JP6018923B2 - 敗血症の予後の予測方法 - Google Patents
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Description
[1]試料中のsCD14−STを測定することを特徴とする、敗血症の予後の予測方法、
[2]敗血症の疑いが生じてから72時間以内にsCD14−STを測定する、[1]の予測方法、
[3]予後予測が、敗血症における合併症併発の予測である、[1]の予測方法、
[4]敗血症の予後を予測するための、試料中のsCD14−STを測定する方法、
[5]敗血症の疑いが生じてから72時間以内にsCD14−STを測定する、[4]の測定方法、
[6]敗血症の治療を行った後、sCD14−STを測定する、[4]の測定方法、
[7]予後予測が、敗血症における合併症併発の予測である、[4]の測定方法、
[8]敗血症が疑われる患者又は敗血症患者から採取した試料中のsCD14−STを測定する工程、
sCD14−ST値が健常者と比較して高値である場合に予後不良であると判断する工程
を含む、敗血症の予後の予測方法、
[9]前記判断工程において、sCD14−ST値と予め決定した閾値とを比較する、[8]の方法、
[10]前記判断工程において、sCD14−ST値と、予め決定した各分位群とを相関させる、[8]の方法、
[11]該sCD14−STを免疫学的測定方法で測定する、[1]〜[10]のいずれかの方法、
[12]敗血症の予後を予測するキットであって、
(a)sCD14−STに特異的な抗体、
(b)試料中のsCD14−STの量と予後との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット
に関する。
1)非還元条件下SDS−PAGEでは、分子量13±2kDa、
2)N末端配列に配列番号1のアミノ酸配列を有する、及び
3)配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する。
なお、本明細書中において「sCD14−ST」は特に断りのない限りヒトsCD14−STを意味する。
Thr Thr Pro Glu Pro Cys Glu Leu Asp Asp Glu
1 5 10
配列番号2:
Arg Val Asp Ala Asp Ala Asp Pro Arg Gln Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
1)体温>38℃または<36℃
2)心拍数>90回/分
3)呼吸数>20回/分またはPaCO2>32torr
4)白血球数>12000、<4000/m3または未熟型白血球>10%
感染の存在を確認する方法としては、特に限定するものではないが、一般的に行われている血液培養の他に遺伝子同定法(PCR、RP−PCRなど)、画像診断、超音波診断、内視鏡検査、生検などが挙げられる〔Am J Infect Control 1988;16:128−140〕。
「敗血症性ショック」とは、収縮期血圧<90mmHgまたは血圧保持のための薬剤介入の必要性によって明らかである低血圧を更に伴う「重症敗血症」をいう。
「敗血症の合併症」としては、多臓器機能不全症候群(MODS)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性腎不全(AKI)などが挙げられる。敗血症の合併症は、敗血症が重症敗血症、敗血症性ショックと重篤度が高くなるにつれ、併発する可能性が高くなる。例えば「MODS(多臓器不全症候群)」は、複数の重要臓器が同時に機能障害を起こす症候群であり、SIRSとの関連で同定される。
本明細書で使用される「敗血症」は、敗血症の最終段階と関連する敗血症、「重症敗血症」「敗血症性ショック」及び前記「敗血症の合併症」の発病を含むが、限定されない敗血症の全ての段階を含む。
本ガイドラインに記載された敗血症の治療には、例えば抗菌薬、輸液療法、血管収縮薬、強心薬、ステロイド療法、血液製剤、血糖コントロール、血液浄化法〔持続的血液ろ過(CHF)、持続的血液ろ過透析(CHDF)、血液透析(HD)〕、外科手術(膿瘍ドレナージ、感染性壊死組織除去)などが挙げられているが、その他にエンドトキシン吸着療法(PMX)やγ−グロブリン製剤も挙げられる〔Crit Care Med.2008;36:296−327〕。敗血症治療剤は上記に例示した薬剤に限定されるものではないが、例えば、水島裕編集、「今日の治療薬 解説と便覧 2006」、南江堂(2006年)等が参考にできる。
本明細書において予後の「予測」とは、敗血症が疑われてから患者がどのような経過をたどるのかを予測することを言う。「予測」する手法の一つとして、「リスク層別化」がある。「リスク層別化」とは、敗血症の重篤度によって分類して判別することである。重篤度による分類としては、高度、中度、低度などの病態の程度に分けることもできるし、SIRS、初期敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックなどの病態の種類に分けることもできる。また、死亡リスク又は生存率を分類することもできる。
また、本発明方法によれば、前記で予測された予後に合わせて、適切な治療方針を策定することができ、該治療後においても、その予後の良否、例えば、予後の重篤度や、死亡リスク又は生存率を予測することができる。すなわち、治療効果を予測することができる。
また、本発明方法によれば、予測された予後の重篤度に合わせて、敗血症の合併症を予測することができる。
また、本発明のキットは、本発明方法に用いることができる。
sCD14−STの測定方法それ自体は公知であり、タンパク質の各種の公知分析方法、例えば、抗体を用いる免疫学的分析方法、電気泳動等の生化学的分析方法により実施することができ、臨床検査用の自動分析機を使用することもできる。RNAアプタマーなど、抗体と類似の性質を有する物質を利用する分析方法も本発明の一部である。
また、後述する実施例に示すように、sCD14−STの測定は、磁性粒子を使用した化学発光酵素免疫測定法により、自動化学発光免疫測定装置(PATHFAST;三菱化学メディエンス社)を使用して実施することもできる。
敗血症の疑いが生じた段階とは、例えば、従来の臨床症状が敗血症の臨床的疑いを支持するのに十分な段階の前の、敗血症の早期段階をいう。本発明の方法は、従来の診断ガイドラインを使用して敗血症と認められる時より前に敗血症を検出するために使用することができるので、特定の実施態様において、初期敗血症における患者の疾患状態は、敗血症の徴候がより臨床的に明らかであるときよりも過去にさかのぼって確認される。すなわち、医師が臨床症状により、敗血症の臨床的疑いをもった段階ということもできる。具体的には、患者が病院やICU等に運ばれてから72時間以内に、医師が敗血症の臨床的疑いをもった段階をいう。患者が敗血症になる正確な機構は、本発明の重要な実施態様ではない。本発明の方法は、感染過程の起源とは独立して敗血症の発病を検出することができ、敗血症の疑いが生じた段階で、その予後の予測を行うことができるので非常に有用である。
(a)sCD14−STに特異的な抗体、
(b)試料中のsCD14−STの量と予後との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質(例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン)による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
また、本発明のキットに含まれる前記取扱説明書は、少なくとも、試料中のsCD14−STの量と敗血症の予後との関係に言及するものであれば、特に限定するものではなく、前記言及に加え、例えば、本発明のキットを使用する免疫学的測定の実施手順に関する説明、得られた測定値に基づいて予後を予測する手順に関する説明、キット自体の保存・取り扱いなどに関する注意事項などを含むことができる。
1)体温>38℃または<36℃
2)心拍数>90回/分
3)呼吸数>20回/分またはPaCO2>4.3kPa
4)白血球数>12000、<4000/m3または未熟型白血球>10%
試験登録時の感染の有無は、血液培養結果を必須とせず、医師が患者の臨床所見や症状を見て判断を行なった。なお、試験登録後の血液培養結果により、敗血症ではないSIRSであると判明した患者は対象外とした。
また、入院後の重症度の判定は、“Acute Physiology And Chronic Health Score II”(APACHEII)、“Glasgow Coma Scale”(GCS)、“Sepsis−related Organ Failure Assessment Score”(SOFA)、“Mortality in Emergency Department Sepsis”(MEDS)を用いて行った。
予後の判定は、救急病院に入院してから30日以内に死亡した日、または集中治療室(ICU)へ移動、人工呼吸、腎代替療法(例えば、透析)のいずれかの状態に移行した日で行った。30日以内に退院した場合には、30日後に電話で生死状態を確認した。
sCD14−STの測定は、特許第4040666号明細書の実施例7−(1)を改変して行った。すなわち、アルカリフォスファターゼ(ALP)標識したポリクローナル抗体(S68抗体)と、磁性粒子(JSR社製)に固定化したモノクローナル抗体(F1031−8−3抗体)を使用し、自動化学発光酵素免疫測定装置であるPATHFAST(三菱化学メディエンス社製)で測定した。アルカリフォスファターゼ(ALP)標識したポリクローナル抗体(S68抗体)は、該ポリクローナル抗体(S68抗体)のFab’画分を調製し、マレイミド法によりALPと結合させて作製した。発光基質は、CDP−star(アプライドバイオシステム社製)を使用した。
測定は以下の手順に従って行った。まず、検体を磁性粒子固定化抗体とALP標識抗体を反応させ、検体中のsCD14−STと前記2つの抗体で複合体を形成させた後、この複合体を磁力体で収集し、結合しなかったALP標識抗体を除いた。発光基質を加え、発光量をsCD14−ST量として検出した。
敗血症が疑われた患者146名を対象に、来院時に採取した血漿検体のsCD14−ST値と来院後30日以内の生存率の関係を図1に示す。sCD14−ST測定は、実施例1に従って行った。図1において、横軸は、患者来院後の経過日数を示す。縦軸は生存率(低くなるほど死亡率が高い)を示す。
敗血症が疑われた患者146名(実施例2と同じ)を対象に、来院時に採取した血漿検体のsCD14−ST値、PCT値それぞれに対し来院後30日以内の生存率の関係を図2(sCD14−ST)及び図3(PCT)に示す。sCD14−ST測定は、実施例1に従って行った。PCT測定は、Kryptor automated analyzer(BRAHMS社,ドイツ)専用測定試薬を用いた。sCD14−STは920ng/mLを閾値、PCTは1.86ng/mLを閾値とした場合の生存率を示した。閾値は、それぞれ試験に登録された患者の来院時の測定値の中央値を用いた。閾値よりも低い値を示す患者群を「a」群とし、閾値又はそれよりも高い値を示す患者群を「b」群とした。横軸は、患者来院後の経過日数を示す。縦軸は生存率(低くなるほど死亡率が高い)を示す。sCD14−STは、PCTに対し精度良く生存率を評価でき、また、死亡リスクを予測できることが判明した。
敗血症が疑われた患者146名(実施例2と同じ)を対象に、来院時に採取した血漿検体のsCD14−ST値とPCT値それぞれに対して来院後30日以内の死亡率をROC分析で比較を行った。sCD14−ST測定は、実施例1に従って行った。PCT測定は、Kryptor automated analyzer(BRAHMS社,ドイツ)専用測定試薬を用いた。図4において、横軸は「100−(特異度)」であり、縦軸は「感度」である。
敗血症が疑われた患者を対象に、来院時、24時間後、72時間後に血漿検体を採取し、各採血ポイントのsCD14−ST値、PCT値に対して来院後30日以内の死亡率をROC分析により比較を行った。なお、全ての採血ポイントでデータが得られた患者(sCD14−ST値は68名を、PCT値は32名)を対象とした。sCD14−ST測定は、実施例1に従って行った。PCT測定は、Kryptor automated analyzer(BRAHMS社,ドイツ)専用測定試薬を用いた。結果を図5(sCD14−ST)及び図6(PCT)に示す。来院時のAUCを折れ線a、24時間後のAUCを折れ線b、72時間後のAUCを折れ線cで示す。sCD14−STは、72時間以内のいずれのポイントで測定しても、安定して精度よく、来院後30日以内の死亡リスクを予測できることが示された。
実施例2から5に先立って行った小規模な臨床試験において、敗血症が疑われた患者68名を対象に、来院時に血漿検体を採取し、sCD14−ST値、PCT値に対して来院後30日以内の状態(人工呼吸治療、ICU(集中治療室)への移動、透析、死亡)をROC分析により比較を行った。sCD14−ST測定は、実施例1に従って行った。PCT測定は、Kryptor automated analyzer(BRAHMS社,ドイツ)専用測定試薬を用いた。ROC解析によるAUC値を表1に示す。sCD14−STは、いずれの指標でもPCTよりもそれらのリスクが高いことを予測することができ、更に、透析や死亡については、非常に精度良く予測できることが示された。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (12)
- 試料中のsCD14−ST(非還元条件下SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した分子量:13±2kDa)を測定することを特徴とする、敗血症の予後の予測のための方法。
- 敗血症の疑いが生じてから72時間以内に該sCD14−STを測定する、請求項1に記載の方法。
- 予後予測が、死亡リスク又は生存率の予測である、請求項1に記載の方法。
- 敗血症の予後を予測するための、試料中のsCD14−ST(非還元条件下SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した分子量:13±2kDa)を測定する方法。
- 敗血症の疑いが生じてから72時間以内に該sCD14−STを測定する、請求項4に記載の測定方法。
- 敗血症の治療を行った後、該sCD14−STを測定する、請求項4に記載の測定方法。
- 予後予測が、死亡リスク又は生存率の予測である、請求項4に記載の測定方法。
- 敗血症が疑われる患者又は敗血症患者から採取した試料中のsCD14−ST(非還元条件下SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した分子量:13±2kDa)を測定する工程、及び
該sCD14−STの測定値を健常者と比較する工程
を含む、敗血症の予後の予測のための方法。 - 前記比較工程において、該sCD14−STの測定値と予め決定した閾値とを比較する、請求項8に記載の方法。
- 前記比較工程において、該sCD14−STの測定値と、予め決定した各分位群とを相関させる、請求項8に記載の方法。
- 該sCD14−STを免疫学的測定方法で測定する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症の予後を予測するキットであって、
(a)sCD14−ST(非還元条件下SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した分子量:13±2kDa)に特異的な抗体、
(b)試料中の該sCD14−STの量と予後との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット。
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