387	AB020704	PPFIA4	蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，f多肽(PTPRF)，相互作用性蛋白(LIP相关蛋白)，alpha4
1434	F6592	AY358353	STK32B	丝氨酸/苏氨酸激酶32B
					1435	F8155	AA935795		类似于RIKEN cDNA 9930021J17
1436	F8586	AA579871	SMARCC1	SWI/SNF相关的，基质相关的，肌动蛋白依赖性染色质调节蛋白，亚家族c，成员1
					1437	F8672	AI291049	PEX14	过氧化物酶体生物发生因子14
1438	A5933	XM_059689		类似于CG4502-PA
					1439	B6582	R41184	C13orf7	染色体13可读框7
1440	C0640	BC026307	C18orf9	染色体18可读框9
					1441	F2230	AK000112	FLJ20105	FLJ20105蛋白
1442	F6998	AF188703	TBX4	T-框4
					1443	A8190	AB011102	ZNF292	锌指蛋白292
1444	B4853N	CD013889	CHRNA1	胆碱能受体，烟碱性，alpha多肽1(肌肉)
					1445	C7707	AA152312	LRFN5	含富亮氨酸重复序列和纤连蛋白III型域的5
1446	F1112	AF107203	A2BP1	共济失调蛋白2-结合蛋白1

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1447	F3847	AK027006	TNRC9	含三核苷酸重复序列9
1448	F4080	NM_004523	KIF11	驱动蛋白家族成员11
					1449	F4620	AK021722	AGPAT5	1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶5(溶血磷脂酸酰基转移酶，epsilon)
1450	F6507	AL046246	PGAP1	GPI脱酰酶
					1451	F7407	AF095288	PTTG2	垂体瘤-转化2
1452	F7399	AI928242	TFCP2L1	转录因子CP2样1
					1453	F7652	AK023043	E2F7	E2F转录因子7
1454	A0576N	NM_138555	KIF23	驱动蛋白家族成员23
					1455	E2082	BX537667	FARP1	FERM，RhoGEF(ARHGEF)和普列克底物蛋白域蛋白1(软骨细胞来源的)
1456	F0164	AB002362	IGSF1	免疫球蛋白超家族，成员1
					1457	F2316	AB033090	PAK7	P21(CDKN1A)-活化的激酶7
1458	F3465	AY033998	ELAVL4	ELAV(胚胎致死，异常视觉，果蝇)样4(Hu抗原D)
					1459	F2938	AK021734	LOC153811	假设蛋白LOC153811
1460	F6193	AK026280		CDNA：FLJ22627fis，克隆HSI06152
					1461	F7647	AW241714	TOX	胸腺高迁移率家族框蛋白TOX
1462	B7594N	AL045782		被转录的座位
					1463	E1632	BU633335	SMAD4	SMAD，对抗DPP的母本同源物4(果蝇)
1464	F0283	AK123311	GAP43	生长相关蛋白43
					1465	F0331	AL050002	OLFML2A	嗅介蛋白样2A
1466	F2073	NM_020990		肌酸激酶，线粒体1A
					1467	F2807	AL080146	CCNB2	细胞周期蛋白B2
1468	F3374	AF195765	RAMP	RA调节的细胞核基质相关蛋白
					1469	F3431	AK021954	NRCAM	神经元细胞粘附分子
1470	F5930	NM_002509	NKX2-2	NK2转录因子相关的，座位2(果蝇)
					1471	F4952	AL080082		MRNA；cDNA DKFZp564G1162(来自克隆DKFZp564G 1162)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1472	F4987	AK000053	MCLC	Mid-1相关氯通道1
1473	F6022	AK022479	HDHD1A	含有卤酸脱卤酶样水解酶域1A
					1474	F6910	BF940192	KIAA0776	KIAA0776
1475	F7918	AK124726	NRXN1	神经元表面蛋白1
					1476	B5456	N62789	DPP10	二肽基肽酶10
1477	C9358	AI126777	FLJ45455	FLJ45455蛋白
					1478	F0134	AL833269	LRRIQ2	含有富亮氨酸重复序列和IQ模体2
1479	F0983	AL832106	MLR2	配体依赖性共阻遏物
					1480	F1653	BC011621	HOOK1	Hook同源物1(果蝇)
1481	A2921	NM_001012334	MDK	中期因子(神经突生长促进因子2)
					1482	B9628	BM449624		EST
1483	E1638	CA447923	ZBTB10	含锌指和BTB域10
					1484	F1394	AB046773	KIAA1553	KIAA1553
1485	F2445	AK022644	MGC3101	假设蛋白MGC3101
					1486	F2861	CR598555	KIF20A	驱动蛋白家族成员20A
1487	F4025	AK021428	C6orf210	染色体6可读框210
					1488	F4070	NM_020897	HCN3	超级化活化的环核苷酸-门控钾通道3
1489	F3361	AK090857	SNAP25	突触小体的相关蛋白，25kDa
					1490	F5806	AF000381		EST
1491	A6212	T35708	PAK1	P21/Cdc42/Rac1-活化的激酶1(STE20同源物，酵母)
					1492	A6689	BU741863	SPOCK	Sparc/骨粘连蛋白，cwcv和kazal样域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)
1493	C9981	AI961235	FLJ12505	假设蛋白FLJ12505
					1494	F2294	AK024900	AP2B1	衔接子(adaptor)相关蛋白复合物2，beta 1亚基
1495	F2376	AK021714		CDNA FLJ11652fis，克隆HEMBA1004461
					1496	F2929	AF022109	CDC6	CDC6细胞分裂周期6同源物(酿酒酵母)
1497	F3624	AF319045	CNTNAP2	接触蛋白相关的蛋白样2
					1498	F5215	AL049314	LOC92482	假设蛋白LOC92482

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1499	F7562	AI146812		EST
1500	F7685	AV699624		被转录的座位
					1501	A3339	M93119	INSM1	胰岛素瘤(Insulinoma)相关的1
1502	C4168	W33155		EST
					1503	D3317	AA884583		被转录的座位
1504	F1332	CR592757	BRRN1	Barren同源物(果蝇)
					1505	F2556	U91641	SIAT8E	ST8alpha-N-乙酰-神经氨酸苷(neuraminide)alpha-2，8-唾液酰转移酶5
1506	F3349	AL109706		MRNA全长插入序列cDNA克隆EUROIMAGE 362430
					1507	F6689	AK021848		EST
1508	B8706	R52614	CDK5R1	细胞周期蛋白依赖性激酶5，调节亚基1(p35)
					1509	F4976	AF165527	DGCR8	DiGeorge综合征临界区基因8
1510	A0636	Z29066	NEK2	NIMA(从未出现在有丝分裂基因a中)相关激酶2
					1511	F0967	AB006000	LECT1	白细胞来源的趋化因子1
1512	F2228	X51688	CCNA2	细胞周期蛋白A2
					1513	F6269	AY327407	C2orf10	染色体2可读框10
1514	B4408	AK074029	FLJ20255	假设蛋白FLJ20255
					1515	F4649	L19183	MAC30	假设蛋白MAC30
1516	F5946	AL137529	ACPL2	酸性磷酸酶样2
					1517	F5974	AF070581	PAK3	P21(CDKN1A)-活化的激酶3
1518	F4158	BC047767	APOBEC2	载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽样2
					1519	C1813	NM_133372	KIAA1961	KIAA1961基因
1520	G2326	BI496673	BAI3	脑的特异性血管发生抑制剂3
					1521	B7569	T66310	SCUBE3	信号肽，CUB域，EGF样3
1522	G3673	BM677658	PHIP	普列克底物蛋白同源域相互作用性蛋白
					1523	G5139	AY077841	PURG	富嘌呤的元件结合蛋白G
1524	G5155	BF055352	SEC11L3	SEC11样3(酿酒酵母)

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1525	F4405	NM_003540		EST
1526	G3375	AW300826		被转录的座位
					1527	B3505	AA725827		被转录的座位
1528	C1747	H63387		MRNA；cDNA DKFZp761I2317(来自克隆DKFZp761I2317)
					1529	F1579	AK021717		CDNA FLJ11655fis，克隆HEMBA1004554
1530	F6220	AW976075	C7orf24	染色体7可读框24
					1531	G3363	AK094436	KIAA0802	KIAA0802
1532	F6572	NM_003545		EST
					1533	G2316	AJ412030	DLEU1	在淋巴细胞白血病中缺失的，1
1534	G3606	BM680332		EST
					1535	F8619	AI632567	TFCP2L1	转录因子CP2样1
1536	G2535	AI700987	C11orf23	染色体11可读框23
					1537	G2892	AI024536		被转录的座位
1538	G2797	BC033114	LOC144501	假设蛋白LOC144501
					1539	G3676	BM669634		EST
1540	G5950	H17455		EST
					1541	A7040N	H53856		EST
1542	G2350	AW134492	C6orf31	染色体6可读框31
					1543	G3232	BU619489	TFAP2A	转录因子AP-2alpha(活化增强子结合蛋白2alpha)
1544	G3318	NM_020686	ABAT	4-氨基丁酸氨基转移酶
					1545	G6544	CR749603	C6orf167	染色体6可读框167
1546	G3342	BE156543		EST
					1547	G5799	AA946808	DEFB1	防卫素，beta 1
1548	G7085	AW978782	SYK	脾酪氨酸激酶
					1549	F4452	AK001432		LOC440030
1550	G2266	AW805032	IGSF4	免疫球蛋白超家族，成员4
					1551	G2192	BC007393	ZNF553	锌指蛋白553

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1552	G2617	BQ020506		被转录的座位，中度类似于NP_872301.1假设蛋白FLJ25224[人]
1553	G2961	N58198	HSC20	J-型辅陪伴分子HSC20
					1554	G3525	AK055418		CDNA FLJ30856fis，克隆FEBRA2003258
1555	F1303	AK125482	LOC92312	假设蛋白LOC92312

与NSCLC相比在SCLC中差异表达的上调基因的鉴定

为了鉴定表征SCLC的性质并将其与NSCLC的区别开来的基因，我们比较了15例晚期SCLC病例与先前使用相同cDNA微阵列系统获得的35例早期NSCLC(ADC和SCC)和27例晚期NSCLC(ADC)(P期；IIIB或IV)(Kakiuchi S et al.，Hum Mol Genet.2004；13(24)：3029-43，Kikuchi T etal.，Oncogene 2003；22：2192-2205)的表达模式(图5A)。由于对所述62个NSCLC样品已经就我们现有微阵列系统上32256种基因中一个亚群(27648种基因)进行了分析，因此，我们分析了该27648种基因的一个亚群，该亚群在超过80％的受检病例中可获得有效值。并且，我们排除了观察到的标准差小于1.7的基因。对通过了该截留滤器(cut-off filter)的475种基因进行了进一步分析。在图5A的样品轴(横轴)上，将来自77个病例的81个样品(为了证实我们的实验方法的重现性和可信性，其中的4个病例进行了重复试验)基于它们的表达模式聚类为两大组。图5上部所示的树状图显示了各个病例之间表达图式上的相似性。树枝越短相似性越大。在独立实验中被标记和杂交的四个重复的病例(No.13，20，K91和LC12)聚类于同一组中最接近的位置(图5B)。点样于载玻片上不同位置的相同基因也被聚类于邻近的列中(图5B)。这些结果支持我们的实验方法具有高重现性和可信性。在77例病例中，15例SCLC被聚类于一个大组中，20例早期ADC、15例SCC和27例晚期ADC被聚类于单独的组中。这清楚地表明，SCLC与NSCLC显示出具有不同的基因表达模式，这些表达模式反映了它们在病因学和临床病理学性质上的差异。

在本分析中，我们获得了在SCLC中大量表达的34种基因，它们中的一些基因揭示了的特定神经元功能(例如神经发生和神经保护)的特征(图5A，5B中的聚类-1；表4；即DPYSL2，ADNP等)。

表4与NSCLC相比在SCLC中上调的基因

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1556		AI341170	Cep70	P10-结合蛋白
1557		AA788924	C5	补体组分5
					1558		AL365454	INSR	胰岛素受体
1559		AK054999	FLJ30437	CDNA FLJ30437fis，克隆BRACE2009045
					1560		AI928242	TFCP2L1	转录因子CP2样1
1561		NM_172164	NASP	核自身抗原性精子蛋白(组蛋白结合)
					1562		NM_001609	ACADSB	酰基-辅酶A脱氢酶，短的/支链
1563		NM_015458	MTMR9	Myotubularin相关蛋白9
					1564		AA058578	FLJ34585	CDNA FLJ34585fis，克隆KIDNE2008758
1565		AA921341	LPGAT1	溶血磷脂酰甘油酰基转移酶1
					1566		CA503163	ADNP	活性依赖性神经保护蛋白
1567		BC042688	RASD1	RAS，地塞米松-诱导的1
					1568		AK096960	RAD1	RAD1同源物(粟酒裂殖酵母)
1569		AL832815	TMEM30A	跨膜蛋白30A
					1570		CR596214	HNRPA0	异源核核糖核蛋白A0
1571		BQ016211	FLJ0154	假设蛋白FLJ10154
					1572		BX647115	DPYSL2	二氢嘧啶酶样2
1573		AL137572	Clorf24	染色体1可读框24
					1574		NM_133265	AMOT	Angiomotin
1575		AA602499	GLCCI1	糖皮质激素诱导转录物1
					1576		U33749	TITF1	甲状腺转录因子1
1577		BQ002875	PARP8	聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员8
					1578		AK124953	FLJ36144	类似于假设蛋白FLJ36144
1579		NM_033632	FBXW7	F-框和WD-40域蛋白7(群岛(archipelago)同源物，果蝇)
					1580		AK096344	FLJ35220	假设蛋白FLJ35220

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1581		R42757	IGSF4	免疫球蛋白超家族，成员4
1582		AB209404	GLIS3	GLIS家族锌指3
					1583		AA418594	THRAP2	甲状腺激素受体相关蛋白2
1584		AB011124	ProSAPiP1	ProSAPiP1蛋白
					1585		AL110212	H2AFV	H2A组蛋白家族，成员V
1586		N29574	RRAGD	Ras-相关的GTP结合的D
					1587		AF326917	AUTS2	自闭症易感性候选2
1588		AF059611	ENC1	外胚层-神经皮质(具有BTB样域)
					1589		AK022881	KIAA1272	染色体20可读框74

抗化疗性相关基因的鉴定

对癌症治疗而言，抗化疗性是一个主要阻碍，而在从特定化学治疗失败的患者获得的癌细胞中鉴定普遍上调的基因，则是理解抗化疗性的机理、建立克服该问题的癌症新疗法有效途径之一。我们获得了68种基因，它们在从抗化疗性肺癌患者获得的晚期SCLC和晚期ADC中均大量表达(图5A、C的聚类2，表5)“抗化疗性肺癌患者”指接受过一次或多次化疗治疗(尽管对这些患者所提供化学治疗方案不同)的、存活或死亡的肺癌患者。它们中某些是公知的转录因子和/或基因表达调控因子，包括TAF5L、TFCP2L4、PHF20、LMO4、TCF20、RFX2和DKFZp547I048。而且，表中还示出了一些编码核苷酸结合蛋白的基因，包括C9orf76，EHD3和GIMAP4。

进一步，我们鉴定了作为抗化疗性肺癌的治疗靶标的候选基因，与化疗敏感性肺癌相比，这些候选基因在晚期SCLC中特异性上调(表6)。

上述抗化疗性肺癌相关基因是选择如下基因而获得的：确定晚期SCLC和晚期NSCLC(表5)或晚期SCLC(表6)中的基因表达水平，并选择其表达水平与化疗敏感性肺癌中的对照表达水平相比有所增加的基因。对照表达水平可以参照已知的化学治疗敏感性肺癌表达模式而获得，也可以用从化疗敏感性肺癌患者制备的对照样品作为模板同时确定。

表5与化学疗法敏感性肺癌组织相比，在晚期SCLC和晚期NSCLC中上调的基因

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1590	C7072	AB007952	FBXO28	F-框蛋白28
1591	A6380	NM_005141	FGB	血纤蛋白原I beta链
					1592	D3853	AA830326	EST
1593	B2655	AA677491	STX8	突触融合蛋白8
					1594	B0828	AK091100	LOC284591	假设蛋白LOC284591
1595	D0791	AA464854	FAT3	FAT肿瘤阻抑物同源物3(果蝇)
					1596	A7111N	BC029858	B7	B7基因
1597	B6562	CA306079	PLEKHJ1	含普列克底物(Pleckstrin)同源域，家族J成员1
					1598	B1721	NM_005650	TCF20	转录因子20(AR1)
1599	A2343N	AK025742	UCP2	解偶联蛋白2(线粒体的，蛋白载体)
					1600	C6048	AK075509	NRM	Nurim(核被膜膜蛋白)
1601	F4090	NM_001336	CTSZ	组织蛋白酶Z
					1602	B9465	BC039999	C9orf76	染色体9可读框76
1603	A0065N	AF502289	TRIP10	甲状腺激素受体相互作用因子(interactor)10
					1604	C9194	BC041070	KRTHA4	角蛋白，毛发，酸性，4
1605	C4127	NM_001007094	ZNF37A	锌指蛋白37a(KOX 21)
					1606	C4205	AA868706	KCTD15	含钾通道四聚体化域15
1607	E0494	CV424097	LMO4	仅含LIM域4
					1608	C8848	AF214736	EHD3	含EH-域3
1609	B5323	AA757392	EST
					1610	C8152	D87463	PHYHIP	植烷酰-CoA羟化酶相互作用蛋白
1611	C8844	BM916826	PHF20	PHD指蛋白20
					1612	C8182	H12117	MOBKL2B	MOB1，Mps One Binder激酶激活剂样2B(酵母)
1613	B8435	R32836	EST

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1614	A9545	AA563634	MGC29671	假设蛋白MGC29671
1615	C0829	NM_203371	LOC387758	类似于RIKEN cDNA 1110018M03
					1616	A1092	NM_002184	IL6ST	白细胞介素6信号转导物(gp130，致癌蛋白M受体)
1617	B9769	AK097664	LOC90557	假设蛋白BC016861
					1618	A6912	AA813719	DKFZp547I048	染色体1可读框173
1619	D3154	NM_182798	FLJ39155	假设蛋白FLJ39155
					1620	C0465	AK057053	METRN	Meteorin，神经胶质细胞分化调节物
1621	C8310	H11638	CHN2	嵌蛋白(chimaerin)2
					1622	C4220	N93264	C9orf115	染色体9可读框115
1623	D9015	BC036890	TFCP2L4	Grainyhead样3(果蝇)
					1624	D0380	BX109199	EST
1625	C4284	AL834247	MYPN	Myopalladin
					1626	B1143	NM_000692	ALDH1B1	醛脱氢酶1家族，成员B1
1627	C6026	R49124	SLC2A9	溶质载体家族2(易化的葡萄糖转运蛋白)，成员9
					1628	D1438	AA828735	NMNAT2	烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2
1629	F6820	CR749297	SKIP	SPHK1(鞘氨醇激酶1型)相互作用蛋白
					1630	B6115N	AF097431	LEPRE1	富亮氨酸脯氨酸蛋白聚糖(leprecan)1
1631	B6971	BG209407	EST	被转录的座位
					1632	D4018	AI347994	TAF4B	TAF4b RNA聚合酶II，TATA框结合蛋白(TBP)-相关因子，105kDa
1633	E0647	BU628989	EST
					1634	D0852	AA429665	EST
1635	B8067	BX648249	STN2	Stonin 2
					1636	A4095N	N93656	RAMP2	受体(降钙素)活性修饰的蛋白2
1637	A3977	NM_014409	TAF5L	TAF5样RNA聚合酶II，p300/CBP-相关因子(PCAF)-相关因子，65kDa
					1638	B2995	W52081	LOC114926	假设蛋白BC013035

编号	LMMID	GenBank ID	符号	基因名
					1639	B9222	AF450487	KIF21A	驱动蛋白家族成员21A
1640	B2937	BM472056	H2AFZ	H2A组蛋白家族，成员Z
					1641	A3519	CR606023	ATIC	5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶/IMP环化水解酶
1642	C6040	H05226	EST
					1643	B7501	AB014578	DNAJC13	DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族C，成员13
1644	B9182	AI288717	RFX2	调节因子X，2(影响HLA II类表达)
					1645	C6846	BC053521	SPTAN1	血影蛋白，alpha，非红细胞的1(alpha-胞衬蛋白)
1646	A1581	U89942	LOXL2	赖氨酰氧化酶样2
					1647	B9973	BC035561	FLJ23825	假设蛋白FLJ23825
1648	A2593	BC093053	SGNE1	分泌颗粒，神经内分泌蛋白1(7B2蛋白)
					1649	E0836	NM_032236	USP48	遍在蛋白特异性蛋白酶48
1650	F3362	AK023995	FLJ12442	假设蛋白FLJ12442
					1651	C0505	NM_018326	GIMAP4	GTP酶，IMAP家族成员4
1652	D6314	NM_018243	SEPT11	隔蛋白11
					1653	B7487	AA195424	C2orf22	含PQ环重复序列3
1654	F3351	Y12735	DYRK3	双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶3
					1655	B8166	NM_182964	NAV2	神经元导航物2
1656	B3835	NM_001695	ATP6V1C1	ATP酶，H+转运，溶酶体的42kDa，V1亚基C，同种型1
					1657	A5089	U36501	SP100	核抗原Sp100

表6与化学疗法敏感性肺癌组织相比，在晚期SCLCs中上调的基因

编号	GenBank ID	符号	基因名
				1658	BC035561	FLJ23825	假设蛋白FLJ23825
1659	AF450487	KIF21A	驱动蛋白家族成员21A
				1660	AL834247	MYPN	Myopalladin

编号	GenBank ID	符号	基因名
				1661	NM_182964	NAV2	神经元导航物2
1662	BC093053	SGNE1	分泌颗粒，神经内分泌蛋白1(7B2蛋白)
				1663	NM_005650	TCF20	转录因子20(AR1)

讨论

肺癌是世界范围内最为常见的癌症。对于所有SCLC患者而言，化学治疗仍然是治疗的核心要件，不论疾病阶段(LD或ED)或表现状态如何。对于LD，与单独的化学治疗相比，配合放射线治疗可以改善生存率。通常，SCLC最初对化学治疗和放射治疗是敏感的，但这种响应却很少能够持续。令人失望的是，大部分SCLC患者均复发高度抗治疗性病情，患者最终结果很差，其5年生存率不足10％。因此，亟需开发检测原发癌症和/或复发的早期阶段的新诊断工具、包含基于小分子和抗体的方案的分子靶标化学疗法和以癌特异性抗原为靶标的新免疫疗法。因而，SCLC基因表达模式是甄别药物靶标的第一步。

为了分析SCLC的基因表达模式，我们使用了包含32256种cDNA的全基因组cDNA微阵列。激光微束显微解剖技术的出现大大改善了由间隙组织分离癌细胞的能力。据估计，采用本方法时，周围非癌性细胞的混入率不到0.3％(Yanagawa R et al.，(2001)Neoplasia.；3：395-401，Kakiuchi et al.，(2004)Hum Mol Genet.；13：3029-43 &(2003)Mol Cancer Res.；1：485-99)，这与该数据表示高纯度SCLC细胞群体的表达模式的结论相一致。

我们构建了关于在SCLC中差异表达的基因群的详细全基因组数据库。至今为止，我们鉴定了在癌症中特异性上调的779种候选基因作为肿瘤标志或治疗靶标(参照表3)。这些上调基因显示了各种功能，包括神经内分泌功能相关基因或癌-睾丸抗原或编码肿瘤胎儿抗原的基因，以及细胞生长、增殖、生存和转化的重要基因。这些基因编码具有各种功能的蛋白，包括跨膜型/分泌型蛋白、癌-睾丸抗原或编码肿瘤胎儿抗原，以及细胞粘着、细胞骨架结构、信号转导和细胞增殖的重要蛋白。它们中某些可以用作诊断/预后标志，以及用作治疗肺癌的新分子靶向药物或免疫疗法之开发的治疗靶标。肿瘤特异性的跨膜型/分泌型蛋白展示在细胞表面，这使得它们作为分子标记和治疗靶标容易接近，因此是非常有利的。现在可以获得的一些肿瘤特异性标记，包括CYFRA或Pro-GRP，是跨膜型/分泌型蛋白(Miyake Y，et al.，(1994)Cancer Res.；54：2136-40.；Pujol JL，et al.，(1993)Cancer Res.；53：61-6.)。rituximab(Rituxan)一一种针对CD20阳性淋巴肿瘤的嵌合单克隆抗体一的例子证实了下述理念：以特定细胞表面蛋白为靶标可以使我们获得巨大的临床利益(Hennessy BT，et al.，(2004)Lancet Oncol.；5：341-53.)。另一方面，在目前鉴定的肿瘤抗原中，癌-睾丸抗原(CTA)是一群非常引人注意的癌疫苗靶标。虽然其它因素，例如蛋白在体内的免疫原性也是重要的，并且还需要进一步实验，但我们的候选基因中实际上包含TSGA14等公知的CTA。使用该表达模式进行进一步的研究，一定可以鉴定出新的CTA，作为SCLC的免疫治疗的良好靶标。这些靶标可以用作诊断/预后标志，及作为治疗肺癌的新分子靶向药物或开发免疫疗法的治疗靶标。在上调基因中，我们选择了83种基因用半定量RT-PCR加以证实，并确认了它们的癌症特异性表达(图2A)。

我们还发现：正如northern印迹分析和siRNA实验所证实的那样，鉴定为上调基因的ZIC5(编码SEQ ID NO：176的SEQ ID NO：175)是在绝大部分SCLC中活化的癌-睾丸抗原，其在细胞的生长/生存中发挥核心作用。该基因编码具有5个C2H2ZNF域的663个氨基酸的蛋白。在结构上，该分子是核酸结合型锌离子结合蛋白。在目前已鉴定的肿瘤抗原中，对癌疫苗而言，癌-睾丸抗原是一群非常引人注意的癌疫苗靶标。虽然其它因素，例如该蛋白在体内的免疫原性也是重要的，并且还需要进一步实验，但ZIC5是适合免疫疗法的良好靶标，同时也是适合新抗癌药开发的良好靶标。

为了改善临床晚期或末期癌症患者的治疗，抗化疗性是我们需要克服的临床上非常重要的问题。我们认为，我们从15例尸检样本和经化疗的晚期ADC获得的基因表达模式(图5A，5C的聚类2；表5)，反映了具有获得性化学治疗抗性的晚期肺癌的特征。通过这些亚群的无监督聚类分析(unsupervised cluster analysis)鉴定了上调基因，其中包括公知具有转录因子活性的TAF5L、TFCP2L4、PHF20、LMO4、TCF20和RFX2。据报道，一些转录因子与获得性抗化疗性有关。例如，与多种细胞过程相关的转录因子NF-kappaB的组成性活化，似乎可支持癌细胞的生存，并减少对于化学治疗药物的敏感性(Arlt A & Schafer H.(2002)Int J Clin Pharmacol Ther.；40：336-47.)。另一方面，本列表中的一些基因包含C9orf76，EHD3和GIMAP4，这三者已被发现与核苷酸结合。已知一些DNA结合蛋白在DNA修复过程中担负着重要任务，因此上面所示的基因还在DNA修复中具有某些功能，有可能增强抗化疗性。该组中的基因的进一步分析对于针对抗化疗性肿瘤的新疗法的开发是重要的。

肺的神经内分泌肿瘤包括从高度分化(典型的类癌)到中度分化(非典型癌)的神经内分泌肿瘤，或高浸润性的低分化病灶(大细胞神经内分泌癌(LCNECO)及SCLC)。一般认为，SCLC是肺的主要神经内分泌肿瘤，其引起一些副肿瘤性神经内分泌综合征(paraneoplastic neuroendocrinesyndromes)。这些综合征在SCLC患者中表现出不同的临床症状。上调的基因中包括一些与神经内分泌功能有关的基因，例如胰岛素瘤相关基因1(insulinoma-associated 1INSM1)，嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1；CHGA)和achaete-scute复合物样1(果蝇；ASCL1)，这些进一步支持了SCLC与神经内分泌综合征在分子水平密切相关的观点。我们的基因列表中还包含了一些与恶病质等癌症相关综合征有关的基因。

总的来说，我们的与LMM系统组合的cDNA微阵列分析，阐明了上调基因所涉及的SCLC的最全面的基因表达模式，这些上调基因编码具有细胞周期/生长及信号转导功能的蛋白、或具有未知功能的产物、以及跨膜型/分泌型蛋白及CTA。进一步使用动物模型分析，将缩小可能的肺癌治疗靶标和诊断靶标的范围。人癌症和正常器官组织的综合基因表达数据库与siRNA的联合使用，不仅用于ZIC5等候选基因的选择，还为个人化治疗的靶分子的迅速鉴定和进一步评估提供了强有力的策略。

工业实用性

本文中描述的小细胞肺癌的基因表达分析是通过激光捕获解剖(laser-capture dissection)和全基因组cDNA微阵列的组合获得的，利用该基因表达分析鉴定了特定基因作为治疗和预防癌症的靶标。基于这些差异表达基因中的一个亚群的表达，本发明提供用于鉴定和检测小细胞肺癌的分子诊断标志。

本文中所述的方法还用于鉴定其它用来预防、诊断和治疗小细胞肺癌的分子靶标。本发明中报导的数据增加了对小细胞肺癌的全面理解，促进新型诊断策略的开发，提供用于鉴定治疗药物和预防药物的分子靶标的线索。这样的信息有助于对膀胱肿瘤发生的更深的理解，为开发用于诊断、治疗和最终预防小细胞肺癌的新战略提供了指示。

本发明人还提示，特异性以ZIC5基因为靶标的小干扰RNA(siRNA)可以抑制细胞生长。因而，对抗癌药物开发而言，这些新的siRNA是有用的靶标。例如，阻断ZIC5的表达或抑制其活性的药物具有作为抗癌剂的治疗用途，具体而言是作为治疗肺癌包括小细胞肺癌的抗癌剂的治疗用途。

进一步，对随机置换检验鉴定的34种基因的表达数据应用了聚类算法，简便地区分了肺癌的两种主要组织类型即非小细胞肺癌(NSCLC)和SCLC。这些数据为鉴定针对此类癌症的新诊断系统和治疗靶标分子提供了有价值的信息。对于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，肺癌的化学治疗是完全不同的。因而，为了确定肺癌的治疗策略，识别SCLC与NSCLC是重要的。但是，传统的病理组织学诊断方法要求识别它们的专门技术。因此，本发明中鉴定的基因在肺癌的治疗中是非常有用的。

本发明还提供鉴定的抗化疗性肺癌相关基因或SCLC相关基因。这些基因在抗化疗性肺癌或SCLC中是上调的。因而，抗化疗性肺癌或SCLC可以使用这些基因的表达水平作为诊断标志进行预测。其结果，可以避免无效化学治疗产生的任何不良作用，而选择更适合且有效的治疗策略。

本文引证并入本文提及的所有专利、专利申请和出版物的全部内容。

另外，尽管已经详细地并且参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但可理解的是上述说明书实际上是例示性和解释性的，意欲阐明本发明及其优选实施方案。通过常规的实验，本领域技术人员将容易地认识到，可对本发明进行各种变化和修饰而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明并不意欲受到上述说明的限定，而由如下权利要求及其等同物限定。

序列表

<110>肿瘤疗法科学股份有限公司(ONCOTHERAPY SCIENCE，INC.)

<120>小细胞肺癌的诊断方法

<130>ONC-A0518P

<150>US 60/703,192

<151>2005-07-27

<150>US 60/799,961

<151>2006-05-11

<160>182

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>21

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>1

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<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>2

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<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

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<400>4

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<400>7

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<400>8

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<400>9

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<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>15

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<211>23

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<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

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<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>64

gtaaatttct gaagtaatac ttt    23

<210>65

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>65

gacgtgcctc tcctactgtg ta      22

<210>66

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>66

aaagtccctc ttacctcgat ctg    23

<210>67

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>67

cttctgacaa gcattcccta ttg    23

<210>68

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>68

aatcaatccc tcgtattttc cc    22

<210>69

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>69

ctgtcagggt catagtaggc att    23

<210>70

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>70

ccaaagtcaa actcccattc at    22

<210>71

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>71

cctgccaatt ctccttcatc      20

<210>72

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>72

catgcgccag taaatcagta ca    22

<210>73

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>73

gggtttgttt gctgcttttg      20

<210>74

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>74

cacaggggaa atggtggtt      19

<210>75

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>75

agccagcagt gagccagtat    20

<210>76

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>76

accacgcaca aggaattagg      20

<210>77

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>77

cccgtctgca actctctcac     20

<210>78

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>78

ctgaggttca gcgagggtaa    20

<210>79

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>79

cagatgctgg aggaagattc taa    23

<210>80

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>80

aaagaaagag ggggaaacaa ag    22

<210>81

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>81

gaaagcacca gctcccgga      19

<210>82

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>82

gcttctacat ctcaaatcat gtcc    24

<210>83

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>83

ggtggacacg gtcatctaca    20

<210>84

<211>21

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>84

gaagcccgag aagatgggta t    21

<210>85

<211>21

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>85

cttctccatt tctggagcca c    21

<210>86

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>86

gccgttctaa tttagcttga agag    24

<210>87

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>87

ggagaaactg caggacttgg        20

<210>88

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>88

caattttaat gtctgggttg gg    22

<210>89

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>89

catccagaag cacaagagca      20

<210>90

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>90

tttccccttt taaacttccc tg   22

<210>91

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>91

ccctttgtca gaccctacca        20

<210>92

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>92

ttcagtaggc acacagttaa ccc    23

<210>93

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>93

actggaccac ccgaagatag       20

<210>94

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>94

ctacagcctg accacattct ttg  23

<210>95

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>95

aggacttggc tatcatttgg agt      23

<210>96

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>96

caaagcaata cagcctttac cac     23

<210>97

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>97

ccctaatgtc ccatgaagat aca    23

<210>98

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>98

gccttagcaa gtcattttct gtc      23

<210>99

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>99

tgagagtcct cagagggtat cag      23

<210>100

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>100

cttgaagtca agagtcctgg tgt      23

<210>101

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>101

ctcagaccta ccagtttccc ttt      23

<210>102

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>102

gctttattta gggctaagct gga    23

<210>103

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>103

actctcctac agagagccct gat    23

<210>104

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>104

cagccaggat ttagtgccca gc    22

<210>105

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>105

gaagatctcg tctgctcacc tta  23

<210>106

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>106

cagacagatg gagaggctag aga     23

<210>107

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PGR的人工合成引物序列

<400>107

ccttaggtca gtaattgttg tgag    24

<210>108

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>108

catatctctg gggtgcttgg        20

<210>109

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>109

ggcagacagg ggaagtaaga ata    23

<210>110

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>110

ctgcatctca ccaaccaata act    23

<210>111

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>111

atatatgagt tgctggggac ctt    23

<210>112

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>112

tgctttggtc tgtacaaagt ctg    23

<210>113

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>113

gggaacaatc ctagaaaaca ctg      23

<210>114

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>114

gggaaggtca cattt taccat tag    24

<210>115

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>115

caaaaaccag cttcttctct gg      22

<210>116

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>116

caggaaagat cacaacctca ttc    23

<210>117

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>117

tatcagtaac tgctccgtgt tca    23

<210>118

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>118

ggtctgtcat tgaccaaaac atc    23

<210>119

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>119

gaagattagg ggaaaagagg tca    23

<210>120

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>120

cagagtccag tagagaatgc gat    23

<210>121

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>121

ccctagtttt tgtagctgtc gaa    23

<210>122

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>122

gatcacatgc caagaacaca at    22

<210>123

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>123

cttccattgg tatggttgtt acc  23

<210>124

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>124

cccaattccc tactctcagc tat    23

<210>125

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>125

tgtgtctcat ctgtgaactg ctt    23

<210>126

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>126

ttcgtgttac ggtatatcct gct    23

<210>127

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>127

tattgggaaa agagaaggac cac    23

<210>128

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>128

agaagttggt tcatgtgtag gca    23

<210>129

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>129

gtgagaatat tcctcgtcac agc    23

<210>130

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>130

actgaagggg acaggaagac tac   23

<210>131

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>131

tgcctgagga tatagcagta agc    23

<210>132

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>132

ttctaagaag ggttctggct ca    22

<210>133

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>133

acacactaaa gcctgatgca gat    23

<210>134

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>134

cactgttagg cttgtaagac agc    23

<210>135

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>135

ccgtcagcag tgtgaagtct        20

<210>136

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>136

cctcctaagc agtcaacctt gt     22

<210>137

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>137

aaacaaacat acacttctcc tggc    24

<210>138

<211>25

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>138

cgtcacaaga agagacaata catac    25

<210>139

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>139

atctggtttt taagggtctg agc    23

<210>140

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>140

gcaagcgtaa gagactggtt tta     23

<210>141

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>141

ccacacagag agatgtcacc tt     22

<210>142

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>142

gatgaggaga gacgtgagag cta    23

<210>143

<211>21

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>143

aggaacatgt caggggctta c      21

<210>144

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>144

aagttcaact aacccccaaa gac    23

<210>145

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>145

aaaaggtatg aacttttggg gg     22

<210>146

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>146

gcttgctctc tattggaggt aca    23

<210>147

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>147

ggtcgtcttt atcccctata tgc    23

<210>148

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>148

cagtgactct taaactgagc ggt    23

<210>149

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>149

tctcctggac agtatgggtc taa    23

<210>150

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>150

tgagcaggag atcttaattg acag    24

<210>151

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>151

cactttacag aagcagaagt ggg    23

<210>152

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>152

agctctaccc aggagaatac agg    23

<210>153

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>153

aaagaggaac acactgggtg taa    23

<210>154

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>154

aggagcctag agaagcaatc atc    23

<210>155

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>155

gtgcaaggta agctgtcaaa aac    23

<210>156

<211>23

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>156

gaggtgtttt aaccagaaaa tcg    23

<210>157

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>157

gcaggaaaga tcccaagtca       20

<210>158

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>158

agatgaacgg aacattgcac ac    22

<210>159

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>159

ggattccaaa cattttcgac ag    22

<210>160

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>160

gcaaatgcag tttctgccaa ta    22

<210>161

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>161

tgtgtgtata attgcaagcg ca    22

<210>162

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>162

tgctgaatta atgaggcacc aa    22

<210>163

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA靶序列

<400>163

cgtacgcgga atacttcga        19

<210>164

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>164

tccccgtacg cggaatactt cgattcaaga gatcgaagta ttccgcgtac g    51

<210>165

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>165

aaaacgtacg cggaatactt cgatctcttg aatcgaagta ttccgcgtac g    51

<210>166

<211>47

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA发夹设计

<400>166

cgtacgcgga atacttcgat tcaagagatc gaagtattcc gcgtacg        47

<210>167

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA靶序列

<400>167

gcgcgctttg taggattcg                                       19

<210>168

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>168

tcccgcgcgc tttgtaggat tcgttcaaga gacgaatcct acaaagcgcg c    51

<210>169

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>169

aaaagcgcgc tttgtaggat tcgtctcttg aacgaatcct acaaagcgcg c    51

<210>170

<211>47

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA发夹设计

<400>170

gcgcgctttg taggattcgt tcaagagacg aatcctacaa agcgcgc        47

<210>171

<211>19

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA靶序列

<400>171

tcaagcagga gctcatctg                                       19

<210>172

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>172

tccctcaagc aggagctcat ctgttcaaga gacagatgag ctcctgcttg a    51

<210>173

<211>51

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于siRNA的人工合成寡核苷酸

<400>173

aaaatcaagc aggagctcat ctgtctcttg aacagatgag ctcctgcttg a    51

<210>174

<211>47

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>siRNA发夹设计

<400>174

tcaagcagga gctcatctgt tcaagagaca gatgagctcc tgcttga         47

<210>175

<211>4612

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>CDS

<222>(250)..(2241)

<400>175

gcggccgcaa gcacgggggc gaatccccgc tgggtcgagg gcctgaacgg gagccaatcg     60

agcagccgag gctactgcca atcacgcggc tccctccaat cccacccgtg ccatttccaa    120

aatctcggtc ccactgtgca gctcaaatgt ggtgttcact ctgccaatcg ctggaggata    180

gagtgggaac aggaataagc agagttaaga ggccaggaca aaagaagtta aagagcgccc    240

aatacatac atg ttt ttg aag gcg ggc aga ggg aat aaa gtc ccc cca gtg    291

          Met Phe Leu Lys Ala Gly Arg Gly Asn Lys Val Pro Pro Val

          1               5                   10

agg gtc tat ggg cct gat tgt gta gtt ctg atg gag ccc cct ttg agc    339

Arg Val Tyr Gly Pro Asp Cys Val Val Leu Met Glu Pro Pro Leu Ser

15                  20                  25                  30

aag agg aac ccg cca gcg ctg aga tta gcg gat ttg gca acg gct cag    387

Lys Arg Asn Pro Pro Ala Leu Arg Leu Ala Asp Leu Ala Thr Ala Gln

                35                  40                  45

gtc cag ccg ctt cag aat atg aca ggc ttc ccg gcg ctg gcc ggc ccg    435

Val Gln Pro Leu Gln Asn Met Thr Gly Phe Pro Ala Leu Ala Gly Pro

            50                  55                  60

ccc gcc cac tcc caa ctc cgg gcc gcc gtc gcg cac ctc cgc ctg cgg    483

Pro Ala His Ser Gln Leu Arg Ala Ala Val Ala His Leu Arg Leu Arg

        65                  70                  75

gac ctg ggc gct gac ccc ggc gtg gcc acc act ccg ctc gga ccc gag    531

Asp Leu Gly Ala Asp Pro Gly Val Ala Thr Thr Pro Leu Gly Pro Glu

    80                  85                  90

cac atg gcc cag gcg agc acg ctg ggc ctc agc cct ccc tcc cag gcg    579

His Met Ala Gln Ala Ser Thr Leu Gly Leu Ser Pro Pro Ser Gln Ala

95                 100                 105                  110

ttc ccg gca cac ccg gag gct ccg gca gcc gcc gcc cgt gct gca gcc    627

Phe Pro Ala His Pro Glu Ala Pro Ala Ala Ala Ala Arg Ala Ala Ala

                115                 120                 125

ttg gtc gcg cac ccc ggc gcg ggc agc tac ccc tgc ggc ggg ggc agc    675

Leu Val Ala His Pro Gly Ala Gly Ser Tyr Pro Cys Gly Gly Gly Ser

            130                 135                 140

agt ggc gcg cag ccc tcc gcg ccc ccg ccc cca gcc cct cct ctt cct    723

Ser Gly Ala Gln Pro Ser Ala Pro Pro Pro Pro Ala Pro Pro Leu Pro

        145                 150                 155

ccc acc cct tca ccc cct ccc cct ccc ccg cct cct cct cct cct gcc    771

Pro Thr Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala

    160                 165                 170

ctc tcg ggc tac acc acc acc aac agt ggc ggc ggc ggc agc agc ggc    819

Leu Ser Gly Tyr Thr Thr Thr Asn Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly

175                 180                 185                 190

aaa ggc cac agc agg gac ttc gtc ctc cgg agg gac ctt tcc gcc acg    867

Lys Gly His Ser Arg Asp Phe Val Leu Arg Arg Asp Leu Ser Ala Thr

                195                 200                 205

gcc ccc gcg gcg gcc atg cac ggg gcc ccg ctc gga ggg gag cag cgg    915

Ala Pro Ala Ala Ala Met His Gly Ala Pro Leu Gly Gly Glu Gln Arg

            210                 215                 220

tcc ggc acc ggc tcc ccc cag cac ccg gcc ccg cct ccc cac tcg gcc    963

Ser Gly Thr Gly Ser Pro Gln His Pro Ala Pro Pro Pro His Ser Ala

        225                 230                 235

ggc atg ttc atc tcc gcc agc ggc acc tac gcg ggc ccg gac ggc agc    1011

Gly Met Phe Ile Ser Ala Ser Gly Thr Tyr Ala Gly Pro Asp Gly Ser

    240                 245                 250

ggc ggc ccg gcg ctc ttc ccc gcg ctg cac gac acg ccg ggg gcc cca    1059

Gly Gly Pro Ala Leu Phe Pro Ala Leu His Asp Thr Pro Gly Ala Pro

255                 260                 265                 270

ggc ggc cac ccg cac ccg ctc aac ggc cag atg cgc ctg ggg ctg gcg    1107

Gly Gly His Pro His Pro Leu Asn Gly Gln Met Arg Leu Gly Leu Ala

                275                 280                 285

gcg gca gcg gca gcc gcg gcg gct gag ctg tac ggc cgc gcc gaa ccg    1155

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Leu Tyr Gly Arg Ala Glu Pro

            290                 295                 300

ccc ttc gcg ccg cgc  tct ggg gac  gcg cac  tac ggg gcg gtt gcg gcc    1203

Pro Phe Ala Pro Arg Ser Gly Asp Ala His Tyr Gly Ala Val Ala Ala

        305                 310                 315

gca gcg gcg gcc gcc ctg cac ggc tac gga gcc gtg aac tta aac ctg    1251

Ala Ala Ala Ala Ala Leu His Gly Tyr Gly Ala Val Asn Leu Asn Leu

    320                 325                 330

aac ctg gcg gct gcg gcg gcc gca gca gcg gcc ggg ccc ggg ccc cac    1299

Asn Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Pro His

335                 340                 345                 350

ctg cag cac cac gcg ccg ccc ccg gcg ccg ccg ccg ccg ccg gcg ccc    1347

Leu Gln His His Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Pro

                355                 360                 365

gcg cag cac ccg cac cag cac cac ccc cac ctc cca ggg gcg gct ggg    1395

Ala Gln His Pro His Gln His His Pro His Leu Pro Gly Ala Ala Gly

            370                 375                 380

gcc ttc ctg cgc tac atg cgg cag cca atc aag cag gag ctc atc tgc    1443

Ala Phe Leu Arg Tyr Met Arg Gln Pro Ile Lys Gln Glu Leu Ile Cys

        385                 390                 395

aag tgg atc gac ccc gac gag ctg gcc ggg ctg ccg ccg ccg ccg ccg    1491

Lys Trp Ile Asp Pro Asp Glu Leu Ala Gly Leu Pro Pro Pro Pro Pro

    400                 405                 410

ccg ccg ccg ccg ccg ccg cca ccg ccc ccg gcc ggc ggc gcc aag ccc    1539

Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Gly Gly Ala Lys Pro

415                 420                 425                 430

tgc tcc aaa act ttc ggc acc atg cac gag ctg gtg aat cac gtc acg    1587

Cys Ser Lys Thr Phe Gly Thr Met His Glu Leu Val Asn His Val Thr

                435                 440                 445

gtg gag cac gtg gga ggc ccc gag cag agc agc cac gtc tgc ttc tgg    1635

Val Glu His Val Gly Gly Pro Glu Gln Ser Ser His Val Cys Phe Trp

            450                 455                 460

gag gac tgt ccg cgc gag ggc aag ccc ttc aag gcc aaa tac aag ctc    1683

Glu Asp Cys Pro Arg Glu Gly Lys Pro Phe Lys Ala Lys Tyr Lys Leu

        465                 470                 475

atc aac cac atc cgc gtg cac acc ggc gag aag ccc ttt ccc tgc cct    1731

Ile Asn His Ile Arg Val His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Pro Cys Pro

    480                 485                 490

ttc ccc ggc tgc ggc aag gtc ttc gcg cgc tcc gag aac ctc aag atc    1779

Phe Pro Gly Cys Gly Lys Val Phe Ala Arg Ser Glu Asn Leu Lys Ile

495                 500                 505                 510

cac aag cgt act cat aca ggg gaa aag cct ttc aaa tgt gaa ttt gat    1827

His Lys Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Glu Phe Asp

                515                 520                 525

ggc tgt gac agg aag ttt gcc aat agc agt gat cgg aag aaa cat tcc    1875

Gly Cys Asp Arg Lys Phe Ala Asn Ser Ser Asp Arg Lys Lys His Ser

            530                 535                 540

cat gtc cac acc agt gac aag ccc tac tac tgc aag att cga ggc tgt    1923

His Val His Thr Ser Asp Lys Pro Tyr Tyr Cys Lys Ile Arg Gly Cys

        545                 550                 555

gac aaa tcc tac act cac cca agc tcc ctg agg aag cac atg aag att    1971

Asp Lys Ser Tyr Thr His Pro Ser Ser Leu Arg Lys His Met Lys Ile

    560                 565                 570

cac tgc aag tcc ccg cca cct tct cca gga ccc ctt ggt tac tca tca    2019

His Cys Lys Ser Pro Pro Pro Ser Pro Gly Pro Leu Gly Tyr Ser Ser

575                 580                 585                 590

gtg ggg act cca gtg ggc gcc ccc ttg tcc cct gtg ctg gac cca gcc    2067

Val Gly Thr Pro Val Gly Ala Pro Leu Ser Pro Val Leu Asp Pro Ala

                595                 600                 605

agg agt cac tcc agc act ctg tcc cct cag gtg acc aac ctc aat gag    2115

Arg Ser His Ser Ser Thr Leu Ser Pro Gln Val Thr Asn Leu Asn Glu

            610                 615                 620

tgg tac gtt tgc cag gcc agt ggg gcc ccc agc cac ctc cac acc cct    2163

Trp Tyr Val Cys Gln Ala Ser Gly Ala Pro Ser His Leu His Thr Pro

        625                 630                 635

tcc agc aac gga acc acc tct gag act gaa gat gag gaa att tac ggg    2211

Ser Ser Asn Gly Thr Thr Ser Glu Thr Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Gly

    640                 645                 650

aac cct gaa gtt gtg cgg acg ata cat tag aatttattat taataataat        2261

Asn Pro Glu Val Val Arg Thr Ile His

655                 660

aagtgaaata ataagtggga gtccttggac cacatcctaa cctgagacaa tgccgagcct    2321

gagacaaacc cgtgactcag acttgccacc gggtctaatt agccctattt attcagtatg    2381

aaaccctatg gtgtttgtac atttaattaa tttaattaag atatttgggc tttttttttt    2441

tttttttctt aaaaaacaaa caaaaaacaa ccaagctgga cttgtacatt gcaggaggat    2501

ggggctgggg gcaaattgta ccaaggaaaa tgaatggaga gattagttaa tggcgataca    2561

cactgccgat gcaatatata tatatatata tatacatata tatatatatt atttttttta    2621

aaagggggag aaaaagagca ttaagtcaga acttaacaca gcaccaaggc cctctgcatt    2681

tcccagagtg cctctcaaat gcctttgaca ccataccatg ggctgctttt gagcctcctt    2741

gttggaccct aattctgcca aggcctcttg attgtaaacc acacacctgc tgcattgcca    2801

acagatcctg ttccgtacct gtgtccaaaa acatttgtaa aaaccctttg agtttaatat    2861

ttgtaatttt taatttccac tcttttatta ctgatcttag cttaatacaa tatttttata    2921

caggattatt tcttcagtat cctactgtgt gattttaaaa aaagatgcag caaccttaat    2981

atatctccat atcttgtgct actgtgattg ttcaagcaaa agtggagaga agaaaagctg    3041

ctgcaaaaga caactgtgaa actgtgatat tttataaaat agaagaaatt caagtgcttt    3101

ctttttccta tatgtttttt ttttttatct gaattctcag atactgcctc ctaactgtgt    3161

ccaaacttct tgtgtaataa agagattctg ttttcgatcc taagttcttt gggatgccaa    3221

cattcacagt caagtcttga ggaggtgtga tgatggcatc atgcctattt ttttggaaag    3281

ctgttgtttt taaaacaggc caacacctct tttatactgt tgtatcagcc ttttaaaaag    3341

tctatttttc aatgcctgaa actgcatttt aatgcatttt cttccacctg agcactgagc    3401

acaccaaact ggaatccatt tgaaaatgac agtgtgtgaa gtgtatgatt tacattaaaa    3461

gaggggaggg agttgccata catattaaaa atttttaaaa ggtttatagt taccaccaaa    3521

cactgatgaa tgtgtgacct ttgccagagc tgtcaagcta ggataaaaaa ggtcaaggac    3581

ctaggacaat aactcttagt cgatttattt tcggttggta caacacatct cctgtgcaaa    3641

atgtagtcca tcagaaacat cctacagata cactaaagag cactaattta tccttagaga    3701

ccccgaagac accccctccc cagggtttgt agaaatttgt tttgtgtgct gtgagtggtt    3761

gatgtagtct tgtcattgtt aataacttgt atgtgaacac tattatttgt acagttgaat    3821

taatttattt tcagacatca tccttttttt tttttctttc ctggaagagt tcaaagcaca    3881

ccaaagaatt atattataca ttttggtgaa agattgtcat ttatgatcca tggtttattt    3941

aaaaaaaaag ggaaagaaaa tggaaaaata tatttttaag cttacttgaa tgaacaacgt    4001

aatgtgaaaa ccaagactct tcctgcatgt cttttttgca ttgtgttgat aagattatat    4061

atagtttata gatatattat attactagta cagtgcatgg tgctgtcact tggaaagcct    4121

ttcaatgttg tcttcagatt gttgtgatga atatgaaaca tgcagaccct cctttataaa    4181

gaaaaagacc ttaaaacttg aatatgagat aattttacat tttaaaagtt tatttgattt    4241

tcatattatt cactttcaaa gccctttcaa atagaaaagg tatgaacttt tggggggata    4301

atttatgtat cgtaaactta ttagaacaaa atattcctga tgtataatga gttgttttat    4361

ttatacaact ttttcaatgg tagtttgcac tattctttat tatgctacag gtttatttat    4421

tatgaaacaa aggaatatgt attttatgta ttttaccatg cataggttaa ctctttgcca    4481

cagatttatt ggttcttgat acacctaaaa taaaaaaaaa tgtgtacctc caatagagag    4541

caagcaagaa tgattatgaa gtaacaaatt taataaaggt attcttgtta ttattgaaaa    4601

aaaaaaaaaa a                                                         4612

<210>176

<211>663

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>176

Met Phe Leu Lys Ala Gly Arg Gly Asn Lys Val Pro Pro Val Arg Val

1               5                   10                  15

Tyr Gly Pro Asp Cys Val Val Leu Met Glu Pro Pro Leu Ser Lys Arg

            20                  25                  30

Asn Pro Pro Ala Leu Arg Leu Ala Asp Leu Ala Thr Ala Gln Val Gln

        35                  40                  45

Pro Leu Gln Asn Met Thr Gly Phe Pro Ala Leu Ala Gly Pro Pro Ala

    50                  55                  60

His Ser Gln Leu Arg Ala Ala Val Ala His Leu Arg Leu Arg Asp Leu

65                  70                  75                  80

Gly Ala Asp Pro Gly Val Ala Thr Thr Pro Leu Gly Pro Glu His Met

                85                  90                  95

Ala Gln Ala Ser Thr Leu Gly Leu Ser Pro Pro Ser Gln Ala Phe Pro

            100                 105                 110

Ala His Pro Glu Ala Pro Ala Ala Ala Ala Arg Ala Ala Ala Leu Val

        115                 120                 125

Ala His Pro Gly Ala Gly Ser Tyr Pro Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly

    130                 135                 140

Ala Gln Pro Ser Ala Pro Pro Pro Pro Ala Pro Pro Leu Pro Pro Thr

145                 150                 155                 160

Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Leu Ser

                165                 170                 175

Gly Tyr Thr Thr Thr Asn Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Lys Gly

            180                 185                 190

His Ser Arg Asp Phe Val Leu Arg Arg Asp Leu Ser Ala Thr Ala Pro

        195                 200                 205

Ala Ala Ala Met His Gly Ala Pro Leu Gly Gly Glu Gln Arg Ser Gly

    210                 215                 220

Thr Gly Ser Pro Gln His Pro Ala Pro Pro Pro His Ser Ala Gly Met

225                 230                 235                 240

Phe Ile Ser Ala Ser Gly Thr Tyr Ala Gly Pro Asp Gly Ser Gly Gly

                245                 250                 255

Pro Ala Leu Phe Pro Ala Leu His Asp Thr Pro Gly Ala Pro Gly Gly

            260                 265                 270

His Pro His Pro Leu Asn Gly Gln Met Arg Leu Gly Leu Ala Ala Ala

        275                 280                 285

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Leu Tyr Gly Arg Ala Glu Pro Pro Phe

    290                 295                 300

Ala Pro Arg Ser Gly Asp Ala His Tyr Gly Ala Val Ala Ala Ala Ala

305                 310                 315                 320

Ala Ala Ala Leu His Gly Tyr Gly Ala Val Asn Leu Asn Leu Asn Leu

                325                 330                 335

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Pro His Leu Gln

            340                 345                 350

His His Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Pro Ala Gln

        355                 360                 365

His Pro His Gln His His Pro His Leu Pro Gly Ala Ala Gly Ala Phe

    370                 375                 380

Leu Arg Tyr Met Arg Gln Pro Ile Lys Gln Glu Leu Ile Cys Lys Trp

385                 390                 395                 400

Ile Asp Pro Asp Glu Leu Ala Gly Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro

                405                 410                 415

Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Gly Gly Ala Lys Pro Cys Ser

            420                 425                 430

Lys Thr Phe Gly Thr Met His Glu Leu Val Asn His Val Thr Val Glu

        435                 440                 445

His Val Gly Gly Pro Glu Gln Ser Ser His Val Cys Phe Trp Glu Asp

    450                 455                 460

Cys Pro Arg Glu Gly Lys Pro Phe Lys Ala Lys Tyr Lys Leu Ile Asn

465                 470                 475                 480

His Ile Arg Val His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Pro Cys Pro Phe Pro

                485                 490                 495

Gly Cys Gly Lys Val Phe Ala Arg Ser Glu Asn Leu Lys Ile His Lys

            500                 505                 510

Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Glu Phe Asp Gly Cys

        515                 520                 525

Asp Arg Lys Phe Ala Asn Ser Ser Asp Arg Lys Lys His Ser His Val

    530                 535                 540

His Thr Ser Asp Lys Pro Tyr Tyr Cys Lys Ile Arg Gly Cys Asp Lys

545                 550                 555                 560

Ser Tyr Thr His Pro Ser Ser Leu Arg Lys His Met Lys Ile His Cys

                565                 570                 575

Lys Ser Pro Pro Pro Ser Pro Gly Pro Leu Gly Tyr Ser Ser Val Gly

            580                 585                 590

Thr Pro Val Gly Ala Pro Leu Ser Pro Val Leu Asp Pro Ala Arg Ser

        595                 600                 605

His Ser Ser Thr Leu Ser Pro Gln Val Thr Asn Leu Asn Glu Trp Tyr

    610                 615                 620

Val Cys Gln Ala Ser Gly Ala Pro Ser His Leu His Thr Pro Ser Ser

625                 630                 635                 640

Asn Gly Thr Thr Ser Glu Thr Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Gly Asn Pro

                645                 650                 655

Glu Val Val Arg Thr Ile His

660

<210>177

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>177

agaactttgg ctccctttcc    20

<210>178

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>178

tgcatagttg cctggagatg    20

<210>179

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>179

gtccatgcca tgaatgagtg    20

<210>180

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>180

ctcttggcag atttgcatca    20

<210>181

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>181

cctctggtct ccccattaca    20

<210>182

<211>20

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>用于RT-PCR的人工合成引物序列

<400>182

ctgaggtgat gggttggtct    20

Claims (89)

1. 一种诊断受试者中的小细胞肺癌或小细胞肺癌发病倾向性的方法，该方法包括测定来自该受试者的生物样品中小细胞肺癌相关基因的表达水平，其中，该样品中表达水平与该基因的正常对照水平相比增加或减少表明该受试者患有小细胞肺癌或存在发生小细胞肺癌的危险。

2. 权利要求1所述的方法，其中所述小细胞肺癌相关基因选自SCLCNos.777-1555所示基因，且其中所述样品中的表达水平与正常对照水平相比增加表明该受试者患有小细胞肺癌或存在发生小细胞肺癌的危险。

3. 权利要求2所述的方法，其中所述样品表达水平比所述正常对照水平高至少10％。

4. 权利要求1所述的方法，其中所述小细胞肺癌相关基因选自SCLCNos.1-776所示基因，且其中所述样品表达水平与正常对照水平相比减少表明该受试者患有小细胞肺癌或存在发生小细胞肺癌的危险。

5. 权利要求4所述的方法，其中所述样品表达水平比所述正常对照水平低至少10％。

6. 权利要求1所述的方法，其中该方法还包括测定多个小细胞肺癌相关基因的表达水平。

7. 权利要求1所述的方法，其中基因表达水平用选自下组的方法测定：

(a)检测小细胞肺癌相关基因的mRNA；

(b)检测小细胞肺癌相关基因编码的蛋白；以及

(c)检测小细胞肺癌相关基因编码的蛋白的生物活性。

8. 权利要求7所述的方法，其中所述检测在DNA阵列上进行。

9. 权利要求1所述的方法，其中所述生物样品包含上皮细胞。

10. 权利要求1所述的方法，其中所述生物样品包含小细胞肺癌细胞。

11. 权利要求1所述的方法，其中所述生物样品包含来自小细胞肺癌细胞的上皮细胞。

12. 一种小细胞肺癌参照表达模式，其包含选自SCLC Nos.1-1555所示基因中两个以上小细胞肺癌相关基因的基因表达图式。

13. 一种小细胞肺癌参照表达模式，其包含选自SCLC Nos.1-776所示基因中两个以上小细胞肺癌相关基因的基因表达图式。

14. 一种小细胞肺癌参照表达模式，其包含选自SCLC Nos.777-1555所示基因中两个以上小细胞肺癌相关基因的基因表达图式。

15. 一种筛选用于治疗或预防小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使受试化合物与选自SCLC Nos.1-1555所示基因的多核苷酸编码的多肽接触；

(b)检测所述多肽与受试化合物之间的结合活性；以及

(c)选择与所述多肽结合的受试化合物。

16. 筛选用于治疗或预防小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使候选化合物与表达一种或多种标志基因的细胞接触，其中所述一种或多种标志基因选自SCLC Nos.1-1555所示基因；以及

(b)选择下述候选化合物：与没有该候选化合物时检测到的表达水平相比，所述候选化合物降低选自SCLC Nos.777-1555所示基因的一种或多种标志基因的表达水平，或提高选自SCLC Nos.1-776所示基因的一种或多种标志基因的表达水平。

17. 权利要求16所述的方法，其中所述细胞包括小细胞肺癌细胞。

18. 一种筛选用于治疗或预防小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使受试化合物与选自SCLC Nos.1-1555所示基因的多核苷酸编码的多肽接触；

(b)检测步骤(a)的多肽的生物活性；以及

(c)选择下述受试化合物：与没有该受试化合物时检测到的所述多肽的生物活性相比，所述受试化合物抑制选自SCLC Nos.777-1555所示基因的多核苷酸编码的多肽的生物活性，或者，与没有该受试化合物时检测到的所述多肽的生物活性相比，所述受试化合物增强选自SCLC Nos.1-776所示基因的多核苷酸编码的多肽的生物活性。

19. 筛选用于治疗或预防小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使候选化合物与导入了载体的细胞接触，所述载体含有一种或多种标志基因的转录调控区以及在所述转录调控区控制下表达的报道基因，其中所述一种或多种标志基因选自SCLC Nos.1-1555所示基因；

(b)测定所述报道基因的表达或活性；以及

(c)选择下述候选化合物：与没有该受试化合物时检出的所述报道基因的表达水平或活性水平相比，当所述标志基因是选自SCLC Nos.777-1555所示基因的上调标志基因时，所述候选化合物降低所述报道基因的表达或活性，或者，当所述标志基因是选自SCLC Nos.1-776所示基因的下调标志基因时，所述候选化合物提高所述报道基因的表达水平或活性水平。

20. 一种试剂盒，包含检测试剂，其中所述检测试剂与(a)选自SCLCNos.1-1555所示基因的2种以上核酸序列，或者与(b)由其编码的多肽结合。

21. 一种阵列，其含有与选自SCLC Nos.1-1555所示基因的1种或多种核酸序列结合的2种以上核酸。

22. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用反义组合物，其中所述反义组合物包含与选自SCLC Nos.777-1555所示基因的编码序列互补的核苷酸序列。

23. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用siRNA组合物，其中所述siRNA组合物减少选自SCLC Nos.777-1555所示基因的核酸序列的表达。

24. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用药学有效量的抗体或其免疫学活性片段的步骤，其中，所述抗体或其免疫学活性片段与由选自SCLC Nos.777-1555所示基因的任一基因编码的蛋白结合。

25. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用疫苗，所述疫苗包含：

(a)由选自SCLC Nos.777-1555所示基因的核酸编码的多肽；

(b)所述多肽的免疫学活性片段；或

(c)编码所述多肽的多核苷酸。

26. 一种诱导抗肿瘤免疫的方法，所述方法包括使抗原呈递细胞与多肽、编码该多肽的多核苷酸或者含有该多核苷酸的载体接触的步骤，其中，所述多肽是选自SCLC Nos.777-1555所示基因的基因所编码的多肽或其片段。

27. 权利要求26的诱导抗肿瘤免疫的方法，所述方法进一步包括对受试者施用抗原呈递细胞的步骤。

28. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，所述方法包括施用根据权利要求15-19中任一项的方法获得的化合物的步骤。

29. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用药学有效量的药物，所述药物含有(a)选自SCLC Nos.1-776所示基因的多核苷酸，或者(b)由该多核苷酸编码的多肽。

30. 一种治疗或预防小细胞肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的反义多核苷酸或siRNA，所述反义多核苷酸或siRNA针对选自SCLCNos.777-1555所示基因的多核苷酸。

31. 一种治疗或预防小细胞肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的抗体或其片段，所述抗体或其片段与由选自SCLC Nos.777-1555所示基因的基因编码的蛋白结合。

32. 一种治疗或预防小细胞肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的通过权利要求15-19中任一项的方法选择的化合物作为有效成分，和药学可接受的载体。

33. 一种区别小细胞肺癌和非小细胞肺癌的方法，该方法包括以下步骤：

(a)检测采集自待诊断受试者的标本中一种或多种标志基因的表达水平，其中所述一种或多种标志基因选自SCLC Nos.1556-1589所示基因；

(b)将所述一种或多种标志基因的表达水平与非小细胞肺癌的表达水平进行比较，其中，与非小细胞肺癌相比，所述标志基因的表达水平提高指示小细胞肺癌。

34. 一种治疗或预防受试者中的小细胞肺癌的方法，其包括对所述受试者施用组合物，所述组合物含有抑制ZIC5的表达的小干扰RNA(siRNA)。

35. 权利要求34的方法，其中所述siRNA包含有义核酸序列和与来自ZIC5的序列特异性杂交的反义核酸序列。

36. 权利要求35的方法，其中所述siRNA包含对应于由SEQ ID NO：171构成的序列的核糖核苷酸序列作为靶序列。

37. 权利要求36的方法，其中所述siRNA具有通式5’-[A]-[B]-[A’]-3’，式中

[A]为对应于由SEQ ID NO：171所示核苷酸构成的序列的核糖核苷酸序列，

[B]为由3-23个核苷酸组成的核糖核苷酸环序列，和

[A’]为由[A]的互补序列组成的核糖核苷酸序列。

38. 权利要求34的方法，其中所述组合物包含转染增强剂。

39. 一种双链分子，包含有义链和反义链，其中所述有义链含有对应于由SEQ ID NO：171构成的靶序列的核糖核苷酸序列，且其中所述反义链含有与所述有义链互补的核糖核苷酸序列，其中所述有义链和所述反义链相互杂交形成所述双链分子；且其中将所述双链分子导入表达ZIC5基因的细胞时，所述双链分子抑制所述基因的表达。

40. 权利要求39的双链分子，其中所述靶序列含有来自SEQ ID NO：175所示核苷酸序列的至少约10个连续的核苷酸。

41. 权利要求40的双链分子，其中所述靶序列含有来自SEQ ID NO：175所示核苷酸序列的约19～约25个连续的核苷酸。

42. 权利要求41的双链分子，其中所述双链分子为单一核糖核苷酸转录物，包含通过单链核糖核苷酸序列连接的有义链和反义链。

43. 权利要求40的双链分子，其中所述双链分子为长度少于约100个核苷酸的寡核苷酸。

44. 权利要求43的双链分子，其中所述双链分子为长度少于约75个核苷酸的寡核苷酸。

45. 权利要求44的双链分子，其中所述双链分子为长度少于约50个核苷酸的寡核苷酸。

46. 权利要求45的双链分子，其中所述双链分子为长度少于约25个核苷酸的寡核苷酸。

47. 权利要求46的双链寡核苷酸，其中所述双链分子为长度约19～约25个核苷酸的寡核苷酸。

48. 一种载体，其编码权利要求40的双链分子。

49. 权利要求48的载体，其中该载体编码具有二级结构的转录物，并且包含有义链和反义链。

50. 权利要求49的载体，其中所述转录物进一步包括连接所述有义链和所述反义链的单链核糖核苷酸序列。

51. 一种载体，其含有多核苷酸，所述多核苷酸包含有义链核酸和反义链核酸的组合，其中所述有义链核酸包含SEQ ID NO：171所示核苷酸序列，所述反义链核酸由与所述有义链互补的序列构成。

52. 权利要求51的载体，其中所述多核苷酸具有通式5’-[A]-[B]-[A’]-3’，式中

[A]为SEQ ID NO：171所示的核苷酸序列，

[B]为由3-23个核苷酸组成的核苷酸序列，

[A’]为与[A]互补的核苷酸序列。

53. 一种治疗或预防小细胞肺癌的药物组合物，其含有药学有效量的抑制ZIC5表达的小干扰RNA(siRNA)作为活性成分，和药学可接受的载体。

54. 权利要求53的药物组合物，其中所述siRNA包含由SEQ ID NO：171构成的核苷酸序列作为靶序列。

55. 权利要求54的组合物，其中，所述siRNA具有通式5’-[A]-[B]-[A’]-3’，式中

[A]为对应于SEQ ID NO：171所示核苷酸序列的核糖核苷酸序列，

[B]为由3-23个核苷酸组成的核糖核苷酸序列，和

[A’]为与[A]互补的核糖核苷酸序列。

56. 一种诊断受试者中抗化疗性肺癌或抗化疗性肺癌发病倾向性的方法，该方法包括测定来自患者的生物学样品中选自表5所列基因的抗化疗性肺癌相关基因的表达水平，其中，与该基因的对照水平相比，所述样品表达水平增加表示所述受试者患有抗化疗性肺癌或存在发生抗化疗性肺癌的危险。

57. 权利要求56的方法，其中所述样品表达水平比所述对照水平高至少10％。

58. 权利要求56的方法，其中所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

59. 权利要求56的方法，其中该方法还包括测定多个抗化疗性肺癌相关基因的表达水平.

60. 权利要求56的方法，其中所述基因表达水平用选自下组的方法测定：

(a)检测抗化疗性肺癌相关基因的mRNA，

(b)检测抗化疗性肺癌相关基因编码的蛋白，以及

(c)检测抗化疗性肺癌相关基因编码的蛋白的生物活性。

61. 权利要求60的方法，其中所述检测在DNA阵列上进行。

62. 权利要求56的方法，其中所述生物样品包括肺癌细胞。

63. 权利要求56的方法，其中所述生物样品包括来源于肺癌细胞的上皮细胞。

64. 一种抗化疗性肺癌参照表达模式，其包含选自表5所列基因的两种以上抗化疗性肺癌相关基因的基因表达图式。

65. 权利要求64的表达模式，其中所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

66. 一种筛选用于治疗或预防抗化疗性肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使受试化合物与选自表5所列基因的多核苷酸编码的多肽接触；

(b)检测所述多肽与受试化合物之间的结合活性；以及

(c)选择与所述多肽结合的受试化合物。

67. 一种筛选用于治疗或预防抗化疗性肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使候选化合物与表达一种或多种标志基因的细胞接触，所述一种或多种标志基因选自表5所列的基因；

(b)选择下述候选化合物：与没有该候选化合物时检测到的表达水平相比，所述候选化合物减少选自表5所列基因的一种或多种标志基因的表达水平。

68. 权利要求67所述的方法，其中所述细胞包括抗化疗性肺癌细胞。

69. 一种筛选用于治疗或预防抗化疗性肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使受试化合物与选自表5所列基因的多核苷酸编码的多肽接触；

(b)检测步骤(a)的多肽的生物活性；以及

(c)选择下述受试化合物：与没有该受试化合物时检测到的所述多肽的生物活性相比，所述受试化合物抑制选自表5所列基因的多核苷酸编码之多肽的生物活性。

70. 一种筛选用于治疗或预防抗化疗性肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)使候选化合物与导入了载体的细胞接触，所述载体含有一种或多种标志基因的转录调控区以及在所述转录调控区控制下表达的报道基因，其中，所述一种或多种标志基因选自表5所列的基因；

(b)测定所述报道基因的表达或活性；以及

(c)选择下述候选化合物：与没有该受试化合物时检测到的所述报道基因的表达水平或活性水平相比，所述候选化合物减少所述报道基因的表达或活性。

71. 权利要求66～70任一项的方法，其中，所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

72. 一种用于检测抗化疗性肺癌的试剂盒，该试剂盒包含检测试剂，所述检测试剂与(a)选自表5所列基因的2种以上核酸序列，或者与(b)由其编码的多肽结合。

73. 权利要求72的试剂盒，其中，所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

74. 一种用于检测抗化疗性肺癌的阵列，其含有与选自表5所列基因的1种或多种核酸序列结合的2种以上核酸。

75. 权利要求74的阵列，其中，所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

76. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法，其包括对所述受试者施用反义组合物，所述反义组合物包含与选自表5所列基因的编码序列互补的核苷酸序列。

77. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法，其包括对所述受试者施用siRNA组合物，其中所述siRNA组合物减少选自表5所列基因的核酸序列的表达。

78. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法，包括对所述受试者施用药学有效量的抗体或其免疫学活性片段的步骤，其中所述抗体或其免疫学活性片段与由选自表5所列基因的任一基因编码的蛋白结合。

79. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法，其包括对所述受试者施用疫苗，其中所述疫苗包含：

(a)由选自表5所列基因的核酸编码的多肽；

(b)所述多肽的免疫学活性片段；或

(c)编码所述多肽的多核苷酸。

80. 一种诱导抗肿瘤免疫的方法，所述方法包括使抗原呈递细胞与多肽、编码该多肽的多核苷酸或者含有该多核苷酸的载体接触，其中，所述多肽为由选自表5所列基因的基因编码的多肽或其片段。

81. 权利要求80的诱导抗肿瘤免疫的方法，所述方法进一步包括对受试者施用所述抗原呈递细胞的步骤。

82. 权利要求75～81任一项的方法，其中所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

83. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性肺癌的方法，所述方法包括施用根据权利要求66～70中任一项的方法获得的化合物的步骤。

84. 一种治疗或预防受试者中抗化疗性小细胞肺癌的方法，该方法包括施用通过权利要求71所述的方法获得的化合物的步骤。

85. 一种治疗或预防抗化疗性肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的反义多核苷酸或siRNA，所述反义多核苷酸或siRNA针对选自表5所列基因的多核苷酸。

86. 一种治疗或预防抗化疗性肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的抗体或其片段，所述抗体或其片段与由选自表5所列基因的基因编码的蛋白结合。

87. 权利要求85或86所述的组合物，其中所述抗化疗性肺癌为小细胞肺癌，所述抗化疗性肺癌相关基因选自表6所列的基因。

88. 一种治疗或预防抗化疗性肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的通过权利要求66-70中任一项的方法选择的化合物作为活性成分，和药学可接受的载体。

89. 一种治疗或预防抗化疗性肺癌的组合物，所述组合物含有药学有效量的通过权利要求71的方法选择的化合物作为活性成分，和药学可接受的载体。

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