CN101273144B - 诊断食道癌的方法 - Google Patents

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Abstract

为了鉴定涉及食道癌发生的分子和可用作诊断标志物及新药及免疫疗法的靶标的分子，构建了代表32,256个基因的cDNA微阵列，用来分析了通过激光捕获显微解剖纯化的19个食道鳞状细胞癌(ESSCCS)的表达模式。本文公开了在食道癌中显著上调或下调的基因群的详细全基因组数据。这些基因可用于开发治疗药物或免疫疗法以及肿瘤标志物。另外，本文公开了与淋巴结转移和手术后复发相关的基因。在候选的分子靶标基因中，进一步表征了人上皮细胞转化序列2癌基因(ECT2)和细胞分裂周期蛋白45，酿酒酵母类同源物(CDC45L)。用ECT2或CDC45L的小干扰RNA(siRNA)处理ESCC细胞抑制了癌细胞生长。因此，本文的数据为食道癌诊断系统和治疗靶标分子的鉴定提供了有价值的信息。另外，本发明人鉴定了DKK1，作为用于诊断癌症例如肺癌和食道癌以及预测这些疾病患者的不良预后的潜在生物标志。DKK1在本发明人检查的大多数肺和食道癌组织中特异性地过度表达，并且在一大部分患有这些肿瘤的患者的血清中有所提高。DKK1与其它肿瘤标志物组合，可以显著地改善癌症诊断的灵敏度。另外，该分子也是用于开发抗体疗法等治疗手段的可能候选。

Description

诊断食道癌的方法
相关申请的交叉引用
本发明要求2005年7月27日提交的美国临时专利申请第60/703,263号的权益，本文通过引用将其全部公开内容纳入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及食道癌，例如食道鳞状细胞癌(esophageal squamous-cellcarcinoma，ESCC)，和肺癌的检测、诊断和提供预后的方法，以及治疗和预防食道癌、食道癌转移和食道癌复发的方法。或者，本发明还提供包括食道癌或肺癌在内的癌症的诊断、治疗和提供预后的方法。
背景技术
肺癌是世界上癌症相关死亡的主要原因。尽管其早期检测方面有一些进展，近来其治疗方法也有所改进，但肺癌患者的预后仍然不佳(Parkin etal，Lancet Oncol.2001Sep；2(9)：533-43)。另一方面，食道鳞状细胞癌(ESCC)是胃肠道癌家族中最致命的恶性肿瘤之一。大多数食道癌在显示和诊断时已是晚期的，使得治愈，尤其是仅通过手术治愈已不可能(Shimada et al.，Surgery.2003；133(5)：486-94)。虽然现代外科技术与多重治疗(multi-treatment)方式例如放疗和化疗的组合已得到使用，但总体5年存活率仍维持在40-60％(Tamoto et al.，Clin Cancer Res.2004；10(11)：3629-38)，而肺癌的5年存活率仅为15％(Parkin et al，Lancet Oncol.2001Sep；2(9)：533-43)。事实上，报道称在中值37.3个月的随访中，几乎有半数接受了明显治愈性切除的患者发生了ESCC复发(Mariette et al.，Cancer.2003；97(7)：1616-23)。因此，人们投入了大量的努力来研究辅助化学疗法和化学放射疗法(chemoradiation)，尤其是从有效性和毒性最小的出发点上确定最佳治疗方案方面，以及在尝试预测响应方面投入了大量努力。但是，新辅助疗法和辅助疗法的发展带来了纷杂不一的结论。总的来说，过去的研究并没有显示从存活益处方面看最优的新辅助治疗或辅助治疗方案。因此，现在亟需用于癌症早期检测的新诊断工具，以及包含基于小分子及抗体的手段的分子靶向疗法。
在这个方向上，有数种肿瘤标志物用于ESCC患者的诊断和随访，例如SCC(鳞状细胞癌抗原)，CEA(癌胚抗原)和CYFRA 21-1。近来，有报道称ESCC患者中血清MK(中肾蛋白(midkine))、CD147、MMP-2(基质金属蛋白酶-2)，MMP-26和MMP-9与不良预后相关(Shimada et al.，Cancer Sci.2003；94(7)：628-32；Kawaguchi et al.，Cancer.2000；89(7)：1413-7；Ishibashi etal.，Cancer.2004；101(9)：1994-2000；Yamamoto et al.，Carcinogenesis.2004；25(12)：2353-60)。但是，尚没有对早期且有治愈潜力的阶段的ESCC检测临床上有用的特异性肿瘤标志物。因此，亟需新的诊断和治疗策略，如开发分子靶标作用物质和抗体，以及癌症疫苗。若干肿瘤标志物，例如proGPP、NSE、细胞角蛋白19-片段(CYFRA 21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC)和癌胚抗原(CEA)在肺癌患者血液循环中增加(Castaldo G，et al.，J ClinOncol.1997Nov；15(11)：3388-93.；Peck et al.，Cancer Res.1998 Jul1；58(13)：2761-5.；Salerno et al.，Chest.1998 Jun；113(6)：1526-32.)，而针对ESCC的SCC、CEA和CYFRA 21-1在临床上用于诊断以及患者的随访(Shimada et al.，Surgery.2003May；133(5)：486-94，Kawaguchi et al.，Cancer.2000 Oct 1；89(7)：1413-7)。在NSCLC患者中，CEA灵敏度在鳞状细胞癌中为25％，在腺癌中为50％，而SCC灵敏度在鳞状细胞癌中为30％(Rastel etal.，Eur J Cancer.1994；30A(5)：601-6)。CYFRA 21-1灵敏度在鳞状细胞癌中为57％，在腺癌中为27％(Rastel et al.，Eur J Cancer.1994；30A(5)：601-6)。根据报道，ESCC患者中的血清SCC阳性率，I期为18％，II期为22％，III期为34％，IV期为37％。IV期ESCC患者中CEA阳性发生率仅为16％。尽管CEA不是预后因子，但通过多变量分析显示SCC是独立于pTNM因子的预后因子(Shimada et al.，Surgery.2003 May；133(5)：486-94)。这些事实表明，尚没有肿瘤标志物被证明对检测处于有治愈潜力阶段的肺癌和ESCC是有用的，而且，现有可用于针对个别患者选择治疗方式的实用的预后标志物的数目是有限的。
cDNA微阵列上的基因表达模式分析为肿瘤细胞中基因表达模式的综合分析提供了可能，而且已经报道了一些记载这些转录模式的研究。例如，关于ESCC，一些研究报道了可作为候选诊断标志物或治疗靶标的人ESCC基因表达模式(Luo et al.，Oncogene.2004；23(6)：1291-9；Kihara et al.，CancerRes.2001；61(17)：6474-9；，Tamoto et al.，Clin Cancer Res.2004；10(11)：3629-38)。但是先前所有人ESCC中的研究均包含了大量肿瘤组织，而由于ESCC含有多种类型的细胞，例如间质细胞和炎症细胞，因此不能反映食道癌发生过程中准确的表达变化(Nishida et al.，Cancer Res.2005；65(2)：401-9)。因此，还需要更准确的研究
本发明是应上述需要作出的。具体地说，在致力于了解癌症相关的癌发生机制并鉴定用于开发新抗癌剂的靶标的过程中，本发明人使用由32,256个转录基因构成的cDNA微阵列，对包括通过激光微光束显微解剖(lasermicrobeam microdissection，LMM)纯化的19个ESCC样品在内的食道癌细胞纯化群体中发现的基因表达模式进行了大规模全基因组分析。
为了分离用于肺癌和食道癌诊断、治疗和/或预防的潜在分子靶标，本发明者使用cDNA微阵列对来自101个肺癌和19个ESCC患者的癌细胞的基因表达模式进行了全基因组分析，其中这些癌细胞都是通过激光微光束显微解剖(LMM)纯化的(Kikuchi et al.，Oncogene.2003 Apr10；22(14)：2192-205，Int J Oncol.2006 Apr；28(4)：799-805；Kakiuchi et al.，MolCancer Res.2003 May；1(7)：485-99，Hum Mol Genet.2004Dec15；13(24)：3029-43.Epub 2004 Oct 20；Yamabuki T，et al，Int J Oncol.2006Jun；28(6)：1375-84)。为了验证各种基因产物在生物学和临床病理学上的重要性，本发明人通过组合临床肺癌材料的肿瘤组织微阵列分析与RNA干扰(RNAi)技术建立了一种筛选系统(Suzuki et al.，Cancer Res.2003Nov1；63(21)：7038-41，Cancer Res.2005 Dec 15；65(24)：11314-25；Ishikawa et al.，Clin Cancer Res.2004 Dec 15；10(24)：8363-70，Cancer Res.2005 Oct15；65(20)：9176-84；Kato et al.，Cancer Res.2005 Jul 1；65(13)：5638-46；Furukawa et al.，Cancer Res.2005 Aug 15；65(16)：7102-10)。在此过程中，本发明人鉴定了Dikkopf-1(DKK1)作为一种新的血清学和组织化学生物标志物，以及作为肺癌和食道癌的治疗靶标。
据报道，DKK1是一种分泌性蛋白，在脊椎动物发育的头部形成中起重要作用，并且已知其是Wnt信号传导的负调节因子(Niida et al.，Oncogene.2004Nov 4；23(52)：8520-6)。Dkk1结合LRP5/6和Kremen蛋白从而诱导LRP内吞，LRP内吞阻止Wnt-Frizzled-LRP5/6受体复合物的形成(Gonzalez et al.，Oncogene.2005 Feb 3；24(6)：1098-103)。尽管有上述生物学研究，但尚没有报道描述DKK1活化在人类癌症中的重要性以及它作为诊断和治疗靶标的潜力。
本发明在此报道了DKK1作为新的诊断和预后生物标志物和潜在的治疗剂/抗体靶标的鉴定，还提供了其在人肺癌和食道癌发生中可能的作用的证据。
发明概述
因此，本发明涉及与食道癌相关的独特基因表达图式的发现，以及开发人食道癌中信号抑制策略的靶标的发现。本文将在食道癌(EC)例如食道鳞状细胞癌(ESCC)中差异表达的基因统称为“EC核酸”或“EC多核苷酸”，并将相应被编码的多肽称为“EC多肽”或“EC蛋白”。
因此，本发明的一个目的是提供一种通过确定来自患者的生物样品，例如实体组织或体液样品中的EC相关基因的表达水平，而在受试者中检测、诊断食道癌，提供食道癌预后，或确定发生食道癌的倾向性(predisposition)的方法。术语“EC相关基因”是指以表达水平在EC细胞中相比于正常细胞有所差异为特征的基因。正常细胞是从来自已知未患有EC的个体的食道组织获得的。在本发明的背景下，EC相关基因是表1-2和4-7中所列的基因(例如EC No.1-1716所示的基因)，或者是与表1-2和4-7中所列的基因有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性并具有相同功能的基因(例如同源物(homolog)、基因变体和多态性)。可以使用本领域已知的算法来确定两个或更多核酸序列之间的序列同一性(例如BLAST，见下文)。基因的表达水平相比于该基因正常对照水平的改变，例如提高或降低，表明受试者患有EC或者有风险发生EC。
在本发明的背景下，短语“对照水平”是指在对照样品中检测到的mRNA或蛋白表达水平，包括正常对照水平和食道癌对照水平二者。对照水平可以是来自单一参照群体的单一表达图式或者是来自多个表达图式的单一表达图式。例如，对照水平可以来自先前测试过的细胞的表达图式的数据库。“正常对照水平”是指在正常健康个体中或者在已知未患食道癌的个体之群体中检测到的基因表达水平。正常个体是没有食道癌临床症状的个体。另一方面，“EC对照水平”是指在患有食道癌的群体中发现的EC相关基因表达模式。
在测试样品中检测到的一种或多种表2、5和7中所列的EC相关基因(即EC No.728-1543、1603-1679和1689-1716所示基因)的表达水平相比于来自正常对照样品的表达水平有所提高，则表明该受试者(所述测试样品是从其获得的)患有或有风险发生EC。与此相对地，在测试样品中检测到的一种或多种表1、4和6中所列的EC相关基因(即EC No.1-727、1544-1602和1680-1688所示的基因)的表达水平相比于来自正常对照样品的表达水平有所降低，则表明该受试者(所述测试样品是从其获得的)患有或有风险发生EC。
或者，可以将测试样品中一组EC相关基因的表达水平与相同基因的EC对照组的表达水平相比较。测试样品组中的基因与EC对照组中基因之间表达水平的相似性表明所述受试者(所述测试样品是从其获得的)患有或有风险发生EC。
根据本发明，当基因表达相比于对照水平提高或降低10％、25％或50％时，认为基因表达水平“改变”了或有“差异”。或者，当基因表达相比于对照水平提高或降低至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍或更多倍时，认为基因表达水平“改变”了或有“差异”。表达是通过检测EC相关基因探针与来自患者组织样品中的基因转录物的杂交，例如在阵列上的杂交而确定的。
在本发明的背景下，来自患者的组织样品是从测试受试者获得的任何组织，其中所述测试受试者例如已知或被怀疑患有EC的患者。例如，所述组织可含有上皮细胞。更具体地，所述组织可以是来自食道鳞状细胞癌的上皮细胞。
本发明还提供EC参照表达模式，其包括如表1-2和4-7所列的两种或更多EC相关基因的基因表达水平。
本发明还提供通过使表达EC相关基因的测试细胞与测试化合物相接触，并确定EC相关基因的表达水平或其基因产物的活性，来鉴定抑制或增强EC相关基因，例如表1-2和4-7所列的EC相关基因之表达或活性的作用物质(agent)的方法。所述测试细胞可以是上皮细胞，例如从食道鳞状细胞癌获得的上皮细胞。上调的EC相关基因的表达水平或其基因产物的活性相比于该基因或基因产物的正常对照表达水平或活性的下降，表明测试物质是EC相关基因的抑制剂，并可以用于减少EC的症状，例如一种或多种表2、5和7所列的EC相关基因的表达。或者，下调的EC相关基因的表达水平或其基因产物的活性相比于该基因或基因产物的正常对照表达水平或活性的提高，表明测试物质是EC相关基因表达或功能的增强剂，并且可以用来减少EC的症状，例如一种或多种表1、4和6所列的EC相关基因的过低表达。
本发明还提供一种试剂盒，其包括结合一种或多种EC核酸或EC多肽的测试试剂。还提供核酸的阵列，所述核酸结合一种或多种EC核酸。
本发明的治疗方法包括治疗或预防受试者中EC的方法，包括对受试者施用包含一种或多种反义寡核苷酸的组合物的步骤。在本发明的背景下，反义组合物减少一种或多种特异性靶标基因的表达。例如，反义组合物可含有一种或多种核苷酸，所述核苷酸与选自表2、5和7所列的EC相关基因的一种或多种上调EC相关基因序列互补。或者，所述方法可包括对受试者施用包含一种或多种小干扰RNA(siRNA)寡核苷酸的组合物的步骤。在本发明的背景下，所述siRNA组合物减少一种或多种选自表2、5和7所列的上调EC相关基因的EC核酸的表达。在另一种方法中，受试者中EC的治疗或预防可以通过对受试者施用包含一种或多种核酶(ribozyme)寡核苷酸的组合物来实施。在本发明的背景下，核酸特异性核酶组合物减少选自表2、5和7所列上调EC相关基因的一种或多种EC核酸的表达。本文确证了siRNA对所述表中列举的所选EC相关基因的抑制作用。具体地说，本文显示siRNA人(Homo sapiens)上皮细胞转化序列2癌基因(ECT2)(SEQID NO；30，31)和细胞分裂周期蛋白45(cell division cycle 45)，酿酒酵母(S.Cerevisiae)类同源物(homolog-like)(CDC45L)(SEQ ID NO；32，33)抑制食道癌细胞的增殖和存活力。因此，在本发明的一些实施方案中，表2、5和7所列的EC相关基因，包括ECT2和CDC45L，是食道癌的治疗靶标。
其它治疗方法包括这样的方法，其中对受试者施用化合物，所述化合物增加一种或多种表1、4和6所列下调EC相关基因的表达，或者增加由一种或多种表1、4和6所列的EC相关基因所编码的多肽的活性。
本发明还包括疫苗和接种方法。例如，在受试者中治疗或预防EC的方法可包含对受试者施用疫苗组合物，该组合物包含由选自表2、5和7所列上调EC相关基因的一种或多种核酸所编码的一种或多种多肽，或者此类多肽的免疫学活性片段。在本发明的背景下，免疫学活性片段是这样的多肽，它在长度上短于全长的天然存在蛋白质，但其诱导与全长蛋白质所诱导的免疫应答相似的免疫应答。例如，免疫学活性片段长度为至少8个残基，并且能够刺激免疫细胞，包括T细胞或B细胞。免疫细胞的刺激可以通过检测细胞增殖、细胞因子(例如IL-2)的生成(elaboration)，或者抗体的产生来测定。参见，例如，Harlow and Lane，Using Antibodies：A LaboratoryManual，1998，Cold Spring Harbor Laboratory Press；and Coligan，et al.，CurrentProtocols in Immunology，1991-2006，John Wiley&Sons。
本发明的另一个目的是提供新的分子靶标以及EC特有的表达图式(expression pattern)。被鉴定的基因可在新治疗药物或免疫疗法的开发中充当候选物。例如，本文将ECT2和CDC45L作为通过本发明的有希望的筛选系统鉴定的两种代表性的候选物加以表征。另外，本发明提供用于治疗或预防恶性食道癌，更具体的是治疗或预防食道癌转移或手术后复发的靶标分子。根据本发明，表4-5中所列的基因(即EC No.1544-1679所示基因)被鉴定为在有淋巴结转移的食道癌细胞中具有特有的改变的表达图式的基因，而表6-7中所列的基因(即EC No.1680-1716所示基因)被鉴定为在与手术后复发相关的食道癌中具有特有的改变的表达图式的基因。因此，可以通过抑制表5和7的上调基因或它们的基因产物的表达或活性来治疗或预防食道癌的转移和/或复发。或者，可以通过增强表4和6的下调基因或它们的基因产物的表达或活性来治疗或预防食道癌的转移和/或复发。
本发明还提供预测食道癌转移的方法。具体地说，本发明包括测定选自表4和5所列基因的一种或多种标志物基因的表达水平的步骤。本文中将这些标志物基因鉴定为从具有淋巴结转移的患者中分离的食道癌细胞中具有特有的改变的表达图式的基因。因此，受试者中食道癌的转移，可以通过确定来自该受试者的样品中检测到的表达水平是更接近于参照样品中淋巴结转移阳性病例的平均表达水平，还是更接近于阴性病例的表达水平来来加以预测。
本发明还提供预测食道癌手术后复发的方法。具体地说，本方法包括测定选自表6和7所列基因的一种或多种标志物基因的表达水平的步骤。本文中将这些标志物基因鉴定为从具有手术后复发的患者中分离的食道癌细胞中具有特有的改变的表达图式的基因。因此，受试者中食道癌的复发，可以通过确定来自该受试者的样品中检测到的表达水平是更接近于参照样品中复发阳性病例的平均表达水平，还是更接近于阴性病例的表达水平来来加以预测。
本文中描述的方法的一个优势是在发现明显的临床症状之前鉴定食道癌。本文的这些以及其它目的和特征在结合附随的附图和实施例阅读下文的详述后将更加明了。但是，应当理解，前文的发明概述和下文的详述都是对于优选的实施方式进行说明的，对本发明及本发明的其它可选实施方式没有限制性。
附图简要说明
图1显示的是代表性的ESCC的激光微光束显微解剖(LMM)。上图(A)显示解剖前的样品；较下一图(B)，显示显微解剖后的同样的样品(H.E.染色X100)。还显示了捕获在采集帽(collecting cap)上的经过显微解剖的细胞(C)。
图238个候选基因在肿瘤、细胞系和正常组织中的表达。图2A描绘了38个候选基因的半定量RT-PCR结果。ACTB是内部对照。图2B描绘了DKK1在正常肺组织和15个临床肺癌样品中的表达。图2C描绘了通过半定量RT-PCR分析检测到的25个肺癌细胞系。图2C描绘了通过western印迹分析检测到的DKK1蛋白质在5对代表性NSCLC样品中的表达。
图3描绘了northern印迹分析的结果。图3A使用多组织northern印迹(MTN)描绘了ECT2在正常器官中的表达。一条大约4.3kb的转录物仅在睾丸中表达。图3B使用多组织northern印迹(MTN)描绘了CDC45L在正常器官中的表达。一条大约2.2kb的转录物仅在睾丸中表达。图3C描绘正常成人组织中DKK1转录物的Northern印迹分析。在胎盘中观察到了强信号，在前列腺中观察到了非常弱的信号。图3D描绘内源DKK1蛋白在TE8细胞中的亚细胞定位。DKK1在细胞的细胞质中被染色。
图4描绘针对ECT2的小干扰RNA(siRNA)实验的结果。在部分(A)中，通过RT-PCR确证了si-ECT2-1和si-ECT2-2的敲低(knockdown)作用。MTT测定(C)和集落形成测定(B)显示了在用si-ECT2-1和si-ECT2-2转染的细胞中细胞生长的抑制。
图5描绘针对CDC45L的小干扰RNA(siRNA)实验的结果。在部分(A)中，通过RT-PCR确证了si-CDC45L-1和si-CDC45L-2的敲低作用。MTT测定(C)和集落形成测定(B)显示了在用si-CDC45L-1和si-CDC45L-2转染的细胞中细胞生长的抑制。
图6描绘使用通过随机置换检验(random permutation test)选择的136个淋巴结转移相关基因进行监督的二维等级聚类分析(supervisedtwo-dimensional hierarchical clustering analysis)的结果。
图7描绘使用通过随机置换检验选择的37个手术后复发相关基因进行监督的二维等级聚类分析的结果。
图8DKK1过度表达与NSCLC和ESCC患者不良预后的关联。图8A、C显示癌症中的强、弱和不存在DKK1表达，以及正常组织中无表达(原放大率x100)；(A)食道癌，(C)肺癌。图8B，D描绘了根据DKK1表达所作的ESCC(B)和NSCLC(D)患者生存率的Kaplan-Meier分析。
图9在ESCC、肺癌患者和健康对照中通过ELISA确定的DKK1血清浓度。图9A描绘在来自ESCC、肺ADC、肺SCC或SCLC的患者的血清中DKK1的分布。在下列二者间差异是明显的：ESCC患者和正常个体之间(P＜0.001，Mann-Whitney U检验)、ADC患者和健康个体之间(P＜0.001，Mann-Whitney U检验)、SCC患者和健康个体之间(P＜0.001)以及SCLC患者和健康个体之间(P＜0.001)。图9B Figure 9B，DKK1(黑)作为血清标志物对于肺癌和食道癌进行的接受者操作特征(Receiver-operating characteristic，ROC)曲线分析(X-轴，1-特异性；Y-轴，灵敏度)。
图10图10A描绘癌细胞中分泌性DKK1的翻译后修饰。丙氨酸替换突变体DKK1表现为具有与野生型DKK1的去糖基化形式相似的分子量的免疫反应性条带。使用N糖苷酶F处理没有导致条件培养基和细胞沉淀中的突变体DKK1发生条带的任何迁移，提示DKK1仅在256位精氨酸处被N糖基化。转染了DKK1表达质粒的哺乳动物细胞的浸润性(invasiveness)的促进。图10B描绘的是显示用人DKK1表达质粒转染NIH3T3和COS-7细胞后，NIH3T3和COS-7细胞在Matrigel基质中的浸润性的测定。上图面，DKK1在NIH3T3和COS-7细胞中的瞬时表达，通过western印迹分析测得。中图面和下图面，Giemsa染色(x200)和迁移通过包被Matrigel的滤器的细胞数。测定在一式三份的孔中进行三次。
优选实施方式的详述
I概述
除非另外特别说明，本文中的用语“一个(种)”(“a”、“an”、“the”)意思是“至少一个(种)”。
通常，食道癌细胞是作为具有高度炎性反应、含有多种细胞组分，包括非癌性细胞例如间质细胞和炎症细胞的实体块(mass)存在的。因此，先前公开的基因表达数据反映的是不均一的模式，不一定正确地反映食道癌发生过程中的表达变化。
因此，为了避免这些正常细胞的污染，本发明使用激光微光束显微解剖(LMM)系统从手术标本中纯化了癌性细胞群体和正常上皮细胞群体(Gjerdrum et al.，J Mol Diagn.2001；3(3)：105-10；Kitahara et al.，Cancer Res.2001；61(9)：3544-9；Kakiuchi et al.，Hum Mol Genet.2004；13(24)：3029-43)。我们认为这是首次与LMM系统结合的cDNA微阵列上的人ESCC基因表达模式(expression profile)研究。
具体地说，这里，为多组在ESCC中差异表达的基因建立了详细的全基因组数据库。将关于所有32,256个基因的数据与它们在ESCC中的表达，以及通过cDNA微阵列确定的它们在34个正常人组织(30个成人器官，4个胎儿器官)中的分布联系起来。这里的数据不但提供了关于食道癌发生的重要信息，而且方便了鉴定表达产物可作为诊断标志物和/或作为治疗食道癌患者的分子靶标的候选基因，并提供了临床相关信息。
迄今为止，已经有816种候选基因被鉴定为在癌症中特异性上调的肿瘤标志物或治疗靶标(见表2)。上调基因代表多种功能，包括编码癌-睾丸或癌-胎儿抗原的基因，以及对于细胞生长、增殖、存活、运动性/浸润(invasion)和转化而言重要的基因。已经发现这些靶标可以用作诊断/预后标志物，以及作为用于食道癌治疗中新的分子靶向剂或免疫疗法的开发的治疗靶标。上调基因还代表肿瘤特异性跨膜/分泌性蛋白，它们具有显著的优势，因为它们展示在细胞表面或者细胞外空间中，和/或血清中，使得它们易于用作分子标志物和治疗靶标。已有的肿瘤特异性标志物，例如CYFRA或Pro-GRP，是跨膜/分泌性蛋白质(Pujol JL，et al.，Cancer Res.1993；53(1)：61-6；Miyake Y，et al.，Cancer Res.1994Apr 15；54(8)：2136-40)；rituximab(Rituxan)-一种针对CD20阳性淋巴瘤的人源化单克隆抗体的例子，提供了针对特异性细胞表面蛋白可产生显著临床收益的证据(HennessyBT，et al.，Lancet Oncol.2004；5(6)：341-53)。在上调基因中，选取了38个基因用于半定量RT-PCR实验验证，并确证了它们的癌症特异性表达(图2)。
然后，将淋巴结转移(淋巴结阳性)病例的表达模式与淋巴结阴性病例的表达模式相比较，因为淋巴结转移是肿瘤进展中的关键步骤，而且是不良预后的风险因子。因此，鉴定了与淋巴结转移相关的136个基因。另外，鉴定了与手术后复发相关的37个基因。在32个月的观察期中，复发的模式包括局部复发，局部淋巴结，和远端转移(肺)。手术后距复发的平均(SD)时间为21.8±11.1个月(范围，2-32个月)。这些基因是EC肿瘤进展过程中的关键分子。因此，该数据使得鉴定和选择能够接受手术后辅助疗法的患者成为可能。
从包含32,256个基因的本发明cDNA微阵列系统中，ECT2(GenBankAccession NO.AY376439；SEQ ID NO：30，31被鉴定为食道癌中上调的基因。已发现这种分子是一种在大多数ESCC中活化的癌-睾丸抗原(cancer-testis antigen)，并且，如下述northern印迹分析和siRNA实验所显示的，被认为在细胞生长/存活中起关键作用。ECT2基因编码一种具有一对BRCT域、RhoGEF域和PH域的882个氨基酸的蛋白质。据报道称它是一种核苷酸交换因子，并且参与细胞质分裂的调节(Tatsumoto et al.，J CellBiol.1999；147(5)：921-8；，Saito et al.，J Cell Biochem.2003；90(4)：819-36，Liu etal.，Mol Cell Biol.2004；24(15)：6665-75)。
另外，分离了作为上调基因的CDC45L(GenBank Accession NO.AJ223728；SEQ ID NO；32，33)。已发现该分子是是一种在大多数ESCC中活化的癌-睾丸抗原。如northern印迹分析和siRNA实验所显示的，提示CDC45L可能与细胞生长和存活相关。CDC45L基因编码一种566个氨基酸的蛋白。该蛋白是基于其与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)Cdc45-一种启动DNA复制所需的关键蛋白—的高度相似性而得以鉴定的(Saha etal.，J Biol Chem.1998；273(29)：18205-9)。
在迄今为止鉴定的肿瘤抗原中，癌-睾丸抗原被认为是一群极有吸引力的癌症疫苗靶标(Li et al.，Clin Cancer Res.2005；11(5)：1809-14)。尽管其他因素，包括该蛋白的体内免疫原性，也是重要的(Wang et al.，Clin Cancer Res.2004；10(19)：6544-50)，但似乎ECT2和CDC45L二者都是免疫疗法以及新抗癌药物开发的良好靶标。
总之，本文中描述的与LMM系统组合的cDNA微阵列揭示了与癌发生、淋巴结转移和手术后复发相关的ESCC特征性基因表达模式。人ESCC整合基因表达数据库的使用，为用于食道癌个体化疗法的靶标分子如ECT2和CDC45L的快速鉴定并进一步评估提供了一种有力的策略。
肺癌和食道癌的基因表达模式和后续分析揭示，Dikkopf-1(DKK1；Accession No.NM_012242；SEQ ID NO：109，110)在各种肺癌和食道鳞状细胞癌(ESCC)的大多数中被反式活化。在正常组织中，Northern-印迹分析仅在胎盘和前列腺中检测到了DKK1基因的表达。使用由279个保存的非小细胞肺癌(NSCLC)和220个ESCC标本组成的肿瘤组织微阵列进行免疫组化染色，确证了DKK1蛋白在这些肿瘤中高频度地过高表达；在所考察的279个NSCLC中的227个(81.4％)中，以及220个ESCC中的135个中(61.4％)观察到了它的阳性染色。另外，高水平的DKK1表达与NSCLC及ESCC患者的不良预后相关，且多变量分析确认了它的独立预后值(independentprognostic value)。在肺和食道癌患者中的DKK1血清水平显著高于健康对照中。根据我们的标准定义的血清DKK1阳性病例的比例是：NSCLC患者162人中101人(62.3％)、SCLC患者71人中47人(66.2％)、ESCC患者67人中45人(67.2％)。而220个健康志愿者中只有11个(5.0％)被误诊为阳性。使用DKK1和CEA的联合分析增加了灵敏度，此时78.6％的NSCLC患者诊断为阳性，只有8.2％的健康志愿者被误诊为阳性。同时使用DKK1和proGRP二者提高了灵敏度，检出了高达84.8％的SCLC，而健康供体中的假阳性率仅有6.2％。此外，DKK1的外源表达增加了哺乳动物细胞的迁移和浸润活性，表明DKK1可能在某些类型的癌症的进展中起重要作用。我们的数据暗示DKK1可以用作新的诊断/预后标志物，并很可能作为肺癌和食道癌的治疗靶标。
II.食道癌的诊断
本文中鉴定的差异表达基因作为EC标志物和作为EC基因靶标具有诊断和预后效用，可以改变它们的表达来治疗或减轻EC的症状。将在EC患者中其表达水平被调变(即提高或降低)的基因总结在表1，2和4-7中，并在本文中将它们统称为“EC相关基因”、“EC核酸”或“EC多核苷酸”，并将相应被编码的多肽称为“EC多肽”或“EC蛋白”。除非另有说明，“EC”是指本文公开的任何序列(例如，表1，2和4-7中所列的EC相关基因)和具有相同的功能，并且具有至少90％，95％，96％，97％，98％，99％的序列同一性的序列(即同源物(homolog)、变体及多态性物质(polymorphism)).先前已有记载的基因同时提供了数据库登录号。
通过测量细胞样品中不同基因的表达可以诊断EC。类似地，测量这些基因响应于不同作用物质的表达可以鉴定用于治疗EC的作用物质。
本发明涉及确定(例如测量)表1，2和4-7中所列EC相关基因中至少一种，多达全部的表达。使用GenBankTM数据库的已知序列条目所提供的序列信息，可以使用本领域一般技术人员已知的技术来检测和测量所述EC相关基因。例如，可以使用序列数据库条目中对应于EC相关基因的序列构建探针，用于在例如Northern印迹杂交分析中检测对应于EC相关基因的RNA序列。探针典型地包括参照序列的至少10个，至少20个，至少50个，至少100个或至少200个核苷酸。作为另一个例子，可以使用所述序列构建引物，用来在例如基于扩增的检测方法(例如基于逆转录的聚合酶链式反应)中特异性扩增EC核酸。
然后将测试细胞群体，例如来自患者的组织样品中的一种或多种EC相关基因的表达水平与相同基因在参照细胞群体中的表达水平相比较。参照细胞群体包括一种或多种比较参数已知的细胞，例如食道鳞状细胞癌细胞(例如EC细胞)或正常食道上皮细胞(例如非EC细胞)。
测试细胞群体中基因表达图式的相比于参照细胞群体是否表示EC或其倾向性取决于参照细胞群体的组成。例如，如果参照细胞群体由非EC细胞构成，则测试细胞群体和参照细胞群体之间基因表达图式的相似性就表示该测试细胞群体为非EC。相反，如果参照细胞群体是由EC细胞构成的，则，则测试细胞群体和参照细胞群体之间基因表达图式的相似性就表示测试细胞群体包括EC细胞。
如果测试细胞群体中EC标志物基因表达水平相对于相应参照细胞群体中相应EC标志物基因的表达水平变化了多于1.1倍、多于1.5倍、多于2.0倍、多于5.0倍、多于10.0倍或更多倍，则认为测试细胞群体中EC标志物基因表达水平被“改变”了或有“差异”。
可以将测试细胞群体和参照细胞群体之间的差异基因表达相对于对照核酸，例如持家基因进行标准化。例如，对照核酸是已知不依赖于细胞癌性或非癌性状态而有差异的核酸。可以使用对照核酸的表达水平来标准化测试细胞群体和参照细胞群体中的信号水平。对照基因的例子包括，但不限于，例如β-肌动蛋白、甘油醛3磷酸脱氢酶和核糖体蛋白P1。
可以将测试细胞群体与多个参照细胞群体比较。所述已知参数在多个参照细胞群体的每一个中可以不同。因此，可以将测试细胞群体与已知含有例如EC细胞的第一参照细胞群体相比较，以及与已知含有例如非EC细胞(正常细胞)的第二参照细胞群体相比较。测试细胞群体可以包含在来自已知或怀疑含有EC细胞的受试者的组织或细胞样品中。
测试细胞群体可以从身体组织或体液，例如生物流体(例如，血液，痰，唾液)中获得。例如，测试细胞群体可以是从食道组织纯化。优选地，测试细胞群体包括上皮细胞。上皮细胞优选来自已知是或怀疑是食道鳞状细胞癌的组织。
参照细胞群体中的细胞来自与测试细胞群体组织类型类似的组织类型。任选地，参照细胞群体是细胞系，例如EC细胞系(即阳性对照)或正常非EC细胞系(即阴性对照)。或者，对照细胞群体可以来自分子信息的数据库，其中所述分子信息来自检测参数或条件已知的细胞。
受试者优选是哺乳动物。示例性的哺乳动物包括但不限于例如人、非人灵长类、小鼠、大鼠、犬、猫、马或牛。
本文公开的基因的表达可以使用本领域已知的方法在蛋白或者核酸水平上加以确定。例如，可以使用特异性识别一种或多种这些核酸序列的探针的Northern杂交分析来确定基因表达。或者，可以使用基于逆转录的PCR测定法是来测量基因表达，例如，使用对于差异表达的基因序列特异性的引物。基因表达也可以在蛋白水平上确定，即通过测量本文公开的基因所编码多肽的水平或其生物学活性。此类方法是本领域公知的，包括但不限于，例如，使用针对基因编码的蛋白的抗体的免疫测定。所述基因编码的蛋白的生物学活性是公知的。参见Sambrook and Russell，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，3rd Edition，2001，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，1987-2006，John Wiley andSons；和Harlow and Lane，Using Antibodies：A Laboratory Manual，1998，ColdSpring Harbor Laboratory Press.
在本发明的背景下，通过测量来自测试细胞群体(即来自患者的生物样品)的一种或多种EC核酸的表达水平诊断EC。优选的是，测试细胞群体含有上皮细胞，例如获自食道组织的细胞。还可以从血液或者其它体液，例如唾液或痰中测量基因表达。可以使用其它生物学样品来测量蛋白水平。例如，来自待诊断受试者的血液或血清中的蛋白水平可以是通过免疫测定或其它常规生物测定来测量。
确定测试细胞群体或生物学样品中一种或多种EC相关基因，例如表1、2和4-7所列的基因的表达，并与被测一种或多种EC相关基因的正常对照表达水平进行比较。正常对照水平是通常发现于来自已知未患有EC的受试者的细胞群体中的EC相关基因表达模式。组织样品中的一种或多种EC相关基因表达水平相对于来自正常对照样品的表达发生变化或不同(例如提高或降低)，表明该受试者患有或有风险发生EC。例如，相比于正常对照细胞群体中的表达，测试细胞群体中一种或多种如表2、5和7所列的上调EC相关基因的表达提高表明该受试者患有或有风险发生EC。反之，相比于正常对照细胞群体中的表达，测试细胞群体中一种或多种如表1、4和6所列的下调EC相关基因的表达降低表明该受试者患有或有风险发生EC。
相比于正常对照表达水平，测试细胞群体中一种或多种EC相关基因表达水平的改变表明受试者患有或有风险发生EC。例如，EC相关基因的组(表1、2、4-7所列基因)中至少1％，至少5％，至少25％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％或更多的表达水平的改变表明受试者患有或有风险发生EC。
III.筛选测定法
抑制或增强EC相关基因表达的作用物质的鉴定：
抑制EC相关基因的表达或抑制其基因产物的活性的作用物质，可以通过使表达EC相关上调基因的测试细胞群体与测试物质相接触，然后确定EC相关基因的表达水平或其基因产物的活性来加以鉴定。相比于不存在测试物质的条件下的表达或活性水平，存在所述物质的条件下EC相关基因表达水平或其基因产物的活性水平的下降表明该物质是相关上调基因的抑制剂并且可用于抑制EC。
或者，增强EC相关下调基因的表达或抑制其基因产物的活性的作用物质，可以通过使表达EC相关基因的测试细胞群体与测试物质相接触，然后确定EC相关下调基因的表达水平或其基因产物的活性来加以鉴定。相比于不存在测试物质的条件下的表达或活性水平，存在该测试物质的条件下EC相关基因的表达水平或其基因产物的活性水平的上升表明该物质增加EC相关下调基因的表达或其基因产物的活性。
测试细胞群体可以是任何表达EC相关基因的细胞。例如，测试细胞群体可含有上皮细胞，例如，来自食道组织的细胞。另外，测试细胞群体可以是来自食道鳞状细胞癌细胞的永生化细胞系。或者，测试细胞群体可以由用EC相关基因转染的细胞构成，或者由用调节序列(例如启动子序列)转染的细胞构成，所述调节序列来自与报道基因可操作连接的EC相关基因。
作用物质可以是，例如，抑制性寡核苷酸(例如反义寡核苷酸、siRNA、核酶)、抗体、多肽、小有机分子。作用物质的筛选可以使用高通量方法来进行，利用多孔板(例如，96孔、192孔、384孔、768孔、1536孔)同时筛选多种作用物质。自动化高通量筛选系统是可商购的，例如可购自CaliperLife Sciences，Hopkinton，MA。可供筛选用的小有机分子文库可以是购自，例如，Reaction Biology Corp.，Malvern，PA；TimTec，Newark，DE。
治疗剂的鉴定：
本文公开的差异表达的EC相关基因还可用来鉴定用于治疗EC的候选治疗剂。The本发明的方法涉及筛选候选治疗剂，以确定测试物质是否可以将表1、2和4-7中所列一种或多种EC相关基因的EC状态特征性表达模式转换为非EC状态特征性基因表达图式。
在该方法中，使测试细胞群体暴露于一种测试物质，或者暴露于多种测试物质(顺序地或组合地)，并测量细胞中表1、2和4-7所列一种或多种EC相关基因的表达。将测试细胞群体中测定的EC相关基因的表达模式与参照细胞群体中相同EC相关基因的表达水平相比较，其中所述参照细胞群体未暴露于测试物质。
能够刺激过低表达基因(under-expressed gene)的表达或抑制过高表达基因(over-expressed gene)的表达的作用物质在临床上是有益。可以进一步测试此类作用物质在动物或试验受试者中防止食道癌生长的能力。
在另一个实施方式中，本发明提供筛选作用于EC治疗中靶标的候选物质的方法。如上文详细讨论的，通过控制标志物基因的表达水平或它们基因产物的活性，可以控制EC的发作和进展。因此，作用于EC治疗中靶标的候选物质，可以通过以这样的表达水平和活性作为癌性或非癌性状态之指标的筛选方法来加以鉴定。在本发明的背景下，此类筛选可包括，例如，下列步骤：
(a)使测试化合物与多肽相接触，所述多肽由选自表1、2、4、5、6或7中所列基因的多核苷酸所编码；
(b)检测多肽和测试化合物之间的结合活性；和
(c)选择结合多肽的测试化合物。
或者，本发明的筛选方法可包括下列步骤：
(a)使候选化合物与表达一种或多种标志物基因的细胞相接触，其中所述一种或多种标志物基因选自表1、2、4、5、6或7中所列基因；和
(b)选择这样的候选化合物：相比于在不存在候选化合物的条件下检测的表达水平，其减少选自表2、5或7中所列基因的一种或多种标志物基因的表达水平，或者提高选自表1、4或6中所列基因的一种或多种标志物基因的表达水平。
表达标志物基因的细胞包括，例如，从EC建立的细胞系；这样的细胞可以用于上述本发明的筛选。
或者，本发明的筛选方法可包括下列步骤：
(a)使测试化合物与多肽相接触，所述多肽由选自表1、2、4、5、6或7中所列基因的多核苷酸所编码；
(b)检测步骤(a)的多肽的生物学活性；和
(c)选择这样的化合物：相比于在不存在测试化合物的条件下检测的生物学活性，其抑制选自表2、5和7中所列基因的多核苷酸所编码多肽的生物学活性，或增强选自表1、4和6中所列基因的多核苷酸所编码多肽的生物学活性，.
本发明筛选方法中使用的蛋白，可以使用标志物基因的核苷酸序列以重组蛋白的形式获得。基于有关标志物基因及其编码蛋白的信息，本领域技术人员可以选择所述蛋白的任何生物学活性作为筛选指标，和选择任何合适的测量方法来测定所选的生物学活性。
或者，本发明的筛选方法可包括下列步骤
(a)使候选化合物与其中导入了载体的细胞相接触，所述载体包含一种或多种标志物基因的转录调控区域和在所述转录调控区域的控制下表达的报道基因，其中所述一种或多种标志物基因选自表1、2、4、5、6或7中所列基因；
(b)测量所述报道基因的表达水平或活性；和
(c)选择这样的候选化合物：与不存在该候选化合物的条件下检测到的表达水平或活性相比，当所述标志物基因是选自表2、5和7中所列基因的上调标志物基因时，该候选化合物降低所述报道基因的表达水平或活性；或者，当所述标志物基因是选自表1、4和6中所列基因的下调标志物基因时，该候选化合物增强所述报道基因的表达水平或活性。
合适的报道基因和宿主细胞是本领域公知的。适用于本发明筛选方法的报道基因构建体可以使用标志物基因转录调控区域来制备。当标志物基因转录调控区域为本领域技术人员所已知时，可以使用先有的序列信息来制备报道基因构建体。当标志物基因转录调控区域尚未被鉴定时，基于标志物基因的核苷酸序列信息从基因组文库中分离含有转录调控区域的核苷酸区段。
用于治疗EC的治疗剂的选择：
个体基因构成的不同可导致他们代谢各种药物的能力的差异。在受试者中被代谢并作为抗EC剂起作用的物质，可通过下述方式来显示自身：诱导受试者细胞中的基因表达图式从癌性状态特征性基因表达图式变成非癌性状态特征性基因表达图式。因此，本文公开的差导性表达的EC相关基因使得人们能够在来自选定的受试者的测试细胞群体中测试推定的治疗性或预防性EC抑制剂，以确定作用物质在受试者中是否是合适的EC抑制剂。
为了鉴定对特定受试者合适的EC抑制剂，将来自受试者的测试细胞群体暴露于治疗剂，并确定表1、2和4-7中所列一种或多种EC相关基因的表达。
在本发明方法的背景下，测试细胞群体含有表达一种或多种EC相关基因的EC细胞。优选地，测试细胞群体包括上皮细胞。例如，可以在存在候选物质的条件下温育测试细胞群体，测量该测试细胞群体的基因表达图式，并与一种或多种参照表达模式，例如EC参照表达模式或非EC参照表达模式相比较。
相对于含有EC的参照细胞群体，测试细胞群体中表2、5和7所列一种或多种EC相关基因的表达减少或表1、4和6所列一种或多种EC相关基因的表达增加提示所述物质有治疗用途。
在本发明的背景下，测试物质可以是任何化合物或组合物。示例性的测试物质包括但不限于免疫调节剂(immunomodulatory agents)(例如，抗体)、抑制性寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸、短的抑制性寡核苷酸和核酶)及小有机化合物。
转移性食道癌治疗剂的鉴定：
本发明提供用于治疗或预防转移性食道癌(metastasis esophageal cancer)的靶标分子。本发明的EC转移筛选测定，可以使用与EC转移相关的标志物基因根据上文所述方法来进行。
本发明中，选自表4和5所列基因的标志物基因对筛选是有用的。通过本发明获得的、抑制一种或多种上调基因的表达或它们基因产物的活性的作用物质，对治疗或预防有淋巴结转移的EC是有用的。或者，通过本发明获得的、增强一种或多种下调基因的表达或它们基因产物的活性的作用物质，对治疗或预防有淋巴结转移的EC也是有用的。
在本发明中，调节表4和5中所列基因的表达水平的作用物质，可以用与鉴定抑制或增强EC相关基因表达的作用物质同样的方式加以鉴定。或者，调节它们基因产物的的作用物质，也可以用与鉴定抑制或增强EC相关基因产物的作用物质同样的方式加以鉴定。
复发性食道癌治疗剂的鉴定：
本发明提供用于治疗或预防复发性食道癌的靶标分子。本发明的EC转移筛选测定，可以使用与EC转移相关的标志物基因根据上文所述方法来进行。
本发明中，选自表6和7所列基因的标志物基因对筛选是有用的。通过本发明获得的、抑制一种或多种上调基因的表达或它们基因产物的活性的作用物质，对治疗或预防有手术后复发的EC是有用的。或者，通过本发明获得的、增强一种或多种下调基因的表达或它们基因产物的活性的作用物质，对治疗或预防有手术后复发的EC也是有用的。
在本发明中，调节表6和7中所列基因的表达水平的作用物质，可以用与鉴定抑制或增强EC相关基因表达的作用物质同样的方式加以鉴定。或者，调节它们基因产物的作用物质，也可以用与鉴定抑制或增强EC相关基因产物的作用物质同样的方式加以鉴定。
试剂盒：
本发明还包括EC检测试剂，例如，特异性结合或鉴定一种或多种EC核酸的核酸，包括与EC核酸的一部分互补的寡核苷酸序列，或者与EC核酸编码的一种或多种蛋白结合的抗体。检测试剂可以以试剂盒的形式包装在一起。例如，检测试剂可以包装在不同的容器中，例如核酸或抗体(或者结合于固体基质，或者与用于将它们结合于基质的试剂分别包装)、对照试剂(阳性/阴性)、和/或可检测标记物。该试剂盒中还可以包括关于实施测定的说明书(例如书面的(written)、磁带(tape)形式的、VCR、CD-ROM等)。试剂盒的测定模式可以是Northern杂交或夹心ELISA，二者都是本领域已知的。参见，例如，Sambrook and Russell，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，3rd Edition，2001，Cold Spring Harbor Laboratory Press；and UsingAntibodies，supra。
例如，EC检测试剂可以固定在固体基质，例如多孔片条(porous strip)上，形成至少一个EC检测位点。多孔片条的测量或检测区域可包括多个位点，每个均含有核酸。测试片条(test strip)也可以含有用于阴性和/或阳性对照的位点。或者，对照位点可以位于不同于所述测试片条的片条上。任选地，不同的检测位点含有不同量的固定核酸，即第一检测位点中的量较高，随后的位点中的量较低。添加测试样品时，显示可检测信号的位点的数目提供样品中存在的EC的定量指示。检测位点可以构成为任何可合适检测的形状，典型地是跨越测试片条宽度的条形或点形。
或者，试剂盒可含有核酸基质阵列，该阵列包含一种或多种核酸。阵列上的核酸特异性鉴定由表1、2和4-7中列出的EC相关基因所示的一种或多种核酸序列。藉由与阵列测试片条或芯片的结合水平，可以鉴定由表1、2和4-7中列出的EC相关基因所示的2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、40或50或更多种核酸的表达。基质阵列可以是在，例如，固体基片上，例如美国专利5,744,305(本文引证其全部内容)中描述的“芯片”上。本发明方法中有用的阵列基质可从例如Affymetrix，Santa Clara，CA商购。
阵列和群体(pluralities)：
本发明还包括含有一种或多种核酸的核酸基质阵列(nucleic acidsubstrate array)。阵列上的核酸特异性地对应于表1、2和4-7中所列的EC相关基因所示的一种或多种核酸序列。通过检测与阵列结合的核酸，可鉴定由表1、2和4-7中所列的EC相关基因表示的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50或更多种核酸的表达水平。
本发明还包括分离的核酸的群体(plurality)(即两种或两种以上核酸的混合物)。核酸可以存在于液相或固相中，例如固定于如硝酸纤维素膜的固体支持物上。所述群体包含由表1、2和4-7中所列的EC相关基因表示的一种或多种核酸。在多个实施方案中，所述群体包含由表1、2和4-7中所列的EC相关基因表示的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50或更多种核酸。
候选化合物：
通过筛选分离得到的化合物可作为药物开发的候选物，其中所述药物抑制标志物基因的表达或抑制由标志物基因编码的蛋白质的活性，并可用于治疗或预防食道癌
此外，本发明的筛选方法可获得的化合物还包括化合物中抑制由标志物基因编码的蛋白质之活性的部分结构通过添加、缺失和/或取代而发生转变的化合物。
当施用通过本发明的方法分离的化合物作为用于人或其它哺乳动物的药物时，所述其它哺乳动物包括，但不限于小鼠、大鼠、豚鼠(guinea-pig)、兔、猫、狗、羊、猪、牛、猴、狒狒(baboon)、黑猩猩(chimpanzee)，分离的化合物可以直接施用，或者可以利用已知的药物制备方法配制成剂型。例如，根据患者的需要，药物可以作为糖衣片剂、胶囊剂、酏剂和微胶囊口服施用；或者作为与水或任何其它药学可接受的液体形成的无菌溶液注射剂或悬浮液注射剂的形式非口服施用。例如，可以将化合物与药学可接受的载体或介质混合成为一般接受的药物实施所需的单位剂型，所述载体或介质具体有无菌水、生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂、赋形剂(excipient)、溶媒(vehicle)、防腐剂、粘合剂等。这些制剂中有效成分的量使指定范围内的合适剂量能够获得。
能够混合到片剂和胶囊中的添加剂的例子包括但不限于：粘合剂，包括明胶、玉米淀粉、黄蓍胶(tragacanth gum)和阿拉伯胶；赋形剂，包括结晶纤维素；溶胀剂，包括玉米淀粉、明胶和海藻酸(alginic acid)；润滑剂，包括硬脂酸镁；增甜剂例如蔗糖、乳糖或糖精；和调味剂，包括薄荷(peppermint)、spearmint、Gaultheria adenothrix油和樱桃。当单位剂型为胶囊剂时，上述成分中还可以包括液体载体，例如油。注射用无菌组合物可以使用适于注射用的溶媒例如注射用蒸馏水或盐溶液，按照标准的药物配制方式进行配制。
生理盐水、葡萄糖以及包含辅料如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇和氯化钠的其它等渗液体，可用作注射用水溶液。这些可以与合适的增溶剂组合使用，所述增溶剂例如醇，特别是乙醇、多元醇例如丙二醇和聚乙二醇，非离子表面活性剂，例如Polysorbate 80(TM)和HCO-50。
芝麻油或大豆油是油性液体的实例，所述油性液体可以与苯甲酸苄酯或苯甲醇组合使用作为增溶剂，还可与缓冲液，如磷酸盐缓冲液和乙酸钠缓冲液；镇痛剂，如盐酸普鲁卡因；稳定剂，如苯甲醇、酚；和/或抗氧化剂配制在一起。制备的注射剂可以装入到合适的安瓿(ampoule)中。
可以利用本领域技术人员所公知的方法给患者施用本发明的药物组合物，例如通过动脉内、静脉内或经皮注射，以及鼻内、气管内、肌肉内或口服给药施用于患者。施用剂量和方法根据患者的体重和年龄以及施用方法而变化；不过，本领域技术人员能够按常规选择它们。
如果所述化合物由DNA编码，可将该DNA插入到基因治疗载体中，并施用该载体以进行治疗。施用的剂量和方法因患者的体重、年龄和症状而异，不过，本领域技术人员能够合适地选择它们。
举例来说，虽然结合本发明的蛋白质并调节其活性的化合物的用量根据其症状存在一些差异，但当向正常成年人(体重60kg)口服施用时，剂量一般为约0.1mg-约100mg每天，优选为约1.0mg-约50mg每天，更优选为约1.0mg-约20mg每天。
当以注射剂形式向标准成年人(体重60kg)非胃肠道施用时，虽然根据患者、靶器官、症状和施用方法存在一些差异，但方便的做法是静脉内注射约0.01mg-约30mg每天，优选约0.1mg-约20mg每天，更优选约0.1mg-约10mg每天的剂量。在其它动物的情况下，可以按换算为60kg体重的量施用。
IV.食道癌的监测和预后
治疗效力的评估：
本文鉴定的差异表达的EC相关基因还使得监测EC治疗过程成为可能。在该方法中，从接受EC治疗的受试者提供测试细胞群体。如果希望的话，在治疗前、治疗中和治疗后的不同时间点从受试者获得测试细胞群体。然后确定测试细胞群体中一种或多种EC相关基因的表达并与参照细胞群体中相同基因的表达相比较，其中参照细胞群体包括EC状态已知的细胞。在本发明的背景下，参照细胞尚未暴露于感兴趣的治疗。
如果参照细胞群体不含有EC细胞，则测试细胞群体和参照细胞群体中EC相关基因表达的相似性表明治疗是有效的。但是，测试细胞群体中和正常对照参照细胞群体中EC相关基因表达的差异则指示较为不利的临床结果或预后。类似地，如果参照细胞群体含有EC细胞，则测试细胞群体和参照细胞群体中EC相关基因表达的差异表明感兴趣的治疗是有效的，而测试群体中和EC对照参照细胞群体中EC相关基因表达的相似性则指示较为不利的临床结果或预后。
另外，可以将治疗后从受试者获得的生物学样品中确定的一种或多种EC相关基因表达水平(即治疗后水平)与治疗前从受试者获得的生物学样品中确定的一种或多种EC相关基因表达水平(即治疗前水平)相比较。如果EC相关基因是上调基因，则治疗后样品表达水平的减少表明感兴趣的治疗是有效的，而治疗后样品表达水平的增加或维持则指示较为不利的临床结果或预后。相反，如果EC相关基因是下调基因，则治疗后样品表达水平的增加表明感兴趣的治疗是有效的，而治疗后样品表达水平的减少或维持则指示较为不利的临床结果或预后。
如本文中使用的，术语“有效的”(efficacious)表明治疗引起下列事项：病理性上调基因表达的减少，病理性下调基因表达的增加，或者受试者中食道导管癌的大小、患病率(prevalence)或转移可能性的降低。当预防性地施加感兴趣的治疗时，术语“有效的”意思是所述治疗延迟或防止食道肿瘤形成，或者延迟、防止或减轻临床EC的症状。可以使用标准临床规程来评价食道肿瘤。
另外，可以结合任何已知的EC诊断或治疗方法来确定有效性。例如，可以通过鉴定症候性异常，例如体重减轻、腹痛、背痛、食欲不振、恶心、呕吐和全身倦怠、衰弱和黄疸，来诊断EC。
患有食道癌的受试者的预后评估：
本发明还提供评估患有EC的受试者预后的方法，包括将测试细胞群体中一种或多种EC相关基因的表达与参照细胞群体中相同的EC相关基因的表达相比较的步骤，其中参照细胞群体来自一系列疾病分期的患者。通过比较一种或多种EC相关基因在测试细胞群体中和参照细胞群体中的基因表达，或者随时间比较来自受试者的测试细胞群体中的基因表达图式，可以评价受试者的预后。
例如，一种或多种上调EC相关基因，包括表2，5或7所列基因的表达在测试样品中相比于正常对照样品的增加，或者一种或多种下调EC相关基因，包括表1，4或6所列基因的表达在测试样品中相比于正常对照样品的减少，指示较为不利的预后。相反，表1、2和4-7中所列的一种或多种EC相关基因的表达在测试样品中与在正常对照样品中的相似性，指示受试者较为有利的预后。优选地，可以通过比较选自表1、2和4-7所列基因的基因的表达模式，来评估受试者的预后。
另外，本发明提供了一种预测受试者中食道癌转移的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)检测从所述受试者采集的标本中一种或多种标志物基因的表达水平，其中所述一种或多种标志物基因选自EC No.1544-1679(表4-5)所示基因；
(b)将所述标本中一种或多种标志物基因的表达水平与转移阳性病例和转移阴性病例的一种或多种标志物基因的表达水平相比较；和
(c)其中表达水平类似于转移阳性病例表达水平的标本表明食道癌转移的高风险，且其中表达水平类似于转移阴性病例表达水平的标本表明食道癌转移的低风险。
或者，本发明提供一种预测受试者中食道癌复发的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)检测从所述受试者采集的标本中一种或多种标志物基因的表达水平，其中所述一种或多种标志物基因选自EC No.1680-1716(表6-7)所示基因；
(b)将所述标本中一种或多种标志物基因的表达水平与复发阳性病例和复发阴性病例的一种或多种标志物基因的表达水平相比较；和
(c)其中表达水平类似于转移阳性病例表达水平的标本表明食道癌复发的高风险，且其中表达水平类似于转移阴性病例表达水平的标本表明食道癌复发的低风险。
本文所鉴定的差异表达的EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)还可预测受试者中食道癌的转移和复发。在该方法中，从接受食道癌治疗的患者提供测试生物学样品。如果希望的话，在治疗(例如手术)之前、之中和之后的不同时间点从受试者获得多个生物学样品。然后确定样品中选自EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的一种或多种基因的表达，并与有和/或没有食道癌转移和复发的参照样品中相同基因的表达相比较。
在本发明中，可以使用获自转移阴性的患者的食道癌细胞作为转移阴性病例的参照样品。例如，一般而言，当通过病理诊断在手术切除的肿瘤中未观察到淋巴结转移时，患者是转移阴性的。因此，在一些优选的实施方案中，可以通过包括下列步骤的方法预测食道癌转移：
(i)检测标本中选自EC No.1544-1679(表4-5)的一种或多种标志物基因的表达水平，所述标本采集自要预测食道癌转移的受试者，
(ii)将所述标本中所述一种或多种标志物基因的表达水平与来自转移阴性标本的相同的一种或多种标志物基因的表达水平相比较，和
(iii)其中与来自转移阴性标本的相同的一种或多种标志物基因的表达水平相比，步骤(i)中选自EC No.1544-1602(表4)的一种或多种基因的表达水平减少，或者步骤(i)中选自EC No.1603-1679(表5)的一种或多种基因的表达水平增加，表明所述受试者患有或有风险发生食道癌转移。
类似地，在本发明中，可以使用获自复发阴性患者的食道癌细胞作为复发阴性病例的参照样品。例如，一般而言，当手术后32个月内未观察到复发时，患者是复发阴性的。因此，在一些优选的实施方案中，可以通过包括下列步骤的方法预测食道癌复发：
(i)检测标本中选自EC No.1680-1716(表6-7)的一种或多种标志物基因的表达水平，所述标本采集自要预测食道癌复发的受试者，
(ii)将所述标本中所述一种或多种标志物基因的表达水平与来自转移阴性标本的相同的一种或多种标志物基因的表达水平相比较，和
(iii)其中与来自转移阴性标本的相同的一种或多种标志物基因的表达水平相比，步骤(i)中选自EC No.1680-1688(表6)的一种或多种基因的表达水平减少，或者步骤(i)中选自EC No.1689-1716(表7)的一种或多种基因的表达水平增加，表明所述受试者患有或有风险发生食道癌复发。
在所述方法中，EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的表达水平可以通过如下任一方法检测：
(a)检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的mRNA，
(b)检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的蛋白，和
(c)检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的蛋白的生物学活性。
本发明还提供用于预测转移或复发的试剂盒，其中所述试剂盒包括选自下列的任一组分：
(a)用于检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的mRNA的试剂，
(b)用于检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的蛋白的试剂，和
(c)用于检测EC No.1544-1679(表4-5)或EC No.1680-1716(表6-7)的蛋白的生物学活性的试剂。
V.食道癌的治疗和预防
抑制食道癌的方法：
本发明进一步提供一种预防、治疗或减轻受试者中一种或多种EC症状的方法，该方法通过减少表2、5和7所列的一种或多种EC相关基因的表达(或者降低其基因产物的活性)，或者是通过增加表1、4和6所列的一种或多种EC相关基因的表达(或者增加其基因产物的活性)进行。可以对患有或有风险发生(或易感)EC的受试者预防性或治疗性地施用合适的治疗化合物。这样的受试者可以通过标准临床方法来鉴定，或者通过检测表1、2和4-7所列的一种或多种EC相关基因的异常表达水平，或者其基因产物的异常活性来鉴定。在本发明的背景下，合适的治疗剂包括，例如，细胞周期调节、细胞增殖和蛋白激酶活性的抑制剂。
本发明的治疗方法可包括增加如下所述基因中的一种或多种基因产物的表达、功能或表达和功能两者的步骤，其中所述基因在EC细胞中与EC细胞所来源的相同组织的正常细胞相比表达减少(为“下调”或“过低表达”基因)。在这些方法中，用有效量的化合物治疗受试者，其中所述化合物增加受试者中一种或多种过低表达(under-expressed)(下调)基因的量。施用可以是全身性的或者局部的。合适的治疗性化合物包括过低表达基因的多肽产物，其生物学活性片段，以及编码过低表达基因、并且具有允许在EC细胞中表达的表达控制元件的核酸；例如，增加相对于EC细胞而言为内源的此类基因的表达水平(即上调过低表达的一种或多种基因)的作用物质。施用此类化合物来对抗受试者食道细胞中异常的过低表达的一种或多种基因的影响，并改善受试者的临床状况。
或者，本发明的治疗方法可包括减少如下所述基因的一种或多种基因产物的表达、功能或表达和功能两者的步骤，其中所述基因在食道细胞中表达异常增加(为“上调”或“过高表达(over-expressed)”基因)。可以利用本领域已知的数种方法中的任何方法来抑制表达。例如，可以对受试者施用抑制或拮抗一种或多种过高表达基因之表达的化合物，例如核酸，例如破坏过高表达的一种或多种基因之表达的反义核酸或小干扰RNA。
抑制性核酸：
如上所述，可以使用与表2、5和7所列的EC相关基因的核苷酸序列互补的抑制性核酸(例如反义寡核苷酸、siRNA、核酶)来降低基因的表达水平。例如，与表2、5和7中所列食道癌中上调的EC相关基因互补的抑制性核酸对食道癌治疗是有用的。具体地说，本发明的抑制性核酸可以如下起作用：结合表2、5和7所列的EC相关基因或相应的mRNA，从而抑制基因的转录或翻译，促进mRNA降解，和/或抑制表2、5和7所列的EC相关基因所编码的蛋白质的表达，由此抑制这些蛋白的功能。
本文所使用的术语“抑制性核酸”涵盖与靶序列完全互补的核苷酸，和具有一个或多个核苷酸错配的核苷酸，只要抑制性核酸能够特异性地与靶序列杂交。本发明的抑制性核酸包括在至少15个连续核苷酸的范围内具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的多核苷酸。可以使用本领域已知的算法确定序列同一性。
一种有用的算法是BLAST 2.0，最初记载于Altschul et al.，(1990)J.Mol.Biol.215：403-10。用于进行BLAST分析的软件通过美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Technology)而向公众公开(可在万维网(ncbi.nlm.nih.gov)访问)。该算法包括首先通过鉴定查询序列中长度为W的短字(word)来鉴定高得分对(high scoring pairs)，其中上述被鉴定的短字串当与数据库序列中相同长度的字比对时匹配或者满足某些正值阈值分数(positive-valued threshold score)T。T为相邻字得分阈值(neighborhoodword score threshold)(Altschul et al.，supra)。将初始命中的相邻字作为源头(seeds)来启动搜索，搜索含有它们的更长的HSP。然后，只要累积比对得分能够增加，使命中的字沿着每个序列向两个方向延伸。累积得分的计算，对于核苷酸序列使用参数M(对匹配残基对赏分，总是＞0)和N(对错配残基罚分，总是＜0)。对于氨基酸序列，则使用打分矩阵(scoring matrix)来计算累积得分。在下述情况下，每一方向上命中字的延伸停止：累积比对得分较其达到过的最大值下降了X的量；由于一个或多个得负分的残基比对的积累，导致累积得分归于零或小于零；或者到达了任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)使用下列值作为缺省值：字长(wordlength)(W)11，期望值(E)10、截止(cutoff)100，M＝5，N＝-4，以及比较两条链。对氨基酸序列，BLASTP程序使用下列缺省值：字长(W)3，期望值(E)10，及BLOSUM62打分矩阵(见Henikoff&Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915-9).
另一种有用的序列比对算法的例子是PILEUP。PILEUP使用进行性、逐对(pairwise)的比对，从一组相关序列生成多重序列比对。它还可以作出显示生成所述比对所用的聚类关系(clustering relationship)的树状图。PILEUP使用Feng&Doolittle，(1987)J.Mol.Evol.35：351-60所述的进行性比对方法的简化形式。所用的方法与Higgins&Sharp，(1989)CABIOS5：151-3记载的方法类似。该程序可以比对，例如，最多达300个最大长度为5000字的序列。多重比对程序首先对两个最相似的序列进行逐对比对，产生两个比对序列的群(cluster)。然后可以将该群与下一最相关的序列比对，或者与比对序列的群比对。两个序列群的比对，可以通过两个个体序列逐对比对的简单延伸来实现。最终的比对是通过一系列进行性逐对比对来达到的。该序列也可以用来作出反映聚类关系的系统树或树状图。该程序是通过指定用于序列比较的区域的特定序列及它们的氨基酸或核苷酸坐标来运行的。例如，为了确定单体域家族中的保守氨基酸，或者比较家族中单体域的序列，对本发明的序列或者编码核酸进行比对，以提供结构-功能信息。
本发明的反义核酸通过下述方式作用于产生EC相关标志物基因编码蛋白的细胞：结合编码所述蛋白的DNA或mRNA，抑制它们的转录或翻译，促进mRNA降解，抑制蛋白质的表达，从而导致蛋白功能的抑制。
本发明的反义核酸通过与对该核酸无活性的适当基质材料掺混，制成外用制剂，例如搽剂或罨剂。
并且根据需要，通过添加赋形剂、等渗剂(isotonic agents)、增溶剂、稳定剂、防腐剂、镇痛剂等，可以将本发明的反义核酸配制成例如片剂、粉剂、颗粒、胶囊、脂质体胶囊、注射剂、溶液、滴鼻剂和冻干剂。这些剂型可通过下文的公知方法制备。
给患者施用本发明的反义核酸，可以直接将其施于患处，也可以将其输入血管以使其到达患处。使用反义封固介质(antisense-mounting medium)可以提高持久性和膜通透性。所述反义封固介质的例子包括但不限于脂质体、聚-L-赖氨酸、脂质、胆固醇、脂质转染试剂或它们的衍生物。
本发明的抑制性核酸的剂量，可以根据患者的状况适当调整，并以所需的量使用。例如，可以施用的剂量范围为0.1至100mg/kg，优选0.1至50mg/kg。
本发明的反义核酸抑制本发明蛋白质的表达，因而可以用于抑制本发明蛋白质的生物活性。此外，含有本发明的反义核酸的表达抑制剂也是有用的，因为它们可以抑制本发明的蛋白质的生物活性。
本发明的方法可以用于改变上调的EC相关基因在细胞中的表达，所述基因表达上调的原因例如细胞的恶性转化。在靶细胞中，siRNA与互补于表2、5和7中所列EC相关基因之一的转录物结合，导致细胞产生的蛋白质减少。寡核苷酸的长度为至少10个核苷酸，可以与天然存在的转录物等长。优选寡核苷酸的长度少于75、50、25个核苷酸或更短。最优选寡核苷酸的长度为19-25个核苷酸。
本发明的反义核酸包括经修饰的寡核苷酸。例如，可以使用硫羰酸化的(thioated)寡核苷酸以赋予针对寡核苷酸核酸酶的抗性。
而且，可以使用针对标志物基因的siRNA以降低标志物基因的表达水平。本说明书中，术语“siRNA”指能阻止靶mRNA翻译的双链RNA分子。可以采用将siRNA导入细胞的标准技术，这其中包括以DNA为RNA转录的模板的技术。在本发明的背景下，siRNA含有针对上调标志物基因，如表2、5和7所列的EC相关基因的有义核酸序列和反义核酸序列。构建siRNA以使单一转录物具有来自靶基因的有义序列和互补的反义序列，例如发夹结构。
EC相关基因的siRNA，包括表2、5和7所列的那些EC相关基因的siRNA，它们可与靶mRNA杂交，因此它们通过与正常单链mRNA转录物结合，干扰由表2、5和7中所列的EC相关基因所编码的多肽的翻译，从而减少或抑制所述蛋白的产生。在本发明的背景下，siRNA的长度优选为少于500、200、100、50或25个核苷酸或更短。更优选地，siRNA的长度为19-25个核苷酸。用于产生ECT2siRNA的示例性核酸序列包括SEQ IDNO：8和9的核苷酸序列作为靶序列。用于产生CDC45L siRNA的示例性核酸序列包括SEQ ID NO：10和11的核苷酸序列作为靶序列。为了增强siRNA的抑制活性，可以将一个或多个尿嘧啶核苷酸“u”添加到靶序列的反义链的3’端。待添加的“u”的数目为至少2个，通常为2-10个，优选为2-5个。添加的“u”在siRNA的反义链的3’端形成单链。
可以将EC相关基因的siRNA，包括表2、5和7所列的那些EC相关基因的siRNA，以能与mRNA转录物结合的形式直接导入细胞。或者，编码siRNA的DNA也可以携带于载体中。
载体可以例如这样制备：将EC相关基因靶序列克隆到表达载体中，其中所述表达载体具有可操作连接的调控序列，所述调控序列以这样的方式位于所述靶序列的侧翼，使得两条链均有可能得以表达(通过DNA分子的转录)(Lee，N.S.，et al.，(2002)Nature Biotechnology 20：500-5.)。与EC相关基因mRNA反义的RNA分子由第一启动子(例如位于所克隆DNA 3’侧的启动子序列)转录，而作为EC相关基因mRNA之有义链的RNA分子则由第二启动子(例如位于所克隆DNA 5’侧的启动子序列)转录。所述有义链和反义链在体内杂交，从而产生用于沉默所述EC相关基因的siRNA构建体。或者，可以利用两个构建体生成siRNA构建体的有义链和反义链。克隆的EC相关基因可编码具有二级结构例如发夹的构建体，其中单一转录物具有来自靶基因的有义序列和互补反义序列。
为了形成发夹环结构，可在有义序列和反义序列之间放置由任意核苷酸序列组成的环序列(loop sequence)。因此，本发明还提供具有通式5’-[A]-[B]-[A’]-3’的siRNA，其中[A]为核糖核苷酸序列，其对应于选自表2，5或7中所列基因的序列，
[B]为由3-23个核苷酸组成的核糖核苷酸序列，和
[A’]是由[A]的互补序列组成的核糖核苷酸序列。[A]区与[A’]区杂交，然后形成由[B]区组成的环(loop)。所述环序列的长度可以为3-23个核苷酸。所述环序列，例如可以选自如下序列(在万维网上ambion.com/techlib/tb/tb_506.html找到)。此外，由23个核苷酸组成的环序列也提供活性siRNA(Jacque，J.-M.，et al.，(2002)Nature 418：435-8.)。
CCC，CCACC或CCACACC：Jacque，J.M，et al.，(2002)Nature，Vol.418：435-8。
UUCG：Lee，N.S.，et al.，(2002)Nature Biotechnology 20：500-5.；Fruscoloni，P.，et al.，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(4)：1639-44。
UUCAAGAGA：Dykxhoorn，D.M.，et al.，(2003)Nature Reviews分子细胞Biology 4：457-67。
因此，在一些实施方案中，环序列可以选自下组：CCC，UUCG，CCACC，CCACACC和UUCAAGAGA。优选的环结构是UUCAAGAGA(DNA中为“ttcaagaga”)。在本发明的背景下适于使用的示例性发夹siRNA包括：
对于ECT2-siRNA
gaugcacucaccuuguagu-[b]-acuacaaggugagugcauc(用于SEQ ID NO：8所示靶序列)
ggcaaauacuccugagcuc-[b]-gagcucaggaguauuugcc(用于SEQ ID NO：9所示靶序列)
对于CDC45L-siRNA
gagacauccucuuugacua-[b]-uagucaaagaggaugucuc(用于SEQ ID NO：10所示靶序列)
cagaccagugggugcaaga-[b]-ucuugcacccacuggucug(用于SEQ ID NO：11所示靶序列)
适当的siRNA的核苷酸序列可使用可从万维网Ambion网站http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA finder.html得到的siRNA设计计算机程序来设计。所述计算机程序基于如下规程选择核苷酸序列用于siRNA合成。
选择siRNA靶位点：
1.从目标转录物的AUG起始密码子开始向下游扫描，寻找AA二核苷酸序列。记录每个AA的出现及其3′侧邻近的19个核苷酸作为siRNA靶位点。根据Tuschl等在(1999)Genes Dev 13(24)：3191-7，不推荐针对5′和3′非翻译区(UTRs)和邻近起始密码子的区域(75个碱基之内)设计siRNA，因为上述区域可能富含调控蛋白结合位点。UTR结合蛋白和/或翻译起始复合物可干扰与siRNA内切核酸酶复合物的结合。
2.将所述潜在靶位点与人基因组数据库进行比较，将与其它编码序列具有显著的序列同一性的任何靶序列排除在考虑之外。可采用BLAST 2.0(Altschul SF，et al.，Nucleic Acids Res.1997；25(17)：3389-402；Altschul SF，JMol Biol.1990；215(3)：403-10.)进行序列同一性搜索，它可以在NCBI服务器ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/找到。
3.选择合格的靶序列用于合成。使用Ambion算法，优选可沿着待评价的基因的长度选择数个靶序列。
侧翼邻接于EC相关基因序列的调节序列可以相同，也可以不同，使得它们的表达可以独立地以时间性或空间性方式得到调控。通过将EC相关基因的模板分别克隆到载体上在细胞内转录siRNA，其中所述载体含有例如来自小核RNA(snRNA)U6的RNA聚合酶III转录单位或人H1RNA启动子。为了将载体导入细胞，可以使用转染增强剂(transfection-enhancingagent)。FuGENE(Rochediagnostices)，Lipofectamin 2000(Invitrogen)，Oligofectamin(Invitrogen)和Nucleofector(Wako pure Chemical)可以用作转染增强剂。
本发明的反义寡核苷酸或siRNA抑制本发明的多肽的表达，因而可以用于抑制本发明的多肽的生物学活性。并且，含有本发明的反义寡核苷酸或siRNA的表达抑制剂是有用的，因为它们可以抑制本发明的多肽的生物学活性。因此，包含一种或多种本发明的反义寡核苷酸或siRNA的组合物对于治疗食道癌是有用的。
抗体：
或者，可以通过施用与基因产物结合或以其它方式抑制基因产物功能的化合物，来抑制在EC中过高表达的基因的一种或多种基因产物的功能。例如，所述化合物是与一种或多种过高表达的基因产物或基因产物结合的抗体。
本发明涉及抗体特别是针对由上调标志物基因所编码的蛋白的抗体、或所述抗体的片段的用途。如本说明书中使用的，术语“抗体”指一种具有特定结构的免疫球蛋白分子，其仅与用于合成该抗体的抗原(即上调标志物的基因产物)或与其紧密相关的抗原相互作用(即结合)。另外，抗体可以是抗体片段或修饰抗体，只要它结合标志物基因编码的一种或多种蛋白。例如，抗体片段可以是Fab，F(ab’)2，Fv，或单链Fv(scFv)，其中来自重链和轻链的Fv片段通过合适的接头连接(Huston J.S.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：5879-83(1988))。更具体地说，可以用酶，包括木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体来制备抗体片段。或者，可以构建编码抗体片段的基因，将其插入表达载体，然后在合适的宿主细胞中表达(参见例如，Co M.S.et al.J.Immunol.152：2968-76(1994)；Better M.and Horwitz A.H.Methods Enzymol.178：476-96(1989)；Pluckthun A.and Skerra A.Methods Enzymol.178：497-515(1989)；Lamoyi E.Methods Enzymol.121：652-63(1986)；Rousseaux J.et al.Methods Enzymol.121：663-9(1986)；Bird R.E.and Walker B.W.TrendsBiotechnol.9：132-7(1991))。
抗体可以通过与各种分子如聚乙二醇(PEG)偶联进行修饰。本发明提供这样的修饰抗体。可通过将抗体进行化学修饰来获得修饰抗体。这些修饰方法是本领域常规的。
或者，抗体可包括嵌合抗体，其具有来自非人抗体的可变区及来自人抗体的恒定区，或者人源化抗体，其包括来自非人抗体的互补决定区(CDR)、和来自人抗体的框架区(FR)及恒定区。所述抗体可利用已知技术制备。
针对癌细胞中发生的特异性分子变化的癌症疗法，已经通过下述抗癌药的临床开发和管理机构批准得到了确认：用于治疗晚期乳腺癌的曲妥单抗(trastuzumab)(Herceptin)，用于治疗慢性髓性白血病的甲磺酸伊马替尼(imatinib methylate)(Gleevec)，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的gefitinib(Iressa)和用于B细胞淋巴瘤和套细胞(mantle cell)淋巴瘤的rituximab(抗CD20mAb)(Ciardiello F and Tortora G.(2001)Clin Cancer Res.；7(10)：2958-70.Review.；Slamon DJ，et al.，(2001)N Engl J Med.；344(11)：783-92.；Rehwald U，et al.，(2003)Blood.；101(2)：420-4.；Fang G，et al.，(2000).Blood，96，2246-53.)。这些药物临床上是有效的，并且比传统抗癌剂具有更好的耐受性，因为它们仅靶向转化细胞。因此，这些药物不仅改善了癌症患者的存活率和生活质量，而且验证了分子靶向癌症疗法的理念。另外，靶向药物在与标准化疗组合使用时，可以增强标准化疗的效力(GianniL.(2002).Oncology，63Suppl 1，47-56.；Klejman A，et al.，(2002).Oncogene，21，5868-76.)。因此，未来的癌症治疗将会涉及将常规药物与针对肿瘤细胞不同特性如血管生成(angiogenesis)和浸润性(invasiveness)的靶物特异性试剂组合。
这些调节方法可以离体(ex vivo)、体外(例如通过在作用物质的存在下培养细胞)或体内(例如通过给受试者施用作用物质)进行。所述方法包括作为抵消(counteract)差异表达基因的异常表达或其基因产物的异常活性的疗法，施用蛋白质或蛋白质的组合、或者核酸分子或核酸分子的组合。
以基因和基因产物的表达水平或生物活性分别增加(相对于未患有疾病或病症的受试者)为特征的疾病和病症，可以用拮抗(即降低或抑制)一种或多种过高表达基因的活性的治疗剂来加以治疗。可以治疗性或预防性地施用拮抗活性的治疗剂。
因此，可以用于本发明背景下的治疗剂包括例如(i)过高表达或过低表达的一种或多种基因的多肽或其类似物、衍生物、片段或同源物；(ii)抗过高表达基因或基因产物的抗体；(iii)编码过高表达或过低表达的一种或多种基因的核酸；(iv)反义核酸或“功能欠损(dysfunctional)”的核酸(即，由于在一种或多种过高表达基因的核酸内发生异源插入所致)；(v)小干扰RNA(siRNA)；或(vi)调节剂(即，改变过高表达或过低表达多肽与其结合配对物(binding partner)之间的相互作用的抑制剂、激动剂和拮抗剂)。功能欠损的反义分子用于通过同源重组来“敲除”多肽的内源性功能(参见例如Capecchi，Science 244：128892，1989)。
以生物学活性下降(相对于未患有疾病或病症的受试者)为特征的疾病和病症，可以使用提高活性的治疗剂(即，对该活性的激动剂)进行治疗。可以用治疗或预防的方式施用上调活性的治疗剂。可以利用的治疗剂包括但不限于多肽(或其类似物(analog)、衍生物、片段或同源物(homolog))或提高生物利用度(bioavailability)的激动剂。
通过获取患者组织样品(例如从活检组织)、并在体外检测其RNA或肽水平、表达的肽(或表达有所改变的基因的mRNA)的结构和/或活性，可以对肽和/或RNA进行定量，从而可以容易地检测出水平的上升或下降。本领域公知的方法包括但不限于免疫测定法(例如在Western印迹分析、免疫沉淀后进行十二烷基磺酸钠(SDS)聚丙烯酰胺凝胶电泳、免疫细胞化学等)和/或检测mRNA表达的杂交测定(例如Northern测定、斑点印迹、原位杂交等)。
预防性施用在出现疾病的明显临床症状之前进行，以阻止疾病或病症的出现或者延迟其进程。
本发明的治疗方法可以包括使细胞与作用物质接触的步骤，其中所述作用物质调节一种或多种差异表达基因的基因产物的活性。调节蛋白质活性的作用物质的例子包括但不限于核酸、蛋白质、这些蛋白质的天然存在的同源配体(naturally occurring cognate ligands)、肽、肽模拟物及其它小分子。例如，合适的作用物质可以刺激一种或多种差异性过低表达基因的一种或多种蛋白质的活性。
针对食道癌的接种：
本发明还涉及治疗或预防受试者中食道癌的方法，该方法包括如下步骤：对所述受试者施用疫苗，其中所述疫苗包含由选自表2、5和7中所列EC相关基因(即上调基因)的一种或多种核酸所编码的一种或多种多肽、该多肽的免疫活性片段(即表位)、或者编码该多肽或其片段的多核苷酸。所述多肽的施用在受试者中诱导抗肿瘤免疫。为了诱导抗肿瘤免疫，给有需要的受试者施用由选自表2、5和7中所列EC相关基因的一种或多种核酸所编码的一种或多种多肽、该多肽的免疫活性片段或者编码该多肽或其片段的多核苷酸。另外，由选自表2、5和7中所列EC相关基因的一种或多种核酸所编码的一种或多种多肽可诱导分别针对转移性和复发性食道癌的抗肿瘤免疫。多肽或其免疫活性片段可以用作针对EC的疫苗。在一些情况下，蛋白质或其片段可以以结合于T细胞受体(TCR)的形式，或者以由抗原呈递细胞(APC)如巨噬细胞、树突状细胞(DC)或B细胞呈递的形式进行施用。由于DC具有强抗原呈递能力，所以在APC中DC是最优选的。
免疫活性片段(即表位)的鉴定是本领域公知的。B细胞表位可以由连续的氨基酸形成，或者由通过蛋白质三级折叠而并置的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位，典型地，当暴露于变性溶剂时得以保持，而通过三级折叠形成的(即由构象确定的)表位则在变性溶剂处理时丧失。表位典型地在特有的空间构象中包括至少3个，更通常至少5个或8-10个氨基酸。确定表位空间构象的方法包括，例如，x射线晶体学和2维核磁共振。见，例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology，Vol.66，Glenn E.Morris，Ed.(1996)。识别相同表位的抗体，可以用显示一种抗体阻断另一种抗体结合靶抗原的能力的简单免疫测定(例如竞争性ELISA或固相放射免疫测定(SPRIA))来加以鉴定。T细胞对于CD8细胞识别大约9个氨基酸的连续表位，或者对于CD4细胞而言识别大约13-15个氨基酸的连续表位。识别表位的T细胞可以通过测量抗原依赖性增殖的体外测定来鉴定，其中抗原依赖性增殖是根据下列事项确定的：被刺激的T细胞响应于表位的3H胸苷摄取(Burke et al.，J.Inf.Dis.170，1110-19(1994))、抗原依赖性杀伤(细胞毒性T淋巴细胞测定，Tigges et al.，J.Immunol.(1996)156：3901-10)、或细胞因子的分泌。确定免疫原性表位的方法记载于，例如：Reineke，et al.，Curr Top Microbiol Immunol(1999)243：23-36；Mahler，et al.，Clin Immunol(2003)107：65-79；Anthony and Lehmann，Methods(2003)29：260-9；Parker andTomer，Methods Mol Biol(2000)146：185-201；DeLisser，Methods Mol Biol(1999)96：11-20；Van de Water，et al.，Clin Immunol Immunopathol(1997)85：229-35；Carter，Methods Mol Biol(1994)36：207-23；及Pettersson，Mol BiolRep(1992)16：149-53。
在本发明中，针对EC的疫苗是指当接种到动物体内时具有诱导抗肿瘤免疫能力的物质。根据本发明，表2、5和7所列的EC相关基因编码的多肽或其片段是HLA-A24或HLA-A*0201限制性表位肽，它们诱导针对表达表2、5和7所列的EC相关基因的EC细胞的强烈特异性免疫应答。因此，本发明还涵盖使用所述多肽诱导抗肿瘤免疫的方法。一般而言，抗肿瘤免疫包括免疫应答，该免疫应答包括：
-诱导针对肿瘤的细胞毒性淋巴细胞，
-诱导识别肿瘤的抗体，和
-诱导抗肿瘤细胞因子产生
因此，当某蛋白质接种到动物体内时诱导任一种所述免疫应答时，确定该蛋白质具有抗肿瘤免疫诱导作用。由蛋白质诱导的抗肿瘤免疫可以通过在体内或体外观察宿主中的免疫系统针对该蛋白质的应答而进行检测。
例如，检测细胞毒性T淋巴细胞的诱导的方法是公知的。具体地，进入活体的外来物质通过抗原呈递细胞(APC)的作用而被呈递于T细胞和B细胞。以抗原特异性方式应答于APC所呈递抗原的T细胞由于该抗原的刺激而分化为细胞毒性T细胞(或细胞毒性T淋巴细胞；CTL)，然后增殖(这称为T细胞活化)。因此，肽的CTL诱导可以通过将该肽经由APC呈递于T细胞，然后检测CTL的诱导来进行评估。此外，APC具有激活CD4+T细胞，CD8+T细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和NK细胞的作用。由于CD4+T细胞和CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中也是重要的，可使用这些细胞的激活效应作为指标来评价肽的抗肿瘤免疫诱导作用。参见Coligan，CurrentProtocols in Immunology，supra。
使用树突细胞(DC)作为APC来评价CTL诱导作用的方法在本领域中是众所周知的。在APC中，DC是具有最强CTL诱导作用的代表性APC。在该方法中，首先使受试多肽与DC接触，然后使该DC与T细胞接触。在与DC接触后，如果检测出具有针对目标细胞的细胞毒性作用的T细胞，则表示该受试多肽具有诱导细胞毒性T细胞的活性。CTL的抗肿瘤活性可以例如采用51Cr标记的肿瘤细胞的裂解(lysis)作为指标来进行检测。或者，采用3H-胸苷摄取活性或LDH(乳糖脱氢酶)释放作为指标来评价肿瘤细胞损伤程度的方法也是众所周知的。
除DC外，外周血单个核细胞(PBMC)也可用作APC。已报道通过在存在GM-CSF和IL-4的条件下培养PBMC增强了CTL的诱导。相似地，已显示通过在存在钥孔血蓝蛋白(KLH)和IL-7的条件下培养PBMC诱导了CTL。
通过这些方法确定为具有CTL诱导活性的测试多肽，认为是具有DC激活效应和随后的CTL诱导活性的多肽。因此，诱导针对肿瘤细胞的CTL的多肽可用作抗肿瘤的疫苗。此外，通过与所述多肽接触而获得诱导针对肿瘤的CTL的能力的APC也可用作抗肿瘤的疫苗。此外，通过APC呈递多肽抗原而获得细胞毒性的CTL也可用作抗肿瘤的疫苗。这些利用由APC和CTL所致的抗肿瘤免疫的肿瘤治疗方法称为细胞免疫疗法。
一般来说，当使用多肽用于细胞免疫疗法时，已知组合多种具有不同结构的多肽并使其与DC接触可增加CTL诱导的效率。因此，当用蛋白质片段刺激DC时，使用多种类型的片段的混合物是有利的。
可选地，多肽对抗肿瘤免疫的诱导可以通过观察抗肿瘤抗体产生的诱导来进行确认。例如，当用多肽免疫的试验动物中诱导产生抗该多肽的抗体并且这些抗体抑制肿瘤细胞生长时，所述多肽可视为具有诱导抗肿瘤免疫的能力。
施用本发明的疫苗可诱导抗肿瘤免疫，而抗肿瘤免疫的诱导使得治疗和预防EC成为可能。抗癌治疗或癌症发病的预防可以包括任何下述步骤：诸如癌性细胞生长的抑制，癌症的退缩(involution)以及癌发生的抑制。癌症的治疗或预防还包括患有癌症的个体死亡率和发病率降低、血液中肿瘤标志物水平下降、癌症伴发的可检测症状的缓解等。所述治疗性和预防性效果优选是统计学上显著的。例如，在比较疫苗对细胞增殖性疾病的治疗或预防效果与未施用疫苗的对照的观察中，显著性水平为5％或更低。例如，统计学分析使用Student’s t-检验，Mann-Whitney U-检验或ANOVA。
上述具有免疫活性的蛋白质或编码该蛋白质的载体可与佐剂组合。佐剂是指当与具有免疫活性的蛋白质共同(或顺序)施用时能增强针对该蛋白质的免疫应答的化合物。例示性的佐剂包括但不限于霍乱毒素(choleratoxin)、沙门氏菌毒素(salmonella toxin)、明矾(alum)等。此外，本发明的疫苗可适宜地与药学可接受的载体组合。这样的载体的例子包括但不限于无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、培养液等。此外，疫苗可根据需要包含稳定剂，悬浮剂，防腐剂，表面活性剂等。疫苗可全身或局部地施用，例如经由皮内途径、肌肉途径、皮下途径、经皮途径、含服途径或鼻内途径施用。疫苗施用可以通过单次施用进行，或者通过多次施用来强化(boost)。剂量在下文说明。
当使用APC或CTL作为本发明的疫苗时，可以例如通过离体方法治疗或预防肿瘤。更具体地，收集接受治疗或预防的受试者的PBMC，使细胞与所述多肽在离体条件下接触，在诱导APC或CTL后，可以将该细胞施用于受试者。可通过将编码多肽的载体在离体条件下导入PBMC中来诱导APC。体外诱导的APC或CTL可以在施用前进行克隆。通过克隆和培养具有高度的靶细胞破坏活性的细胞，可以更有效地实施细胞免疫治疗。此外，以该方式分离的APC和CTL不仅可以用于针对提供所述细胞的受试者进行细胞免疫治疗，还可以用于针对来自其它个体的相似类型的肿瘤进行细胞免疫治疗。
开发疫苗的通用方法记载于，例如，Vaccine Protocols，Robinson andCranage，Eds.，2003，人a Press；Marshall，Vaccine Handbook：A PracticalGuide for Clinicians，2003，Lippincott Williams&Wilkins；and VaccineDelivery Strategies，Dietrich，et al.，Eds.，2003，Springer Verlag。
药物组合物：
另外，本发明提供一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病例如癌症的药物组合物，其包括药学有效量的本发明多肽。该药物组合物可以用来激发抗肿瘤免疫。
在本发明的背景下，适宜的药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔或舌下)、阴道或非消化道(包括肌肉内、皮下和静脉内)施用的制剂，以及适于通过吸入或吹入(insufflation)施用的制剂。优选静脉内施用。制剂可以任选包装到不同的剂量单位(dosage unit)中。
适于口服施用的药物制剂包括：胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，它们各含有一定量的活性成分。适合的制剂还包括粉剂、颗粒剂、溶液、悬浮液和乳液。活性成分任选以大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂(paste)的形式施用。用于口服给药的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和/或湿润剂。片剂可通过压缩或成型来制备，任选与一种或多种配方成分压缩或成型。压缩片剂可通过如下方法制备：将自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂和/或分散剂混合，在适当的机器中进行压缩。成型片剂可通过如下方法制备：在适当的机器中对利用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行成型。所述片剂可根据本领域已知的方法进行包衣(coated)。口服液体制备物可以是例如水性或油性的悬浊液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式；或者也可以作为干燥产物提供，在使用前用水或其它适宜溶媒构成。所述液体制备物可含有常规添加剂诸如悬浮剂，乳化剂，非水性溶媒(可包括食用油)和/或防腐剂。片剂可任选地配制以提供其中活性成分的缓释或控释。片剂的包装中可以包含每月服用的一片药物。
适于非消化道施用的制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液，其中任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂(bacteriostat)和使得制剂与目标接受者的血液等张的(isotonic)溶质；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其中含有悬浮剂和/或增稠剂。所述制剂可以以单位剂量或多次剂量容器(unit dose ormulti-dose container)提供，例如密封的安瓿和小瓶；还可以在冷冻-干燥(冻干的)条件下保存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体例如盐水、注射用水。或者，可提供所述制剂用于连续输注(continuous infusion)。可以从前述的无菌粉末、颗粒及片剂的类型制备即配即用的注射溶液和悬浮液。
适于直肠给药的制剂包括含有标准载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂(suppository)。适于口内局部给药，例如口腔或舌下给药的制剂包括锭剂(lozenge)和软锭剂(pastille)，其中锭剂在调味基质，如蔗糖和阿拉伯胶(acacia)或黄蓍胶中包含活性成分，而软锭剂在基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分。鼻内给药时，本发明的化合物可以用作液体喷雾剂、可分散粉末，或以滴鼻剂(drop)的形式。滴鼻剂可用水性或非水性基质配制，该基质中也含有一种或多种分散剂、增溶剂和/或悬浮剂。
吸入给药时，可以由吹入器、雾化器、加压包装(pressurized pack)或其它输送气溶胶喷雾的便利装置方便地输送化合物。压缩的包装可含有适宜的喷射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压气溶胶的情况下，可通过提供对输送物可进行计量的阀门来确定剂量单位。
或者，通过吸入或吹入给药时，化合物可以采取干粉组合物的形式，例如该化合物与适宜粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量型式(unit dosage form)提供，这些剂型例如胶囊、药筒(cartridge)、凝胶(gelatin)或发泡包(blister pack)，借助吸入器或吹入器，可由上述剂型施用所述粉末。
其它的制剂包含可释放治疗剂的可植入装置及粘性贴片(adhesivepatches)。
需要时，可以采用适于活性成分缓释的上述制剂。药物组合物中还可以含有其它活性成分，诸如抗微生物剂，免疫抑制剂和/或防腐剂。
除了以上所述成分，本发明的制剂还可包括本领域针对具体剂型而言常规使用的其它物质，例如，适于口服的制剂可包括调味剂。
优选的单位剂量制剂含有如下所述有效剂量的活性成分，或该活性成分的适当部分。
举例来说，当向标准成年人(体重60kg)口服给药时，虽然根据其症状存在一些差异，但与本发明的多肽结合并调节其活性的化合物的剂量为约0.1mg-约100mg每天，优选为约1.0mg-约50mg每天，更优选为约1.0mg-约20mg每天。
对于前述的各种情况，所述组合物，例如多肽和有机化合物，可以在每天约0.1-约250mg/kg的剂量范围内口服或通过注射施用。成人的剂量范围通常为约5mg-约17.5g/天，优选为约5mg-约10g/天，更优选为约100mg-约3g/天。片剂或其它以分散单元提供的单位剂型可适宜地含有这样的有效剂量或者多个这样的有效剂量的量，例如含有约5mg-约500mg，更通常为约100mg-约500mg。
所用剂量将依赖于多种因素，包括受试者的年龄和性别，治疗的确切疾患及其严重程度。此外，给药途径也依赖于病症及其严重程度而变化。然而无论怎样，本领域技术人员都能在考虑上述因素的基础上常规地计算出合适的最佳剂量。
VI.癌症的血清学诊断：
通过测量来自受试者的生物学样品中的DKK1水平，可以确定受试者中癌症的发生和癌症发病的倾向性。优选地，癌症是食道癌或者肺癌，或者二者。因此，本发明包括确定(例如测定)生物学样品中的DKK1水平。
任何生物材料均可作为生物学样品用于测定DKK1水平，只要该样品中的DKK1基因或DKK1蛋白质可以被检测。优选地，生物学样品包括血液、血清或者其它体液，例如痰。优选的生物学样品是血液或源自血液的样品。源自血液的样品包括血清、血浆或全血。
根据所述方法诊断癌症的受试者优选是哺乳动物，包括人类、非人灵长类，小鼠、大鼠、犬、猫、马和牛。
在本发明的一个实施方案中，检测DKK1基因的基因转录物(即DKK1蛋白)的水平以确定DKK1水平。可以使用本领域普通本领域技术人员公知的技术来检测和测量DKK1基因。由本发明检测的基因转录物包括转录和翻译产物，例如mRNA和蛋白质。例如，可以使用与DKK1基因相应的序列来构建探针，用于检测DKK1mRNA，例如通过Northern印迹分析。所述探针与受试者生物学样品中基因转录物的杂交也可以在DNA阵列上实施。例如，可以使用DKK1序列来构建引物，用来特异性扩增DKK1多核苷酸，例如在基于扩增的检测方法如基于逆转录的聚合酶链式反应(RT-PCR)中进行所述扩增。
在另一实施方案中，通过测量生物学样品中DKK1蛋白的量来确定DKK1水平。用于测量生物学样品中DKK1蛋白质量的方法包括免疫测定方法。在一个优选实施方案中，所述免疫测定包括ELISA。
然后将生物学样品中DKK1水平与参照样品(例如正常对照样品)相关的DKK1水平相比较。术语“正常对照水平”是指典型地在未患癌症群体的生物学样品中发现的DKK1的水平。参照样品优选与测试样品具有类似的性质。例如，如果测试样品包含从待诊断或预后评估的患者收集的血清，则参照样品也应该是血清。可以同时测定来自对照和测试受试者的生物学样品中的DKK1水平，或者，作为选择，可以基于分析先前从对照组收集的样品中DKK1水平所得的结果，通过统计方法来确定正常对照水平。
DKK1水平还可以用来检测癌症治疗的过程。在这种方法中，从接受癌症治疗的受试者提供测试生物学样品。优选地，癌症是食道癌和肺癌。优选地，在治疗之前、之中和之后的多个时间点从受试者获得多个测试生物学样品。然后可以将治疗后样品中的DKK1水平与治疗前样品中的DKK1水平进行比较，或者，作为选择，将其与参照样品(例如正常对照水平)比较。例如，如果治疗后的DKK1水平低于治疗前的DKK1水平，则可作出治疗有效的结论。类似地，如果治疗后的DKK1水平类似于正常对照DKK1水平，也可作出治疗有效的结论。
“有效的”治疗是这样的治疗，它引起受试者中DKK1水平下降或者癌症的大小、患病率(prevalence)或转移可能性减少。当预防性地施用治疗时，“有效”意味着治疗延迟或防止癌症的出现，或者减轻癌症的症状。可以使用标准临床规程来评估癌症。另外，有效性还可以结合任何已知的癌症诊断或治疗方法来确定。例如，癌症常规上通过组织病理学诊断，或者通过鉴定症候性异常来诊断，症候性异常诸如慢性咳嗽、声嘶、咳血、体重减少、食欲不振、气短、哮鸣、支气管炎或肺炎反复发作，及胸痛。
另外，通过比较来自患者的生物学样品中的DKK1水平和参照样品中的DKK1水平，本发明的癌症诊断方法还可以应用于癌症患者预后的评价。优选癌症是食道癌和肺癌。或者，可以在一系列疾病阶段对生物学样品中的DKK1水平进行测量，以评估患者的预后。DKK1水平相比于正常对照水平的增加提示较为不利的预后。DKK1水平相比于正常对照水平的类似性则提示患者预后较为良好。
VII.评估癌症预后的方法
根据本发明，新近发现DKK1的表达与患者较为不良的预后具有显著的关联(见图2)。因此，本发明提供一种确定或评估癌症患者，尤其是食道癌或肺癌患者的预后的方法，所述方法是通过检测所述患者的生物学样品中DKK1基因的表达水平，将检测到的表达水平与对照水平比较，并确定相对于对照水平有所增加的表达水平作为不良预后(不良生存)的指示。
本文中，术语“预后”是指对于由病例的性质和症状所指示的疾病可能后果和疾病康复前景的预测。因此，将较为不利的、消极的、不良的预后定义为较低的治疗后生存期(survival term)或生存率(survival rate)。相反、将积极的、有利的、良好的预后定义为上升的治疗后生存期或生存率。
术语“评估预后”是指对患者的癌症的后果(例如恶性、癌症治愈的可能性、生存，诸如此类)进行预测、预想，或者将其与给定的检测或测量关联起来的能力。例如，通过确定DKK1的经时表达水平，可以对患者的后果(例如恶性的增加或减少、癌症级别(grade)的增加或减少，癌症治愈的可能性、生存，诸如此类)作出预测。
在本发明的背景下，短语“评估(或确定)预后”意在包括对于癌症、进展(progression)、尤其是癌症复发、转移扩散和疾患再发的预测和可能性分析。所述的预后评估方法意在用于在临床上作出有关治疗方案的决定，包括治疗性介入、诊断标准诸如疾病分期、以及针对肿瘤的转移或复发所作的疾病监测和监视。
来自患者的生物学样品可以是源于待评估的受试者的任何样品，只要该样品中的DKK1基因能够被检测。优选地，所述生物学样品包括食道细胞和肺细胞(从食道和肺得到的细胞)。另外，所述生物学样品包括体液诸如痰、血液、血清或血浆。此外，样品可以是从组织中纯化的细胞。可以在多个时间点，包括治疗之前、之中和/或之后从患者获得生物学样品。
根据本发明可见，从来自患者的生物学样品中测得的DKK1基因表达水平越高，治疗后缓解、恢复、和/或生存的预后越差，不良临床后果的可能性越高。因此，根据本方法，用于比较的“对照水平”可以是，例如，在经治疗后显示良好或积极癌症预后的个体或个体群中，于任何种类的治疗之前测得的DKK1基因表达水平，在本文中将该水平称为“良好预后对照水平”。或者，用于比较的“对照水平”可以是，例如，在经治疗后显示不良或消极癌症预后的个体或个体群中，于任何种类的治疗之前测得的DKK1基因表达水平，在本文中将该水平称为“不良预后对照水平”。“对照水平”来自单一参照群体的单一表达图式，或者来自多个表达图式。因此，对照水平可以基于在癌症患者或者已知疾病状态(良好或不良预后)的患者群体中于任何种类的治疗之前测得的DKK1基因表达水平来加以确定。优选地，癌症是食道癌或肺癌。优选使用具有已知疾病状态的患者群中DKK1基因表达水平的标准值。标准值可以利用本领域已知的任何方法来获得。例如，可以使用平均值±2S.D.或平均值±3S.D.作为标准值。
使用在任何种类的治疗之前预先从疾病状态(良好或不良预后)已知的癌症患者(对照或对照组)采取并保存的样品，可以与测试生物学样品同时确定对照水平。
或者，可以基于预先从对照组采取并保存的样品中DKK1基因的表达水平的分析所得结果，通过统计学方法来确定对照水平。另外，对照水平可以是来自先前测试的细胞的表达图式的数据库。此外，根据本发明的一个方面，生物学样品中的DKK1基因表达水平可以与多个对照水平进行比较，其中所述对照水平是从多个参照样品确定的。优选的是使用从这样的参照样品确定的对照水平：该参照样品来自与所述来自患者的生物学样品相似的组织类型。
根据本发明，DKK1基因表达水平与良好预后对照水平的相似性指示患者较为有利的预后，而表达水平相对于良好预后对照水平有所增加，则指示较为不利、不良的治疗后缓解、恢复、生存和/或临床结果的预后。另一方面，DKK1基因表达水平相对于不良预后对照水平有所减少指示患者较为有利的预后，而表达水平与不良预后对照水平的相似性则指示较为不利、不良的治疗后缓解、恢复、生存和/或临床结果的预后。
如果生物学样品中DKK1基因表达水平与对照水平相差多于1.0、1.5、2.0、5.0、10.0倍或更多倍，则可以认为其有改变。或者，如果生物学样品中DKK1基因表达水平较对照水平增加或减少了至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，80％，90％或更多，则可以认为其有改变。
可以将测试生物学样品的表达水平与对照水平之间的差异相对于对照，例如持家基因，进行标准化。例如，可以使用已知表达水平在癌性细胞和非癌性细胞之间没有差异的多核苷酸，例如那些编码β-肌动蛋白、甘油醛3磷酸脱氢酶和核糖体蛋白P1的多核苷酸，来将DKK1基因表达水平标准化。
可以使用本领域公知的技术检测来自患者的生物学样品中的基因转录物来确定表达水平。本发明检测的基因转录物包括转录产物和翻译产物，例如mRNA和蛋白质。
例如，可以藉由使用针对基因转录物的DKK1基因探针进行杂交，例如Northern印迹杂交分析，来检测DKK1基因的转录产物。所述检测可以在芯片或者阵列上进行。对于检测包括DKK1基因在内的多个基因的表达水平而言，使用阵列是优选的。作为另一个例子，检测可以使用基于扩增的检测方法，例如使用DKK1基因特异性引物的基于逆转录的聚合酶链式反应(RT-PCR)(见实施例)。参考DKK1基因的全序列(SEQ ID NO：109)，可以使用常规技术设计和制备DKK1基因特异性探针或引物。例如，实施例中所用的引物(SEQ ID NO：74和111，73和74)可以用于RT-PCR检测，但本发明不限于此。
具体地说，用于本方法的探针或引物在严紧(严格)、中度严紧(中度严格)或低严紧(低严格)条件下与DKK1基因的mRNA杂交。如本文所用的，短语“严紧(严格)(杂交)条件”是指这样的条件，在该条件下探针和引物将与其靶序列杂交，但不与其它序列杂交。严紧条件是序列依赖性的，在不同环境下将会不同。相比于较短的序列，较长的序列在更高的温度观察到特异性杂交。一般而言，选择的严紧条件温度使其比在确定的离子强度和pH下指定序列的热解链温度(Tm)低约5-10℃。Tm是有50％的与靶序列互补的探针在平衡时与靶序列杂交(在确定的离子强度、pH和核酸浓度下)的温度。由于靶序列通常是过量的，在Tm温度，有50％的探针在平衡时被占用。典型地，严紧条件是这样的条件，其中盐浓度小于约1.0M钠离子，典型地为约0.01到1.0M钠离子(或其它盐)，pH为7.0到8.3，温度对于短探针或引物(例如10到50个核苷酸)为至少约30℃，对较长的探针或引物为至少大约60℃。此外，通过添加去稳定剂，如甲酰胺，也可以形成严紧条件。
或者，为了本发明的评估，可以检测翻译产物。例如，可以确定DKK1蛋白的量。确定作为翻译产物的蛋白量的方法包括使用特异性识别DKK1蛋白的抗体的免疫测定方法。所述抗体可以是单克隆或多克隆的。另外，抗体的任何片段或修饰形式(例如嵌合抗体，scFv，Fab，F(ab’)2，Fv等等)均可用于检测，只要该片段保持对于DKK1蛋白的结合能力。用于蛋白检测的这些种类的抗体的制备方法是本领域公知的，本发明中可以使用任何方法来制备所述抗体和它们的等价物。
作为另一种基于其转录产物检测DKK1基因表达水平的方法，可以通过使用抗DKK1蛋白的抗体的免疫组化分析来观察染色强度。即，观察到强染色则表明增加的DKK1蛋白存在，以及同时，DKK1基因的高表达水平。
另外，已知DKK1蛋白具有细胞增殖活性。因此，可以使用这种细胞增殖活性作为指标来确定DKK1基因表达水平。例如，在生物学样品存在的条件下制备和培养表达DKK1的细胞，然后可以通过检测增殖速度，或者通过测量细胞周期或者集落形成能力，来确定生物学样品的细胞增殖活性。
例如，除了DKK1基因的表达水平之外，还可以确定其它食道细胞和肺细胞相关基因的表达水平，例如已知在食道癌和肺癌中差异表达的基因的表达水平，来改善评估的准确性。所述其它肺细胞相关基因包括WO2004/031413和WO 2005/090603中记载的那些。
应根据本方法进行癌症预后评估的患者优选是哺乳动物，包括人、非人灵长类、小鼠、大鼠、犬、猫、马和牛。
VIII.用于评估癌症预后的试剂盒
本发明提供一种用于评估癌症预后的方法。优选地，癌症是食道癌和肺癌。具体地说，所述试剂盒包括至少一种用于检测来自患者的生物学样品中DKK1基因表达的试剂，所述试剂可以选自下组：
(a)用于检测DKK1基因mRNA的试剂；
(b)用于检测DKK1蛋白的试剂；
(c)用于检测DKK1蛋白生物学活性的试剂。
用于检测DKK1基因mRNA的合适试剂包括特异性结合或鉴定DKK1基因mRNA的核酸，例如具有与DKK1mRNA的一部分互补的序列的寡核苷酸。这些种类的寡核苷酸的例子包括对DKK1mRNA特异的引物和探针。这些种类的寡核苷酸可以基于本领域公知的方法来制备。如果需要，用于检测DKK1mRNA的试剂可以固定在固体基质上。另外，试剂盒中还可以包括一种或一种以上的用于检测DKK1mRNA的试剂。
另一方面，用于检测DKK1蛋白的合适试剂包括针对DKK1蛋白的抗体。所述抗体可以是单克隆或多克隆的。此外，所述抗体的任何片段或修饰形式(例如嵌合抗体、scFv、Fab、F(ab’)2、Fv等等)均可以用作所述试剂，只要该片段保持对DKK1蛋白的结合能力。用于检测蛋白的这些种类的抗体的制备方法是本领域公知的，且本发明中可以使用任何方法来制备此类抗体及其等价物。另外，所述抗体可以用信号生成分子通过直接连接来标记，或者通过间接标记技术来标记。标记物、标记抗体的方法以及检测抗体与其靶标结合的方法都是本领域公知的，而且任何标记物和方法均可用于本发明。另外，试剂盒中还可包括一种或一种以上用于检测DKK1蛋白的试剂。
另外，当使用表达LRP5/6和Kremen的细胞作为所述试剂时，生物学活性可以通过，例如，测定生物中表达的DKK1蛋白所致的细胞增殖活性来加以确定。例如，在来自患者的生物学样品存在的条件下培养所述细胞，然后可以通过检测增殖速度，或者通过测量细胞周期或者集落形成能力，来确定生物学样品的细胞增殖活性。如果需要，用于检测DKK1mRNA的试剂可以固定在固体基质上。另外，试剂盒中还可以包括一种或一种以上的用于检测DKK1蛋白生物活性的试剂。
所述试剂盒可以包括一种或一种以上的上述试剂。另外，该试剂盒可包括：用于结合针对DKK1基因的探针或抗DKK1蛋白抗体的固体基质及试剂、用于培养细胞的培养基和容器、阳性和阴性对照试剂、以及用于检测抗DKK1蛋白抗体的第二抗体。例如，从具有良好预后或不良预后的患者获得的组织样品可以作为有用的对照试剂。本发明的试剂盒还可以包括其它从商业和应用角度看需要的材料，包括缓冲剂、稀释剂、滤材(filters)、针头、注射器和带有使用指导的包装插页(例如书面的、磁盘(带)形式的、CD-ROM等等)。这些试剂等等可以包含在具有标识的容器中。合适的容器包括瓶、小瓶和试管。所述容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。
作为本发明的一个实施方案，当所述试剂是针对DKK1mRNA的探针时，试剂可以固定在固体基质，例如多孔片条上，形成至少一个检测位点。多孔片条的测量或检测区域可包括多个位点，每个均含有核酸(探针)。测试片条也可以含有用于阴性和/或阳性对照的位点。或者，对照位点可以位于不同于所述测试片条的片条上。任选地，不同的检测位点含有不同量的固定核酸，即第一检测位点中的量较高，随后的位点中的量较低。添加测试样品时，显示可检测信号的位点的数目提供样品中存在的DKK1mRNA的量的指示。检测位点可以任何可合适检测的形状，典型地以横跨测试片条的条形或点形构成。
本发明的试剂盒还可包括阳性对照样品或DKK1标准样品。可以通过收集DKK1阳性血样来制备本发明的阳性对照样品，然后测定那些DKK1水平。或者，可以将纯化的DKK1蛋白或多核苷酸加到不含DKK1的血清中来形成阳性样品或DKK1标准品。在本发明中，纯化的DKK1可以是重组蛋白。阳性对照样品的DKK1水平是，例如，超过截留值(cut off value)的水平。
接下来，参考实施例对本发明进行更详细的说明。但是，下文的材料、方法和实施例仅仅说明本发明的某些方面，决非意在限制本发明的范围。因此，与本文所述的材料和方法相似或等同的材料和方法可以用于本发明的实施或者测试。
实施例
实施例1
材料和方法
细胞系：
本文中使用的10个人ESCC细胞系和咽癌细胞系包括10个鳞状细胞癌(SCCs；TE1，TE2，TE3，TE4，TE5，TE6，TE8，TE9，TE10，和FaDu)，和1个腺癌(ADC；TE7)。本研究中使用的25个人肺癌细胞系包括9个腺癌(ADCs)：A427，A549，LC319，PC-3，PC-9，PC-14，NCI-H1373，NCI-H1666，和NCI-H1781，两个腺鳞癌(ASCs)：NCI-H226，NCI-H647，7个鳞状细胞癌(SCCs)：EBC-1，LU61，NCI-H520，NCI-H1703，NCI-H2170，RERF-LC-AI和SK-MES-1，1个大细胞癌(LCC)：LX1；和6个小细胞肺癌(SCLCs)，DMS114，DMS273，SBC-3，SBC-5，NCI-H196和NCI-H446。所有细胞均在补充有10％胎牛血清(FCS)的合适培养基中单层培养，并维持在37℃、5％CO2的加湿空气气氛中。
组织样品和显微解剖：
来自ESCC(n＝19)和正常食道(n＝5)的组织样品，是在知情并同意的条件下从外科标本获得的。本研究以及述及的所有临床材料的使用均获得了各个机构的伦理委员会的批准。所有癌组织均已由病理学者组织学验证为食道鳞状细胞癌(squamous-cell carcinoma of the esophagus)。临床信息获自医疗记录(5名女性患者，14名男性患者；中值年龄66.6岁，范围51-76岁)。临床分期根据UICC TNM分类进行判断。正常食道组织观察为病理学上正常的上皮，且它们不是发育异常。所有标本均在手术切除后立即收集，包埋在TissueTek OCT介质(Sakura，Tokyo，Japan)中，然后保存在-80℃。使用恒冷切片机(Sakura，Tokyo，Japan)将冷冻的组织切成8μm切片，然后用苏木精和曙红染色用于组织学检查。使用带有脉冲紫外狭光束焦点激光器(pulsed ultraviolet narrow beam-focus laser)的EZ切割系统(SL MicrotestGmbH，Germany)，根据制造商的规程选择性收集ESCC细胞和正常食道上皮细胞。
为了获得ESCC细胞的精确表达模式，使用LMM以避免样品被非癌性细胞污染。显微解剖(microdissection)之后，将5个正常食道上皮细胞混合形成微阵列杂交用的“通用对照”。图1显示在显微解剖之前(A)和之后(B)代表性的癌的显微图像，以及被解剖的癌细胞(C)。
用作正常对照的人小气道上皮细胞(SAEC)在购自Cambrex Bio ScienceInc的优化培养基(SAGM)中生长。早先已在获得知情同意的条件下，获得了15个原发性肺癌样品和10个原发性ESCC组织样品，其中15个原发性肺癌样品中5个被归类为ADC、5个归类为SCC，5个归类为SCLC(Kikuchiet al.，Oncogene.2003 Apr 10；22(14)：2192-205，Yamabuki et al.，Int J Oncol.2006Jun；28(6)：1375-84)。临床分期根据UICC TNM分类判断(Sobin et al.，TNM Classification of Malignant Tumours，6th edition.New York：Wiley-Liss，Inc.，2002)。用于在组织微阵列上进行免疫染色的、福尔马林固定的原发性肺肿瘤和邻近的正常肺组织样品，是从在Saitama Cancer Center(Saitama，Japan)和Hokkaido University及其附属医院(Sapporo，Japan)接受了手术的279名患者(161例ADC，96例SCC，18例LCC，4例ASC；96名女性患者，183名男性患者；中值年龄63.3岁，范围26-84岁)获得的。还从接受了手术的患者中获取了总共220个福尔马林固定的原发性ESCC(18名女性患者，202名男性患者，中值年龄61.4岁，范围42-81岁)的样品和邻近的正常食道组织的样品。本研究以及述及的所有临床材料的使用均获得了各个机构的伦理委员会的批准。
血清样品：
在获得书面知情同意的条件下，从220个健康对照个体(179名男性，41名女性，中值年龄，50.2±6.8SD；范围，31-61岁)获得了血清样品；其中所述健康对照个体的全血细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降速率、肝功能测试、肾功能测试、尿液分析、粪检、胸部X射线或心电图未显示异常。另外，在获得知情同意的条件下，从Hiroshima University Hospital及其附属医院收治的94名肺癌患者(72名男性和22名女性，中值年龄65.5±12.3SD；范围30-86岁)，以及从参加了Japanese Project for Personalized Medicine的139名肺癌患者(BioBank Japan；100名男性，39名女性；中值年龄64.5±8.8SD；范围，41-89岁)获得了血清样品。这233个肺癌病例包括106例ADC、56例SCC和71例SCLC。此外，还在获得知情同意的条件下，从67名同在BioBank Japan项目登记的ESCC患者(55名男性，12名女性；中值年龄63.8±6.3SD；范围，46-74岁)获得了血清样品。这些总共来自300名癌症患者的血清样品是根据下列标准选择用于研究的：(a)患者新近被诊断且先前未接受治疗，和(b)他们的肿瘤被病理学诊断为肺癌或食道癌(I-IV期)。血清是在诊断时获得的，并保存在-80℃。临床病理学记录全部文档化。
cDNA微阵列：
用选自美国国家生物技术信息中心(NCBI)UniGene数据库(build#131)的32,256个cDNA制备了全基因组cDNA微阵列。该微阵列系统的构建基本上如前人所述(Ono et al.，Cancer Res.2000；60(18)：5007-11)。简而言之，使用从多种人器官分离的poly(A)+RNA作为模板，利用RT-PCR扩增cDNA；扩增子的长度范围为200到1100bp，没有任何重复序列或poly(A)序列。
RNA提取、基于T7的RNA扩增、及杂交：
从每个激光显微解剖的细胞中将总RNA提取到350μl RLT裂解缓冲液(QIAGEN，Hilden，Germany)中。在1U RNA酶抑制剂(TOYOBO，Osaka，Japan)存在的条件下，将提取的RNA用30U DNA酶I(Roche，Basel，Switzerland)室温处理30min，以去除任何污染的基因组DNA。70℃失活10min后，根据制造商的推荐使用RNeasy Mini Kit(QIAGEN)纯化RNA。将所有DNA酶I处理过的RNA用于基于T7的RNA扩增；从每个样品经两轮扩增产生了50-100μg的aRNA。然后通过逆转录，将2.5μg等份的来自癌细胞或正常食道上皮细胞的aRNA分别用Cy5-dCTP或Cy3-dCTP(GEHealthcare/Amersham Biosciences Corp.)通过逆转录标记，如别处描述的(Onoet al.，Cancer Res.2000；60(18)：5007-11)。杂交、清洗和扫描也都根据先前记载的方法进行(Ono et al.，Cancer Res.2000；60(18)：5007-11)。
数据分析：
使用ArrayVision软件(Imaging Research，Inc.，St Catharines，Ontario，Canada)，通过背景置换，对来源于32,256个点的Cy3和Cy5信号强度进行了定量和分析。然后，调节针对各个目标点的Cy5(肿瘤)和Cy3(对照)的荧光强度，使得阵列上52个持家基因的平均Cy3/Cy5比值等于1。由于来自低信号强度的数据可靠性比较差，如先前描述地(Ono et al.，Cancer Res.2000；60(18)：5007-11)在每个载玻片上确定了截留值，当Cy3和Cy5染料均产生低于截留值的信号强度时，则将基因从进一步分析中排除(Saito-Hisaminato et al.，DNA Res.2002；9(2)：35-45)。对于其它基因，使用各样品的原始数据计算Cy5/Cy3比值。
半定量RT-PCR：
选择了高度上调的基因，并借助半定量RT-PCR实验考察了它们的表达水平。使用随机引物(Roche)和Superscript II(Invitrogen)，从来自每个样品的总共3μg等份的aRNA逆转录为单链cDNA。稀释各个cDNA混合物用于接下来的PCR扩增，其中PCR扩增使用与制备用于目的DNA特异性或β-肌动蛋白(ACTB)特异性反应的引物组相同(引物序列示于表3)。ACTB的表达作为内部对照。对PCR反应的循环数进行了优化，以保证产物的强度(intensity)位于扩增的线性相以内。
Northern印迹分析：
为了Northern分析，将人多组织Northern印迹(Human Multiple TissueNorthern blots)(BD Bioscience，Palo Alto，CA)与ECT2(C9098)的[α-32P]-dCTP标记的269bp PCR产物杂交；其中所述269bp PCR产物是使用引物：
5′-CAATTTTCCCATGGTCTTATCC-3′(SEQ ID NO；1)和
5′-GCGTTTTCAAGATCTAGCATGTG-3′(SEQ ID NO；2)通过逆转录PCR(RT-PCR)制备作为探针的。使用引物：5′-ATGAGGAGAACACACTCTCCGT-3′(SEQ ID NO；3)和5′-GCTTCTACATCTCAAATCATGTCC-3′(SEQ ID NO；4)，通过逆转录PCR(RT-PCR)制备了CDC45L(A2466)的1019bp PCR产物作为探针。使用引物：5′-CATCAGACTGTGCCTCAGGA-3′(SEQ ID NO：111)和5′-CAAAAACTATCACAGCCTAAAGGG-3′(SEQ ID NO：74)，制备了DKK1的776bp PCR产物作为探针。
预杂交、杂交和洗涤均按照生产商的规定进行。用增感屏在-80℃经过7天对印迹进行放射自显影。
RNA干扰测定：
为了评估ECT2和CDC45L在癌细胞中的生物学功能，使用psiH1BX3.0载体表达针对目标基因的短发夹RNA，如先前所述(Shimokawa T，et al.，Cancer Res.2003；63(19)：6116-20)。H1启动子被克隆到基因特异性序列的上游(来自目标转录物的19个核苷酸的序列，与同一序列的反向互补体(reverse complement)相隔短间隔序列TTCAAGAGA(SEQ ID NO；5))，并且有5个胸腺嘧啶作为终止信号和一个用于遗传霉素(Sigma)选择的neo盒(neo-cassette)。用于RNAi的合成寡核苷酸的目标序列如下：对照1(EGFP：增强绿色荧光蛋白(GFP)基因，Aequorea victoria GFP的突变体)，5’-GAAGCAGCACGACTTCTTC-3’(SEQ ID NO；6)；对照2(乱序(scramble)(SCR)：编码5S和16S rRNA的叶绿体Euglena gracilis基因)，5’-GCGCGCTTTGTAGGATTCG-3’(SEQ ID NO；7)；
si-ECT2-1，5′-GATGCACTCACCTTGTAGT-3′(SEQ ID NO；8)；
si-ECT2-2，5′-GGCAAATACTCCTGAGCTC-3′；(SEQ ID NO；9)
si-CDC45L-1，5′-GAGACATCCTCTTTGACTA-3′；(SEQ ID NO；10)
si-CDC45L-2，5′-CAGACCAGTGGGTGCAAGA-3′(SEQ ID NO；11).
将FaDu和TE9细胞铺在10-cm盘上(每盘1.5×106个细胞)，根据制造商的说明，使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)用psiH1BX载体转染细胞，其中psiH1BX载体包括用于EGFP、SCR、ECT2及CDC45L的目标序列。在含有1mg/ml遗传霉素(Invitrogen)的培养基中选择细胞7天，4天后收集细胞，用于RT-PCR分析各个基因的敲低(knockdown)作用。用于这些RT-PCR实验的引物与上述那些相同。温育7天后，用Giemsa溶液染色细胞来评估集落形成，利用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)测定来评估细胞数。
Western印迹：
在下述裂解缓冲液中裂解肿瘤组织或细胞：50mM Tris-HCl(pH8.0)、150mM NaCl、0.5％NP40、0.5％脱氧胆酸钠，和蛋白酶抑制剂合剂III(Protease Inhibitor Cocktail Set III)(Calbiochem)。以牛血清白蛋白(BSA)为标准品，使用Bio-Rad蛋白测定法(Bio-Rad，Hercules，CA)确定每份裂解物的蛋白含量。将10微克的每种裂解物在10％到12％的变性聚丙烯酰胺凝胶(具有3％聚丙烯酰胺积层胶)上解析，并电泳转移到硝酸纤维素膜(GEHealthcare Bio-sciences)上。在含5％无脂乳的TBST中封闭后，将膜与第一抗体在室温温育1小时。将免疫反应性蛋白质与偶联辣根过氧化物酶的第二抗体(GE Healthcare Bio-sciences)在室温温育1小时。用TBST清洗后，用增强化学发光试剂盒(GE Healthcare Bio-sciences)对反应物显色。使用NSCL和ESCC组织和细胞系以及正常组织的裂解物进行Western印迹分析，证明一种商品化的兔抗人DKK1多克隆抗体(Catalog No.sc-25516，Santa Cruz，CA)对人DKK1是特异的(参见图2)。
免疫组织化学分析：
将细胞铺在玻璃盖玻片(Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ)上，用4％多聚甲醛固定，并在室温条件下用含0.1％Triton X-100的PBS渗透化处理3分钟。在室温用CASBLOCK(ZYMED)处理10分钟封闭非特异性结合。然后在室温将细胞与用含3％BSA的PBS稀释的第一抗体温育60分钟。用PBS洗涤细胞后，用FITC偶联的第二抗体(Santa Cruz)在室温对细胞染色60分钟。再用PBS洗涤一次后，将每个标本用含有4′，6’-二脒基-2’-苯基吲哚二盐酸(4′，6′-diamidine-2′-phenylindolendihydrochrolide)(DAPI)的Vectashield(Vector Laboratories，Inc，Burlingame，CA)封固，并用SpectralConfocal Scanning系统(TSC SP2 AOBS：Leica Microsystems，Wetzlar，Germany)显色。
免疫组织化学和组织微阵列：
为了考察石蜡块中包埋的临床样品中DKK1蛋白的存在，本发明人以下述方式对切片进行了染色。简而言之，封闭内源过氧化物酶和蛋白质之后，将3.3μg/ml兔抗人DKK1多克隆抗体(Santa Cruz)加到每个载玻片上，并将切片与作为第二抗体的辣根过氧化物酶标记的抗兔IgG(HistofineSimple Stain MAX PO(G)，Nichirei，Tokyo，Japan)一起温育。加入底物-色原(substrate-chromogen)，并用苏木精复染标本。用福尔马林固定的279个原发性肺癌和220个原发性食道癌构建肿瘤组织微阵列，如他处所述的(Chin et al.，Mol Pathol.2003 Oct；56(5)：275-9；Callagy et al.，Diagn Mol Pathol.2003Mar；12(1)：27-34，J Pathol.2005 Feb；205(3)：388-96)。根据与载玻片上相应的H&E染色切片目测比对来选择用于采样的组织区域。用组织微阵列点样器(tissue microarrayer)(Beecher Instruments，Sun Prairie，WI)将从供体肿瘤块取出的3个、4个或5个组织核(直径：0.6mm；深度：3-4mm)置入接受的石蜡块中。从每个病例钻取(punch)正常组织核，使用所得微阵列块的5μm切片用于免疫组化分析。三个独立的研究者在事先不知道临床病理学数据的情况下，半定量地评估了DKK1阳性度(positivity)，如先前报道的(Suzuki et al.，Cancer Res.2005 Dec 15；65(24)：11314-25；Ishikawa et al.，ClinCancer Res.2004 Dec 15；10(24)：8363-70，Cancer Res.2005 Oct15；65(20)：9176-84；Kato et al.，Cancer Res.2005 Jul 1；65(13)：5638-46；Furukawa et al.，Cancer Res.2005 Aug 15；65(16)：7102-10)。使用下列标准评估DKK1染色强度：强阳性(评分为2+)，在多于50％的肿瘤细胞中完全掩盖细胞质的深褐色；弱阳性(1+)，肿瘤细胞质中可觉察的任何程度较弱的褐色染色；不存在(评分为0)，肿瘤细胞中没有可觉察的染色。只有在评价者独立地定义病例为强阳性时，方承认该病例为强阳性。
统计分析：
使用StatView统计程序(SaS，Cary，NC)进行统计分析。计算从手术日起，到NSCLC或ESCC相关死亡时或者到最后一次随访观察时止的肿瘤特异性生存曲线。针对每个相关变量和DKK1表达算出Kaplan-Meier曲线；使用时序检验(log-rank test)分析患者亚组中生存时间的差异。使用Cox比例-危险回归模型(Cox proportional-hazard regression model)进行单变量和多变量分析，以确定临床病理学变量和癌症相关死亡率之间的关联。首先，本发明人分析了死亡与包括年龄、性别、组织学(histology)、pT分类和pN分类在内的可能预后因素之间的关联，每次考虑一个因素。然后，以反向(分步)程序适用多变量Cox分析，其中总是将强DKK1表达与任何满足入口水平即P值小于0.5的所有参数一道纳入模型。由于该模型持续添加因素，独立因素没有超过P＜0.05的出口水平。
ELISA：
使用最初构建的ELISA系统测量DKK1血清水平。首先，将对DKK1特异性的兔多克隆抗体(Santa Cruz)加入96孔微孔板(Apogent，Denmark)作为捕获抗体，并在室温温育2小时。洗去任何未结合的抗体后，向孔中加入5％BSA并在4℃温育16小时用于封闭。洗涤后，向孔中加入稀释3倍的血清，室温温育2小时。洗去任何未结合物质后，将使用Biotin LabelingKit-NH2(Dojindo Molecular Technologies，Inc.)生物素化的DKK1特异性多克隆抗体加入孔中作为检测抗体，室温温育2小时。洗涤以去除任何未结合的抗体-酶试剂后，向孔中加入HRP-链霉抗生物素蛋白(HRP-streptavisin)并温育20分钟。洗涤后，向孔中加入底物溶液(R&D Systems，Inc.)，让其反应30分钟。通过加入200μl 2N硫酸终止反应。用光度计以570nm为参考波长在450nm测定颜色强度。用可商购的酶测试试剂盒(HOPELaboratories，Belmont，CA)根据提供商的建议，通过ELISA测定血清中的CEA水平。用可商购的酶测试试剂盒(TFB，Tokyo，Japan)根据制造商的规程，通过ELISA测定血清中的ProGRP水平。通过Mann-Whitney U检验分析肿瘤组和健康对照组之间DKK1、CEA和proGRP水平的差异。进一步使用接受者操作特征(receive-operating characteristic，ROC)曲线分析评估DKK1、CEA和proGRP水平，以确定具有最优诊断准确度和可能性比率的截留(cutoff)水平。使用Spearman等级相关(Spearman rank correlation)计算DKK1和CEA/proGRP之间的相关系数。显著性定义为P＜0.05。
DKK1表达质粒：
根据别处的报道(Suzuki et al.，Cancer Res.2005Dec15；65(24)：11314-25)，构建了精氨酸256变为丙氨酸，C末端带FLAG标签的DKK1野生型和点突变型构建体。带p3XFLAG标签的DKK1(野生型或点突变型)表达质粒或者模拟质粒转染COS-7细胞，将转染的细胞用于western分析。
Matrigel浸润测定：
用带p3XFLAG标签(C末端)的DKK1表达质粒或模拟质粒转染的NIH3T3和COS-7细胞在含10％FCS的DMEM中生长到接近汇合。胰蛋白酶处理收集的细胞，在未加血清或蛋白酶抑制剂的条件下将细胞在DMEM中洗涤，并以1×105个细胞/ml重悬在DMEM中。在制备细胞悬液之前，将Matrigel基质(Becton Dickinson Labware)的干燥层用DMEM室温复水化2小时。在24孔Matrigel浸润室的每个下部小室(lower chamber)中添加含10％FSC的DMEM(0.75ml)，向上部小室(upper chamber)的各个插入部中添加0.5ml(5×104个细胞)的细胞悬液。将插入部的平板在37℃温育24小时。温育后对小室进行处理，根据供应商(Becton Dickinson Labware)的指示，对浸润通过Matrigel的细胞进行固定和Giema染色。
实施例2
通常在ESCC中下调/上调的基因
根据下面的标准鉴定通常在ESCC中上调和下调的基因：(1)在超过50％的(19个病例中至少10个)被检查癌症中的表达数据可得的基因；(2)在多于40％的信息提供病例中ESCC细胞中的表达比高于3.0的基因(定义为上调基因)，或者在多于50％的信息提供病例中ESCC细胞中的表达比低于0.33的基因(定义为下调基因)。表1中列出了总共727个ESCC中通常下调的基因，而表2中列出了816通常上调的基因。
为了验证通过微阵列分析得到的表达数据，对于在几乎所有的信息提供病例中过高表达的基因进行了半定量RT-PCR实验。在上述候选物中，选择了83个基因(C1948，A9371，E0341，A3097，A2735，A5065，D9504，C6209，B3827，A4513，E0556，A8172，A3802，C8926，A9723，G3996，F5946，B7534，A7296，A8487，C9490，C9858，E0133，A7856，A7608，A7908，C9098，C9517，C9046，A8335，C9016，A6598，B4161，E2191，B6125N，D8457，B8814，和A2466)，并且用半定量RT-PCR证实了它们在肿瘤和正常组织中的基因表达图式(图2)。RT-PCR实验的结果与受试病例的微阵列数据具有特有的一致性。
实施例3
与淋巴结转移或手术后复发相关的基因
为了检测基因表达模式与临床病理学特征之间的联系，本发明人搜寻了可能与淋巴结转移一确定患者预后的一个重要因素一相关的基因。
根据下面所述的标准选择了与淋巴结转移阳性(淋巴结-阳性)(r)和淋巴结阴性(n)、复发阳性(r)和复发阴性(n)等临床病理学特征相关的基因：(i)在至少80％的病例中信号强度高于截留值；和(ii)|Medr-Medn|≥0.5，其中Med表示由两个群体中经过对数变换的相对表达比导出的中值。如果基因满足在每个临床病理学状态中置换P值(permutation P-value)小于0.5的标准，则选择其作为候选基因。
首先，使用13个淋巴结阳性和6个淋巴结阴性的病例考察了表达模式和淋巴结转移状态。适用随机置换检验(random permution test)来鉴定在两个组中差异表达的基因。由每个基因分别在淋巴结阳性(r)与淋巴结阴性(n)病例中，以及复发阳性(r)与复发阴性(n)病例中的经过对数转换的相对表达比计算平均值(μ)和标准偏差(σ)。对于每个基因定义识别得分(discriminationscore)(DS)如下：
DS＝(μr-μn)/(σr+σn)
进行置换检验来估计各个基因在两个组之间的区别能力。在两个组间随机置换样本10000次。由于每个基因的DS数据集合显示正态分布，本发明人对用户定义的分组算出了P值(Golub et al.，Science.1999；286(5439)：531-7)。
本文中，使用由13个淋巴结阳性和6个淋巴结阴性病例组成的19个病例的表达数据，以及由6个复发阳性和13个复发阴性病例组成的19个病例的表达数据。分析的结果，通过随机置换(P值＜0.05)鉴定了136个与淋巴结状态相关的基因。在淋巴结阳性肿瘤(图6)中，这些基因中有59个基因下调(表4)，77个基因相对上调(表5)。另外，将有复发的6个病例的表达模式与手术后32个月的观察期内没有复发的13个病例的表达模式进行比较。复发部位包括局部，肺、及其区域淋巴结。鉴定了37个仅在复发病例中显示改变的表达图式的基因，在肿瘤中，它们中有28个(表7)相对上调，9个(表6)相对下调。使用这些鉴定的基因组进行监督等级聚类分析(supervised hierarchical clustering analysis)，也能够对与淋巴结状态相关的组或者具有复发的组进行明确的分类(图6和7)。
实施例4：ECT2
使用ECT2cDNA片段作为探针进行Northern印迹分析，鉴定了一个仅在睾丸中表达的4.3kb转录物，在考察的其它任何组织中均未见表达。认为ECT2编码癌-睾丸抗原(CTA)(图3A)。
为了评估ECT2是否在癌细胞的生长或生存中起作用，设计并构建了表达针对ECT2的siRNA(si-ECT2-1(#1)和-2(#2))的质粒，以及两种不同的对照质粒(针对EGFP和SCR的siRNA)，并将它们转染到内源表达高水平ECT2的TE9细胞中，以抑制内源ECT2的表达。转染了si-ECT2-1和si-ECT2-2的细胞中ECT2mRNA的量与转染了两种对照siRNA中任一种的细胞相比显著减少(图4A)。与它们对ECT2水平的抑制效应相一致，转染的si-ECT2-1和si-ECT2-2导致集落形成及MTT测定所测得的集落数和细胞活力发生显著降低(图4B和4C)。在FaDu细胞系中观察到了类似的效应(数据未显示)。
实施例5：CDC45L
使用CDC45L cDNA片段作为探针进行Northern印迹分析，鉴定了一个仅在睾丸中表达的2.2kb转录物，在考察的其它任何组织中均未见表达。认为CDC45L编码癌-睾丸抗原(CTA)(图3B)。
为了评估CDC45L是否在癌细胞的生长或生存中起作用，设计并构建了表达针对CDC45L的siRNA(si-CDC45L-1(#1)和-2(#2))的质粒，以及两种不同的对照质粒(针对EGFP和SCR的siRNA)，并将它们转染到内源表达高水平CDC45L的FaDu细胞中，以抑制内源CDC45L的表达。转染了si-CDC45L-1和si-CDC45L-2的细胞中CDC45L mRNA的量与转染了两种对照siRNA中任一种的细胞相比显著减少(图4A)。与它们对CDC45L水平的抑制效应相一致，转染的si-CDC45L-1和si-CDC45L-2导致集落形成及MTT测定所测得的集落数和细胞活力发生显著降低(图5B和5C)。在TE9细胞系中观察到了类似的效应(数据未显示)。
实施例6：DKK1
肺癌和食道癌以及正常组织中的DKK1表达：
为了鉴定能够检测早期癌细胞，并且能够应用于以癌细胞生物学特征为基础的个别化治疗的新分子，本发明人使用cDNA微阵列，针对通过激光显微解剖纯化的肺癌及ESCC细胞的基因表达模式进行了全基因组分析(Kikuchi T et al.，Oncogene.2003Apr 10；22(14)：2192-205，Int J Oncol.2006Apr；28(4)：799-805，Kakiuchi S et al.，Mol Cancer Res.2003May；1(7)：485-99，Hum Mol Genet.2004Dec 15；13(24)：3029-43.Epub 2004Oct 20，Yamabuki etal.，Int J Oncol.2006Jun；28(6)：1375-84)。在被筛选的27,648个基因中，本发明人鉴定了DKK1转录物，显示在所检查的绝大多数肺癌及食道癌样品中，在癌细胞中具有较之正常上皮细胞(对照)3倍或更高的表达倍数。利用半定量RT-PCR实验，本发明者在15个肺癌组织中的10个、25个肺癌细胞系中的21个、10个ESCC组织中的10个，以及10个ESCC细胞系中的10个中证明了它的过高表达(图2A-C)。
随后，本发明人使用抗DKK1抗体进行western印迹分析，证明了所分析的代表性NSCLC样品对中的肿瘤组织中35kDa DKK1蛋白的表达(图2D)。
使用DKK1cDNA片段作为探针进行Northern印迹分析，鉴定了一种大约1.8kb的转录物，其在胎盘中高度表达，而在前列腺中表达水平极低；在任何其它正常组织中未见表达(图3C)。本发明人进行了免疫荧光分析来考察内源DKK1在ESCC细胞系TE8和NSCLC细胞系LC319中的亚细胞定位。在肿瘤细胞的细胞质检测到呈颗粒状外观的DKK1(TE8细胞的代表性数据示于图3D中)。
DKK1表达与不良预后的关联
为了验证DKK1的生物学和临床病理学意义，本发明人对组织微阵列进行了免疫组化染色，其中所述组织微阵列含有来自接受了根治性手术切除的279个NSCLC及220个ESCC病例的组织切片。使用DKK1特异性多克隆抗体的DKK1染色主要可见于肿瘤细胞的细胞质，但未在正常细胞中检测到(图8A、C)。本发明人将组织阵列上的DKK1表达图式在从不存在(评分为0)到弱/强阳性(评分为1+～2+)的范围内进行了分类。在279例NSCLC中，DKK1在125例中发生强染色(44.8％，评分2+)，在102例中弱染色(36.6％；评分为1+)，在52例中没有染色(18.6％，评分为0)(详情示于表10A)。NSCLC患者的中值生存时间(median survival time)显著缩短，这与较高的DKK1表达水平一致(P＝0.0039，时序检验(log-rank test)；图8D)。本发明人还应用了单变量分析来评价患者预后与包括年龄、性别、组织学(ADC相对于非ADC)、pT阶段(肿瘤大小；T1+T2相对于T3+T4)、pN阶段(N0相对于N1+N2)、以及DKK1状态(评分2+相对于0、1+)在内的数种因素之间的关联。所有这些参数均与不良预后显著相关。使用Cox比例-危险模型(Cos proportional-hazard model)的多变量分析确定了DKK1(P＝0.0163)是手术治疗的NSCLC患者的独立预后因素(表10B)。另一方面，在检查的220个ESCC病例中，DKK1在60例(27.3％，评分2+)中强染色，在75例(34.1％，评分为1+)中弱染色，在85例(38.6％，评分为0)中未染色(详情见表9A)。ESCC患者的中值生存时间显著缩短，这与较高的DKK1表达水平一致(P＝0.042，时序检验(log-rank test)；图8B)。本发明人还应用了单变量分析来评价ESCC患者预后与包括年龄、性别、pT阶段(肿瘤深度；T1+T2相对于T3+T4)、pN阶段(N0相对于N1)、以及DKK1状态(评分2+相对于0、1+)在内的数种因素之间的关联。所有这些参数均与不良预后显著相关。使用Cox比例-危险模型的多变量分析确定了DKK1不是手术治疗的ESCC患者的独立预后因素(表9B)。
癌细胞中DKK1的N-糖基化
据报道，DKK1蛋白在转染了DKK1表达载体的细胞中表达为大约35-kDa的蛋白质，并以35-40kDa的蛋白质的形式分泌到培养基中(Fedi et al.，J Biol Chem.1999Jul 2；274(27)：19465-72，Niida et al.，Oncogene.2004Nov4；23(52)：8520-6)。如图10A所示，通过western印迹分析，在转染的COS-7细胞的条件培养基中外源DKK1蛋白作为大约35-40kDa的条带被识别。western印迹检测的分泌的DKK1蛋白为双条带。因此，本发明人首先将从转染COS-7细胞的条件培养基收集的细胞提取物和蛋白质在存在或不存在N-糖苷酶F的条件下进行温育，然后通过western印迹分析，分析了DKK1蛋白的分子量。正如预料的那样，用N-糖苷酶F处理的细胞提取物和条件培养基中的大部分DKK1蛋白测得的分子量均小于未处理细胞中的DKK1蛋白(图10A)。由于DKK1具有一个位于该蛋白C末端附近的潜在糖基化位点(天冬酰胺-256)，本发明人将DKK1中的这个潜在糖基化位点(天冬酰胺256)置换为丙氨酸。在条件培养基及细胞沉淀中，突变的DKK1被western印迹检测为这样的免疫反应性条带，其与野生型DKK1的脱糖基化形式具有相似的分子量(图10A)。使用N-糖苷酶F处理没有造成细胞沉淀和条件培养基中的DKK1突变条带发生任何移动(图10A)。这些结果提示，天冬酰胺256是DKK1的关连(cognate)N-糖基化位点，但没有影响DKK1的分泌。
在患有肺癌或ESCC的患者中的DKK1血清水平
由于体外实验结果提示使用DKK1的分泌形式可能开发一种新的肿瘤标志物，本发明人考察了DKK1蛋白是否被分泌到肺癌或食道癌患者的血清中。ELISA实验在来自这些患者的血清样品中检测到了DKK1蛋白。肺癌患者中血清DKK1的平均值(±1SD)为27.2±21.0U/ml，而ESCC患者中的为33.5±25.3U/ml。相比之下，健康个体中DKK1血清水平的平均值(±1SD)为6.3±5.0U/ml。差异是显著的：P值＜0.001(Mann-Whitney U检验)。当根据肺癌中的组织学类型进行分类时，DKK1血清水平在ADC患者中为25.5±18.4U/ml，在SCC患者中为24.7±17.7U/ml，在SCLC患者中为31.8±25.8U/ml(图9A)；这3种组织学类型之间的差异不是显著的。
进一步对来自肺癌和ESCC患者，以及正常个体的血清样品中的DKK1水平进行了分析，所述分析是通过描绘操作特征(receive-operatingcharacteristic，ROC)曲线分析来确定它们的截止水平(图9B)。该测定中设置的截止水平，即14.7U/ml，导致对DKK1最优的诊断准确度和可能性比率(灵敏度为63.7％(191/300)，特异性为95.9％(211/220))。在健康个体中血清DKK1水平的平均值(±2SD)为16.3U/ml，提示该截止点是合适的。
为了评价使用血清DKK1水平作为肿瘤检测生物标志物的可行性，本发明人还在相同的患者和对照中，利用ELISA测定了NSCLC患者的CEA血清水平，以及SCLC患者的proGRP血清水平，其中CEA和proGRP是上述肺癌组织学类型的两种常规肿瘤标志物。NSLCL患者中CEA的截止值确定为2.5ng/ml(灵敏度为40.3％(64/159)，特异性为97.1％(204/210))。血清DKK1和CEA值之间的相关系数不显著(Spearman秩相关系数：ρ＝-0.034，P＝0.668)，提示同时测量血清中的这两种标志物可将NSCLC检测的整体灵敏度提高到78.6％(159中125)(对于诊断NSCLC，单独CEA的灵敏度为40.3％(159中64)，DKK1的灵敏度为61.6％(159中98))。在正常志愿者(对照组)中两种肿瘤标志物中任一种的假阳性率达8.2％(208中17)，而在相同对照组中，对于CEA和DKK1的假阳性率各自为2.9％(208中6)和5.3％(208中11)。另一方面，SCLC患者中对于proGRP的ROC分析确定了ProGRP的截止值为46.0pg/ml(其灵敏度为60.6％(66中40)，特异性为99.3％(146中145))。血清DKK1和ProGRP值之间的相关系数不显著(Spearman秩相关系数：ρ＝0.113，P＝0.362)，提示同时测量血清中的这两种标志物可将SCLC检测的整体灵敏度提高到84.8％(66中56)(对于诊断SCLC，单独ProGRP的灵敏度为60.6％(66中40)，DKK1的灵敏度为63.6％(66中42))。在146名正常志愿者(对照组)中两种肿瘤标志物中任一种的假阳性率达6.2％(146中9)，而在相同对照组中，对于proGRP和DKK1的假阳性率各自为0.7％(146中1)和5.5％(146中8)。
DKK1对细胞浸润活性的活化
由于在组织微阵列上进行的免疫组化分析已经表明，与肿瘤为DKK1阴性的患者相比，具有DKK1阳性肿瘤的肺癌和食道癌患者显示较短的癌症特异性生存期，本发明人使用NIH3T3细胞和COS-7细胞，在Matrigel测定中考察了DKK1在细胞运动和浸润中的可能作用。如图10B、C所示，相比于用模拟载体转染的细胞，将DKK1cDNA转染到任一细胞系中均显著地增强了该细胞系通过Matrigel的浸润活性(invasive activity)。
讨论
虽然现代外科技术和辅助化学放射疗法已经取得了进步，但是在恶性肿瘤中肺癌和ESCC显示的预后最差是众所周知的。因此，目前急切需要开发新的诊断用生物标志物，用于癌症的早期检测并为合适患者的辅助治疗方式提供更好的选择。本发明人使用含有27,648个基因的cDNA微阵列，对通过激光微光束显微解剖(LMM)纯化的101种肺癌和19种ESCC细胞的基因表达模式进行了全基因组分析(Yamabuki et al.Int J Oncol.2006Jun；28(6)：1375-84；Kikuchi et al.，Oncogene.2003Apr 10；22(14)：2192-205，IntJ Oncol.2006Apr；28(4)：799-805；Kakiuchi et al.，Mol Cancer Res.2003May；1(7)：485-99，Hum Mol Genet.2004Dec 15；13(24)：3029-43.Epub 2004Oct 20)。在此过程中，本发明人鉴定了若干基因，它们可能是开发新的诊断标志物、治疗药物和/或免疫疗法的良好候选物(Suzuki et al.，Cancer Res.2003Nov 1；63(21)：7038-41，Cancer Res.2005 Dec 15；65(24)：11314-25；Ishikawa et al.，Clin Cancer Res.2004Dec 15；10(24)：8363-70，Cancer Res.2005 Oct 15；65(20)：9176-84；Kato et al.，Cancer Res.2005Jul 1；65(13)：5638-46；Furukawa et al.，Cancer Res.2005Aug 15；65(16)：7102-10)。在它们之中，编码推定的肿瘤特异性跨膜或分泌蛋白的基因被认为具有显著的优势，因为它们呈现在细胞的表面或细胞外空间中，和/或血清中，使它们成为容易达到的分子标志物和治疗靶标。在本文的研究中，本发明人选择了一种编码分泌型蛋白的上调基因(DKK1)，并且通过组织微阵列分析和ELISA考察了蛋白表达状态，从而鉴定了用于肺癌和/或ESCC的新的治疗和预后生物标志物。
DKK1是一种266个氨基酸的蛋白质，含有一个信号肽序列和两个富半胱氨酸域(Fedi et al.，J Biol Chem.1999Jul 2；274(27)：19465-72)，并且已知它是一种分泌型蛋白，作为Wnt信号传导的负调节物发挥功能，并且在脊椎动物发育过程中的头部形成中起关键作用(Glinka et al.，Nature.1998Jan22；391(6665)：357-62；Fedi et al.，J Biol Chem.1999Jul 2；274(27)：19465-72；Mao et al.，Nature.2002Jun 6；417(6889)：664-7.Epub 2002May 26，Nature.2001May 17；411(6835)：321-5；Mukhopadhyay et al.，Dev Cell.2001Sep；1(3)：423-34)。另外据报道，DKK1是β-联蛋白/TCF的下游靶标，并且参与Wnt信号传导中的负反馈回路(Gonzalez et al.，Oncogene.2005Feb3；24(6)：1098-103；Niida et al.，Oncogene.2004Nov 4；23(52)：8520-6)。
人DKK(hDKK)相关基因家族由DKK1、DKK2、DKK3和DKK4，以及一种称为Soggy(Sgy)的独特的DKK3相关蛋白质构成。hDKK 1-4含有两个截然不同的富半胱氨酸域，所述域中10个半胱氨酸的位置在家族成员之间是高度保守的。hDKK1和hDKK4在角蟾胚胎中抑制Wnt诱导的第二体轴诱导，而hDKK2、hDKK3或Sgy则不然(Krupnik et al.，Gene.1999Oct1；238(2)：301-13)。通过基因表达连续分析(SAGE)和定量逆转录(RT)-PCR发现，DKK4显示对胃癌的高特异性(Aung et al.，Oncogene.2006Apr20；25(17)：2546-57)。其它研究显示DKK1在维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、肝母细胞瘤(hepatoblastoma)、和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)中过高表达(Wirths et al.，Lab Invest.2003Mar；83(3)：429-34；Patil et al.，Oncogene.2005May 26；24(23)：3737-47)，但是先前尚无人指明DKK1蛋白作为血清/组织化学标志物在人类癌症中的临床效用。和DKK1蛋白一样，已知Wnt抑制性因子-1(WIF-1)和Frizzeled相关蛋白(FRP)是被分泌的分子，有人指出它们结合Wnt蛋白并抑制其活性(Hsieh et al.，Nature.1999Apr1；398(6726)：431-6；Wodarz et al.，Annu Rev Cell Dev Biol.1998；14：59-88；Moon et al.，Dev Suppl.1993；：85-94)。报道称这两种蛋白与人类癌症包括结肠直肠癌相关(Cebrat et al.，Cancer Lett.2004Mar 31；206(1)：107-13)。FRP-4蛋白在结肠直肠癌症中与正常粘膜中相比显示显著增加的表达，但是与病理学特征或者患者的最终结果没有显著关联(Horvath et al.，Clin Cancer Res.2004Jan 15；10(2)：615-25)。由于已经记载了多种DKK家族蛋白在人类癌症中过高表达(Aung et al.，Oncogene.2006Apr 20；25(17)：2546-57；Horvath et al.，Clin Cancer Res.2004Jan 15；10(2)：615-25)，因此DKK1看来似乎在肿瘤发生或进展中具有潜在的作用。
在本发明中，本发明人证明了诱导DKK1的外源表达增强了正常哺乳动物细胞的细胞迁移/浸润活性。与此一致的是，由组织微阵列分析检测到的原发性NSCLC组织中的强DKK1染色与不良预后相关。虽然DKK1在肺癌发生和食道癌发生中的准确功能尚不知晓，而且癌细胞对邻近组织的浸润和远端转移是由一系列复杂的顺序步骤所构成，但这些结果表明，DKK1表达可以通过刺激细胞迁移而促进肿瘤的播散。DKK1已被描述为一种分泌型蛋白，它在脊椎动物发育过程中的头部形成中起关键作用，并且已知是Wnt信号传导的负调节物(Niida et al.，Oncogene.2004Nov 4；23(52)：8520-6)。DKK1结合LRP5/6和Kremen蛋白，从而诱导LRP内吞，LRP内吞则阻止Wnt-Frizzled-LRP5/6受体复合物的形成(Gonzalez et al.，Oncogene.2005Feb3；24(6)：1098-103)。但是，本发明人通过半定量RT-PCR分析肺和食道癌细胞系及癌症组织中的DKK1和LRP5/6mRNA表达时发现，LRP5/6的表达图式与DKK1不一致(数据未显示)。进一步研究以鉴定人癌症中DKK1的未知结合配偶体和受体，不但可能有助于鉴定新的肿瘤标志物和治疗靶标，而且可能产生关于DKK1表达介导的信号途径的新认识。
本发明人利用酶处理和丙氨酸置换突变体确证了C末端潜在位点天冬酰胺256是DKK1中的N-糖基化位点，但它并没有影响DKK1的分泌。近来，多种癌症特异性抗原，包括糖抗原，被报道为血清肿瘤标志物。特异性糖基化已经被用于诊断目的；即：甲胎蛋白，用于肝细胞癌(Poon et al.，ClinChem.2002Jul；48(7)：1021-7)；人胰核糖核酸酶，其由胰腺肿瘤细胞产生时具有不同的寡糖链(Peracaula et al.，Glycobiology.2003Apr；13(4)：227-44.Epub 2002Nov 26)；或者前列腺特异性抗原(PSA)，它是目前用于前列腺癌筛选的肿瘤标志物(Tabarés et al.，Glycobiology.2006Feb；16(2)：132-45.Epub2005Sep 21)。据报道在癌症发生过程中发生N-连接糖基化的变化。已经将寡糖分枝的增加与转移关联，并且与乳房、结肠和黑素瘤的人类癌症中的肿瘤进展相互关联(Comunale et al.，J Proteome Res.2006Feb；5(2)：308-15)。尽管还需要进一步评价，但DKK1的糖基化可能是用于肺癌和食道癌治疗的新的诊断和治疗靶标。
为了考察应用DKK1作为诊断工具的可行性，本发明人就诊断灵敏度和特异性将DKK1血清水平与CEA或ProGRP血清水平进行了比较，其中CEA和ProGRP是NSCLC和SCLC的常规诊断标志物。DKK1的相同血清样品中阳性病例的比例超过60％，而DKK1的假阳性率为5.0％左右，这表明DKK1的诊断力等价于或优于CEA。另外，联合两种标志物(DKK1+CE或DKK1+ProGRP)的测定法增加了灵敏度，使得大约80％的肺癌患者被诊断为阳性，而6.2-8.2％的健康志愿者被误诊为阳性。尽管还需要使用覆盖不同临床分期的更大的血清样品组来加以验证，但本文提供的数据足以表明DKK1本身作为肺癌和食道癌血清学/组织化学标志物的潜在临床应用。
综上所述，本发明人鉴定了DKK1作为潜在的生物标志物，用于肺癌和食道癌的诊断以及对患有这些疾病的患者不良预后的预测。DKK1在本发明者所检测的大多数肺癌和食道癌组织中特异性地过高表达，并且在很大一部分具有这些肿瘤的患者的血清中有所升高。DKK1，与其它肿瘤标志物相结合，可以显著改善癌症诊断的灵敏度。另外，这种分子也很有可能作为候选物用于治疗途径例如抗体疗法的开发。
工业应用性
本文描述了通过激光捕获解剖和全基因组cDNA微阵列的组合获得的食道癌基因表达分析，该分析鉴定了用于癌症预防和治疗的靶标的特异性基因。根据这些差异表达的基因中的亚群的表达，本发明提供了用于鉴定和检测食道癌的分子诊断标志物。
本文所描述的方法还可用于鉴定其它分子靶标，用于食道癌的预防、诊断和治疗。本文报道的数据增加了人们对食道癌的全面理解，方便了新诊断策略的开发，并且为鉴定治疗剂和预防药物的分子靶标提供了线索。这些信息为深化对于食道肿瘤发生的认识作出了贡献，并为诊断、治疗及最终预防食道癌的新策略的开发提供了启示。
此外，本文中描述的方法还可用于诊断癌症，包括肺癌和食道癌，以及预测患有这些疾病的患者的不良预后。此外，本文报道的数据也为开发包括肺癌和食道癌在内的癌症的治疗手段提供了可能的侯选项。
除非另有说明，本文所使用的所有技术术语和科学术语的意义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义相同。若有冲突，当以包括定义在内的本说明书为准。
本文引证本文中述及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献的全部内容。
虽然已经参照本发明的具体实施方案对本发明进行了详细说明，但对本领域技术人员显而易见的是可以对这些实施方案进行各种改变和修改而不背离本发明的精神和范围。
表1.下调基因
  编号   LMMID   登录号   符号   基因名
  1   A0906   NM_002939   RNH   核糖核酸酶/血管生成素抑制剂
  2   A1350   NM_013314   BLNK   B细胞连接物(linker)
  3   A1475   BC017048   GJB2   Gap连接蛋白，beta2，26kDa(连接蛋白(connexin)26)
  4   A2014   L23959   TFDP1   转录因子Dp-1
  5   A2460   AF000959   CLDN5   密蛋白(Claudin)5(软腭-心-面综合征(velocardiofacialsyndrome)中缺失的跨膜蛋白)
  6   A3340   M93284   PNLIPRP2   胰脂肪酶相关蛋白2
  7   A3821   NM_004925   AQP3   水通道蛋白(Aquaporin)3
  8   A4472   AF042081   SH3BGRL   SH3域结合性富谷氨酸蛋白类蛋白(SH3 domain bindingglutamic acid-rich protein like)
  9   A4587   AF070609   SLC1A3   DKFZP547J0410蛋白
  10   A0283   NM_021120   DLG3   Discs，大同源物3(神经内分泌-dlg，果蝇)
  11   A1365   D10653   TM4SF2   跨膜4超家族成员2
  12   A3322   M80899   AHNAK   AHNAK核蛋白(桥粒连接蛋白(desmoyokin))
  13   A5658   AJ243937   GPSM3   G蛋白信号调节物3(类-AGS3，秀丽隐杆线虫(C.elegans))
  14   A0765   BC004102   ALDH3A1   醛脱氢酶3家族，成员A1
  15   A1215   NM_002275   KRT15   角蛋白15
  16   A1879   U45955   GPM6B   糖蛋白M6B
  17   A1758   U60553   CES2   羧酸酯酶2(肠，肝)
  18   A2363   NM_000060   BTD   生物素酰胺酶(Biotinidase)
  19   A6156   BU616881   ARHE   Ras同源物基因家族，成员E
  20   A2487   D10923   GPR109B   G蛋白偶联受体109B
  21   A2747   NM_004347   CASP5   胱天蛋白酶5，凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶
  22   A3095   U26726   HSD11B2   羟类固醇(11-beta)脱氢酶2
  23   A3605   NM_007366   PLA2R1   磷脂酶A2受体1，180kDa
  24   A3701   BC028412   ELL2   延伸因子，RNA聚合酶II，2
  25   A4481   AF053470   BLCAP   膀胱癌相关蛋白
  26   A4832   D78011   DPYS   二氢嘧啶酶
  27   A4744   AF020202   UNC13B   Unc-13同源物B(秀丽隐杆线虫(C.elegans))
  28   A5888   U56417   AGPAT1   1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶1(溶血磷脂酸酰基转移酶，alpha)
  29   A1063   BU600928   SPRR1B   小富脯氨酸蛋白1B(角质蛋白(cornifin))
  30   A2029   BC034227   D4S234E   染色体4(独特)234表达的序列上的DNA区段
  31   A2126   U04241   AES   split氨基末端增强子
  32   A3237   L10386   TGM3   转谷氨酰胺酶3(E多肽，蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶)
  33   A4875   NM_000336   SCNN1B   钠通道，非电压控制的1，beta(Liddle综合征)
  34   A5816   AF014398   IMPA2   肌醇(myo)-1(或4)-单磷酸酶2
  35   A6077   XM_499570   PLXNA2   丛蛋白(Plexin)A2
  36   A0365   U17077   BENE   BENE蛋白
  37   A0946   U62961   OXCT1   3-氧酸CoA转移酶1
  38   A1479   NM_000275   OCA2   眼皮肤白化病II(pink-eyedilution同源物，小鼠)
  39   A2565   BG676358   S100A8   S100钙结合蛋白A8(钙粒蛋白(calgranulin)A)
  40   A2372   AF458589   PPP1R12A   蛋白质磷酸酶1，调节性(抑制剂)亚基12A
  41   A2840   BM480033   CRABP2   细胞视黄酸结合蛋白2
  42   A4474   AF047433   ITGB4BP   整联蛋白beta4结合蛋白
  43   A5088   U24266   ALDH4A1   醛脱氢酶4家族，成员A1
  44   A5127   AF004709   MAPK13   有丝分裂原活化蛋白激酶13
  45   A0102   BC053866   EDN3   内皮缩血管素(Endothelin)3
  46   A1064   NM_024164   TPSB2   类胰蛋白酶(Tryptase)，alpha
  47   A0685   L05779   EPHX2   环氧化物酶(Epoxidehydrolase)2，胞质的
  48   A1591   NM_002534   OAS1   2′，5′-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa
  49   A1199   NM_005018   PDCD1   细胞程序性死亡1
  50   A2031   NM_003040   SLC4A2   溶质载体蛋白家族4，阴离子交换蛋白，成员2(红细胞膜蛋白条带3样1)
  51   A3454   M59979   PTGS1   前列腺素内过氧化物合酶1(前列腺素G/H合酶和环加氧酶)
  52   A4242   BM909803   LGALS7   凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，7(半乳凝素(galectin)7)
  53   A4723   NM_001543   NDST1   N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶(硫酸乙酰肝素葡糖胺基)1
  54   A1073   CA312671   CD58   CD58抗原，(淋巴细胞功能相关抗原3)
  55   A2142   AF055008   GRN   颗粒体蛋白(Granulin)
  56   A2566   BQ927179   S100A9   S100钙结合蛋白A9(钙粒蛋白(calgranulin)B)
  57   A2366   NM_000700   ANXA1   膜联蛋白A1
  58   A4109   AK075003   NEFL   神经丝(Neurofilament)，轻链多肽68kDa
  59   A5695   NM_001839   CNN3   钙调理蛋白3，酸性
  60   A0961   NM_001482   GATM   甘氨酸脒基转移酶(L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶)
  61   A1592   NM_000177   GSN   凝溶胶蛋白(Gelsolin)(淀粉样变，Finnish型)
  62   A1873   M58297
  63   A2129   M29877   FUCA1   岩藻糖苷酶，alpha-L-1，组织
  64   A3246   BC011409   UGT1A6   UDP糖基转移酶1家族，多肽A9
  65   A3853   AF007170   C1orf34   染色体1可读框34
  66   A5399   R44471   NEBL   Nebulette
  67   A1074   D90228   ACAT1   乙酰辅酶A乙酰转移酶1(乙酰乙酰辅酶A硫解酶)
  68   A1610   NM_002084   GPX3   谷胱甘肽过氧化物酶3(血浆)
  69   A1754   AB119995   CES1   羧酸酯酶1(单核细胞/巨噬细胞丝氨酸酯酶1)
  70   A2336   BC032528   LTA4H   白三烯A4水解酶
  71   A3061   U07643   LTF   乳运铁蛋白
  72   A2742   NM_002272   KRT4   角蛋白4
  73   A4614   NM_007283   MGLL   甘油单酯脂肪酶(Monoglyceride lipase)
  74   A0830   NM_002746   MAPK3   有丝分裂原活化蛋白激酶3
  75   A1501   NM_006225   PLCD1   磷脂酶C，delta 1
  76   A2886   M20643   MYL1   肌球蛋白，轻链多肽1，碱性；骨骼，fast
  77   A5400   AK122818   BTBD11   含BTB(POZ)域11
  78   A6073   AI290541   cDNA FLJ11723fis，克隆HEMBA1005314
  79   A0090   BC040499   TGFBR2   转化生长因子，beta受体II(70/80kDa)
  80   A1046   AF266280   LGALS3   凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，3(半乳凝素3)
  81   A0662   BC034699   TGM1   转谷氨酰胺酶1(K多肽表皮型I，蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶)
  82   A2608   NM_002230   JUP   连接斑珠蛋白(Junctionplakoglobin)
  83   A3338   M93056   SERPINB1   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体(clade)B(卵
  清蛋白)，成员1
  84   A3345   BC004452   GTF2H1   通用转录因子IIH，多肽1，62kDa
  85   A4076   BC008837   AKR1B10   醛-酮还原酶家族1，成员B10(醛糖还原酶)
  86   A3738   NM_002332   LRP1   低密度脂蛋白相关蛋白1(alpha-2-巨球蛋白受体)
  87   A4586   D86977   DHX38   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)框多肽38
  88   A6282   BC001338   RHOD   Ras同源物基因家族，成员D
  89   A5002   NM_006137   CD7   CD7抗原(p41)
  90   A0249   U09578   MAPPKAPK3   有丝分裂原活化蛋白激酶-活化的蛋白激酶3
  91   A0922   NM_004394   DAP   死亡相关蛋白
  92   A0654   BC000458   MAL   Mal，T细胞分化蛋白
  93   A2733   NM_005013   NUCB2   核结合蛋白(Nucleobindin)2
  94   A3114   M95585   HLF   肝白血病因子
  95   A5230   BC021927   TBC1D10   TBC1域家族，成员10
  96   A2188   J02770   IF   I因子(补体)
  97   A3037   BC030975   IL1RL1   白细胞介素1受体样1
  98   A3283   BQ446473   FABP5   脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关的)
  99   A4162   BM471531   AP2S1   适体相关蛋白复合物2，sigma1亚基
  100   A4677   S80562   CNN3   钙调理蛋白(Calponin)3，酸性
  101   A5951   CR610474   MPDU1   甘露糖-P-长醇(dolichol)利用缺陷1
  102   A4015   D29767   TEC   Tec蛋白酪氨酸激酶
  103   A4054   NM_144505   KLK8   激肽释放酶(Kallikrein)8(neuropsin/ovasin)
  104   A4146   BQ941085   PI3   蛋白酶抑制剂3，皮肤来源的(SKALP)
  105   A4699   NM_002461   MVD   甲羟戊酸(Mevalonate)(二磷(diphospho))脱羧酶
  106   A5159   BC080193   ERBB2   V-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物2，神经/成胶质细胞瘤来源的癌基因同源物(鸟类)
  107   A1010   D28475   CLCN6   氯通道6
  108   A1414   NM_001855   COL15A1   胶原，XV型，alpha 1
  109   A1951   AL833268   MEF2C   MADS框转录增强因子2，多肽C(肌细胞增强因子2C)
  110   A2158   NM_005410   SEPP1   含硒蛋白质P，血浆，1
  111   A2189   NM_000112   SLC26A2   溶质载体蛋白家族26(硫酸盐转运蛋白)，成员2
  112   A4163   NM_006001   TUBA2   微管蛋白，alpha 2
  113   A4388   NM_001988   EVPL   外被斑蛋白(Envoplakin)
  114   A2291   AF003341   ALDH1A1   醛脱氢酶1家族，成员A1
  115   A2444   AY366508   LOH11CR2A   杂合性丧失(Loss ofheterozygosity)，11，染色体区域2，基因A
  116   A2796   NM_006681   NMU   神经调节肽U
  117   A2802   CR592117   CASP1   胱天蛋白酶1，凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶(白细胞介素1，beta，转化酶)
  118   A3412   NM_000552   VWF   Von Willebrand因子
  119   A0593   NM_002290   LAMA4   层粘连蛋白，alpha4
  120   A1415   L25798   HMGCS1   3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A合酶1(可溶)
  121   A2159   L10340   EEF1A2   真核翻译延伸因子1alpha2
  122   A2306   U70063   ASAH1   N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸性神经酰胺酶(acidceramidase))1
  123   A4810   AF077599   RNF41   环指蛋白(ring finger蛋白)41
  124   A5155   NM_000418   IL4R   白细胞介素4受体
  125   A0304   U80456   SIM2   Single-minded同源物2(果蝇)
  126   A0856   M32402   P11   26丝氨酸蛋白酶
  127   A0574   NM_033018   PCTK1   PCTAIRE蛋白激酶1
  128   A1564   U70370   PITX1   类似配对同源域转录因子1(Paired-like    homeodomaintranscription factor1)
  129   A1832   M74297   HOXA4   同源框(Homeo box)A4
  130   A2664   BC033820   FGL2   血纤蛋白原样2
  131   A3291   BM805032   PRSS2   蛋白酶，丝氨酸，2(胰蛋白酶2)
  132   A4179   NM_002769   PRSS1   蛋白酶，丝氨酸，1(胰蛋白酶1)
  133   A4297   NM_012205   HAAO   3-羟基氨基苯甲酸3，4-双加氧酶(3-hydroxyanthranilate3，4-dioxygenase)
  134   A4695   NM_001003395   TPD52L1   肿瘤蛋白D52样1
  135   A5849   NM_024095   ASB8   含锚蛋白重复序列和SOCS框的8(Ankyrin repeat andSOCS box-containing 8)
  136   A0971   AY034086   DSCR1L1   Down氏综合征关键区域基因1样1
  137   A2307   NM_004563   PCK2   磷酸烯醇丙酮酸羧激酶2(carboxykinase 2)(线粒体的)
  138   A4517   L08488   INPP1   肌醇多磷酸-1-磷酸酶
  139   A5442   AF105036   KLF4   Kruppel类似因子4(肠)
  140   A0461   NM_001068   top2B   拓扑异构酶(DNA)II beta180kDa
  141   A6143   BX648675   ATP8A1   ATP酶，氨基磷脂(aminophospholipid)转运蛋白(APLT)，I类，8A型，成员1
  142   A4298   Z34821   CACNA1C   钙通道，电压依赖的，L型，alpha 1C亚基
  143   A5048   BC014941   ID4   DNA结合4显性负螺旋-环-螺旋蛋白的抑制剂(Inbibitorof DNA binding 4，dominantnegative    helix-loop-helixprotein)
  144   A1553   BC023505   ECM1   胞外基质蛋白1
  145   A2192   BC011890   ETFDH   电子转运黄素蛋白脱氢酶
  146   A3009   BC009799   AREG   双调蛋白(神经鞘瘤(schwannoma)来源的生长因子)
  147   A4144   BC004376   ANXA8   膜联蛋白A8
  148   A5966   BX647538   FRMD4A   含4A的FERM域
  149   A0578   NM_004417   DUSP1   双特异性磷酸酶1
  150   A1938   Y08200   RABGGTA   Rab香叶基香叶基转移酶(geranylgeranyltransferase)，alpha亚基
  151   A2440   U96628   PDCD4   细胞程序性死亡4(肿瘤转化抑制剂)
  152   A3027   M28827   CD1C   CD1C抗原，c多肽
  153   A2836   BQ926240   TNNI2   肌钙蛋白(Troponin)I，骨骼，fast
  154   A3269   NM_002825   PTN   多效营养因子(Pleiotrophin)(肝素结合生长因子8，神经突生长促进因子1)
  155   A3299   BM696587   CRYAB   晶体蛋白(Crystallin)，alpha B
  156   A3816   NM_005938   MLLT7   髓性/淋巴性或混合谱系性(mixed lineage)白血病(trithorax同源物，果蝇)；转位到，7
  157   A5752   AL832919   AGPAT3   1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶3
  158   A0451   V00497   HBB   血红蛋白，beta
  159   A0597   X72760   LAMB2   层粘连蛋白，beta2(层粘连蛋白S)
  160   A1240   AB001895   ARID1A   富AT相互作用域1A(SWI样)
  161   A1411   BC035812   PCDH1   原钙粘着蛋白(protocadherin)1(钙粘着蛋白样1)
  162   A1932   J03037   CA2   碳酸酐酶II
  163   A2822   BQ015859   CSTA   抑半胱氨酸蛋白酶蛋白(Cystatin)A(stefin A)
  164   A2935   BM552331   MGST2   微粒体谷胱甘肽S-转移酶2
  165   A3502   U43899   STAM   信号转导适体分子(SH3域和ITAM模体(motif))1
  166   A3534   NM_005554   KRT6A   角蛋白6A
  167   A3127   D29642   ARHGAP25   RhoGTP酶活化蛋白25
  168   A3923   AF038440   PLD2   磷脂酶D2
  169   A4145   AA586894   S100A7   S100钙结合蛋白A7(psoriasin 1)
  170   A4265   BM907670   PPIC   肽酰脯氨酰异构酶C(亲环蛋白C)
  171   A5739   AA102482   C14orf114   染色体14可读框114
  172   A1163   M94345   CAPG   加帽蛋白(肌动蛋白微丝)，凝溶胶蛋白样
  173   A2450   NM_001740   CALB2   钙结合蛋白2，29kDa (钙视网膜蛋白(calretinin))
  174   A3380   L20977   ATP2B2   ATP酶，Ca++转运性，质膜2
  175   A3187   NM_000240   MAOA   单胺氧化酶A
  176   A3300   NM_005046   KLK7   激肽释放酶(Kallikrein)7(胰凝乳蛋白作用性，角质层)
  177   A4794   AF064493   LDB2   LIM域结合蛋白2
  178   A4830   NM_004557   NOTCH4   Notch同源物4(果蝇)
  179   A5436   BQ009281   ELL2   延伸因子，RNA聚合酶II，2
  180   A5200   U10248   RPL29   核糖体蛋白L29
  181   A8063   AL832598   EPB41L3   红细胞膜蛋白带4.1样3
  182   A7978   BC025176   CYP3A5   细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽5
  183   A9285   AI027810   KIAA1102   KIAA1102蛋白
  184   A8996   AK092607   BSPRY   含B-框和SPRY域
  185   B4069   M77830   DSP   桥粒斑蛋白
  186   B6764   M14338   PROS1   蛋白S(alpha)
  187   C3614   D31883   ABLIM1   肌动蛋白结合性LIM蛋白1
  188   A8863   BM678420   被转录的座位
  189   C4904   AY359010   KLK5   激肽释放酶(Kallikrein)5
  190   A7103   NM_004949   DSC2   桥粒胶蛋白(Desmocollin)2
  191   A7156   X78706   CRAT   肉碱乙酰转移酶(Carnitineacetyltransferase)
  192   B0149   AF052090   NNT   烟酰胺核苷酸转氢酶
  193   B0259   AA234962   PKP3   亲斑蛋白(Plakophilin)3
  194   B4864   NM_002145   HOXB2   同源框B2
  195   A6512   AA167624   HSPC159   HSPC159蛋白
  196   A8688   CR597998   NPDC1   神经增殖、分化和控制，1
  197   A9175   NM_015270   ADCY6   腺苷酸环化酶6
  198   C4884   AA036952   Gup1   GRINL1A复合物上游蛋白
  199   B2793   AA603460   FBXL17   F-框和富亮氨酸重复序列蛋白17
  200   A7307   AB032981   KIAA1155   KIAA1155蛋白
  201   A9545   AA563634   被转录的座位，较类似于XP_126365.1RIKEN cDNA9830002I17基因[小鼠(Musmusculus)]
  202   B0878   NM_005797   EVA1   上皮V样抗原1
  203   B4406   AF279865   KIF13B   驱动蛋白(Kinesin)家族成员13B
  204   A8203   AK026966   AK3   腺苷酸激酶3
  205   A7795   BC044582   UBL3   遍在蛋白样3
  206   A8115   CA310913   GLTP   糖脂转移蛋白
  207   A9458   AA028101   KIAA0303   KIAA0303蛋白
  208   A9467   BC045658   LOC57228   来自克隆643的假设蛋白
  209   A7145   X52005
  210   A8433   NM_005843   STAM2   信号转导适体分子(SH3域和ITAM模体)2
  211   B4086   NM_006206   PDGFRA   血小板来源生长因子受体，alpha多肽
  212   B4409   XM_371116   MYO5B   肌球蛋白VB
  213   B6820   XM_497078   NUP188   核孔蛋白(Nucleoporin)188kDa
  214   A7798   BC015033   PLD2   磷脂酶D2
  215   A8832   BX648017   C2orf18   染色体2可读框18
  216   A9468   BX110596   人，克隆IMAGE：4799216，mnRNA
  217   B2482   AI125528   KIAA0476   KIAA0476
  218   A6944   AI310102   被转录的座位
  219   B0278   AB037832   KIAA1411   KIAA1411
  220   B2135   X03212   KRT7   角蛋白7
  221   B3676   NM_013334   GMPPB   GDP-甘露糖焦磷酸化酶B
  222   B4060   NM_001953   ECGF1   内皮细胞生长因子1(血小板来源)
  223   B2801   AK130734   FLJ13710   假设蛋白FLJ13710
  224   A6388   AK056894   FLJ32332   小鼠蛋白质磷酸酶2C eta的可能的直向同源物
  225   A6673   AL137430   LOC283070   假设蛋白LOC283070
  226   A8525   W67837   EMP2   上皮膜蛋白2
  227   A9178   XM_168530   PCLO   Piccolo蛋白(突触前细胞基质蛋白)
  228   B1734   AA633746   人胎儿脑全长cDNA克隆CS0DF018YA02
  229   A6522   BC045177   FLJ30046   假设蛋白FLJ30046
  230   A9011   BQ772268   PCBP2   Poly(rC)结合蛋白2
  231   A9307   BC053677   FLJ37562   假设蛋白FLJ37562
  232   B5826   AK027572   KCTD6   含有钾通道四聚体化域6
  233   B4068   AB011140   PPL   斑周蛋白(Periplakin)
  234   C2083   NM_002277   KRTHA1   角蛋白，毛发，酸性，1
  235   A6317   AI205684   HSPA2   热休克70kDa蛋白2
  236   A6581   AK093231   TBC1D10   TBC1域家族，成员10
  237   A9099   N70592   PIGN   磷脂酰肌醇聚糖(Phosphatidylinositol glycan)，N类
  238   A8964   AI091459   FLJ20489   假设蛋白FLJ20489
  239   B0629   AK126877   FLJ10521   假设蛋白FLJ10521
  240   B1354   XM_496241   类似于溶质载体蛋白家族16，成员6；单羧酸酯转运蛋白6
  241   B1614   AY555274   PF6   投射蛋白(Projection protein)PF6
  242   B4141   D79994   ANKRD15   锚蛋白重复序列域(Ankyrinrepeat domain)15
  243   A7204   CA430351   TXN   硫氧还蛋白(Thioredoxin)
  244   A7244   BQ706286   MXD4   MAX二聚体化蛋白4
  245   B1495   AK000049   Shax3   Alix 3相关的Snf7同源物
  246   A6712   NM_182643   DLC1   肝癌中缺失1
  247   A7393   AK123452   RAB6A   RAB6A，成员RAS癌基因家族
  248   A7425   NM_003250   THRA   甲状腺激素受体，alpha(成红细胞白血病病毒(v-erb-a)癌基因同源物，鸟类)
  249   A8162   AL832955   TNFAIP9   肿瘤坏死因子，alpha-诱导的蛋白质9
  250   A7679   M97675   ROR1   受体酪氨酸激酶类孤儿受体1
  251   B2073   NM_001002857   ANXA2   膜联蛋白A2
  252   B2084   S45018   CHAT   胆碱乙酰转移酶
  253   A6486   W67936   RAI   RelA相关抑制剂
  254   A7454   AF007162   CRYAB   晶体蛋白，alpha B
  255   B2657   BM696564   CAMP结合鸟嘌呤核苷酸交换因子IV(cAMP-GEFIV)mRNA，克隆W15，部分序列
  256   B0364   BC002714   MGC4171   假设蛋白MGC4171
  257   B0968   BM271861   SPATA11   精子发生相关的11
  258   A7235   M92449   ASAHL   N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸性神经酰胺酶(acidceramidase))样
  259   A7689   X00457   HLA-DPA1   主要组织相容性复合物，II
  类，DP alpha 1
  260   A9203   CR608541   PHF17   PHD指蛋白17
  261   A9368   NM_022833   C9orf88   染色体9可读框88
  262   B4602   NM_005556   KRT7   角蛋白7
  263   A6719   AI302184   SQRDL   硫化物醌还原酶样(酵母)
  264   A7464   AF081287   CTDP1   CTD(羧基末端域，RNA聚合酶II，多肽A)磷酸酶，亚基1
  265   A7773   NM_002504   NFX1   核转录因子，X-框结合1
  266   A8378   NM_032859   C13orf6   染色体13可读框6
  267   B0550   AA843150   人胎儿脑CS0DF014YA22全长cDNA克隆
  268   B4213   NM_001001937   ATP5A1   ATP合酶，H+转运性，线粒体F1复合物，alpha亚基，同种型1，心肌
  269   B4816   NM_003438   ZNF137   锌指蛋白137(克隆pHZ-30)
  270   B7573   BC040481   ZHX1   锌指和同源框1
  271   A8790   H70803   SASH1   含SAM和SH3域1
  272   B2399   AY358351   UNC5B   Unc-5同源物B(秀丽隐杆线虫)
  273   C4330   BC006000   CAPNS2   钙蛋白酶(Calpain)，小亚基2
  274   A6336   AK097223   NAGK   N-乙酰葡糖胺激酶
  275   A9115   BC001080   MGC2749   假设蛋白(Hypotheticalprotein)MGC2749
  276   B2659   AI025259   被转录的座位
  277   B5443   NM_014992   DAAM1   Dishevelled相关的形态发生活化物1
  278   C4095   NM_002122   HLA-DQA1   主要组织相容性复合物，II类，DQ alpha 1
  279   A6322   BU623850   BZRP   苯并二氮卓(Benzodiazapine)受体(外周)
  280   A6358   AK056079   JAM2   连接粘附分子2
  281   A7432   M32313   SRD5A1   类固醇-5-alpha-还原酶，alpha多肽1(3-氧-5alpha-类固醇delta 4-脱氢酶alpha 1)
  282   A9103   AK091635   FLJ11200   假设蛋白FLJ11200
  283   B0646   AA644351   EMP1   上皮膜蛋白1
  284   B0773   AA761873   SNX16   分拣连接蛋白(Sorting nexin)16
  285   B4674   AA149429   ATP10D   ATP酶，V类，10D型
  286   B6559   AB002296   KIAA0298   KIAA0298基因产物
  287   A6599   BC035309   TM4-B   Tetraspanin TM4-B
  288   A7467   BC034989   P2RY14   嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联的，14
  289   B2658   N62647   TM4SF9   跨膜4超家族成员9
  290   B0243   AK000140   PLAC8   胎盘特异性8
  291   B1676   BC025985   IGHG4   免疫球蛋白重链恒定区gamma 4(G4m标志)
  292   B2253   BX494965   被转录的座位
  293   C4665   AK022877   克隆TUA8Cri-du-chat区域mRNA
  294   A6617   AF182316   FER1L3   Fer-1-样3，myoferlin(秀丽隐杆线虫)
  295   A7917   AF169797   APPL   含pH域、PTB域及亮氨酸拉锁模体1的适体蛋白
  296   A9104   AF135168   NSF   N-乙基马来酰亚胺-敏感性因子
  297   A9110   BC006282   MGC10540   假设蛋白MGC10540
  298   B0340   AK097973   MGC9850   聚合酶(RNA)I多肽D，16kDa
  299   B0774   AL832398   MGC26717   假设蛋白MGC26717
  300   B5066   AF318353   MAN1C1   甘露糖苷酶，alpha，1C类，成员1
  301   B6561   AB014544   KIAA0644   KIAA0644基因产物
  302   A6751   NM_002258   KLRB1   杀伤细胞凝集素样受体亚家族B，成员1
  303   A7091   N31935   ANGPTL1   血管形成素(Angiopoietin)样1
  304   A8186   BM551020   SCAMP2   分泌载体膜蛋白2
  305   A8823   N26005   PPP1R3C   蛋白质磷酸酶1，调节性(抑制剂)亚基3C
  306   A9125   BG745799   CRYL1   晶体蛋白，lambda 1
  307   B1647   BC047536   SCEL   Sciellin
  308   B4810   BM701072   KIAA0103   KIAA0103
  309   B5424   NM_020039   ACCN2   阿米洛利(Amiloride)敏感性阳离子通道2，神经的
  310   B2978   AA442090   FLJ10292   假设蛋白FLJ10292
  311   B7110   AK124752   PCDH21   原钙粘着蛋白21
  312   B8940   BX641066   KLF8   Kruppel样因子8
  313   B9198   AK123132   MSRA   甲硫氨酸亚砜还原酶A
  314   A9475N   AF081195   RASGRP1   RAS脒基释放蛋白1(钙和DAG调节的)
  315   B4930   AL110157   DUSP7   双特异性磷酸酶7
  316   B6765N   AI346913   SDCBP2   粘结蛋白聚糖结合蛋白(Syndecan binding protein)(内居蛋白(syntenin))2
  317   B6373   BX423161   LHPP   磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶
  318   B8264   NM_025261   LY6G6C   淋巴细胞抗原6复合物，座位G6C
  319   B8308   NM_001001936   KIAA1914   KIAA1914
  320   B8276   BC009831   RAB25   RAB25，成员RAS癌基因家族
  321   A3308N   NM_000889   ITGB7   整联蛋白，beta7
  322   A8588   BM683764   PRKWNK4   蛋白激酶，赖氨酸缺陷4
  323   B4591   BM747025   PERP   PERP，TP53凋亡效应物
  324   B6688   NM_003042   SLC6A1   溶质载体蛋白家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员1
  325   B6103   T89283   克隆IMAGE：110436mRNA序列
  326   B7741   NM_177551   GPR109A   G蛋白偶联受体109A
  327   B8954   NM_032432   ABLIM2   肌动蛋白结合性LIM蛋白家族，成员2
  328   A0774N   BC012613   CPA3   羧肽酶A3(肥大细胞)
  329   B1821N   AA886340   CDH16   钙粘着蛋白16，KSP-钙粘着蛋白
  330   B0830N   BM473615   ID4   DNA结合抑制剂4，显性负螺旋-环-螺旋蛋白(dominantnegative    helix-loop-helixprotein)
  331   B4592   BC051895   AMMECR1   假设蛋白LOC286505
  332   B7105   AK055782   PDLIM2   PDZ和LIM域2(mystique)
  333   B7281   NM_058186   FAM3B   具有序列类似性的家族3，成员B
  334   B8081   BM981462   FLJ13710   假设蛋白FLJ13710
  335   B9611   AB051541   KIAA1754   KIAA1754
  336   A0720N   L21998   MUC2   粘蛋白2，肠/气管
  337   A9346N   AY358379   PP2135   PP2135蛋白
  338   B3339   AA728828   TNNI2   肌钙蛋白I，骨骼，fast
  339   B4613   H57105   FLJ20273   RNA-结合蛋白
  340   B7353N   NM_176787   PIGN   磷脂酰肌醇聚糖，N类
  341   A0955N   NM_006520   TCTE1L   T复合物相关睾丸表达1样
  342   B3349N   AK056590   FLJ32028   假设蛋白FLJ32028
  343   B3762   BC035311   ZD52F10   Dermokine
  344   B6524   BM992839   MGC39820   假设蛋白MGC39820
  345   B7323N   AB104887   APCDD1   腺瘤病结肠息肉病下调1(Adenomatosis polyposis colidown-regulated 1)
  346   B9836   R79561   ARRDC3   含视紫红质抑制蛋白域3(Arrestin domain containing 3)
  347   A1779N   AF025534   LILRB5   白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族B(具有TM和ITIM域)，成员5
  348   A6777   BQ276959   LGALS2   凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，2(半乳凝素(galectin)2)
  349   B3330   AA709236   被转录的座位
  350   B3655   BC068277   MGC42367   类似于2010300C02Rik蛋白
  351   B3929   AK024356   SOCS6   细胞因子信号传导阻遏物6
  352   B6319   BX414085   ICSBP1   干扰素共有序列结合蛋白1
  353   B7526   R40594   CYP2U1   细胞色素P450，家族2，亚家族U，多肽1
  354   B7360   BU619898   LTB4DH   白三烯B412-羟基脱氢酶
  355   A0708N   NM_000092   COL4A4   胶原，IV型，alpha 4
  356   B5126   BX109845   SH3BGRL2   SH3域结合性富谷氨酸蛋白样2
  357   B5917N   BX648213   PALMD   Palmdelphin
  358   B5381N   D42047   GPD1L   甘油-3-磷酸脱氢酶1样
  359   B6553   AF506799   KIBRA   KIBRA蛋白
  360   A1807N   NM_000860   HPGD   羟基前列腺素脱氢酶15-(NAD)
  361   A9493N   BX094381
  362   B3930   XM_290629   C14orf78   染色体14开放可读框78
  363   B3965   BX538289   ELL2   延伸因子，RNA聚合酶II，2
  364   B9454   AA033857   RAB40A   RAB40A，成员RAS癌基因家族
  365   B9462   BC030115   GAB1   GRB2相关的结合蛋白1
  366   B9652   N47682   CPEB4   细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白4
  367   A6574N   AJ314646   RAB11FIP4   RAB11家族相互作用蛋白4(II类)
  368   B4922N   AY358399   LRP10   低密度脂蛋白受体相关蛋白10
  369   B7465   AL161983   MGC39820   假设蛋白MGC39820
  370   B8295   NM_003884   PCAF   P300/CBP相关的因子
  371   B8485   CA308403   WIPI49   与49kDa磷酸肌醇相互作用的WD40重复序列蛋白
  372   B9620   AL050204   被转录的座位，较弱地类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  373   A3079   J04599   BGN   双糖链蛋白聚糖(Biglycan)
  374   A1981   U58514   CHI3L2   几丁质酶3样2
  375   A6696   NM_012072   C1QR1   补体组分1，q亚组分，受体1
  376   B3933   AY358360   ELTD1   EGF，含有latrophilin和七次跨膜域1
  377   B4392N   BC006428   CXXC5   CXXC指5(CXXC finger 5)
  378   B7167N   BC059408   0VOL1   Ovo样1(果蝇)
  379   B9455   BQ447358   类似于B230208J24Rik蛋白
  380   B7425   BC033858   MGC45474   假设蛋白MGC45474
  381   B9112   AI096890   RRAGD   Ras相关GTP结合D
  382   A2547N   BM017946   S100A10   S100钙结合蛋白A10(膜联蛋白II配体，依钙蛋白I(calpactin I)，轻链多肽(p11))
  383   A4385N   BC039031   IL1R2   白细胞介素1受体，II型
  384   B3586   AA748009   PPP2R5E   蛋白质磷酸酶2，调节亚基B(B56)，epsilon同种型
  385   B4083   NM_003156   STIM1   基质相互作用分子1
  386   A7666N   CA426441   BZRP   苯并二氮卓受体(外周)
  387   B4291   AK025198   XIST   X(非活性)-特异性转录物
  388   B5776N   AF492675   HOP   仅同源域蛋白(Homeodomain-only protein)
  389   B8377   AA194913   FLJ38725   假设蛋白FLJ38725
  390   B7082   AK055323   cDNA克隆IMAGE：5263177，部分cds
  391   B8932   AK127123   TOLLIP   Toll相互作用蛋白
  392   B9135   BC066977   C1orf40   染色体1可读框40
  393   A0240N   NM_198974   PTK9   PTK9蛋白酪氨酸激酶9
  394   B3108   NM_015669   PCDHB5   原钙粘着蛋白(Protocadherin)beta5
  395   B6482   BC025724   RDH12   视黄醇脱氢酶12(全反式和9-顺式)
  396   B9470   N29574   RRAGD   Ras相关GTP结合D
  397   A8259N   AA496108   BNC2   碱核蛋白(Basonuclin)2
  398   A8292N   AB037811   FLJ11280   假设蛋白FLJ11280
  399   B3851   BC018984   CDKN2B   细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(p15，抑制CDK4)
  400   B6267   AB020715   PCYOX1   异戊烯半胱氨酸氧化酶1
  401   B6807N   AA921756   NQO1   NAD(P)H脱氢酶，醌1
  402   A2019N   AA442410   EMP1   上皮膜蛋白1
  403   A8869N   BU737722   HMGCR   3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A还原酶
  404   B4042   AW966019   APG-1   热休克蛋白(hsp110家族)
  405   B8379   XM_113763   C14orf125   染色体14可读框125
  406   A2081N   BC012609   SERPINB2   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体(clade)B(卵清蛋白)，成员2
  407   B5059N   T88953   被转录的座位
  408   B6498   CR613330   PYM   PYM蛋白
  409   B5992   NM_003045   SLC7A1   溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员1
  410   B8234   AF070632   克隆24405mRNA序列
  411   A4375N   NM_003617   RGS5   G蛋白信号传导调节物5
  412   B5419   AF287272   KLF5   Kruppel类似因子5(肠)
  413   B6656   BU624522   被转录的座位
  414   B7367   CR616479   AMACR   Alpha-甲基酰基-CoA消旋酶
  415   B7435   AK093246   RPL13   核糖体蛋白L13
  416   B8627   R39044   RAB27B   RAB27B，成员RAS癌基因
  家族
  417   B8909   BM786734   cDNA：FLJ21274fis，克隆COL01781
  418   B6405   AA045332   ME1   苹果酸酶(Malic enzyme)1，NADP(+)依赖性，细胞质
  419   B7221N   AW952452   KNS2   驱动蛋白(Kinesin)260/70kDa
  420   B8404   AF173389   EEA1   早期内体抗原1，162kD
  421   A4381N   U81523   EBAF   子宫内膜出血相关因子(左右决定，因子A；转化生长因子beta超家族)
  422   B3417   AA719160   被转录的座位
  423   B3725   AL832397   C10orf57   染色体10可读框57
  424   B4062   X14640   KRT13   角蛋白13
  425   B4848N   AY052784   PRSS2   蛋白酶，丝氨酸，2(胰蛋白酶2)
  426   B7193N   BX109986   被转录的座位
  427   B4114   NM_012137   DDAH1   二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶1
  428   B4330   AB020637   KIAA0830   KIAA0830蛋白
  429   B6510   BX648949   C9orf45   染色体9可读框45
  430   C0800   AI037967   TWIST2   Twist同源物2(果蝇)
  431   C8469   CR597039   TIAM1   T细胞淋巴瘤浸润和转移1
  432   C4440   AA807607   PITPNC1   磷脂酰肌醇转移蛋白，细胞质1
  433   C6675   AY358677   FAM3D   具有序列类似性的家族3，成员D
  434   C8953   AL136678   DEPDC6   含DEP域6
  435   C6100   BC071614   DKFZp762A217   假设蛋白DKFZp762A217
  436   C7625   BU684240   EHF   Ets同源因子
  437   C7512   NM_000186   CFH   补体因子H
  438   C9271   AV728846   RG9MTD3   含RNA(鸟嘌呤-9-)甲基转移酶域3
  439   C3769   AK023223   RAB10   RAB10，成员RAS癌基因家族
  440   C6082   AB041036   KLK11   激肽释放酶(Kallikrein)11
  441   C7013   AA058314   LGALS3   凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，3(半乳凝素3)
  442   C7133   NM_139205   HDAC5   组蛋白脱乙酰酶5
  443   C7172   AF377960   CTTNBP2   皮质肌动蛋白结合蛋白2
  444   C8462   NM_000104   CYP1B1  细胞色素P450，家族1，亚家族B，多肽1
  445   C8844   BM916826   C20orf104   染色体20可读框104
  446   C4549   N64370   TMOD2   原肌球调节蛋白
  (Tropomodulin)2(神经的)
  447   C7157   NM_017654   SAMD9   含不育alpha模体域9(Sterilealpha motif domain containing9)
  448   C8471   NM_006315   RNF3   环指蛋白3
  449   C1018   BU615310   cDNA：FLJ22256fis，克隆HRC02860
  450   C6068   AL831998   ITGB6   整联蛋白，beta 6
  451   C4936   BX648303   SLC9A3R1   溶质载体蛋白家族9(钠/氢交换蛋白)，同种型3调节物1
  452   C8058   BM701368   UNQ1912   HGS_RE408
  453   C9354   NM_005555   KRT6B   角蛋白6B
  454   C1520   BC014640   COL14A1   胶原，XIV型，alpha 1(undulin)
  455   D1161   BX537988   ST7L   肿瘤发生抑制7样
  456   C3647   NM_006888   CALM1   钙调蛋白1(磷酸化酶激酶，delta)
  457   C3690   BC000140   PCCA   丙酰辅酶A羧化酶，alpha多肽
  458   C6110   W67193   GFPT1   谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶1
  459   C6130   W68668   被转录的座位
  460   C6808   AA040053   ZDHHC21   含锌指、DHHC域21
  461   C1466   H03229   GAB1   GRB2相关的结合蛋白1
  462   C6664   AI142832   MGC34923   假设蛋白MGC34923
  463   C7461   CR609766   SNX24   分拣微管连接蛋白(Sortingnexing)24
  464   C7847   BM696919   CRYAB   晶体蛋白，alphaB
  465   C8786   AA215586   LOC389119   类似于RIKEN  cDNA6530418L21
  466   C8060   AW293412   HDAC11   组蛋白脱乙酰酶11
  467   C7882   NM_013261   PPARGC1A   过氧化物酶体增殖性活化受体，gamma，共活化物1，alpha
  468   C8848   AF214736   EHD3   含EH-域3
  469   C9764   AY358433   UNQ473   DMC
  470   C2154   AF007144   DIO2   脱碘酶，碘化甲状腺氨酸，II型
  471   C1030   R87741   被转录的座位
  472   C4886   AI336346   被转录的座位
  473   C6915   AW016811   cDNA：FLJ22648fis，克隆HSI07329
  474   C7731   AF245505   DKFZp564I1922   Adlican
  475   C2086   W61361   SERPINB8   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体B(卵清蛋
  白)，成员8
  476   C6882   AF186022   DAPP1   磷酸酪氨酸和3-磷酸肌醇的双重适体
  477   C8161   AI359788   CEBPA   CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，alpha
  478   C9877   BQ001493   EHD3   含EH域3
  479   C0909   U38276   SEMA3F   Sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短的碱性域，分泌的，(脑信号蛋白(semaphorin))3F
  480   C4328   AK023966   cDNA FLJ13904fis，克隆THYRO1001895
  481   C6559   AW272352   被转录的座位
  482   C6871   BC028377   ZNF502   锌指蛋白502
  483   C7403   XM_166203   CHASM   很可能是小鼠钙调理蛋白(calponin)同源性相关平滑肌蛋白的直向同源物
  484   C8321   CA435349   ABLIM1   肌动蛋白结合性LIM蛋白1
  485   C8174   NM_016374   ARID4B   富AT相互作用域4B(RBP1-like)
  486   C8380   AK026659   cDNA：FLJ23006fis，克隆LNG00414
  487   C9008   D82786   TA-PP2C   T细胞活化蛋白质磷酸酶2C
  488   C0716   AI097310   被转录的座位
  489   C7721   NM_000361   THBD   血栓调节蛋白(Thrombomodulin)
  490   C9243   AF218020   DBNL   肌联脑蛋白样(Drebrin-like)
  491   C0922   AF378757   PLXDC2   含丛蛋白域2
  492   C6572   NM_005197   CHES1   检查点抑制物1(Checkpointsuppressor 1)
  493   C8146   BF697545   MGP   基质Gla蛋白
  494   C4182   BU681491   被转录的座位
  495   C7601   AK129509   GJB5   Gap连接蛋白，beta5(连接蛋白31.1)
  496   B9861   AL137346   MRNA全长插入序列cDNA克隆EUROIMAGE 1509279
  497   C4331   CR749576   FLJ37099   FLJ37099蛋白
  498   C7353   AK122903   EPS8L2   EPS8样2
  499   D1274   BF435815   MRNA；cDNADKFZp564O0862(来自克隆DKFZp564O0862)
  500   C7231   XM_036115   ZC3HDC5   含锌指CCCH型域5
  501   D1135   BX100753   COBL   Cordon-bleu同源物(小鼠)
  502   D1258   BC064848   GAB1   GRB2相关的结合蛋白1
  503   C0357   BC035779   SLC9A9   溶质载体蛋白家族9(钠/氢交换蛋白)，同种型9
  504   C1422   AA095034   GK001  GK001蛋白
  505   C4970   K03000   ALDH1A1  醛脱氢酶1家族，成员A1
  506   C8182   NM_024761   MOBKL2B  MOB1，Mps One Binder激酶活化物样2B(酵母)
  507   C8897   AA422013   KRT24  角蛋白24
  508   C0568   BX648828   ROBO2  Roundabout，轴突引导受体，同源物2(果蝇)
  509   C0903   X80197   KRTHB1  角蛋白，毛发，碱性，1
  510   C4194   XM_291315   KIAA1815  KIAA1815
  511   C4545   N64339   GJB6  Gap连接蛋白，beta6(连接蛋白30)
  512   C6719   BC013892   PVRL4  脊髓灰质炎病毒受体相关的4
  513   C8167   BC008201   C19orf32  染色体19可读框32
  514   C8880   AA224978   CAB39L  钙结合蛋白39样
  515   D0410   BX116168  被转录的座位
  516   C0358   AA037425   OGFRL1  阿片样生长因子受体样1
  517   C0578   AA844234  类似于RIKEN  cDNAF730108M23基因
  518   C0706   BX647199   OIP106  OGT(O-Glc-NAc转移酶)-相互作用性蛋白106KDa
  519   C2245   AI346181   MAX  MAX蛋白
  520   C4281   XM_087672   KIAA1935  KIAA1935蛋白
  521   C4981   AK074480   ANXA1  膜联蛋白A1
  522   C8388   N92299   AZI2  5-氮胞苷诱导的2
  523   C7956   AK001763   FLJ10901  假设蛋白FLJ10901
  524   C8152   D87463   PHYHIP  植烷酰辅酶A羟化酶相互作用性蛋白
  525   C9054   AW629018
  526   C8580   CR611223   CLDN7  密蛋白(Claudin)7
  527   D0385   AK125106   SYTL5  突触结合蛋白样5
  528   D1418   BC014006   PGLS  6-磷酸葡糖酸内酯酶(6-phosphogluconolactonase)
  529   C8023   M81141   HLA-DQB 1  主要组织相容性复合物，II类，DQ betal
  530   D2960   NM_033281   MRPS36  线粒体核糖体蛋白S36
  531   D3738   AA854756   ZYX  斑联蛋白(Zyxin)
  532   D3747   AA843607   LOC120376  假设蛋白LOC120376
  533   E0702   BE045592   SLC7A1  溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员1
  534   D6549   BC004888   FLJ10052  假设蛋白FLJ10052
  535   D7675   AK127140   RAB7B  RAB7B，成员RAS癌基因家族
  536   E0203   BC081542   MAF  V-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基
  因(musculoaponeuroticfibrosarcoma oncogene)同源物(鸟类)
  537   E1379   AK123877   ALDH3A2   醛脱氢酶3家族，成员A2
  538   D3758   H28090   CYYR1   富含半胱氨酸和酪氨酸1
  539   D9508   AA928325   FLJ25124   假设蛋白FLJ25124
  540   D3013   AK096741   SARG   特异性由雄激素调节的蛋白
  541   E0942   NM_173060   CAST   钙蛋白酶抑制蛋白(Calpastatin)
  542   E0921   AF309033   TNKS2   端锚聚合酶(Tankyrase)，TRF1-相互作用性锚蛋白-相关ADP-核糖聚合酶2
  543   D3229   BC054488   RICS   RhoGTP酶-活化蛋白
  544   D5318   NM_004185   WNT2B   无翅型MMTV整合位点家族，成员2B
  545   D5082   XM_374137   假设的LOC389328
  546   E0523   BC017483   AHNAK   AHNAK核蛋白(桥粒连接蛋白)
  547   E1815   XM_041162   NDFIP2   Nedd4家族相互作用性蛋白2
  548   E0542   NM_152243   CDC42EP1   CDC42效应物蛋白(RhoGTP酶结合性)1
  549   E0387   AI242329   ANKRD22   锚蛋白重复序列域22
  550   E0785   BC039269   NALP2   NACHT，含富亮氨酸重复序列和PYD 2
  551   D3359   AJ272268   CACNA2D3   钙通道，电压依赖的，alpha2/delta 3亚基
  552   D4215   AB096175   SP5   Sp5转录因子
  553   D4784   AK026652   PADI1   肽酰精氨酸脱亚氨基酶(deiminase)，I型
  554   D5720   AA970157   FLJ10052   假设蛋白FLJ10052
  555   D9210   CA844321   MGC3196   假设蛋白MGC3196
  556   D8412   BC071956   ZBED2   含锌指、BED域2
  557   E0009   AA947873
  558   D5189   BX101094   FLJ21128   假设蛋白FLJ21128
  559   D7736   AI022908   被转录的座位
  560   D3893   AK074037   CAPN3   钙蛋白酶3，(p94)
  561   D3442   NM_145800   6-Sep   隔蛋白(Septin)6
  562   D5553   AA031882   被转录的座位
  563   D3309   AA768426   EVA1   上皮V样抗原1
  564   D4861   AA913741   被转录的座位
  565   D5799   CA450336   被转录的座位
  566   D9407   CR749484   LOC152519   假设蛋白LOC152519
  567   E0630   CR591347   KRT13   角蛋白13
  568   D4231   C05897   ARL5   ADP-核糖基化因子样5
  569   E0476   AF000984   DDX3Y   DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽3，Y-连锁
  570   E0606   AU159959   ATP5A1   ATP合酶，H+转运性，线粒体F1复合物，alpha亚基，同种型1，心肌
  571   E0733   NM_004684   SPARCL1   SPARC样1(mast9，hevin)
  572   E1304
  573   D6657   AA554045   GALNT12   UDP-N-乙酰-alpha-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶12(GalNAc-T12)
  574   D8524   BX537500   PDCD4   细胞程序性死亡4(肿瘤转化抑制剂)
  575   D1811   AK128814   cDNA FLJ25106fis，克隆CBR01467
  576   D4059   BF512606   被转录的座位
  577   D4493   BC040438   MGC48915   假设蛋白MGC48915
  578   D7516   AI074524   DKFZp434H2111   假设蛋白DKFZp434H2111
  579   D4241   CD356848   SERPINB 1   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体B(卵清蛋白)，成员1
  580   D5210   AA937197   被转录的座位
  581   D5265   NM_015976   SNX7   分拣连接蛋白7
  582   D8527   CR613409   CA2   碳酸酐酶II
  583   D8911   NM_014912   CPEB3   细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白3
  584   E1348   BX640908   EVI1   同向性病毒整合位点(Ecotropic viral integrationsite)1
  585   D3664   BM726206   假设的LOC387723
  586   D8494   CR599578   ACAA2   乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧酰基-辅酶A硫解酶)
  587   E1775   NM_002773   PRSS8   蛋白酶，丝氨酸，8(prostasin)
  588   D1767   BC014357   CCND2   细胞周期蛋白D2
  589   D3483   AI261804   TRERF1   转录调节因子1
  590   E0274   AI094825   被转录的座位
  591   D4235   BC068512   FLJ20323   假设蛋白FLJ20323
  592   D4858   AA913711   T2BP   TRAF2结合蛋白
  593   D9098   BM971909   HOXA3   同源框A3
  594   D9339   AI033474   SNTB1   肌养蛋白结合蛋白(Syntrophin)，beta1(肌养蛋白结合性蛋白A1，59kDa，碱性组分1)
  595   D9939   CA313473   被转录的座位
  596   A3096   CR601701   ANXA3   膜联蛋白A3
  597   F0352   NM_018414   SIAT7A   唾液酰转移酶7((alpha-N-乙酰神经氨酸-2，3-beta-半乳糖基-1，3)-N-乙酰氨基半乳糖苷alpha-2，6-唾液酰转移酶)A
  598   B2819N   XM_209073   LOC284207   假设蛋白LOC284207
  599   F2306   NM_015278   SASH1   含SAM和SH3域1
  600   F3391   NM_005461   MAFB   V-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因(musculoaponeuroticfibrosarcoma oncogene)同源物B(鸟类)
  601   F7019   AK001590   C14orf132   染色体14可读框132
  602   F8408   AJ007590   RP2   视网膜色素变性(Retinitispigmentosa)2(X连锁隐性)
  603   A3113   M60445   HDC   组氨酸脱羧酶
  604   B7331   H45412   EHD2   含EH域2
  605   F1393   CR623808   CPB1   羧肽酶B1(组织)
  606   F1134   AL833218   FMO2   含黄素单加氧酶2
  607   F2073   NM_020990   CKMT1   肌酸激酶，线粒体1(遍在)
  608   F6601   AL360204   MRNA全长插入序列cDNA克隆EUROIMAGE 980547
  609   B6922   AK075271   被转录的座位，微弱地类似于NP_035609.1丝氨酸棕榈酰转移酶，长链基部亚基2[小鼠]
  610   F3501   AK021708   PDZRN3   含PDZ域的RING指3
  611   F8409   BC041096   CLCA2   氯通道，钙活化的，家族成员2
  612   A3116   M38258   RARG   视黄酸受体，gamma
  613   F3313   AK025164   FLJ21511   假设蛋白FLJ21511
  614   F3839   AF131754   SH3BGRL2   SH3域结合性富谷氨酸蛋白样2
  615   F5488   AK075247   GJB6   Gap连接蛋白，beta6(连接蛋白30)
  616   A4387N   AB006190   AQP7   水通道蛋白7
  617   F0482   AK000008   BHMT2   甜菜碱(Betaine)-高半胱氨酸甲基转移酶2
  618   F1478   BC030816   C9orf13   染色体9可读框13
  619   F5638   NM_004669   CLIC3   氯胞内通道3
  620   F5279   L76566   HLA-DRB6   主要组织相容性复合物，II类，DRbeta 6(假基因)
  621   F6365   AL080114   C10orf72   染色体10可读框72
  622   F7620   AI090141   KSR   ras的激酶抑制物
  623   F8132   AW975713   AK125149支持的假设基因
  624   F8153   BF435861   类似于EVI-5同源物
  625   F3457   AB020630   PPP1R16B   蛋白质磷酸酶1，调节性(抑制
  剂)亚基16B
  626   F6060   AK023814   FLJ41603   FLJ41603蛋白
  627   F6860   BE464137   类似于外被斑蛋白(210kDa副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus)抗原)(p210)(210kDa角化包膜前体)
  628   F7748   AW139719   被转录的座位
  629   B8706   R52614   CDK5R1   细胞周期蛋白依赖性激酶5，调节亚基1(p35)
  630   G0364   AF339767   克隆IMAGE：116415，mRNA序列
  631   C8700   AK125664   cDNA FLJ43676fis，克隆SYNOV4009129
  632   F0411   AW898615
  633   C6003   M20030   SPRR2B   小富脯氨酸蛋白2B
  634   D8310   AA772401
  635   F3398   AK027031   ELOVL6   ELOVL家族成员6，长脂肪酸链的延伸(FEN1/Elo2，SUR4/Elo3样，酵母)
  636   F4079   M60047   FGFBP1   成纤维细胞生长因子结合蛋白1
  637   F5885   AK023050
  638   A0203N   NM_000043   TNFRSF6   肿瘤坏死因子受体超家族，成员6
  639   E2113   BC005248   EIF1AY   真核翻译起始因子1A，Y连锁的
  640   F3641   AY099469   SLAC2-B   SLAC2-B
  641   B8192   R53538   BCL2L10   BCL2样10(凋亡易化物)
  642   D8475   AI242023   MRNA；cDNADKFZp564F212(来自克隆DKFZp564F212)
  643   F0236   AK021710   KIAA1164   假设蛋白KIAA1164
  644   F3279   M61854   CYP2C19   细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽19
  645   F5888   AK001044   被转录的座位，微弱地类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  646   F7716   BE178490   由AK093334；AL833330；BC020871；BC032492支持的假设基因
  647   A0375N   BC057815   RRAD   与糖尿病关联的Ras相关蛋白
  648   F1451   NM_000070   CAPN3   钙蛋白酶3，(p94)
  649   F7080   AW973637   GGTA1   糖蛋白，alpha-半乳糖基转移
  酶1
  650   F7457   BQ276976   PIP   促乳素诱导的蛋白
  651   F7477   AW868740   SYNPO2   突触足蛋白2
  652   F8116   BF593260   F8A   凝血因子VIII相关的(内含子转录物)
  653   F0672   AB007861   MGC22014   假设蛋白MGC22014
  654   A3263N   CR591371   CSTB   抑半胱氨酸蛋白酶蛋白(Cystatin)B(stefin B)
  655   B3543   AK092257   类似于钙蛋白酶9(消化道特异性需钙蛋白酶)(nCL-4)(CG36蛋白)
  656   B4617   BG259776   COBLL1   COBL样1
  657   C6813   BC025756   MGC35558   假设蛋白MGC35558
  658   F0243   AL359055   全长插入序列cDNA克隆ZD75H06
  659   F0647   AK001160   MANSC1   含MANSC域1
  660   F2106   AK000349   CDKAL1   CDK5调节亚基相关蛋白1样1
  661   F3287   X56807   DSC2   桥粒胶蛋白2
  662   A5977N   BX648892   MLSTD2   含雄性不育域2
  663   F0035   NM_000779   CYP4B1   细胞色素P450，家族4，亚家族B，多肽1
  664   F0461   BC033897   LOC51244   假设蛋白LOC51244
  665   F0501   NM_000389   CDKN1A   细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(p21，Cip1)
  666   F3565   M61853   CYP2C18   细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽18
  667   B9118   AK002158   IAN4L1   免疫相关核苷酸4样1(小鼠)
  668   C4829   AK095022   BOK   BCL2相关卵巢杀伤物(killer)
  669   D8392   BC040326   LOC338758   假设蛋白LOC338758
  670   F0726   AF217974   TSRC1   含血小板反应蛋白重复序列1
  671   F0555   BC004557   FLJ22457   假设蛋白FLJ22457
  672   F2445   AK022644   MGC3101   假设蛋白MGC3101
  673   F3821   AL117612   MAL2   Mal，T细胞分化蛋白2
  674   F5702   AK024358   MPEG1   巨噬细胞表达的基因1
  675   F0471   AK025015   FLJ13955   假设蛋白FLJ13955
  676   F1552   AF163573   CARKL   糖激酶样蛋白
  677   E0382   AF178930   CARD15   胱天蛋白酶募集域家族，成员15
  678   F3433   L13972   SIAT4A   唾液酰转移酶4A(beta-半乳糖苷alpha-2，3-唾液酰转移酶)
  679   F0915   M55284   PRKCH   蛋白激酶C，eta
  680   F1655   AL137343   NSE1   NSE1
  681   F3545   AB016247   SC5DL   固醇-C5-去饱和酶(ERG3
  delta-5-去饱和酶同源物，真菌)样蛋白
  682   F7934   AI632692   被转录的座位
  683   A8350   BG210119   被转录的座位
  684   C6412   BX090035   被转录的座位
  685   D1066   AI271468   LOC146439   假设的LOC146439
  686   F4941   U83115   AIM1   黑素瘤中不存在1
  687   F5083   CR596715   FLJ11036   假设蛋白FLJ11036
  688   F5815   AK022162   XRCC5   中国仓鼠细胞中X射线修复互补缺陷修复5(双链切断再连接；Ku自身抗原，80kDa)
  689   F5904   XM_171054   KIAA0527   KIAA0527蛋白
  690   F0238   AK001872   PDCD1LG2   细胞程序性死亡1配体2
  691   B1756   NM_017520   HSMPP8   M期磷蛋白，mpp8
  692   B3485   AA725671   由BC039682支持的假设基因
  693   G2700   AK126982   LHX6   LIM同源框6
  694   G3894   BC034423   人，克隆IMAGE：4821006，mRNA，部分cds
  695   F1384   AK024438   FLJ38705   假设蛋白FLJ38705
  696   G4040   NM_176792   MRPL43   线粒体核糖体蛋白L43
  697   F0428   AL442080   被转录的座位，中度类似于XP 371769.1假设性LOC389321[人]
  698   F6366   BE646407   PP12104
  699   F3811   AK025142
  700   F9134   NM_052931   SLAMF6   SLAM家族成员6
  701   G2865   BM973051   NEBL   Nebulette
  702   G0171   BC014429   KCNE4   钾电压控制通道，Isk相关家族，成员4
  703   G2920   AK056882   RASEF   含RAS和EF手形(hand)域
  704   F1391   AF131741   由AF131741支持的假设基因
  705   G3995   AL833666   MRNA；cDNADKFZp667H1521(来自克隆DKFZp667H1521)
  706   G4008   AL832268   MRNA；cDNADKFZp667N1617(来自克隆DKFZp667N1617)
  707   F0475   NM_000149   FUT3   岩藻糖基转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶，包括Lewis血液组)
  708   B2314N   R41489   DLGAP3   Discs，大(果蝇)同源物相关蛋白3
  709   G3565   AK055411   由AK055411支持的假设基因
  710   G6825   AK093529   cDNA FLJ36210fis，克隆
  THYMU2000155
  711   G7829   BM978663   SERPINB3  丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体B(卵清蛋白)，成员3
  712   F0996   NM_002034   FUT5  岩藻糖基转移酶5(alpha(1，3)岩藻糖基转移酶)
  713   F9178   AF326350   PRRG3  富脯氨酸Gla(G-羧基谷氨酸)3(跨膜)
  714   G3989   AK091263  由AK091263支持的假设基因
  715   F0078   AK172792   SCNN1A  钠通道，非电压控制的1alpha
  716   F0216   NM_003954   MAP3K14  有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶14
  717   F0595   AK024035   KIAA1160  KIAA1160蛋白
  718   F9938   XM_373433   LOC90379  假设蛋白BC002926
  719   F9254   AK027740   FLJ14834  假设蛋白FLJ14834
  720   G2576   BX537525   ZNF185  锌指蛋白185(LIM域)
  721   G4004   AL832797  由AL832797支持的假设基因
  722   G5799   AA946808   DEFB1  防卫素，beta 1
  723   G3001   NM_003956   CH25H  胆固醇25-羟化酶
  724   G3299   AF193809   RHCG  Rh血型，C糖蛋白
  725   G3825   AK096000  cDNA FLJ38681fis，克隆KIDNE2000678
  726   F1071   AL357535   MESP1  中胚层后部1(Mesodermposterior 1)
  727   F4167   AK092850   SVIL  Supervillin
表2.上调基因
  编号   LMMID   登录号   符号   基因名
  728   A0816   NM_004506   HSF2   热激转录因子2
  729   A1571   NM_003940   USP13   遍在蛋白特异性蛋白酶13(异肽酶(isopeptidase)T-3)
  730   A1604   X52186   ITGB4   整联蛋白，beta4
  731   A1757   M24486   P4HA1   前胶原-脯氨酸，2-酮戊二酸4-双加氧酶(脯氨酸4-羟化酶)，alpha多肽I
  732   A2480   NM_004484   GPC3   磷脂酰肌醇聚糖(glypican)3
  733   A3565   L10678   PFN2   肌动蛋白抑制蛋白(Profilin)2
  734   A4866   NM_001631   ALPI   碱性磷酸酶，肠
  735   A0378   CR599617   ADM   肾上腺髓质素
  736   A1054   M13755   G1P2   干扰素，alpha诱导型蛋白(克隆IFI-15K)
  737   A0797   J04162   FCGR3A   IgG的Fc片段，低亲和力IIIb，(CD16)受体
  738   A1589   U97188   IMP-3   IGF-II mRNA-结合蛋白3
  739   A1764   NM_002526   NT5E   5′-核苷酸酶，外切(CD73)
  740   A2466   AJ223728   CDC45L   CDC45细胞分裂周期45样(酿酒酵母(S.cerevisiae))
  741   A2237   AB082525   TGFB1I4   转化生长因子beta1诱导的转录物4
  742   A2355   BC047350   HSPD1   热激60kDa蛋白1(伴侣蛋白)
  743   A4630   U89281   RODH   3-羟类固醇差向异构酶
  744   A4873   NM_002362   MAGEA4   黑素瘤抗原，家族A，4
  745   A4963   AB000449   VRK1   痘苗病毒相关激酶1
  746   A5215   H59101   USP52   遍在蛋白特异性蛋白酶52
  747   A6100   BC014274   STARD7   含START域7
  748   A1605   NM_203401   STMN1   Stathmin 1/癌蛋白18
  749   A1581   NM 002318   LOXL2   赖氨酰氧化酶样2
  750   A3058   NM_202002   FOXM1   分叉头框M1(Forkhead boxM1)
  751   A2735   BC036811   PTHR2   甲状旁腺素受体2
  752   A2978   X04741   UCHL1   遍在蛋白羧基末端酯酶L1(遍在蛋白硫羟酸酯酶(ubiquitin thiolesterase))
  753   A3981   AJ000522   DNAH17   动力蛋白(Dynein)，轴丝的，重链(heavy)多肽17
  754   A4611   S79851   TXNRD1   硫氧还蛋白还原酶1
  755   A4860   NM_000057   BLM   Bloom综合征
  756   A4750   AL833398   CTBP2   C末端结合蛋白2
  757   A5634   XM_031561   C15orf23   染色体15可读框23
  758   A1463   BC002601   NFKBIA   B细胞中kappa轻链多肽基因增强子的核因子抑制剂，alpha
  759   A3243   CR624652   TTK   TTK蛋白激酶
  760   A5623   AF044588   PRC1   胞质分裂蛋白调节物1
  761   A0084   BC075838   LAMB3   层粘连蛋白，beta3
  762   A0812   M16937   HOXB7   同源框B7
  763   A0782   M26481   TACSTD1   肿瘤相关的钙信号转导物1
  764   A1209   NM_001071   TYMS   胸苷酸合成酶
  765   A2254   NM 006845   KIF2C   驱动蛋白家族成员2C
  766   A3097   M65199   EDN2   内皮缩血管素2
  767   A4862   NM_175743   MAGEA2   黑素瘤抗原，家族A，2
  768   A5211   R55332   LRIG1   富亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样域1
  769   A0094   NM_002293   LAMC1   层粘连蛋白，gamma 1(先前为LAMB2)
  770   A0372   BC039299   STIP1   应激诱导的-磷蛋白1(Hsp70/Hsp90组织蛋白)
  771   A0277   NM_001406   EFNB3   肝配蛋白(Ephrin)-B3
  772   A1774   NM_001679   ATP1B3   ATP酶，Na+/K+转运性，beta3多肽
  773   A2241   BC015122   LDHB   乳酸脱氢酶B
  774   A3587   NM_003088   FSCN1   肌成束蛋白同源物1，肌动蛋白成束化蛋白(紫色球海胆(Strongylocentrotuspurpuratus))
  775   A0947   NM_006278   SIAT4C   唾液酰转移酶4C(beta-半乳糖苷alpha-2，3-唾液酰转移酶)
  776   A1618   X70683   SOX4   SRY(性别决定区Y)-框4
  777   A4193   BU737730   RBP1   视黄醇结合蛋白1，细胞的
  778   A4619   U73727   PTPRU   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，U
  779   A4959   AF042282   EX01   外切核酸酶1
  780   A0246   U07620   MAPK10   有丝分裂原活化蛋白激酶10
  781   A0384   NM_000582   SPP1   分泌的磷蛋白1(骨桥蛋白，骨涎蛋白I，早期T-淋巴细胞活化1)
  782   A0828   M59911   ITGA3   整联蛋白，alpha 3(抗原CD49C，VLA-3受体的alpha 3亚基)
  783   A1231   X83957   NEB   伴肌动蛋白(Nebulin)
  784   A2352   NM_006907   PYCR1   吡咯啉-5-羧酸还原酶1
  785   A4960   AF043472   KCNS3   钾电压控制通道，延迟整流(delayed-rectifier)，亚家族S，成员3
  786   A2143   NM_001219   CALU   Calumenin
  787   A2490   BC011674   PLOD3   前胶原-赖氨酸，2-酮戊二酸5-双加氧酶3
  788   A3984   AJ001381   MYO1B   肌球蛋白IB
  789   A4585   CR591649   SMS   精胺合酶
  790   A4962   S76474   NTRK2   神经营养性酪氨酸激酶，受体，2型
  791   A5207   CA422300   MAC30   假设蛋白MAC30
  792   A1907   X53586   ITGA6   整联蛋白，alpha 6
  793   A2149   U44772   PPT1   棕榈酰-蛋白硫酯酶1(蜡样质-脂褐素增多症(ceroid-lipofuscinosis)，神经的1，小儿的)
  794   A5229   AA128437   GNPTAG   N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移
  酶，gamma亚基
  795   A0905   X14723   CLU   簇蛋白(补体裂解抑制剂，SP-40，40，硫酸糖蛋白2，睾酮-阻遏的前列腺讯息2，载脂蛋白J)
  796   A2027   D83018   NELL2   NEL-样2(鸡)
  797   A2576   U20582   LOC81569   肌动蛋白样蛋白
  798   A3730   X02761   FN1   纤连蛋白1
  799   A0415   M77349   TGFBI   转化生长因子，beta诱导的，68kDa
  800   A0964   L36818   INPPL1   肌醇多磷酸磷酸酶样1
  801   A3351   NM_005544   IRS1   胰岛素受体底物1
  802   A5262   NM_020182   TMEPAI   跨膜，前列腺雄激素诱导的RNA
  803   A5657   BQ219156   HSPC150   HSPC150蛋白类似于遍在蛋白偶联的酶
  804   A5407   AB002305   ARNT2   芳香烃受体核易位蛋白2
  805   A0148   M16038   LYN   V-yes-1山口肉瘤(Yamaguchi sarcoma)病毒相关的癌基因同源物
  806   A0289   U46838   MCM6   MCM6微型染色体维持缺陷6(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母(S.pombe))(酿酒酵母)
  807   A0692   X57548   CDH2   钙粘着蛋白2，1型，N-钙粘着蛋白(神经的)
  808   A1788   D10704   CHKA   胆碱激酶alpha
  809   A1687   U29171   CSNK1D   酪蛋白激酶1，delta
  810   A3526   BQ423966   RQCD1   细胞分化所需的RCD1同源物(粟酒裂殖酵母(S.pombe))
  811   A4376   NM_173075   APBB2   淀粉样蛋白beta(A4)前体蛋白结合性，家族B，成员2(Fe65样)
  812   A4513   Z21488   CNTN1   Contactin 1
  813   A4685   NM_001421   ELF4   E74类似因子4(ets域转录因子)
  814   A2523   D21238   GLRX   谷氧还蛋白(Glutaredoxin)(硫醇转移酶)
  815   A2555   AK056446   HSPCA   热激90kDa蛋白1，alpha
  816   A0161   BC000013   IGFBP3   胰岛素样生长因子结合蛋白3
  817   A1682   D87119   TRIB2   Tribbles同源物2(果蝇)
  818   A2543   NM_213674   TPM2   原肌球蛋白(Tropomyosin)2(beta)
  819   A4141   D84239   FCGBP   IgG的Fc片段结合蛋白
  820   A5679   BC037430   被转录的座位，中度类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  821   A6307   AA639599   SLC12A2   溶质载体蛋白家族12(钠/钾/氯转运蛋白)，成员2
  822   A1153   M61199   SSFA2   精子特异性抗原2
  823   A4672   NM_022173   TIA1   TIA1细胞毒性颗粒相关的RNA结合蛋白
  824   A4700   U51336   ITPK1   肌醇1，3，4-三磷酸5/6激酶
  825   A0333   NM_002466   MYBL2   V-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(鸟类)样2
  826   A1783   AK055379   MCM7   MCM7微型染色体维持缺陷7(酿酒酵母)
  827   A1824   NM_002224   ITPR3   肌醇1，4，5-三磷酸受体，3型
  828   A3889   NM_002226   JAG2   Jagged 2
  829   A5576   BC008141   TREX2   3’修复外切核酸酶2
  830   A0018   NM_198433   STK6   丝氨酸/苏氨酸激酶6
  831   A4559   AK055599   CTSL   组织蛋白酶L
  832   A5290   AK126848   DKFZP564K0822   假设蛋白DKFZp564K0822
  833   A1510   NM_004385   CSPG2   硫酸软骨素蛋白聚糖2(多能聚糖(versican))
  834   A2898   AB030905   CBX3   Chromobox同源物3(HP1gamma同源物，果蝇)
  835   A3156   L02870   COL7A1   胶原，VII型，alpha 1(大疱性表皮松解症，营养不良性，显性和阴性)
  836   A3890   AF020774   ALOX12P2   花生四烯酸12-脂加氧酶假基因2(Arachidonate12-lipoxygenase pseudogene2)
  837   A5422   W91908   GALNAC4S-6ST   B细胞RAG相关蛋白
  838   A0215   NM_021874   CDC25B   细胞分裂周期25B
  839   A1797   D00244   PLAU   血纤维蛋白溶酶原活化物，尿激酶
  840   A3298   M91670   UBE2S   遍在蛋白偶联的酶E2S
  841   A3555   K02581   TK1   胸苷激酶1，可溶
  842   A4954   AB024402   ING1   生长家族抑制剂，成员1
  843   A5556   BC071586   TIMP2   金属蛋白酶组织抑制剂2
  844   A0429   BM554470   UBE2C   遍在蛋白偶联的酶E2C
  845   A3015   NM_201442   C1S   补体组分1，s亚组分
  846   A1835   U18018   ETV4   Ets变体基因4(E1A增强子结合蛋白，E1AF)
  847   A2647   NM_004350   RUNX3   Runt相关转录因子3
  848   A6089   CR749654   PHLDB2   普列克底物(Pleckstrin)蛋白同源性域，家族B，成员2
  849   A1956   NM_004010   DMD   肌养蛋白(肌营养不良，Duchenne型和Becker型)
  850   A4895   BC007290   TSPAN-1   Tetraspan 1
  851   A0611   BC037236   DUSP6   双特异性磷酸酶6
  852   A2324   M16650   ODC1   鸟氨酸脱羧酶1
  853   A3181   NM_002193   INHBB   抑制素，betaB (激活素ABbeta多肽)
  854   A6389   AB005754   POLS   聚合酶(针对DNA的)sigma
  855   A8210   BM682097   KIAA0934   KIAA0934
  856   A9464   NM_181746   LASS2   LAG1长寿保证同源物2(酿酒酵母)
  857   B0593   Z98457   TNIK   TRAF2和NCK相互作用性激酶
  858   B2439   U04735   STCH   Stress 70蛋白分子伴侣，微粒体相关，60kDa
  859   B8086   AK027560   CYP26A1   细胞色素P450，家族26，亚家族A，多肽1
  860   C2112   AI022193   A1BG   Alpha-1-B糖蛋白
  861   C0649   AK095608   CA5BL   碳酸酐酶VB样蛋白
  862   A7341   N68321   被转录的座位
  863   B3449   AF269150   SMBP   SM-11044结合蛋白
  864   B4367   BC020553   PYCR2   吡咯啉-5-羧酸还原酶家族，成员2
  865   B4849   NM_005964   MYH10   肌球蛋白，重链多肽10，非肌肉
  866   B6782   NM_025076   UXS1   UDP-葡糖醛酸脱羧酶1
  867   A6532   AY358336   LOC255743   假设蛋白LOC255743
  868   A6923   AA677283   KIRREL   IRRE家系样(Kin ofIRRElike)(果蝇)
  869   A7793   AI376713   NEDD4L   神经前体细胞表达的，发育下调的4样
  870   A9286   AA453356   TNRC6   含三核苷酸重复序列6
  871   A9174   AB011089   TRIM2   含三联模体2(Tripartitemotif-containing 2)
  872   B2466   BX537724   ITPKB   肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B
  873   B4033   CR624122   TUSC3   肿瘤抑制物候选物3
  874   C4869   AA621719   SMC4L1   SMC4染色体结构维持4样1(酵母)
  875   A9531   BM680495   top1MT   拓扑异构酶(DNA)I，线粒体的
  876   A9014   AK023320   FTS   脚趾融合(Fused toes)同源物(小鼠)
  877   A9357   R98981   ANKRD10   锚蛋白重复序列域10
  878   B0727   AA631782   被转录的座位
  879   B4084   NM_000484   APP   淀粉样蛋白beta(A4)前体蛋白(蛋白酶连接蛋白-II，阿尔茨海默氏病)
  880   B8220   AF074264   LRP6   低密度脂蛋白受体相关蛋白6
  881   C3692   AI816254   USP11   遍在蛋白特异性蛋白酶11
  882   A6670   AB018279   SV2A   突触小泡糖蛋白2A
  883   A8106   AA868635
  884   A8521   AI253195   KIAA1126   KIAA1126蛋白
  885   B0604   AK128046   MRNA；cDNADKFZp686C24246(来自克隆DKFZp686C24246)
  886   B4227   CR625671   FLJ10439   假设蛋白FLJ10439
  887   C4982   BX647555   SLC20A1   溶质载体蛋白家族20(磷酸转运蛋白)，成员1
  888   A6518   AJ005580   ADAM23   解联蛋白和金属蛋白酶域23
  889   A6656   AK096350   C9orf25   染色体9可读框25
  890   A7144   X51441   SAA2   血清淀粉样蛋白A2
  891   A7856   AA237013   HNRPL   异源细胞核核糖核蛋白L
  892   A6681   AK023594   SMYD3   含SET和MYND域3
  893   A7277   N34387   GRK7   G蛋白偶联受体激酶7
  894   A8204   BX648041   NEDD9   神经前体细胞表达的，发育下调的9
  895   B4078   AK093049   SERPINA3   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体A(alpha-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员3
  896   A6657   BX451670   FLJ30525   假设蛋白FLJ30525
  897   A6786   CR594469   RHOQ   Ras同源物基因家族，成员Q
  898   A7296   N47009   FLJ00012   假设蛋白FLJ00012
  899   A8544   NM_014519   ZNF232   锌指蛋白232
  900   B0930   AI671885   SLC20A1   溶质载体蛋白家族20(磷酸转运蛋白)，成员1
  901   B1423   AA151771   ATP1B3   ATP酶，Na+/K+转运性，beta 3多肽
  902   A6387   NM_016548   GOLPH2   高尔基体磷蛋白2
  903   A6508   R15881   CHRM3   胆碱能受体，毒蕈碱性3
  904   A8883   AY358553   DHRS8   脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员8
  905   A9459   CR607674   MESDC1   中胚层发育候选物1
  906   B0741   BM991954   被转录的座位
  907   B5994   T81301   AFURS1   在衰老细胞中上调的ATP酶家族同源物
  908   B6773   BC077077   DPYSL3   二氢嘧啶酶样3
  909   A6410   XM_496907   PEG10   父系表达的10
  910   B1742   BX648888   SSFA2   精子特异性抗原2
  911   B2451   BM994359   FGFR1   成纤维细胞生长因子受体1(fms相关酪氨酸激酶2，Pfeiffer综合征)
  912   B4097   CR596974   MLP   MARCKS样蛋白
  913   A7280   NM_152740   HIBADH   3-羟基异丁酸脱氢酶
  914   A9825   AF052120   FLJ43806   假设蛋白FLJ43806
  915   A6979   AI357616   LOC90133   假设蛋白LOC90133
  916   A7190   BX537966   TFRC   运铁蛋白受体(p90，CD71)
  917   B4847   AA490011   LTBP1   潜在的转化生长因子beta结合蛋白1
  918   A7608   BG354579   CBX2   Chromobox同源物2(Pc类同源物，果蝇)
  919   A7863   NM_003388   CYLN2   细胞质连接物2
  920   A8172   XM_371891   KIAA0877   KIAA0877蛋白
  921   A8287   R87657   DKFZp762E1312   假设蛋白DKFZp762E1312
  922   B6662   AK128043   OSBPL9   氧固醇结合蛋白样9(Oxysterol bindingprotein-like 9)
  923   A6625   BX538010   NRCAM   神经细胞粘附分子
  924   A6724   BC033453   DHX35   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)框多肽35
  925   B4210   NM_004444   EPHB4   EphB4
  926   B9283   NM_015213   RAB6IP1   RAB6相互作用性蛋白1
  927   A8787   AF281255   BCL2L14   BCL2样14(凋亡易化物)
  928   B0811   AW183154   KIF14   驱动蛋白家族成员14
  929   A6363   CR621577   人，克隆IMAGE：5301514，mRNA
  930   A6725   AK096250   LHX4   LIM同源框4
  931   A7710   AK125609   CKIP-1   CK2相互作用性蛋白1；HQ0024c蛋白
  932   A8335   BC028421   MGC33630   假设蛋白MGC33630
  933   A7426   BG617617   SAA2   血清淀粉样蛋白A2
  934   A7908   AA490691   HOXD11   同源框D11
  935   A8487   AA523105   TRIAD3   TRIAD3蛋白
  936   B0232   BC060858   SOCS3   细胞因子信号传导阻遏物3
  937   A9723   BC067131   RDH10   视黄醇脱氢酶10(全反式)
  938   B2375   BQ025233   BCAS3   乳腺癌扩增序列3
  939   A6585   R46164
  940   A8648   X54101   GNLY   粒溶素(Granulysin)
  941   A9371   AB098597   FAD104   FAD104
  942   B9250   AB027289   HERC5   Hect域和RLD 5
  943   A6598   BM677885   RASL11B   RAS样，家族11，成员B
  944   A7024   BU734286   RBP1   视黄醇结合蛋白1，细胞的
  945   A6869   BC011665   TCF3   转录因子3(E2A免疫球蛋白增强子结合因子E12/E47)
  946   A8156   BQ010373   HEG   HEG同源物
  947   B3019   CR627386   HEXA   己糖胺酶A(alpha多肽)
  948   B4536   AK091608   FADS3   脂肪酸去饱和酶3
  949   B4008   XM_167709   C10orf38   染色体10可读框38
  950   C4166   BQ230791   TNNI3   肌钙蛋白I(Troponin I)，心脏的
  951   A7230   NM_001845   COL4A1   胶原，IV型，alpha 1
  952   A9381   AL117605   cDNA：FLJ21418fis，克隆COL04072
  953   B0338   AL136942   LAPTM4B   溶酶体相关蛋白跨膜4beta
  954   B1799   NM_013437   LRP12   低密度脂蛋白相关蛋白12
  955   B1677   CN415212   类似于尿空斑蛋白3B同种型b(Similar to uroplakin 3Bisoform b)；尿空斑蛋白IIIb
  956   B4220   AA459632   SMARCA3   SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节蛋白，亚家族a，成员3
  957   B3753   AK000437   WDR8   WD重复序列域8
  958   B4692   AA525966   DKFZP586L0724   DKFZP586L0724蛋白
  959   B4556   NM_020531   C20orf3   染色体20可读框3
  960   B7330N   BM726315   GALNT6   UDP-N-乙酰-alpha-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GalNAc-T6)
  961   B8953   R50344   被转录的座位
  962   B9826   AA055976   SLIT2   Slit同源物2(果蝇)
  963   A7605   R15801   NRN1   Neuritin 1
  964   B4394   N46424   RAI14   视黄酸诱导的14
  965   B3827   N20989   ANTXR1   炭疽毒素受体1
  966   B5904   BC008947   C10orf3   染色体10可读框3
  967   B7534   AI298501   SDK1   Sidekick同源物1(鸡)
  968   B9633   XM_085049
  969   A9236N   BX117945   被转录的座位
  970   B5489   NM_003916   AP1S2   适体相关蛋白复合物1，sigma2亚基
  971   B6359   AA608839   KIAA1212   KIAA1212
  972   B6905   BU675191   CGI-72   CGI-72蛋白
  973   B4721N   BE795997   NCOR2   细胞核受体共阻遏物2
  974   B6779   D86961   LHFPL2   脂肪瘤HMGIC融合配偶物样2
  975   B7749   BC023152   GYG2   糖原蛋白2
  976   B7968   R46597   LRCH3   含有富亮氨酸重复序列和钙调理蛋白同源性(CH)域3
  977   B9223   AK023319   KIAA0643   KIAA0643蛋白
  978   A4739N   AJ306929   AFURS1   在衰老细胞中上调的ATP酶家族同源物
  979   A8317N   BQ013695   FLJ10420   假设蛋白FLJ10420
  980   B4161   BX538214   C6orf167   染色体6可读框167
  981   B4558N   AK027019   MGC45731   假设蛋白MGC45731
  982   B5373N   D86962   GRB10   结合于生长因子受体的蛋白10
  983   B7887   BU580616   FLJ10159   假设蛋白FLJ10159
  984   B9579   AK055994   FLJ25084   假设蛋白FLJ25084
  985   A6448N   AK127801   FLJ46603   FLJ46603蛋白
  986   A8508N   BX647338   TM4SF13   跨膜4超家族成员13
  987   A9518N   AA570186   由AK096951；BC066547支持的假设基因
  988   B8814   BC007754   SUV39H2   花斑抑制物3-9同源物2(Suppressor of variegation3-9homolog 2)(果蝇)
  989   A3200N   AK122763   COL5A1   胶原，V型，alpha 1
  990   A5073   L09235   ATP6V1A   ATP酶，H+转运性，溶酶体70kDa，V1亚基A
  991   B5175N   BC038183   CAMTA1   钙调蛋白结合性转录活化物1
  992   B8480   N62352   KIAA1573   KIAA1573蛋白
  993   B9615   CA314364   MRNA；cDNADKFZp434L201(来自克隆DKFZp434L201)
  994   A8542N   AF542548   AHSA2   AHA1，热激90kDa蛋白ATP酶同源物活化物2(酵母)
  995   A9534N   AK000993   C7orf28B   染色体7可读框28B
  996   A5065   BC036661   CMKOR1   趋化因子孤儿受体1
  997   B3358   AA731746   CPSF6   切割和聚腺苷酸化特异性因子6，68kDa
  998   B3958   AF145713   SCHIP1   施旺膜蛋白相互作用性蛋白1(Schwannomininteracting protein 1)
  999   B4587   AB096683   MGC57827   类似于RIKEN cDNA2700049P18基因
  1000   B4217   BU608626   WFDC2   WAP四二硫键核心域2
  1001   B6125N   T57349   DRE1   DRE1蛋白
  1002   B6968   BC016950   MGC22679   假设蛋白MGC22679
  1003   B7480   AF407165   PPP1R14C   蛋白质磷酸酶1，调节性(抑
  制剂)亚基14C
  1004   B7554   CA503163   ADNP   活性依赖性神经保护蛋白(neuroprotector)
  1005   B8521   AK001617   SNCAIP   突触核蛋白，alpha相互作用性蛋白(synphilin)
  1006   B9234   AK090777   PGM2L1   葡糖磷酸变位酶2样1
  1007   B3160N   AA778238   LOC374654   类似于驱动蛋白家族成员21A；N-5驱动蛋白
  1008   B4915N   NM_175864   CBFA2T2   核心结合因子，runt域，alpha亚基2；转位到，2
  1009   B5382N   AK125194   MAP1B   微管相关蛋白1B
  1010   B7109   AA872071   C11orf23   染色体11可读框23
  1011   B9838   AA018510   MGC33382   假设蛋白MGC33382
  1012   B7484   CR617865   ANKRD10   锚蛋白重复序列域10
  1013   B8716   AY376439   ECT2   上皮细胞转化序列2癌基因
  1014   A5678N   BC037346   TMPO   胸腺生成素
  1015   B4818N   NM_033641   COL4A6   胶原，IV型，alpha 6
  1016   B5451   CR627457   11-Sep   隔蛋白11
  1017   B5461   R56840   MCM8   MCM8微型染色体维持缺陷8(酿酒酵母)
  1018   B7370   AA001074   CNNM4   细胞周期蛋白M4
  1019   B8211   AF382034   NY-REN-41   假设蛋白AF301222
  1020   A9044   BC003186   Pfs2   DNA复制复合物GINS蛋白PSF2
  1021   B6813   BX092653   被转录的座位
  1022   A5346N   AA747005   PRKWNK2   蛋白激酶，赖氨酸缺陷2
  1023   A3822   BC067289   CTSL2   组织蛋白酶L2
  1024   A0327N   NM_002421   MMP1   基质金属蛋白酶1(间质胶原酶)
  1025   A0584N   NM_003236   TGFA   转化生长因子，alpha
  1026   B8016   AA528243   RTN4RL1   Reticulon 4受体样1
  1027   A3538   J03464   COL1A2   胶原，I型，alpha 2
  1028   A0061   AF053306   BUB1B   不被苯并咪唑抑制的BUB1出芽1同源物beta(BUB1budding uninhibited bybenzimidazoles 1homologbeta)(酵母)
  1029   A9617N   BX109949   FAM24A   具有序列类似性的家族24，成员A
  1030   B4456   BX537652   FLJ12892   假设蛋白FLJ12892
  1031   B9482   NM_020919   ALS2   肌萎缩侧索硬化2(青少年)
  1032   A2065N   AK124656   EN02   烯醇化酶2(gamma，神经的)
  1033   B6283   AY257469   CIT   Citron(rho-相互作用性，丝氨酸/苏氨酸激酶21)
  1034   B2587   BC038986   REV3L   REV3样，DNA聚合酶zeta催化亚基(酵母)
  1035   B5279   BC004107   FST   促滤泡素抑制素
  1036   B6262   NM_001259   CDK6   细胞周期蛋白依赖性激酶6
  1037   B7198N   AA193472   USP13   遍在蛋白特异性蛋白酶13(异肽酶T-3)
  1038   B8547   BC033746   PNCK   妊娠上调的、非遍在表达的CaM激酶
  1039   A8900N   AL512760   FADS1   脂肪酸去饱和酶1
  1040   B3732   XM_499250   LFNG   狂热(Lunatic fringe)同源物(果蝇)
  1041   B8059   BC011000   CDCA5   细胞分裂周期相关5
  1042   A2515   X16396   MTHFD2   亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NAD+依赖性)，次甲基四氢叶酸环化水解酶
  1043   B2404N   AF200348   D2S448   黑素瘤相关基因
  1044   B4250   CA420794   LOC339924   假设蛋白LOC339924
  1045   B8048   BQ448718   CDK11   细胞周期蛋白依赖性激酶(CDC2样)11
  1046   B9094   AF084481   WFS1   Wolfram综合征1(wolframin)
  1047   B5081N   AL832416   C9orf13   染色体9可读框13
  1048   B4812N   NM_004900   APOBEC3B   载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽样3B
  1049   B8930   AA513445   RBM21   RNA结合模体蛋白21
  1050   C1730   BU682808   GNAS   GNAS复合物座位
  1051   C3653   BC066956   VIM   波形蛋白
  1052   C4599   AF189011   RNASE3L   细胞核RNA酶III Drosha
  1053   C6048   AK075509   NRM   Nurim(核被膜膜蛋白)
  1054   C6771   NM_002610   PDK1   丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶1
  1055   C6425   W94690   全长插入序列cDNA克隆ZE04G11
  1056   C7835   NM_000356   TCOF1   TreacherCollins-Franceschetti综合征1
  1057   C8621   AW195492   TYRP1   酪氨酸酶相关蛋白1
  1058   C9718   W94051   DTNA   小肌营养蛋白，alpha
  1059   B9997   AI184562   SR140   U2相关的SR140蛋白
  1060   C2050   BF060678   C14orf18   染色体14可读框118
  1061   C3797   BC025729   CD99L2   CD99抗原样2
  1062   C4763   AB103330   KIAA1199   KIAA1199
  1063   C8947   AL833303   全长插入序列cDNA克隆YZ04E02
  1064   C8802   AA436403   FZD3   Frizzled homolog 3(果蝇)
  1065   D1199   NM_001426   EN1   Engrailed homolog 1
  1066   D1348   BC064663   NLK   Nemo样激酶
  1067   B9974   AK126766   LEPREL2   Leprecan样2
  1068   C8075   X07290   ZNF3   锌指蛋白3(A8-51)
  1069   C8479   BI768625   UNC84B   Unc-84同源物B(秀丽隐杆线虫)
  1070   B9998   H99016   USP11   遍在蛋白特异性蛋白酶11
  1071   C0236   BC021252   SCMH1   Sex comb on midleghomolog 1(果蝇)
  1072   C3636   XM_056455   D2S448   黑素瘤相关基因
  1073   C2208   AL049246   FLJ10618   假设蛋白FLJ10618
  1074   C4385   AB032427   TRPV4   瞬时受体电位阳离子通道，亚家族V，成员4
  1075   C4622   N66741   ABCC1   ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员1
  1076   C6454   BC060820   ZNF281   锌指蛋白281
  1077   C8632   BM682754   IREB2   铁响应元件结合蛋白2
  1078   C0658   W60844   FLJ31340   假设蛋白FLJ31340
  1079   C0777   BC047362   被转录的座位，中度类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  1080   C2020   CA420307   SF3B1   剪接因子3b，亚基1，155kDa
  1081   C1538   BM683254   DLG1   DKFZP586B0319蛋白
  1082   C7256   NM_021963   NAP1L2   核小体组装蛋白1样2
  1083   C8051   BM685415   C10orf116   染色体10可读框116
  1084   C8088   D87465   SPOCK2   Sparc/骨连接蛋白，cwcv及kazal样域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)2
  1085   C8624   NM_005858   AKAP8   A激酶(PRKA)锚定蛋白8
  1086   C9490   N26092   SNAI2   Snail同源物2(果蝇)
  1087   C0488   AA781195   PRAME   黑素瘤中优先表达的抗原
  1088   C0186   CR749813   SLC39A10   溶质载体蛋白家族39(锌转运蛋白)，成员10
  1089   C4883   N79601
  1090   C5287   N91945   KIAA0746   KIAA0746蛋白
  1091   C7529   AF311339   C6orf162   染色体6可读框162
  1092   C9527   R27734
  1093   C0772   AF326917   AUTS2   自闭症易感性候选物2
  1094   C2021   AL118812   UGT8   UDP糖基转移酶8(UDP-半乳糖神经酰胺半乳糖基转移酶)
  1095   C8611   NM_017870   HSPA5BP1   热激70kDa蛋白5(葡萄糖调节的蛋白，78kDa)结合蛋白1
  1096   C0787   AL832207   PLEKHH2   含普列克底物蛋白同源性域(Pleckstrin  homologydomain containing)，家族H(有MyTH4域)成员2
  1097   D0587   AA872040   INHBB   抑制素，betaB(激活素ABbeta多肽)
  1098   C1849   BC049171   FJX1   四连接(Four jointed)框1(果蝇)
  1099   C0458   H05777   被转录的座位
  1100   C3803   NM_004265   FADS2   脂肪酸去饱和酶2
  1101   C3648   AK023450   ANTXR2   炭疽毒素受体2
  1102   C7674   AA148213   TAZ   有PDZ结合模体的转录共活化物(TAZ)
  1103   C9517   H73947   POLR2J   聚合酶(RNA)II(针对DNA的)多肽J，13.3kDa
  1104   C6826   X52203   LOC91316   类似于bK246H3.1(免疫球蛋白lambda样多肽1，前B细胞特异性)
  1105   C8487   T56982   PDE7A   磷酸二酯酶7A
  1106   D0748   H03747   cDNA：FLJ21652fis，克隆COL08582
  1107   C4973   BC013575   PLAU   血纤蛋白溶解酶原活化物，尿激酶
  1108   C8121   BC040492   SCRN1   Secernin 1
  1109   C9016   AA255900   STK38L   丝氨酸/苏氨酸激酶38样
  1110   C9976   CA431254   SH3MD1   SH3多重域1
  1111   C9189   BC065544   C14orf106   染色体14可读框106
  1112   C9608   AI762244   GSTA2   谷胱甘肽S-转移酶A2
  1113   D0491   AA815427   FLJ43855   类似于钠和氯依赖性肌酸转运蛋白
  1114   D0058   BC041882   ATF7IP2   活化转录因子7相互作用性蛋白2
  1115   B9930   AK024493   SLC12A7   溶质载体蛋白家族12(钾/氯转运蛋白)，成员7
  1116   C8557   AA536113   TMEPAI   跨膜，前列腺雄激素诱导的RNA
  1117   C9858   NM_006892   DNMT3B   DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3beta
  1118   C6209   AF130988   EDAR   外胚层发育异常蛋白A受体
  1119   C7607   AL832674   ANP32E   酸性(富亮氨酸)细胞核磷蛋白32家族，成员E
  1120   D0006   NM_145697   CDCA1   细胞分裂周期相关1
  1121   D0062   CR593221   OSR2   Odd-skipped-related 2A蛋白
  1122   C0400   BC021290   IMP-2   IGF-II mRNA-结合蛋白2
  1123   C0764   AA045020   RDH10   视黄醇脱氢酶10(全反式)
  1124   C9231   AB011124   ProSAPiP 1   ProSAPiP1蛋白
  1125   C0318   M16451   CKB   肌酸激酶，脑的
  1126   C5950   CF146489   NKX3-1   NK3转录因子相关，座位1(果蝇)
  1127   C5013   CR602284   FUS   融合(涉及恶性脂肪瘤中t(12；16))
  1128   C6875   AA043381   HOXD10   同源框D10
  1129   C3905   AK091130   LOC152485   假设蛋白LOC152485
  1130   C7105   R50993   yg63f02.s1Soares婴儿脑1NIB人cDNA克隆IMAGE：373733′，mRNA序列.
  1131   C9041   AJ580093   ATP11C   ATP酶，VI类，11C型
  1132   C1093   AW976357   CDCA1   细胞分裂周期相关1
  1133   C1948   CR594190NM_012242   DKK1   Dickkopf同源物1(非洲爪蟾(Xenopus laevis))
  1134   C5005   BX648571   FLJ38736   假设蛋白FLJ38736
  1135   C8384   X98834   SALL2   Sal样2(果蝇)
  1136   C1442   AA807192   FLJ20522   假设蛋白FLJ20522
  1137   C7756   H03641   FAM13A1   具有序列类似性的家族13，成员A1
  1138   C8926   BU569535   CHODL   软骨凝集素
  1139   C6880   AK027224   DKFZp434B227   假设蛋白DKFZp434B227
  1140   D0648   AA416843   MGC42105   假设蛋白MGC42105
  1141   C6217   NM_001448   GPC4   磷脂酰肌醇聚糖4
  1142   C6906   AK122672   RAI3   视黄酸诱导的3
  1143   C9046   BC034999   MGC33211   类似于RIKEN cDNA4933439B08基因
  1144   D3549   BU620736   MAGI-3   膜相关鸟苷酸激酶相关(MAGI-3)
  1145   D6450   BQ001345   GTF2IRD2B   含GTF2I重复序列域2
  1146   E0002   BF195994   PIAS2   活化的STAT的蛋白抑制剂，2
  1147   E0537   BX647115   DPYSL2   二氢嘧啶酶样2
  1148   D4376   AA883952   被转录的座位
  1149   D7468   BC010943   OSMR   制瘤素(Oncostatin)M受体
  1150   E0838   BC030133   SDC2   粘结蛋白聚糖2(Syndecan2)(硫酸乙酰肝素硫酸蛋白聚糖1，细胞表面相关，纤聚糖)
  1151   E1278   BF353850   ATP11B   ATP酶，类VI，11B型
  1152   D9484   NM_021809   TGIF2   TGFB诱导的因子2(TALE家族同源框)
  1153   E1173   CB250397   P4HA1   前胶原-脯氨酸，2-酮戊二酸
  4-双加氧酶(脯氨酸4-羟化酶)，alpha多肽I
  1154   E1497   BU625507   SLC16A3   溶质载体蛋白家族16(单羧酸转运蛋白)，成员3
  1155   D6136   AF448439   CLIC6   氯胞内通道6
  1156   D6767   BM312795   被转录的座位
  1157   D8920   AI038231   USP13   遍在蛋白特异性蛋白酶13(异肽酶T-3)
  1158   D8587   AI223250   被转录的座位
  1159   E1387   D87448   topBP1   拓扑异构酶(DNA)II结合蛋白1
  1160   D3218   AL122043   C20orf112   染色体20可读框112
  1161   D9500   AI361654
  1162   D8150   BF965334   PRKRA   蛋白激酶，干扰素诱导型双链RNA依赖性活化物
  1163   D9437   W67209   SESN3   Sestrin 3
  1164   E0167   AI090289   DRE1   DRE1蛋白
  1165   E0694   BX641036   CSPG2   硫酸软骨素蛋白聚糖2(多能聚糖(versican))
  1166   D5491   AA947258   被转录的座位
  1167   D6311   BI771102   PHYHIPL   具有序列类似性的家族13，成员C1
  1168   E0663   CR600961   TM4SF13   跨膜4超家族成员13
  1169   E0556   BM997546   ECE1   内皮缩血管素转化酶1
  1170   E0686   BC036067   FLJ14146   假设蛋白FLJ14146
  1171   E0787   BM697477   ShrmL   Shroom相关蛋白
  1172   D4351   BX102008   MECP2   甲基CpG结合蛋白2(Rett综合征)
  1173   D9504   BC010918   NTS   神经紧张肽
  1174   E0664   AY299090   SPRED2   Sprouty相关的，含EVH1域2
  1175   E0552   AL832438   FLJ20152   假设蛋白FLJ20152
  1176   D6314   NM_018243   11-Sep   隔蛋白11
  1177   D8837   NM_012189   CABYR   钙结合酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的(fibrousheathin 2)
  1178   E0837   AB040875   SLC7A11   溶质载体蛋白家族7，(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)成员11
  1179   D8001   AW976634   被转录的座位
  1180   D9027   CN480522   WTIP   WT1-相互作用性蛋白
  1181   E0451   BC005963   MAGEA3   黑素瘤抗原，家族A，3
  1182   E0139   AL390147   FAM20C   具有序列类似性的家族20，成员C
  1183   E1423   NM_152624   DCP2   脱帽酶(Decapping enzyme)hDcp2
  1184   D8457   AA830551   FLJ13848  假设蛋白FLJ13848
  1185   D9933   BX648297   LPP  脂肪瘤中含LIM域的优选转位配偶物
  1186   D6668   AA744607   MFHAS1  恶性纤维组织细胞瘤扩增序列1
  1187   D4093   CK299098  由BC044741支持的假设基因
  1188   D8458   AA830668
  1189   D9544   H05758  被转录的座位
  1190   E0598   NM_005504   BCAT1  分枝氨基转移酶1，细胞质
  1191   E1001   NM_018212   ENAH  Enabled同源物(果蝇)
  1192   D6398   AI792205  被转录的座位
  1193   E0455   CR614398   ODC1  鸟氨酸脱羧酶1
  1194   D8515   CR591759   LUM  Lumican
  1195   D5583   AK125904   DDHD2  含DDHD域2
  1196   D5596   BM991753  cDNA    克隆IMAGE：4862812，部分cds
  1197   E0133   AW451133   FLJ10719  假设蛋白FLJ10719
  1198   D8466   AI619500  被转录的座位
  1199   D8905   AI021894   MAP4K3  有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶3
  1200   B0869N   AF274048   UHRF1  遍在蛋白样，含PHD和RING手指域，1
  1201   F1457   M16006   SERPINE1  丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，分化体E(微管连接蛋白，血纤蛋白溶解酶原活化物抑制剂1型)，成员1
  1202   F5449   AK026753
  1203   F8140   AW976457   MBNL1  Muscleblind样(果蝇)
  1204   F9101   BC010527  cDNA FLJ31059fis，克隆HSYRA2000832
  1205   F8575   BF433322   ELK4  ELK4，ETS-域蛋白(SRF辅助蛋白1)
  1206   A7714   AB002351   DMN  Desmuslin
  1207   B4412N   BC016815   DCBLD2  网柄菌凝素(Discoidin)，含CUB和LCCL域2
  1208   E1732   NM_014916   LMTK2  狐猴酪氨酸激酶2(Lemurtyrosine kinase 2)
  1209   E1395   AU147322.1   EDD  通过差异展示鉴定的E3
  1210   F2724   AK024275   FLJ14213  假设蛋白FLJ14213
  1211   F3387   AK126185   PPFIA4  蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，f多肽(PTPRF)，相互作用性蛋白(LIP相关蛋白(liprin))，alpha 4
  1212   F5148   AL831813   RUNDC1  含RUN域1
  1213   F3888   U22816   PPFIA1   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，f多肽(PTPRF)，相互作用性蛋白(LIP相关蛋白)，alpha 1
  1214   F0969   AK026201   RAB3IP   RAB3A相互作用性蛋白(Rab结合蛋白3(rabin3))
  1215   F0931   AF026941   cig5   Viperin
  1216   F2986   AK027232   LBH   可能是小鼠肢芽和心脏基因的直向同源物
  1217   F3496   AB023148   KIAA0931   KIAA0931蛋白
  1218   F6350   AL389956   FBXO32   F-框蛋白32
  1219   F3184   NM_033380   COL4A5   胶原，IV型，alpha 5(Alport综合征)
  1220   B4350N   AF037364   PNMA1   类肿瘤性抗原MA1
  1221   F1277   AF151020   TMEM9   跨膜蛋白9
  1222   A0576N   NM_138555   KIF23   驱动蛋白家族成员23
  1223   B0068   R15836   LAPTM4B   溶酶体相关蛋白跨膜4beta
  1224   F0119   AL049354   LOC221362   假设蛋白LOC221362
  1225   F0938   AK160383   CENTD2   矢车菊苷(Centaurin)，delta 2
  1226   F2217   AF288571   LEF1   淋巴样增强子结合因子1
  1227   F4281   AF199023   PLSCR4   磷脂乱序酶(scramblase)4
  1228   F7951   N66690   ATP6V1E2   ATP酶，H+转运性，溶酶体31kDa，V1亚基E同种型2
  1229   F9119   BC015512   人，克隆IMAGE：3887266，mRNA
  1230   F0896   AF131790   SHANK2   SH3和多重锚蛋白重复序列域2
  1231   A1375   D43968   RUNX1   Runt相关转录因子1(极性髓性白血病1；aml1癌基因)
  1232   A7732   BC017984   ARG99   ARG99蛋白
  1233   A3802   NM_005245   FAT   FAT肿瘤抑制物同源物1(果蝇)
  1234   F0299   NM_145693   LPIN1   类脂1(Lipin 1)
  1235   F3374   AF195765   RAMP   RA调节的细胞核基质相关蛋白
  1236   F4635   AK021519   FLJ11457   假设蛋白FLJ11457
  1237   A6660   CA418643   GPR153   G蛋白偶联受体153
  1238   F5376   AK025105   ITGB1BP1   整联蛋白beta1结合蛋白1
  1239   F7497   AW973864   SYNJ2BP   突触小泡磷酸酶2结合蛋白
  1240   F0924   NM_012309   SHANK2   SH3和多重锚蛋白重复序列域2
  1241   A2921   NM_002391   MDK   Midkine(神经突生长促进因子2)
  1242   B4390N   AB006624   KIAA0286   KIAA0286蛋白
  1243   B4479   AF258572   GSDML   Gasdermin样
  1244   F1415   NM_002759   PRKR   蛋白激酶，干扰素诱导型双链RNA依赖性
  1245   F2746   AJ251506   SLCO1B3   溶质载体蛋白有机阴离子转运蛋白家族，成员1B3
  1246   F2092   BC001873   HEY1   YRPW模体相关的Hairy/enhancer-of-split 1
  1247   F7332   AI936859   RTKN   Rho靶蛋白(Rhotekin)
  1248   D8010   AI734110   FMNL2   成蛋白样2(Formin-like 2)
  1249   F0920   AF098269   PCOLCE2   前胶原C-内肽酶增强物2
  1250   F2294   AK024900   AP2B1   适体相关蛋白复合物2，beta1亚基
  1251   F2929   AF022109   CDC6   CDC6细胞分裂周期6同源物(酿酒酵母)
  1252   F2095   NM_006449   CDC42EP3   CDC42效应物蛋白(RhoGTP酶结合性)3
  1253   F3395   AB032953   ODZ2   Odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)
  1254   A0636   Z29066   NEK2   NIMA(从不在有丝分裂中的基因a)相关激酶2(NIMA(never in mitosisgene a)-related kinase 2)
  1255   F0410   AW369770   PACS1   Phosphofurin酸性簇分拣蛋白1
  1256   F1732   AK023642   cDNA FLJ13580fis，克隆PLACE1008851
  1257   F3598   AK001332   LRRC5   含富亮氨酸重复序列5
  1258   F6994   BM920112   PSMB9   蛋白酶体(prosome，macropain)亚基，beta型，9(大多功能蛋白酶2)
  1259   F7579   AW629129   SVH   SVH蛋白
  1260   F8888   AK027091   被转录的座位，微弱地类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  1261   B5040N   AA126782   CHST2   糖(N-乙酰葡糖胺-6-O)磺基转移酶2
  1262   F5946   AL137529   FLJ23751   假设蛋白FLJ23751
  1263   F4158   BC047767   APOBEC2   载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽样2
  1264   A3896   BC015050   OIP5   Opa-相互作用性蛋白5
  1265   E2104   CN280172   cDNA    克隆IMAGE：4734740，部分cds
  1266   F1646   AB011109   ARK5   AMP活化的蛋白激酶家族成员5
  1267   F1446   AJ277587   SPIRE1   Spire同源物1(果蝇)
  1268   B9057   AF361494   SOSTDC1   含Sclerostin域1
  1269   F2462   NM_182734   PLCB1   磷脂酶C，beta1(磷酸肌醇特异性)
  1270   A0359N   BC015753   CXCL2   趋化因子(C-X-C模体)配体2
  1271   F8483   BG003072   TFCP2L3   转录因子CP2样3
  1272   A2439   AF053305   BUB1   不被苯并咪唑抑制的BUB1出芽1同源物(酵母)
  1273   A9111   NM_016607   ARMCX3   含Armadillo重复序列，X连锁3
  1274   F1916   AF119418   SIAT9   唾液酰转移酶9(CMP-NeuAc：乳糖苷神经酰胺alpha-2，3-唾液酰转移酶；GM3合酶)
  1275   F4063   AL109779   HDGFRP3   肝癌来源的生长因子，相关蛋白3
  1276   E2082   BX537667   FARP1   FERM，RhoGEF(ARHGEF)和普列克底物蛋白(pleckstrin)域蛋白1(软骨细胞来源的)
  1277   F9079   AF339769   克隆IMAGE：123704，mRNA序列
  1278   A3453   BC064689   TNFAIP3   肿瘤坏死因子，alpha诱导的蛋白3
  1279   E0341   AK093143   SSFA2   精子特异性抗原2
  1280   F0283   AK123311   GAP43   生长相关蛋白43
  1281   F3997   AL049987   FLJ40092   FLJ40092蛋白
  1282   F4952   AL080082   MRNA；cDNADKFZp564G1162(来自克隆DKFZp564G1162)
  1283   F3618   AK172810   SLC39A14   溶质载体蛋白家族39(锌转运蛋白)，成员14
  1284   F2037   AK024124   LOC80298   转录终止因子样蛋白
  1285   F4451   AK022204   EDD   通过差异展示鉴定的E3
  1286   F3878   NM_020800   KIAA1374   KIAA1374蛋白
  1287   F8184   AK022856   cDNA FLJ12794fis，克隆NT2RP2002041
  1288   F9909   BC009431   MGC15606   假设蛋白MGC15606
  1289   G2245   AW450464   ZNF181   锌指蛋白181(HHZ181)
  1290   G2660   AK094334   MRPS25   线粒体核糖体蛋白S25
  1291   G2984   AA778186   KBTBD9   含Kelch重复序列和BTB(POZ)域9
  1292   G3257   BQ020994   KIAA0146   KIAA0146蛋白
  1293   G4110   AA128462   被转录的座位
  1294   G4171   BX106478   被转录的座位
  1295   G4302   AI733332   被转录的座位，微弱地类似
  于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  1296   G4661   AK057918   由AK057918支持的假设基因
  1297   G4356   BX094336   类似于AE2蛋白
  1298   G4650   AK057706   CHD7   Chromodomain解旋酶DNA结合蛋白7
  1299   G4705   AK090872   被转录的座位，微弱地类似于XP 375099.1假设蛋白LOC283585[人]
  1300   G5030   BX091458   MTSS1   转移抑制物1
  1301   G5296   AW975990   HepG2部分cDNA，克隆hmd1a08m5.
  1302   G6837   AA703048   top1   拓扑异构酶(DNA)I
  1303   G6924   CA503069   EEF1G   真核翻译延伸因子1gamma
  1304   G7153   BM991930   被转录的座位
  1305   G7142   BQ184075   被转录的座位
  1306   G7476   BF591074
  1307   G7204   BX537577   HepG23′区域cDNA，克隆hmd1c07.
  1308   G7867   BQ004940
  1309   G7894   BX648286   RAB22A   RAB22A，成员RAS癌基因家族
  1310   G7821   BM974197   STXBP6   突触融合蛋白结合蛋白6(amisyn)
  1311   G7860   BM996527   OPHN1   Oligophrenin 1
  1312   G7888   BQ025514   ADK   腺苷激酶
  1313   F5967   NM_003519CR988892   CR988892RZPD no.9017人cDNA    克隆RZPDp9017D03105′，mRNA序列.
  1314   G1119   AK025202   LARGE   类似糖基转移酶(Like-glycosyltransferase)
  1315   F9145   BC001316   MGC5528   姐妹染色单体粘聚中缺陷的同源物1(Defective insister  chromatid  cohesionhomolog 1)(酿酒酵母)
  1316   G1899   BI490961   ETV6   Ets变体基因6(TEL癌基因)
  1317   G2801   U55853   GOLPH4   高尔基体磷蛋白4
  1318   G3085   BM992422   FHOD3   含成蛋白同源性2域3(Formin homology 2domaincontaining 3)
  1319   G2825   BQ773653   JAG2   Jagged 2
  1320   G3673   BM677658   PHIP   普列克底物蛋白(Pleckstrin)
 同源性域相互作用性蛋白
  1321   G3374   AI740551   SMARCA2  SWI/SNF相关的，基质相关的，肌动蛋白依赖性染色质调节蛋白，亚家族a，成员2
  1322   G4230   AA460431   HSPC150  HSPC150蛋白，类似于遍在蛋白偶联的酶
  1323   G5380   BC012776   KUB3  Ku70-结合蛋白3
  1324   G5190   NM_006544   SEC10L1  SEC10样1(酿酒酵母)
  1325   G7017   AL832577   PHACTR3  磷酸酶和肌动蛋白调节物3
  1326   G7052   AW376957  FP6778
  1327   G7074   AW057520   TCF12  转录因子12(HTF4，螺旋-环-螺旋转录因子4)
  1328   G7311   AW273713  免疫球蛋白重链，V区(SPH1.17)
  1329   G7334   AW444577   PRKDC  蛋白激酶，DNA活化的，催化多肽
  1330   G7392   AI700994   KIAA1287  KIAA1287蛋白
  1331   G7756   BM673560   CUL1  滞蛋白1(Cullin 1)
  1332   G7409   AV661871   ALDOB  醛缩酶B，果糖-二磷酸
  1333   G7433   AK022426
  1334   G7944   AL833181   BCL11A  B细胞CLL/淋巴瘤11A(锌指蛋白)
  1335   G8118   BC041347   FLNB  细丝蛋白(Filamin)B，beta(肌动蛋白结合蛋白278)
  1336   F3260   AK022675   FLJ20542  假设蛋白FLJ20542
  1337   G1502   BG219755   JMY  连接介导和调节性蛋白
  1338   G2206   AB044088   BHLHB3  含碱性螺旋-环-螺旋域，B类，3
  1339   G2234   BI496248   VEZATIN  跨膜蛋白vezatin
  1340   G2919   BF114768   FLJ10808  假设蛋白FLJ10808
  1341   G2629   AK091973   IGF1R  胰岛素样生长因子1受体
  1342   G2620   N39603   MAP3K5  有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5
  1343   G3228   AW450394   PLAG1  多形腺瘤基因1
  1344   G4095   AA022935   FMNL2  成蛋白样2
  1345   G4140   BI918168  cDNA    克隆IMAGE：4811759，部分cds
  1346   G4068   BU078631   PKD2  多囊性肾病2(常染色体显性)
  1347   G4120   AA151666  被转录的座位，与类似于RIKEN cDNA 0910001B06的XP_343158.1高度类似[大鼠(Rattus norvegicus)]
  1348   G4165   BM470637   KLF3  Kruppel类似因子3(碱性)
  1349   G4451   AU122725   被转录的座位，与类似于连接介导和调节性蛋白的XP_214982.2微弱地类似；p300转录辅因子JMY[大鼠]
  1350   G4999   BC043409   KCNH5   钾电压控制通道，亚家族H(eag相关)，成员5
  1351   G5013   H16790   人，克隆IMAGE：4821290，mRNA
  1352   G6627   BC043583   DNAJC13   DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族C，成员13
  1353   G6831   BQ447463   SAMD4   含Sterile alpha模体域4
  1354   G7491   AI088195   cDNA FLJ41461fis，克隆BRSTN2016335
  1355   G7220   AI373767   被转录的座位
  1356   G7267   AW081263   被转录的座位
  1357   G8169   AL832210   WWOX   含WW域的氧化还原酶
  1358   G7895   BQ027862   GNB5   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，beta5
  1359   G7889   BQ025551   SLC7A8   溶质载体蛋白家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员8
  1360   F1800   AK021742BX951495   DKFZp781G05150_r1781(同义词：hlcc4)人cDNA克隆DKFZp781G051505′，mRNA序列
  1361   G4204   BX100147   假设的LOC402485
  1362   G5381   XM_373575   类似于假设蛋白
  1363   G5148   N59381   FLJ12476   假设蛋白FLJ12476
  1364   G6967   AK093278   cDNA FLJ35959fis，克隆TESTI2012444
  1365   G5819   AL832755   SLC30A6   溶质载体蛋白家族30(锌转运蛋白)，成员6
  1366   G5976   H57111   ZNF518   锌指蛋白518
  1367   G7727   BM666927   PROX1   Prospero相关同源框1
  1368   G7320   AK096522   LOC283514   类似于seven in absentia 2
  1369   G7410   BQ025216   PHIP   普列克底物蛋白同源域相互作用性蛋白
  1370   G7434   AK023377   HEXA   己糖胺酶A(alpha多肽)
  1371   G7945   AK097655   cDNA FLJ40336fis，克隆TESTI2031986
  1372   G8773   AV699579   DKFZP564K0822   假设蛋白DKFZp564K0822
  1373   G7236   AK130576   被转录的座位，中度类似于
  NP 083546.1RhoGTP酶活化蛋白24[小鼠]
  1374   F6729   BE965780   601659547R1NIH MGC 70人cDNA克隆IMAGE：38962433′，mRNA序列.
  1375   G0226   BC006512   MGC4308   假设蛋白MGC4308
  1376   G2260   NM_182920   ADAMTS9   具有血小板反应蛋白1型模体的解联蛋白样和金属蛋白酶(reprolysin型)，9
  1377   G2686   AK056824   PWWP1   含PWWP域1
  1378   G4082   AA004878   STARD13   含START域13
  1379   G4173   AK091238   FLJ10211   假设蛋白FLJ10211
  1380   G5034   CB959761   DAB2   Disabled同源物2，有丝分裂原响应性磷蛋白(果蝇)
  1381   G5053   H66650   CD58   CD58抗原，(淋巴细胞功能相关抗原3)
  1382   G5300   AW007021   TFDPI   转录因子Dp-1
  1383   G5085   AL833602   SLC2A12   溶质载体蛋白家族2(易化的葡萄糖转运蛋白)，成员12
  1384   G6746   BQ027724   PDE4DIP   磷酸二酯酶4D相互作用性蛋白(myomegalin)
  1385   G7446   BC029450   SLC33A1   溶质载体蛋白家族33(乙酰-CoA转运蛋白)，成员1
  1386   G7163   AI968300   LOC91137   假设蛋白BC017169
  1387   G7188   BX093022   A2M   Alpha-2-巨球蛋白
  1388   G8170   AL832099   ATXN7L4   共济失调蛋白7样1
  1389   G7824   BM975524   B4GALT5   UDP-Gal：betaGlcNAcbeta1，4-半乳糖基转移酶，多肽5
  1390   G8216   BI494395   ADD3   内收蛋白(Adducin)3(gamma)
  1391   F8600   AW977584   HDLBP   高密度脂蛋白结合蛋白(守蛋白(vigilin))
  1392   G2452   AA525021   MACF1   微管-肌动蛋白交联因子1
  1393   G2580   AW975290   被转录的座位
  1394   G2876   BX099865   NRXN1   神经元表面蛋白1
  1395   G2853   BQ026279   THOC2   THO复合物2
  1396   G2869   BM674818   CENTG2   含三核苷酸重复序列17
  1397   G3659   BM718282   FP6778
  1398   G3755   BQ025315   FLJ32810   假设蛋白FLJ32810
  1399   G4205   AA448989   PTPN3   蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型3
  1400   G4233   AK127860   PIK3CG   磷酸肌醇-3-激酶，催化性，
  gamma多肽
  1401   G4245   AA703239   FAD104   FAD104
  1402   G4271   AL599933   PRKG1   蛋白激酶，cGMP依赖性，I型
  1403   G4594   AK056722AL700484   DKFZp686B17119_r1686(同义词：hlcc3)人cDNA克隆DKFZp686B171195′，mRNA序列.
  1404   G6993   BM968300   被转录的座位
  1405   G7010   AW149839   NPAS3   神经的PAS域蛋白3
  1406   G7115   BF508564   RBBP7   视网膜母细胞瘤结合蛋白7
  1407   G7021   BG190202   FBXO15   F-框蛋白15
  1408   G6144   R41724   FMNL2   成蛋白样2
  1409   G7315   AW277126   被转录的座位
  1410   G7728   BM669438   BFSP2   珠状(beaded)微丝结构蛋白2，晶蛋白(phakinin)
  1411   G7695   AK122626   GPR82   G蛋白偶联受体82
  1412   G7948   AW593931   CENTB2   矢车菊苷(Centaurin)，beta2
  1413   G8010   BQ447982   人，克隆IMAGE：4827253，mRNA
  1414   G8055   AK096377   FLJ39058   假设蛋白FLJ39058
  1415   G7929   AI827546   APP   淀粉样蛋白beta(A4)前体蛋白(蛋白酶连接蛋白-II，阿尔茨海默氏病)
  1416   G2316   AJ412030   B细胞瘤形成相关转录物，(BCMS基因)，剪接变体E，非编码转录物
  1417   G2990   AW973337   SPRED2   Sprouty相关，含EVH1域2
  1418   G3606   BM680332   UI-E-EO1-aiy-h-05-0-UI.s1UI-E-EO1人cDNA克隆UI-E-EO1-aiy-h-05-0-UI 3′，mRNA序列.
  1419   G4372   CK816153   DLG1   DKFZP586B0319蛋白
  1420   G5585   BE729311   XYLT1   木糖基转移酶I
  1421   G6788   X67334   MCM2   MCM2微型染色体维持缺陷2，mitotin(酿酒酵母)
  1422   G6876   AK055712   人，克隆IMAGE：4821804，mRNA，部分cds
  1423   G5694   AA102634   TRAF5   TNF受体相关的因子5
  1424   G5547   BF997835   DOCK5   胞质分裂决定物5(Dedicator of cytokinesis 5)
  1425   G6851   AK056005   ZNF232   锌指蛋白232
  1426   G6893   AI056903   被转录的座位
  1427   G7199   BF431313   SLC13A3   溶质载体蛋白家族13(钠依赖性二羧酸转运蛋白)，成员3
  1428   G7216   AI953227   被转录的座位
  1429   G7145   AF150329   VAV3   Vav 3癌基因
  1430   G7189   AW977068   AFTIPHILIN   Aftiphilin蛋白
  1431   G7518   AK097137   被转录的座位，微弱地类似于NP_078841.2假设蛋白FLJ14166[人]
  1432   G7222   BX110631   NT5C2   5′-核苷酸酶，细胞质II
  1433   G7870   BQ007450   F2RL2   凝血因子II(凝血酶)受体样2
  1434   G7877   BQ015552   UI-H-EI1-azf-m-15-0-UI.s1NCI_CGAP_EI1人cDNA克隆IMAGE：58481183′，mRNA序列.
  1435   F8619   AI632567   TFCP2L1   转录因子CP2样1
  1436   G0874   BC023611   EFHD2   含EF手形域2
  1437   G2535   AI700987   C11orf23   染色体11可读框23
  1438   G3171   AW188318   被转录的座位
  1439   G2892   AI024536   被转录的座位
  1440   G3123   AL552527   人标准化胎盘Cot25全长cDNA克隆CS0DI067YL24
  1441   G3676   BM669634   UI-E-DX1-agw-g-08-0-UI.s1UI-E-DX1人cDNA克隆UI-E-DX1-agw-g-08-0-UI3′，mRNA序列.
  1442   G3386   BC069024   CENTG1   矢车菊苷，gamma 1
  1443   G3756   BQ025740   DSTN   Destrin(肌动蛋白去多聚化因子)
  1444   G3996   AL833566   ALCAM   活化的白细胞细胞粘附分子
  1445   G4272   AA669226   类似于RIKEN  cDNA3110050N22
  1446   G4286   AA873056   RAD51   RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)
  1447   G4495   AK054746   CACNA1A   钙通道，电压依赖的，P/Q型，alpha 1A亚基
  1448   G5129   N51068   KCNMA1   钾大电导钙活化通道1，亚家族M，alpha成员1
  1449   G5187   BU626581   NQO2   NAD(P)H脱氢酶，醌2
  1450   G5193   AF113687   RGS6   G蛋白信号传导调节物6
  1451   G6969   AI798727   被转录的座位
  1452   G5950   H17455   ym36a08.s1Soares婴儿脑
  1NIB人cDNA克隆IMAGE：500603′，mRNA序列.
  1453   G6034   N51961   THRAP1   甲状腺激素受体相关蛋白1
  1454   G7101   AI630821   tx53f04.x1NCI_CGAP_Lu24人cDNA克隆IMAGE：22733113′，mRNA序列.
  1455   G7316   AK097857   假设的LOC157813
  1456   G7353   AF085854   全长插入序列cDNA克隆YI54D04
  1457   G7713   BM678413   PPM1H   蛋白质磷酸酶1H(含PP2C域)
  1458   G7772   BM677476   TOX   胸腺高移动性群框蛋白(Thymus high mobilitygroup box protein)TOX
  1459   G7699   BC020838   CLDN20   密蛋白20
  1460   G7364   AW978315   PHGDHL1   磷酸甘油酸脱氢酶样1
  1461   G8584   BQ310416   THRAP2   甲状腺激素受体相关蛋白2
  1462   G8030   AK098270   FP6778
  1463   G7967   BQ181903   UI-H-EU0-azv-1-14-0-UI.s1NCI CGAP Car1人cDNA克隆IMAGE：58542373′，mRNA序列.
  1464   G8082   AK094332   由AK094332支持的假设基因
  1465   F8283   AI133478   UBE3A   遍在蛋白蛋白连接酶E3A(人乳头瘤病毒E6相关蛋白，Angelman综合征)
  1466   G2616   BX470806   PRKWNK1   蛋白激酶，赖氨酸缺陷1
  1467   G2943   BQ448624   C7orf6   染色体7可读框6
  1468   G2981   AA573217   CHD1L   Chromo域解旋酶DNA结合蛋白1样
  1469   G3016   XM_499110   LOC441345
  1470   G2992   AI807658   SNX27   Sorting nexin家族成员27
  1471   G3600   AK074226   SUV420H1   花斑抑制物4-20同源物1(果蝇)
  1472   G4136   AI800735   cDNA FLJ11397fis，克隆HEMBA 1000622
  1473   G3870   BQ446672   UI-H-EU1-bac-c-08-0-UI.s1NCI_CGAP Ct1人cDNA克隆UI-H-EU1-bac-c-08-0-UI 3′，mRNA序列.
  1474   G4645   AK057639   UBE2B   遍在蛋白偶联的酶E2B(RAD6同源物)
  1475   G4332   AI668557   yj83d08.x5Soares胸部2NbHBst人cDNA克隆IMAGE：1553433′，mRNA序列.
  1476   G5235   R40058   NRCAM   神经细胞粘附分子
  1477   G5028   R11869   ATF6   活化转录因子6
  1478   G5270   T59016   yb49c12.s1Stratagene月台儿脾脏(#937205)人cDNA克隆IMAGE：745183′，mRNA序列.
  1479   G5043   AW973785   NIPBL   Nipped-B同源物(果蝇)
  1480   G5587   BG281555   由BC019009支持的假设基因
  1481   G6767   AB036693   RAB9B   RAB9B，成员RAS癌基因家族
  1482   G7916   BF921173   MR2-NT0135-161100-006-a08NT0135人cDNA，mRNA序列.
  1483   B5869N   NM_015259   ICOSL   诱导型T细胞共刺激物配体
  1484   G2037   BG462138   被转录的座位
  1485   G2819   AK095968   cDNA FLJ38649fis，克隆HHDPC2007302
  1486   G3342   BE156543   QV0-HT0368-310100-091-h06HT0368人cDNA，mRNA序列.
  1487   G4254   BU739793   PDE4B   磷酸二酯酶4B，cAMP特异性(磷酸二酯酶E4dunce同源物，果蝇)
  1488   G4287   BX537672   KIAA0934   KIAA0934
  1489   G4511   AK054893   LOC146713   假设蛋白LOC146713
  1490   G4531   AK055134   STAG1   基质抗原1
  1491   G4894   AK096262   cDNA FLJ38943fis，克隆NT2NE2017480
  1492   G4925   AK097171   cDNA FLJ39852fis，克隆SPLEN2014865
  1493   G5095   H98216   C14orf24   染色体14可读框24
  1494   G5160   N63395   MLSTD2   含雄性不育域2
  1495   G5123   N48593   cDNA FLJ36725fis，克隆UTERU2012230
  1496   G6039   BC036620   C9orf99   染色体9可读框99
  1497   G7046   AK074042   PARVG   Parvin，gamma
  1498   G7119   BM977618   PLEKHA5   含普列克底物蛋白同源性
  域，家族A成员5
  1499   G6983   CN479411   IREM2   髓样细胞上表达的免疫受体2
  1500   G6059   N67553   PLEKHA5   含普列克底物蛋白同源性域，家族A成员5
  1501   G7317   AW292370   被转录的座位
  1502   G7733   BM676496   PPEF2   蛋白磷酸酶，EF手形钙结合域2
  1503   G7651   AK055059   SEMA6A   Sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(脑信号蛋白)6A
  1504   G7346   AW470328   PPFIA1   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，f多肽(PTPRF)，相互作用性蛋白(LIP相关蛋白)，alpha 1
  1505   G7960   BI430555   被转录的座位
  1506   G7979   AA535272   nf93d02.s1NCI_CGAP_Co3人cDNA  克隆IMAGE：9274593′，mRNA序列.
  1507   G0130   AB058773   COL27A1   胶原，XXVII型，alpha 1
  1508   F8082   BF058212   FLJ40125   假设蛋白FLJ40125
  1509   G2925   AK093779   由AK093779支持的假设基因
  1510   G3578   AK057616   MTVR1   小鼠乳腺肿瘤病毒受体同源物1
  1511   G3255   AK002088   UBE2E3   遍在蛋白偶联的酶E2E 3(UBC4/5同源物，酵母)
  1512   G4118   AA149783   被转录的座位
  1513   G4145   W25631   MGC34646   假设蛋白MGC34646
  1514   G4124   AA169173   RGL1   Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物样1
  1515   G4333   AI668582   ZNF609   锌指蛋白609
  1516   G5221   NM_005867   DSCR4   Down氏综合征关键区域基因4
  1517   G5037   H56731   被转录的座位
  1518   G5542   XM_209824   类似于胞外基质蛋白2前体
  1519   G5642   XM_212106BG004461   MR3-GN0186-211100-009-f09GN0186人cDNA，mRNA序列.
  1520   G7141   BQ001753   DISC1   精神分裂症中被破坏1
  1521   G7202   AI825890   被转录的座位
  1522   G7241   AW003728   被转录的座位
  1523   G7264   AW069500   被转录的座位
  1524   G7462   BF055457   被转录的座位
  1525   G7224   AI951426   DUSP10   双特异性磷酸酶10
  1526   G7257   AK023296   XRCC5   中国仓鼠细胞中X射线修复互补缺陷修复5(双链切断再连接；Ku自身抗原，80kDa)
  1527   G8180   AW292980   UI-H-BW0-aih-c-01-0-UI.s1NCI_CGAP_Sub6人cDNA克隆IMAGE：27290893′，mRNA序列.
  1528   G8234   BU076203   MAPK10   有丝分裂原活化蛋白激酶10
  1529   G2403   CR591879   TncRNA   来自滋养层的非编码RNA
  1530   G3135   AL109783   MRNA全长插入序列cDNA克隆EUROIMAGE163507
  1531   G3399   AF295378   MAGEF1   黑素瘤抗原，家族F，1
  1532   G4514   AK054930
  1533   G4608   AK057035   cDNA FLJ32473fis，克隆SKNMC2000374
  1534   G5177   N72313   yv31b09.r1Soares胎儿肝脾1NFLS人cDNA克隆IMAGE：2443135′，mRNA序列.
  1535   G6269   BG755974   C14orf125   染色体14可读框125
  1536   G6250   W86987   IGF1R   胰岛素样生长因子1受体
  1537   G7318   BF196963   ZMYND11   含锌指、MYND域11
  1538   G7668   BQ712480   SLC27A1   溶质载体蛋白家族27(脂肪酸转运蛋白)，成员1
  1539   G7717   BM681618   被转录的座位
  1540   G7432   AK022190   LDB2   LIM域结合2
  1541   G7398   BE501478   被转录的座位
  1542   G8512   BC028198   FLJ25200   假设蛋白FLJ25200
  1543   G8117   AK091697   被转录的座位，微弱地类似于NP 872601.1遍在转录的三十四肽重复序列基因，Y连锁的[人]
表3RT-PCR引物组
  LMMID   F-引物   SEQ IDNO   R-引物   SEQ IDNO
  A2466   CACAACCATTTTGACCTCTCAGT   34   GCTTCTACATCTCAAATCATGTCC   4
  A2735   CCTCAGGTCTTCACTCTTTCTTCT   35   TGCCATGTACAATGTAGTAACAGC   36
  A3802   TAGAGAACCCCATGCCCCTTA   37   TCAGTAAGAAAGACTGGCTAATGGT   38
  A4513   AGCCATTTGATGGAGAAGAATG   39   TGGATGAAGGGGTTCCCGAAT   40
  A5065   CCAGTCTTGGCTGAAATGTTTT   41   CTCTCTGAAATGCAACTGTTCGT   42
  A6598   GAGGAAGAATTGCTTTTCTCTTACC   43   TTTTAAAGTGCATCTGTGGAGG   44
  A7296   GTGGTAACGTTCAGCAAAAGC   45   ATGGCTCCTTACCTGAGAGAAAC   46
  A7608   GACAGCAAAGTCTTGACTCCTTC   47   AAAGTGGCTGGGAGTAAGGTATC   48
  A7856   AGACAAAGAGAGAAAGAGACGCA   49   AGAGGATCCTATTGTCTTGGAGG   50
  A7908   CAGAATCGCAGGATGAAAGATA   51   GTGACTCATGCCTTGATATGACA   52
  A8172   TATCTGTGATTGTTGCTCACCTG   53   GCCCATCCTTACTTTCCTCATAC   54
  A8335   CTTGAAGAAGAACTTCCAGACGA   55   AATGTTCTAAAGATGAGAGGGGG   56
  A8487   GCCTTAAAACTGGAGAGAGGAAT   57   TAGCAGAGCGCACAAACATTTA   58
  A9371   GTGCACCAAAACACTGACATTT   59   GGCTTTGCAACTTTGTCCATT   60
  A9723   TCTGAAGCCTGATTACTGTGTGA   61   ATGTGCACTGGACTGAAACATCT   62
  B3827   TGTGTGAGCATTTGACAAGACT   63   AATTTTAACAGCAAGTGGTGGG   64
  B4161   ACTGCAAATGGGAGTGCTTAGTA   65   GGAGAGGGTATGAGTCCTTTGAT   66
  B6125N   CAGCTGTATCCCCTAAACAACC   67   GGTGAGGTATCCTGTCTTCAGAG   68
  B7534   TCCAGAATTGCTTGTTACGTAGG   69   GGTTCTCAGAGCTGTTTTGCTT   70
  B8814   GTATTACCGATGCCTCTGAAAAG   71   TGAGGTGTATGGCAAGTTGAATC   72
  C1948   TAGAGTCTAGAACGCAAGGATCTC   73   CAAAAACTATCACAGCCTAAAGGG   74
  C6209   ATTAGAATTCTGGGGCTGTAAGG   75   CTACCCTGGGGTGTTTTCTAAAT   76
  C8926   GGTGCATAAAC   77   GTTAAAAGGAGCAC   78
  ACTAATGCAGTC   AGGGACATA
  C9016   CACCCATAACCAAGAGAACTCAG   79   GGGATGTCTGTTCCTTTTATTCC   80
  C9046   GTGGCCACTGAATGTAAAACAAC   81   AGTAACTCTGTCTTCATCCGCAG   82
  C9098   CAATTTTCCCATGGTCTTATCC   1   GCGTTTTCAAGATCTAGCATGTG   2
  C9490   GTTTTGGCCCAATTAACCAGTA   83   GCACTTGGAAGGGGTATTGTATT   84
  C9517   ATTCATTCTGGACCAAAGATCC   85   TCTACTGTGGACAAGAAGCCTGT   86
  C9858   AGCAGTCAGGGACAGACAIACAT   87   AAGGTAAACTCTAGGCATCCGTC   88
  D8457   AAAGAGGAACACACTGGGTGTAA   89   AGGAGCCTAGAGAAGCAATCATC   90
  D9504   TCTTCAGCATGATGTGTTGTGT   91   TGAGAGATTCATGAGGAAGTCTTG   92
  E0133   AGGTGTACTGAGTGGGGAAGAAT   93   CTGGCAIAACAGTGGCTTAAGTT   94
  E0341   GCTCCTTCTCTCATGGATTACCT   95   CAAGTGGGTAAAATGCTGTCTTC   96
  E0556   ACAAGTGCGAAGTCTGGTAAG   97   ACAGTGGTATTTGTGGCGTATC   98
  E2191   CCAAAAGCTAAGCAGTGGTGAAC   99   CTGTGCAACAGTTCCCAAAATG   100
  F5946   TTGACAAGCTGTAGAACTGGATT   101   AAAGTTGGAATGCCGATGACA   102
  G3996   CAGCCTCAATGGAIACTGGC   103   GCTAGAAAGCAAACTCATGCTCTG   104
  A3097   TATGGTCTCCGTGCCTACCAC   107   AIACAGACAGGAAAAGCAGAGCA   108
  ACTB   GAGGTGATAGCATTGCTTTCG   105   CAAGTCAGTGTACAGGTAAGC   106
表4在淋巴结阳性病例中下调的基因
  编号   LMMID   登录号   符号   基因名
  1544   C8947   AL833303  全长插入序列cDNA  克隆YZ04E02
  1545   B2112   S74221   IK  IK细胞因子，HLAII下调因子
  1546   A2720   AJ002231   GNPDA1   葡糖胺-6-磷酸脱氨基酶1
  1547   B4433   AJ420556   SEC5L1   SEC5样1(酿酒酵母)
  1548   B8117   AA994071   锌指蛋白192
  1549   C1063   AK096960   RAD1   RAD1同源物(粟酒裂殖酵母)
  1550   A5355   NM_201222   MAGED2   黑素瘤抗原家族D，2
  1551   B6373   BX423161   LHPP   磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶
  1552   A9475N   AF081195   RASGRP1   RAS脒基释放蛋白1(钙和DAG-调节的)
  1553   B7525   NM_015266   SLC9A8   溶质载体蛋白家族9(钠/氢交换蛋白)，同种型8
  1554   B4394   N46424   RAI14   视黄酸诱导的14
  1555   A2301N   BC028600   SLC2A2   溶质载体蛋白家族20(磷酸转运蛋白)，成员2
  1556   A1219   NM_001905   CTPS   CTP合酶
  1557   A6309   BM701413   SEC61B   Sec61beta亚基
  1558   D3350   R45979   EST
  1559   D6495   AA993602   HSPC63   HSPC063蛋白
  1560   A1084   BM905965   HSPE1   热激10kDa蛋白1(伴侣蛋白10)
  1561   F3819   AK000471   EST
  1562   D4231   C05897   ARL5   ADP-核糖基化因子样5
  1563   B5126   BX109845   SH3BGRL2   SH3域结合性富谷氨酸蛋白样2
  1564   B6528   AF159447   SUFU   融合同源物的抑制物(果蝇)
  1565   A1859N   NM_001002295   GATA3   GATA结合蛋白3
  1566   F6308   XM_375105   KIAA329   KIAA0329
  1567   B3960   AF234532   MYO1   肌球蛋白X
  1568   B6051   R32860   MOBKL2B   被转录的座位
  1569   C7642   AK001431   FLJ1569   假设蛋白FLJ10569
  1570   C6830   R49122   FLJ148   假设蛋白FLJ14800
  1571   C4865   AK095215   C21orf18   染色体21可读框18
  1572   B4932   AA909294   MUM1   黑素瘤相关抗原(突变的)1
  1573   B4159   BU634102   C9orf116   染色体9可读框116
  1574   B6560   BC011728   ARMC7   含Armadillo重复序列7
  1575   B9577   N48793   KIAA1546   KIAA1546蛋白
  1576   B4930   AL110157   DUSP7   双特异性磷酸酶7
  1577   A2759N   X16260   ITIH1   alpha(球蛋白)间抑制剂H1(Inter-alpha(globulin)inhibitor H1)
  1578   B9454   AA033857   RAB4A   RAB40A，成员RAS癌基因家族
  1579   B7123   CA418716   STXBP5   突触融合蛋白结合蛋白5(tomosyn)
  1580   B8754   AL833264   FEM1B   Fem-1同源物b(秀丽隐杆线虫)
  1581   B0830N   BM473615   ID4   DNA结合抑制剂4，显性负突变螺旋-环-螺旋蛋白(dominantnegativehelix-loop-helixprotein)
  1582   C3772   U70063   ASAH1   N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸性神经酰胺酶)1
  1583   B9198   AK123132   MSRA   甲硫氨酸亚砜还原酶A
  1584   A6996   AL832899   RAPGEF6   KIAA1961基因
  1585   A5364   BC004309   RAB4A   RAB4A，成员RAS癌基因家族
  1586   B3769   N91145   CARF   与ARF (可变读码框)蛋白协力/协作
  1587   B8469   CR598871   GFPT1   克隆114肿瘤排斥抗原mRNA，完全cds
  1588   B1465N   AK074306   FLJ23518   假设蛋白FLJ23518
  1589   B8098   R42864   PAPOLA   Poly(A)聚合酶
  alpha
  1590   B8277   H05711   FLJ3536   假设蛋白FLJ35036
  1591   A6649N   AK026613   GOLGA7   Golgi自身抗原，高尔基体蛋白亚家族a，7
  1592   A4647N   NM_004169   SHMT1   丝氨酸羟甲基转移酶1(可溶)
  1593   B4176   AF037629   被转录的座位
  1594   A6342N   AI057185   SIPA1   信号诱导的增殖相关基因1
  1595   B8141   BC042478   DKFZP434F318   假设蛋白DKFZp434F0318
  1596   B9157   R44292   FLJ3778   假设蛋白FLJ37078
  1597   A3384N   NM_002024   FMR1   脆性X智力低下1
  1598   B5168   AL834437   FLJ31818   假设蛋白FLJ31818
  1599   A6777   BQ276959   LGALS2   凝集素，半乳糖苷结合性，可溶性，2(半乳凝素2)
  1600   C6087   BU676496   MTAC2D1   含有膜靶向性(串联)C2域1
  1601   A1878N   U88666   SRPK2   SFRS蛋白激酶2
  1602   B6103   T89283   克隆IMAGE：110436mRNA序列
表5在淋巴结阳性病例中上调的基因
  编号   LMMID   登录号   符号   基因名
  1603   A3166N   BX953609   GFPT1   谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶1
  1604   A1750   D31716   BTEB1   Kruppel类似因子9
  1605   B3701   AY249859   DUSP22   双特异性磷酸酶22
  1606   C3692   AI816254   USP11   遍在蛋白特异性蛋白酶11
  1607   A1026   M60091   GALT   半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶
  1608   B3777   AW574563   CERK   神经酰胺激酶
  1609   A3923   AF038440   PLD2   磷脂酶D2
  1610   B9111   NM_014811   KIAA649   KIAA0649
  1611   B8069   NM_013366   ANAPC2   分裂后期促进复合物亚基2(Anaphase
  promoting complexsubunit 2)
  1612   B6768N   AA919178   STK24   丝氨酸/苏氨酸激酶24(STE20同源物，酵母)
  1613   B3543   AK092257   钙蛋白酶14
  1614   A1350   NM_013314   BLNK   B细胞连接物
  1615   B8715   NM_080836   STK35   丝氨酸/苏氨酸激酶35
  1616   B9038   AY304473   WDR26   WD重复序列域26
  1617   B4721N   BE795997   NCOR2   细胞核受体共阻遏物2
  1618   B9158   CR622145   SCDR1   短链脱氢酶/还原酶10
  1619   B3350   AK056402   TDRKH   含有Tudor和KH域
  1620   A4791   AF065482   SNX2   分拣连接蛋白2(Sorting nexin 2)
  1621   F3895   AF100742   ZFR   锌指RNA结合蛋白
  1622   A2321   NM_005831   NDP52   细胞核域10蛋白
  1623   B0122   BC009534   PINK1   PTEN诱导的推测激酶1
  1624   A2374   X97999   TAF7   TAF7RNA聚合酶II，TATA框结合蛋白(TBP)相关的因子，55kDa
  1625   A1619   BC013873   CETN2   Centrin，EF手形蛋白，2
  1626   A3953   NM_004661   CDC23   CDC23(细胞分裂周期23，酵母，同源物)
  1627   A5419   BU630296   ARRDC4   含视紫红质抑制蛋白域4(Arrestindomain containing 4)
  1628   B3737   NM_014647   LKAP   Limkain b1
  1629   B4095   BC014070   MAGED1   黑素瘤抗原家族D，1
  1630   A2079   NM_001183   ATP6AP1   ATP酶，H+转运性，溶酶体辅助蛋白1
  1631   A6411   AL137764   LOC64744   假设蛋白AL133206
  1632   A2490   BC011674   PLOD3   前胶原-赖氨酸，2-酮戊二酸5-双加氧酶3
  1633   A5269   U80743   EP4   E1A结合蛋白p400
  1634   A3130   L36529   THOC1   THO复合物1
  1635   A4415   U17838   PRDM2   含PR域2，具有ZNF域
  1636   B0132   AK056512   C5orf14   染色体5可读框14
  1637   A8596   AA632025   被转录的座位
  1638   C4735   AL136805   ZNF537   锌指蛋白537
  1639   A4325   AK123352   HRMT1L1   HMT1 hnRNP甲基转移酶样1(酿酒酵母)
  1640   B3943   XM_377060   LOC23547   假设蛋白LOC203547
  1641   A6891   BU616541   PIAS2   活化STAT的蛋白抑制剂，2
  1642   A5825   BX640683   C18orf25   染色体18可读框25
  1643   A2228   AK023953   GNPAT   磷酸甘油酮O-酰基转移酶(GlyceronephosphateO-acyltransferase)
  1644   A9256   BC051850   TMPIT   肿瘤坏死因子alpha诱导的跨膜蛋白
  1645   A0582   BC034409   ICAM3   细胞间粘附分子3
  1646   B4362   BX648218   ASXL2   其它性梳(Additional sexcombs)样2(果蝇)
  1647   B7278   BC005125   FLJ1475   假设的LOC79954
  1648   B3770   BQ650605   Dlc2   动力蛋白轻链2
  1649   B8113   BC020848   RNASE6   核糖核酸酶，RNA酶A家族，k6
  1650   A5767   AI096898   NKAP   NF-kappaB活化蛋白
  1651   A0232   NM_006219   PIK3CB   磷酸肌醇-3-激酶，催化性，beta多肽
  1652   C4884   AA036952   Gup1   GRINL1A复合物上游蛋白
  1653   B6529   CA314443   PLXNA3   丛蛋白A3
  1654   C3645   AK000403   CKLFSF6   趋化因子类似因子超家族6
  1655   C0258   NM_000484   APP   淀粉样蛋白beta(A4)前体蛋白(蛋白酶连接蛋白-II，阿尔茨海默氏病)
  1656   B5104   CR613027   C21orf4   染色体21可读框4
  1657   B4556   NM_020531   C2orf3   染色体20可读框3
  1658   A4719N   BC048259   PICALM   磷脂酰肌醇结合性网格蛋白组装蛋白
 (Phosphatidylinositolbinding clathrinassembly protein)
  1659   D9475   AW089912   OAZ1  鸟氨酸脱羧酶抗酶蛋白1
  1660   E0215   AI091879  被转录的座位
  1661   E1229   NM_003470   USP7  遍在蛋白特异性蛋白酶7(疱疹病毒相关的)
  1662   E1378   AK025645   SLA2  Src样-适体2
  1663   A0183N   NM_004431   EPHA2  EPH受体A2
  1664   D7869   NM_007175   C8orf2  SPFH域家族，成员2
  1665   E0052   AI081459   PSMA6  蛋白酶体(prosome，macropain)亚基，alpha型，6
  1666   E1522   BM550980   MGC521  假设蛋白MGC52010
  1667   C0328   CR592555  人胎盘全长cDNA克隆CS0DE011YI04
  1668   E0523   BC017483   AHNAK  AHNAK核蛋白(桥粒连接蛋白)
  1669   E1379   AK123877   ALDH3A2  醛脱氢酶3家族，成员A2
  1670   D6549   BC004888   FLJ152  假设蛋白FLJ10052
  1671   D3747   AA843607   LOC12376  假设蛋白LOC120376
  1672   C7731   AF245505   DKFZp564I 1922  Adlican
  1673   A0954   NM_000252   MTM1  Myotubularin 1
  1674   B2801   AK130734   FLJ1371  假设蛋白FLJ13710
  1675   A8688   CR597998   NPDC1  神经增殖、分化和控制，1
  1676   B0629   AK126877   FLJ1521  假设蛋白FLJ10521
  1677   A7145   X52005  EST
  1678   A6751   NM_002258   KLRB1  杀伤细胞凝集素样受体亚家族B，成员1
  1679   A9307   BC053677   FLJ37562  假设蛋白FLJ37562
表6在复发阳性病例中下调的基因
  编号   LMMID   登录号   基因名
  1680   A1989   M86737   结构特异性识别蛋白1
  1681   A2156   L15189   热激70kDa蛋白9B(寿命蛋白-2)
  1682   A6411   AL137764   假设蛋白AL133206
  1683   A2457   NM_003680   酪胺酰-tRNA合成酶
  1684   B0201   X71490   EST
  1685   B4964   CR622891   碱性亮氨酸拉锁和W2域2
  1686   A5713   AK074119   含有锌指、ZZ域3
  1687   A8122   AA625409   RNA聚合酶II转录介导物，亚基9同源物(酵母)
  1688   B8113   BC020848   核糖核酸酶，RNA酶A家族，k6
表7在复发阳性病例中上调的基因
  编号   LMMID   登录号   基因名
  1689   F7415   BE964060   EST
  1690   A1701   AK130450   核糖体蛋白L3
  1691   A1701   AK130450   核糖体蛋白L3
  1692   D5019   AA921313   EST
  1693   D1723   BG251399   核糖体蛋白L36a
  1694   A0774N   BC012613   羧肽酶A3(肥大细胞)
  1695   A3317   NM_033500   己糖激酶1
  1696   A3317   NM_033500   己糖激酶1
  1697   F1956   NM_024554   PiggyBac转座元件来源的5
  1698   E0569   BU608360   假设蛋白LOC51255
  1699   D2335   BQ018544   假设的LOC389908
  1700   F0429   AK022634   原癌基因8
  1701   D4861   AA913741   被转录的座位
  1702   F2429   AF097366   溶质载体蛋白家族24(钠/钾/钙交换蛋白)，成员2
  1703   C4978   NM_170707   核纤层蛋白A/C
  1704   A0463   BM923584   核糖体蛋白S15
  1705   A8729   AI337816   核糖体蛋白L35
  1706   E0577   NM_170707   核纤层蛋白A/C
  1707   C3870   NM_002804   蛋白酶体(prosome，macropain)26S亚
  基，ATP酶，3
  1708   G2545   NM_001202   骨形态发生蛋白4
  1709   D5183   AA936173   核糖体蛋白S11
  1710   D8489   AA961412   遍在蛋白A-52残基核糖体蛋白融合产物1
  1711   F3279   M61854   细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽19
  1712   B6765N   AI346913   粘结蛋白聚糖结合蛋白(内居蛋白(syntenin))2
  1713   G4019   AI207670   假设蛋白FLJ12078
  1714   D1736   BG425369   核糖体蛋白S17
  1715   A2085   CD555959   核糖体蛋白L31
  1716   A0449   BG110168   跨膜4超家族成员tetraspan NET-5
表8插入siRNA表达载体的特异性双链寡核苷酸的序列以及每个siRNA的靶序列
  SEQIDNO：   核苷酸序列   基因   位置
  6   GAAGCAGCACGACTTCTTC   EGFP   靶  siRNA
  7   GCGCGCTTTGTAGGATTCG   SCR   靶  siRNA
  8   GATGCACTCACCTTGTAGT   ECT2   靶  siRNA   1268-1286
  9   GGCAAATACTCCTGAGCTC   ECT2   靶  siRNA   1416-1434
  10   GAGACATCCTCTTTGACTA   CDC45L   靶  siRNA   575-593
  11   CAGACCAGTGGGTGCAAGA   CDC45L   靶  siRNA   704-722
  12   TCCCGAAGCAGCACGACTTCTTCTTCAAGAGAGAAGAAGTCGTGCTGCTTC   EGFP   插入序列  siRNA
  13   AAAAGAAGCAGCACGACTTCTTCTCTCTTGAAGAAGAAGTCGTGCTGCTTC   EGFP   插入序列  siRNA
  14   GAAGCAGCACGACTTCTTCTTCAAGAGAGAAGAAGTCGTGCTGCTTC   EGFP   发夹  siRNA
  15   TCCCGCGCGCTTTGTAGGATTCGTTCAAGAGACGAATCCTACAAAGCGCGC   SCR   插入序列  siRNA
  16   AAAAGCGCGCTTTGTAGGATTCGTCTCTTGAACGAATCCTACAAAGCGCGC   SCR   插入序列  siRNA
  17   GCGCGCTTTGTAGGATTCGTTCA   SCR   发夹  siRNA
 AGAGACGAATCCTACAAAGCGCGC
 18  TCCCGATGCACTCACCTTGTAGTTTCAAGAGAACTACAAGGTGAGTGCATC  ECT2 插入序列 siRNA
 19  AAAAGATGCACTCACCTTGTAGTTCTCTTGAAACTACAAGGTGAGTGCATC  ECT2 插入序列 siRNA
 20  GATGCACTCACCTTGTAGTTTCAAGAGAACTACAAGGTGAGTGCATC  ECT2 发夹 siRNA
 21  TCCCGGCAAATACTCCTGAGCTCTTCAAGAGAGAGCTCAGGAGTATTTGCC  ECT2 插入序列 siRNA
 22  AAAAGGCAAAIACTCCTGAGCTCTCTCTTGAAGAGCTCAGGAGTATTTGCC  ECT2 插入序列 siRNA
 23  GGCAAATACTCCTGAGCTCTTCAAGAGAGAGCTCAGGAGTATTTGCC  ECT2 发夹 siRNA
 24  TCCCGAGACATCCTCTTTGACTATTCAAGAGATAGTCAAAGAGGATGTCTC  CDC45L 插入序列 siRNA
 25  AAAAGAGACATCCTCTTTGACTATCTCTTGAArAGTCAAAGAGGATGTCTC  CDC45L 插入序列 siRNA
 26  GAGACATCCTCTTTGACATTCAAGAGAIAGTCAAAGAGGATGTCTC  CDC45L 发夹 siRNA
 27  TCCCCAGACCAGTGGGTGCAAGATTCAAGAGATCTTGCACCCACTGGTCTG  CDC45L 插入序列 siRNA
 28  AAAACAGACCAGTGGGTGCAAGATCTCTTGAATCTTGCACCCACTGGTCTG  CDC45L 插入序列 siRNA
 29  CAGACCAGTGGGTGCAAGATTCAAGAGATCTTGCACCCACTGGTCTG  CDC45L 发夹 siRNA
表9A.ESCC组织中的DKK1阳性和患者特征之间的关联(n＝220)
Figure S2006800352339D01321
ADC，腺癌；SCC，鳞状细胞癌
*P＜0.05(Fisher’s exact test)
NS，无显著性
表9B.患有ESCC的患者中预后因素的Cox’s比例危险模型分析
Figure S2006800352339D01322
*P＜0.05
NS，无显著性
表10A.NSCLC组织中的DKK1阳性和患者特征之间的关联(n＝279)
Figure S2006800352339D01323
Figure S2006800352339D01331
ADC，腺癌；SCC，鳞状细胞癌
非ADC，SCC，大细胞癌(LCC)，和腺鳞状细胞癌(ASC)
*P＜0.05(Fisher’s exact test)
NS，无显著性
表10B.患有NSCLC的患者中预后因素的Cox’s比例危险模型分析
1 ADC，腺癌
*P＜0.05
序列表
<110>肿瘤疗法科学股份有限公司(ONCOTHERAPY SCIENCE，INC.)
<120>诊断食道癌的方法
<130>ONC-A0516P
<150>US 60/703,263
<151>2005-07-27
<160>111
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于PCR的人工合成引物序列
<400>1
caattttccc atggtcttat cc                                      22
<210>2
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于PCR的人工合成引物序列
<400>2
gcgttttcaa gatctagcat gtg                                     23
<210>3
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于PCR的人工合成引物序列
<400>3
atgaggagaa cacactctcc gt                                      22
<210>4
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于PCR的人工合成引物序列
<400>4
gcttctacat ctcaaatcat gtcc                                      24
<210>5
<211>9
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的环序列
<400>5
ttcaagaga                                                       9
<210>6
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>6
gaagcagcac gacttcttc                                            19
<210>7
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>7
gcgcgctttg taggattcg                                            19
<210>8
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>8
gatgcactca ccttgtagt                                            19
<210>9
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>9
ggcaaatact cctgagctc                                        19
<210>10
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>10
gagacatcct ctttgacta                                        19
<210>11
<211>19
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA的靶序列
<400>11
cagaccagtg ggtgcaaga                                        19
<210>12
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>12
tcccgaagca gcacgacttc ttcttcaaga gagaagaagt cgtgctgctt c    51
<210>13
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>13
aaaagaagca gcacgacttc ttctctcttg aagaagaagt cgtgctgctt c    51
<210>14
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>14
gaagcagcac gacttcttct tcaagagaga agaagtcgtg ctgcttc         47
<210>15
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>15
tcccgcgcgc tttgtaggat tcgttcaaga gacgaatcct acaaagcgcg c    51
<210>16
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>16
aaaagcgcgc tttgtaggat tcgtctcttg aacgaatcct acaaagcgcg c    51
<210>17
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>17
gcgcgctttg taggattcgt tcaagagacg aatcctacaa agcgcgc        47
<210>18
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>18
tcccgatgca ctcaccttgt agtttcaaga gaactacaag gtgagtgcat c   51
<210>19
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建s iRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>19
aaaagatgca ctcaccttgt agttctcttg aaactacaag gtgagtgcat c    51
<210>20
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>20
gatgcactca ccttgtagtt tcaagagaac tacaaggtga gtgcatc        47
<210>21
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>21
tcccggcaaa tactcctgag ctcttcaaga gagagctcag gagtatttgc c   51
<210>22
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>22
aaaaggcaaa tactcctgag ctctctcttg aagagctcag gagtatttgc c   51
<210>23
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>23
ggcaaatact cctgagctct tcaagagaga gctcaggagt atttgcc        47
<210>24
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>24
tcccgagaca tcctctttga ctattcaaga gatagtcaaa gaggatgtct c    51
<210>25
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>25
aaaagagaca tcctctttga ctatctcttg aatagtcaaa gaggatgtct c    51
<210>26
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>26
gagacatcct ctttgactat tcaagagata gtcaaagagg atgtctc         47
<210>27
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>27
tccccagacc agtgggtgca agattcaaga gatcttgcac ccactggtct g    51
<210>28
<211>51
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于构建siRNA表达载体的人工合成寡核苷酸序列
<400>28
aaaacagacc agtgggtgca agatctcttg aatcttgcac ccactggtct g    51
<210>29
<211>47
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>siRNA发夹设计
<400>29
cagaccagtg ggtgcaagat tcaagagatc ttgcacccac tggtctg                  47
<210>30
<211>4349
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(445)..(3093)
<400>30
tttttgaatc ggttgtggcg gccgcggcga ggaatggcgg tatttgtgag aggagtcggc     60
gtttgaagag gtggaactcc tagggctttt ttgagagtga cggagtctac ctcttgttac    120
ctagactgga gtgcagtggc acgatctcgg ctcactgcaa cctctgcctc ccgggttcaa    180
gcgattctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctgggattac aggtgcctgc caccaagccc    240
agctaatttt tgtattttta gtagagatgg ggtttcattg tgttggccag gctggtctcg    300
aactcctgac ctcgtgatcc gcccgccttg gcctcccaaa gtgctaggat tacaagtgtg    360
agccaccgcg tccggccttt caaatggtat ttttgatttt cctcttccag tccttaaagc    420
agctgattta gaagaataca aatc atg gct gaa aat agt gta tta aca tcc       471
                           Met Ala Glu Asn Ser Val Leu Thr Ser
                           1               5
act act ggg agg act agc ttg gca gac tct tcc att ttt gat tct aaa      519
Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Ala Asp Ser Ser Ile Phe Asp Ser Lys
10                  15                  20                  25
gtt act gag att tcc aag gaa aac tta ctt att gga tct act tca tat      567
Val Thr Glu Ile Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ile Gly Ser Thr Ser Tyr
                30                  35                  40
gta gaa gag atg cct cag att gaa aca aga gtg ata ttg gtt caa gaa      615
Val Glu Glu Met Pro Gln Ile Glu Thr Arg Val Ile Leu Val Gln Glu
            45                  50                  55
gct gga aaa caa gaa gaa ctt ata aaa gcc tta aag gac att aaa gtg      663
Ala Gly Lys Gln Glu Glu Leu Ile Lys Ala Leu Lys Asp Ile Lys Val
        60                  65                  70
ggc ttt gta aag atg gag tca gtg gaa gaa ttt gaa ggt ttg gat tct      711
Gly Phe Val Lys Met Glu Ser Val Glu Glu Phe Glu Gly Leu Asp Ser
    75                  80                  85
ccg gaa ttt gaa aat gta ttt gta gtc acg gac ttt cag gat tct gtc      759
Pro Glu Phe Glu Asn Val Phe Val Val Thr Asp Phe Gln Asp Ser Val
90                  95                  100                 105
ttt aat gac ctc tac aag gct gat tgt aga gtt att gga cca cca gtt      807
Phe Asn Asp Leu Tyr Lys Ala Asp Cys Arg Val Ile Gly Pro Pro Val
                110                 115                 120
gta tta aat tgt tca caa aaa gga gag cct ttg cca ttt tca tgt cgc    855
Val Leu Asn Cys Ser Gln Lys Gly Glu Pro Leu Pro Phe Ser Cys Arg
            125                 130                 135
ccg ttg tat tgt aca agt atg atg aat cta gta cta tgc ttt act gga    903
Pro Leu Tyr Cys Thr Ser Met Met Asn Leu Val Leu Cys Phe Thr Gly
        140                 145                 150
ttt agg aaa aaa gaa gaa cta gtc agg ttg gtg aca ttg gtc cat cac    951
Phe Arg Lys Lys Glu Glu Leu Val Arg Leu Val Thr Leu Val His His
    155                 160                 165
atg ggt gga gtt att cga aaa gac ttt aat tca aaa gtt aca cat ttg    999
Met Gly Gly Val Ile Arg Lys Asp Phe Asn Ser Lys Val Thr His Leu
170                 175                 180                 185
gtg gca aat tgt aca caa gga gaa aaa ttc agg gtt gct gtg agt cta   1047
Val Ala Asn Cys Thr Gln Gly Glu Lys Phe Arg Val Ala Val Ser Leu
                190                 195                 200
ggt act cca att atg aag cca gaa tgg att tat aaa gc  tgg gaa agg   1095
Gly Thr Pro Ile Met Lys Pro Glu Trp Ile Tyr Lys Ala Trp Glu Arg
            205                 210                 215
cgg aat gaa cag gat ttc tat gca gca gtt gat gac ttt aga aat gaa   1143
Arg Asn Glu Gln Asp Phe Tyr Ala Ala Val Asp Asp Phe Arg Asn Glu
        220                 225                 230
ttt aaa gtt cct cca ttt caa gat tgt att tta agt ttc ctg gga ttt   1191
Phe Lys Val Pro Pro Phe Gln Asp Cys Ile Leu Ser Phe Leu Gly Phe
    235                 240                 245
tca gat gaa gag aaa acc aat atg gaa gaa atg act gaa atg caa gga   1239
Ser Asp Glu Glu Lys Thr Asn Met Glu Glu Met Thr Glu Met Gln Gly
250                 255                 260                 265
ggt aaa tat tta ccg ctt gga gat gaa aga tgc act cac ctt gta gtt   1287
Gly Lys Tyr Leu Pro Leu Gly Asp Glu Arg Cys Thr His Leu Val Val
                270                 275                 280
gaa gag aat ata gta aaa gat ctt ccc ttt gaa cct tca aag aaa ctt   1335
Glu Glu Asn Ile Val Lys Asp Leu Pro Phe Glu Pro Ser Lys Lys Leu
            285                 290                 295
tat gtt gtc aag caa gag tgg ttc tgg gga agc att caa atg gat gcc   1383
Tyr Val Val Lys Gln Glu Trp Phe Trp Gly Ser Ile Gln Met Asp Ala
        300                 305                 310
cga gct gga gaa act atg tat tta tat gaa aag gca aat act cct gag   1431
Arg Ala Gly Glu Thr Met Tyr Leu Tyr Glu L s Ala Asn Thr Pro Glu
    315                 320                 325
ctc aag aaa tca gtg tca atg ctt tct cta aat acc cct aac agc aat   1479
Leu Lys Lys Ser Val Ser Met Leu Ser Leu Asn Thr Pro Asn Ser Asn
330                 335                 340                 345
cgc aaa cga cgt cgt tta aaa gaa aca ctt gct cag ctt tca aga gag   1527
Arg Lys Arg Arg Arg Leu Lys Glu Thr Leu Ala Gln Leu Ser Arg Glu
                350                 355                 360
aca gac gtg tca cca ttt cca ccc cgt aag cgc cca tca gct gag cat    1575
Thr Asp Val Ser Pro Phe Pro Pro Arg Lys Arg Pro Ser Ala Glu His
            365                 370                 375
tcc ctt tcc ata ggg tca ctc cta gat atc tcc aac aca cca gag tct    1623
Ser Leu Ser Ile Gly Ser Leu Leu Asp Ile Ser Asn Thr Pro Glu Ser
        380                 385                 390
agc att aac tat gga gac acc cca aag tct tgt act aag tct tct aaa    1671
Ser Ile Asn Tyr Gly Asp Thr Pro Lys Ser Cys Thr Lys Ser Ser Lys
    395                 400                 405
agc tcc act cca gtt cct tca aag cag tca gca agg tgg caa gtt gca    1719
Ser Ser Thr Pro Val Pro Ser Lys Gln Ser Ala Arg Trp Gln Val Ala
410                 415                 420                 425
aaa gag ctt tat caa act gaa agt aat tat gtt aat ata ttg gca aca    1767
Lys Glu Leu Tyr Gln Thr Glu Ser Asn Tyr Val Asn Ile Leu Ala Thr
                430                 435                 440
att att cag tta ttt caa gta cca ttg gaa gag gaa gga caa cgt ggt    1815
Ile Ile Gln Leu Phe Gln Val Pro Leu Glu Glu Glu Gly Gln Arg Gly
            445                 450                 455
gga cct atc ctt gca cca gag gag att aag act att ttt ggt agc atc    1863
Gly Pro Ile Leu Ala Pro Glu Glu Ile Lys Thr Ile Phe Gly Ser Ile
        460                 465                 470
cca gat atc ttt gat gta cac act aag ata aag gat gat ctt gaa gac    1911
Pro Asp Ile Phe Asp Val His Thr Lys Ile Lys Asp Asp Leu Glu Asp
    475                 480                 485
ctt ata gtt aat tgg gat gag agc aaa agc att ggt gac att ttt ctg    1959
Leu Ile Val Asn Trp Asp Glu Ser Lys Ser Ile Gly Asp Ile Phe Leu
490                 495                 500                 505
aaa tat tca aaa gat ttg gta aaa acc tac cct ccc ttt gta aac ttc    2007
Lys Tyr Ser Lys Asp Leu Val Lys Thr Tyr Pro Pro Phe Val Asn Phe
                510                 515                 520
ttt gaa atg agc aag gaa aca att att aaa tgt gaa aaa cag aaa cca    2055
Phe Glu Met Ser Lys Glu Thr Ile Ile Lys Cys Glu Lys Gln Lys Pro
            525                 530                 535
aga ttt cat gct ttt ctc aag ata aac caa gca aaa cca gaa tgt gga    2103
Arg Phe His Ala Phe Leu Lys Ile Asn Gln Ala Lys Pro Glu Cys Gly
        540                 545                 550
cgg cag agc ctt gtt gaa ctt ctt atc cga cca gta cag agg tta ccc    2151
Arg Gln Ser Leu Val Glu Leu Leu Ile Arg Pro Val Gln Arg Leu Pro
    555                 560                 565
agt gtt gca tta ctt tta aat gat ctt aag aag cat aca gct gat gaa    2199
Ser Val Ala Leu Leu Leu Asn Asp Leu Lys Lys His Thr Ala Asp Glu
570                 575                 580                 585
aat cca gac aaa agc act tta gaa aaa gct att gga tca ctg aag gaa    2247
Asn Pro Asp Lys Ser Thr Leu Glu Lys Ala Ile Gly Ser Leu Lys Glu
                590                 595                 600
gta atg acg cat att aat gag gat aag aga aaa aca gaa gct caa aag    2295
Val Met Thr His Ile Asn Glu Asp Lys Arg Lys Thr Glu Ala Gln Lys
            605                 610                 615
caa att ttt gat gtt gtt tat gaa gta gat gga tgc cca gct aat ctt    2343
Gln Ile Phe Asp Val Val Tyr Glu Val Asp Gly Cys Pro Ala Asn Leu
        620                 625                 630
tta tct tct cac cga agc tta gta cag cgg gtt gaa aca att tct cta    2391
Leu Ser Ser His Arg Ser Leu Val Gln Arg Val Glu Thr Ile Ser Leu
    635                 640                 645
ggt gag cac ccc tgt gac aga gga gaa caa gta act ctc ttc ctc ttc    2439
Gly Glu His Pro Cys Asp Arg Gly Glu Gln Val Thr Leu Phe Leu Phe
650                 655                 660                 665
aat gat tgc cta gag ata gca aga aaa cgg cac aag gtt att ggc act    2487
Asn Asp Cys Leu Glu Ile Ala Arg Lys Arg His Lys Val Ile Gly Thr
                670                 675                 680
ttt agg agt cct cat ggc caa acc cga ccc cca gct tct ctt aag cat    2535
Phe Arg Ser Pro His Gly Gln Thr Arg Pro Pro Ala Ser Leu Lys His
            685                 690                 695
att cac cta atg cct ctt tct cag att aag aag gta ttg gac ata aga    2583
Ile His Leu Met Pro Leu Ser Gln Ile Lys Lys Val Leu Asp Ile Arg
        700                 705                 710
gag aca gaa gat tgc cat aat gct ttt gcc ttg ctt gtg agg cca cca    2631
Glu Thr Glu Asp Cys His Asn Ala Phe Ala Leu Leu Val Arg Pro Pro
    715                 720                 725
aca gag cag gca aat gtg cta ctc agt ttc cag atg aca tca gat gaa    2679
Thr Glu Gln Ala Asn Val Leu Leu Ser Phe Gln Met Thr Ser Asp Glu
730                 735                 740                 745
ctt cca aaa gaa aac tgg cta aag atg ctg tgt cga cat gta gct aac    2727
Leu Pro Lys Glu Asn Trp Leu Lys Met Leu Cys Arg His Val Ala Asn
                750                 755                 760
acc att tgt aaa gca gat gct gag aat ctt att tat act gct gat cca    2775
Thr Ile Cys Lys Ala Asp Ala Glu Asn Leu Ile Tyr Thr Ala Asp Pro
            765                 770                 775
gaa tcc ttt gaa gta aat aca aaa gat atg gac agt aca ttg agt aga    2823
Glu Ser Phe Glu Val Asn Thr Lys Asp Met Asp Ser Thr Leu Ser Arg
        780                 785                 790
gca tca aga gca ata aaa aag act tca aaa aag gtt aca aga gca ttc    2871
Ala Ser Arg Ala Ile Lys Lys Thr Ser Lys Lys Val Thr Arg Ala Phe
    795                 800                 805
tct ttc tcc aaa act cca aaa aga gct ctt cga agg gct ctt atg aca    2919
Ser Phe Ser Lys Thr Pro Lys Arg Ala Leu Arg Arg Ala Leu Met Thr
810                 815                 820                 825
tcc cac ggc tca gtg gag gga aga agt cct tcc agc aat gat aag cat    2967
Ser His Gly Ser Val Glu Gly Arg Ser Pro Ser Ser Asn Asp Lys His
                830                 835                 840
gta atg agt cgt ctt tct agc aca tca tca tta gca ggt atc cct tct    3015
Val Met Ser Arg Leu Ser Ser Thr Ser Ser Leu Ala Gly Ile Pro Ser
            845                 850                 855
ccc tcc ctt gtc agc ctt cct tcc ttc ttt gaa agg aga agt cat acg    3063
Pro Ser Leu Val Ser Leu Pro Ser Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr
        860                 865                 870
tta agt aga tct aca act cat  ttg ata tga agcgttacca aaatcttaaa     3113
Leu Ser Arg Ser Thr Thr His Leu Ile
    875                 880
ttatagaaat gtatagacac ctcatactca aataagaaac tgacttaaat ggtacttgta    3173
attagcacgt tggtgaaagc tggaaggaag ataaataaca ctaaactatg ctatttgatt    3233
tttcttcttg aaagagtaag gtttacctgt tacattttca agttaattca tgtaaaaaat    3293
gatagtgatt ttgatgtaat ttatctcttg tttgaatctg tcattcaaag gccaataatt    3353
taagttgcta tcagctgata ttagtagctt tgcaaccctg atagagtaaa taaattttat    3413
gggtgggtgc caaatactgc tgtgaatcta tttgtatagt atccatgaat gaatttatgg    3473
aaatagatat ttgtgcagct caatttatgc agagattaaa tgacatcata atactggatg    3533
aaaacttgca tagaattctg attaaatagt gggtctgttt cacatgtgca gtttgaagta    3593
tttaaataac cactcctttc acagtttatt ttcttctcaa gcgttttcaa gatctagcat    3653
gtggatttta aaagatttgc cctcattaac aagaataaca tttaaaggag attgtttcaa    3713
aatatttttg caaattgaga taaggacaga aagattgaga aacattgtat attttgcaaa    3773
aacaagatgt ttgtagctgt ttcagagaga gtacggtata tttatggtaa ttttatccac    3833
tagcaaatct tgatttagtt tgatagtcgt cgtcggaatt ttattttgaa ggataagacc    3893
atgggaaaat tgtggtaaag actgtttgta cccttcatga aataattctg aagttgccat    3953
cagttttact aatcttctgt gaaatgcata gatatgcgca tgttcaactt tttattgtgg    4013
tcttataatt aaatgtaaaa ttgaaaattc atttgctgtt tcaaagtgtg atatctttca    4073
caatagcctt tttatagtca gtaattcaga ataatcaagt tcatatggat aaatgcattt    4133
ttatttccta tttctttagg gagtgctaca aatgtttgtc acttaaattt caagtttctg    4193
ttttaatagt taactgacta tagattgttt tctatgccat gtatgtgcca cttctgagag    4253
tagtaaatga ctctttgcta cattttaaaa gcaattgtat tagtaagaac tttgtaaata    4313
aatacctaaa acccaagtgt aaaaaaaaaa aaaaaa                              4349
<210>31
<211>882
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>31
Met Ala Glu Asn Ser Val Leu Thr Ser Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu
1               5                   10                  15
Ala Asp Ser Ser Ile Phe Asp Ser Lys Val Thr Glu Ile Ser Lys Glu
            20                  25                  30
Asn Leu Leu Ile Gly Ser Thr Ser Tyr Val Glu Glu Met Pro Gln Ile
        35                  40                  45
Glu Thr Arg Val Ile Leu Val Gln Glu Ala Gly Lys Gln Glu Glu Leu
    50                  55                  60
Ile Lys Ala Leu Lys Asp Ile Lys Val Gly Phe Val Lys Met Glu Ser
65                  70                  75                  80
Val Glu Glu Phe Glu Gly Leu Asp Ser Pro Glu Phe Glu Asn Val Phe
                85                  90                  95
Val Val Thr Asp Phe Gln Asp Ser Val Phe Asn Asp Leu Tyr Lys Ala
            100                 105                 110
Asp Cys Arg Val Ile Gly Pro Pro Val Val Leu Asn Cys Ser Gln Lys
        115                 120                 125
Gly Glu Pro Leu Pro Phe Ser Cys Arg Pro Leu Tyr Cys Thr Ser Met
    130                 135                 140
Met Asn Leu Val Leu Cys Phe Thr Gly Phe Arg Lys Lys Glu Glu Leu
145                 150                 155                 160
Val Arg Leu Val Thr Leu Val His His Met Gly Gly Val Ile Arg Lys
                165                 170                 175
Asp Phe Asn Ser Lys Val Thr His Leu Val Ala Asn Cys Thr Gln Gly
            180                 185                 190
Glu Lys Phe Arg Val Ala Val Ser Leu Gly Thr Pro Ile Met Lys Pro
        195                 200                 205
Glu Trp Ile Tyr Lys Ala Trp Glu Arg Arg Asn Glu Gln Asp Phe Tyr
    210                 215                 220
Ala Ala Val Asp Asp Phe Arg Asn Glu Phe Lys Val Pro Pro Phe Gln
225                 230                 235                 240
Asp Cys Ile Leu Ser Phe Leu Gly Phe Ser Asp Glu Glu Lys Thr Asn
                245                 250                 255
Met Glu Glu Met Thr Glu Met Gln Gly Gly Lys Tyr Leu Pro Leu Gly
            260                 265                 270
Asp Glu Arg Cys Thr His Leu Val Val Glu Glu Asn Ile Val Lys Asp
        275                 280                 285
Leu Pro Phe Glu Pro Ser Lys Lys Leu Tyr Val Val Lys Gln Glu Trp
    290                 295                 300
Phe Trp Gly Ser Ile Gln Met Asp Ala Arg Ala Gly Glu Thr Met Tyr
305                 310                 315                 320
Leu Tyr Glu Lys Ala Asn Thr Pro Glu Leu Lys Lys Ser Val Ser Met
                325                 330                 335
Leu Ser Leu Asn Thr Pro Asn Ser Asn Arg Lys Arg Arg Arg Leu Lys
            340                 345                 350
Glu Thr Leu Ala Gln Leu Ser Arg Glu Thr Asp Val Ser Pro Phe Pro
        355                 360                 365
Pro Arg Lys Arg Pro Ser Ala Glu His Ser Leu Ser Ile Gly Ser Leu
    370                 375                 380
Leu Asp Ile Ser Asn Thr Pro Glu Ser Ser Ile Asn Tyr Gly Asp Thr
385                 390                 395                 400
Pro Lys Ser Cys Thr Lys Ser Ser Lys Ser Ser Thr Pro Val Pro Ser
                405                 410                 415
Lys Gln Ser Ala Arg Trp Gln Val Ala Lys Glu Leu Tyr Gln Thr Glu
            420                 425                 430
Ser Asn Tyr Val Asn Ile Leu Ala Thr Ile Ile Gln Leu Phe Gln Val
        435                 440                 445
Pro Leu Glu Glu Glu Gly Gln Arg Gly Gly Pro Ile Leu Ala Pro Glu
    450                 455                 460
Glu Ile Lys Thr Ile Phe Gly Ser Ile Pro Asp Ile Phe Asp Val His
465                 470                 475                 480
Thr Lys Ile Lys Asp Asp Leu Glu Asp Leu Ile Val Asn Trp Asp Glu
                485                 490                 495
Ser Lys Ser Ile Gly Asp Ile Phe Leu Lys Tyr Ser Lys Asp Leu Val
            500                 505                 510
Lys Thr Tyr Pro Pro Phe Val Asn Phe Phe Glu Met Ser Lys Glu Thr
        515                 520                 525
Ile Ile Lys Cys Glu Lys Gln Lys Pro Arg Phe His Ala Phe Leu Lys
    530                 535                 540
Ile Asn Gln Ala Lys Pro Glu Cys Gly Arg Gln Ser Leu Val Glu Leu
545                 550                 555                 560
Leu Ile Arg Pro Val Gln Arg Leu Pro Ser Val Ala Leu Leu Leu Asn
                565                 570                 575
Asp Leu Lys Lys His Thr Ala Asp Glu Asn Pro Asp Lys Ser Thr Leu
            580                 585                 590
Glu Lys Ala Ile Gly Ser Leu Lys Glu Val Met Thr His Ile Asn Glu
        595                 600                 605
Asp Lys Arg Lys Thr Glu Ala Gln Lys Gln Ile Phe Asp Val Val Tyr
    610                 615                 620
Glu Val Asp Gly Cys Pro Ala Asn Leu Leu Ser Ser His Arg Ser Leu
625                 630                 635                 640
Val Gln Arg Val Glu Thr Ile Ser Leu Gly Glu His Pro Cys Asp Arg
                645                 650                 655
Gly Glu Gln Val Thr Leu Phe Leu Phe Asn Asp Cys Leu Glu Ile Ala
            660                 665                 670
Arg Lys Arg His Lys Val Ile Gly Thr Phe Arg Ser Pro His Gly Gln
        675                 680                 685
Thr Arg Pro Pro Ala Ser Leu Lys His Ile His Leu Met Pro Leu Ser
    690                 695                 700
Gln Ile Lys Lys Val Leu Asp Ile Arg Glu Thr Glu Asp Cys His Asn
705                 710                 715                 720
Ala Phe Ala Leu Leu Val Arg Pro Pro Thr Glu Gln Ala Asn Val Leu
                725                 730                 735
Leu Ser Phe Gln Met Thr Ser Asp Glu Leu Pro Lys Glu Asn Trp Leu
            740                 745                 750
Lys Met Leu Cys Arg His Val Ala Asn Thr Ile Cys Lys Ala Asp Ala
        755                 760                 765
Glu Asn Leu Ile Tyr Thr Ala Asp Pro Glu Ser Phe Glu Val Asn Thr
    770                 775                 780
Lys Asp Met Asp Ser Thr Leu Ser Arg Ala Ser Arg Ala Ile Lys Lys
785                 790                 795                 800
Thr Ser Lys Lys Val Thr Arg Ala Phe Ser Phe Ser Lys Thr Pro Lys
                805                 810                 815
Arg Ala Leu Arg Arg Ala Leu Met Thr Ser His Gly Ser Val Glu Gly
            820                 825                 830
Arg Ser Pro Ser Ser Asn Asp Lys His Val Met Ser Arg Leu Ser Ser
        835                 840                 845
Thr Ser Ser Leu Ala Gly Ile Pro Ser Pro Ser Leu Val Ser Leu Pro
    850                 855                 860
Ser Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr Leu Ser Arg Ser Thr Thr His
865                 870                 875                 880
Leu Ile
<210>32
<211>1871
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(31)..(1731)
<400>32
gcgagcgcca ggcgtccggc cgccgtggct atg ttc gtg tcc gat ttc cgc aaa    54
                                 Met Phe Val Ser Asp Phe Arg Lys
                                 1               5
gag ttc tac gag gtg gtc cag agc cag agg gtc ctt ctc ttc gtg gcc    102
Glu Phe Tyr Glu Val Val Gln Ser Gln Arg Val Leu Leu Phe Val Ala
    10                  15                  20
tcg gac gtg gat gct ctg tgt gcg tgc aag atc ctt cag gcc ttg ttc    150
Ser Asp Val Asp Ala Leu Cys Ala Cys Lys Ile Leu Gln Ala Leu Phe
25                  30                  35                  40
cag tgt gac cac gtg caa tat acg ctg gtt cca gtt tct ggg tgg caa    198
Gln Cys Asp His Val Gln Tyr Thr Leu Val Pro Val Ser Gly Trp Gln
                45                  50                  55
gaa ctt gaa act gca ttt ctt gag cat aaa gaa cag ttt cat tat ttt    246
Glu Leu Glu Thr Ala Phe Leu Glu His Lys Glu Gln Phe His Tyr Phe
            60                 65                 70
att ctc ata aac tgt gga gct aat gta gac cta ttg gat att ctt caa    294
Ile Leu Ile Asn Cys Gly Ala Asn Val Asp Leu Leu Asp Ile Leu Gln
        75                 80                 85
cct gat gaa gac act ata ttc ttt gtg tgt gac acc cat agg cca gtc    342
Pro Asp Glu Asp Thr Ile Phe Phe Val Cys Asp Thr His Arg Pro Val
    90                 95                 100
aat gtc gtc aat gta tac aac gat acc cag gtc aaa tta ctc att aaa    390
Asn Val Val Asn Val Tyr Asn Asp Thr Gln Val Lys Leu Leu Ile Lys
105                 110                 115                 120
caa gat gat gac ctt gaa gtt ccc gcc tat gaa gac atc ttc agg gat    438
Gln Asp Asp Asp Leu Glu Val Pro Ala Tyr Glu Asp Ile Phe Arg Asp
                125                 130                 135
gaa gag gag gat gaa gag cat tca gga aat gac agt gat ggg tca gag    486
Glu Glu Glu Asp Glu Glu His Ser Gly Asn Asp Ser Asp Gly Ser Glu
            140                 145                 150
cct tct gag aag cgc aca cgg tta gaa gag gag ata gtg gag caa acc    534
Pro Ser Glu Lys Arg Thr Arg Leu Glu Glu Glu Ile Val Glu Gln Thr
        155                 160                 165
atg cgg agg agg cag cgg cga gag tgg gag gcc cgg aga aga gac atc    582
Met Arg Arg Arg Gln Arg Arg Glu Trp Glu Ala Arg Arg Arg Asp Ile
    170                 175                 180
ctc ttt gac tac gag cag tat gaa tat cat ggg aca tcg tca gcc atg    630
Leu Phe Asp Tyr Glu Gln Tyr Glu Tyr His Gly Thr Ser Ser Ala Met
185                 190                 195                 200
gtg atg ttt gag ctg gct tgg atg ctg tcc aag gac ctg aat gac atg    678
Val Met Phe Glu Leu Ala Trp Met Leu Ser Lys Asp Leu Asn Asp Met
                205                 210                 215
ctg tgg tgg gcc atc gtt gga cta aca gac cag tgg gtg caa gac aag    726
Leu Trp Trp Ala Ile Val Gly Leu Thr Asp Gln Trp Val Gln Asp Lys
            220                 225                 230
atc act caa atg aaa tac gtg act gat gtt ggt gtc ctg cag cgc cac    774
Ile Thr Gln Met Lys Tyr Val Thr Asp Val Gly Val Leu Gln Arg His
        235                 240                 245
gtt tcc cgc cac aac cac cgg aac gag gat gag gag aac aca ctc tcc     822
Val Ser Arg His Asn His Arg Asn Glu Asp Glu Glu Asn Thr Leu Ser
    250                 255                 260
gtg gac tgc aca cgg atc tcc ttt gag tat gac ctc cgc ctg gtg ctc     870
Val Asp Cys Thr Arg Ile Ser Phe Glu Tyr Asp Leu Arg Leu Val Leu
265                 270                 275                 280
tac cag cac tgg tcc ctc cat gac agc ctg tgc aac acc agc tat acc     918
Tyr Gln His Trp Ser Leu His Asp Ser Leu Cys Asn Thr Ser Tyr Thr
                285                 290                 295
gca gcc agg ttc aag ctg tgg tct gtg cat gga cag aag cgg ctc cag     966
Ala Ala Arg Phe Lys Leu Trp Ser Val His Gly Gln Lys Arg Leu Gln
            300                 305                 310
gag ttc ctt gca gac atg ggt ctt ccc ctg aag cag gtg aag cag aag    1014
Glu Phe Leu Ala Asp Met Gly Leu Pro Leu Lys Gln Val Lys Gln Lys
        315                 320                 325
ttc cag gcc atg gac atc tcc ttg aag gag aat ttg cgg gaa atg att    1062
Phe Gln Ala Met Asp Ile Ser Leu Lys Glu Asn Leu Arg Glu Met Ile
    330                 335                 340
gaa gaa tct gca aat aaa ttt ggg atg aag gac atg cgc gtg cag act    1110
Glu Glu Ser Ala Asn Lys Phe Gly Met Lys Asp Met Arg Val Gln Thr
345                 350                 355                 360
ttc agc att cat ttt ggg ttc aag cac aag ttt ctg gcc agc gac gtg    1158
Phe Ser Ile His Phe Gly Phe Lys His Lys Phe Leu Ala Ser Asp Val
                365                 370                 375
gtc ttt gcc acc atg tct ttg atg gag agc ccc gag aag gat ggc tca    1206
Val Phe Ala Thr Met Ser Leu Met Glu Ser Pro Glu Lys Asp Gly Ser
            380                 385                 390
ggg aca gat cac ttc atc cag gct ctg gac agc ctc tcc agg agt aac    1254
Gly Thr Asp His Phe Ile Gln Ala Leu Asp Ser Leu Ser Arg Ser Asn
        395                 400                 405
ctg gac aag ctg tac cat ggc ctg gaa ctc gcc aag aag cag ctg cga    1302
Leu Asp Lys Leu Tyr His Gly Leu Glu Leu Ala Lys Lys Gln Leu Arg
    410                 415                 420
gcc acc cag cag acc att gcc agc tgc ctt tgc acc aac ctc gtc atc    1350
Ala Thr Gln Gln Thr Ile Ala Ser Cys Leu Cys Thr Asn Leu Val Ile
425                 430                 435                 440
tcc cag ggg cct ttc ctg tac tgc tct ctc atg gag ggc act cca gat    1398
Ser Gln Gly Pro Phe Leu Tyr Cys Ser Leu Met Glu Gly Thr Pro Asp
                445                 450                 455
gtc atg ctg ttc tct agg ccg gca tcc cta agc ctg ctc agc aaa cac    1446
Val Met Leu Phe Ser Arg Pro Ala Ser Leu Ser Leu Leu Ser Lys His
            460                 465                 470
ctg ctc aag tcc ttt gtg tgt tcg aca aag aac cgg cgc tgc aaa ctg    1494
Leu Leu Lys Ser Phe Val Cys Ser Thr Lys Asn Arg Arg Cys Lys Leu
        475                 480                 485
ctg ccc ctg gtg atg gct gcc ccc ctg agc atg gag cat ggc aca gtg    1542
Leu Pro Leu Val Met Ala Ala Pro Leu Ser Met Glu His Gly Thr Val
    490                 495                 500
acc gtg gtg ggc atc ccc cca gag acc gac agc tcg gac agg aag aac    1590
Thr Val Val Gly Ile Pro Pro Glu Thr Asp Ser Ser Asp Arg Lys Asn
505                 510                 515                 520
ttt ttt ggg agg gcg ttt gag aag gca gcg gaa agc acc agc tcc cgg    1638
Phe Phe Gly Arg Ala Phe Glu Lys Ala Ala Glu Ser Thr Ser Ser Arg
                525                 530                 535
atg ctg cac aac cat ttt gac ctc tca gta att gag ctg aaa gct gag    1686
Met Leu His Asn His Phe Asp Leu Ser Val Ile Glu Leu Lys Ala Glu
            540                 545                 550
gat cgg agc aag ttt ctg gac gca ctt att tcc ctc ctg tcc tag        1731
Asp Arg Ser Lys Phe Leu Asp Ala Leu Ile Ser Leu Leu Ser
        555                 560                 565
gaatttgatt cttccagaat gaccttctta tttatgtaac tggctttcat ttagattgta  1791
agttatggac atgatttgag atgtagaagc cattttttat taaataaaat gcttatttta  1851
gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                                              1871
<210>33
<211>566
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>33
Met Phe Val Ser Asp Phe Arg Lys Glu Phe Tyr Glu Val Val Gln Ser
1               5                   10                  15
Gln Arg Val Leu Leu Phe Val Ala Ser Asp Val Asp Ala Leu Cys Ala
            20                  25                  30
Cys Lys Ile Leu Gln Ala Leu Phe Gln Cys Asp His Val Gln Tyr Thr
        35                  40                  45
Leu Val Pro Val Ser Gly Trp Gln Glu Leu Glu Thr Ala Phe Leu Glu
    50                  55                  60
His Lys Glu Gln Phe Hi  Tyr Phe Ile Leu Ile Asn Cys Gly Ala Asn
65                  70                  75                  80
Val Asp Leu Leu Asp Ile Leu Gln Pro Asp Glu Asp Thr Ile Phe Phe
                85                  90                  95
Val Cys Asp Thr His Arg Pro Val Asn Val Val Asn Val Tyr Asn Asp
            100                 105                 110
Thr Gln Val Lys Leu Leu Ile Lys Gln Asp Asp Asp Leu Glu Val Pro
        115                 120                 125
Ala Tyr Glu Asp Ile Phe Arg Asp Glu Glu Glu Asp Glu Glu His Ser
    130                 135                 140
Gly Asn Asp Ser Asp Gly Ser Glu Pro Ser Glu Lys Arg Thr Arg Leu
145                 150                 155                 160
Glu Glu Glu Ile Val Glu Gln Thr Met Arg Arg Arg Gln Arg Arg Glu
                165                 170                 175
Trp Glu Ala Arg Arg Arg Asp Ile Leu Phe Asp Tyr Glu Gln Tyr Glu
            180                 185                 190
Tyr His Gly Thr Ser Ser Ala Met Val Met Phe Glu Leu Ala Trp Met
        195                 200                 205
Leu Ser Lys Asp Leu Asn Asp Met Leu Trp Trp Ala Ile Val Gly Leu
    210                 215                 220
Thr Asp Gln Trp Val Gln Asp Lys Ile Thr Gln Met Lys Tyr Val Thr
225                 230                 235                 240
Asp Val Gly Val Leu Gln Arg His Val Ser Arg His Asn His Arg Asn
                245                 250                 255
Glu Asp Glu Glu Asn Thr Leu Ser Val Asp Cys Thr Arg Ile Ser Phe
            260                 265                 270
Glu Tyr Asp Leu Arg Leu Val Leu Tyr Gln His Trp Ser Leu His Asp
        275                 280                 285
Ser Leu Cys Asn Thr Ser Tyr Thr Ala Ala Arg Phe Lys Leu Trp Ser
    290                 295                 300
Val His Gly Gln Lys Arg Leu Gln Glu Phe Leu Ala Asp Met Gly Leu
305                 310                 315                 320
Pro Leu Lys Gln Val Lys Gln Lys Phe Gln Ala Met Asp Ile Ser Leu
                325                 330                 335
Lys Glu Asn Leu Arg Glu Met Ile Glu Glu Ser Ala Asn Lys Phe Gly
            340                 345                 350
Met Lys Asp Met Arg Val Gln Thr Phe Ser Ile His Phe Gly Phe Lys
        355                 360                 365
His Lys Phe Leu Ala Ser Asp Val Val Phe Ala Thr Met Ser Leu Met
    370                 375                 380
Glu Ser Pro Glu Lys Asp Gly Ser Gly Thr Asp His Phe Ile Gln Ala
385                 390                 395                 400
Leu Asp Ser Leu Ser Arg Ser Asn Leu Asp Lys Leu Tyr His Gly Leu
                405                 410                 415
Glu Leu Ala Lys Lys Gln Leu Arg Ala Thr Gln Gln Thr Ile Ala Ser
            420                 425                 430
Cys Leu Cys Thr Asn Leu Val Ile Ser Gln Gly Pro Phe Leu Tyr Cys
        435                 440                 445
Ser Leu Met Glu Gly Thr Pro Asp Val Met Leu Phe Ser Arg Pro Ala
    450                 455                 460
Ser Leu Ser Leu Leu Ser Lys His Leu Leu Lys Ser Phe Val Cys Ser
465                 470                 475                 480
Thr Lys Asn Arg Arg Cys Lys Leu Leu Pro Leu Val Met Ala Ala Pro
                485                 490                 495
Leu Ser Met Glu His Gly Thr Val Thr Val Val Gly Ile Pro Pro Glu
            500                 505                 510
Thr Asp Ser Ser Asp Arg Lys Asn Phe Phe Gly Arg Ala Phe Glu Lys
        515                 520                 525
Ala Ala Glu Ser Thr Ser Ser Arg Met Leu His Asn His Phe Asp Leu
    530                 535                 540
Ser Val Ile Glu Leu Lys Ala Glu Asp Arg Ser Lys Phe Leu Asp Ala
545                 550                 555                 560
Leu Ile Ser Leu Leu Ser
                565
<210>34
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>34
cacaaccatt ttgacctctc agt                                      23
<210>35
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>35
cctcaggtct tcactctttc ttct                                     24
<210>36
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>36
tgccatgtac aatgtagtaa cagc                                      24
<210>37
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>37
tagagaaccc catgcccctt a                                         21
<210>38
<211>25
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>38
tcagtaagaa agactggcta atggt                                     25
<210>39
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>39
agccatttga tggagaagaa tg                                      22
<210>40
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>40
tggatgaagg ggttcccgaa t                                       21
<210>41
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>41
ccagtcttgg ctgaaatgtt tt                                      22
<210>42
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>42
ctctctgaaa tgcaactgtt cgt                                     23
<210>43
<211>25
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>43
gaggaagaat tgcttttctc ttacc                                   25
<210>44
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>44
ttttaaagtg catctgtgga gg                                      22
<210>45
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>45
gtggtaacgt tcagcaaaag c                                       21
<210>46
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>46
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<210>47
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>47
gacagcaaag tcttgactcc ttc                                     23
<210>48
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>48
aaagtggctg ggagtaaggt atc                                     23
<210>49
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>49
agacaaagag agaaagagac gca                                      23
<210>50
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>50
agaggatcct attgtcttgg agg                                      23
<210>51
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>51
cagaatcgca ggatgaaaga ta                                       22
<210>52
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>52
gtgactcatg ccttgatatg aca                                      23
<210>53
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>53
tatctgtgat tgttgctcac ctg                                      23
<210>54
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>54
gcccatcctt actttcctca tac                                      23
<210>55
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>55
cttgaagaag aacttccaga cga                                      23
<210>56
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>56
aatgttctaa agatgagagg ggg                                      23
<210>57
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>57
gccttaaaac tggagagagg aat                                      23
<210>58
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>58
tagcagagcg cacaaacatt ta                                       22
<210>59
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>59
gtgcaccaaa acactgacat tt                                      22
<210>60
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>60
ggctttgcaa ctttgtccat t                                       21
<210>61
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>61
tctgaagcct gattactgtg tga                                     23
<210>62
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>62
atgtgcactg gactgaaaca tct                                     23
<210>63
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>63
tgtgtgagca tttgacaaga ct                                      22
<210>64
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>64
aattttaaca gcaagtggtg gg                                      22
<210>65
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>65
actgcaaatg ggagtgctta gta                                     23
<210>66
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>66
ggagagggta tgagtccttt gat                                     23
<210>67
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>67
cagctgtatc ccctaaacaa cc                                      22
<210>68
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>68
ggtgaggtat cctgtcttca gag                                     23
<210>69
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>69
tccagaattg cttgttacgt agg                                      23
<210>70
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>70
ggttctcaga gctgttttgc tt                                       22
<210>71
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>71
gtattaccga tgcctctgaa aag                                      23
<210>72
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>72
tgaggtgtat ggcaagttga atc                                      23
<210>73
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>73
tagagtctag aacgcaagga tctc                                     24
<210>74
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>74
caaaaactat cacagcctaa aggg                                      24
<210>75
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>75
attagaattc tggggctgta agg                                       23
<210>76
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>76
ctaccctggg gtgttttcta aat                                       23
<210>77
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>77
ggtgcataaa cactaatgca gtc                                       23
<210>78
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>78
gttaaaagga gcacagggac ata                                       23
<210>79
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>79
cacccataac caagagaact cag                                      23
<210>80
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>80
gggatgtctg ttccttttat tcc                                      23
<210>81
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>81
gtggccactg aatgtaaaac aac                                      23
<210>82
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>82
agtaactctg tcttcatccg cag                                      23
<210>83
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>83
gttttggccc aattaaccag ta                                       22
<210>84
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>84
gcacttggaa ggggtattgt att                                      23
<210>85
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>85
attcattctg gaccaaagat cc                                       22
<210>86
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>86
tctactgtgg acaagaagcc tgt                                      23
<210>87
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>87
agcagtcagg gacagacata cat                                      23
<210>88
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>88
aaggtaaact ctaggcatcc gtc                                      23
<210>89
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>89
aaagaggaac acactgggtg taa                                      23
<210>90
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>90
aggagcctag agaagcaatc atc                                      23
<210>91
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>91
tcttcagcat gatgtgttgt gt                                       22
<210>92
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>92
tgagagattc atgaggaagt cttg                                     24
<210>93
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>93
aggtgtactg agtggggaag aat                                      23
<210>94
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>94
ctggcataac agtggcttaa gtt                                      23
<210>95
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>95
gctccttctc tcatggatta cct                                      23
<210>96
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>96
caagtgggta aaatgctgtc ttc                                      23
<210>97
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>97
acaagtgcga agtctggtaa g                                        21
<210>98
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>98
acagtggtatt tgtggcgta tc                                       22
<210>99
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>99
ccaaaagcta agcagtggtg aac                                      23
<210>100
<211>22
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>100
ctgtgcaaca gttcccaaaa tg                                       22
<210>101
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>101
ttgacaagct gtagaactgg att                                      23
<210>102
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>102
aaagttggaa tgccgatgac a                                        21
<210>103
<211>20
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>103
cagcctcaat ggatactggc                                          20
<210>104
<211>24
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>104
gctagaaagc aaactcatgc tctg                                      24
<210>105
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>105
gaggtgatag cattgctttc g                                         21
<210>106
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>106
caagtcagtg tacaggtaag c                                         21
<210>107
<211>21
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>107
tatggtctcc gtgcctacca c                                         21
<210>108
<211>23
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>108
atacagacag gaaaagcaga gca                                       23
<210>109
<211>1815
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(155)..(955)
<400>109
gcagagctct gtgctccctg cagtcaggac tctgggaccg cagggggctc ccggaccctg     60
actctgcagc cgaaccggca cggtttcgtg gggacccagg cttgcaaagt gacggtcatt    120
ttctctttct ttctccctct tgagtccttc tgag atg atg gct ctg ggc gca gcg    175
                                      Met Met Ala Leu Gly Ala Ala
                                      1               5
gga gct acc cgg gtc ttt gtc gcg atg gta gcg gcg gct ctc ggc ggc      223
Gly Ala Thr Arg Val Phe Val Ala Met Val Ala Ala Ala Leu Gly Gly
        10                  15                  20
cac cct ctg ctg gga gtg agc gcc acc ttg aac tcg gtt ctc aat tcc      271
His Pro Leu Leu Gly Val Ser Ala Thr Leu Asn Ser Val Leu Asn Ser
    25                  30                  35
aac gct atc aag aac ctg ccc cca ccg ctg ggc ggc gct gcg ggg cac      319
Asn Ala Ile Lys Asn Leu Pro Pro Pro Leu Gly Gly Ala Ala Gly His
40                  45                  50                  55
cca ggc tct gca gtc agc gcc gcg ccg gga atc ctg tac ccg ggc ggg      367
Pro Gly Ser Ala Val Ser Ala Ala Pro Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly
                60                  65                  70
aat aag tac cag acc att gac aac tac cag ccg tac ccg tgc gca gag      415
Asn Lys Tyr Gln Thr Ile Asp Asn Tyr Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu
            75                  80                  85
gac gag gag tgc ggc act gat gag tac tgc gct agt ccc acc cgc gga      463
Asp Glu Glu Cys Gly Thr Asp Glu Tyr Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly
        90                  95                  100
ggg gac gca ggc gtg caa atc tgt ctc gcc tgc agg aag cgc cga aaa      511
Gly Asp Ala Gly Val Gln Ile Cys Leu Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys
    105                 110                 115
cgc tgc atg cgt cac gct atg tgc tgc ccc ggg aat tac tgc aaa aat      559
Arg Cys Met Arg His Ala Met Cys Cys Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn
120                 125                 130                 135
gga ata tgt gtg tct tct gat caa aat cat ttc cga gga gaa att gag      607
Gly Ile Cys Val Ser Ser Asp Gln Asn His Phe Arg Gly Glu Ile Glu
                140                 145                 150
gaa acc atc act gaa agc ttt ggt aat gat cat agc acc ttg gat ggg      655
Glu Thr Ile Thr Glu Ser Phe Gly Asn Asp His Ser Thr Leu Asp Gly
            155                 160                 165
tat tcc aga aga acc acc ttg tct tca aaa atg tat cac acc aaa gga      703
Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Leu Ser Ser Lys Met Tyr His Thr Lys Gly
        170                 175                 180
caa gaa ggt tct gtt tgt ctc cgg tca tca gac tgt gcc tca gga ttg    751
Gln Glu Gly Ser Val Cys Leu Arg Ser Ser Asp Cys Ala Ser Gly Leu
    185                 190                 195
tgt tgt gct aga cac ttc tgg tcc aag atc tgt aaa cct gtc ctg aaa    799
Cys Cys Ala Arg His Phe Trp Ser Lys Ile Cys Lys Pro Val Leu Lys
200                 205                 210                 215
gaa ggt caa gtg tgt acc aag cat agg aga aaa ggc tct cat gga cta    847
Glu Gly Gln Val Cys Thr Lys His Arg Arg Lys Gly Ser His Gly Leu
                220                 225                 230
gaa ata ttc cag cgt tgt tac tgt gga gaa ggt ctg tct tgc cgg ata    895
Glu Ile Phe Gln Arg Cys Tyr Cys Gly Glu Gly Leu Ser Cys Arg Ile
            235                 240                 245
cag aaa gat cac cat caa gcc agt aat tct tct agg ctt cac act tgt    943
Gln Lys Asp His His Gln Ala Ser Asn Ser Ser Arg Leu His Thr Cys
        250                 255                 260
cag aga cac taa accagctatc caaatgcagt gaactccttt tatataatag        995
Gln Arg His
    265
atgctatgaa aaccttttat gaccttcatc aactcaatcc taaggatata caagttctgt    1055
ggtttcagtt aagcattcca ataacacctt ccaaaaacct ggagtgtaag agctttgttt    1115
ctttatggaa ctcccctgtg attgcagtaa attactgtat tgtaaattct cagtgtggca    1175
cttacctgta aatgcaatga aacttttaat tatttttcta aaggtgctgc actgcctatt    1235
tttcctcttg ttatgtaaat ttttgtacac attgattgtt atcttgactg acaaatattc    1295
tatattgaac tgaagtaaat catttcagct tatagttctt aaaagcataa ccctttaccc    1355
catttaattc tagagtctag aacgcaagga tctcttggaa tgacaaatga taggtaccta    1415
aaatgtaaca tgaaaatact agcttatttt ctgaaatgta ctatcttaat gcttaaatta    1475
tatttccctt taggctgtga tagtttttga aataaaattt aacatttaat atcatgaaat    1535
gttataagta gacatacatt ttgggattgt gatcttagag gtttgtgtgt gtgtacgtat    1595
gtgtgtgttc tacaagaacg gaagtgtgat atgtttaaag atgatcagag aaaagacagt    1655
gtctaaatat aagacaatat tgatcagctc tagaataact ttaaagaaag acgtgttctg    1715
cattgataaa ctcaaatgat catggcagaa tgagagtgaa tcttacatta ctactttcaa    1775
aaatagtttc caataaatta ataataccta aaaaaaaaaa                          1815
<210>110
<211>266
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>110
Met Met Ala Leu Gly Ala Ala Gly Ala Thr Arg Val Phe Val Ala Met
1               5                   10                  15
Val Ala Ala Ala Leu Gly Gly His Pro Leu Leu Gly Val Ser Ala Thr
            20                  25                  30
Leu Asn Ser Val Leu Asn Ser Asn Ala Ile Lys Asn Leu Pro Pro Pro
        35                  40                  45
Leu Gly Gly Ala Ala Gly His Pro Gly Ser Ala Val Ser Ala Ala Pro
    50                  55                  60
Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Tyr Gln Thr Ile Asp Asn Tyr
65                  70                  75                  80
Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu Asp Glu Glu Cys Gly Thr Asp Glu Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly Gly Asp Ala Gly Val Gln Ile Cys Leu
            100                 105                 110
Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Cys Met Arg His Ala Met Cys Cys
        115                 120                 125
Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn Gly Ile Cys Val Ser Ser Asp Gln Asn
    130                 135                 140
His Phe Arg Gly Glu Ile Glu Glu Thr Ile Thr Glu Ser Phe Gly Asn
145                 150                 155                 160
Asp His Ser Thr Leu Asp Gly Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Lys Met Tyr His Thr Lys Gly Gln Glu Gly Ser Val Cys Leu Arg Ser
            180                 185                 190
Ser Asp Cys Ala Ser Gly Leu Cys Cys Ala Arg His Phe Trp Ser Lys
        195                 200                 205
Ile Cys Lys Pro Val Leu Lys Glu Gly Gln Val Cys Thr Lys His Arg
    210                 215                 220
Arg Lys Gly Ser His Gly Leu Glu Ile Phe Gln Arg Cys Tyr Cys Gly
225                 230                 235                 240
Glu Gly Leu Ser Cys Arg Ile Gln Lys Asp His His Gln Ala Ser Asn
                245                 250                 255
Ser Ser Arg Leu His Thr Cy s Gln Arg His
            260                 265
<210>111
<211>20
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于RT-PCR的人工合成的引物序列
<400>111
catcagactg tgcctcagga                                      20

Claims (10)

1.结合食道癌相关基因的核酸的检测试剂在制备食道癌诊断试剂中的用途，其中所述食道癌相关基因是EC No.740。
2.权利要求1的用途，其中所述食道癌是食道鳞状细胞癌。
3.权利要求1的用途，其中所述检测试剂是检测食道癌相关基因的mRNA的寡核苷酸。
4.一种筛选用于治疗食道癌的候选化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)使试验化合物与表达EC No.740的基因的细胞相接触；和
(b)选择这样的试验化合物：与不存在该试验化合物的条件下检测到的表达水平相比，其降低EC.No.740的基因的mRNA的表达水平。
5.权利要求4的方法，其中所述细胞包括食道癌细胞。
6.结合EC No.740的基因的核酸的检测试剂用于制备食道癌诊断试剂盒的用途。
7.结合EC No.740的基因的核酸的核酸用于制备食道癌诊断阵列的用途。
8.药物有效量的siRNA用于制备治疗或预防食道癌的药物组合物的用途，其中所述siRNA针对EC No.740的基因的核酸序列，其中所述核酸序列是SEQ ID NO：32(CDC45L)，并且所述siRNA包含有义链，所述有义链包含选自SEQ ID NO：10和11的核苷酸序列的核苷酸序列作为靶序列。
9.一种治疗或预防食道癌的组合物，所述组合物包含药学有效量的siRNA，其中所述siRNA针对EC No 740的基因的核酸序列，其中所述核酸序列是SEQ ID NO：32(CDC45L)，且所述siRNA包含有义链，所述有义链包含选自SEQ IDNO：10和11的核苷酸序列的核苷酸序列作为靶序列。
10.一种分离的siRNA分子，其针对SEQ ID NO：32(CDC45L)的核酸序列，且所述siRNA包含有义链，所述有义链包含选自SEQ ID NO：10和11的核苷酸序列的核苷酸序列作为靶序列。
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