CN113552357A - 白三烯a4水解酶作为肺癌早期标志物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种白三烯A4水解酶作为肺癌早期标志物的应用，属于检验医学技术领域。本发明提供了一种白三烯A4水解酶作为标志物在制备评估肺癌患病风险产品中的应用。本发明发现，白三烯A4水解酶在肺癌血清中的表达量高于正常血清，可以作为肺癌诊断的一种标志物，用于肺癌的辅助诊断、靶向治疗或者进行肺癌疾病的发生、发展、进程相关的基础研究等。本发明方法简单、迅速、灵敏，适用于临床前肺癌的辅助诊断、肿瘤生物导向治疗，具有广泛的临床应用前景和基础应用前景。

Description

白三烯A4水解酶作为肺癌早期标志物的应用
技术领域
本发明属于检验医学技术领域，尤其涉及白三烯A4水解酶作为肺癌早期标志物的应用。
背景技术
肺癌的5年生存率低于15％，肺癌死亡率高的主要原因是大多数肺癌患者都是在治疗成功率低的晚期被诊断出来。在所有肺癌亚型中，小细胞肺癌(small cell lungcancer,SCLC)作为一种临床独特的实体，其早期传播倾向最高，中位生存期最短(7-12个月)。肺癌患者的生存依赖于早期发现和有效治疗，虽然之前使用痰细胞学和胸部X光片进行早期检测的临床试验可用于肺癌的早期诊断，但是总体死亡率没有下降。最近基于成像的筛查技术如螺旋计算机断层扫描(CT)、光学相干断层扫描、正电子发射断层扫描(PET)、虚拟支气管镜、自体荧光支气管镜和共聚焦显微镜的发展也没有显示出改善这种情况的迹象，这可能是因为影像学方法中使用的形态学标准在肺癌发展的癌前阶段不够敏感，并且它没有形态学上可识别的癌前病变。
为了进一步提高早期检测，分子方法被用于补充影像学研究。分子异常与肺癌的行为方面相关，因此在临床前阶段检测侵袭性恶性病变比影像学显示的肿瘤大小更敏感。基因和蛋白质组分析是两种主要的基于分子标记的早期检测技术，基因变化可通过PCR和基因组杂交检测到，但并不总是与蛋白质水平的变化相关。免疫染色和质谱的蛋白质组学分析是早期检测的新趋势。所以，肺癌患者血液肿瘤标志物的检测有助于肺癌的诊断、预后及疗效观察，开发新型肺癌诊断标志物对肺癌患者早期诊断、治疗、降低肺癌患者死亡率有着极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种白三烯A4水解酶作为标志物在制备评估肺癌患病风险产品中的应用，可用于评估肺癌早期患病风险的高低。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了白三烯A4水解酶作为标志物在制备评估肺癌患病风险产品中的应用。
优选的，所述产品包括用于评估肺癌患病风险的试剂、芯片、试纸或试剂盒。
优选的，所述评估为根据检测对象生物样本中白三烯A4水解酶的表达量来评估检测对象中肺癌的患病风险。
优选的，所述生物样本为血清。
优选的，所述白三烯A4水解酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
本发明还提供了一种评估肺癌患病风险的产品，所述的产品包含特异性检测白三烯A4水解酶表达量的试剂或探针。
优选的，所述产品为芯片、试纸或试剂盒。
本发明的有益效果：
本发明首次发现白三烯A4水解酶(LTA4H)蛋白在肺癌患者血清中高表达，具有高特异性、高灵敏性，可用于评估肺癌早期患病的风险。
附图说明
图1为核酸适配体对肺癌血清的特异性分析；
图2为利用核酸适配体对A549肺癌细胞培养液、人肺微血管内皮细胞(HMVEC)培养液进行Pull-Down实验，对其灰度值进行分析的结果，其中泳道1代表空磁珠，泳道2代表HMVEC洗脱蛋白，泳道3代表HMVEC洗脱前蛋白，泳道4代表A549洗脱蛋白，泳道5代表A549洗脱前蛋白；
图3为钓取得到的蛋白测序序列结果；
图4为ELISA试剂盒检测肺癌血清、肺炎血清、健康人血清、结直肠癌血清和宫颈癌血清中LTA4H蛋白浓度均值图。
具体实施方式
本发明提供了白三烯A4水解酶作为标志物在制备评估肺癌患病风险产品中的应用。
本发明对于白三烯A4水解酶的来源没有特殊限定，可从人白细胞匀浆中提取纯化获得，也可通过本领域常规市售途径购买获得。本发明的肺癌肿瘤标志物是在利用SELEX(指数富集的配体系统进化)技术从肺癌血清中筛选得到核酸适配体的基础上，以该适配体为探针从肺癌血清中钓取蛋白得到的。
在本发明中，所述产品优选的包括用于评估肺癌患病风险的试剂、芯片、试纸或试剂盒。由于大多数肺癌患者都是在治疗成功率低的晚期被诊断出来，所以肺癌的5年生存率低于15％，本发明首次发现白三烯A4水解酶可用于评估肺癌早期患病风险的高低。
在本发明中，所述评估优选的为根据检测对象生物样本中白三烯A4水解酶的表达量来评估检测对象中肺癌的患病风险。本发明所述生物样本优选的为血清，所述白三烯A4水解酶的氨基酸序列优选的如SEQ ID NO.1所示。本发明对于生物样本中白三烯A4水解酶的表达量的具体检测方式没有特殊限定，采用本领域常规蛋白定量检测方法均可。在本发明中，以健康人生物样本中白三烯A4水解酶的表达量为衡量标准，若待测对象生物样本中白三烯A4水解酶的表达量显著高于健康人生物样本的表达量，则表明该待测对象患有早期肺癌的风险较高，若是与健康人生物样本的表达量相差不大或者低于健康人生物样本的表达量，则表明该待测对象患有早期肺癌的风险较低。使用本发明的白三烯A4水解酶作为标志物，进行大量生物样本的检测发现，肺癌患者血清样本中白三烯A4水解酶的表达量高于55pg/ml。
本发明还提供了一种评估肺癌患病风险的产品，所述的产品包含特异性检测白三烯A4水解酶表达量的试剂或探针。
本发明对于所述产品的种类没有特殊限定，采用本领域常规用于评估肺癌患病风险的产品均可，优选的为芯片、试纸或试剂盒。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
利用SELEX(指数富集的配体系统进化)技术从肺癌血清中筛选得到核酸适配体，该核酸适配体的序列如下：
5'-CTATAGCAATGGTACGGTACTTCCTAGTTGAGCATTATACACATTGA CTG GGCTGTTCTTCTGTCAAAAGTGCACGCTACTTTGCTAA-3'(SEQ ID NO.2)，对核酸适配体进行量子点标记，制备的适配体每管1mL，取出500μL各加1mL乙醇(原液：乙醇＝1：2)，12000g，4℃离心10min，弃上清，加1mL超纯水溶解，即为5nM。用前95℃变性5min，立即冰浴5min，使ssDNA恢复三维空间结构。
血清收集来自秦皇岛市第一医院，其中肺癌患者10例，肺炎患者10例，健康人10例，结直肠癌10例。对四组血清分别进行如下处理：
将血清混合均匀后，15000g，4℃离心30min，去除血清中的红细胞，离心后取上清液置于1.5mL离心管中再次15000g，4℃离心15min，去除上层脂肪，收集血清。
磁珠(PuriMag Biotech，PMAG016)用MES缓冲液洗3遍，用EDC/NHS室温活化30min，已经处理过的血清和磁珠37℃旋转孵育2h，形成磁珠-血清复合物。
将磁珠-血清复合物用PBS洗3遍，加入封闭液(蔗糖0.2g，酪蛋白0.025g，BSA0.025g溶于20mL PBS)封闭，PBS洗3遍，加入上述量子点标记的核酸适配体，37℃孵育1h，即得磁珠-血清-适配体复合物。PBS洗3次，加200μL DEPC水，全部放入黑色酶标板检测，激发波长365nm，发射波长600nm。
结果如图1所示，肺癌患者血清的荧光值比结直肠癌、肺炎和健康人血清的要高，并且形成了显著性差异。表明本发明筛选获得的适配体对肺癌血清具有很强的特异性，可作为分子探针进行目标蛋白的钓取，甄别肺癌肿瘤标志物。
实施例2
利用Pull-Down实验对肿瘤标志物进行鉴定
将带生物素的肺癌核酸适配体与链霉亲和素包被的磁珠37℃孵育1h，甲酰胺洗脱，DEPC水变性，PBS+Mg2+二次变性。将结合有带生物素标记的适配体的磁珠迅速分别与处理好的A549肺癌细胞培养液和肺微血管内皮细胞(HMVEC)培养液在37℃下孵育1h，用PBS洗脱，将洗脱下的蛋白进行银染和测序，采用空磁珠作为空白对照。银染结果如图2所示，测序结果如图3所示，测序所得的蛋白鉴定为白三烯A4水解酶蛋白，序列如SEQ ID NO.1所示。由图2可以看出，本发明筛选获得的核酸适配体能够特异性钓取肺癌蛋白。
实施例3
2019年3月至2021年6月从秦皇岛市第一医院医院共收集100例志愿者的外周血，其中肺癌患者20例、肺炎患者20例、健康人20例、结直肠癌患者20例和宫颈癌患者20例。五组志愿者的平均年龄和男女比例之间并无组间显著性差异，可用于组间比较。志愿者均获得知情同意书，其中肺癌患者、结直肠癌患者和宫颈癌患者均经组织病理结果进行了确认，肺炎患者经CT进行了确认。
分别采用购自江苏酶免实业有限公司，货号：MM-60008H2、批号：2106081的ELISA试剂盒对五组共1000例志愿者的血清蛋白含量进行了测定。ELISA试剂盒的检测步骤如下所示：
设置标准品孔和样本孔，标准品为2.5ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、40ng/mL、80ng/mL，标准品孔各加不同浓度的标准品50μL；
样本孔中加入待测样本50μL；空白孔不加。
除空白孔外，标准品孔和样本孔中每孔加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的白三烯A4水解酶蛋白特异性抗体100μL，用封板膜封住反应孔，37℃水浴锅或恒温箱温育60min。
弃去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液(350μL)，静置1min，甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板5次(也可用洗板机洗板)。
每孔加入底物A、B(试剂盒中的显色缓冲液)各50μL，37℃避光孵育15min。
每孔加入终止液50μL，在450nm波长处测定各孔的OD值。
结果如图4所示。
由图4可以看出，肺癌患者血清中白三烯A4水解酶的表达量最高，虽然肺炎患者和结直肠癌患者血清中白三烯A4水解酶的表达量也要高于健康人，但是仍低于肺癌患者血清中的表达量，所以本发明的白三烯A4水解酶可以作为标志物，用于肺癌早期患病风险的评估。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 燕山大学
<120> 白三烯A4水解酶作为肺癌早期标志物的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 611
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Pro Glu Ile Val Asp Thr Cys Ser Leu Ala Ser Pro Ala Ser Val
1 5 10 15
Cys Arg Thr Lys His Leu His Leu Arg Cys Ser Val Asp Phe Thr Arg
20 25 30
Arg Thr Leu Thr Gly Thr Ala Ala Leu Thr Val Gln Ser Gln Glu Asp
35 40 45
Asn Leu Arg Ser Leu Val Leu Asp Thr Lys Asp Leu Thr Ile Glu Lys
50 55 60
Val Val Ile Asn Gly Gln Glu Val Lys Tyr Ala Leu Gly Glu Arg Gln
65 70 75 80
Ser Tyr Lys Gly Ser Pro Met Glu Ile Ser Leu Pro Ile Ala Leu Ser
85 90 95
Lys Asn Gln Glu Ile Val Ile Glu Ile Ser Phe Glu Thr Ser Pro Lys
100 105 110
Ser Ser Ala Leu Gln Trp Leu Thr Pro Glu Gln Thr Ser Gly Lys Glu
115 120 125
His Pro Tyr Leu Phe Ser Gln Cys Gln Ala Ile His Cys Arg Ala Ile
130 135 140
Leu Pro Cys Gln Asp Thr Pro Ser Val Lys Leu Thr Tyr Thr Ala Glu
145 150 155 160
Val Ser Val Pro Lys Glu Leu Val Ala Leu Met Ser Ala Ile Arg Asp
165 170 175
Gly Glu Thr Pro Asp Pro Glu Asp Pro Ser Arg Lys Ile Tyr Lys Phe
180 185 190
Ile Gln Lys Val Pro Ile Pro Cys Tyr Leu Ile Ala Leu Val Val Gly
195 200 205
Ala Leu Glu Ser Arg Gln Ile Gly Pro Arg Thr Leu Val Trp Ser Glu
210 215 220
Lys Glu Gln Val Glu Lys Ser Ala Tyr Glu Phe Ser Glu Thr Glu Ser
225 230 235 240
Met Leu Lys Ile Ala Glu Asp Leu Gly Gly Pro Tyr Val Trp Gly Gln
245 250 255
Tyr Asp Leu Leu Val Leu Pro Pro Ser Phe Pro Tyr Gly Gly Met Glu
260 265 270
Asn Pro Cys Leu Thr Phe Val Thr Pro Thr Leu Leu Ala Gly Asp Lys
275 280 285
Ser Leu Ser Asn Val Ile Ala His Glu Ile Ser His Ser Trp Thr Gly
290 295 300
Asn Leu Val Thr Asn Lys Thr Trp Asp His Phe Trp Leu Asn Glu Gly
305 310 315 320
His Thr Val Tyr Leu Glu Arg His Ile Cys Gly Arg Leu Phe Gly Glu
325 330 335
Lys Phe Arg His Phe Asn Ala Leu Gly Gly Trp Gly Glu Leu Gln Asn
340 345 350
Ser Val Lys Thr Phe Gly Glu Thr His Pro Phe Thr Lys Leu Val Val
355 360 365
Asp Leu Thr Asp Ile Asp Pro Asp Val Ala Tyr Ser Ser Val Pro Tyr
370 375 380
Glu Lys Gly Phe Ala Leu Leu Phe Tyr Leu Glu Gln Leu Leu Gly Gly
385 390 395 400
Pro Glu Ile Phe Leu Gly Phe Leu Lys Ala Tyr Val Glu Lys Phe Ser
405 410 415
Tyr Lys Ser Ile Thr Thr Asp Asp Trp Lys Asp Phe Leu Tyr Ser Tyr
420 425 430
Phe Lys Asp Lys Val Asp Val Leu Asn Gln Val Asp Trp Asn Ala Trp
435 440 445
Leu Tyr Ser Pro Gly Leu Pro Pro Ile Lys Pro Asn Tyr Asp Met Thr
450 455 460
Leu Thr Asn Ala Cys Ile Ala Leu Ser Gln Arg Trp Ile Thr Ala Lys
465 470 475 480
Glu Asp Asp Leu Asn Ser Phe Asn Ala Thr Asp Leu Lys Asp Leu Ser
485 490 495
Ser His Gln Leu Asn Glu Phe Leu Ala Gln Thr Leu Gln Arg Ala Pro
500 505 510
Leu Pro Leu Gly His Ile Lys Arg Met Gln Glu Val Tyr Asn Phe Asn
515 520 525
Ala Ile Asn Asn Ser Glu Ile Arg Phe Arg Trp Leu Arg Leu Cys Ile
530 535 540
Gln Ser Lys Trp Glu Asp Ala Ile Pro Leu Ala Leu Lys Met Ala Thr
545 550 555 560
Glu Gln Gly Arg Met Lys Phe Thr Arg Pro Leu Phe Lys Asp Leu Ala
565 570 575
Ala Phe Asp Lys Ser His Asp Gln Ala Val Arg Thr Tyr Gln Glu His
580 585 590
Lys Ala Ser Met His Pro Val Thr Ala Met Leu Val Gly Lys Asp Leu
595 600 605
Lys Val Asp
610
<210> 2
<211> 88
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ctatagcaat ggtacggtac ttcctagttg agcattatac acattgactg ggctgttctt 60
ctgtcaaaag tgcacgctac tttgctaa 88

Claims (7)

1.白三烯A4水解酶作为标志物在制备评估肺癌患病风险产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括用于评估肺癌患病风险的试剂、芯片、试纸或试剂盒。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述评估为根据检测对象生物样本中白三烯A4水解酶的表达量来评估检测对象中肺癌的患病风险。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述生物样本为血清。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的应用，其特征在于，所述白三烯A4水解酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
6.一种评估肺癌患病风险的产品，其特征在于，所述的产品包含特异性检测白三烯A4水解酶表达量的试剂或探针。
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于，所述产品为芯片、试纸或试剂盒。
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