KR20150043566A - 심장독성 약제의 동정에 마커를 사용하는 용도 - Google Patents

심장독성 약제의 동정에 마커를 사용하는 용도 Download PDF

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니븐 라진 나레인
랑가프라사드 사란가라잔
비벡 케이. 비쉬누다스
마이클 앤드 키에비쉬
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버그 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 심혈관 질환을 진단 및 예측하는 방법, 및 심부전 및 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 치료를 모니터링하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 바이오마커를 사용함으로써, 심근증 또는 심부전 치료용 약제를 동정하는 방법, 심장독성 약제를 동정하는 방법, 및 약물 유발성 독성을 경감 또는 예방하는 구조제를 동정하는 방법을 제공한다. 이외에도, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 제공한다.

Description

심장독성 약제의 동정에 마커를 사용하는 용도{USE OF MARKERS IN THE IDENTIFICATION OF CARDIOTOXIC AGENTS}
본 출원은 미국 특허 가출원 일련번호 제 61/700327호 (출원일자 2012년 9월 12일); 61/706611호 (출원일자 2012년 9월 27일); 61/727104호 (출원일자 2012년 11월 15일); 61/727115호 (출원일자 2012년 11월 16일); 및 61/732105호 (출원일자 2012년 11월 30일)에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
심혈관 질환 (심장병으로도 명명됨)은 심장, 혈관 (동맥, 모세혈관 및 정맥) 또는 둘 다와 관련된 부류의 질환이다. 심혈관 질환은 심혈관계에 영향을 미치는 질환, 주로 심장병, 뇌와 신장의 혈관 질환 및 말초 동맥 질환을 언급한 것일 수 있다. 심혈관 질환의 원인은 다양하지만 동맥경화 및/또는 고혈압이 가장 흔하다. 또한, 노화에 따라 심혈관 기능을 변경시키는 다수의 생리학적 및 형태학적 변화가 생겨서 차후에 건강한 무증상 개인의 경우까지도 심혈관 질환의 위험 증가를 유발하고 있다.
심근증은 심장 근육의 질환을 말한다. 이 질환은 많은 원인, 징후 및 증상과 요법을 갖는다. 심근증에서, 심장 근육이 확대되고 두꺼워지거나 단단해진다. 드문 경우에는, 심장내 근육 조직이 흉터 조직으로 치환된다. 심근증이 악화됨에 따라서, 심장은 더 약해진다. 신체를 통해서 혈액을 펌핑하고 정상적인 전기적 리듬을 유지할 가능성이 적다. 이로 말미암아 심부전 또는 부정맥으로 불리는 불규칙적인 심장박동이 유발될 수 있다. 차례로, 심부전은 폐, 발목, 발, 다리 또는 복부에서 혈류 축적을 야기할 수 있다. 또한, 심장의 약화는 다른 합병증, 예컨대 심장 판막 문제를 유발할 수 있다.
심근증의 주요 형태는 확장성 심근증, 비대성 심근증, 제한성 심근증, 및 부정맥유발성 우심실 형성이상이다. 다른 형태의 심근증이 때때로 "미분류 심근증"으로 언급되기도 한다. 심근증은 후천성 또는 유전성일 수 있고, 비대성 심근증 및 부정맥유발성 우심실 형성이상은 실질적으로 유전되는 질환이다. 일부 피검체에서는, 유전성 심근증이 재난적 사건 (예: 심장마비)이 발생해야 비로소 드러나게 된다. 그러나, 몇가지 알려진 유전성 심근증의 가족력이 없을 때는, 일반적인 집단 검색이 진단법으로서 실용적이지 않으며 의료 및 가족력, 신체 검사, 혈액 검사 및 심장 엑스레이, EKG (심전도), 홀터(holter) 및 활동 모니터, 초음파 심장촬영술, 스트레스 검사, 심장 카테터설치, 관상동맥 조영술, 심근 생검 및 유전자 검사를 병용해서 심근증의 모니터링을 수행한다.
심근증은 다른 질환 또는 증상에 의해, 또는 다양한 독소나 약물에 의해서 유발될 수 있다. 예를 들면, 확장성 심근증은 관상동맥 심장병, 심장마비, 고혈압, 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스성 간염 및 HIV로 인해 유발될 수 있고; 감염증, 특히 심장 근육을 악화시키는 바이러스성 감염증이 심근증을 초래할 수 있으며; 알코올, 특히 불량 섭생과 연관된 알코올; 임신 말기중 또는 생후 5개월 이내의 합병증; 특정의 독소, 예컨대 코발트; 및 특정 약물 (예: 코카인 및 암페타민)과 화학요법 약물(예: 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 및 다우노루비신) 및 당뇨병 치료용 약물은 돌발성 심근증 활동을 유발할 수 있다. 제한성 심근증은 혈색소증, 유육종증, 아밀로이드증 및 결합 조직 질환, 뿐만 아니라 일부 암 요법, 예컨대 방사선 및 화학 요법으로 인해 유발될 수 있다.
심장독성은 약물의 개발 및 승인에 있어서 심각한 장애물이다. 제약 산업은 현재 임상 개발에 진입하는 가능성있는 화합물의 90% 소멸을 증명하고 있는데, 이 중 30%는 열악한 임상 안전성에 기인한다 (Kola et al.(2004) Nat Rev Drug Discovery:3 711-715). 미국에서, 치명적인 유해 약물 반응(ADR)은 사망 원인중 4번째 내지 6번째이다. ADR에 직접 기인하는 비용은 미국에서 1년당 직접적인 병원 비용 중 약 15.6억 달러 내지 40억 달러의 추가를 유발할 수 있다 (Lazarou J et al.(1998) JAMA; 279(15):1200-1225). 약물 발견 및 개발 비용이 약 10억 달러로 증가하였는데, 이는 부분적으로 임상 개발 후기에 화합물 및 NME 소멸 증가에 기인한 것이다 (Adams CP, Brantner VV (2010) Spending on New Drug Development. Health Econ . 19: 130-141). 약물 개발 초기에 독성을 예견하는데 도움을 줄 수 있는 신뢰성 있는 도구의 부재는 부분적으로 비용 증가 및 투자 회수 감소의 원인이 된다. 또한, 약물 안전성 문제는 제약 산업에서 소송 및 합의 증가의 주요 원인이다. 2009년 1월과 2011년 5월 사이에, 당해 산업은 약물 안전성 문제와 관련된 소송 사건에 80억 달러 이상을 소비하였다.
초기 임상 시험 및 약물 개발에서 화합물의 "조기 사멸 정책"을 늘리기 위해서, FDA는 현재 약물 산업 및 협회로 하여금 매우 혁신적인 정책을 채택하도록 조장하고 있다. FDA 백서 [Innovation or Stagnation: Challenges and Opportunity on the Critical Path to New Medical Projects]는 "실험실 개념으로부터 시판 제품까지의 임상 경로를 따라서 예측성 및 효율을 향상시키기 위해 동물 또는 컴퓨터 기반 예측 모델, 안정성 및 효능에 대한 바이오마커(biomarker) 및 신규 임상 평가 기법과 같은 강력한 신규의 과학 기술적 방법을 포함하는 신규 제품 개발 도구가 긴급하게 필요하다"라고 말하고 있다 (FDA, 2005). 이러한 FDA 선언은 약물 개발에서 효율적인 의사 결정에 도움을 줄 수 있는 혁신적인 기술이 없다는 것을 명백하게 강조한다.
심장독성은 치료용 분자를 포함하는 약제에 의해 유발되는 심장 기능에 미치는 광범위한 부작용을 말한다. 심장독성은 예비임상 연구에서 조기에 출현하거나 임상 환경에서 후기에 명확해지게 된다. 심장독성은 1994년 이래로 회수된 모든 약물의 45% 이상을 차지하는 약물 회수의 주요 원인이며, 이는 약물 개발에 대하여 현저한 재정적 부담을 초래한다. 심장독성은 QT 지속기간 증가, 부정맥, 심근허혈, 고혈압 및 혈전색전 합병증 및 심근 기능이상을 비롯한 증상을 초래한다.
현재 FDA에 의해 사용되는 심장 안전성 바이오마커는 QTc 연장-전기생리학적 부정맥, 순환 트로포닌 c, 심박수, 혈압, 지질, 트로포닌, C-반응성 단백질(CRP), 뇌 또는 B형 나트륨이뇨 펩티드(BNP), 생체외 혈소판 응집, 및 영상 바이오마커(심장 자기 공명 영상)를 포함한다. QTc 연장은 매우 강력하지만 복잡한 마커이다. 그러나, QTc만으로는 초기 개발 단계에서 약물을 폐기하느냐 지속하느냐의 여부를 결정하기가 어렵다. 또한, QTc는 주관적이며, 빈맥을 유발할 수 있는 근본적 병리에 좌우된다.
따라서, 약물 및 약물 후보군의 심장 안전성 분석용 신규 바이오마커, 심근증 및 심부전을 비롯한 심혈관 질환에 대한 피검체내 존재 또는 소인에 대한 바이오마커의 필요성이 큰 실정이다.
본 발명은, 적어도 부분적으로는, 심혈관 질환, 특히 심장독성 약제에의 노출과 관련된 심근증을 비롯한 심근증을 앓는 피검체에서 다수의 마커가 상이하게 조절된다는 본 출원인의 발견에 기초한 것이다. 또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 심혈관 질환, 특히 심장독성 약제에의 노출과 관련된 심근증을 비롯한 심근증을 검출하는 데 있어서 최강의 예측력을 갖는 마커들의 특정한 조합의 발견에 기초한 것이다.
본 발명은 본 발명에 의한 마커 또는 마커들의 조합을 사용해서 포유류에서 심혈관 질환을 진단하고, 심혈관 질환 진행 또는 심혈관 질환의 치료를 모니터하고, 심혈관 질환을 예측하고, 심혈관 질환을 치료하고, 심혈관 질환의 징후를 경감시키고, 심혈관 질환의 진행을 억제하며, 심혈관 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 의한 마커 또는 마커들의 조합을 사용해서 심혈관 질환을 조절하는 약제를 검색하는 방법을 제공한다. 이외에도, 본 발명은 심장독성 약제, 예컨대 심혈관 질환을 야기 또는 유발하는 약제를 검색 또는 동정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 심부전 또는 심장독성 약제에의 노출과 관련된 심근증을 비롯한 심근증이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심혈관 질환을 진단하는 방법을 제공한다:
(1) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin(extracellular matrix metalloproteinase inducer, 세포외기질 금속단백분해효소 유도인자), CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준(level)을 검출하는 단계; 및
(2) 상기 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 대조군 샘플에 대한 상기 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체가 심혈관 질환에 걸린 것이라는 표시임).
본 발명은 피검체를 심혈관 질환의 발병에 대한 위험이 큰 것으로 동정하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
(2) 상기 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 대조군 샘플에 대한 상기 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체가 심근증 발병에 대한 위험이 크다는 표시임).
또한, 본 발명은 피검체에서 심혈관 질환을 모니터링하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 심혈관 질환을 갖는 피검체로부터 첫번째로 수득한 제1 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
(2) 상기 피검체로부터, 상기 첫번째보다 더 늦은 두번째로 수득한 제2 생물학적 샘플에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
(3) 상기 제2 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교되는 상기 제2 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체에서의 CVD 상태 변화의 표시임).
이외에도, 본 발명은 피검체에서 심혈관 질환의 치료를 모니터링하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 심혈관 질환을 갖는 피검체로부터 첫번째로 수득한 제1 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
(2) 상기 피검체로부터, 상기 첫번째보다 더 늦은 두번째로 수득한 제2 생물학적 샘플에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
(3) 상기 제2 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교되는 상기 제2 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 정규화된 수준은 당해 치료 요법이 상기 피검체에서 심혈관 질환을 치료하는 데 효과적이라는 표시임).
특정의 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 심근증을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 확장성 심근증, 비대성 심근증, 제한성 심근증, 및 부정맥유발성 우심실 형성이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 증상이다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 QT 지속기간 증가, 부정맥, 심근허혈, 고혈압 및 혈전색전 합병증, 심근 기능장애, 심근증, 심부전 및 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 심장 판막 손상 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 유전성 심근증이다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 후천성 심근증이다. 특정의 실시양태에서, 후천성 심근증은 피검체내 1종 이상의 추가 질환 또는 증상과 동시이환인(comorbidity) 심근증이다. 특정의 실시양태에서, 상기 피검체내 1종 이상의 추가 질환 또는 증상은 관상동맥 심장 질환, 심장마비, 고혈압, 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스성 간염, HIV1, 심장 근육을 악화시키는 바이러스성 감염증, 혈색소증, 유육종증, 아밀로이드증 및 결합 조직 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 실시양태에서, 상기 후천성 심근증은 피검체가 심장독소에 노출된 결과이다. 특정의 실시양태에서, 상기 심장독소는 환경 심장독소이다. 특정의 실시양태에서, 상기 심장독소는 심장독성 약물이다. 특정의 실시양태에서, 상기 심장독성 약물은 과다 알코올, 암페타민, 암 약, 화학요법 약, 당뇨병 약, 신경과 약, 항감염약, 비스포스포네이트 및 TNF 길항물질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 암 약은 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 안트라사이클린(anthracyclines), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 겜시타바인(gemcitabine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 당뇨병 약은 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 카버골린(cabergoline)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 약물은 심장독성 약물 퍼골라이드(pergolide) 또는 서마트립탄(sumatriptan)이다.
특정의 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 심부전을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 또는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PAI1을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2를 포함한다.
특정의 실시양태에서, PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 증가함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 증가함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 증가함은 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험성이 크다는 표시이다.
본 발명은 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커들의 집합을 검출하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플을 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6을 포함하는 CVD 관련 바이오마커들의 집합 중2종 이상의 CVD 관련 마커의 수준에 대해 분석하는 단계; 및
(2) 상기 생물학적 샘플에서 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커들을 각각 검출함으로써 상기 CVD 관련 바이오마커들의 집합을 검출하는 단계.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 또는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PAI1을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 상기 생물학적 샘플의 성분을 분리하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 상기 생물학적 샘플의 성분을 표지화(labeling)하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 상기 생물학적 샘플을 가공하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 2종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 검출하고자 하는 CVD 관련 마커를 CVD 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 검출하고자 하는 CVD 관련 마커와 CVD 관련 마커 결합제 사이에 복합체를 형성하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 상기 1종 이상의 CVD 관련 마커 각각을 CVD 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 상기 1종 이상의 CVD 관련 마커 각각과 CVD 관련 마커 결합제 사이에 복합체를 형성하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 검출 또는 측정하는 방법은 검출하고자 하는 CVD 관련 마커를 고체 표면에 부착하는 것을 포함한다.
본 발명은 검출 방법에 사용되는 시약의 패널을 제공하며, 상기 패널은 2종 이상의 검출 시약을 포함하고, 각각의 검출 시약은 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커들의 집합 중 1종 이상의 CVD 관련 마커의 검출에 대해 특이적이며, 상기 CVD 관련 바이오마커들의 집합은 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 또는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PAI1을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 방법에 있어서의 본 발명의 패널의 사용을 제공한다.
본 발명은 피검체에서 심혈관 질환을 진단, 모니터링 또는 특성분석하기 위한 키트를 제공하며, 본 발명의 키트는 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준의 검출에 대해 특이적인 1종 이상의 시약을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 또는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PAI1을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2를 포함한다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심혈관 질환의 치료용 화합물을 동정하는 방법을 제공한다:
(1) 시험 세포를 수득하는 단계;
(2) 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계;
(3) 상기 시험 세포에서, CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(4) 상기 시험 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및
(5) 시험 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 조절하는 시험 화합물을 선택함으로써, 피검체에서 CVD 치료용 화합물을 동정하는 단계.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심장독성을 유발하거나 심장독성 유발 위험성이 있는 약제를 동정하는 방법을 제공한다:
(i) 제1 세포를 시험 약제와 접촉시키는 단계;
(ii) 상기 시험 약제와 접촉된 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
(iii) 상기 제1 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 시험 약제와 접촉시키지 않은 대조군 세포인 제2 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제2 세포와 비교하여 상기 제1 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 시험 약제가 심장독성을 유발하거나 심장독성 유발 위험성이 있는 약제라는 표시임).
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 약물 유발성 심장독성을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 구조제(rescue agent)를 동정하는 방법을 제공한다:
(i) 제1 세포를 심장독성 약제와 접촉시키는 단계;
(ii) 제2 세포를 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 심장독성 약제와 접촉한 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
(iv) 상기 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉한 제2 세포에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
(v) 상기 제2 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제 1 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 세포와 비교하여 상기 제2 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 구조제 후보가 약물 유발성 심장독성의 예방, 경감 또는 치료용 구조제라는 표시임).
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 또는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PAI1을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 emmprin 및 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2를 포함한다.
특정의 실시양태에서, PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 감소함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 증가함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 감소함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 증가함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이라는 표시이다.
특정의 실시양태에서, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 감소함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이라는 표시이다.
특정의 실시양태에서, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 미처리 세포와 비교하여 증가함은 시험 화합물이 심혈관 칠환의 치료에 효과적이라는 표시이다.
본 발명의 특정의 검색 방법에서, 상기 세포는 심장 세포이다. 특정의 실시양태에서, 상기 세포는 심장근육세포 또는 당뇨병성 심장근육세포이다. 본 발명의 특정의 검색 방법에서, 상기 접촉 단계는 시험관내에서 수행한다. 본 발명의 특정의 검색 방법에서, 상기 접촉 단계는 생체내에서 수행한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1종 이상의 지질 바이오마커 및 1종 이상의 단백질 바이오마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 1종 이상의 지질 마커 및 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 샘플 수득 단계는 피검체로부터 혈액을 채혈하고 혈청으로부터 혈액 세포를 분리하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커의 수준을 검출하는 단계는 상기 마커의 농도를 검출하는 것을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커의 수준을 검출하는 단계는 대조군 샘플과 비교하여 상대 농도를 검출하는 것을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커의 수준을 검출하는 단계는 상기 마커의 형질발현도를 검출하는 것을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커의 수준을 검출하는 단계는 상기 마커의 활성도를 검출하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심근증을 진단하는 방법을 제공한다: (1) 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (2) 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 생물학적 샘플에서 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절됨은 상기 피검체가 심근증을 앓는다는 표시임).
한 실시양태에서, EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도 감소는 상기 피검체가 심근증을 앓는다는 표시이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체가 심근증 발병에 취약한지 여부를 예측하는 방법을 제공한다: (1) 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (2) 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 존재하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 조절됨은 상기 피검체가 심근증 발병에 취약하다는 표시임).
한 실시양태에서, EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도 감소는 상기 피검체가 심근증 발병에 취약하다는 표시이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심근증의 치료를 모니터하는방법을 제공한다: (1) 치료 요법의 적어도 일부를 상기 피검체에게 투여하기 전에 상기 피검체로부터 수득한 제1 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (2) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (3) 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 정규화된 형질발현도는 상기 치료가 피검체에서 심근증을 치료하는데 효과적이라는 표시임).
한 실시양태에서, 상기 제1 샘플에 비해서 상기 제2 샘플에서 EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도가 증가함은 상기 치료가 피검체에서 심근증을 치료하는데 효과적이라는 표시이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심근증 상태를 특성분석하는 방법을 제공한다: (1) 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (2) 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 존재하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교한 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도는 상기 피검체에서 심근증 상태의 표시임).
한 실시양태에서, 상기 대조군 샘플에서의 상응하는 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도가 증가함은 상기 피검체에서 심근증 상태가 개선된다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 대조군 샘플에서의 상응하는 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 피검체로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도 감소함은 상기 피검체에서 심근증 상태가 악화된다는 표시이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심근증 치료용 화합물을 동정하는 방법을 제공한다: (1) 시험 세포를 수득하는 단계; (2) 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계; (3) 상기 시험 세포에서 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (4) 상기 시험 세포에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및 (5) 상기 시험 세포에서 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 조절하는 시험 화합물을 선택함으로써, 피검체에서 심근증 치료용 화합물을 동정하는 단계.
한 실시양태에서, EDIL3 또는 NucB1의 형질발현도를 증가시키는 시험 화합물을 피검체에서 심근증 치료용 화합물로서 동정한다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 확장성 심근증, 비대성 심근증, 제한성 심근증, 및 부정맥유발성 우심실 형성이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 유전성 심근증이다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 후천성 심근증이다. 한 실시양태에서, 상기 후천성 심근증은 피검체가 심장독소에 노출된 결과이다. 한 실시양태에서, 상기 심장독소는 환경 심장독소이다. 한 실시양태에서, 상기 심장독소는 심장독성 약물이다. 한 실시양태에서, 상기 심장독성 약물은 과다 알코올, 코카인, 암페타민, 화학요법 약, 독소루비신, 다우노루비신, 암 약, 당뇨병 약, 신경과 약, 항감염약, 안트라사이클린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 트라스투주맙, 겜시타바인, 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 카버골린, 퍼골라이드, 서마트립탄, 비스포스포네이트 및 TNF 길항물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 실시양태에서, 상기 후천성 심근증은 피검체에서 다른 질환 또는 증상과 동시이환이다. 한 실시양태에서, 상기 피검체의 다른 질환 또는 증상은 관상동맥 심장 질환, 심장마비, 고혈압, 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스성 간염, HIV1, 심장 근육을 악화시키는 바이러스성 감염증, 혈색소증, 유육종증, 아밀로이드증 및 결합 조직 질환으로 이루어진 군 중에서 1종 이상의 질환 또는 증상으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심근증이 동시이환인 질병 또는 증상에 대하여 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체로부터 수득한 제1 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (2) 일정 시간 후에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (3) 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절됨은 상기 질환 또는 증상이 피검체에서 심근증 동시이환을 유발한다는 표시임).
한 실시양태에서, 상기 제2 샘플에서의 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 상기 제1 샘플에서의 상응하는 바이오마커의 형질발현도에 비해 감소함은 상기 질환 또는 증상이 피검체에서 심근증 동시이환을 유발한다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, 상기 피검체의 치료는 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도의 조절 검출시에 변경된다. 특정의 실시양태에서, 심장을 보호하여 심근증을 치료하기 위해 치료를 변경하며, 상기 방법은 심근증의 징후 또는 증후가 존재하기 전에 동시이환의 검출을 가능하게 할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 잠재적 심장독성 약제로 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여하기에 앞서 상기 피검체로부터 수득한 제1 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (2) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (3) 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절되지 않음은, 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시임).
한 실시양태에서, 상기 제2 샘플에서의 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 상기 상응하는 바이오마커의 형질발현도에 비해 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다.
특정의 실시양태에서, 상기 피검체의 치료는 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도 조절 검출시에 변경된다. 한 실시양태에서, 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 제2 샘플에서 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절될 경우에, 잠재적 심장독성 약제의 용량을 줄인다. 한 실시양태에서, 상기 피검체에게 심장보호제를 동시투여하여 상기 심장독성 약제의 효과를 완화시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 잠재적 심장독성 약제로 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여하기에 앞서 상기 피검체로부터 수득한 제1 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (2) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (3) 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절되지 않거나 더 낮음은, 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시이고; 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 더 높음은 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 있고 상기 피검체에서 치료를 중단해야 한다는 표시임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 잠재적 심장독성 약제로 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여하기에 앞서 상기 피검체로부터 수득한 제1 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; (2) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (3) 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플에서의 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상기 바이오마커의 형질발현도가 조절되지 않거나 증가함은, 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시이고; 상기 제1 샘플에서의 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도와 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상기 바이오마커의 형질발현도가 감소함은 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 있고 상기 피검체에서 치료를 중단해야 한다는 표시임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 잠재적 심장독성 약제로 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체에게 상기 잠재적 심장독성 약제를 포함하는 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (2) 상기 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 대조군 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절되지 않음은 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시이고/이거나; 상기 대조군 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절됨은 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 있고 상기 피검체에서 치료를 중단해야 한다는 표시임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 잠재적 심장독성 약제로 피검체를 치료하는 방법을 제공한다: (1) 상기 피검체에게 상기 잠재적 심장독성 약제를 포함하는 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 상기 피검체로부터 수득한 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 측정하는 단계; 및 (2) 상기 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도와 비교하는 단계 (여기서, 상기 대조군 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절되지 않거나 더 낮음은 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시이고/이거나; 상기 대조군 샘플에서의 상기 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 더 높음은 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 있고 상기 피검체에서 치료를 중단해야 한다는 표시임).
한 실시양태에서, 대조군 샘플에서의 상응하는 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 조절되지 않거나 증가함은 상기 피검체에서 치료를 계속할 수 있고 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 아니라는 표시이고/이거나; 대조군 샘플에서의 상응하는 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 감소됨은 상기 약제가 상기 피검체에 대해 심장독성이 있고 상기 피검체에서 치료를 중단해야 함을 표시한다.
한 실시양태에서, 전술한 방법은 상기 잠재적 심장독성 약제를 사용한 치료를 중단하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 전술한 방법은 치료를 중단하고, 대체 요법을 권장, 처방 또는 투여하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 전술한 방법은 상기 잠재적 심장독성 약제로 치료를 계속하는 것을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 대조군 샘플과 비교하여 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도의 조절, 예컨대 증가의 검출시에 피검체의 치료가 변경된다. 한 실시양태에서, 대조군 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절, 예컨대 증가된 경우에 잠재적 심장독성 약제의 용량을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대조군 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커와 비교하여 상기 샘플에서의 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도가 조절, 예컨대 증가된 경우에, 상기 피검체에게 심장보호제를 동시투여하여 심장독성 약제의 효과를 완화시킨다. 한 실시양태에서, 대조군 샘플과 비교하여 상기 샘플에서 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도의 조절, 예컨대 증가의 검출시에 잠재적 심장독성 약제를 사용한 피검체의 치료를 중단한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 심장독성 약제를 동정하는 방법을 제공한다: (i) 상기 약제로 치료하기 전에 수득한 제1 세포 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을, (ii) 상기 약제로 치료한 후에 수득한 제2 세포 샘플에 존재하는 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교하여 상기 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 약제가 약물 유발성 독성을 유발하거나 약물 유발성 독성을 일으킬 위험이 있다는 표시이다).
한 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교하여 제2 샘플에서 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 감소됨은 상기 약제가 약물 유발성 독성을 유발하거나 약물 유발성 독성을 일으킬 위험이 있다는 표시이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 약물 유발성 독성을 감소시키거나 예방하는 구조제를 동정하는 방법을 제공한다: (i) 독성 유발 약물로 료하기 전에 수득한 제1 세포 샘플에 존재하는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 정규 수준을 측정하는 단계, (ii) 상기 독성 유발 약물로 치료한 후에 수득한 제2 세포 샘플에 존재하는 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 치료 수준을 측정하여 치료된 세포 샘플에서 수준 변화를 갖는 1종 이상의 바이오마커를 동정하는 단계; (iii) 독성 유발 약물 및 구조제로 치료한 후에 수득한 제3 세포 샘플에 존재하는, 독성 유발 약물로 치료된 샘플에서 수준 변화를 갖는 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및 (iv) 상기 제3 샘플에서 측정된 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에 존재하는 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교한 상기 제3 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 바이오마커의 정규화된 수준은 상기 구조제가 약물 유발 독성을 감소 또는 예방할 수 있다는 표시임).
한 실시양태에서, 상기 제1 샘플에서의 상응하는 바이오마커의 형질발현도와 비교하여 제3 샘플에서 EDIL3 또는 NUCB1의 형질발현도가 조절되지 않거나 증가됨은 상기 구조제가 약물 유발성 독성을 감소 또는 예방할 수 있다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1 및 IGFBP7로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin 및 HMOX1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2로 이루어진 바이오마커들의 패널이다.
한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin 및 HMOX1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2을 포함하는 바이오마커들의 패널이다.
전술한 방법들의 특정의 실시양태에서, IGFBP7의 수준 검출을 포함하는 방법에서 HMOX1의 수준 검출을 포함시켜도 당해 방법의 예측도가 현저하게 증가하지 않는다. 특정의 실시양태에서, HMOX1의 수준 검출을 포함하는 방법에서 IGFBP7의 수준 검출을 포함시켜도 당해 방법의 예측도가 현저하게 증가하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도를 검출하는 데 특이적인 1종 이상의 시약을 포함하는 심장독성 또는 심근증의 진단, 모니터링 또는 특성분석용 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 키트는 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도에 근거하여 심장독성 또는 심근증을 진단, 모니터링 또는 특성분석하기 위한 지침을 더 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1 및 IGFBP7로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin 및 HMOX1으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3으로 이루어진 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2로 이루어진 바이오마커들의 패널이다.
한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 Emmprin 및 HMOX1을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 바이오마커들의 패널이다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 NUCB1 및 CFL2을 포함하는 바이오마커들의 패널이다.
전술한 바와 같은 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 PTX3을 포함하지 않는다.
따라서, 본 발명은 심장독성을 유발하거나 유발할 위험이 있는 약제를 동정하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 약물 또는 약물 후보이다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 환경 약제이다 (예: 오염물질, 건축재). 한 실시양태에서, 상기 독성은 약물 유발성 심장독성이다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 당뇨병, 비만증, 심혈관 질환, 암, 신경 질환 또는 감염성 질환 치료용 약물 또는 약물 후보이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심장독성을 유발하는 약제를 동정하는 방법을 제공한다: (i) 제1 세포를 상기 약제와 접촉시키는 단계; (ii) 본 명세서에 개시된 마커의 수준을 검출하는 단계 (여기서, 상기 마커의 수준 검출은 (a) 상기 마커와 탐침자 사이에 복합체를 형성하고 상기 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 (b) 상기 세포로부터 마커를 분리하여 상기 마커에 대하여 특별한 1종 이상의 특성을 검출하는 단계를 포함함); (iii) 상기 제1 세포에서의 마커의 수준을 상기 제2 세포에서의 마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제2 세포와 비교해서 상기 제1 세포에서의 마커의 수준이 조절됨은 상기 약제가 심장독성을 유발한다는 표시임).
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심근증의 예방 또는 치료에 대한 구조제를 동정하는 방법을 제공한다: (i) 제1 세포를 심장독성 약제와 접촉시키는 단계; (ii) 제2 세포를 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉시키는 단계; (iii) 본 명세서에 개시된 마커의 수준을 검출하는 단계 (여기서, 상기 마커의 수준 검출은 (a) 상기 마커와 탐침자 사이에 복합체를 형성하고 상기 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 (b) 상기 세포로부터 마커를 분리하여 상기 마커에 대하여 특별한 1종 이상의 특성을 검출하는 단계를 포함함); (iii) 상기 제1 세포 및 제2 세포 각각에서의 마커의 수준을 대조군 세포와 비교하는 단계 (여기서, 상기 대조군 세포와 비교하여 상기 제1 세포에서의 마커의 수준의 조절 및 상기 대조군 세포와 비교하여 상기 제2 세포에서의 마커의 수준 정규화는 상기 구조제 후보가 심장독성을 예방 또는 치료하는 구조제라는 표시임).
한 실시양태에서, 상기 세포는 심장 세포이다.
한 실시양태에서, 상기 세포는 심장근육세포 또는 당뇨병 심장근육세포이다.
한 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 시험관내에서 수행한다.
한 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 생체내에서 수행한다.
한 실시양태에서, 심장 독성은 심근증, 심부전, 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 또는 심장 판막 손상 및 심부전 중 하나 이상의 징후 또는 증후를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 약물 유발성 심장독성은 심근증, 심부전, 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 또는 심장 판막 손상 및 심부전 중 하나 이상의 징후 또는 증후를 포함한다.
한 실시양태에서, 심근증은 약물 유발성 심장독성의 결과이다.
한 실시양태에서, 상기 약물은 암 약, 당뇨병 약, 신경과 약 또는 항감염약이다.
한 실시양태에서, 상기 약물은 안트라사이클린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 트라스투주맙, 겜시타빈, 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 카버골린, 퍼골라이드, 서마트립탄, 비스포스포네이트 또는 TNF 길항물질이다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 부록 A에 개시된 마커들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, PTX3, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 1종 이상의 지질 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 마커는 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 약제를 사용한 치료에 대응하여 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 1종 이상의 형질발현도가 감소함은 상기 약제가 심장독성을 유발한다는 표시이다.
한 실시양태에서, 대조군 세포에 비해 상기 제1 세포에서 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 1종 이상의 형질발현도가 감소함 및 대조군 세포와 비교하여 상기 제2 세포에서의 상기 마커들의 수준의 정규화는 상기 구조제 후보가 심장독성을 예방 또는 치료하는 구조제라는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 약제를 사용한 치료에 대응하여 상기 세포에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함은 상기 약제가 심장독성을 유발한다는 표시이다.
한 실시양태에서, 대조군 세포와 비교하여 상기 제1 세포에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함 및 대조군 세포와 비교한 상기 제2 세포에서 상기 마커의 수준의 정규화는 상기 구조제가 심장독성을 예방 또는 치료하는 구조제라는 표시이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심근증을 예측 또는 진단하는 방법을 제공한다:
(i) 상기 피검체로부터 샘플을 수득하는 단계;
(ii) 본 명세서에 개시된 마커의 수준을 검출하는 단계 (여기서, 상기 마커의 수준 검출은 (a) 상기 마커와 탐침자 사이에 복합체를 형성하고 상기 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 (b) 상기 세포로부터 마커를 분리하여 상기 마커에 대하여 특별한 1종 이상의 특성을 검출하는 단계를 포함함);
(iii) 상기 샘플에서의 마커의 수준을 심근증에 걸리지 않은 피검체로부터 취한 대조군 샘플에서의 마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 대조군 샘플과 비교해서 상기 샘플에서의 마커의 수준이 조절됨은 상기 피검체가 심근증을 앓거나 심근증 발병에 취약하다는 표시임).
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심근증을 모니터링하는 방법을 제공한다:
(i) 상기 피검체로부터 첫번째로 제1 샘플을 수득하는 단계;
(ii) 상기 제1 샘플에서 본 명세서에 개시된 마커의 수준을 검출하는 단계 (여기서, 상기 마커의 수준 검출은 (a) 상기 마커와 탐침자 사이에 복합체를 형성하고 상기 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 (b) 상기 세포로부터 마커를 분리하여 상기 마커에 대하여 특별한 1종 이상의 특성을 검출하는 단계를 포함함);
(iii) 상기 제1 샘플에서의 마커의 수준을 이후의 시기에 상기 피검체로부터 수득한 제2 샘플과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제2 샘플과 비교해서 상기 제1 샘플에서의 마커의 수준이 조절됨은 상기 피검체에서 심근증에 변화가 있다는 표시임).
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 심근증 치료용 화합물을 동정하는 방법을 제공한다:
(i) 시험 세포를 수득하는 단계;
(ii) 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계;
(iii) 상기 시험 세포에서 본 명세서에 개시된 마커의 수준을 검출하는 단계 (여기서, 상기 마커의 수준 검출은 (a) 상기 마커와 탐침자 사이에 복합체를 형성하고 상기 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 (b) 상기 세포로부터 마커를 분리하여 상기 마커에 대하여 특별한 1종 이상의 특성을 검출하는 단계를 포함함);
(iv) 상기 시험 세포에서의 상기 마커의 수준을 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및
(v) 상기 시험 세포에서 상기 마커의 수준을 조절하는 시험 화합물을 선택함으로써, 피검체에서 심근증 치료용 화합물을 동정하는 단계.
한 실시양태에서, 상기 심근증은 심부전, 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 또는 심장 판막 손상 및 심부전 중 하나 이상의 징후 또는 증후를 포함한다.
한 실시양태에서, 심근증은 약물, 예컨대 암 약, 당뇨병 약, 신경과 약 또는 항감염약을 사용한 치료의 결과이다.
한 실시양태에서, 상기 약물은 안트라사이클린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 트라스투주맙, 겜시타빈, 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 카버골린, 퍼골라이드, 서마트립탄, 비스포스포네이트 또는 TNF 길항물질이다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 부록 A에 개시된 마커들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, PTX3, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 지질 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 마커는 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 대조군 샘플과 비교해서 상기 샘플에서 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 1종 이상의 형질발현도가 감소함은 상기 피검체가 심근증을 앓거나 심근증 발병에 취약하다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 제2 샘플에 비해 상기 제1 샘플에서 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 1종 이상의 형질발현도가 감소함은 심근증이 악화되었다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 대조군 샘플과 비교해서 상기 샘플에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함은 상기 피검체가 심근증을 앓거나 심근증 발병에 취약하다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 제2 샘플과 비교해서 상기 제1 샘플에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함은 심근증이 악화되었다는 표시이다.
한 실시양태에서, 상기 마커는 다수의 마커들이다.
한 실시양태에서, 다수의 마커들의 수준을 검출하고 비교한다.
한 실시양태에서, 다수의 마커들은 1종 이상의 지질 마커 및 1종 이상의 단백질 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 다수의 마커들은 1종 이상의 지질 마커 및 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 심근증은 후천성 심근증이다.
한 실시양태에서, 상기 심근증은 유전성 심근증이다.
한 실시양태에서, 심근증은 심혈관 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 졸중 및 외상으로부터 선택된 증상에 의해 유발된다.
한 실시양태에서, 샘플을 수득하는 단계는 피검체로부터 혈액을 채혈하고 혈청으로부터 혈액 세포를 분리하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 마커의 수준을 검출하는 단계는 마커의 농도를 검출하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 마커의 수준을 검출하는 단계는 대조군 샘플과 비교해서 상대 농도를 검출하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 마커의 수준을 검출하는 단계는 마커의 형질발현도를 검출하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 마커의 수준을 검출하는 단계는 마커의 활성도를 검출하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 세포는 심혈관계의 세포, 예컨대 심장근육세포이다. 한 실시양태에서, 상기 세포는 당뇨병 심장근육세포이다. 한 실시양태에서, 상기 약물은 당뇨병, 비만등, 심혈관 질환, 암, 신경과 장애, 또는 감염성 장애의 치료용 약물 또는 약물 후보이다. 한 실시양태에서, 상기 약물을 안트라사이클린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 트라스투주맙, 겜시타빈, 로지글리타본, 피오글리타존, 트로글리타존, 카버골린, 퍼골라이드, 서마트립탄, 비스포스포네이트 및 TNF 길항물질 중 어느 하나이다. 한 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교해서 제3 샘플에서 표 1 내지 표 3에 열거된 마커들로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160개 또는 그 이상의 바이오마커의 형질발현도가 대략 동일함은, 상기 구조제가 약물 유발성 심장독성을 감소 또는 예방할 수 있다는 표시이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 유용한 바이오마커 (예: 유전자, 단백질, 효소, 지질)를 제공한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, PTX3, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 지질 마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 정상 피검체와 비교해서 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도가 감소함은 심근증의 표시이다.
특정의 실시양태에서, 약제를 사용한 치료에 대응하여 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도가 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다.
특정의 실시양태에서, 상기 방법은 PTX3, BPM-CTMB1, EDIL3, 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도를 검출하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 정상 피검체와 비교하여 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함은 심근증의 표시이다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 정상 지질 수준의 백분율로서 측정된다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준이 정상 지질 수준의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 미만으로 감소함은 심근증의 표시이다.
특정의 실시양태에서, 약제를 사용한 치료에 대응하여 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 수준이 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 정상 지질 수준의 백분율로서 측정된다. 특정의 실시양태에서, 약제를 피검체에 투여한 후에 지질 수준이 정상 지질 수준의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 미만으로 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다.
특정의 실시양태에서, 정상 피검체와 비교해서 PE 18:0-20:3의 수준이 감소함은 심근증의 표시이다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 정상 지질 수준의 백분율로서 측정된다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준이 정상 지질 수준의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 미만으로 감소함은 심근증의 표시이다.
특정의 실시양태에서, 정상 피검체와 비교해서 PE 18:0-20:3의 수준이 감소함은 심장내 리모델링(remodeling) 활동의 표시이다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 정상 지질 수준의 백분율로서 측정된다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준이 정상 지질 수준의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 미만으로 감소함은 심장내 리모델링 활동의 표시이다.
특정의 실시양태에서, 약제를 사용한 치료에 대응하여 PE 18:0-20:3의 수준이 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 정상 지질 수준의 백분율로서 측정된다. 특정의 실시양태에서, 약제를 피검체에 투여한 후에 지질 수준이 정상 지질 수준의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 미만으로 감소함은 상기 약제가 심장독성이라는 표시이다.
본 발명에 따르면 심장독성 약제의 동정에 마커를 사용하는 용도가 제공된다.
도 1a 및 도 1b는 샘플 집합 2로부터 각각의 바이오마커의 성능을 입증하는 ROC 곡선을 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 샘플 집합 2를 기준으로 한 로지스틱 회귀분석(logistic regression)에 의해 다양한 마커 조합 모델들의 성능을 나타낸 것이다. 7개 탑 마커들의 조합은 정상 샘플과 심근증 샘플 사이를 구별하는 예측적 파워의 가장 높은 수준을 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 특이적인 마커 패널에 따른 분급 성능차를 보여주는 후진 제거 모델을 나타낸 것이다. HMOX1 및 IGFB7의 제거는 성능 저하를 초래하지 않는다.
도 4는 애스터랜드(Asterand) 샘플 집합으로부터 각각의 바이오마커의 성능을 입증하는 ROC 곡선을 도시한 것이다.
도 5는 애스터랜드 샘플 집합에서 평가된 4종의 바이오마커들에 대한 조합 모델을 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이, 심근증의 예측시 다른 마커를 포함시켜도 EDIL3 성능은 개선되지 않는다.
도 6a 및 도 6b는 인간 혈청에서 (A) PTX3 및 (B) PAI1의 비교 수준을 나타낸 것이다.
도 7은 인간 혈청에서 EDIL3의 비교 수준을 나타낸 것이다.
도 8은 인간 혈청에서 NucB1의 비교 수준을 나타낸 것이다.
도 9a 및 도 9b는 (A) 심근증 대비 비심근증 및 (B) 로지글리타존 치료 대비 로지글리타존 비치료를 비교하는 혈청 및 시험관내 세포 배양물로부터 수득한 델타 네트워크의 2가지 오버랩(overlap)을 나타낸 것이다. 혈청 노드(node)는 직사각형이고 세포 배양물 노드는 정사각형이다. 오버랩 노드는 진한색 정사각형이다.
도 10a 및 도 10b는 pmol 지질/mg 단위 (A)로 또는 정상 지질 수준의 백분율 (B)로 측정된 혈청 지질 네트워크 및 펠릿(pellet) 지질 네트워크에 공통인 지질의 정량분석을 도시한 것이다. 당뇨병 환자 단독과 심근증이 없는 로지글리타존을 복용하는 당뇨병 환자를 비교할 때 심근증의 임상 진단에 의해 로지글리타본을 복용하는 당뇨병 피검체에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3이 현저하게 감소된다.
도 11은 질문형 플랫폼(interrogative platform) 기법으로부터 얻은 멀티오믹스(multi-omics) 산출물을 나타낸 것이다. 다이아몬드는 지질 종을 나타내고, 정사각형은 단백질이며, 육각형은 활성의 중추와 원인상 관련된 키나아제이다. 중추, 즉, L형 칼슘 채널인 CACNA2D1은 MAP2K3 및 PRKAR2A (키나아제), BAX(미토콘드리아 단백질), EPHX1(마이크로좀 단백질) 및 PC Li-183-D 18:2-22:6(포스파티딜콜린)과 관련된다. 도시된 결과는 델타 멀티오믹스 산출물이 시험관내 독성 모델에서 분자 활동(event)의 매우 강력한 스냅샷을 제공함을 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 (A) 정상 피검체와 심혈관 질환에 걸린 피검체 사이 및 (B) 유형 2 당뇨병에 걸리고 로지글리타존 치료를 받거나 받지 않은 심근증에 걸린 피검체들 사이를 구별할 때 CCDC47의 예측값을 입증하는 ROC곡선을 도시한 것이다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 (A) 로지글리타존, (B) 메트포르민(metformin), 또는 (C)아토르바스타틴(atorvastatin)으로 치료한 피검체에서 CCDC47 수준의 산포도를 도시한 것이다.
도 14는 피검체에서 유해 심장 활동을 예측할 때 CCDC47 + IGFBP7 조합의 예측값을 CCDC47 + IGFBP7 + PC-Li-183-D18:2-22:6의 예측값과 비교한 ROC 곡선을 도시한 것이다.
용어의 정의
본 명세서에서, 하기 용어들은 각각 당해 분야에서 그것과 관련된 의미를 갖는다.
본 명세서에서, "심혈관 질환 관련 바이오마커", "심근증 관련 바이오마커", 및 "심장독성 관련 바이오마커"를 비롯한 "심장병 관련 마커"는 다음과 같은 바이오마커들 중 1종 이상 (예: 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10종, 또는 그 이상)의 임의의 조합을 포함한다: emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6. 또한, 심장병 관련 바이오마커는 본 명세서에 (예: 서열 목록에) 개시된 다른 바이오마커를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해서 치료하고자 하는 "환자" 또는 "피검체"는 인간 또는 인간이외의 동물, 바람직하게는 포유류를 의미할 수 있다. "피검체"라 함은 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니피그, 래트, 마우스, 도마뱀, 뱀, 양, 소, 어류 및 조류를 비롯한 임의의 동물을 의미한다. 인간 피검체는 환자로 언급할 수 있다. 본 명세서에서 임상 관찰은 인간 피검체 샘플에서 이루어진 것이며, 적어도 일부의 실시양태에서 상기 피검체는 인간이다.
본 명세서에서, "동시이환"은 동일한 한자에서 다른 한 증상을 유발하거나, 그에 의해 유발되거나, 그과 관련된 의학적 증상을 말한다.
"치료학적 유효량"은 질병 치료를 위해 환자에게 투여할 때, 당해 질병에 대한 치료에 효과를 갖는 데 충분한 화합물의 양, 예를 들면 임의의 치료에 적용할 수 있는 합당한 이익/위험 비율하에 몇 가지 바람직한 국소 또는 전신 효과를 내는 물질의 양을 의미한다. 질병을 예방하기 위해 투여할 때, 상기 양은 당해 질병의 개시를 피하거나 지연시키는 데 충분한 양이다. "치료학적 유효량"은 화합물, 그의 치료 지수, 용해도, 질병 및 그 심각도와 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 의해 발견된 특정의 화합물을 이와 같은 치료에 적용할 수 있는 합당한 이익/위험 비율을 내는 데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 화합물의 치료학적 유효량은 화합물의 1회 용량 이상의 투여를 필요로 할 수 있다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시킴을 말한다 (즉, 질병의 1가지 이상의 임상 증후가 당해 질병에 노출되거나 당해 질병에 취약할 수 있지만 아직 당해 질병을 경험하거나 그 증후를 나타내지 않은 환자에서 발생하지 않도록 하는 것).
용어 "예방적" 또는 "치료적" 요법은 1종 이상의 대상 조성물을 피검체에게 투여하는 것을 말한다. 상기 조성물이 원치않는 증상 (예: 숙주 동물의 질병 또는 원치않는 상태)을 임상적으로 나타내기 전에 투여될 경우에는, 당해 요법이 예방적인 것, 다시 말해서 당해 요법이 숙주를 원치않는 증상의 발생에 대해 보호하는 것인 반면, 원치않는 증상이 나타난 후에 투여될 경우에는, 당해 요법이 치료적인 것 (즉, 기존의 원치않는 증상 또는 그로부터의 부작용을 감소, 경감 또는 유지시키고자 하는 것)이다.
용어 "치료 효과"는 동물, 특히 포유류, 더욱 구체적으로는 인간에서 약리학적 활성 물질에 의해 유발되는 국소 또는 전신 효과를 말한다. 따라서, 상기 용어는 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에, 또는 동물 또는 인간에서 바람직학 신체적 또는 정신적 발전 및 증상의 개선에 사용하기 위한 임의의 물질의 효과를 의미한다.
용어 "장애" 및 "질병"은 총괄적으로 사용되며 신체의 임의의 부분, 기관 또는 계 (또는 이들의 조합)의 정상적인 구조 또는 기능으로부터 벗어남을 말한다. 특이적인 질병은 생물학적, 화학적 및 물리적 변화를 비롯한 특징적인 증후 및 징후로 나타나며, 다양한 인자와 관련된 경우가 많고, 그러한 인자의 예로서는 인구통계, 환경, 취업, 유전자 및 의료 역학 인자를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정한 특징적인 징후, 증후 및 관련 인자를 다양한 방법을 통해서 정량분석하여 유의미한 진단 정보를 생성할 수 있다.
용어 "약물 유발성 독성"은 심장독성, 간독성, 신독성, 신경독성, 신장 독성 또는 근육독성을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "심장독성"은 심장독성 약제에 의해 유발되며 심장 기능에 광범위한 악영향을 유발하는 독소 및 치료 분자를 포함하는 약제를 말한다. 심장독성의 증거는 예비임상 연구에서 조기에 출현하거나 임상 확정시 말기에 명백해질 수 있다. 심장독성 약제는 QT 지속기간 증가, 부정맥, 심근허혈, 고혈압 및 혈전색전 합병증, 심근 기능장애, 심근증, 심부전, 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 심장 판막 손상 및 심부전을 비롯한 다수의 악영향을 초래할 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 "심혈관 질환"은 심장, 혈관 (동맥, 모세혈관 및 정맥) 또는 둘 다와 관련된 부류의 질환이다. 심혈관 질환은 심혈관계에 영향을 미치는 임의의 질환, 주로 심근증, 뇌와 신장의 혈관 질환 및 말초 동맥 질환을 비롯한 심장 질환을 말한다. 특정의 실시양태에서, 심혈관 질환은 심장에 주로 영향을 미치는 질환을 말하며, 심장병으로 언급할 수도 있다. 특정의 실시양태에서, 심혈관 질환은 심장 손상, 기능장애 또는 형성장애가 심장으로부터 먼 부위에 존재하는 주요 병리의 결과인 질환 (예: 다른 질환 또는 증상과의 동시이환인 심혈관 질환)과는 달리, 심장 손상, 기능장애 또는 형성장애로 병리가 시작되는 질환을 말한다. 예를 들면, 심부전, 심장 율동부정 (QT 지속 기간 증가 및 심방 조동 및/또는 세동을 비롯한 심박의 비정상), 심내막염 (심장의 내층, 심내막, 가장 흔하게는 심장 판막의 염증)을 비롯한 감염성 심장 질환; 감염성 심장비대 (거대 심장, 심장 비대); 심근염 (심근의 염증); 심장 판막 질환; 선천성 심장 질환; 및 류마티스성 심장 질환 (스트렙토코커스 바이러스 감염에 의해 유발되는 류마티스성 열에 기인하는 심장 근육 및 판막 손상)이 주요 병리가 심장에 있을 수 있거나 심장에 존재하여 차후에 혈관 또는 다른 계의 질환을 초래할 수 있는 심장 손상, 기능장애 또는 형성장애의 예들이다. 다른 예로서, 관상동맥 심장 질환 (또한 허혈성 심장 질환 또는 관상 동맥 질환); 고혈압성 심장 질환 (고혈압에 부수적인 심장의 질환); 폐 심장증 (호흡계가 관여하는 심장 우측에서의 손상); 뇌혈관 질환 (졸중과 같은 뇌에 혈액을 공급하는 혈관의 질환); 말초 동맥 질환 (팔과 다리에 혈액을 공급하는 혈관의 질환); 및 동맥경화는 초기에 심장으로부터 먼 부위에 존재하는 병리의 결과이다. 심장에서 또는 심장으로부터 먼 부위에서 개시된 심혈관 질환은 심부전을 초래할 수 있다. 본 발명의 특정의 실시양태에서, 심혈관 질환은 초기 병리가 심장으로부터 먼 부위에 존재하는 질환을 포함한다. 본 발명의 특정의 실시양태에서, 심혈관 질환은 초기 병리가 심장으로부터 먼 부위에 존재하는 질환을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심혈관 질환은 심장 리듬이상, 심내막염을 비롯한 감염성 심장 질환; 감염성 심장비대; 심근염; 심장 판막 질환; 선천성 심장 질환; 류마티스성 심장 질환; 관상동맥 심장 질환; 고혈압성 심장 질환; 폐 심장증; 뇌혈관 질환; 말초 동맥 질환; 및 동맥경화중 하나 이상을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 "심근증"은 QT 지속기간 증가, 부정맥, 심근허혈, 고혈압 및 혈전색전 합병증, 심근 기능장애, 심근증, 심부전, 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 심장 판막 손상 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 (예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)의 증상으로 이해된다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 다른 질환 또는 증상과의 동시이환인 심근증을 포함하지 않는다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 본 명세서에 호환적으로 사용된 "유발성 심근증" 또는 "후천성 심근증"이다. 특정의 실시양태에서, 유발성 또는 후천성 심근증은 심장독성인 약물 또는 독소, 예를 들면 로지글리타존 및 관련 티아졸리딘온(TZD)를 비롯한 당뇨병 치료용 약물; 화학요법제, 예컨대 독소루비신, 5-플루오로우라실, 사이클로포스파미드 및 톡소이드; 코카인; 암페타민; 알코올, 특히 불량한 섭생과 연계된 알코올; 및 독소, 예컨대 중금속, 코발트에 대한 노출의 결과이다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 약물 또는 독소에 대한 노출의 결과가 아니다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 감염증, 예컨대 심장 박테리아 또는 바이러스 감염증 (예: 류마티스 열), 바이러스성 간염 및 HIV 감염의 결과이다. 예를 들면, 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 감염증의 결과가 아니다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 내분비 불균형, 예컨대 당뇨병 또는 갑상선 질환의 결과이다. 특정의 실시양태에서, 심근증은 내분비 불균형의 결과가 아니다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 고혈압 또는 심장마비의 결과이다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 고혈압 또는 심장마비의 결과가 아니다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 허혈, 예컨대 앙기나, 심근경색 또는 허혈로 인한 심부전의 결과이다. 특정의 실시양태에서, 유발성 심근증은 허혈의 결과가 아니다.
특정의 실시양태에서, 심근증은 "유전성 심근증"이며, 비대성 심근증 및 부정맥유발성 우심실 형성이상이 실질적으로 유전성 장애이다.
본 명세서에서, 울혈 심부전증(CHF) 또는 울혈 심장부전증(CCF)으로도 자주 명명되는 "심부전"은 심장이 신체의 요구를 충족하도록 혈류를 유지하는 데 충분한 펌프 작용을 제공할 수 없을 때 발생하는 증상으로 이해된다. 심부전은 호흡 단축, 다리 팽창 및 운동 불내인성을 비롯한 다수의 징후를 유발할 수 있다. 상기 증상은 일반적으로 환자 신체 검사에 의해 진단되며 초음파심장촬영술에 의해 확인된다. 심부전의 공통 원인으로서는 심근 경색 및 다른 형태의 허혈성 심장 질환, 고혈압, 심장 판막 질환 및 심근증을 들 수 있다. 심부전이란 용어는 때때로 다른 심장 관련 질병, 예컨대 심근 경색(심장 마비) 또는 심정지에 올바르지 않게 사용되기도 하지만, 심부전과 대등하지는 않다.
심근증 또는 심부전을 비롯한 "심장 질환 발병 위험이 큰" 피검체는 심혈관 질환을 발병하거나 발병하지 않을 수 있다. 심혈관 질환 발병 위험이 큰 피검체의 동정은 심혈관 질환의 추가 징후 또는 증후에 대해 모니터하여야 한다. 본 발명에 의해 제공되는 심혈관 질환 발병 위험이 큰 피검체를 동정하는 방법은 다른 공지의 심혈관 질환의 위험 인자 또는 징후의 평가와 함께 사용할 수 있으며, 이로서는 연령을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "형질발현"은 본 명세서에서 DNA로부터 폴리펩티드를 생성하는 과정을 의미한다. 상기 과정은 유전자의 mRNA로의 전사 및 상기 mRNA의 폴리펩티드로의 번역을 포함한다. 사용된 맥락에 따라서, "형질발현"은 RNA 또는 단백질 또는 둘 다의 생성을 언급한 것일 수 있다.
용어 "유전자의 형질발현도" 또는 "유전자 형질발현도"는 mRNA, 뿐만 아니라 프리-mRNA 초기 전사물, 전사 과정 중간체, 숙성 mRNA 및 분해 생성물의 수준, 또는 세포에서 유전자에 의해 암호화된 단백질의 수준을 말한다.
용어 "특이적인 동정" 또는 "특이적인 검출"은 당해 검출 방법이 진단학적으로 유용하도록 사용된 평가의 배경 및 시약의 교차 반응성이 충분히 낮게 당해 마커를 검출하는 것으로 이해된다. 특정의 실시양태에서, 마커의 특이적인 동정에 사용되는 시약은 마커의 단일 동형단백질에 결합한다. 특정의 실시양태에서, 마커의 특이적인 검출에 사용되는 시약은 마커의 하나 이상의 동형단백질에 결합한다. 특정의 실시양태에서, 마커의 특이적인 동정에 사용되는 시약은 마커의 모든 공지의 동형단백질에 결합한다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 단지 단백질의 포스포릴화 형태에만 결합한다. 특정의 실시양태에서, 시약은 단지 단백질의 비포스포릴화 형태에만 결합한다.
용어 마커의 "조절"은 상향조절 (즉, 활성화 또는 자극), 하향조절 (즉, 억제 또는 억압), 또는 바이오마커 또는 반응과 결합되거나 분리된 위의 두 가지를 말한다. "조절인자"는 조절하는 화합물 또는 분자이고, 예를 들면 작용물질, 길항물질, 활성화제, 자극제, 억압제 또는 억제제일 수 있다.
"조절도" 또는 "변화도"는 대조군 수준 또는 정상 수준 대비 변화된 값을 말한다. 정상은 이력상 정상인 대조군 샘플 또는 바람직하게는 동일 실험에서 시험된 정상 대조군 샘플이다. 특이적인 "정상" 값은 예컨대 평가의 유형 (예: ELISA, 효소 활성, 면역조직화학, PCR, 분광분석), 시험하고자 하는 샘플 (예: 세포 유형 및 배양 조건, 피검체 샘플), 및 당업자에게 알려진 다른 조건에 좌우될 것이다. 대조군 샘플을 정상과 비정상 사이의 컷오프를 정의하기 위해 사용될 수 있다.
실험 동물 또는 조직 배양 연구와 관련하여 용어 "대조군 수준"은 마커의 허용되거나 예정된 수준, 또는 바람직하게는 잠재 독성 약물 또는 구조제로 처리하지 않은 세포로부터 유도된 샘플내 마커의 수준과 비교하는 데 사용된 시험 샘플과 병행하여 시험한 대조군 샘플에서 측정된 마커 수준을 말한다. "대조군 수준"은 동일한 조건, 예컨대 저산소, 고혈당, 락트산 등의 조건하에 배양된 세포로부터 얻는다.
용어 "대조군 수준"은 마커의 허용된 또는 예정된 수준, 또는 바람직하게는 잠재 독성 약물 또는 구조제로 처리하지 않은 세포로부터 유도된 샘플내 마커의 수준과 비교하는 데 사용된 시험 샘플 또는 적절한 피검체 샘플과 병행하여 시험한 대조군 샘플에서 측정된 마커 수준을 말한다. 특정의 실시양태에서, "대조군 수준"은 동일한 조건, 예컨대 저산소, 고혈당, 락트산 등의 조건하에 배양된 세포로부터 얻는다. 특정의 실시양태에서, 대조군 수준은 건장한 피검체로부터 또는 약제, 예를 들면 심혈관 질환, 예컨대 심근증 치료제, 심근증 예방 및/또는 치료제를 비롯한 약제로 치료하기 전에, 또는 잠재 심장독성 약제로 치료하기 전에 피검체로부터 얻는다.
본 명세서에서, 용어 "대조군 샘플"은 예를 들면 심혈관 질환 및/또는 심근증에 걸리지 않은 건강한 피검체로부터 취한 샘플, 또는 조기에, 예컨대 치료 전에, 또는 치료 또는 질환의 조기 단계에서 피검체로부터 취한 샘플을 비롯한 임상적으로 관련이 있는 비교 샘플을 말한다. 대조군 샘플은 정제된 샘플, 예컨대 키트를 구비한 단백질, 핵산 및/또는 지질일 수 있다. 이와 같은 대조군 샘플을 예컨대 순차적 희석율로 희석하면 시험 샘플에서 피분석물의 정량적인 측정이 가능할 수 있다. 대조군 샘플은 하나 이상의 피검체로부터 유도된 샘플을 포함할 수 있다. 대조군 샘플은 평가하고자 하는 피검체로부터 조기 시점에 수득한 샘플, 예컨대 심근증의 개시 이전에, 질환의 조기 시점에 또는 심근증 또는 다른 증상의 치료, 특히 심근증을 유발하는 것으로 알려진 약제(예: 유형 2 당뇨병 약, 화학용법 약제)를 사용한 치료시의 투여 또는 치료상의 투여시의 일부분에 앞서 평가하고자 하는 피검체로부터 취한 샘플일 수 있다. 또한, 대조군 샘플은 심근증의 동물 모델로부터, 또는 심근증의 동물 모델로부터 유도된 조직 또는 세포주로부터 취한 샘플일 수 있다. 측정 그룹으로 이루어진 대조군 샘플에서 바이오마커의 활성도 또는 형질발현도는 예컨대 평균, 중간값 또는 최빈값을 포함하는 중심 경향의 척도와 같은 임의의 통계학적 척도를 기준으로 한다.
한 실시양태에서, 대조군은 표준화된 대조군, 예컨대 심혈관 질환이나 심장병에 걸리지 않은 피검체들, 특히 심근증에 걸리지 않은 피검체들의 집단으로부터 1종 이상의 마커의 형질발현도의 평균을 사용하여 미리 정한 대조군이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 마커의 대조군 수준은 심근증에 걸린 피검체로부터 유도된 정상 샘플(들)에서의 마커의 수준이다.
본 명세서에서, "조기 시점"에 수득한 샘플은 후기 시점에 비하여 조기 시점으로부터 취한 샘플에서 임상적으로 관련된 정보를 얻을 수 있도록 과거에 충분한 시간에 수득한 샘플이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 4주 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 4주 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 6주 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 2개월 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 3개월 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 6개월 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 9개월 이전이다. 특정의 실시양태에서, 조기 시점은 적어도 1년 이전이다. 특정 피검체에 대하여 적절한 시험 간격은 통상적인 고려사항에 근거하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서, 대조군 샘플 또는 피검체와 비교하여 "변화된", "변경된" 또는 "조절된" 것은 정상, 미처리 또는 대조군 샘플로부터 취한 샘플과 통계학적으로 상이한 수준으로 검출하고자 하는 피분석물 또는 진단 또는 치료 인디케이터 (예: 본 발명의 마커)의 수준을 갖는 것으로 이해된다. 통계학적 유의성의 결정은 당업자의 능력 범위내에 있으며, 예컨대 긍정적 결과를 구성하는 평균으로부터의 표준 편차의 수치로 결정한다.
약물은 당해 약물을 사용한 세포의 처리가 "정상" 또는 적절한 대조군 수준에 비해서 본 명세서에 개시된 1종 이상의 마커의 수준에 통계학적으로 유의미한 변화를 초래할 경우에 "심장독성"인 것으로 간주한다. 모든 농도의 약물이 1종 이상의 마커의 수준에서 통계학적으로 유의미한 변화를 초래할 수 있지 않다고 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료학적 관련 농도가 1종 이상의 마커의 수준에서 통계학적으로 유의미한 변화를 초래할 경우 그 약물은 잠재적으로 심장독성을 갖는 것으로 여겨진다.
"구조제"는 당해 구조제가 치료학적 관련 농도로 존재할 때 "정상 세포"에서의 마커 수준을 향해 통계학적으로 유의미한 방식으로 마커의 수준이 조절될 경우에 심장독성을 감소시키는 데 효과적인 것으로 여겨진다. 바람직한 실시양태에서, 구조제는 대조군 세포에서 마커의 수준으로부터 통계학적으로 상이하지 않은 수준으로 마커를 복귀시킨다.
본 명세서에서, 용어 "수득"은 제조, 구입 또는 소유하기로서 이해된다.
"생물학적 샘플" 또는 "피검체 샘플"은 당해 마커가 존재할 수 있는 체액 또는 조직이다. 특정의 실시양태에서, 샘플은 체액, 토사물, 침, 림프, 낭액, 소변, 기관지 세척에 의해 수집된 체액, 복막 세정에 의해 수집된 체액 또는 부인과학 체액이다. 한 실시양태에서, 피검체 샘플은 혈액 샘플 또는 그 성분(예: 혈청)이다. 샘플은 피검체로부터 취한 조직 샘플, 예컨대 피검체로부터 취한 심장 조직 샘플일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 조직은 뼈, 연결 조직, 연골, 폐, 간, 신장, 근육 조직, 심장, 췌장 및 피부로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실험 동물로부터 취한 세포 샘플 또는 샘플을 인간 생물 샘플 또는 피검체 샘플로서 본 명세서에 개시된 동일한 실험 방법중 다수에 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "검출하는", "검출" 등은 샘플에서 특이적인 마커, 예를 들면 지질 바이오마커를 비롯한 본 명세서에 개시된 임의의 바이오마커의 동정을 위해 수행한 평가를 말한다. 샘플에서 검출된 마커 형질발현, 활성 또는 수준의 양은 없거나 분석법 또는 방법의 검출 수준 미만일 수 있다.
"본 발명의 단백질"은 마커 단백질 및 그 분절; 변이체 마커 단백질 및 그 분절; 적어도 15개의 마커의 아미노산 세그먼트(segment)를 포함하는 펩티드 및 폴리펩티드 또는 변이체 마커 단백질; 및 마커 또는 변이체 마커 단백질, 또는 적어도 15개의 마커 또는 변이체 마커 단백질의 아미노산을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 항체의 마커에 대한 특이적 결합을 가능하게 하는 데 충분하게 큰 펩티드 서열 또는 에피토프(epitope)이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 마커 단백질 및 마커 단백질의 분절과 특이적으로 결합하는 항체, 항체 유도체 및 항체 분절을 제공한다. 특별한 언급이 없는 한, 용어 "항체" 및 "항체들"은 폭넓게는 항체의 천연 형태(예: IgG, IgA, IgM, IgE) 및 재조합 항체, 예컨대 단쇄 항체, 키메라 및 인간화 항체 및 다특이성 항체, 뿐만 아니라 이들의 분절과 유도체를 포함하며, 여기서 분절과 유도체는 적어도 항원 결합 부위를 갖는다. 항체 유도체는 항체에 접합된 단백질 또는 화학 모이어티(moiety)를 포함할 수 있다.
"본 발명의 유전자"는 마커 유전자 및 그 분절; 변이체 마커 유전자 및 그 분절; 핵산 및 그 보체, 적어도 15개의 마커 또는 변이체 마커 유전자의 인접 누클레오티드를 포함하는 유전자의 분절; 및 마커 또는 변이체 마커 단백질, 또는 적어도 15개의 마커 또는 변이체 마커 단백질의 아미노산 세그먼트를 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 유전자는 마커에 대한 보체 핵산의 특이적 결합을 가능하게 하는 데 충분하게 큰 핵산 서열 부분이다.
본 명세서에서, "보다 큰 예측값"은 그것과 비교되는 시험에 비해서 현저하게 더 큰 감도 및/또는 특이성, 바람직하게는 더 큰 감도 및 특이성을 갖는 분석으로서 이해된다. 시험의 예측값은 예를 들면 ROC 분석을 사용해서 결정할 수 있다. ROC 분석에서 정상 상태와 질환 상태 사이에서 완벽한 식별력 또는 정확도를 제공하는 시험은 곡선 하부 면적(AUC)=0을 갖는 반면에, 우연한 기회에 지나지 않는 식별력을 제공하는 열등한 시험은 AUC=0.5를 가질 것이다. 본 명세서에서, 보다 큰 예측값을 갖는 시험이 다른 분석에 비해서 통계학적으로 개선된 AUC를 가질 것이다. 특정의 실시양태에서, 정상 상태와 질환 상태 사이에 식별력 또는 정확도를 제공하는 시험의 ROC 분석은 0.65 이상, 0.7 이상, 0.75 이상, 0.75 이상, 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.91 이상, 0.92 이상, 0.93 이상, 0.94 이상, 0.95 이상, 0.96 이상, 0.97 이상, 0.98 이상, 0.99 이상의 AUC를 가질 것이다. 바람직한 실시양태에서, AUC는 0.5와 현저하게 다르다. 분석은 적절한 피검체 집단에서 수행된다.
본 명세서에서, "복합체의 형성"은 마커, 예컨대 펩티드, 핵산 마커, 지질 마커, 효소 마커를 함유하는 것으로 의심되는 샘플이 마커와 탐침자 사이의 복합체 형성이 가능한 조건하에서 샘플에 존재하는 것으로 의심되는 마커와 복합체를 형성하는 마커-특이적 결합제 또는 탐침자와 결합하는 것으로 이해된다. 특정의 실시양태에서, 형성되는 복합체의 수준은 형성된 복합체를 검출하는 데 사용된 분석의 검출도 미만일 수 있다.
본 명세서에서, "세포로부터 마커의 분리"는 당해 피검체로부터 취한 세포의 내용물로부터 마커를 제거하는 방법으로 이해되며, 이것은 생검을 얻고 세포를 처리하는 것, 피검체 샘플, 예컨대 심장 세포와의 접촉으로부터 제거된 혈액 또는 혈청 샘플 등을 얻는 것을 포함할 수 있다. 시험관내에서, 마커를 세포로부터 분리하는 것은 마커를 검출할 수 있도록 세포를 처리하는 것으로 이해될 수 있다. 세포 추출 방법, 예컨대 유기 용매를 사용하여 지질을 분리하거나 무기 용매를 사용하여 분석용 단백질과 핵산을 추출하는 방법이 당분야에 잘 알려져 있다. 세포로부터 제거된 샘플에 존재하는 마커의 양은 분석 검출도 미만일 수 있다.
용어 "게놈(genome)"은 생물학적 실체 (세포, 조직, 기관, 계통, 유기체)의 유전 정보를 말한다. 이것은 DNA 또는 RNA (예를 들면 특정의 바이러스에서)에서 암호화된다. 게놈은 유전자와 DNA의 비암호화 서열을 둘 다 포함한다.
용어 "프로테옴(proteome)"은 주어진 시간에 게놈, 세포, 조직, 또는 기관에 의해서 형질발현되는 단백질들의 전체 집합을 말한다. 더욱 구체적으로, 프로테옴은 정의된 조건하에 주어진 시간에 주어진 유형의 세포 또는 기관에서 형질발현되는 단백질들의 전체 집합을 언급한 것일 수 있다. 프로테옴은 예를 들면 유전자의 대체 이어맞추기(alternative splicing) 및/또는 번역후 변형 (예: 글리코실화 또는 포스포릴화)에 기인한 단백질 변이체를 포함할 수 있다.
용어 "전사체(transcriptome)"는 주어진 시간에 한 세포 또는 한 집단의 세포에서 생성되는 mRNA, rRNA, tRNA, 마이크로RNA 및 기타 비암호화 RNA를 비롯한 전사 RNA 분자들의 전체 집합을 말한다. 상기 용어는 주어진 기관에서 전사물의 전체 집합에 적용되거나, 특정한 세포 유형에 존재하는 전사물의 특이적인 하위집합에 적용될 수 있다. 주어진 세포주 (돌연변이 제외)에 대하여 대략적으로 고정된 게놈과는 달리, 전사체는 외부 환경 조건에 따라 달라질 수 있다. 전사체는 세포내 모든 mRNA 전사물을 포함하기 때문에, 전사체는 주어진 시간에 능동적으로 형질발현되고 있는 유전자들을 반영하되, 전사 감쇠와 같은 mRNA 열화 현상은 예외로 한다.
형질발현 프로파일링으로도 언급되는 전사체학(transcriptomics) 은 주로 DNA 마이크로평가 기법에 준한 고산출율 기법을 사용해서 주어진 세포 집단에서 mRNA의 형질발현도를 조사한다.
용어 "대사체(metabolome)"는 생물학적 샘플, 예컨대 단일 기관내에서 주어진 조건하에 주어진 시간에 발견되는 소분자 대사물(예: 대사 중간체, 호르몬 및 기타 신호화 분자, 및 2차 대사물)의 완전 집합을 말한다. 대사체는 동적이며 시시각각 변화할 수 있다.
용어 "리피돔(lipidome)"은 생물학적 샘플, 예컨대 단일 기관내에서 주어진 조건하에 주어진 시간에 발견되는 지질의 완전 집합체이다. 리피돔은 동적이며 시시각각 변화할 수 있다.
용어 "인터렉톰(interactome)"은 연구 대상인 생물학적 계 (예: 세포)에서 분자 상호작용들의 전체 집합을 말한다. 이것은 방향성 그래프로 나타낼 수 있다. 분자 상호작용은 상이한 생화학적 부류 (단백질, 핵산, 지질, 탄수화물 등)에 속하는 분자들 사이에서, 또한 주어진 부류 내에서 발생할 수 있다. 프로테오믹스(proteomics)의 견지에서 말하자면, 인터렉톰은 단백질-단백질 상호작용 네트워크(PPI), 또는 단백질 상호작용 네트워크(PIN)을 말한다. 다른 광범위하게 연구된 유형은 인터렉톰은 단백질-DNA 인터렉톰 (즉, 전사 인자와 DNA 또는 크로마틴 조절 단백질에 의해 형성된 네트워크) 및 이들의 표적 유전자이다.
용어 "세포 산출물"은 세포 상태와 관련된 파라미터, 바람직하게는 측정 가능한 파라미터들을 총칭한 것이며, 그 예로서는 하나 이상의 유전자에 대한 전사도 (예: RT-PCR, qPCR, 마이크로어레이 등에 의해 측정가능), 1종 이상의 단백질에 대한 형질발현도 (예: 질량분석 또는 웨스턴 블롯에 의해 측정가능), 1종 이상의 효소 또는 단백질의 절대 활동도 (예: 기질 전환 속도로서 측정가능) 또는 상대 활동도 (예: 최대 활동도 대비 %값으로서 측정가능), 1종 이상의 대사물 또는 중간체의 수준, 산화 포스포릴화의 수준 (예: 산소 소모율 또는 OCR에 의해 측정가능), 해당작용 정도 (예: 세포외 산성화 속도 또는 ECAR에 의해 측정가능), 리간드-표적 결합 또는 상호 작용도, 세포외 분비 분자의 활동도 등의 집합을 포함한다. 세포 산출물은 정해진 수의 표적 유전자 또는 단백질 등을 포함하거나, 모든 검출가능한 유전자 또는 단백질의 총 집합을 포함한다. 예를 들면, 질량분석을 사용해서 어떤 특이 단백질이 샘플 또는 세포 집단에서 형질발현될 수 있는지에 관한 사전 지식없이, 주어진 샘플 또는 세포 집단에서 형질발현되는 모든 검출가능한 단백질을 동정 및/또는 정량할 수 있다.
본 명세서에서 "세포계"는 동종 또는 이종 세포들의 집단을 포함한다. 계 내에서 세포는 자연 또는 생리학적 환경하에 생체내 성장하거나, 예를 들면 제어된 조직 배양 환경에서 시험관내 성장할 수 있다. 계 내의 세포는 상대적으로 동종이거나 (예: 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5%, 99.9% 이상 동종임), 2종 이상의 세포 유형, 예컨대 생체내 근거리에서 성장하는 것으로 밝혀진 세포 유형 또는 예컨대 근거리분비 또는 다른 장거리 세포간 소통을 통해서 생체내에서 서로 상호작용할 수 있는 세포 유형을 함유할 수 있다. 세포 계 내의 세포들은 예컨대 암 세포주, 불멸 세포주 또는 정상 세포주를 비롯한 확정된 세포주로부터 유도되거나, 1차 세포 또는 생 조직 또는 기관으로부터 분리된 직후의 세포일 수 있다.
세포 계에서 세포는 일반적으로 영양물질, 기체 (산소 또는 CO2 등), 화학물질, 또는 세포 거동에 영향을 미치는 조건을 한정할 수 있는 단백성 및/또는 비단백성 자극물질을 제공할 수 있는 "세포 환경"과 접촉된다. 세포 환경은 화학 성분이 한정되고/되거나 조직 추출물 또는 혈청 성분들이 덜 한정된 화학 매체일 수 있으며, 세포가 성장할 환경의 특이적인 pH, CO2 함량, 압력 및 온도를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 세포 환경은 특이적인 세포 계에 대하여 생체내에서 발견되는 천연 또는 생리학적 환경일 수 있다.
특정의 실시양태에서, 세포 환경은 생물학적 계 또는 과정의 양상을 자극하는, 예를 들면 질환 상태, 과정 또는 환경을 자극하는 조건을 포함한다. 이와 같은 배양 조건의 예로서는, 고혈당증, 저산소증 또는 락트산 농후 조건을 들 수 있다. 다수의 다른 조건들이 본 명세서에 설명되어 있다.
특정의 실시양태에서, 특이적인 세포 계에 대한 세포 환경은 세포 계의 특정한 세포 표면 특성도 포함하며, 그 예로서는 세포 포면상의 수용체 또는 리간드의 유형 및 그 각각의 활성, 탄수화물 또는 지질 분자의 구조, 막 극성 또는 유동성, 특정 막 단백질의 응집 상태 등을 들 수 있다. 이러한 세포 표면 특성은 인근 세포, 예컨대 상이한 세포 계에 속하는 세포의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 다른 특정의 실시양태에서, 세포 계의 세포 환경은 세포 계의 세포 표면 특성을 포함하지 않는다.
세포 환경은 "변형된 세포 환경"이 되도록 변경될 수 있다. 변경의 예로서는 세포 환경에 대한 하나 이상의 "외부 자극 성분"의 부가를 비롯한 세포 환경에서 발견되는 어느 한 가지 이상에서의 변화 (예: 증가 또는 감소)를 들 수 있다. 환경상의 변동 또는 외부 자극 성분은 세포 환경에 내재된 것 (예: 세포 환경은 어느 정도의 자극 물질을 함유하며, 이것을 더 부가하여 그 수준을 증가시킴)이거나, 세포 환경에 대해 외인성인 것 (예: 변경에 앞서 자극물질이 세포 환경에 대부분 존재하지 않음)일 수 있다. 또한, 세포 환경은 외부 자극 성분을 부가함으로써 유발되는 2차 변화에 의해 변화될 수 있는데, 그 이유는 외부 자극 성분이 세포 계에 의해 세포 환경내로 분비되는 분자들을 비롯하여 세포 계의 세포 산출물을 변화시킬 수 있기 때문이다.
본 명세서에서, "환경 변동"으로도 언급되는 "외부 자극 성분"은 세포 기능에 영향을 미칠 수 있는 외부의 물리적 및/또는 화학적 자극을 포함한다. 이러한 외부 자극 성분으로서는 크거나 작은 유기 또는 무기 분자, 천연 또는 합성 화학물질, 온도 이동, pH 변화, 방사선, 빛 (UVA, UVB 등), 마이크로파, 음파, 전류, 조절 또는 비조절 자기장 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 관사 "한" 또는 "하나의"는 관사의 문법적 대상이 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)임을 말한다. 예를 들면, "한 원소"는 하나의 원소 또는 하나 초과의 원소를 의미한다.
용어 "포함하는"은 "포함하되 이에 제한되지 않는"이라는 어구의 의미이며 이와 호환적으로 사용된다.
용어 "또는"은 특별한 언급이 없는 한, 용어 "및/또는"을 의미하며 이와 호환적으로 사용된다.
용어 "~와 같은"은 "~와 같지만 이에 제한되지 않는"이라는 어구의 의미이며 이와 호환적으로 사용된다.
특별한 언급이 없거나 내용상 명백하지 않은 한, 본 명세서에서 용어 "약"은 당분야에서 통상적인 허용의 범위내인 것으로, 예를 들면 중간값의 2 표준편차 범위내인 것으로 이해된다. "약"은 전술한 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 내인 것으로 이해된다. 내용상 명백하지 않은 한, 본 명세서에서 모든 수치는 용어 약을 사용해서 변형시킬 수 있다.
본 명세서에서 변수의 정의에서 화학 기(들)의 열거 인용은 당해 변수가 단일의 기 또는 열거된 기들의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 변수 또는 특징에 대한 실시양태의 인용은 당해 실시양태가 단일의 실시양태 또는 다른 실시양태 또는 그 일부와의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 조성물 또는 방법은 본 명세서에 개시된 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
본 명세서에 제시된 범위는 해당하는 범위내의 모든 값의 약칭으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군 중에서 임의의 수, 수들의 조합 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
이하에서는 본 발명의 예시적인 실시양태들을 상세하게 설명하고자 한다. 이하에서 본 발명을 예시적인 실시양태와 관련하여 설명하겠지만, 본 발명이 이러한 실시양태에 제한되지 않음을 알아야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 기술사상과 보호범위내에 포함될 수 있는 대체예, 변형예 및 균등예도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 마커 및 그의 용도
본 발명은 적어도 부분적으로는 심부전, 심근증, 및 유발성 독성, 예컨대 약물 유발성 심장독성, 예를 들면 약물 유발성 심장 독성 또는 치료제 또는 구조제와 같은 변동에 대한 약물 유발성 독성의 반응을 비롯한 심혈관 질환과 관련된 바이오마커의 동정을 기초로 한다. 또한, 본 발명의 마커는 임의의 원인, 예컨대 유전자 또는 신체 이상 또는 손상 (예: 허혈성 손상, 심혈관 질환, 외상)에 기인한 심혈관 질환 및 심근증을 검출하는 데에도 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 실시예에 설명되는 마커 (이하 "마커" 또는 "본 발명의 마커)에 관한 것이다. 본 발명은 상기 마커에 의해 암호화되거나 마커에 대응하는 핵산 및 단백질 (이하, "마커 핵산" 및 "마커 단백질")을 제공한다. 또한, 본 발명의 실시예에 설명된 지질 마커를 제공한다. 또한, 본 발명은 실시예에 설명된 효소 마커, 예컨대 키나아제 마커를 제공한다. 이러한 본 발명의 마커는 특히 유발성 심장독성 상태를 진단하고 예측하는 데; 다양한 약물 유발성 심장독성 상태에 대한 약물 표적을 개발하는 데; 유발성 심장독성의 존재를 검색하는 데; 유발성 약물독성을 야기하거나 야기할 위험이 큰 약제를 동정하는 데; 심장독성 (예: 독소 또는 약물 유발성 심장독성)을 감소 또는 예방할 수 있는 구조제를 동정하는 데; 유발성 심장 독성을 경감, 감소 또는 예방하는 데; 그리고 유발성 심장독성을 예측하는 또 다른 마커를 동정하는 데 유용하다. 바람직한 실시양태에서, 유발성 독성은 약물 유발성 독성, 바람직하게는 약물 유발성 심장독성이다. 심근증 및 심부전을 비롯한 심혈관 질환을 예측, 진단 및 모니터링하는 방법도 제공된다.
"마커"는 유전자, 단백질, 효소 또는 지질이며, 정상 또는 건강한 조직 또는 세포에서의 수준으로부터 그것의 조직 또는 세포에서의 변경된 수준이 심혈관 질환 (예: 심근증), 약물 유발성 독성 (예: 심장독성) 또는 심근증, 예컨대 심장 질환 또는 심혈관 질환 (예: 심근증 또는 심부전)을 초래하는 유전 인자 또는 조건, 예를 들면 당뇨병, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압 등에 기인하는 심혈관 질환에 대한 예측과 관련된 것이다.
"마커 핵산"은 본 발명의 마커에 의해 암호화되거나 본 발명의 마커에 대응하는 핵산 (예: mRNA, cDNA)이다. 이와 같은 마커 핵산으로서는 본 발명의 마커인 임의의 유전자의 전체 또는 부분 서열 또는 그와 같은 서열의 보체를 포함하는 DNA (예: cDNA)이다. 특정의 실시양태에서, 마커는 1차 심장 병리로부터 말미암은 심장 질환과 관련된다. 이와 같은 서열이 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들면 NIH 거번먼트 퍼브메드(NIH government PubMed) 웹사이트에서 찾아볼 수 있다. 마커는 본 발명의 임의의 유전자 마커의 전체 또는 부분 서열 또는 그와 같은 서열의 보체를 포함하는 RNA도 포함하며, 여기서 모든 티미딘 잔기는 유리딘 잔기로 치환되어 있다.
"마커 단백질"은 본 발명의 마커에 의해 암호화되거나 본 발명의 마커에 대응하는 단백질이다. 마커 단백질은 본 발명의 임의의 마커 단백질의 전체 또는 부분 서열을 포함한다. 이와 같은 서열이 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들면 NIH 거번먼트 퍼브메드 웹사이트에서 찾아볼 수 있다. 용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 호환적으로 사용된다.
"마커 효소", 예를 들면 키나아제는, 예컨대 형질발현도 변화, 번역후 변형의 변화 (예: 효소의 포스포릴화, 효소의 분해), 결합 상대의 변화 (예: α 서브유닛으로부터 βγ 서브유닛의 이탈) 중 하나 이상에 기인하여 활성 변화를 갖는 효소이며, 정상 또는 건강한 조직 또는 세포에서의 형질발현도로부터 효소의 활성 변화는 심부전 또는 약물 유발성 심근증과 같은 심근증을 비롯한 심혈관 질환과 관련된다는 결과를 초래한다. 효소 활성의 변화를 검출하는 방법은 당업자에게 알려져 있다.
"마커 지질"은 정상 또는 건강한 조직 또는 세포에서의 그것의 수준으로부터 변경된 수준이 심혈관 질환, 예컨대 약물 유발성 독성, 예컨대 심장독성과 관련되거나 심혈관 질환 또는 심근증과 관련된 것인 지질이다. 지질은 세포내 및 세포외 신호화에 모두 관여한다. 또한, 대부분의 단백질과 달리, 지질은 번역된 것이 아니라 일련의 한정된 단계들로 가공되므로, 샘플내의 지질의 특이적인 수준이 아니라 샘플에 존재하는 지질의 비율도 유발성 심장독성, 예컨대 약물 유발성 심장독성, 심혈관 질환 또는 심근증의 결과로서의 변화에 대한 "마커"인 것으로 생각될 수 있다.
"마커 수준" 또는 "바이오마커 수준"은 샘플에 존재하는 마커의 절대 또는 상대적인 양이다. 마커 수준은 샘플에서 마커의 농도를, 예를 들면 샘플에 존재하는 단백질, 지질 또는 핵산의 양, 또는 샘플내의 효소 활성의 수치를 검출함으로써 측정할 수 있다. 마커 수준은 샘플내의 마커의 농도, 예컨대 샘플에 존재하는 단백질, 지질, 핵산 또는 효소 활성의 양을 다른 샘플, 예컨대 대조군 "정상" 또는 "미처리" 샘플, 조기 시점에 취한 샘플, 다른 치료를 받는 샘플 등과 비교하여 검출함으로써 측정할 수 있다. 마커 수준을 측정하는 특이적인 방법은 예컨대 측정하고자 하는 마커 수준의 유형에 좌우된다.
마커의 "정상" 수준 또는 형질발현도는 독성 상태 또는 심근증에 걸리지 않은 인간 피검체 또는 환자의 세포에서의 마커의 수준 (형질발현도)이다.
마커의 "과다형질발현", "높은 수준" 또는 "높은 형질발현도"는 마커 수준을 평가하는 데 사용된 분석법의 표준 오차보다 큰 시험 샘플에서의 수준을 말하며, 바람직하게는 대조군 샘플 (예: 심장 질환, 예컨대 심근증을 갖지 않는 건강한 피검체로부터 취한 샘플)에서의 마커의 수준의 적어도 25% 이상, 적어도 35% 이상, 적어도 40% 이상, 적어도 50% 이상, 적어도 60% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 85% 이상, 또는 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배 또는 적어도 10배이고, 바람직하게는 몇 개의 대조군 샘플에서의 마커(들)의 평균 수준이다. 간단히 말하면, 본 명세서에서, 높은 형질발현도는, 지질이 형질발현되지 않는 것으로 이해되지만, 증가된 지질 수준을 언급한 것일 수 있다.
마커의 "낮은 수준" 또는 "낮은 형질발현도"는 대조군 샘플 (예: 심장 질환, 예컨대 심근증을 갖지 않는 건강한 피검체로부터 취한 샘플)에서의 마커의 수준의 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만인 시험 샘플에서의 수준 (예: 형질발현도)를 말하며, 바람직하게는 몇 개의 대조군 샘플에서의 마커(들)의 평균 수준이다. 간단히 말하면, 본 명세서에서, 낮은 형질발현도는 지질이 형질발현되지 않는 것으로 이해되지만, 감소된 지질 수준을 언급한 것일 수 있다.
"정규화 수준" 또는 "정규화 형질발현도"는 예컨대 사전에 심장 질환, 심근증, 또는 심장독성 약제에 기인하여 실조된 마커의 수준을 정상 대조군 수준 (예: 건강한 피검체에서의 마커의 수준, 미처리된 세포에서의 마커의 수준)에 가까운 수준으로 복귀시키는 것으로 이해된다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 바람직하게는 마커에 대한 정상 대조군 값의 표준 편차 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 마커에 대한 정상 대조군 값의 2 표준편차 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 마커애 대한 정상 대조군 값의 3 표준편차 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 마커에 대한 정상 대조군 값의 10% 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 마커에 대한 정상 대조군 값의 25% 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 마커에 대한 정상 대조군 값의 50% 이내이다. 한 실시양태에서, 마커의 정규화 수준은 질환 또는 심장독성 상태와 관련된 마커의 비정상 수준보다 마커에 대한 정상 대조군 값에 더 가깝다.
한 실시양태에서, 본 발명의 마커는 약물 유발성 심장독성과 관련되거나 그에 관여하는 유전자, 단백질 또는 지질이다. 이와 같은 약물 유발성 심장독성에 관여하는 유전자 또는 단백질의 예로서는 본 명세서에, 예컨대 서열 목록에 개시된 마커이다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 마커는 본 명세서에 개시된 유전자, 단백질 또는 지질 중, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160개, 또는 그 이상의 조합이다. 상기 목록에 제시된 모든 값들은 본 발명의 일부가 되는 범위의 상한 또는 하한이 될 수 있으며, 예를 들면 상기 유전자, 단백질 또는 지질 중 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 2 내지 5, 2 내지 10, 3 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 10, 2 내지 20, 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30개; 또는 이들의 조합일 수 있다.
심혈관 질환 및 심근증 관련 마커
본 발명은 적어도 부분적으로는, 심혈관 질환 및 유발성 심장독성, 예컨대 약물 유발성 심장독성과 관련된 심근증을 비롯한 심근증과 관련된 바이오마커의 동정이 기초한 것이다.
몇 가지 특별히 바람직한 본 발명의 마커들을 이하에 상세하게 설명하고자 한다.
Emmprin
Emmprin은 M6; OK; 5F7; TCSF; CD147; 및 BSG로도 알려져 있다. 이러한 유전자에 의해 암호화된 단백질은 정자형성, 배아 착상, 중추 네트웍 형성 및 종양 진행에서 중요한 혈장 막 단백질이다. 또한, 암호화된 단백질은 다수의 면역글로불린 상과(superfamily)이다. 상이한 동형단백질을 암호화하는 다수의 전사 변이체가 이러한 유전자가 발견되었으며, 구체적으로 GenBank NM_001728.3, 바시진 동형단백질(바시진 동형단백질) 1 전구체; GenBank NM_198589.2, 바시진 동형단백질 2; GenBank NM_198590.2, 바시진 동형단백질 동형단백질 3; 및 GenBank NM_198591.2, 바시진 동형단백질 4 (서열 목록 번호 1-8에 제시됨)이다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/682에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. emmprin의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
HMOX1
HMOX1은 헴(heme) 옥시게나제(디사이클링); HO-1; HSP-32; 및 bK286B10으로도 알려져 있다. 헴 이화작용에서 필수 효소인 유전자 헴 옥시게나제에 의해 암호화된 단백질은 헴을 분해하여 빌리버딘 (차후에 빌리버딘 리덕타제에 의해 빌리루빈으로 전환됨), 및 추정상의 신경전달물질인 일산화탄소를 형성한다. 헴 옥시게나제 활성은 그것의 기질 헴 및 다양한 비-헴 물질에 의해서 유발된다. 헴 옥시게나제는 2개의 동질효소, 즉, 유도성 헴 옥시게나제-1 및 구성요소 헴 옥시게나제-2로서 발생한다. HMOX1 및 HMOX2는 헴 옥시게나제 과에 속한다. HMOX1에 대한 젠뱅크(GenBank) 인수 번호는 NM_002133이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 번호 9-10에 제시된다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3162에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. HMOX1의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
IGFBP7
인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7)은 AGM; PSF; TAF; FSTL2; IBP-7; MAC25; IGFBP-7; RAMSVPS; IGFBP-7v; 및 IGFBPRP1으로도 알려져 있다. 이 유전자는 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 결합 단백질(IGFBP) 과의 구성원을 암호화한다. IGFBP는 IGF와 높은 친화도로 결합하여, 체액 및 조직에서 IGF 이용률을 조절하고 수용체에 대한 IGF 결합을 조절한다. 상기 단백질은 IGF-I 및 IGF-II에 비교적 낮은 친화도로 결합하며, 저친화도 IGFBP의 하과(subfamily)에 속한다. 또한, 프로스타글란딘 생성 및 세포 접착을 촉진한다. 다른 예로서, 상기 유전자에 대해 상이한 동형단백질을 암호화하는 스플라이싱된 전사 변이체가 개시된 바 있으며, 한 변이체는 망막 동맥 마크로아뉴리즘(macroaneurysm) (PMID:21835307)과 관련된 것이다. IGFBP7 동형단백질 1 및 2의 젠뱅크 인수 번호는 각각 NM_001553 및 NM_001253835이고, 그 서열이 서열 목록 번호 11-14에 제시되어 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3490에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. IGFBP7의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
CCDC47
이중나선 도메인 함유 47(CCDC47)은 GK001; MSTP041로도 알려져 있다. 젠뱅크 인수 번호는 NM_020198이며 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 15-16에 제시되어 있다. CCDC47의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
PTX3
PTX3은 펜트락신 3, 장쇄; TNFAIP5; TSG-14; TBF 알파-유도 단백질 5; IL-1 베타에 의해 급속하게 유도되는 펜탁신 관련 유전자, 종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질 5; 펜탁신 관련 단백질 PTX3; 펜트락신-3; IL-1 베타에 의해 급속하게 유도되는 펜트락신 관련 유전자; 펜트락신 관련 단백질 PTX3; 종양 괴사 인자 알파-유도 단백질 5; 종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질 5; 종양 괴사 인자-유도성 14 단백질; 및 종양 괴사 인자 유동성 단백질 TSG-14로도 알려져 있다. 젠뱅크 인수 번호는 NM_002852이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 17-18에 제시되어 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5806에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. PTX3의 수준 감소는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
IL27
인터류킨-27(IL-27)은 IL-27, IL-27A, IL27A, IL27p28, IL30, p28, IL-27 p28 서브유닛; IL-27 서브유닛 알파; IL-27-A; IL27-A; 인터류킨 30; 및 인터류킨-27 서브유닛 알파로도 알려져 있다. 상기 유전자에 의해 암호화되는 단백질은 이종이합체 사이토킨 복합체의 서브유닛중 하나이다. 상기 단백질은 인터류킨 12A(IL12A)와 관련된다. 이것은 엡스타인-바르 바이러스 유발 유전자(EBI3), 인터류킨 12B(IL12B) 유사 단백질과 상호작용을 하며, 메모리 CD4(+) T 세포가 아닌 순수형 세포의 금속 팽창을 구동하는 것으로 밝혀진 복합체를 형성한다. 또한, 상기 복합체는 인터류킨 12와 강하게 상승작용을 하여 순수형 CD4(+) T 세포의 인터페론 감마(IFNG) 생산을 개시하는 것으로도 밝혀졌다. 이러한 사이토킨의 생물학적 효과는 부류 I 사이토킨 수용체 (WSX1/TCRR)에 의해 매개된다. 젠뱅크 인수 번호는 NM_145659이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 19-20에 제시되어 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/246778에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. IL27의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
PAI1
PAI1은 SERPINE1, 세르핀 펩티다아제 억제제, 클레이드 E(넥신, 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1), 멤버 1; PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1; 내피 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플라스미노겐 활성화제 억제제 1; 세린 (또는 시스테인) 프로티나제 억제제, 클레이드 E(넥신, 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1), 멤버 1; 및 세르핀 E1으로도 알려져 있다. 상기 유전자는 세린 프로티나제 억제제 (세르핀) 상과의 구성원을 암호화한다. 상기 구성원은 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 및 유로키나제(uPA)의 주요 억제제이므로, 섬유소용해의 억제제이다. 상기 유전자의 결함은 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 결핍증(PAI-1 결핍증)의 원인이며, 상기 유전자 생성물의 높은 농도는 혈전성향증과 관련된다. 다른 예로서, 상기 유전자에 대해 상이한 동형단백질을 암호화하는 스플라이싱된 전사 변이체가 밝혀져 있다. 젠뱅크 인수 번호는 NM_000602 및 NM_001165413이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 21-24에 제시되어 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5054에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. PAI1의 수준 감소는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
CFL2
CFL2는 코필린 2 (근육); NEM7; 코필린, 근육 동형단백질; 및 코필린-2로도 알려져 있다. 상기 유전자는 액틴-필라멘트 역학의 제어에 관여하는 세포내 단백질을 암호화한다. 상기 단백질은 핵내 및 세포질 액틴 막대의 주요 성분이다. 이것은 G- 및 F-액틴과 1:1의 코플린 : 액틴 비율로 결합하며, pH에 의존하는 방식으로 액틴 중합 및 탈중합을 제어한다. 상기 유전자에서 돌연변이는 선천성 근병증의 한 형태인 네말린 근병증 유형 7을 유발한다. 그러나 다른 이어붙이기는 3가지 전사 변이체를 초래하며, 변이체 중 두 가지는 동일한 단백질을 암호화한다. 서열은 젠뱅크 인수 번호 NM_001243645 (코필린-2 동형단백질 2); NM_021914 (코필린-2 동형단백질 1); 및 NM_138638 (전사변이체 코필린-2 동형단백질 1)에서 입수할 수 있다. 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 25-30에 제시되어 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1073에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. CFL2의 수준 증가는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
EDIL3
EDIL3은 EGF 유사 반복순서 및 디스코이딘 I 유사 도메인 3; DELI; 발달상 내피 위치-1; 발달상 조절된 내피 세포 위치 1 단백질; 및 인테그린 결합 단백질 DEL 1으로도 알려져 있다. 상기 유전자에 의해 암호화되는 단백질은 인테그린 리간드이다. 이것은 신혈관생성을 매개하는 데 중요한 역할을 하며 혈관벽 리모델링 및 발달에 중요한 것일 수 있다. 또한, 이것은 내피 세포 거동에 영향을 미친다. 젠뱅크 인수 번호는 NM_005711이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 31-42에서 찾아볼 수 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih.gov/ gene/10085에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. EDIL3의 수준 감소는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
NUCB1
NUCB1은 누클레오빈딘 1; CALNUC; 및 NUC로도 알려져 있다. 상기 유전자는 작은 칼슘 결합 EF-핸드 단백질 과의 구성원을 암호화한다. 암호화된 단백질은 골지(Golgi) 칼슘 항상성 및 Ca(2+)-조절 신호 형질도입 활동에서 중요한 역할을 한다. 젠뱅크 인수 번호는 1.NM_006184이고 아미노산 및 핵산 서열은 서열 목록 번호 33-34에서 찾아볼 수 있다. 유전자에 관한 추가의 정보는 www.ncbi.nlm.nih. gov/gene/4924에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본 출원의 우선일자에 이용가능한 형태로서 본원에 참고로 포함된다. NUCB1의 수준 감소는 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 심근증의 표시이다.
지질
지질 마커 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3 및 LPC20:3은 공지의 심장독성 약물로 치료되지 않은 당뇨병 및 공지의 심장독성 약물로 치료된 심근증이 없는 당뇨병과 비교하여, 공지의 심장독성 약물로 치료된 심근증으로 임상 진단된 당뇨병 피검체에서 현저하게 감소되었다. 그러므로, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3 및 LPC20:3의 수준 감소는 심근증을 비롯한 심장 질환의 표시이다. 정상 피검체에 비해서 PD18:0-20:3의 수준이 감소함은 심혈관 질환의 표시인 심장 리모델링의 표시이다.
마커의 실체에 좌우되어, 마커의 증가 또는 감소가 심부전 또는 심근증을 비롯한 심장 질환의 표시이거나 약제가 심장독성일 가능성이 있다는 표시가 될 수 있다. 예를 들면, 정상 피검체에 비해서 PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸렸거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이라는 표시이다. 역으로, 정상 피검체에 비해서 PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가하거나 변화없음은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸리지 않았거나 심혈관 질환 발병 위험이 크지 않다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이 아니라는 표시이다.
정상 피검체에 비해서 HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가함은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸렸거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이라는 표시이다. 역으로, 정상 피검체에 비해서 HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸리지 않았거나 심혈관 질환 발병 위험이 크지 않다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이 아니라는 표시이다.
지질 마커의 경우, 정상 피검체에 비해서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸렸거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이라는 표시이다. 정상 피검체에 비해서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가함은 당해 피검체가 심혈관 질환에 걸리지 않았거나 심혈관 질환 발병 위험이 크지 않다는 표시이거나, 당해 약제가 심장독성이 아니라는 표시이다.
심혈관 질환 치료용 약제를 동정하기 위해 화합물을 분석할 경우에, 미처리된 세포에 비해서 시험 화합물로 처리된 시험 세포에서 PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 당해 시험 화합물이 심혈관 질환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다. 역으로, PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가함은 시험 약제가 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시일 것이다.
심혈관 질환 치료용 약제를 동정하기 위해 화합물을 분석할 경우에, 미처리된 세포에 비해서 시험 화합물로 처리된 시험 세포에서 HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가함은 당해 시험 화합물이 심혈관 질환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다. 역으로, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 시험 약제가 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시일 것이다.
심혈관 질환 치료용 약제를 동정하기 위해 화합물을 분석할 경우에, 미처리된 세포에 비해서 시험 화합물로 처리된 시험 세포에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 감소함은 당해 시험 화합물이 심혈관 질환의 치료에 효과적이지 않다는 표시이다. 역으로, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 증가함은 시험 약제가 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시일 것이다.
상대값이 아닌 절대값으로서 혈청에서 검출되는 마커의 양은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 표시로 생각될 수 있다. 예를 들면, 1000 pg/ml, 900 pg/ml, 800 pg/ml, 700 pg/ml, 600 pg/ml, 또는 500 pg/ml CCDC47 이하의 혈청 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환이 없다는 표시일 수 있다. 1300 pg/ml, 1400 pg/ml, 1500 pg/ml, 1600 pg/ml, 1700 pg/ml, 1800 pg/ml, 1900 pg/ml, 또는 2000 pg/ml CCDC47 이상의 혈청 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환이 없다는 표시일 수 있다. PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 10 pmole/mg 단백질, 8 pmole/mg 단백질, 6 pmole/mg 단백질, 또는 5 pmole/mg 단백질 이하의 혈청 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 표시로 생각될 수 있다. PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 12 pmole/mg 단백질, 14 pmole/mg 단백질, 16 pmole/mg 단백질, 또는 20 pmole/mg 단백질 이상의 혈청 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환이 없다는 표시로 생각될 수 있다. LPC20:3 마커에 대하여, 25 pmole/mg 단백질, 22 pmole/mg 단백질, 20 pmole/mg 단백질, 18 pmole/mg 단백질 또는 15 pmole/mg 단백질 이하의 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 표시이다. LPC20:3의 30 pmole/mg 단백질, 35 pmole/mg 단백질, 40 pmole/mg 단백질 또는 45 pmole/mg 단백질 이하의 수준은 심부전 또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환이 없다는 표시로 생각될 수 있다.
본 발명의 진단/예측 용도
본 발명은 피검체에서 심혈관 질환, 특히 심부전 및/또는 심장독성 약제와의 접촉으로 인한 심근증을 진단하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료 요법에 대한, 심혈관 질환, 특히 심부전 및/또는 심장독성 약제와의 접촉으로 인한 심근증을 비롯한 심근증의 반응을 예측 또는 모니터링하는 방법을 제공한다. 이외에도, 본 발명은 예컨대 비-심장 관련 질환 또는 증상에 대하여 잠재 심장독성 약제의 용량을 감소시키기 위해서 치료 요법에서의 변화를 선택하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 한 실시양태에서, 심혈관 질환, 특히 심부전 및/또는 심장독성 약제와의 접촉으로 인한 심근증을 비롯한 심근증을 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 심장혈관 질환을 예측하기 위해 당업자에 의해 사용되는 임의의 다른 방법과 함께 실시될 수 있다. 본 발명의 진단 및 예측 방법은 피검체에 대하여 추가의 및/또는 더 공격적인 시험 또는 모니터링을 수행하여야 하는지의 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 심장혈관 질병의 합병증인 질환은 단일의 시험을 사용해서는 거의 진단되지 않는 것으로 이해된다. 그러므로, 일반적으로 본 발명의 진단, 예측 및 모니터링 방법은 당업자에게 알려진 다른 방법과 함께 사용된다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 유전자 시험 및/또는 비-마커계 방법, 예컨대 의료 및 가족 이력의 분석, 신체 검사, 혈액 검사, 및 흉부 X레이, EKG(심전도검사), 홀터 및 활동 모니터, 심초음파검사, 스트레스 시험, 심장 특성분석, 관상동맥 조영술 및 심근 생검을 비롯한 활영 및 기능 분석과 함께 수행될 수 있다.
피검체에서 치료 요법, 예컨대 혈액 희석제, 외과수술, 베타-차단제의 효율; 또는 심근증을 잠재적으로 유발하거나 악화시키는 약제(즉, 심장독성 약제)를 사용한 비-심장관련 질병의 치료 변경 효율을 평가하는 방법도 제공된다. 이러한 방법에서, 한 쌍의 샘플 (조기 시점에 또는 치료 요법에 앞서 피검체로부터 수득한 제1 샘플 및 늦은 시점에, 예컨대 피검체가 치료 요법의 일부를 경험하거나 치료 요법을 변경한 경우 늦은 시점에 피검체로부터 수득한 제2 샘플)에서 마커의 양을 분석한다.
또한, 본 발명의 방법은 약제의 심장독성을 조절, 예컨대 감소시킬 수 있는 화합물을 선택하는 데 사용될 수 있다. 이 방법에서, 심근세포를 시험 화합물과 접촉시키고, 시험 화합물이 심근세포에서 본 발명의 1종 이상의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절하는 능력을 측정하며, 이 때 심근세포에서 본 발명의 1종 이상의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절하는 시험 화합물을 약제의 심장독성을 감소시킬 수 있는 화합물로서 선택한다.
본 발명의 방법을 사용해서, 다양한 분자들을 선별하여 본 발명의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절하는 분자를 동정할 수 있다. 피검체에서 심근증을 예방 또는 치료하기 위해 이와 같이 동정된 화합물을 피검체에게 제공할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 다양한 특징들을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
심장독성 약제 또는 구조제에 대한 검색 방법
본 발명의 방법을 사용해서, 특히 세포막을 교차할 수 있을 정도로 충분히 작은 분자들을 비롯한 다양한 분자를 검색하여 본 발명의 마커의 형질발현도를 조절, 예컨대 증가 또는 감소시키는 분자들을 동정할 수 있다. 이와 같이 동정된 화합물을 피검체에서 약물 유발성 심장독성을 감소, 경감 또는 예방하기 위해 피검체에게 제공할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 약물 유발성 심장독성을 감소 또는 예방하거나, 심근증을 예방 또는 치료할 수 있는 약제를 동정하는 방법을 제공한다: (i) 독성 유발 약물로 처리하기 전에 수득한 제1 세포 샘플에 존재하는 1종 이상의 바이오마커의 정상 수준을 측정하는 단계; (ii) 독성 유발 약물로 처리한 후에 수득한 제2 샘플에 존재하는 1종 이상의 바이오마커의 처리된 수준을 측정하여 처리된 세포 샘플에서 형질발현 변화를 갖는 1종 이상의 바이오마커를 동정하는 단계; (iii) 독성 유발 약물 및 구조제로 처리한 후에 수득한 제3 세포 샘플에 존재하는 독성 유발 약물로 처리된 샘플에서 변화된 형질발현도를 갖는 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및 (iv) 상기 제3 샘플에서 측정한 1종 이상의 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에서 측정한 1종 이상의 바이오마커의 수준과 비교하는 단계 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교해서 제3 샘플에서 1종 이상의 바이오마커의 정규화된 수준은 상기 약제가 약물 유발성 심장독성을 감소 또는 예방할 수 있거나 심근증을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다는 표시이다). 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커는 본 명세서에 개시된 마커들로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 세포는 심혈관계의 세포, 예컨대 심근세포이다. 한 실시양태에서, 상기 세포는 당뇨병 심근세포이다. 한 실시양태에서, 상기 약물은 당뇨병, 비만증 또는 심혈관 질환 치료용 약물 또는 약물 후보이다. 한 실시양태에서, 상기 약물은 안트라사이클린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 트라스투주맙, 겜시타빈, 글리타존 (예: 로지글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 카버골린, 퍼골라이드, 서마트립탄, 비스포스포네이트, 또는 TNF 길항물질이다. 한 실시양태에서, 상기 제1 샘플과 비교해서 상기 제3 샘플에서 본 명세서에 개시된 마커들로부터 선택된 바이오마커 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160 또는 그 이상의 바이오마커의 형질발현의 정규화된 수준은 상기 구조제가 약물 유발성 심장독성을 감소 또는 예방할 수 있다는 표시이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7종의 마커이다.
한 실시양태에서, 상기 피검체는 인간이다.
한 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 바이오마커의 형질발현도는 샘플에서 형질전사된 폴리누클레오티드 또는 그 일부를 평가함으로써 측정된다. 한 실시양태에서, 형질전사된 폴리누클레오티드를 평가하는 것은 형질전사된 폴리누클레오티드를 증폭하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 피검체 샘플에서 마커의 형질발현도는 샘플에서 단백질 또는 그 일부를 평가함으로써 측정된다. 한 실시양태에서, 단백질은 당해 단백질과 특이적으로 결합하는 시약을 사용해서 평가한다.
한 실시양태에서, 피검체 샘플에서 마커의 수준은 샘플에서 지질 수준, 또는 지질 수준의 비율 (예: 한 특이적 지질 대 다른 지질의 비율, 또는 한 지질 대 총 지질의 비율)을 평가함으로써 측정된다.
한 실시양태에서, 샘플에서 1종 이상의 마커의 형질발현도는 상기 샘플의 중합체 연쇄 반응 (PCR) 증폭 반응, 리버스-트랜스크립타제 PCR 분산, 단일 가닥 형태 다형성 분석 (SSCP), 부조화 분열 검출, 이형이중가닥 분석, 서던 블롯(southern blot) 분석, 노던 블롯(nothern blot) 분석, 웨스턴 블롯(western blot) 분석, 동일계상 하이브리드화, 어레이 분석, 데오시리보핵산 서열, 제한 분절 길이 다형 분석, 및 이들의 조합 또는 부분 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기법을 사용해서 측정한다.
한 실시양태에서, 샘플에서 마커의 형질발현도는 면역조직화학분석, 면역세포화학분석, 유세포분석, ELISA 및 질량 분석으로 이루어진 군으로부터 선택된 기법을 사용해서 측정한다.
지질 검출은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 다수의 분광학적 방법들중 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 지질 수준은 크로마토그래피 방법을 사용해서 측정한다.
한 실시양태에서, 다수의 마커의 수준을 측정한다.
또한, 본 발명은 필요로 하는 피검체에서 약물 유발성 심장독성을 비롯한 심근증을 경감, 감소, 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 피검체 (예: 포유류, 인간 또는 인간이 아닌 동물)에게 본 발명의 검색 방법에 의해 동정된 약제를 투여함으로써 피검체에서 약물 유발성 심장독성을 감소 또는 예방하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 이미 심장독성 유발 약물로 처리된 피검체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 심장독성 유발 약물로 피검체를 처리함과 동시에 상기 피검체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 상기 약제는 심장독성 유발 약물로 피검체를 처리하기 전에 피검체에게 투여한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 CCDC47 및 HMOX1중 하나 또는 둘 다이다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커는 CCDC47 및 HMOX1이다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커는 CCDC47, HMOX1, 및 PAI-1이다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커는 CCDC47, HMOX1, 및 PTX3이다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커는 CCDC47, HMOX1, PAI-1, 및 PTX3이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7종의 마커이다.
또한, 본 발명은 약물 유발성 세포독성에 대한 예측용 마커로서 유용한 바이오마커 (예: 유전자 및/또는 단백질)를 제공한다. 이러한 바이오마커로서는 본 명세서 전반에 걸쳐 개시된 마커를 들 수 있다. 특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 TIMP1, PTX3, HSP76, FINC, CYB5, PAI1, IBP7 (IGFBP7), 1C17, EDIL3, HMOX1, NUCB1, CS010, 및 HSPA4로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7종의 마커이다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 지질 마커를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커는 1종 이상의 키나아제 마커를 포함한다.
그러나, 당업자라면 본 명세서에 개시된 방법을 사용함으로써, 예를 들면 본 명세서에 개시된 방법을 사용하되 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 사용함으로써 약물 유발성 심장독성을 예측하는 또 다른 바이오마커를 동정할 수 있을 것이다. 본 발명의 심근증 및 약물 유발성 심장독성 바이오마커의 예들을 이하에 설명한다.
본 발명의 표적은 본 명세서에 개시된 유전자, 단백질, 효소 또는 지질을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 설명된 실험 결과에 근거하여, 심장 질환에서 조절되는 핵심 마커는 상이한 경로 또는 분자군, 예를 들면 세포골격 성분, 형질전사 인자, 세포사멸 반응, 5탄당 인산염 경로, 생합성 경로, 산화 스트레스(산화촉진제), 막 변화 및 산화성 포스포릴화 대사와 관련된 것이거나 이러한 것으로 분류될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 마커는 본 명세서에 개시된 마커들로부터 선택된 1종 이상의 유전자 (또는 단백질)을 포함할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 마커는 본 명세서에 개시된 마커들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 또는 그 이상의 마커들의 조합이다.
동정된 마커의 조절인자를 동정하는 데 유용한 검색 분석법은 이하에 설명한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절함으로써 심근증 또는 독성 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용한, 조절인자, 즉, 후보 또는 시험 화합물 또는 약제 (예: 단백질, 펩티드, 펩티드모방체, 펩토이드, 소분자 또는 기타 약물)를 동정하는 방법 (본 명세서에서 "검색 분석"으로도 언급함)을 제공한다. 이와 같은 분석은 일반적으로 본 발명의 마커와 1종 이상의 분석 성분 사이의 반응을 포함한다. 다른 성분은 시험 화합물 자체, 또는 시험 화합물 및 본 발명의 방법의 천연의 결합 상대의 혼합물일 수 있다. 분석을 통해 동정된 화합물, 예컨대 본 명세서에 개시된 화합물들은 예컨대 질환 상태 또는 독성 상태의 공격성을 조절, 예컨대 억제, 경감, 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 제1 세포를 시험 약제와 접촉시키고, 시험 약제와 접촉한 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD관련 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 마커의 수준을 검출함으로써, 심장독성을 유발하거나 유발할 위험이 있는 약제를 동정하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커의 수준을 검출하는 것은 1종 이상의 바이오마커 각각과 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체를 형성하고, 각각의 바이오마커와 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체의 형성을 검출하는 단계; 및/또는 상기 세포로부터 1종 이상의 바이오마커를 분리함으로써 1종 이상의 바이오마커 각각에 대하여 특별한 하나 이상의 특징을 검출하는 단계; 및 상기 제1 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 시험 약제와 접촉하지 않은 대조군 세포인 제2 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함한다 (여기서, 여기서 상기 제2 세포와 비교해서 제1 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 시험 약제가 심장독성을 유발하거나 유발할 위험이 있다는 표시임).
다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 세포를 심장독성 약제와 접촉시키고; 제2 세포를 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉시킨 후에; 심장독성 약제와 접촉한 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD관련 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 마커의 수준을 검출한 다음, 상기 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉한 제2 세포에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 더 검출함으로써, 약물 유발성 심장독성을 예방, 감소 또는 치료하기 위한 구조제를 동정하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 바이오마커의 수준을 검출하는 것은 1종 이상의 바이오마커 각각과 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체를 형성하고, 각각의 바이오마커와 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체의 형성을 검출하는 단계; 및/또는 상기 세포로부터 1종 이상의 바이오마커를 분리함으로써 1종 이상의 바이오마커 각각에 대하여 특별한 하나 이상의 특징을 검출하는 단계; 및 상기 제2 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제1 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함한다 (여기서, 여기서 상기 제1 세포와 비교해서 제2 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 구조제 후보가 약물 유발성 심장독성의 예방, 감소 또는 치료용 구조제라는 표시임).
본 발명의 검색 분석에 사용되는 시험 화합물은 임의의 원천으로부터, 예를 들면 천연 및/또는 합성 화합물의 조직적 라이브러리부터 입수할 수 있다. 또한, 시험 화합물은 다음과 같은 당분야에 알려진 조합 라이브러리 방법 중 다수의 접근법에 의해서 수득할 수 있다: 생물학 라이브러리; 펩토이드 라이브러리 (펩티드의 작용기를 갖되, 효소 분해에 대하여 내성이 있지만, 그럼에도 불구하고 생물활성을 유지하는 신규의 비펩티드 골격을 갖는 분자들의 라이브러리; 참조예: Zuckermann et al., 1994, J. Med . Chem . 37: 2678-85); 공간적으로 어드레스가능한(addressable) 평행 고체 상 또는 용액상 라이브러리; 디콘볼루션(deconvolution)을 필요로 하는 합성 라이브러리 방법; '1-비이드 1-화합물' 라이브러리 방법; 및 친화 크로마토그래피 선별을 사용하는 합성 라이브러리 방법. 생물학 라이브러리 및 펩토이드 라이브러리 접근법은 펩티드 라이브러리에 제한되지만, 다른 네 가지 접근법은 화합물의 펩티드, 비펩티드 올리고머 또는 소분자라이브러리에 적용 가능하다 (Lam, 1997, Anticancer Drug Des. 12:145).
분자 라이브러리의 합성에 대한 방법의 예들이 당분야에 알려져 있으며, 예를 들면 다음과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다: DeWitt et al. (1993) Proc . Natl. Acad . Sci . U.S.A . 90:6909; Erb et al. (1994) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 91:11422; Zuckermann et al. (1994). J. Med . Chem . 37:2678; Cho et al. (1993) Science 261:1303; Carrell et al. (1994) Angew . Chem . Int . Ed. Engl . 33:2059; Carell et al. (1994) Angew . Chem . Int . Ed. Engl . 33:2061; 및 Gallop et al. (1994) J. Med . Chem. 37:1233.
화합물의 라이브러리는 용액중에 (예: Houghten, 1992, Biotechniques 13:412-421), 또는 비이드상에 (Lam, 1991, Nature 354:82-84), 칩상에 (Fodor, 1993, Nature 364:555-556), 세균 및/또는 포자상에 (Ladner, USP 5,223,409), plasmids (Cull et al, 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869) 또는 파지(phage)상에 (Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390; Devlin, 1990, Science 249:404-406; Cwirla et al, 1990, Proc . Natl . Acad . Sci. 87:6378-6382; Felici, 1991, J. Mol . Biol . 222:301-310; Ladner, 상기 문헌) 제공될 수 있다.
본 발명의 검색 방법은 독성 상태 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계 및 상기 세포에서 시험 화합물이 본 발명의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절하는 능력을 측정하는 단계를 포함한다. 본 발명의 마커의 형질발현 및/또는 활성은 본 명세서에 설명한 바와 같이 측정할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 마커의 기질 또는 그의 생물학적 활성 부분인 후보 또는 시험 화합물을 검색하는 분석법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 마커 또는 그의 생물학적 활성 부분에 결합하는 후보 또는 시험 화합물을 검색하는 분석법을 제공한다. 시험 화합물이 마커에 직접적으로 결합할 수 있는 능력을 측정하는 것은 예를 들면 당해 화합물을 방사능 동위원소 또는 효소 라벨과 커플링시켜서 복합체에서 라벨링된 마커 화합물을 검출함으로써 상기 화합물의 마커에 대한 결합을 측정함으로써 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (예: 마커 기질)을 직접 또는 간접적으로 131I, 125I, 35S, 14C, 또는 3H로 라벨링하고, 방사능동위원소를 방사능방출의 직접 계수 또는 신틸레이션 계수에 의해 검출할 수 있다. 다른 예로서, 분석 성분을 예컨대 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리 인산염 또는 루시페라제로 효소 라벨링하고, 효소 라벨을 적절한 기질의 생성물로의 전환률을 측정함으로써 검출할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 검색 분석법에 의해 동정된 신규 약제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에서 동정된 약제를 적절한 동물 모델에 사용하는 것도 본 발명의 범위내에 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 바와 같이 동정된 본 발명의 마커의 형질발현 및/또는 활성을 조절할 수 있는 약제를 동물 모델에 사용하여, 당해 약제의 치료의 효율, 독성 또는 부작용을 측정할 수 있다. 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 바와 같이 동정된 약제를 동물 모델에 사용하여 상기 약제의 작용 메카니즘을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 치료용 검색 분석법에 의해 동정된 신규 약제를 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
진단 분석 및 마커 검출 분석
단백질 및 핵산 마커에 대한 마커 검출은 일반적으로 마커와 탐침자 사이의 특이적인 복합체를 형성하는 것과, 상기 마커 및 탐침자를 함유하는 복합체를 검출하는 것을 기본으로 한다. 특정의 실시양태에서, 상기 복합체는 복합체로부터 미결합된 마커 또는 미결합된 탐침자 중 하나 이상을 제거함으로써 검출한다. 특정의 실시양태에서, 복합체의 형성은 검출가능한 신호를 생성한다.
특정의 실시양태에서, 단백질 마커는 항체 또는 수용체에 의해 결합되어 복합체를 형성한다. 다른 예로서, 핵산은 보체 핵산에 의해 결합되어 복합체를 형성한다.
특정의 실시양태에서, 복합체는 일단 형성된 다음에는 분석의 잔여 부분에 걸쳐 거의 그대로 유지된다. 예를 들면, 항체계 분석, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯, 면역침강, 면역조직화학, 단백질 칩, 형광 활성화 셀 분류에서 마커-항체 복합체가 형성된다. 항체계 단백질 분리 방법, 예컨대 Harlow 및 Lane의 문헌 (Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York)에 개시된 것과 같은 방법을 마커 검출에 사용할 수 있다. 마커 핵산과 핵산 탐침자 사이에 형성된 복합체는 일단 형성된 다음에는 분석, 예컨대 유전자칩, 형광 동일계상 하이브리드화(FISH), 서던 또는 노던 블로팅 전반에 걸쳐 유지되거나, 일시적으로, 임의로 반복적으로 분석, 예컨대 PCR 및 기타 핵산 증폭 방법 전반에 걸쳐 형성된다.
생물학적 샘플에서 마커 단백질 또는 핵산의 존재 또는 부재를 검출하는 방법의 일례는 시험 피검체로부터 생물학적 샘플 (예: 체액 또는 조직 샘플)을 수득하는 단계 및 상기 생물학적 샘플을 폴리펩티드 또는 핵산 (예: mRNA, 게놈 DNA 또는 cDNA)을 검출할 수 있는 화합물 또는 약제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 검출 방법을 사용하여 예컨대 시험관내에서 뿐 만 아니라 생체내에서 생물학적 샘플 중의 mRNA, 단백질, cDNA 또는 게놈 DNA를 검출할 수 있다. 예를 들면, mRNA를 검출하는 시험관내 기법으로서는 PCR, 마이크로어레이 또는 유전자 칩, 노던 하이브리드화 및 동일계상 하이브리드화를 들 수 있다. 마커 단백질을 검출하는 시험관내 기법으로서는 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA), 웨스턴 블롯, 도트(dot) 또는 슬롯(slot) 블롯, 면역침강 및 면역형광을 들 수 있다. 게놈 DNA를 검출하는 시험관내 기법으로서는 서던 하이브리드화를 들 수 있다. 또한, 마커 단백질을 검출하는 생체내 기법으로서는 피검체내로 단백질 또는 그의 분절을 표적으로 하는 표지화된 항체를 도입하는 것을 포함한다. 예를 들면, 항체를 방사능 마커로 표지화하고 피검체내의 그의 존재 및 위치를 표준 촬영 기법에 의해 검출할 수 있다.
이와 같은 진단 및 예측 분석의 일반적인 원리는, 마커와 탐침자가 상호작용하고 결합하는 데 충분한 시간 동안 적절한 조건하에 마커 및 탐침자를 함유할 수 있는 샘플 또는 반응 혼합물을 제조함으로써, 반응 혼합물에서 제거 및/또는 검출될 수 있는 복합체를 형성하는 것을 포함한다. 상기 방법에 사용되는 특이적인 탐침자는 여러가지 인자에 좌우된다. 예를 들면, 노던, 서던, 도트 또는 슬롯 블로팅 및 동일계상 하이브리드화와 같은 방법은 일반적으로 각각의 마커의 검출에 대하여 단일 탐침자를 사용한다. 형질발현도는 서던 블롯에 의해 검출되지 않는 것으로 이해된다. 그러므로, 당해 마커 서열에 특이적으로 하이브리드화할 탐침자를 일반적으로 엄격한 조건하에 제공하는데, 길이가 약 20 누클레오티드 이상인 탐침자, 바람직하게는 길이가 약 30 누클레오티드 이상인 탐침자, 바람직하게는 길이가 50 누클레오티드 이상인 탐침자이다. 탐침자의 길이는 유전자가 짧을 경우 그 유전자의 길이에 의해 제한될 수 있다. 일반적으로, 탐침자는 약 500 누클레오티드 이하, 일반적으로 약 400 누클레오티드 이하, 일반적으로 약 300 누클레오티드 이하, 일반적으로 약 200 누클레오티드 이하이다. 핵산 탐침자는 제공된 수치에 의해 괄호로 묶이는 임의의 길이 범위일 수 있다. 마커 핵산이 단일 탐침자 서열에 결합하는 방법에서, 탐침자 서열은 일반적으로 검출가능한 라벨, 예컨대 SYBR® 그린(green)을 포함하거나 이에 결합한다.
증폭 단계를 포함하는 방법, 예컨대 프라이머(primer) 연장 또는 PCR, 예를 들면 정량적 또는 실시간 PCR, 및 동일계상 PCR에서, 비교적 짧은 탐침자, 예컨대 일반적으로 약 15 누클레오티드 내지 약 50 누클레오티드 길이인 탐침자를 마커의 검출에 사용한다. PCR 방법에서, 통상적으로 "프라이머"로 언급되는 2종 이상의 탐침자를 쌍으로 사용하여 당해 표적 서열을 증폭한다. 정량적 PCR의 특정 형태에서, 제3 프라이머를 검출에 사용하지만, 표적의 증폭에는 사용하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 1종 이상의 프라이머는 검출가능한 라벨(label)을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 증폭 생성물은 검출가능한 라벨을 결합할 수 있다.
비천연 염기, 당 및 골격 부분을 포함하는 핵산을 탐침자에 사용하여 탐침자의 그 표적 서열에 대한 친화성 및/또는 특이성을 조절할 수 있다.
단백질 마커의 검출용 탐침자는 일반적으로 항체, 일반적으로 단백질에 특이적인 모노클로날(monoclonal) 항체 또는 재조합 항체를 포함한다. 항체는 넓은 의미로는 항체의 천연 형태 (예: IgG, IgA, IgM, IgE) 및 재조합 항체, 예컨대 단쇄 항체, 키메라 항체 및 인간화 항체와 다특이성 항체, 뿐만 아니라 이들의 분절과 유도체를 포함한다. 항체 유도체는 항체에 접합된 단백질 또는 화학 부분을 포함할 수 있다. ELISA 방법은 일반적으로 마커상의 구별되는 부위에서 당해 마커에 결합하는 2종의 항체를 사용한다. 웨스턴 블롯, 도트 및 슬롯 블롯, 면역조직화학 방법 및 경우에 따라 ELISA 및 면역침강 방법은 탐침자를 결합하는 항체 (즉, 2차 항체)에 결합하는 항체를 사용한다. 특정의 실시양태에서, 2차 항체는 검출가능하게 표지화된다.
마커의 검출용 분석은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예시적인 방법들을 이하에 설명한다.
예를 들면, 이와 같은 분석을 수행하는 한 방법은 마커 또는 탐침자를 고체상 지지체 (기질로도 언급됨)상에 고정시키고, 반응 종료시에 고체상에 고정된 표적 마커/탐침자 복합체를 검출하는 것을 포함한다. 이와 같은 방법의 한 실시양태에서, 피검체로부터 취한, 마커의 존재 및/또는 농도에 대해 분석하고자 하는 피검체를 담체 또는 고체상 지지체상에 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 반대 상황이 가능하며, 여기서는 탐침자를 고체상에 고정시키고 피검체로부터 취한 샘플을 분석의 비고정 성분으로서 반응시킬 수 있다. 2종 이상의 구별되는 탐침자가 예컨대 2종 이상의 마커의 검출을 위해, 또는 1종 이상의 마커와 적절한 대조군의 검출을 위해 부착된 고체 지지체가 패널(panel)로서 알려져 있다.
분석 성분을 고체상에 고정하는 여러 가지 방법들이 확립되어 있다. 이러한 방법들은 바이오틴 및 스트렙타비딘의 접합을 통해 부동화된 마커 또는 탐침자 분자를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 바이오티닐화 분석 성분들은 당분야에 알려진 기법 (예: 바이오티닐화 키트, 피어스 케미컬스, 록필드, 일리노이)을 사용해서 바이오틴-NHS(N-히드록시-숙신이미드)로부터 제조하고, 스트렙타비딘이 피복된 96웰 플레이트 (피어스 케미컬)의 벽에 부동화시킬 수 있다. 특정의 실시양태에서, 분석 성분들이 부동화된 표면을 사전에 제조하고 보관할 수 있다.
이와 같은 분석에 적합한 다른 담체 또는 고체상 지지체로서는 마커 또는 탐침자가 속하는 분자의 부류와 결합할 수 있는 임의의 물질을 들 수 있다. 공지의 지지체 또는 담체로서는, 유리, 폴리스티렌, 니트로셀룰로오스, 나일론, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리에틸렌, 덱스트란, 아밀라아제, 천연 및 변형 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 반려암 및 자철석을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 패널에 사용할 경우, 고체상 지지체를 수동으로 용이하게 제작할 수 있으며, 예를 들면 슬라이드, 다중벽 플레이트, 막 등이다.
앞서 언급한 접근법을 사용해서 분석을 수행하기 위해, 부동화되지 않은 성분을 고체상에 첨가하며, 첨가시 제2 성분이 고착된다. 반응이 완료된 후에, 복합체를 형성하지 않은 성분들을, 형성된 복합체가 고체상위에 부동화된 상태로 유지될 수 있는 조건하에 (예를 들면 세척에 의해) 제거한다. 고체상에 고착된 마커/탐침자 복합체의 검출은 본 명세서에 요약된 다수의 방법으로 수행할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 탐침자는 그것이 비고착된 분석 성분일 경우, 검출 및 분석 판독을 목적으로, 직접적으로 또는 간접적으로, 검출 가능한 라벨 (예: 효소 라벨, 형광 라벨, 발광 라벨)로 표지화할 수 있다.
또한, 예를 들면 형광 에너지 전이 기법을 사용함으로써, 어느 한 성분 (마커 또는 탐침자)의 라벨링 또는 추가의 조작없이 마커/탐침자 복합체 형성을 직접 검출할 수 있다 (참조예: Lakowicz et al., 미국 특허 제 5,631,169호; Stavrianopoulos, et al., 미국 특허 제 4,868,103호). 제1 '공여체' 분자상의 형광단 라벨은 적절한 파장의 입사광으로 여기할 때 그것이 방출한 형광 에너지가 제2 '수용체' 분자상의 형광 라벨에 의해 흡수된 다음, 흡수된 에너지에 기인하여 형광을 낼 수 있도록 선택된다. 다른 예로서, '공여체' 단백질 분자는 간단하게 트립토판 잔기의 자연적인 형광 에너지를 이용할 수 있다. 라벨은 '수용체' 분자 라벨이 '공여체'의 라벨과 구별될 수 있도록 상이한 광의 파장을 방출하는 것으로 선택된다. 라벨 사이의 에너지 전달 효율은 분자들을 분리하는 거리와 관계가 있기 때문에, 분자들 사이의 공간 관계를 평가할 수 있다. 분자들 사이에 결합이 일어나는 상황에서, 분석에서 '수용체' 분자 라벨의 형광 발광이 최대가 되어야 한다. FET 결합 활동은 당분야에 잘 알려진 표준 형광 검출 수단에 의해 (예: 형광광도계를 사용해서) 용이하게 측정할 수 있다.
다른 실시양태에서, 탐침자가 마커를 인식하는 능력의 검출은 실시간 생물분자 상호작용 분석 (BIA)와 같은 기법을 사용하여 어느 한 분석 성분 (탐침자 또는 마커)의 표지화없이 수행할 수 있다 (참조예: Sjolander, S. and Urbaniczky, C., 1991, Anal. Chem . 63:2338-2345 and Szabo et al., 1995, Curr . Opin . Struct . Biol . 5:699-705). 본 명세서에서, "BIA" 또는 "표면 플라즈몬 공명"은 상호작용제 (예: BIA 코어)의 표지화 없이 실시간으로 생물특이적 상호작용을 연구하는 기법이다. 결합 표면에서의 질량 변화 (결합 활동의 표시)는 표면 근처에서 빛의 굴절율 변화를 초래하여 (표면 플라즈몬 공명 (SPR)의 광학 현상), 생물학적 분자들 사이에서 실시간 반응의 표시로서 사용될 수 있는 검출가능한 신호를 생성한다.
다른 예로서, 다른 실시양태에서, 유사한 진단 및 예측 분석을 액체상중의 용질로서 마커 및 탐침자를 사용하여 수행할 수 있다. 이와 같은 분석에서, 복합체를 형성한 마커와 탐침자를 다음과 같은 여러 가지 표준 기법에 의해 복합체를 형성하지 않은 성분들로부터 분리시키지만, 이러한 기법에 제한되는 것은 아니다: 시차 원심분리, 크로마토그래피, 전기영동 및 면역침강. 시차 원심분리에서, 마커/탐침자 복합체는 그들의 상이한 크기와 밀도에 근거한 복합체의 상이한 침강 평형에 기인하여 일련의 원심 분리 단계를 통해서 분리될 수 있다 (참조예: Rivas, G., and Minton, A.P., 1993, Trends Biochem Sci. 18(8):284-7). 또한, 표준 크로마토그래피 기법을 이용하여 복합체를 형성하지 않은 분자로부터 복합체를 형성한 분지를 분리할 수 있다. 예를 들면, 겔 여과 크로마토그래피는 분자들을 크기에 근거하여 분리하며, 적절한 겔 여과 수지를 컬럼 포맷에 이용함으로써, 예를 들면 비교적 큰 복합체를 비교적 작은 복합체를 형성하지 않은 성분들로부터 분리시킬 수 있다. 유사하게, 복합체를 형성하지 않은 성분들에 비해서 마커/탐침자 복합체의 비교적 상이한 대전 특성을 탐색하여, 예를 들면 이온 교환 크로마토그래피 수지를 이용함으로써 복합체를 형성하지 않은 성분들로부터 복합체를 구별할 수 있다. 이와 같은 수지 및 크로마토그래피 기법이 당분야에 잘 알려져 있다 (참조예: Heegaard, N.H., 1998, J. Mol . Recognit . Winter 11(1-6):141-8; Hage, D.S., and Tweed, S.A. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1997 Oct 10;699(1-2):499-525). 또한, 겔 전기영동을 이용하여 비결합 성분들로부터 복합체를 형성한 분석 성분들을 분리할 수 있다 (참조예: Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1987-1999). 이러한 기법에서, 단백질 또는 핵산 복합체를 예컨대 크기 또는 전하에 근거하여 분리한다. 전기영동 과정중에 결합 상호작용을 유지하기 위해서, 환원제가 없는 조건하에 비변성 겔 매트릭스 재료 및 조건이 일반적으로 바람직하다. 특정의 분석 및 그 성분들에 적절한 조건이 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정의 실시양태에서, 마커 mRNA의 수준은 당분야에 공지된 방법을 사용하여 생물학적 샘플에서 동일계상 포맷 및 시험관내 포맷에 의해 측정될 수 있다. 용어 "생물학적 샘플"은 피검체로부터 분리된 조직, 세포, 생물학적 유체 및 그의 분리물, 뿐만 아니라 피검체내에 존재하는 조직, 세포 및 유체를 포함하는 의미이다. 많은 형질발현 검출 방법은 분리된 RNA를 사용한다. 시험관내 방법의 경우, mRNA의 분리에 반하게 선택하지 않는 임의의 RNA 분리 기법을 세포로부터 RNA를 정제하는 데 이용할 수 있다 (참조예: Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 1987-1999). 또한, 다수의 조직 샘플을 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용해서, 예컨대 촘친스키(Chomczynski)의 1단계 RNA 분리 방법을 사용해서 용이하게 처리할 수 있다 (1989, 미국 특허 제 4,843,155호).
분리된 mRNA를 하이브리드화 또는 증폭 분석에 사용할 수 있으며, 그와 같은 분석의 예로서는 서던 또는 노던 분석, 폴리머라제 연쇄 반응 분석 및 탐침자 분석을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. mRNA 수준의 검출을 위한 한 바람직한 진단 방법은 mRNA를 검출 대상인 유전자에 의해 암호화되는 mRNA에 하이브리드화할 수 있는 핵산 분자 (탐침자)와 접촉시키는 것을 포함한다. 핵산 탐침자는 예컨대 전장(full-length) cDNA, 또는 그 일부분, 예컨대 길이가 적어도 7, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 250 또는 500개 누클레오티드, 또는 이러한 값들에 의해 괄호로 묶이는 임의의 길이 범위이고 본 발명의 마커를 암호화하는 mRNA 또는 게놈 DNA에 대해 엄격한 조건하에서 특이적으로 하이브리드화하는 데 충분한 올리고누클레오티드이다. 기타 본 발명의 진단 분석에 유용한 탐침자가 본 명세서에 설명되어 있다. mRNA와 탐침자의 하이브리드화는 당해 마커가 형질발현되고 있음을 시사한다.
한 포맷에서, 예를 들면 분리된 mRNA 한천 겔상에서 작업하고 mRNA를 겔로부터 니트로셀룰로오스와 같은 막으로 이동시킴으로써 mRNA를 고체 표면상에 부동화시키고, 탐침자와 접촉시킨다. 다른 포맷에서, 탐침자(들)을 고체 표면상에 부동화시키고 mRNA를 예를 들면 아피메트릭스(AFFYMETRIX)® 유전자 칩 어레이 또는 기타 핵산 탐침자 어레이에서 탐참자(들)와 접촉시킨다. 당업자라면 본 발명의 마커에 의해 암호화된 mRNA의 수준을 검출하는 데 유용한 공지의 mRNA 검출 방법을 용이하게 채택할 수 있을 것이다. 2종 이상의 탐침자를 함유하는 패널을 제조할 수 있으며, 여기서 적어도 한 탐침자는 한 핵산 마커에 특이적으로 결합한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 2종 이상의 상이한 핵산 마커에 결합하기 위해 2종 이상의 구별되는 탐침자를 포함한다.
샘플에서 mRNA의 수준을 측정하는 다른 방법은 예컨대 RT-PCR에 의한 핵산 증폭 방법 (실험예가 Mullis, 1987, 미국 특허 제 4,683,202호에 설명됨), 리가아제 연쇄 반응 (Barany, 1991, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 88:189-193), 자활성 서열 복제 (Guatelli et al., 1990, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87:1874-1878), 전사 증폭 시스템 (Kwoh et al., 1989, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:1173-1177), Q-베타 레플리카제(Beta Replicase) (Lizardi et al., 1988, Bio/Technology 6:1197), 회전 원 복제 (Lizardi et al., 미국 특허 제 5,854,033호) 또는 기타 임의의 핵산 증폭 방법을 포함하며, 이후에 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용해서 증폭된 분자를 검출한다. 이러한 검출 계획은 특히 핵산 분자가 매우 소수로 존재할 경우에 핵산 분자를 검출하는 데 유용하다. 본 명세서에서, 증폭 프라이머는 유전자의 5' 또는 3' 영역에 어니일링할 수 있고 사이에 짧은 영역을 함유할 수 있는 한 쌍의 핵산 분자 (각각 +와 - 가닥, 또는 그 반대)로서 정의된다. 일반적으로, 증폭 프라이머는 길이가 약 10 내지 30 또는 약 15 내지 50 누클레오티드이고 길이가 약 50 내지 200 누클레오티드인 영역이 측면에 있다. 적절한 조건하에 적절한 시약을 사용하면, 이와 같은 프라이머는 프라이머를 측면으로 하는 누클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자의 증폭을 가능하게 한다.
동일계상(in situ) 방법의 경우, mRNA는 검출 전에 분리시킬 필요가 없다. 이러한 방법에서, 세포 또는 조직 샘플은 공지된 조직학적 방법을 사용해서 제조/가공한다. 이어서, 샘플을 지지체, 일반적으로 유리 슬라이드상에 부동화한 다음에, 상기 마커를 암호화하는 mRNA에 하이브리드화할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 탐침자를 직접 검출을 위해, 예를 들면 형광 라벨로 표지화한다. 특정의 실시양태에서, 탐침자는 결합된 탐침자의 검출을 위한 효소 (예: 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 또는 알칼리 포스파타제) 또는 형광 라벨의 결합을 위해서 하나 이상의 결합 부위, 예컨대 비오틴 결합 부위를 포함한다.
지질은 분리에 의해서, 일반적으로 먼저 지질을 샘플의 비-지질 부분의 벌크로부터 통상적으로 유기 용매, 예컨대 클로로포름/메탄올을 사용해서 추출한 후에, 지질 성분을 예컨대 크로마토그래피(예: 박층 크로마토그래피, 고체상 추출(SPE) 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 또는 LC), 표준상(NP) HPLC 또는 역상(RP) HPLC, 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피(HILIC) 및 초고성능 LC(UPLC))에 의해서 분리한다. 검출은 일반적으로 공지의 표지화된 대조군 지질과 대비하여, 전자분무 이온화(ESI) 및 매트릭스 지원 레이저 탈착/이온화(MALDI), 핵자기 공명(NMR) 분광분석, 형광 분관분석 및 이중 편극화 간섭계법을 비롯한 하나 이상의 질량분석(MS)에 의해 측정되는 바와 같이 크로마토그래피 및/또는 분광분석 특성에 근거한다. 본 명세서에 개시된 마커의 분리 및 검출 방법을 사용해서 본 발명의 방법과 관련된 지질을 검출할 수 있다.
또한, MALDI 방법은 동일계상에서 직접적인 지질의 검출을 가능하게 한다. MALDI 매트릭스로 피복된 조직 표면을 교차하여 순차적인 스펙트럼을 획득할 때 얇은 조직 단편의 직접 분석으로부터 풍부한 지질 관련 이온이 생성된다. 분자 이온의 충돌 활성화는 지질 부류를 측정하는 데 사용할 수 있으며, 주로 분자 화학종을 구조적으로 정의한다. 이러한 기법에 의하면 심장, 신장 및 뇌와 같은 조직에서 인지질, 스핑고지질 및 글리세로지질을 검출할 수 있다. 또한, 다수의 상이한 지질 분자 화학종의 분포는 이러한 조직내에서 해부학적 영역을 정의하는 경우가 많다.
마커의 절대적인 형질발현도를 기준으로 한 측정에 대한 대안으로서, 마커의 정규화된 형질발현도를 기준으로 측정을 할 수 있다. 마커가 아닌 유전자, 예를 들면 본질적으로 형질발현되는 항존 유전자의 형질발현과 마커의 형질발현을 비교함으로써 마커의 절대 형질발현도를 보정하여 형질발현도를 정규화한다. 정규화에 적합한 유전자는 항존 유전자, 예컨대 액틴 유전자 또는 상피세포 특이적 유전자이다. 이러한 정규화에 의하면, 한 샘플, 예컨대 환자 샘플에서 형질발현도를 다른 샘플, 예컨대 비질환 또는 비독성 샘플과, 또는 상이한 원천으로부터 유래한 샘플들 사이를 비교할 수 있다.
다른 예로서, 형질발현도를 상대 형질발현도로서 제공할 수 있다. 마커의 상대 형질발현도를 측정하기 위해서, 마커의 형질발현도를 예를 들면 당해 샘플에 대한 형질발현도를 측정하기에 앞서, 정상 대비 질환 또는 처리된 세포 분리물의 10개 이상의 샘플, 바람직하게는 50개 이상의 샘플에 대해 측정한다. 다수의 샘플에서 분석한 각 유전자의 평균 형질발현도를 측정하여 이것을 마커에 대한 기준 형질발현도로서 사용한다. 이어서 시험 샘플에 대해 측정된 마커의 형질발현도 (절대 형질발현도)를 당해 마커에 대해 수득한 평균 형질발현도로 나눈다. 이와 같이 하여 상대 형질발현도를 제공한다.
바람직하게는, 기준선 측정에 사용되는 샘플은 독성 약제, 특히 심장독성 약제로 처리하지 않은 세포로부터 유래하거나, 심혈관 질환을 앓지 않고 심장독성인 것으로 알려진 약제로 처리되지 않은 피검체로부터 얻은 것일 수 있다. 세포원의 선택은 상대 형질발현도의 사용에 좌우된다. 정상 조직에서 발견되는 형질발현을 평균 형질발현 점수로 사용하는 것이 분석된 마커가 독성 특이적인지 (정상 세포 대비) 여부를 입증하는 데 도움을 준다. 또한, 보다 많은 데이터가 축적됨에 따라, 축적된 데이터를 기준으로 하여 상대 형질발현 값이 개선된다면, 평균 형질발현 값을 보정할 수 있다. 질환 세포 또는 독성 세포로부터 얻은 형질발현 데이터는 질환 또는 독성 상태의 심각성을 등급화하는 수단을 제공한다.
특정의 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 심혈관 질환의 진단 및 예측 방법을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 피검체로부터 샘플을 얻고, 상기 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 포함하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 바이오마커의 수준을 검출함으로써, 피검체에서 심혈관 질환(CVD), 예컨대 심근증을 진단 또는 예측하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 것은, 상기 1종 이상의 바이오마커 각각과 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체를 형성하고, 각각의 바이오마커와 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 상기 바이오마커를 세포로부터 분리함으로써 상기 1종 이상의 바이오마커 각각에 대하여 특별한 하나 이상의 특징을 검출하는 단계; 및 상기 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 심근증에 걸리지 않은 피검체로부터 얻은 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함한다 (여기서, 상기 대조군 샘플과 비교해서 상기 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 피검체가 심혈관 질환(CVD), 예컨대 심근증에 걸렸거나 심근증 발병에 취약하다는 표시이다).
또한, 본 발명은 피검체로부터 첫번째로 수득한 제1 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 바이오마커의 수준을 검출함으로써 피검체에서 심혈관 질환(CVD), 예컨대 심근증을 모니터링하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 것은, 상기 1종 이상의 바이오마커 각각과 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체를 형성하고, 각각의 바이오마커와 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 상기 바이오마커를 세포로부터 분리함으로써 상기 1종 이상의 바이오마커 각각에 대하여 특별한 하나 이상의 특징을 검출하는 단계; 및 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 피검체로부터 이후에 얻은 제2 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함한다 (여기서, 상기 제1 샘플과 비교해서 상기 제2 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 피검체에서 심혈관 질환, 예컨대 심근증의 상태에 변화가 있다는 표시이다).
또한, 본 발명은 시험 세포를 얻고; 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시킨 후에; 상기 시험 화합물과 접촉한 시험 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커, 또는 본 명세서에 개시된 다른 바이오마커의 수준을 검출함으로써, 심혈관 질환(CVD), 예컨대 심근증 치료용 화합물을 동정하는 방법을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 것은, 상기 1종 이상의 바이오마커 각각과 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이에 복합체를 형성하고, 각각의 바이오마커와 상응하는 바이오마커 특이적 탐침자 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계; 및/또는 상기 바이오마커를 세포로부터 분리함으로써 상기 1종 이상의 바이오마커 각각에 대하여 특별한 하나 이상의 특징을 검출하는 단계; 및 상기 시험 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계; 및 상기 시험 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 조절하는 시험 화합물을 선택함으로써 피검체에서 심혈관 질환(CVD), 예컨대 심근증 치료용 화합물을 동정하는 단계를 포함한다.
키트
본 발명은 심부전 및/또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 위험이 있거나 이러한 질환에 걸린 피검체를 동정하거나; 심부전 및/또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환의 위험이 있거나 이러한 질환에 걸린 피검체를 모니터링하기 위한 조성물 및 키트를 제공한다. 또한, 본 발명은 약물 유발헝 심장 독성을 초래할 위험이 있는 약제, 또는 약물 유발성 심장독성을 완화할 수 있는 약제를 동정하기 위한 조성물 및 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 1종 이상 (예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)의 본 발명의 마커의 검출에 대해 특이적인 1종 이상 (예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)의 시약을 포함할 수 있다.
항체계 키트의 경우, 상기 키트는 예컨대 다음을 포함할 수 있다: (1) 마커 단백질에 결합하는 제1 항체 (예: 고체 지지체에 부착됨); 및 임의로 (2) 상기 단백질 또는 제1 항체에 결합하고 검출가능한 라벨에 접합된 제2의 상이한 항체.
올리고누클레오티드계 키트의 경우, 상기 키트는 예컨대 다음을 포함할 수 있다: (1) 마커 단백질을 암호화하는 핵산 서열에 하이브리드화하는 올리고누클레오티드, 예컨대 검출가능하게 표지화된 올리고누클레오티드, 또는 (2) 마커 핵산 분자를 증폭하는 데 유용한 한 쌍의 프라이머. 또한, 상기 키트는 예컨대 완충제, 방부제 또는 단백질 안정화제를 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 상기 검출 가능한 라벨 (예: 효소 또는 기질)을 검출하는 데 필요한 성분을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트는 분석하고 시험 샘플과 비교할 수 있는 대조군 샘플 또는 일련의 대조군 샘플들도 함유할 수 있다. 각각의 키트 성분을 개별 용기내에 포장할 수 있으며 모든 다양한 용기들이 단일의 포장재 내부에 상기 키트를 사용하여 수행하는 분석 결과 해석용 지침과 함께 포장될 수 있다.
본 발명의 키트는 임의로 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용한 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 키트는 보체 핵산을 어니일링하는 데 또는 항체를 그것과 특이적으로 결합하는 단백질과 결합시키는 데 적당한 유체 (예: 세척 완충제, 보호제), 하나 이상의 샘플 칸막이, 본 발명의 방법의 성능을 설명한 지침 재료 및 조직 특이성 대조군/표준물질을 포함할 수 있다.
키트는 1종 이상의 본 발명의 마커의 특이적인 검출을 위한 성분들 (예: 대조군 샘플, 본 발명의 지질에 특이적인 추출 완충액)을 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 키나아제 마커의 검출을 위한 성분들 (예: 키나아제 특이성 항체)를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 생물학적 샘플에서 마커 단백질, 핵산 또는 지질의 존재를 검출하는 키트를 포함한다. 이와 같은 키트를 사용해서 피검체가 심부전 및/또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는지 여부를 확인하거나; 또는 피검체가 심부전 및/또는 심근증을 비롯한 심혈관 질환에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는지를 모니터링할 수 있다. 또한, 상기 키트는 약물 유발성 심장독성을 일으킬 가능성이 큰 약제를 동정하거나, 약물 유발성 심장독성을 완화할 수 있는 약제를 동정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 키트는 생물학적 샘플에서 마커 단백질 또는 핵산을 검출할 수 있는 표지화된 화합물 또는 약제, 및 샘플에서 단백질 또는 mRNA의 양을 측정하는 수단 (예: 상기 단백질 또는 그의 분절과 결합하는 항체, 또는 상기 단백질을 암호화하는 DNA 또는 mRNA에 결합하는 올리고누클레오티드 탐침자)을 포함한다. 또한, 키트는 본 발명의 1종 이상의 지질 마커의 특이적인 검출용 시약도 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트 사용을 위한, 또는 본 명세서에 제시된 기술요지에 준하여 키트를 사용해서 얻은 결과를 해석하기 위한 지침도 포함할 수 있다. 또한, 키트는 심혈관 질환과 관계없는 샘플에 존재하는 대조군 단백질, 예컨대 조직 샘플에 대한 액틴, 혈액중 또는 샘플에 존재하는 마커의 양의 정규화를 위해 샘플로부터 유도된 혈액중 알부민을 검출하기 위한 시약도 포함할 수 있다. 또한, 키트는 대조군으로서 사용하거나 상기 키트를 사용해서 수행한 분석의 정량을 위해 검출용의 정제된 마커도 포함할 수 있다.
키트는 피검체에서 심혈관 질환을 진단하는 방법에 사용되는 시약들의 패널을 포함하며, 상기 패널은 2종 이상의 검출 시약을 포함하고, 여기서 각각의 검출 시약은 본 발명의 한 마커에 대하여 특이적이다.
항체계 키트의 경우에, 상기 키트는 예컨대 다음을 포함할 수 있다: (1) 제1 마커 단백질에 결합하는 제1 항체 (예: 고체 지지체에 부착됨); 및 임의로 (2) 제1 마커 단백질 또는 제1 항체에 결합하며 검출가능한 라벨에 접합된 상이한 제2 항체. 특정의 실시양태에서, 상기 키트는 (1) 제2 마커 단백질에 결합하는 제2 항체 (고체 지지체에 부착됨); 및 임의로 (2) 제2 마커 단백질 또는 제2 항체에 결합하며 검출가능한 라벨에 접합된 상이한 제2 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 항체는 본 발명의 마커들 중 어느 2종의 마커이다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 항체는 CCDC47 및 HMOX1이다. 특정의 실시양태에서, 상기 키트는 제1 및 제2 마커 단백질과 상이한 제3 마커 단백질에 결합하는 제3 항체, 및 상기 제3 마커 단백질에 또는 상기 제3 마커 단백질에 결합하는 항체에 결합하는 제2의 상이한 항체를 포함하며, 상기 제3 마커 단백질은 상기 제1 및 제2 마커 단백질과는 상이하다. 특정의 실시양태에서, 제3 마커 단백질은 PAI1 또는 PTX3이다.
올리고누클레오티드계 키트의 경우에, 상기 키트는 예를 들면 다음을 포함한다: (1) 마커 단백질을 암호화하는 핵산 서열에 하이브리드화하는 올리고누클레오티드, 예컨대 검출가능하게 표지화된 올리고누클레오티드 또는 (2) 마커 핵산 분자를 증폭하는 데 유용한 한 쌍의 프라이머. 특정의 실시양태에서, 상기 키트는 예컨대 다음을 더 포함할 수 있다: (1) 제2 마커 단백질을 암호화하는 핵산 서열에 하이브리드화하는 올리고누클레오티드, 예컨대 제2의 검출가능하게 표지화된 올리고누클레오티드 또는 (2) 제2 마커 핵산 분자를 증폭하는 데 유용한 한 쌍의 프라이머. 제1 및 제2 마커는 상이하다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 마커는 CCDC47 및 HMOX1이다. 특정의 실시양태에서, 상기 키트는 예컨대 다음을 더 포함할 수 있다: (1) 제3 마커 단백질을 암호화하는 핵산 서열에 하이브리드화하는 올리고누클레오티드, 예컨대 검출가능하게 표지화된 제3 올리고누클레오티드 또는 (2) 상기 제3 마커 핵산 분자를 증폭하는 데 유용한 한 쌍의 프라이머 (여기서, 제3 마커는 제1 및 제2 마커와 상이함). 특정의 실시양태에서, 상기 키트는 정량적 PCR 방법을 사용해서 검출할 수 있도록 각각의 핵산 마커에 대해 특이적인 제3 프라이머를 포함한다.
크로마토그래피 방법의 경우, 상기 키트는 표지화된 마커를 비롯한 마커를 포함하여, 크로마토그래피에 의해서 본 발명의 1종 이상의 마커를 검출 및 동정할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 크로마토그래피 방법용 키트는 본 발명의 1종 이상의 마커를 유도체화하기 위한 화합물을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 크로마토그래피 방법용 키트는 상기 방법의 마커를 분해하기 위한 컬럼을 포함한다.
본 발명의 마커 검출에 특이적인 시약에 의하면 복합 혼합물, 예컨대 혈액, 혈청 또는 조직 샘플에서 마커의 검출 및 정량분석이 가능하다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 종 특이적이다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 종 특이적이지 않다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 동형단백질 특이적이다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 동형단백질 특이적이지 않다. 특정의 실시양태에서, 상기 시약은 총 emmprin, IGFBP7, PAI-1 또는 CFL2를 검출한다.
특정의 실시양태에서, 상기 키트는 예컨대 완충제, 방부제, 단백질 안정화제, 반응 완충제를 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 검출가능한 라벨 (예: 효소 또는 기질)을 검출하는 데 필요한 성분들을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트는 분석해서 시험 샘플과 비교할 수 있는 대조군 샘플 또는 일련의 대조군 샘플을 더 함유할 수 있다. 상기 대조군은 대조군 혈청 샘플 또는 정제된 단백질, 핵산 또는 지질의 대조군 샘플이며, 이들은 필요에 따라 공지의 수준의 표적 마커를 갖는다. 키트의 각각의 성분은 개별 용기내에 포장되고 다양한 용기들이 전부 단일의 포장재내에 상기 키트를 사용해서 수행하는 분석 결과 해석용 지침과 함께 포장된다.
본 발명의 키트는 임의로 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용한 추가의 성분들을 포함할 수 있다.
패널
본 발명은 피검체 샘플에서 1종 이상의 심혈관, 심근증 또는 심장독성 마커를 검출하기 위한 시약 및 1종 이상의 대조군 시약의 패널을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 대조군 시약은 생물학적 샘플에서 검출용 마커를 검출하고 (이때, 상기 패널은 양성 대조군으로서 사용되는 마커를 함유하는 대조군 샘플을 구비함), 임의로 생물학적 샘플에 존재하는 마커의 양을 정량하기 위한 것이다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 생물학적 샘플에 존재하거나 존재하지 않는 심혈관 질환과 관련되지 않은 마커용 검출 시약을 포함하여 각각 양성 또는 음성 대조군을 제공한다. 상기 패널은 심혈관 질환과 관계없는 샘플중의 대조군 단백질, 예컨대 조직 샘플에 대한 액틴, 혈액 또는 샘플에 존재하는 마커의 양의 정규화를 위해서 샘플로부터 유도된 혈액중 알부민을 검출하기 위한 시약을 구비한다. 상기 패널은 패널을 사용해서 수행한 분석의 정량을 위해 또는 대조군으로서 사용되는 검출용의 정제된 마커를 구비할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 패널은 바람직하게는 대조군 시약과 함께 2종 이상 (예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9종)의 본 발명의 마커의 검출용 시약을 포함한다. 패널에서, 각각의 마커는 당해 마커에 특이적인 시약에 의해 검출된다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 생물학적 샘플과 대조군 샘플의 다양한 희석액 (예: 순차 희석액)을 분석하기 위한 복제 웰(well), 스팟(spot) 또는 부분을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 패널은 본 발명의 1종 이상의 마커의 정량 검출을 가능하게 한다.
특정의 실시양태에서, 상기 패널은 1종 이상이 마커의 검출용 단백질 칩이다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 1종 이상의 마커의 검출용 ELISA 플레이트이다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 1종 이상의 마커의 검출용 정량 PCR용 플레이트이다.
특정의 실시양태에서, 상기 검출 시약의 패널은 1종 이상의 본 발명의 마커용 검출 시약 및 1종 이상의 대조군 샘플을 포함하는 단일의 장치상에 제공된다. 특정의 실시양태에서, 상기 검출 시약의 패널은 2종 이상의 본 발명의 마커용 검출 시약 및 1종 이상의 대조군 샘플을 포함하는 단일의 장치상에 제공된다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 상이한 마커들을 검출하기 위한 다수의 패널이 하나 이상의 균일한 대조군 샘플을 구비하여 패널들 사이의 결과 비교를 용이하게 한다.
어레이
또한, 본 발명은 본 발명의 마커를 포함하는 어레이(array)를 포함한다. 상기 어레이를 사용해서 어레이내의 1종 이상의 마커의 수준을 평가할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 어레이를 사용해서 조직내 유전자 형질발현을 분석하여 어레이에서 유전자의 조직 특이성을 확인할 수 있다. 이런 식으로, 약 7600개에 이르는 유전자를 동시에 형질발현에 대해 분석할 수 있다. 이와 같이 하면 하나 이상의 조직에서 특이적으로 형질발현되는 일군의 유전자를 보여주는 프로파일을 개발할 수 있다.
이와 같은 정량 측정 이외에도, 본 발명에 의하면 유전자 형질발현을 정량할 수 있다. 따라서, 조직 특이성뿐만 아니라 일군의 유전자의 형질발현도를 확인할 수 있다. 따라서, 유전자를 그의 조직 형질발현 자체 및 조직에서의 형질발현도를 기준으로 하여 분류할 수 있다. 이는 예컨대 조직들 사이에서 유전자 형질발현의 관계를 확인하는 데 유용하다. 따라서, 한 조직을 변동하고 제2 조직에서 유전자 형질발현에 미치는 효과를 조사할 수 있다. 이러한 맥락에서, 생물학적 자극에 대응하여 한 세포 유형이 다른 한 세포 유형에 미치는 효과를 측정할 수 있다. 이와 같은 측정은 예컨대 유전자 형질발현도에서 세포간 상호작용의 효과를 파악하는 데 유용하다. 한 세포 유형을 치료하기 위해 약제를 치료용으로 투여하지만 다른 한 세포 유형에 부작용을 미칠 경우에, 본 발명은 이러한 부작용의 분자 근거를 측정하는 분석을 제공함으로써 반작용하는 약제를 동시투여할 기회를 제공하거나 그와 같은 부작용을 처리할 수 있다. 유사하게, 단일의 세포 유형내에서도, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 분자 수준에서 측정할 수 있다. 따라서, 한 약제가 표적 유전자 이외의 다른 유전자의 형질발현에 미치는 영향을 확인하고 대응할 수 있다.
다른 실시양태에서, 상기 어레이를 사용해서 어레이내의 하나 이상의 유전자의 형질발현 과정을 모니터링할 수 있다. 이는 본 명세서에 개시된 바와 같이 다양한 생물학적 맥락에서 발생할 수 있는데, 예를 들면 약물 유발성 독성의 발전, 약물 유발성 독성의 진행 및 과정, 예컨대 약물 유발성 독성과 관련된 세포 형질전환 과정이다.
또한, 상기 어레이는 유전자의 형질발현이 동일 세포 또는 상이한 세포에서 다른 유전자의 형질발현에 미치는 효과를 확인하는 데 유용하다. 이로써 예컨대 최종적인 또는 하류의 표적을 조절할 수 없는 경우에 치료 조정용으로 대체 분자 표적을 선택할 수 있다.
또한, 상기 어레이는 정상 및 비정상 세포에서 하나 이상의 유전자의 시차 형질발현 패턴을 확인하는 데 유용하다. 이로써 진단 또는 치료 조정용 분자 표적으로서 작용할 수 있는 일군의 유전자를 제공할 수 있다.
샘플 수득 및 제조 방법
본 발명의 방법에 유용한 샘플을 본 발명의 마커를 형질발현하는 임의의 조직, 세포, 생검 또는 체액 샘플을 포함한다. 한 실시양태에서, 샘플은 조직, 세포, 전 혈액, 혈청, 혈장, 구강 스크레이프, 침, 뇌척수액, 소변, 대변 또는 기관지폐포 세척물이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조직 샘플은 독성 상태 샘플이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 조직 샘플은 심혈관 샘플 또는 약물 유발 독성 샘플이다.
신체 샘플은 당분야에 알려진 여러 기법에 의해, 예를 들면 생검에 의해 일정 면적을 스크래이핑하거나 면봉 채취함으로써, 또는 체액을 흡입하기 위해 바늘을 사용함으로써 피검체로부터 수득할 수 있다. 다양한 신체 샘플을 수집하는 방법이 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 마커의 검출 및 정량용 조직 샘플은 당업자에게 알려진 방법에 따라 얻은 직후의 것 또는 냉동 또는 고정된 것일 수 있다. 적당한 조직 샘플을 바람직하게 절편화하여 추가 분석을 위해 현미경 슬라이드상에 놓는다. 다른 예로서, 고체 샘플, 즉, 조직 샘플을 용해 및/또는 균질화한 후에 가용성 추출물로서 분석할 수 있다.
한 실시양태에서, 수득한 직후의 생검 샘플을 예컨대 액상 질소 또는 디플루오로디클로로메탄을 사용해서 냉동시킨다. 냉동 샘플을 예컨대 OCT를 사용해서 절편화를 위해 장착하고 저온상태에서 순차적으로 절편화한다. 순차적으로 얻은 절편을 유리 현미경 슬라이드상에 수집한다. 면역조직화학 염색을 위해서 슬라이드를 예컨대 크롬 명반, 젤라틴 또는 폴리-L-리신으로 피복하여 절편이 슬라이드에 접착하도록 한다. 다른 실시양태에서, 샘플을 절편화하기 전에 고정시키고 매립시킨다. 예를 들면, 조직 샘플을 예컨대 포르말린에 고정시키고 순차적으로 탈수시킨 후에 예컨대 파라핀에 매립한다.
일단 샘플을 얻은 다음에는, 본 발명의 마커를 검출 및 정량하는 데 (핵산, 단백질 및/또는 지질 수준으로) 적당한 당분야에 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다. 이와 같은 방법이 당업자에게 잘 알려져 있으며, 그 예로서는 웨스턴 블롯, 노던 블롯, 서던 블롯, 면역조직화학분석, ELISA, 예컨대 증폭 ELISA, 면역침강, 면역형광분석, 유세포분석, 면역세포화학분석, 질량 분광분석, 예컨대 MALDI-TOF 및 SELDI-TOF, 핵산 하이브리드화 기법, 핵산 역전사 기법 및 핵산 증폭 방법을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 마커의 형질발현은 예컨대 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용해서 당해 단백질 수준에 대하여 검출한다.
본 발명의 마커가 항체 결합에 접근 가능하도록 샘플을 변형할 필요가 있을 수 있다. 면역세포화학분석 또는 면역조직화학 분석의 특정의 측면에서, 슬라이드를 전처리 완충제로 옮기고 임의로 가열하여 항원 접근성을 증가시킬 수 있다. 전처리 완충액에서 샘플의 가열은 세포의 지질 이중층을 신속하게 파괴하며, 항원을 항체 결합에 더욱 접근가능하게 만든다 (수득한 직후의 표본의 경우일 수 있으며, 고정된 표본에서는 일반적으로 일어나지 않음). 용어 "전처리 완충액" 및 "제조용 완충액"은 본 명세서에서 특히 항체 결합에 대한 본 발명의 마커의 접근성을 증가시킴으로써 면역염색용 세포학 또는 조직학 샘플을 제조하는 데 사용되는 완충액을 언급하고자 호환적으로 사용된다. 전처리 완충액은 pH 특이성 염 용액, 중합체, 분해제, 또는 비이온성 또는 음이온성 계면활성제, 예컨대 에톡시화된 음이온성 또는 비이온성 계면활성제, 알카노에이트 또는 알콕실레이트 또는 심지어 이러한 계면활성제들의 혼합물을 포함할 수 있거나, 심지어 담즙염도 사용한다. 전처리 완충액은 예컨대 0.1% 내지 1% 데옥시콜린산의 용액, 나트륨염, 또는 나트륨 라우레트-13-카르복실레이트의 용액 (예: 산도판(Sandopan) LS) 또는 에톡시화 음이온성 복합체일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 전처리 완충액을 슬라이드 저장 완충액으로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 마커 단백질을 항체 결합에 더욱 접근가능하게 만드는 임의의 방법을 본 발명을 실시하는 데 사용할 수 있으며, 그 예로서는 당분야에 알려진 항원 회복법을 들 수 있다. 이에 관해서는 예컨대 문헌 [Bibbo, et al. (2002) Acta . Cytol. 46:25-29; Saqi, et al. (2003) Diagn . Cytopathol. 27:365-370; Bibbo, et al. (2003) Anal. Quant . Cytol . Histol. 25:8-11]을 참조할 수 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
마커 단백질 접근성을 증가시키기 위해 전처리한 후에, 샘플을 적절한 보호제, 예컨대 퍼옥시다제 보호제, 예컨대 과산화수소를 사용해서 보호할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 샘플은 항체의 비특이적 결합을 방지하기 위해 단백질 보호제를 사용해서 보호할 수 있다. 단백질 보호제는 예컨대 정제된 카제인을 포함할 수 있다. 이어서, 항체, 특히 본 발명의 마커에 특이적으로 결합하는 모노클로날 또는 폴리클로날(polyclonal) 항체를 샘플과 함께 항온 처리한다. 당업자라면 경우에 따라 환자의 샘플에서 본 발명의 마커 단백질에 대해 다수의 에피토프(epitope)를 검출함으로써 보다 정확한 예측 또는 진단을 달성할 수 있음을 잘 알것이다. 그러므로, 특정의 실시양태에서, 본 발명의 마커의 상이한 에피토프를 향하는 2종 이상의 항체를 사용한다. 1종 이상의 항체를 사용할 경우에, 이러한 항체들을 각각의 항체 시약으로서 순차적으로 단일 샘플에 첨가하거나 항체 칵테일로서 동시에 첨가할 수 있다. 다른 예로서, 각각의 항체를 동일 환자로부터 얻은 별도의 샘플에 첨가하고 수득한 데이터를 모을 수 있다.
항체 결합을 검출하는 기법은 당분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 마커에 대한 항체 결합은 항체 결합도에 대응하는, 따라서 마커 단백질 형질발현도에 대응하는 검출가능한 신호를 발생하는 화학 시약을 사용함으로써 검출할 수 있다. 본 발명의 면역조직화학 또는 면역세포화학 방법중 하나에서, 항체 결합은 표지화된 중합체에 접합되는 2차 항체를 사용해서 검출한다. 표지화된 중합체의 예로서는 중합체-효소 접합체를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 복합체에서 효소는 일반적으로 항원-항체 결합 부위에서 색원체의 부착을 촉진함으로써 당해 바이오마커의 형질발현도에 대응하는 세포 염색을 하는 데 사용된다. 특히 주목되는 효소로서는 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 및 알칼리 포스파타제(AP)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 특정한 면역조직화학 또는 면역세포화학 방법에서, 본 발명의 마커에 대한 항체 결합은 2차 항체에 접합된 HRP-표지화된 중합체를 사용해서 검출한다. 또한, 항체 결합은 모노클로날 또는 폴리클로날 항체에 결합하는 종 특이적 탐침자 시약, 및 상기 종 특이적 탐침자 시약에 결합하는, HRP에 접합된 중합체를 사용해서 검출할 수도 있다. 슬라이드를 색원체, 예컨대 색원체 3,3-디아미노벤지딘(DAB)을 사용해서 항체 결합에 대해 염색한 후에, 헤마토크실린, 및 임의로 수산화암모늄 또는 TBS/트윈(Tween)-20과 같은 청색화제로 반대염색한다. 다른 적당한 색원체의 예로서는 3-아미노-9-에틸카르바졸(AEC)을 들 수 있다. 본 발명의 일부의 측면에서, 슬라이드를 세포기술자 및/또는 병리학자에 의해 현미경으로 검토하여 세포 염색, 예컨대 형광 염색(즉, 마커 형질발현)에 접근한다. 다른 예로서, 샘플을 자동화 현미경 또는 양성 염색 세포의 동정을 용이하게 하는 컴퓨터 소프트웨어의 도움을 받아 개인이 검토할 수도 있다.
안티마커(anti-marker) 항체를 검출가능한 물질에 커플링함으로써 항체 결합의 검출을 용이하게 할 수 있다. 검출가능한 물질의 예로서는 다양한 효소, 보결분자단(prothetic group), 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질 및 방사능 물질을 들 수 있다. 적당한 효소의 예로서는, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 들 수 있으며; 적당한 보결원자단 복합체의 예로서는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 들 수 있고; 적당한 형광 물질의 예로서는 엄벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인, 플루오로세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 들 수 있으며; 발광 물질의 예로서는 루미놀을 들 수 있고; 생물발광 물질의 예로서는 루시페라제, 루시페린 및 에어쿠오린을 들 수 있으며; 적당한 방사능 물질의 예로서는 125I, 131I, 35S, 14C, 또는 3H를 들 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 냉동 샘플을 전술한 바와 같이 제조한 후에 예를 들면 트리스(Tris) 완충 염수(TBS)를 사용해서 적절한 농도로 희석한 본 발명의 마커에 대한 항체로 염색한다. 슬라이드를 비오티닐화 항면역글로불린에서 항온처리함으로써 1차 항체를 검출할 수 있다. 이 신호를 임의로 증폭시키고 항원의 디아미노벤지딘 침강을 사용해서 가시화할 수 있다. 또한, 슬라이드를 임의로 헤마토크실린으로 반대염색하여 세포를 가시화할 수 있다.
다른 실시양태에서, 고정되고 매립된 샘플을 본 발명의 마커에 대한 항체로 염색하고 전술한 바와 같이 냉동 단면에 대하여 반대염색한다. 또한, 항체 염색을 가시화하기 위해 샘플을 임의로 약제로 처리하여 신호를 증폭할 수 있다. 예를 들면, 퍼옥시다제를 촉매로 하는 비오티닐-티라미드(차후에 퍼옥시다제-접합된 스트렙타비딘 (촉매반응 신호 증폭(CSA) 시스템, 다코(DAKO), 카핀테리아, 캐나다)과 반응함)의 부착을 사용할 수 있다.
조직계 분석이 본 발명의 마커를 검출 및 정량하는 바람직한 방법이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 마커의 존재 또는 부재는 면역조직화학분석에 의해 측정할 수 있다. 한 실시양태에서, 면역조직화학 분석은 마커가 없는 세포가 염색되지 않도록 안티마커 항체를 낮은 농도로 사용한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 마커의 존재 또는 부재는 마커 단백질이 없는 세포가 강하게 염색되도록 안티마커 항체를 높은 농도로 사용하는 면역조직화학 분석 방법을 사용해서 측정한다. 염색되지 않는 세포는 돌연변이 마커를 함유하여 항원에 의해 인식가능한 마커 단백질을 생성하지 않거나, 마커 수준을 조절하는 경로가 불규칙하여 무시할만한 마커 단백질의 정류 상태 형질발현을 초래하는 세포이다.
당업자라면 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용된 특정한 항체의 농도가 결합 시간, 본 발명의 마커에 대한 항체의 특이성 정도 및 샘플 제조법과 같은 인자에 따라 달라질 것임을 잘 알 것이다. 또한, 다수의 항체를 사용할 경우, 필요한 농도는 항체를 샘플에 가하는 순서, 예컨대 칵테일로서 동시에 또는 각각의 항체 시약으로서 순차적으로 가하는지에 의해 영향을 받을 수 있다. 또한, 본 발명의 마커에 대한 항체 결합을 가시화하는 데 사용된 검출 화학은 바람직한 신호 대 노이즈 비율을 생성하도록 최적화되어야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 프로테옴 방법, 예컨대 질량분석을 사용해서 본 발명의 마커 단백질을 검출 및 정량한다. 예를 들면, 매트릭스 지원 레이저 탈착/이온환 비행 시간 질량분석(MALDI-TOF MS) 또는 단백질 결합 칩에 혈청과 같은 생물학적 샘플을 가하는 것을 포함하는 표면 증가 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량분석 (SELDI-TOF MS) (Wright, G.L., Jr., et al. (2002) Expert Rev Mol Diagn 2:549; Li, J., et al. (2002) Clin Chem 48:1296; Laronga, C., et al. (2003) Dis Markers 19:229; Petricoin, E.F., et al. (2002) 359:572; Adam, B.L., et al. (2002) Cancer Res 62:3609; Tolson, J., et al. (2004) Lab Invest 84:845; Xiao, Z., et al. (2001) Cancer Res 61:6029)을 사용해서 PY-Shc 및/또는 p66-Shc 단백질을 검출 및 정량할 수 있다. 질량 분광분석 방법은 예컨대 미국 특허 제 5,622,824호, 5,605,798호 및 5,547,835호에 설명되어 있으며, 상기 특허들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 마커의 형질발현은 핵산 수준에서 검출된다. 형질발현을 분석하기 위한 핵산계 기법은 당분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 피검체로부터 취한 샘플에서 마커 mRNA의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 다수의 형질발현 검출 방법은 분리된 RNA를 사용한다. mRNA의 분리에 반하게 선택하지 않은 임의의 RNA 분리 기법을 본 발명의 마커를 형질발현하는 세포로부터 RNA를 정제하는 데 사용할 수 있다 (참조예: Ausubel et al., ed., (1987-1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York). 또한, 다수의 조직 샘플을 당업자에게 잘 알려진 기법, 예컨대 촘진스키의 단일 단계 RNA 분리 방법을 사용해서 용이하게 처리할 수 있다 (1989, 미국 특허 제4,843,155호).
본 발명의 마커의 형질발현도는 멤브레인 블롯(membrane blot) (예를 들면 노던, 서던, 도트 등과 같은 하이브리드화 분석에 사용되는 것), 마이크로웰(microwell), 샘플 튜브, 겔, 비이드 또는 섬유 (또는 결합된 핵산을 포함하는 고체 지지체)을 사용해서 모니터링할 수 있다. 이에 관한 참조예는 미국 특허 제5,770,722호, 5,874,219호, 5,744,305호, 5,677,195호 및 5,445,934호이며, 상기 특허들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 또한, 마커 형질발현의 검출은 용액중에서 핵산 탐침자를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 마이크로어레이(microarray)를 사용해서 본 발명의 마커의 형질발현을 검출할 수 있다. 마이크로어레이는 상이한 실험들간의 재현성에 기인하여 특히 이러한 목적에 적합하다. DNA 마이크로어레이는 다수의 유전자의 형질발현도를 동시에 측정하는 한 방법을 제공한다. 각각의 어레이는 고체 지지체에 부착된 포획 탐침자의 재현가능한 패턴으로 이루어진다. 라벨링된 RNA 또는 DNA가 어레이상의 보체 탐침자에 하이브리드화된 후에 레이저 스캐닝에 의해서 검출된다. 어레이상의 각 탐침자에 대한 하이브리드화 강도를 측정하여 상대 유전자 형질발현도를 나타내는 정량적인 값으로 환산한다. 이에 관해서는 미국 특허 제6,040,138호, 5,800,992호와 제6,020,135호, 제6,033,860호, 및 6,344,316호를 참조할 수 있으며, 상기 특허들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 고밀도 올리고누클레오티드 어레이가 샘플에서 다수의 RNA에 대한 유전자 형질발현 프로파일을 결정하는 데 특히 유용하다.
마커의 양, 및/또는 본 발명의 마커의 양의 수학적 관계를 사용해서 약물로 치료중인 피검체에서 심부전 및 약물 유발성 심근증을 비롯한 심근증을 포함하는 심혈관 질험의 위험, 독성 상태를 치료, 예방 또는 대응하는 치료 요법의 효율 등을 본 발명의 방법을 사용해서 계산할 수 있으며, 이러한 방법으로는 당업자에게 알려진 회귀(regression) 분석 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 적당한 회귀 모델로서는 CART (예: Hill, T, and Lewicki, P. (2006) "STATISTICS Methods and Applications" StatSoft, Tulsa, OK), Cox (e.g., www.evidence-based-medicine.co.uk), 지수함수, 정규 및 정규 대수(예: www.obgyn.cam.ac.uk/ mrg/statsbook/stsurvan.html), 로지스틱(예: www.en.wikipedia.org/wiki/ Logistic_regression), 파라메트릭, 비-파라메트릭, 반-파라메트릭(예: www.socserv.mcmaster.ca/jfox/Books/Companion), 직선(예: www.en.wikipedia.org/ wiki/Linear_regression), 또는 가산(예: www.en.wikipedia. org/wiki/ Generalized_additive_model)을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 회귀 분석은 마커의 양을 포함한다. 다른 실시양태에서, 회귀 분석은 마커 수학적 관계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 마커의 양 및/도는 마커 수학적 관게의 회귀 분석은 추가의 임상 및/또는 분자 공변이를 포함할 수 있다.
사용되는 마커의 조합
본 명세서 전반에 걸쳐서 방법, 장치 및 키트는 본 명세서에 개시된 마커들 중 임의의 마커를 단독으로 또는 함께 사용하는 것을 언급한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법, 장치 및 키트를 비롯한 본 발명의 실시양태에 사용될 수 있는 마커들의 조합을 제공한다. 마커들의 조합의 비제한적인 예들을 이하에 설명한다.
본 명세서에서, 용어 "1종 이상의 바이오마커"는 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 1종 이상 (또는 조합)이 본 발명의 방법, 패널 또는 키트에 사용됨을 의미하는 것이다. 본 발명의 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47 및 HMOX1 중 하나 또는 둘다를 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 PTX3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 용어 "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 PAI1을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 PTX3 및 PAI1을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 1종 이상의 지질 마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 1종 이상의 지질 마커 및 IGFBP7을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 혼합물 외에 1종 이상의 지질 마커를 더 포함하며, 지질은 PC-Li-183-D18:2-22:6이다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 emmprin을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 IL-12를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 CFL2를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 EDIL3을 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, "1종 이상의 바이오마커"는 CCDC47와 HMOX1 중 하나 또는 둘 다 외에 NUC1B을 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 emmprin을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 HMOX1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 IGFBP7을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 CCDC47을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PTX3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 IL27을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PAI1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 CFL2를 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 EDIL3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 NUCB1을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PE D18:0-22:5/D18:1-22:4을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PE D16:1-22:6을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 LPC 20:3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 조합 또는 패널은 적어도 PC-LI-183-D18:22-22:6을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 2종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 3종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 4종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 5종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 6종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 7종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 패널은 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1 중 8종 이상을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 마커들의 조합 또는 패널은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 조합 또는 패널을 포함한다: emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1; emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1; emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1; HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1; emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1; emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1; emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27; emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3; emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47; emmprin, HMOX1 및 IGFBP7; emmprin 및 HMOX1; EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3; NUCB1, CFL2 및 PTX3; NUCB1 및 PTX3; NUCB1 및 CFL2.
특정의 실시양태에서, 상기 조합 또는 패널은 1종 이상의 지질 마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 지질 마커는 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 지질 마커는 LPC20:3을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 지질 마커는 PE 18:0-20:3을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 지질 마커는, 바람직하게는 전술한 바와 같이 CCDC47 및 HMOX1중 하나 또는 둘 다에 더하여, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7종의 마커이다. 특정의 실시양태에서, 상기 "1종 이상의 바이오마커"는 바람직하게는 CCDC47 및 HMOX1중 하나 또는 둘다 외에, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6; CACNA2D1; EPHX1; BAX; PRKAR2A; 및 MPA2K3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11종의 마커를 더 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 패널은 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6 중 2종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6 중 3종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6 중 4종 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 패널은 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; PC-LI-183-D18:22-22:6 중 5종 이상을 포함한다.
전술한 것들 중 임의의 실시양태에서, 상기 "1종 이상의 바이오마커"는, 바람직하게는 CCDC47 및 HMOX1 중 하나 또는 둘다 외에, 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90종의 마커를 더 포함한다. 특정의 실시양태에서, 상기 조합은 1종 이상의 지질을 더 포함한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 다른 마커들의 조합이 개시된다. 전술한 마커들의 조합이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 특정의 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 방법, 장치 및 키트를 비롯한 본 발명의 실시양태로부터 1종 이상의 마커를 배제할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 emmprin을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 HMOX1을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 IGFBP7을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 CCDC47을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 PTX3을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 IL27을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 PAI1을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 CFL2를 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 EDIL3을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 트로포닌(Troponin) 마커를 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 심장 트로포닌을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 트로포닌 I, 트로포닌 C, 및/또는 Troponin T 중 1종 이상을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 심장 관련 바이오마커는 C 반응성 단백질(CRP)을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 BNP를 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 GRP78을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 GRP75를 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 TIMP1을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 HSP76을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 PDAI4을 포함하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 심근 및 및 심장 관련 바이오마커는 CA2D1을 포함하지 않는다.
약물유전체학
본 발명의 마커는 약물유전체학 마커로서도 유용하다. 본 명세서에서, "약물유전체학 마커"는 그것의 형질발현도가 피검체에서 특이적인 임상 약물 반응 또는 감수성과 상관관계를 갖는 객관적인 생화학적 마커이다 (참조예: McLeod et al. (1999) Eur . J. Cancer 35(12): 1650-1652). 약물유전체학 마커 형질발현의 존재 또는 양은 특이적인 약물 또는 약물 부류를 사용한 치료에 대응하는 환자의 예측 반응, 더욱 구체적으로는 환자의 부작용에 대한 양성 반응 가능성과 관계가 있다. 환자에서 1종 이상의 약물유전체학 마커의 형질발현 존재 또는 양을 분석함으로써, 환자에 대하여 가장 적절한, 또는 보다 큰 성공도를 가질 것으로 예측되는 약물 요법을 선택할 수 있다. 예를 들면, 환자에서 특이적인 마커에 의해 암호화되는 RNA 또는 단백질의 존재 또는 양을 기준으로 하여, 바람직한 치료 결과를 증가시키고 부작용을 감소시키기 위해 피검체의 치료에 대해 최적화된 약물 또는 치료 과정을 선택할 수 있다. 그러므로 약물유전체학 마커에 의하면 상이한 약물 또는 요법을 시도하지 않고 각 환자에 대하여 가장 적절한 치료를 선택 또는 설계할 수 있다.
약물유전체학의 다른 측면은 신체가 약물에 대해 작용하는 방식을 변경하는 유전 조건을 다룬다. 이러한 약물유전체학 조건은 드문 결함 또는 다형성으로 발생할 수 있다. 예를 들면, 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PD) 결함은 산화제 약물(항말라리아제, 술폰아미드, 진통제, 니트로푸란)을 섭취하고 잠두콩을 소모한 후의 용혈을 주요 임상 합병증으로 하는 흔한 유전성 효소병이다.
구체적인 실시양태에서, 약물 대사 효소의 활성은 약물 작용의 강도 및 지속기간의 주요 결정인자이다. 약물 대사 효소 (예: N-아세틸트랜스퍼라제 2 (NAT 2) 및 시토크롬 P450 효소 CYP2D6 및 CYP2C19)의 유전 다형성의 발견은 일부의 환자가 안전한 표준 약물 용량을 섭취한 후에 기대되는 약물 효과를 얻지 못하거나 과장된 약물 반응 및 심각한 독성을 나타내는지의 이유에 관한 설명을 입증하였다. 이러한 다형성은 집단에서 두 가지 표현형, 즉, 광범위 대사자(EM) 및 열등 대사자(PM)로 형질발현된다. PM의 분포는 상이한 집단별로 다르다. 예를 들면, CYP2D6에 대한 유전자 코드는 다형성이 크고 몇 가지 돌연변이가 PM에서 동정되었으며, 이는 기능성 CYP2D6의 부재를 유도한다. CYP2D6 및 CYP2C19의 열등 대사자는 표준 용량을 수용했을 때 과장된 약물 반응 및 부작용을 매우 자주 경험한다. 대사산물이 활성 치료 부분일 경우에, 코데인의 CYP2D6-형성 대사산물 모르핀에 의해 매개되는 코데인의 진통 효과에 대해 입증된 바와 같이 PM은 치료 반응을 전혀 나타내지 않을 것이다. 다른 극단적인 예는 소위 초급속 대사자이며, 이는 표준 용량에 반응하지 않는 사람이다. 최근에, 초급속 대사의 분자 기준이 CYP2D6 유전자 증폭에 기인한 것으로 확인된 바 있다.
따라서, 개체에서 본 발명의 마커의 형질발현도를 측정함으로써 개체의 치료또는 예방 치료에 적절한 약제(들)을 선택할 수 있다. 또한, 약물유전체학 연구를 사용해서 약물 대사 효소를 암호화하는 다형성 대립유전자의 유전형질 분석을 개체의 약물 반응 표현형을 동정하는 데 적용할 수 있다. 이러한 지식은 투여 또는 약물 선택에 적용시, 유해 반응 또는 치료 실패를 피할 수 있으므로 피검체를 본 발명의 마커의 형질발현의 조절자로 치료할 때 치료 또는 예방 효율을 증가시킬 수 있다.
임상 시험 모니터링
약제 (예: 약물 화합물)가 본 발명의 마커의 수준에 미치는 영향을 모니터링하는 것을 기본 약물 검색 뿐만 아니라 임상 시험에도 적용할 수 있다. 예를 들면, 심근증, 예컨대 심장독성 또는 약물 유발성 독성 치료를 받는 피검체의 임상 시험에서 약제가 마커 형질발현에 영향을 미치는 효능을 모니터링할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 약제 (예: 작용물질, 길항물질, 펩티드유사체, 단백질, 펩티드, 핵산, 소분자 또는 기타 약물 후보)에 의한 피검체의 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다: (i) 약제를 투여하기 전에 피검체로부터 투여전 샘플을 수득하는 단계; (ii) 상기 투여전 샘플에서 본 발명의 1종 이상의 선택된 마커의 수준을 검출하는 단계; (iii) 상기 피검체로부터 하나 이상의 투여후 샘플을 수득하는 단계; (iv) 상기 투여후 샘플에서 상기 마커(들)의 수준을 검출하는 단계; (v) 상기 투여전 샘플에서의 마커(들)의 수준을 상기 투여후 샘플(들)에서의 마커(들)의 수준과 비교하는 단계; 및 (vi) 이에 따라서 피검체에 대한 약제의 투여를 변경하는 단계. 예를 들면, 치료 과정에서 마커 유전자(들)의 형질발현 증가는 무효 용량이므로 용량 증가 필요성이 있다는 표시일 수 있다. 역으로, 마커 유전자(들)의 형질발현 감소는 효율적인 치료로서 용량을 변화할 필요가 없음을 표시할 수 있다. 예를 들면, 정상 피검체에 비해서 PTX3, PAI1, EDIL3 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도가 감소함은 심근증의 표시이다. 유사하게, 약제를 사용한 치료에 대응하여 PTX3, PAI1, EDIL3 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도가 감소함은 당해 약제가 심장독성이라는 표시이다. 역으로, 약제를 사용한 치료에 대응하여 PTX3, PAI1, EDIL3 및 NUC1B 중 하나 이상의 형질발현도가 증가하거나 형질발현도가 감소하지 않음은 당해 약제가 심장보호성이라는 표시이다.
질환 상태의 치료
본 발명은 본 명세서에 개시된 1종 이상의 마커를 피검체, 예를 들면 포유류, 예컨대 사람에서 질환, 예컨대 심혈관 질환, 특히 심부전 및 심장독성 약제와의 접촉으로 말미암은 심근증을 비롯한 심근증을 치료하는 데 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 잠재 심장독성 약제로 치료중인 피검체, 예컨대 잠재 심장독성 약제를 사용한 치료를 필요로 하는 피검체의 치료를 관리하는 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(i) 상기 피검체에 잠재 심장독성 약제를 포함하는 제1 치료 요법의 적어도 일부를 투여하기에 앞서 피검체로부터 수득한 제1 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
(ii) 상기 피검체에게 잠재 심장독성 약제를 포함하는 제1 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에 피검체로부터 수득한 제2 샘플에서 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
(iii) 상기 제2 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준을 상기 제1 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계;
(iv) 상기 잠재 심장독성 약제가 상기 피검체에게 심장독성인지 여부를 결정하는 단계 (제1 샘플과 비교해서 제2 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절되지 않음은 상기 약제가 상기 피검체에게 심장독성이 아니라는 표시이며, 제1 샘플과 비교해서 제2 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 약제가 상기 피검체에게 심장독성이라는 표시임); 및
(v) 단계 (3)의 비교를 기준으로 하여 피검체에 대한 치료 요법을 선택하는 단계.
특정의 실시양태에서, 피검체에 대한 치료 요법을 선택하는 단계는 상기 약제가 피검체에게 심장독성인 것으로 확인된 경우에는 제1 치료 요법을 중단 또는 변경하거나, 상기 약제가 상기 피검체에게 심장독성이 아닌 것으로 확인된 경우에는 제1 치료 요법을 계속하는 것을 포함한다.
특정의 실시양태에서, 상기 제1 치료 요법을 변경하는 것은 상기 잠재 심장독성 약제의 용량을 감소시키는 것, 잠재 심장독성 약제를 사용한 치료를 중단하는 것, 및/또는 잠재 심장독성 약제에 대한 대체 치료제를 선택하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 심혈관 질환, 특히 심부전 및/또는 심장독성 약제와의 접촉으로 말미암은 심근증을 비롯한 심근증에 걸린 피검체를 치료제, 예컨대 1종 이상의 심근증 관련 마커의 형질발현 또는 활성을 조절하는 핵산 또는 항체계 치료제를 사용해서 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대조군과 비교해서, 본 명세서에 개시된 1종 이상의 마커의 수준 변화의 검출에 따라서 공지의 치료제 또는 치료 조정을 선택하는 방법을 제공한다. 치료 요법의 선택은 치료제 및 조정의 선택을 돕기 위해서 1종 이상의 비마커계 방법을 더 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 비심장 관련 증상의 치료 선택에 본 명세서에 개시된 마커를 사용하는 용도를 제공하며, 비심장 관련 증상(들)의 치료용 치료제는 심근증을 초래하거나 악화시킬 수 있는 것이다.
분리된 핵산 분자
본 발명의 한 측면은 마커 단백질 또는 그 일부분을 암호화하는 핵산을 포함하는 분리된 핵산 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 분리된 핵산은 마커 핵산 분자, 및 마커 핵산 분자의 분절을 동정하기 위해 하이브리드화 탐침으로서 사용하는 데 충분한 핵산 분자, 예컨대 마커 핵산 분자의 특이적 생성물 또는 돌연변이의 증폭을 위한 PCR 프라이머로서 사용하는 데 적합한 것들을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 (예: cDNA 또는 게놈 DNA) 및 RNA 분자(예:mRNA) 및 누클레오티드 동족체를 사용해서 생성한 DNA 또는 RNA 동족체를 포함하는 의미이다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있지만, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다.
"분리된" 핵산 분자는 핵산 분자의 천연의 원천에 존재하는 다른 핵산 분자들로부터 분리된 것이다. 한 실시양태에서, "분리된" 핵산 분자에는 핵산의 유도 원천인 유기체의 게놈 DNA에서 자연적으로 핵산을 측면으로 하는 서열 (바람직하게는 단백질 암호화 서열) (즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치한 서열)이 존재하지 않는다. 예를 들면, 다양한 실시양태에서, 분리된 핵산 분자는 핵산의 유도 원천인 세포의 게놈 DNA에서 자연적으로 핵산 분자를 측면으로 하는 누클레오티드 서열을 약 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb 또는 0.1 kb미만으로 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, "분리된" 핵산 분자, 예컨대 cDNA 분자에는 다른 세포 물질, 또는 재조합 기법에 의해 생성된 경우 배지가 실질적으로 존재하지 않거나, 화학적으로 합성한 경우에는 화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는다. 세포 물질이 실질적으로 존재하지 않는 핵산 분자는 비상동 핵산 (본 명세서에서 "오염성 핵산"으로도 언급됨) 약 30%, 20%, 10% 또는 5% 미만을 갖는 제제를 포함한다.
본 발명의 핵산 분자는 표준 분자 생물학 기법 및 본 명세서에 개시한 데이터베이스 기록내의 서열 정보를 사용해서 분리할 수 있다. 이와 같은 핵산 서열의 전부 또는 일부를 사용해서, 본 발명의 핵산 분자를 표준 하이브리드화 및 클로닝 기법을 사용해서 분리할 수 있다 (참조예: Sambrook et al., ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989).
본 발명의 핵산 분자는 표준 PCR 증폭 기법에 따라서 템플레이트(template) 및 적절한 올리고누클레오티드 프라이머로서 cDNA, mRNA 또는 게놈 DNA를 사용해서 증폭할 수 있다. 이아 같이 증폭된 핵산을 적절한 벡터로 클로닝하고 DNA 서열 분석에 의해 특성분석할 수 있다. 또한, 본 발명의 핵산 분자 전부 또는 일부에 대응하는 누클레오티드를 표준 합성 기법에 의해, 예컨대 자동화 DNA 합성기를 사용해서 제조할 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 분리된 핵산 분자는 마커 핵산의 누클레오티드 서열 또는 마커 단백질을 암호화하는 핵산의 누클레오티드 서열에 대한 보체 누클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자를 포함한다. 주어진 누클레오티드 서열에 대한 보체 핵산 분자는 주어진 누클레오티드 서열에 하이브리드화함으로써 안정한 이중체를 형성할 수 있도록 주어진 누클레오티드에 충분한 보체 핵산 분자이다.
"보체"는 2개의 핵산 가닥의 영역들 사이 또는 동일한 핵산 가닥의 두 영역 사이에서 보체인 넓은 개념의 서열이다. 제1 핵산 영역의 아데닌 잔기는 제1 영역에 역평행인 제2 핵산 영역의 잔기가 티민 또는 우라실일 경우 그 잔기와 특이적인 수소 결합 ("염기 짝짓기")을 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 제1 핵산 가닥의 시토신 잔기는 상기 제1 가닥에 역평행인 제2 핵산 가닥의 잔기가 구아닌일 경우 그 잔기와 염기 짝짓기를 할 수 있다. 핵산의 제1 영역은 동일하거나 상이한 핵산의 제2 영역에 대하여, 상기 두 영역이 역평행 방식으로 배열된 경우에는 보체가 되며, 제1 영역의 하나 이상의 누클레오티드 잔기는 제2 영역의 잔기와 염기 짝짓기를 할 수 있다. 바람직하게는, 제1 영역은 제1 부분을 포함하고 제2 영역은 제2 부분을 포함하며, 이때 제1 및 제2 부분이 역평행 방식으로 배열된 경우, 제1 부분의 누클레오티드 잔기의 약 50% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상이 상기 제2 부분내의 누클레오티드 잔기와 염기 짝짓기를 할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 제1 부분의 모든 누클레오티드 잔기가 제2 부분의 누클레오티드 잔기와 염기 짝짓기를 할 수 있다.
본 명세서에서 "동질" 또는 "동질성"은 동일한 핵산 가닥의 두 영역 사이 또는 2개의 상이한 핵산 가닥들의 영역 사이의 누클레오티드 서열 유사성을 말한다. 두 영역에서 누클레오티드 잔기 부분이 동일한 누클레오티드 잔기에 의해 점유된 경우, 상기 영역들은 해당 위치에서 동질이다. 제1 영역은 각 영역의 하나 이상의 누클레오티드 잔기 위치가 동일한 잔기에 의해 점유된 경우에는 제2 영역과 동질이다. 두 영역 사이의 동질성은 동일한 누클레오티드 잔기에 의해 점유된 두 영역의 누클레오티드 잔기 위치의 분율로서 표현된다. 예를 들면, 누클레오티드 서열 5'-ATTGCC-3'을 갖는 영역과 누클레오티드 서열 5'-TATGGC-3'을 갖는 서열은 50% 동질성을 공유한다. 바람직하게는, 제1 영역은 제1 부분을 포함하고 제2 영역은 제2 부분을 포함하며, 이때 각 부분의 누클레오티드 잔기의 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이 동일한 누클레오티드 잔기에 의해 점유된다. 더욱 바람직하게는, 각 부분의 모든 누클레오티드 잔기 부분이 동일한 누클레오티드 잔기에 의해 점유된다.
더욱이, 본 발명의 핵산 분자는 단지 일부의 핵산 서열만을 포함할 수 있으며, 이때 핵산 서열의 전장은 마커 핵산을 포함하거나 마커 단백질을 암호화한다. 이와 같은 핵산을 예컨대 탐침자 또는 프라이머로서 사용할 수 있다. 상기 탐침자/프라이머는 일반적으로 하나 이상의 실질적으로 정제된 누클레오티드로서 사용된다. 올리고누클레오티드는 일반적으로 엄격한 조건하에서 본 발명의 핵산의 연속하는 누클레오티드를 약 15개 이상, 더욱 바람직하게는 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 150, 300, 350 또는 400개 이상, 또는 이러한 값들로 제시되는 임의의 범위까지 하이브리드화하는 누클레오티드 서열의 영역을 포함한다.
본 발명의 핵산 분자의 서열을 기본으로 하는 탐침자를 사용해서 본 발명의 1종 이상의 마커에 대응하는 형질전사체 또는 게놈 서열을 검출할 수 있다. 상기 탐침자는 그것에 부착된 라벨 기, 예컨대 방사성동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 공동인자를 포함한다. 이와 같은 탐침자는, 예컨대 피검체로부터 취한 세포의 샘플에서 단백질을 암호화하는 핵산 분자의 수준을 측정함으로써, 예를 들면 mRNA 수준을 검출하거나 상기 단백질을 암호화하는 유전자 또는 그것의 형질전사 대조군 서열이 변이 또는 삭제되었는지 여부를 측정함으로써, 상기 단백질을 형질발현 또는 오류 형질발현하는 세포 또는 조직을 동정하는 진단 시험 키트의 일부로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 유전자 코드의 퇴화에 기인하여 마커 단백질 (예: 도면에 도시된 서열을 갖는 단백질)을 암호화하는 핵산의 누클레오티드 서열과는 다르지만 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함한다.
당업자라면 아미노산 서열의 변화를 유발하는 DNA 서열 다형성이 한 집단내에 (예: 인간 집단) 존재할 수 있음을 알 것이다. 이와 같은 유전자 다형성은 자연적인 대립형질 변이 및 예컨대 암에서 발생하는 것으로 알려진 변화에 기인하여 한 집단내에서 개체들 사이에 존재할 수 있다. 대립형질은 주어진 유전자 좌(locus)에서 대안으로서 발생하는 유전자 군의 하나이다. 또한, RNA 형질발현도에 영향을 미치는 DNA 다형성이 존재하여 당해 유전자의 전체 형질발현도에 영향을 미칠 수 있다는 것을 (예: 조절 또는 분해에 영향을 미침으로써) 알 것이다.
본 명세서에서, "대립형질 변이체"는 주어진 좌에서 또는 누클레오티드 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드에 대해 발생하는 누클레오티드 서열을 말한다.
본 명세서에서, 용어 "유전자" 및 "재조합 유전자"는 본 발명의 마커에 상응하는 폴리펩티드를 암호화하는 열린 번역 틀(open reading frame)을 포함하는 핵산 분자를 말한다. 이와 같은 자연적인 대립형질 변이는 일반적으로 주어진 유전자의 누클레오티드 서열에서 1-5% 변이를 초래할 수 있다. 대체 대립형질은 다수의 상이한 개체에서 당해 유전자를 서열분석함으로써 동정할 수 있다. 이는 하이브리드화 탐침자를 사용해서 다양한 개체에서 동일한 유전자 좌를 동정함으로써 용이하게 수행할 수 있다. 이와 같은 모든 누클레오티드 변이 및 자연적인 대립형질 변이의 결과이며 기능 활성을 변경시키지 않는 모든 아미노산 다형성 또는 변이도 본 발명의 범위내에 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 분리된 핵산 분자는 엄격한 조건하에 마커 핵산 분자에 또는 마커 단백질을 암호화하는 핵산에 하이브리드화하며 길이가 15, 20, 25, 30, 40, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 550, 650, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 그 이상, 또는 이러한 값들에 의해 괄호로 묶이는 범위의 누클레오티드이다. 본 명세서에서, 용어 "엄격한 조건하에 하이브리드화한다"는 서로에 대하여 60% 이상 (65%, 70%, 바람직하게는 75% 이상) 동질인 누클레오티드 서열이 일반적으로 서로 하이브리드화되어 유지되는 하이브리드화 및 세척 조건을 설명하는 것이다. 이와 같은 엄격한 조건이 당업자에게 잘 알려져 있으며 문헌 [6.3.1-6.3.6 of Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989)]에서 찾아볼 수 있다. 엄격한 하이브리드화 조건의 바람직한 비제한적인 예는 6배 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC)에서 약 45℃하에 하이브리드화한 후에 0.2배 SSC, 0.1% SDS중에서 50-65℃하에 1회 이상 세척하는 것이다.
핵산 치료제
핵산 치료제는 당분야에 잘 알려져 있다. 핵산 치료제는 세포에서 표적 서열에 대한 보체인 단일 가닥 및 이중 가닥 핵산 (즉, 1 또는 2개의 핵산 가닥일 수 있는 길이가 적어도 1개 누클레오티드인 보체 영역을 갖는 핵산 치료제)을 둘 다 포함한다. 핵산 치료제는, 예를 들면 핵산을 단독으로 또는 약제와 함께 배지에 첨가하여 세포내로의 핵산 흡수를 촉진함으로써, 배양시 세포에 전달될 수 있다. 핵산 치료제는 피검체에서, 즉, 생체내에서, 임의의 투여 경로에 의해 세포에 전달될 수 있다. 구체적인 제제는 투여 경로에 좌우될 것이다.
본 명세서에서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 "보체"는 제2 누클레오티드 서열과 관련하여 제1 누클레오티드 서열을 설명할 때 사용한 경우, 제1 누클레오티드 서열을 포함하는 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드가 특정의 조건하에 당업자가 이해하는 바와 같이 제2 누클레오티드 서열을 포함하는 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드에 하이브리드화하여 이것과 이중체 구조를 형성할 수 있는 능력을 말한다. 이와 같은 조건은 예컨대, 엄격한 조건일 수 있으며, 여기서 엄격한 조건으로서는 다음을 들 수 있다: 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 50℃ 또는 70℃, 12-16 시간 동안, 이어서 세척. 다른 조건, 예컨대 유기체 내에서 만날 수 있는 생리학적 관련 조건을 적용할 수 있다. 당업자라면 하이브리드화된 누클레오티드의 최종 용도에 따라서 두 서열의 상보성 시험에 가장 적절한 일군의 조건을 결정할 수 있을 것이다.
제1 누클레오티드 서열의 누클레오티드와 제2 누클레오티드 서열의 누클레오티드의 염기 짝짓기가 제1 및 제2 누클레오티드 서열의 전장에 걸쳐서 존재할 경우에 서열들이 서로에 대하여 "완전 보체"가 될 수 있다. 그러나, 여기서 제1 서열이 제2 서열에 대하여 "실질적으로 보체"라고 언급한 경우에는, 두 서열이 완전히 보체이거나, 이들이 하이브리드화할 때 그들의 최종 용도과 가장 관련이 큰 조건하에서 하이브리드화할 수 있는 능력을 유지하지만 1개 이상, 일반적으로는 4, 3, 또는 2개의 잘못 조화된 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러나, 두 올리고누클레오티드가 하이브리드화할 때, 이중 가닥 핵산 치료제에 흔히 나타나는 바와 같이 1종 이상의 단일 가닥 돌출부(overhang)를 형성하도록 설계된 경우에는, 그와 같은 돌출부는 상보성 결정에 관해 잘못 조화된 것으로 간주되지 않을 것이다. 예를 들면, 길이가 21개 누클레오티드인 하나의 올리고누클레오티드와 길이가 23개 누클레오티드인 다른 한 올리고누클레오티드를 포함하고, 보다 긴 올리고누클레오티드가 보다 짧은 올리고누클레오티드에 대하여 완전 보체인 21개 누클레오티드의 서열을 포함하는 dsRNA는 여전히 본 발명의 목적에 비추어 "완전 보체"인 것으로 언급할 수 있다.
본 명세서에 사용한 "보체" 서열은, 하이브리드화할 수 있는 능력에 관하여 앞서 말한 요건들이 충족되는 한, 비-왓슨 크릭(non-Watson-Crick) 염기쌍 및/또는 비천연 및 변형 누클레오티드로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나 이러한 염기쌍으로만 형성될 수도 있다. 상기 비-왓슨 크릭 염기쌍으로서는 G:U 우블(Wooble) 또는 후그스타인(Hoogstein) 염기쌍을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "보체", "완전 보체" 및 "실질적으로 보체"는 그 사용 맥락으로부터 파악할 수 있는 바와 같이, RNA의 센스(sense) 가닥 및 안티센스 가닥 사이, 또는 안티센스 핵산 또는 dsRNA의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이의 염기 조화에 관하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 메신저 RNA(mRNA)의 "적어도 일부에 대하여 실질적으로 보체"인 폴리누클레오티드는 5'UTR, 열린 번역 틀(ORF) 또는 3'UTR을 포함하는 당해 mRNA (예: 심근증 관련 마커를 암호화하는 mRNA)의 인접부에 대해 실질적으로 보체인 폴리누클레오티드를 말한다. 예를 들면, 폴리누클레오티드는 그 서열이 심근증 관련 마커를 암호화하는 mRNA의 비연속부에 대하여 실질적으로 보체인 경우 심근증 관련 마커 mRNA의 적어도 일부에 대해 보체이다.
핵산 치료제는 일반적으로 화학적 변형을 포함하여 그것의 안정성을 개선하고 그것의 약동학적 및 약력학적 특성을 조절한다. 예를 들면, 누클레오티드상의 변형으로서는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-히드록시 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
핵산 치료제는 1종 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 누클레오티드간 연결기를 더 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 누클레오티드간 연결기 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 둘다에서(센스 가닥을 포함하는 핵산 치료제에서) 그 가닥의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 누클레오티드간 연결기 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥상의 모든 누클레오티드상에서 발생하거나; 각각의 누클레오티드간 연결기 변형이 센스 가닥 또는 안티센스 가닥상에서 교대 패턴으로 발생하거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥이 교대하는 패턴으로 두 누클레오티드간 연결기 변형을 함유할 수 있다. 센스 가닥상의 누클레오티드간 연결기 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있으며, 센스 가닥상의 누클레오티드간 연결기 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥상의 누클레오티드간 연결기 변형의 교대 패턴에 대해 이동을 가질 수 있다.
단일 가닥 핵산 치료제
안티센스 핵산 치료제는 단일 가닥 핵산 치료제이며, 일반적으로 길이가 약 16 내지 30개 올리고누클레오티드이고, 배양물에서 또는 유기체에서, 표적 세포에서의 표적 핵산 서열에 대한 보체이다.
안티센스 핵산, 화학적 변형 및 치료 용도에 관한 특허의 예로서는, 화학적으로 변형된 RNA 함유 치료 화합물에 관한 미국 특허 제5,898,031호, 및 상기 화합물을 치료제로서 사용하는 방법에 관한 미국 특허 제6,107,094호를 들 수 있다. 미국 특허 제7,432,250호는 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 투여함으로써 한자를 치료하는 방법에 관한 것이고; 미국 특허 제 7,432,249호는 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제7,629,321호는 다수의 RNA 누클레오시드 및 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 단일 가닥 올리고누클레오티드를 사용하여 표적 mRNA를 분해하는 방법에 관한 것이다. 여기에 열거한 상기 특허들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
이중 가닥 핵산 치료제
많은 실시양태에서, 이중체 영역은 길이가 15-30개 누클레오티드 쌍이다. 일부의 실시양태에서, 이중체 영역은 길이가 17-23 누클레오티드 쌍, 길이가 17-25 누클레오티드 쌍, 길이가 23-27 누클레오티드 쌍, 길이가 19-21 누클레오티드 쌍, 또는 길이가 21-23 누클레오티드 쌍이다.
특정의 실시양태에서, 각 스트랜드는 15-30 누클레오티드이다.
본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 약제는 예컨대 특허공보 WO2009/073809호 및 WO2012/037254호에 개시된 바와 같이 화학적 변형을 갖는 약제를 포함하며, 상기 특허공보들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 "dsRNA 약제", "dsRNA", "siRNA", "iRNA약제"로도 언급되어 호환적으로 사용되는 "RNAi 약제", "이중 가닥 RNAi 약제", "이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자"는 이하에 정의한 바와 같은 2개의 역평행이고 실질적으로 보체인 핵산 가닥을 포함하는 이중체 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 말한다. 본 명세서에서, RNAi 약제는 dsiRNA도 포함할 수 있다(참조예: 본원에 참고 인용한 미국 특허 공보 20070104688호). 일반적으로, 각각의 가닥의 대부분의 누클레오티드는 리보누클레오시드이지만, 본 명세서에 설명한 바와 같이, 각각의 가닥 또는 2개의 가닥은 모두 하나 이상의 비-리보누클레오시드, 예컨대 데옥시리보누클레오티드 및/또는 변형된 누클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용한 "RNAi 약제"는 화학적 변형을 갖는 리보누클레오티드를 포함할 수 있고; RNAi 약제는 다수의 누클레오티드에 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 이와 같은 변형은 본 명세서에 개시되거나 당분야에 알려진 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. siRNA 유형 분자에 사용한 이와 같은 변형은 본 발명에 있어서는 "RNAi 약제"에 포함된다.
이중체 구조를 형성하는 두 가닥은 하나의 큰 RNA 분자의 상이한 부분이거나, 별도의 RNA 분자들일 수 있다. 두 가닥이 하나의 큰 분자의 일부가 되어서 한 가닥의 3'-말단과 이중체 구조를 형성하는 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 누클레오티드의 연속된 사슬에 의해 연결된 경우에는, 이와 같이 연결하는 RNA 사슬을 "헤어핀 고리(hairpin loop)"로 언급한다. 두 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 이중체 구조를 형성하는 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 누클레오티드의 연속된 사슬 이외의 다른 수단에 의해서 공유 결합된 경우에는, 이와 같이 연결하는 구조를 "연결자(linker)"로 언급한다. RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 누클레오티드를 가질 수 있다. 염기쌍의 최대수는 dsRNA의 최단 가닥의 누클레오티드의 수에서 이중체에 존재하는 돌출부를 뺀 것이다. 이중체 구조 외에도, RNAi 약제는 하나 이상의 누클레오티드 돌출부를 포함할 수 있다. 용어 "siRNA"도 전술한 바와 같은 RNAi를 언급하고자 사용되는 용어이다.
다른 측면에서, 상기 약제는 단일 가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내부 서열에 대한 보체이다. 안티센스 RNA는 mRNA에 대한 염기 짝짓기 및 번역 기구의 물리적 방해에 의해서 화학양론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다 (참조예: Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355). 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA에 대해 보체인 약 15-30개의 누클레오티드를 가질 수 있다. 예를 들면, 안티센스 RNA 분자는 본 명세서에 개시된 심근증 관련 마커에 대한 보체인 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 인접한 누클레오티드의 서열을 가질 수 있다.
용어 "안티센스 가닥"은 표적 서열(예: 인간 TTR mRNA)에 대해 실질적으로 보체인 영역을 포함하는 이중 가닥 RNAi 약제의 가닥을 말한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "트랜스티레틴(transthyretin)을 암호화하는 mRNA의 일부에 대해 보체인 영역"은 TTR mRNA 서열의 일부에 대해 실질적으로 보체인 안티센스 가닥상의 영역을 말한다. 상기 보체의 영역이 표적 서열에 대해 완전 보체가 아닌 경우, 오류 조화는 말단 영역에 가장 많이 허용되며, 존재한다면 일반적으로 말단 영역(들), 예컨대 5' 및/또는 3' 말단의 6, 5, 4, 3, 또는 2개의 누클레오티드이다.
본 명세서에서 용어 "센스 가닥"은 안티센스 가닥의 한 영역에 실질적으로 보체인 영역을 포함하는 dsRNA의 가닥을 말한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 핵산에 대한 보체인 하나 이상의 영역을 갖는 분자 비콘(beacon) 핵산을 포함하며, 분자 비콘은 샘플에서 본 발명의 핵산의 존재를 정량분석하는 데 유용하다. "분자 비콘" 핵산은 한 쌍의 보체 영역을 포함하고 형광단 및 그와 결합된 형광 소광제를 갖는 핵산이다. 형광단과 소광자는 보체 영역들이 서로 어니일링될 때 형광단의 형광이 소광자에 의해 소광될 수 있는 방향으로 핵산의 상이한 부분들과 결합된다. 핵산의 보체 영역들이 서로 어니일링되지 않은 경우, 형광단의 형광은 보다 낮은 정도로 소광된다. 분자 비콘 핵산은 예컨대 미국 특허 제5,876,930호에 개시되어 있다.
분리된 단백질 및 항체
본 발명의 한 측면은 분리된 마커 단백질 및 그 생물학적 부분, 뿐만 아니라 마커 단백질 또는 그의 분절에 대항하는 항체를 유발하기 위한 면역원으로서 사용하는 데 적합한 폴리펩티드 분절을 제공한다. 한 실시양태에서, 자생 마커 단백질은 표준 단백질 정제 기법을 사용하는 적절한 정제 계획에 의해서 세포 또는 조직원으로부터 분리시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 마커 단백질의 전부 또는 세그먼트를 포함하는 단백질 또는 펩티드가 재조합 DNA 기법에 의해서 생성된다. 재조합 형질발현에 대한 대안으로서, 상기 단백질 또는 펩티드를 표준 펩티드 합성 기법을 사용해서 화학적으로 합성할 수 있다.
"분리된" 또는 "정제된" 단백질 또는 그의 생물학적 활성 부분에는 실질적으로 상기 단백질의 원천인 세포 또는 조직원으로부터 유래한 세포 물질 또는 기타 오염 단백질이 존재하지 않거나, 화학적으로 합성할 경우에는 화학 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는다. 용어 "세포 물질이 실질적으로 존재하지 않는다"는 단백질을 분리하거나 재조합에 의해 생성한 원천인 세포의 세포 성분들로부터 단백질을 분리한 단백질 제제를 포함한다. 따라서, 세포 물질이 실질적으로 존재하지 않는 단백질은 약 30%, 20%, 10%, 또는 5% (건조 중량 기준) 미만의 비상동 단백질 (여기서는 "오염 단백질"로도 언급함)을 갖는 단백질 제제를 포함한다. 단백질 또는 그의 생물학적 활성 부분을 재조합에 의해 생성한 경우, 여기에는 배지가 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하며, 다시 말하면 배지가 단백질 제제 부피의 약 20%, 10% 또는 5% 미만을 나타낸다. 단백질을 화학 합성에 의해 제조한 경우, 여기에는 화학적 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하며, 다시 말해서 단백질이 그것의 합성에 관계하는 화학 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된다. 따라서, 이와 같은 단백질 제제는 당해 폴리펩티드 이외의 화학 전구체 또는 화합물을 약 30%, 20%, 10%, 5% 미만(건조 중량 기준)으로 함유한다.
"본 발명의 단백질"은 마커 단백질과 그 분절; 변이체 마커 단백질과 그 분절; 마커 또는 변이체 마커 단백질의 15개 이상의 아미노산 세그먼트를 포함하는 펩티드 및 폴리펩티드; 및 마커 또는 변이체 마커 단백질, 또는 마커 또는 변이체 마커 단백질의 15개 이상의 아미노산 세그먼트를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 마커에 대한 항체의 특이적 결합을 가능하게 하는 데 충분한 길이의 펩티드 서열 또는 에피토프이다.
마커 단백질의 생물학적 활성 부분은 마커 단백질의 아미노산 서열과 충분히 동질이거나 상기 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이며, 이것은 전장 단백질보다 적은 아미노산을 포함하고, 상응하는 전장 단백질의 적어도 하나의 활성을 나타낸다. 일반적으로, 생물학적 활성 부분은 상응하는 전장 단백질의 적어도 하나의 활성을 갖는 도메인(domain) 또는 모티프(motif)를 포함한다. 본 발명의 마커 단백질의 생물학적 활성 부분은 예컨대 길이가 10, 25, 50, 100 또는 그 이상의 아미노산인 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 마커 단백질의 다른 영역들이 삭제된 기타 생물학적 활성 부분을 재조합 기법에 의해 제조하여 마커 단백질의 자생형의 하나 이상의 기능 활성에 대해 평가할 수 있다.
바람직한 마커 단백질은 도면에 도시된 임의의 서열을 포함하는 누클레오티드 서열에 의해 암호화된다. 기타 유용한 단백질은 이러한 서열중 하나에 대하여 실질적으로 동질이고 (예: 약 40%, 바람직하게는 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동질임), 상응하는 자연 발생 마커 단백질의 기능 활성을 유지하지만 천연 대립형질 변이 또는 돌연변이에 기인하여 아미노산 서열이 다르다.
두 아미노산 서열 또는 두 핵산의 동질성 백분율을 측정하기 위해서, 서열을 최적의 비교 목적에 맞게 정렬한다 (예: 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열에 간격을 도입할 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 누클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 누클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 누클레오티드에 의해 점유된 경우에, 그 분자들은 당해 위치에서 동질이다. 바람직하게는 두 서열 사이의 동질성 백분율은 전체 정렬법을 사용해서 계산한다. 다른 예로서, 두 서열 사이의 동질성 백분율은 국소 정렬법을 사용해서 계산한다. 두 서열 사이의 동질성 백분율은 서열들이 공유하는 동질인 위치의 수에 대한 함수이다 (즉, % 동질성= 동질인 위치의 수/전체 위치의 수 (예: 중복 위치) x 100). 한 실시양태에서, 두 서열은 길이가 같다. 다른 실시양태에서, 두 서열은 길이가 같지 않다.
두 서열 사이의 동질성 백분율의 측정은 수학 알고리듬을 사용해서 수행할 수 있다. 두 서열의 비교에 이용되는 수학 알고리듬의 바람직한 비제한적인 예가 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87:2264-2268]의 알고리듬이고, 이것이 문헌[Karlin and Altschul (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:5873-5877]에 변형되어 있다. 이와 같은 알고리듬을 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol . Biol . 215:403-410]의 BLASIN 및 BLASTX 프로그램에 통합한다. BLAST 누클레오티드 탐색을 BLASTN 프로그램, 스코어=100, 단어길이=12로 수행하여 본 발명의 핵산 분자에 상동인 누클레오티드 서열을 수득한다. BLAST 단백질 탐색을 BLASTP 프로그램, 스코어=50, 단어길이=3으로 수행하여 본 발명의 단백질 분자에 상동인 아미노산 서열을 수득한다. 비교 목적으로 유격(gapped) 정렬을 얻기 위해서, 새로운 버전의 유격 BLAST로 명명되는 BLAST 알고리듬을 문헌 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 설명된 바와 같이 이용할 수 있으며, 상기 알고리듬은 프로그램 BLASTIN, BLASTP 및 BLASTX에 대하여 유격 국소 정렬을 수행할 수 있다. 다른 예로서, PSI-Blast를 사용해서 분자들 사이의 거리 관계를 검출하는 반복 탐색을 수행할 수 있다. BLAST, 유격 BLAST 및 PSI-Blast 프로그램을 사용할 경우, 각 프로그램의 디폴트(default) 파라미터 (예: BLASTX 및 BLASTN)를 사용할 수 있다. 이에 관해서는 http://www.ncbi.nlm.nih.gov.를 참조할 수 있다. 서열 비교에 이용되는 수학 알고리듬의 다른 바람직한 비제한적인 예가 문헌 [Myers and Miller, (1988) CABIOS 4:11-17]에 개시되어 있다. 이와 같은 알고리듬을 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버젼 2.0)에 통합한다. 상기 ALIGN 프로그램을 아미노산 서열 비교에 이용할 경우, PAM120 중량 잔기 표, 간격 길이 페널티 12, 및 간격 페널티 4를 사용할 수 있다. 국소 서열 유사성 영역 및 정렬을 동정하는 또 다른 유용한 알고리듬은 문헌 [Pearson and Lipman (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:2444-2448]에 개시된 바와 같은 FASTA 알고리듬이다. FASTA 알고리듬을 누클레오티드 또는 아미노산 서열 비교에 사용할 경우, 예컨대 PAM120 중량 잔기 표를 κ-투플(tuple) 값 2로 하여 사용할 수 있다.
두 서열 사이의 동질성 백분율은 간격을 허용하거나 허용하지 않고, 전술한 바와 유사한 기법을 사용해서 결정할 수 있다. 동질성 백분율을 계산할 때, 정확한 조화만을 계수한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 단백질에 대항하는 항체에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항체는 마커 단백질 또는 그 분절에 특이적으로 결합한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 본 명세서에서 호환적으로 사용되어 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분 (즉, 항원, 예컨대 마커 단백질, 예를 들면 마커 단백질의 에피토프와 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 부분)을 포함하는 면역글로불린 분자 뿐만 아니라 그의 분절 및 유도체를 언급하는 용어이다. 예를 들면, 특별한 언급이 없는 한, 용어 "항체" 및 "항체들"은 넓게는 항체의 자연 발생 형태 (예: IgG, IgA, IgM, IgE) 및 재조합 항체, 예컨대 단쇄 항체, 키메라 및 인간화 항체 및 다특이성 항체, 뿐만 아니라 이들의 분절 및 유도체도 포함하며, 이러한 분절 및 유도체는 적어도 항원 결합 부위를 갖는다. 항체 유도체는 항체에 접합된 단백질 또는 화학 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체는 단백질과 결합하는 항체이지만, 실질적으로 샘플, 예컨대 자연적으로 단백질을 함유하는 생물학적 샘플내의 다른 분자와 결합하지 않는다. 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분의 예로서는 단쇄 항체 (scAb), F(ab) 및 F(ab')2 분절을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 분리된 단백질 또는 그의 분절을 면역원으로 사용하여 항체를 생성할 수 있다. 전장 단백질을 사용하거나, 다른 예로서, 본 발명은 면역원으로서 유용한 항원 펩티드 분절을 제공한다. 본 발명의 단백질의 항원 펩티드는 본 발명의 단백질 중 하나의 아미노산 서열 중 8개 이상 (바람직하게는 10, 15, 20 또는 30 또는 그 이상)의 아미노산 잔기를 포함하며, 상기 단백질에 대항하여 유발된 항체가 상기 단백질과 특이성 면역 복합체를 형성하도록 상기 단백질의 하나 이상의 에피토프를 포함한다. 항원 펩티드에 포함되는 바람직한 에피토프는 단백질 표면상에 위치한 영역, 예를 들면 친수성 영역이다. 소수성 서열 분석, 친수성 서열 분석 또는 유사한 분석을 사용하여 친수성 영역을 동정할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 분리된 마커 단백질 또는 그 분절을 면역원으로서 사용한다.
본 발명은 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 제공한다. 본 명세서에 사용한 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 특정한 에피토프와 면역반응을 할 수 있는 단 하나의 항원 결합 부위를 함유하는 항체 분자들의 집단을 언급한 것이다. 바람직한 폴리클로날 및 모노클로날 항체 조성물은 본 발명의 단백질에 대항하는 항체에 대하여 선택된 것이다. 특히 바람직한 폴리클로날 및 모노클로날 항체 제제는 마커 단백질 또는 그 분절에 대항하는 항체만을 함유하는 것들이다. 폴리클로날, 모노클로날 및 재조합 항체와 항체 분절을 제조하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 마커의 동정에 사용되는 시스템
지질은 세포내 및 세포외 신호화 및 대사에 중요한 역할을 한다. 단백질, 지질 및 핵산 바이오마커, 및 조절장애 단백질, 지질 및 바이오마커의 핵산의 상호작용은 질환 및 기관 장애를 초래할 수 있다.
세포 모델을 사용해서 독성의 마커, 예컨대 심장독성의 마커, 예를 들면 단백질/유전자 마커, 키나아제 마커를 비롯한 효소 마커, 지질 마커 및 대사물 마커를 포함하는 마커를 동정한다. 이와 같은 마커를 동정하기 위한 샘플 제제의 동정, 수집 및 분석 방법이 국제 출원 번호 PCT/US2012/027615, PCT/US2012/054321, 및 PCT/US2012/054323호에 개시되어 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서에 개시된 지질 마커의 동정 방법을 이하에 상세하게 설명한다.
퍼옥시좀 기능의 통합 마커인 혈청내 퍼옥시좀 지질
높은 산화 용량을 갖는 조직은 생리학적 요구에 적응하기 위해 동적이고 기단성인 시스템을 확립하도록 탄수화물과 지질 대사물의 통합 경로를 필요로 한다. 세포이하 세포기관, 예컨대 생화학적 결정 마커로서 작용하는 퍼옥시좀, 마이크로좀, 및 미토콘드리아가 효율적인 기관 기능에 필요하다. 따라서, 질환의 병리학적 진행중에 또는 다양한 약학적 조정의 목적하는 효과를 위해서, 생화학적 항상성을 정립하는 데 있어서 세포기관 기능을 유지하는 것이 생리학적 기능에 필수적이다. 이러한 과정의 예로서는 당뇨병이 심장 기능에 미치는 영향을 들 수 있으며, 이는 심근을 혈류역학 기능을 지지하는 지방산 산화만을 이용하도록 만들어서, 심근증을 촉발한다. 또한, 퍼옥시좀-마이크로좀-미토콘드리아 축의 해체를 통해서 지방산 대사를 변경하는 약제는 심혈관 또는 근육 기능을 지지하는 대사물의 경로 변경을 유발하여, 심부전을 초래할 수 있다. 상기 축은 대사 흐름뿐만 아니라 통합 막 기능을 유지하는 데 중요한 지질 스캐폴딩(scaffolding)의 생성과 구조적 리피돔(lipidome)에 매립된 산화된 대사물을 통한 환경 스트레스에의 적응을 확정하는 데 중요하다.
플라스말로겐
지질의 한 고유 하위부류(subclass)인 플라스말로겐(plasmalogen)은 막 굴곡 및 융합에 미치는 그것의 조절된 작용, 전기생리학적 및 산화 용량, 및 혈류역학 기능을 조절하는 산화된 분자의 잠재 신호화 발생의 기폭 역할을 통해 생물학적 기능에 중요성을 갖는다. 플라스말로겐은 퍼옥시좀에서만 합성되며 퍼옥시좀 항상성에 대한 마커일 수 있다. 플라스말로겐은 지방산을 글리세롤 부분에 연결하는 인지질의 sn-1 위치에서 비닐 에테르 연결기로 구성된다는 점에서 다른 지질의 하위부류와 구별된다. 다른 하위부류는 상기 위치에 에테르 또는 에스테르 연결기를 갖는다. 따라서, 질량분석에서 구조적 해명의 고유한 능력을 사용함으로써, 별개의 지질 하위부류의 정량분석이 아실 사슬의 위치에 의해 누적될 수 있으며, 여기서 아실 사슬은 별도의 포스포리파아제에 의해 표적화되어 혈관확장/혈관수축, 칼슘 항상성, 염증 및 염증 해결 메카니즘을 제어하는 강한 생물학적 효과가 일어날 수 있다.
신호 지질
산화된 지질 대사물은 다양한 기관 계에서 시차 생리의 조절 제어를 초래하는 생물학적 과정의 복합 경로의 최종 산물인 별개의 부류의 지질을 나타낸다. 신호 지질은 고도로 조절된 방식으로 생성된다. 신호 지질의 전구체는 세포, 조직 또는 생체액의 대사 건강에 대하여 제어 및 유지되는 지질 부류의 복합 네트워크에서 항상성으로 균형을 이룬다. 일반적으로, 신호 지질에 대한 전구체는 인지질, 예컨대 포스파티딜이노시톨, 및 콜린 및 에탄올아민 글리세로포스포리피드의 sn-2위치에 매립된다. 신호 지질 생성에 대한 문지기 역할을 하는 별개의 포스포리파아제의 표적 작용을 통해서, 다양한 레퍼토리의 아실 사슬이 방출되고, 이어서 산화될 수 있다. 이러한 아실 사슬은 리놀레인산(18:2), 리놀레닌산(18:3), 아라키돈산(AA, 20:4, 아이코사펜탄산(EPA, 20:5), 도코사펜탄산(DPA, 22:5), 및 도코사헥산산(DHA, 22:6)을 포함한다. 표적 포스포리파아제에 의한 아실 사슬 방출 이후에, 지방산은 리폭시게나제, 시클로옥시게나제 및 시토크롬 P450 에폭시게나제에 의해 선택적으로 산화되도록 처리되어 생리학적 요구에 적응하도록 특이적인 산화된 분자를 생성한다. 따라서, 신호 지질에 대한 전구체뿐만 아니라 지정된 포스포리파제, 리폭시게나제, 시클로옥시게나제 및 P450 에폭시게나제의 조화된 작용을 숨겨주는 별개의 기능성 인지질 분자를 유지하는 지방산 대사의 동적 평형이 생물학적 항상성에 대한 주축을 나타낸다.
전술한 각각의 아실 사슬이 수득되어 생리학적 조절에 있어서 다면발현성 역할을 갖는 잠재 산화된 대사물을 생성할 수 있다. 리놀레인산(18:2) 산화 대사물의 기능상 중요성은 잘 인식되지 않지만, 막 유동성을 제어하기 위해서 다불포화 지방산(PUFA)의 생성뿐만 아니라 미토콘드리아 항상성을 통합하는 데 있어서 유력한 분기점을 나타낸다. 심근에서, 리놀레인산은 미토콘드리아 특이성 지질 카디오리핀(cardiolipin)에 매우 풍부하다. 산화 리놀레인산 대사물(HODEs, DiHOMEs, oxoODEs, 및 EpOMEs)의 신호 기능은 미토콘드리아 기능에 본질적으로 중요한 이온 채널 및 칼슘 항상성을 조절하는 것이다. 또한, 리놀레인산은 가장 많이 기능적으로 연구된 산화 대산물인 아라키돈산(20:4)을 합성하는 전구체로서 작용한다.
아라키돈산 대사물(통상 아이코사노이드로 언급됨)은 주로 HETE, EET 및 프로스타노이드를 형성한다. 현재 수백개의 다른 산화 아라키돈산 대사물이 알려져 이지만, 이들의 기능상의 효과가 산화된 생성물의 위치에 따라 혈관확장/혈관수축 기능뿐만 아니라 염증/항염증의 평형으로 나타나지만, 다양한 조직에서 각각의 기능상의 효과는 아직 확인되지 않았다. 따라서, 산화 대사물의 조절 경로가 염증 및 혈관조절 축을 조정한다. 이러한 축을 약리학적으로 조정하기 위해 여러 가지 시도가 이루어졌지만, 이러한 대사물의 균형 효과가 대사물의 유리한 역할과 병리학적 역할이라는 이해가 이루어지지 않아서 약품을 시장으로부터 거둬들이게 하였다. 이는 시클로옥시게나제 2를 특이적으로 억제하는 치료제의 경우에 가장 주목되었는데, 상기 치료제는 전염증(pro-inflammatory) 대사물을 생성하는 것으로 생각되었지만 염증과 통증을 표적으로 하는 하류 대사물의 생물학적 효과를 이해하지 못하여 치료된 환자에서 심부전을 촉발하는 심혈관 기능에 미치는 유해한 효과를 초래하였다. 이러한 염증 경로가 다양한 조직에서 기능 효과에 관해 상이하게 조절되기 때문에, 그러한 과정에 대한 생물학적 이해가 없으면 이러한 경로를 표적으로 하는 약학적 조정의 효능을 제한하는 예기치 않은 유해한 부작용을 초래하게 된다.
도코사헥산산(DHA, 22:6)은 주로 심혈관 및 신경 기능에 유리한 효과를 갖는 것으로 알려져 있지만, 정확한 메카니즘은 현재의 신조에서 강조되는 오메가-3 구조 너머에 있다. 실제로, DHA의 산화 대사물은 수십년에 걸쳐서 염증에 미치는 효과를 해결하기 위한 것으로 묘사되어 왔다. DHA 산화 대사물의 부류는 D-계열 레졸빈, 프로텍틴/뉴로프로텍신 및 마레신을 포함한다. 일단 DHA가 방출되어 산화되면, 대사물은 염증 캐스케이드를 항상성 균형으로 회복하려는 중요한 조절 능력을 갖는다. 따라서, 포스포리파제뿐만 아니라 특정한 옥시다제의 조화된 작용을 통해서, 생리학적 제어의 동적 평형을 유지할 뿐만 아니라 복합 생물 경로의 조화된 노력을 통해 병리를 변경할 수 있다.
플라스말로겐 및 신호 지질
다양한 sPLA2, cPLA2, 또는 iPLA2의 레퍼토리에 의해서 지정된 인지질 표적의 분자종의 조절 제어는 각각의 분자종의 연합된 화학 조성의 화학양론적 구조에 있다. 플라스말로겐은 sn-1 위치에 비닐 에테르 연결기를 함유하며, 그 위치에는 헤드기에 인접한 카르보닐 산소가 없어서, 당해 지질 하위부류를 에스테르 또는 다른 에테르 연결 지질 하위부류에 비해 더욱 친지성으로 만든다. 이로써, 헤드기들 사이에 분자간 수소 결합이 더욱 강력해지므로, 역 육각형 상(HII)을 형성하는 경향이 커진다. 이와 같은 고유의 구조적인 특징에 의하면, 포스포리파제에 의한 인식이 증가하므로, 플라스말로겐을 그것의 유용하고 특이적인 포스포리파아제에 의한 인식에 기인하여 산화 대사물 전구체의 저장에 중요한 생물학적 발판으로 명명할 수 있다. 심근에서 플라스말로겐의 분자종의 신호 분석을 위한 발판으로서 작용하는 플라스말로겐의 생물학적 역할에 부합하여, 신경학적, 면역학적 또는 혈관 조직은 이러한 조직에 플라스말로겐이 풍부할 뿐만 아니라, 포스포리파아제에 의해 가장 쉽게 인식되는 sn-2 위치에 리놀레인산과 아라키돈산이 특이적으로 위치함을 밝힌다.
데이터 수집
본 발명의 방법은 마커, 예컨대 단백질, 핵산, 지질의 검출용 샘플, 예컨대 피검체 샘플의 분석을 포함한다. 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(qPCR) 및 프로테오믹스 과정을 수행하여 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(pCR) 및 단백질체학에 의한 세포 mRNA 및 단백질 형질발현의 변화를 프로파일링한다. 전체 RNA를 시판되는 RNA 분리 키트를 사용해서 분리할 수 있다. cDNA 합성 이후에, 질환 영역 또는 세포 과정, 예컨대 혈관생성, 세포괴사 및 당뇨병에 대한 특정의 시판되는 qPCR 어레이 (예를 들면 SA 바이오사이언스에서 시판하는 것)를 사용해서 제조업체의 지시에 따라 정해진 집합의 유전자를 프로파일링할 수 있다. 예를 들면, 바이오라드(BIORAD)® cfx-384 증폭 시스템을 모든 형질전사 프로파일링 실험에 사용할 수 있다. 데이터 수집후에 (Ct), 대조군 대비 최종 변화율을 제조업체의 프로토콜에 요약된 바와 같은 δCt 방법을 사용해서 결정할 수 있다. 프로테오믹스 샘플 분석은 이하에 설명하는 바와 같이 수행할 수 있다.
본 방법은 비슷한 특징의 수백개의 샘플의 대규모 고처리량 정량 프로테오믹 분석을 사용할 수 있으며, 세포 출력 차이를 동정하는 데 필요한 데이터를 제공한다.
이러한 목적에 적합한 다수의 당분야에 인지된 기술이 있다. 기법의 일례인 질량분석과 조합된 iTRAQ® 분석을 이하에 간략하게 설명한다.
정량 프로테옴 접근법은 펩티드 동정 및 정량을 위한 8-plex iTRAQ® 시약을 사용한 안정한 동위원소 라벨링 및 2D-LC MALDI MS/MS에 근거한다. 이러한 기법을 사용한 정량은 상대적이며; 펩티드 및 단백질은 기준 샘플에 대한 농후 비율로 지정된다. 다중 iTRAQ® 실험에서 통상의 기준 샘플은 다중 iTRAQ® 실험을 교차하여 샘플 비교를 용이하게 한다.
예를 들면, 이러한 분석 계획을 실시하기 위해서, 6개의 1차 샘플 및 2개의 대조군 샘플을 합하여 제조업체의 제안에 따라 하나의 8-plex iTRAQ® 믹스로 만들 수 있다. 이어서, 상기 8종의 샘플의 혼합물을 2차원 액체 크로마토그래피; 1차원에서 강양이온 교환(SCX), 및 2차원에서 역상 HPLC로 분류한 후에, 질량 분광 분석 처리할 수 있다.
지질 검출은 다수의 방법을 사용해서 수행할 수 있으며, 그 예로서는 질량 분석(MS), 핵자기 공명(NMR) 분광분석, 형광 분광분석, 이중 편극 간섭분석 및 컴퓨터 계산법을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 통합형 시판 장치를 사용할 수 있으며, 그 예로서는 자동화 및/또는 고처리량 리피도믹스 평가용인 써모(Thermo)®에서 시판하는 TSQ 밴티지(vantage) EMR 트리플 Quad 질량 분석기를 들 수 있다.
사용 가능한 예시적인 실험실 절차를 이하에 간략하게 고찰하기로 한다.
단백질 추출: 세포를 프로테아제 억제제(써모 사이언티픽 홀트 프로테아제 억제제(Thermo Scientific Halt Protease inhibitor) EDTA-없음)를 함유한 8M 우레아 용해 완충액을 사용해서 용해하고 얼음상에서 30분 동안 10분마다 5초 동안 정점으로 항온처리하였다(4℃). 5초 펄스의 초음파에 의해 용해를 완료할 수 있다. 세포 용해물을 14000 x g으로 15분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거할 수 있다. 브래드포드(Bradford) 분석을 수행하여 단백질 농도를 측정할 수 있다. 각 샘플로부터 취한 단백질 100 ㎍을 환원시키고 (10 mM 디티오트레이톨(DTT), 55℃, 1 시간), 알킬화한 후에 (25 mM 요오도아세트아미드, 실온, 30분), 트립신으로 소화시켰다 (1:25 w/w, 200 mM 트리에틸암모늄 중탄산염(TEAB), 37℃, 16 시간).
세크리톰 ( secretome ) 샘플 제조: 1) 한 실시양태에서, 세포를 무혈청 배지에서 배양할 수 있다. 상태조정된 배지를 동결 건조기로 농축시키고, 환원시키고 (10 mM, 디티오트레이톨(DTT), 55℃, 1 시간), 알킬화한 후에 (25 mM 요오도아세트아미드, 실온, 30분 동안 항온처리함), 아세톤 침전에 의해 탈염시켰다. 농축되고 상태조정된 배지로부터 취한 동량의 단백질을 트립신(1:25 w/w, 200 mM 트리에틸암모늄 중탄산염(TEAB), 37℃, 16 시간)으로 소화시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 염을 혈청 함유 배지에서 배양할 수 있다: 배지의 부피를 3k MWCO 비바스핀(Vivaspin) 컬럼(GE 헬스케어 라이프 사이언스)을 사용해서 감소시킨 후에, 1xPBS(인비트로겐(Invitrogen)®)으로 재구성할 수 있다. 모든 샘플로부터 혈청 알부민을 알부보이드(AlbuVoid) 컬럼(바이오테크 서포트 그룹, LLC)을 사용해서 제조업체의 지시에 따라 상태 배지 용도에 최적화하도록 완충액-교환을 변경해서 제거하였다.
iTRAQ ® 8 Plex 라벨링 : 각각의 실험 집합에서 각각의 트립신 소화물로부터 분취량을 취해서 함께 모아 대조군 샘플을 형성하였다. 각 샘플로부터 취한 동량의 분취량 및 대조군 샘플을 제조업체의 계획(AB Sciex®)에 따라서 iTRAQ® 8 Plex 시약에 의해 표지화할 수 있다. 반응물을 합치고, 진공 상태로 건조시키고, 0.1% 포름산을 첨가함으로써 재현탁시키고, LC-MS/MS로 분석할 수 있다.
2D-나노LC-MS/MS: 모든 표지화된 펩티드 혼합물을 온라인 2D-나노LC에 의해 분리하고 전기분무 탠덤 질량 분석(electrospray tandem mass spectrometry)에 의해 분석하였다. 나노전기분무 이온원을 장착한 LTQ 오르비트랩 벨로스(Orbitrap Velos)® 질량분석기에 연결된 엑시전트(Eksigent)® 2D 나노LC 울트라 시스템 (써모 일렉트론, 브레멘, 독일)상에서 상기 실험을 수행하였다.
펩티드 혼합물을 5 cm SCX 컬럼(300 ㎛ ID, 5 ㎛, 폴리술포에틸 아스파타미드 컬럼, 폴리 LC, 컬럼비아, MD)에 4 μL/분의 유속으로 주입하고, 10개의 이온 교환 용출 세그먼트에서 C18 트랩 컬럼 (2.5 cm, 100 ㎛ ID, 5 ㎛, 300Å 프로테오프렙(Proteoprep)TM II, 뉴 옵젝티브, 우번, MA)으로 용출한 다음, 5분 동안 H2O/0.1% FA로 세척하였다. 이어서, 2-45% B(H2O/0.1% FA (용매 A) 및 ACN/0.1% FA (용매 B))의 기울기를 사용해서 300 nL/분으로 120분 동안 15 cm 용융 실리카 컬럼(75 ㎛ ID, 5 ㎛, 300Å 프로테오펩(ProteoPep)TM II, 뉴 옵젝티브, 우번, MA)상에서 분리를 더 수행할 수 있다.
30,000의 분해능을 사용해서 오르비트랩에서 풀스캔 MS 스펙트럼 (m/z 300-2000)을 얻을 수 있다. 고에너지 C-트랩 해리(HCD)를 사용해서 분절화하기 위해 가장 강한 이온 (10 이하)을 순차적으로 분리하고 30초 동안 동적으로 제외한다. HCD는 1.2 Da의 분리 폭을 사용해서 수행할 수 있다. 수득한 분절 이온을 오르비트랩에서 1.2 Da의 7500의 분해능으로 스캐닝할 수 있다. LTQ 오르비트랩 벨로스(Orbitrap Velos)TM 은 파운데이션 1.0.1과 엑스칼리버(Xcalibur)®에 의해 제어할 수 있다.
펩티드/단백질 동정 및 정량: 펩티드와 단백질은 스위스프롯(SwissProt) 데이터베이스에 대한 마스콧(Mascot) 검색 엔진과 프로테옴 디스커버러(Proteome Discoverer) 소프트웨어(써모 일렉트론)를 사용해서 자동화 데이터베이스 검색에 의해 동정할 수 있다. 검색 파라미터는 MS 허용도에 대해 10 ppm, MS2 허용도에 대해 0.02 Da, 및 2개의 누락된 분열까지 허용되는 완전 트립신 소화를 포함할 수 있다. 카르바미도메틸화(C)를 고정된 변형으로 설정할 수 있다. 산화(M), TMT6 및 탈아미드화(NQ)를 고정된 변형으로 설정할 수 있다. 펩티드 및 단백질 동정을 마스콧 유의성 역치 (p<0.05)를 사용해서 여과할 수 있다. 상기 필터는 단백질 동정의 99% 신뢰도를 가능하게 할 수 있다(1% FDA).
프로테옴 디스커버러 소프트웨어는 리포터 이온상에 보정 계수를 적용할 수 있으며, 모든 정량 채널이 존재하지 않을 경우에는 모든 정량값을 거부할 수 있다. 중간 강도에서 정규화에 의해 상대적인 단백질 정량을 달성할 수 있다.
지질 분리 및 검출: 생물학적 샘플로부터 지질을 추출하고 분리하는 대부분의 방법은 유기 용매중의 탄화수소 사슬의 높은 용해도를 활용한다. 지질 부류의 다양성이 주어지면, 모든 부류가 공통의 추출 방법을 수용할 수는 없다. 통상적인 블라이/다이어(Bligh/Dyer) 절차는 유기 층으로의 상 분배를 포함하는 클로로포름/메탄올계 프로토콜을 이용한다. 이러한 프로토콜은 생리학적으로 관련이 있는 다양한 지질에 대해 비교적 우수하게 작용하지만, 이들은 복합체 지질 화학 및 농후도가 낮고 불안정한 지질 대사물에 맞추어야 한다. 당업자는 이와 같은 고려 사항을 잘 알고 있을 것이다. 사용되는 특이적인 추출 방법 및 검출 방법은 예컨대 분리 및 검출하고자 하는 지질의 수, 분리 및 검출하고자 하는 지질의 특이적인 특성, 및 지질이 분리 및 검출되는 샘플의 수에 좌우된다.
고체상 추출(SPE) 크로마토그래피는 미정제 지질 혼합물을 상이한 지질 부류로 조제용으로 신속하게 분리하는 데 유용하다. 이는 글리세로인지질, 지방산, 콜레스테릴 에스테르, 글리세로지질 및 스테롤을 미정제 지질 혼합물로부터 분리하기 위해 실리카 또는 다른 정지상을 함유하는 사전 충전된 컬럼을 사용하는 것을 포함한다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 또는 LC)는 리피도믹 분석에 광범위하게 사용되어 질량 분석에 앞서 지질을 분리한다. 분리는 정규상 HPLC 또는 역상 HPLC에 의해서 달성할 수 있다. 예를 들면, 정규상 HPLC는 헤드기 극성을 기준으로 하여 당인지질을 효과적으로 분리하는 반면에, 역상 HPLC는 아이코사노이드와 같은 지방산을 사슬 길이, 불포화도 및 치환도를 기준으로 하여 효과적으로 분리한다. 지질의 HPLC는 오프라인 또는 온라인상에서 수행할 수 있으며, 이때 용출액을 질량 분석기의 이온화 공급원과 통합한다.
지질 검출은 일반적으로 분광학적 방법 및 질량 분석용 소프트 이온화 기법, 특히 예컨대 전기분무 이온화(ESI) 및 매트릭스 지원 레이저 탈착/이온화(MALDI)에 의해 수행할 수 있다. "소프트" 이온화는 광범위한 분절화를 유발하지 않으므로, 복합체 혼합물내에서 전 범위의 지질의 종합적인 검출은 실험 조건 또는 질환 상태와 상관될 수 있다. ESI 및 MALDI 외에도, 대기압 화학 이온화(APCI)의 기법도 비극성 지질을 분석하는 데 사용될 수 있다.
ESI MS를 지질 분석에 사용할 수 있으며, 이는 극성이고 열에 불안정하며 대부분 비휘발성인 분자로부터 기체상 이온을 형성하는 것을 포함한다. 소프트 이온화 방법은 일반적으로 질량 분석에 앞서 피분석물의 화학적 속성을 파괴하지 않는다. 생물학적 추출물로부터 상이한 부류, 하위부류 및 개체 지질 종을 분석하기 위해 다양한 ESI-MS 방법이 개발되어 당분야에 알려져 있다. ESI-MS는 일반적으로 정확도, 감도 및 재현성이 높으며, 사전 유도체화 없이 복합체 용액과 함께 사용될 수 있다. 미정제 지질 추출물을 지질의 본질적인 전기적 특성을 기준으로 하여 지질을 원천내 분리하는 데 최적화된 ESI 원천으로 직접 주입하는 방법을 복합체 혼합물을 분석하는 데 사용할 수 있다.
MALDI 질량 분석은 대형 단백질을 분석하는데 자주 사용되는 레이저 기반 소프트 이온화 방법이며, 지질에 대해 성공적으로 사용된 바 있다. 지질을 매트릭스, 예컨대 2,5-디히드록시벤조산과 혼합하고 작은 반점 형태로 샘플 홀더에 가한다. 레이저를 반점에 발사하고, 매트릭스가 에너지를 흡수하면, 이것이 피분석물로 옮겨져서 분자의 이온화를 유발한다. MALDI-비행시간 (MALDI-TOF) MS는 리피도믹스 연구에서, 특히 조직 슬라이드로부터 지질의 촬영을 위해 매우 유력한 접근법이 되었다.
APCI는, 이온이 높은 전기 포텐셜로 설정된 코로나 방전 침과 가열된 피분석물 용매의 상호 작용에 의해서 형성되는 것을 제외하고는, ESI와 유사하다. 방전침 바로 주변에 1차 이온들이 형성되고, 이들이 용매와 상호작용하여 최종적으로 샘플을 이온화하는 2차 이온을 형성한다. APCI는 특히 비극성 지질, 예컨대 트리아실글리세롤, 스테롤 및 지방산 에스테르를 분석하는 데 유용하다.
MALDI 방법에서 최근의 개발에 따라 지질을 동일계상에서 직접 검출할 수 있게 되었다. MALDI 매트릭스로 피복된 조직 표면을 교차하여 순차적인 스펙트럼을 얻을 때 얇은 조직 슬라이스의 직접 분석으로부터 풍부한 지질 관련 이온이 생성된다. 분자 이온의 충돌 활성화를 사용하여 지질 부류를 측정하고 분자종을 구조적으로 정의하는 경우가 많다. 이러한 기법에 의하면 조직, 예컨대 심장, 신장 및 뇌에서 인지질, 스핑고지질 및 글리세로지질을 검출할 수 있다. 또한, 다수의 상이한 지질 분자종의 분포는 이러한 조직 내에서 해부학적 영역을 한정하는 경우가 많다.
질문형 생물학적 평가에 대한 세포 모델의 용도
본 명세서에 개시되고 국제 출원 PCT/US2012/027615 및 PCT/US2012/054321 (이들은 둘다 본원에 참고로 포함됨)에 더 설명된 방법 및 세포 모델을 "질문형 생물학적 평가"에 사용하거나 적용할 수 있다. 심장독성에 관련된 마커의 동정에 특이적인 세포 모델이 예컨대 PCT/US2012/054323호 (본원에 참고로 포함됨)에 제공되어 있다. 본 발명의 방법을 질문형 생물학적 평가에 사용하면 약물 유발성 독성의 "조절자" 또는 결정적 세포 과정 "구동자"의 동정이 용이해진다.
본 명세서에서 사용한 "질문형 생물학적 평가"는 환경 변동 또는 외부 자극 성분, 또는 생물학적 계 또는 과정에 있어서 고유한 임시 관계와 관련된 생물학적 계의 1종 이상의 조절자, 예컨대 결정적 세포 과정 "구동자" (예: 생물학적 경로의 활성 증가 또는 감소, 또는 경로의 핵심 구성원, 또는 경로의 구성원에 대한 핵심 조절자)의 동정을 포함할 수 있다. 또한, 이것은 동정된 결정적 세포 과정 구동자가 생체내 동물 모델 및/또는 시험관내 조직 배양 실험을 비롯한 환경 변동 또는 외부 자극 성분과 관련된 하류의 활동에 필요 및/또는 충분한지의 여부를 시험하거나 입증하도록 설계된 추가의 공정들을 더 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 질문형 생물학적 평가는 약제, 예컨대 약물의 세포, 조직, 기관 또는 유기체상의 약물 유발성 독성학적 프로파일의 평가이며, 여기서 동정된 생물학적 계의 조절자, 예컨대 결정적 세포 과정 구동자 (예: 생물학적 계 또는 과정에서 고유한 세포 혼선 차이 또는 임시 관계)가 유발성 독성, 예를 들면 약물 유발성 독성, 예컨대 심장독성의 인디케이터일 수 있으며, 차례로 약물의 독성학적 프로파일을 예측 또는 동정하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 동정된 약물 유발성 독성의 조절자, 예컨대 결정적 세포 과정 구동자 (예: 생물학적 계 또는 과정에서 고유한 세포 혼선 차이 또는 임시 관계)가 약물 또는 약물 후보의 심장독성의 인디케이터이며, 차후에 약물 또는 약물 후보의 심장독성 프로파일을 예측 또는 동정하는 데 사용될 수 있다.
예측 의학
본 발명은 예측 의학 분야에 관한 것이며, 진단 평가, 예측 평가, 약물유전체 및 모니터링 임상 시험을 예측 (예상) 목적으로 사용함으로써 개체를 예방학적으로 치료한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 개체가 질환 또는 장애, 비제한적인 예를 들면 심근증 발병 위험이 있는지를 확인하기 위해서 1종 이상의 마커 단백질 또는 핵산의 형질발현도를 측정하는 진단 분석에 관한 것이다. 이와 같은 분석을 예측 또는 예상 목적으로 사용해서 장애가 개시되기 전에 개체를 예방학적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 임상 시험에서 약제(예: 심근증을 억제하기 위해, 또는 다른 장애를 치료 또는 예방하기 위해 (즉, 이와 같은 치료가 가질 수 있는 임의의 심장독성 효과를 파악하기 위해) 투여되는 약물 또는 기타 화합물)가 본 발명의 마커의 형질발현 또는 활성에 미치는 영향을 모니터링하는 것에 관한 것이다. 이러한 약물 및 다른 약물은 이하에 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에는 본 발명의 마커의 서열을 제공하도록 서열 목록을 첨부하였다. 유전자명, 관련 인수 번호, 및 상응하는 누클레오티드 (짝수) 및 아미노산 (홀수) 서열 번호를 이하의 표에 제시한다. 모든 관련 인수 번호는 본원에 참고로 포함된다.
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
Emmprin 바시진 동형단백질 1 precursor NM_001728 NM_001728.3 GI:383087754 2 1
Emmprin 바시진 동형단백질 2 NM_198589 NM_198589.2 GI:383087755 4 3
Emmprin 바시진 동형단백질 3 NM_198590 NM_198590.2 GI:383087756 6 5
Emmprin 바시진 동형단백질 4 NM_198591 NM_198591.2 GI:383087753 8 7
HMOX1 NM_002133 NM_002133.2 GI:298676487 10 9
IGFBP7 변이체 1 NM_001553 NM_001553.2 GI:359465606 12 11
IGFBP7 변이체 2 NM_001253835 NM_001253835.1 GI:359465607 14 13
CCDC47 NM_020198 NM_020198.2 GI:171906581 16 15
PTX3 NM_002852 NM_002852.3 GI:167900483 18 17
IL27 NM_145659 NM_145659.3 GI:62422574 20 19
PAI-1 변이체 1 NM_000602 NM_000602.4 GI:383286745 22 21
SERPINE1 변이체 2 NM_001165413 NM_001165413.2 GI:383286746 24 23
CFL2 변이체 5 NM_001243645 NM_001243645.1 GI:343887343 26 25
CFL2 변이체 1 NM_021914 NM_021914.7 GI:254692875 28 27
CFL2 변이체 2 NM_138638 NM_138638.4 GI:254692874 30 29
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
EDIL3 NM_005711 NM_005711.3 GI:31317223 32 31
NUCB1 NM_006184 NM_006184.5 GI:297374833 34 33
Grp78 (HSPA5) NM_005347.4 NM_005347 NP_005338.1 NP_005338 35 36
GrpP75 (HSPA9) NM_004134.6 NM_004134 NP_004125.3 NP_004125 37 38
TIMP1 NM_003254.2 NM_003254 NP_003245.1 NP_003245 39 40
HSP76 (HSPA6) NM_002155.3 NM_002155 NP_002146.2 NP_002146 41 42
PDIA4 NM_004911.4 NM_004911 NP_004902.1 NP_004902 43 44
PDIA1 (P4HB) NM_000918.3 NM_000918 NP_000909.2 NP_000909 45 46
CA2D1 (CACNA2D1) NM_000722.2 NM_000722 NP_000713.2 NP_000713 47 48
GPAT1 (GPAM) NM_001244949. NP_001231878.1 NP_001231878 49 50
TAZ NM_000116.3 NM_000116 NP_000107.1 NP_000107 51 52
CO1A2 (COL1A2) NM_000089.3 NM_000089 NP_000080.2 NP_000080 53 54
LAMC1 NM_002293.3 NM_002293 NP_002284.3 NP_002284 55 56
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
SPRC (SPARC) NM_003118.3 NM_003118
NP_003109.1 NP_003109		 57 58
P3H1 (LEPRE1) NM_001146289.1 NM_001146289 NP_001139761.1 NP_001139761 59 60
CO6A1 (COL6A1) NM_001848.2 NM_001848 NP_001839.2 NP_001839 61 62
CRTAP NM_006371.4 NM_006371 NP_006362.1 NP_006362 63 64
SERPH (SERPINH1) NM_001207014.1 NM_001207014 NP_001193943.1 NP_001193943 65 66
ITB1 (ITGB1) NM_002211.3 NM_002211 NP_002202.2 NP_002202 67 68
FKB10 (FKBP10) NM_021939.3 NM_021939
NP_068758.3 NP_068758		 69 70
FINC (FN1) NM_002026.2 NM_002026 NP_002017.1 NP_002017 71 72
CYB5 (CYB5A) 동형단백질 1 NM_148923.3 NM_148923 NP_683725.1 NP_683725 73 74
CYB5 (CYB5A) 동형단백질 2 NM_001914.3 NM_001914 NP_001905.1 NP_001905 75 76
CYB5 (CYB5A) 동형단백질 3 NM_001190807.2 NM_001190807 NP_001177736.1 NP_001177736 77 78
PAI1 (SERPINE1) 동형단백질 1 NM_000602.4 NM_000602
NP_000593.1 NP_000593 		79 80
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
PAI1 (SERPINE1) 동형단백질 2 NM_001165413.2 NM_001165413 NP_001158885.1 NP_001158885 81 82
MPR1 (IGF2R) NM_000876.2 NM_000876
NP_000867.2 NP_000867 		83 84
1A69 (HLA-A) 변이체 1 NM_002116.7 NM_002116
NP_002107.3 NP_002107 		85 86
1A69 (HLA-A) 변이체 2 NM_001242758.1 NM_001242758 NP_001229687.1 NP_001229687 87 88
P4HA2 변이체 1 NM_004199.2 NM_004199
NP_004190.1 NP_004190 		89 90
P4HA2 변이체 2 NM_001017973.1 NM_001017973
NP_001017973.1 NP_001017973 		91 92
P4HA2 변이체 3 NM_001017974.1 NM_001017974
NP_001017974.1 NP_001017974 		93 94
P4HA2 변이체 4 NM_001142598.1 NM_001142598 NP_001136070.1 NP_001136070 95 96
P4HA2 변이체 5 NM_001142599.1 NM_001142599 NP_001136071.1 NP_001136071 97 98
HNRPG (RBMX) 변이체 1 NM_002139.3 NM_002139
NP_002130.2 NP_002130 		99 100
HNRPG (RBMX) 변이체 2 NM_001164803.1 NM_001164803 NP_001158275.1 NP_001158275 101 102
IBP7 (IGFBP7) 변이체 1 NM_001553.2 NM_001553 NP_001544.1 NP_001544 103 104
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
IBP7 (IGFBP7) 변이체 2 NM_001253835.1 NM_001253835 NP_001240764.1 NP_001240764 105 106
1C17 (HLA-C) 변이체 1 NM_002117.5 NM_002117 NP_002108.4 NP_002108 107 108
1C17 (HLA-C) 변이체 2 NM_001243042.1 NM_001243042 NP_001229971.1 NP_001229971 109 110
RRAS2 변이체 1 NM_012250.5 NM_012250 NP_036382.2 NP_036382 111 112
RRAS2 변이체 2 NM_001102669.2 NM_001102669 NP_001096139.1 NP_001096139 113 114
RRAS2 변이체 3 NM_001177314.1 NM_001177314 NP_001170785.1 NP_001170785 115 116
RRAS2 변이체 4 NM_001177315.1 NM_001177315 NP_001170786.1 NP_001170786 117 118
TSP1 (THBS1) NM_003246.2 NM_003246 NP_003237.2 NP_003237 119 120
EDIL3 NM_005711.3 NM_005711 NP_005702.3 NP_005702 121 122
HMOX1 NM_002133.2 NM_002133 NP_002124.1 NP_002124 123 124
NUCB1 NM_006184.5 NM_006184 NP_006175.2 NP_006175 125 126
CS010 (C19orf10) NM_019107.3 NM_019107 NP_061980.1 NP_061980 127 128
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
PLIN2 NM_001122.3 NM_001122 NP_001113.2 NP_001113 129 130
ATP5A (ATP5A1) 변이체 1 NM_001001937.1 NM_001001937 NP_001001937.1 NP_001001937 131 132
ATP5A (ATP5A1) 변이체 2 NM_004046.5 NM_004046 NP_004037.1 NP_004037 133 134
ATP5A (ATP5A1) 변이체 3 NM_001257334.1 NM_001257334 NP_001244263.1 NP_001244263 135 136
ATP5A (ATP5A1) 변이체 4 NM_001001935.2 NM_001001935 NP_001001935.1 NP_001001935 137 138
ATP5A (ATP5A1) 변이체 5 NM_001257335.1 NM_001257335 NP_001244264.1 NP_001244264 139 140
MARS NM_004990.3 NM_004990
NP_004981.2 NP_004981 		141 142
SENP_1 변이체 1 NM_001267594.1 NM_001267594 NP_001254523.1 NP_001254523 143 144
SENP_1 변이체 2 NM_001267595.1 NM_001267595 NP_001254524.1 NP_001254524 145 146
ATPIF1 변이체 1 NM_016311.4 NM_016311
NP_057395.1 NP_057395 		147 148
ATPIF1 변이체 2 NM_178190.2 NM_178190 NP_835497.1 NP_835497 149 150
ATPIF1 변이체 3 NM_178191.2 NM_178191 NP_835498.1 NP_835498 151 152
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
VAMP3 NM_004781.3 NM_004781 NP_004772.1 NP_004772 153 154
VAPA 변이체 1 NM_003574.5 NM_003574 NP_003565.4 NP_003565 155 156
VAPA 변이체 2 NM_194434.2 NM_194434 NP_919415.2 NP_919415 157 158
HNRNPD 변이체 1 NM_031370.2 NM_031370 NP_112738.1 NP_112738 159 160
HNRNPD 변이체 2 NM_031369.2 NM_031369 NP_112737.1 NP_112737 161 162
HNRNPD 변이체 3 NM_002138.3 NM_002138 NP_002129.2 NP_002129 163 164
HNRNPD 변이체 4 NM_001003810.1 NM_001003810 NP_001003810.1 NP_001003810 165 166
BSG 변이체 1 NM_001728.3
NM_001728 NP_001719.2 NP_001719 		167 168
BSG 변이체 2 NM_198589.2 NM_198589 NP_940991.1 NP_940991 169 170
BSG 변이체 3 NM_198590.2 NM_198590 NP_940992.1 NP_940992 171 172
BSG 변이체 4 NM_198591.2 NM_198591 NP_940993.1 NP_940993 173 174
EIF4A3 NM_014740.3 NM_014740 NP_055555.1 NP_055555 175 176
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
MTHFD1 NM_005956.3 NM_005956
NP_005947.3 NP_005947 		177 178
ENO2 NM_001975.2 NM_001975 NP_001966.1 NP_001966 179 180
ATP5H 변이체 1 NM_006356.2 NM_006356 NP_006347.1 NP_006347 181 182
ATP5H 변이체 2 NM_001003785.1 NM_001003785 NP_001003785.1 NP_001003785 183 184
TRAP1 NM_016292.2 NM_016292 NP_057376.2 NP_057376 185 186
SDHA NM_004168.2 NM_004168
NP_004159.2 NP_004159 		187 188
TPMA (TPM4) 변이체 1 NM_001145160.1 NM_001145160
NP_001138632.1 NP_001138632 		189 190
TPMA (TPM4) 변이체 2 NM_003290.2 NM_003290 NP_003281.1 NP_003281 191 192
ETFA 변이체 1 NM_000126.3 NM_000126 NP_000117.1 NP_000117 193 194
ETFA 변이체 2 NM_001127716.1 NM_001127716
NP_001121188.1 NP_001121188 		195 196
RPL8 변이체 1 NM_000973.3 NM_000973 NP_000964.1 NP_000964 197 198
RPL8 변이체 2 NM_033301.1 NM_033301
NP_150644.1 NP_150644 		199 200
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
ARCN1 변이체 1 NM_001655.4 NM_001655 NP_001646.2 NP_001646 201 202
ARCN1 변이체 2 NM_001142281.1 NM_001142281 NP_001135753.1 NP_001135753 203 204
DDX18 NM_006773.3 NM_006773,
NP_006764.3 NP_006764 		205 206
G3BP2 변이체 1 NM_203505.2 NM_203505,
NP_987101.1 NP_987101 		207 208
G3BP2 변이체 2 NM_012297.4 NM_012297 NP_036429.2 NP_036429 209 210
G3BP2 변이체 3 NM_203504.2 NM_203504 NP_987100.1 NP_987100 211 212
UQCRH NM_006004.2 NM_006004 NP_005995.2 NP_005995 213 214
HSPA4 NM_002154.3 NM_002154 NP_002145.3 NP_002145 215 216
PSMA7 NM_002792.3 NM_002792 NP_002783.1 NP_002783 217 218
KIF5B NM_004521.2 NM_004521 NP_004512.1 NP_004512 219 220
RPS25 NM_001028.2 NM_001028 NP_001019.1 NP_001019 221 222
HSP90AB1 NM_007355.2 NM_007355 NP_031381.2 NP_031381 223 224
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
LMO7 변이체 1 NM_005358.5 NM_005358 NP_005349.3 NP_005349 225 226
LMO7 변이체 2 NM_015842.2 NM_015842 NP_056667.2 NP_056667 227 228
CARS 변이체 1 NM_139273.3 NM_139273 NP_644802.1 NP_644802 229 230
CARS 변이체 2 NM_001751.5 NM_001751 NP_001742.1 NP_001742 231 232
CARS 변이체 3 NM_001014437.2 NM_001014437 NP_001014437.1 NP_001014437 233 234
CARS 변이체 5 NM_001194997.1 NM_001194997 NP_001181926.1 NP_001181926 235 236
DDX1 NM_004939.2 NM_004939 NP_004930.1 NP_004930 237 238
CCDC22 NM_014008.3 NM_014008
NP_054727.1 NP_054727 		239 240
CLIC4 NM_013943.2 NM_013943 NP_039234.1 NP_039234 241 242
DLD NM_000108.3 NM_000108 NP_000099.2 NP_000099 243 244
ATAD3A 변이체 1 NM_018188.3 NM_018188 NP_060658.3 NP_060658 245 246
ATAD3A 변이체 2 NM_001170535.1 NM_001170535 NP_001164006.1 NP_001164006 247 248
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
ATAD3A 변이체 3 NM_001170536.1 NM_001170536 NP_001164007.1 NP_001164007 249 250
PCBP2 변이체 1 NM_005016.5 NM_005016 NP_005007.2 NP_005007 251 252
PDLIM7 변이체 1 NM_005451.3 NM_005451
NP_005442.2 NP_005442 		253 254
PDCD6 변이체 1 NM_013232.3 NM_013232 NP_037364.1 NP_037364 255 256
ACTR2 변이체 1 NM_001005386.2 NM_001005386 NP_001005386.1 NP_001005386 257 258
TXNDC12 NM_015913.3 NM_015913 NP_056997.1 NP_056997 259 260
ANXA7 변이체 1 NM_001156.3 NM_001156
NP_001147.1 NP_001147 		261 262
PFKM 변이체 1 NM_001166686.1 NM_001166686 NP_001160158.1 NP_001160158 263 264
SUB1 NM_006713.3 NM_006713
NP_006704.3 		265 266
ACDB3 (ACBD3) NM_022735.3 NM_022735 NP_073572.2 NP_073572 267 268
ASNA1 NM_004317.2 NM_004317
NP_004308.2 NP_004308		 269 270
PSMD3 NM_002809.3 NM_002809 NP_002800.2 NP_002800 271 272
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
IDH1 NM_005896.2 NM_005896
NP_005887.2 NP_005887		 273 274
KPNB1 NM_002265.4 NM_002265 NP_002256.2 NP_002256 275 276
DDX17 변이체 1 NM_0063864 NM_006386 NP_006377.2 NP_006377 277 278
M6PRBP1 (PLIN3) 변이체 1 NM_005817.4 NM_005817 NP_005808.3 NP_005808 279 280
EIF4A3 NM_014740.3 NM_014740 NP_055555.1 NP_055555 281 282
IQGAP1 NM_003870.3 NM_003870 NP_003861.1 NP_003861 283 284
SFRS2 (SRSF2) 변이체 1 NM_003016.4 NM_003016 NP_003007.2 NP_003007 285 286
GOLGA3 변이체 1 NM_005895.3 NM_005895 NP_005886.2 NP_005886 287 288
PH4B (P4HB) NM_000918.3 NM_000918 NP_000909.2 NP_000909 289 290
HSPA1A NM_005345.5 NM_005345 NP_005336.3 NP_005336 291 292
HNRNPD 동형단백질 D NM_001003810.1 NM_001003810 NP_001003810.1 NP_001003810 293 294
HNRNPD 동형단백질 C NM_002138.3 NM_002138,
NP_002129.2 NP_002129		 295 296
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
HNRNPD 동형단백질 B NM_031369.2 NM_031369 NP_112737.1 NP_112737 297 298
HNRNPD 동형단백질 A NM_031370.2 NM_031370 NP_112738.1 NP_112738 299 300
RPL32 형질전사 변이체 1 NM_000994.3 NM_000994 NP_000985.1 NP_000985 301 302
RPL32 형질전사 변이체 2 NM_001007073.1 NM_001007073 NP_001007074.1 NP_001007074 303 304
RPL32 형질전사 변이체 3 NM_001007074.1 NM_001007074 NP_001007075.1 NP_001007075 305 306
ATP5H 동형단백질 B NM_001003785.1 NM_001003785 NP_001003785.1 NP_001003785 307 308
ATP5H 동형단백질 A NM_006356.2 NM_006356 NP_006347.1 NP_006347 309 310
PSMA1 동형단백질 3 NM_001143937.1 NM_001143937 NP_001137409.1 NP_001137409 311 312
PSMA1 동형단백질 2 NM_002786.3 NM_002786 NP_002777.1 NP_002777 313 314
PSMA1 동형단백질 1 NM_148976.2 NM_148976 NP_683877.1 NP_683877 315 316
PTBP1 동형단백질 A NM_002819.4 NM_002819 NP_002810.1 NP_002810 317 318
PTBP1 동형단백질 B NM_031990.3 NM_031990 NP_114367.1 NP_114367 319 320
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
PTBP1 동형단백질 C NM_031991.3 NM_031991 NP_114368.1 NP_114368 321 322
AP2A1 동형단백질 1 NM_014203.2 NM_014203 NP_055018.2 NP_055018 323 324
AP2A1 동형단백질 2 NM_130787.2 NM_130787 NP_570603.2 NP_570603 325 326
TTLL12 NM_015140.3 NM_015140 NP_055955.1 NP_055955 327 328
FERMT2 NM_001134999.1 NM_001134999 NP_001128471.1 NP_001128471 329 330
ANXA6 NM_001155.4 NM_001155 NP_001146.2 NP_001146 331 332
PSMD4 NM_002810.2 NM_002810 NP_002801.1 NP_002801 333 334
COTL1 NM_021149.2 NM_021149 NP_066972.1 NP_066972 335 336
ST13 NM_003932.3 NM_003932 NP_003923.2 NP_003923 337 338
SRSF2 (SFRS2) NM_001195427.1 NM_001195427 NP_001182356.1 NP_001182356 339 340
HNRNPH1 NM_001257293.1 NM_001257293 NP_001244222.1 NP_001244222 341 342
IQGAP1 NM_003870.3 NM_003870 NP_003861.1 NP_003861 343 344
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
TECR (GPSN2) NM_138501.5 NM_138501
XM_001132190 XM_001132196 NP_612510.1 NP_612510 XP_001132190
XP_001132196		 345 346
EHD2 NM_014601.3 NM_014601 NP_055416.2 NP_055416 347 348
UGP2 NM_001001521.1 NM_001001521 NP_001001521.1 NP_001001521 349 350
UGDH NM_001184700.1 NM_001184700 NP_001171629.1 NP_001171629 351 352
PLIN3 (M6PRBP1) NM_001164189.1 NM_001164189 NP_001157661.1 NP_001157661 353 354
C14orf166 NM_016039.2 NM_016039 NP_057123.1 NP_057123 355 356
SNRNP70 NM_003089.4 NM_003089 NP_003080.2 NP_003080 357 358
CNN2 NM_004368.2 NM_004368 NP_004359.1 NP_004359 359 360
PEBP1 NM_002567.2 NM_002567 XR_109136 XR_109137 XR_111344 XR_114620 NP_002558.1 NP_002558 361 362
ACLY NM_001096.2 NM_001096 NP_001087.2 NP_001087 363 364
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
SNX12 NM_001256185.1 NM_001256185 NP_001243114.1 NP_001243114 365 366
SYNCRIP NM_001159673.1 NM_001159673 NP_001153145.1 NP_001153145 367 368
SAR1B NM_001033503.2 NM_001033503 NP_001028675.1 NP_001028675 369 370
CCDC47 NM_020198.2 NM_020198 NP_064583.2 NP_064583 371 372
PSMD12 NM_002816.3 NM_002816
XM_942494 XM_946044 XM_946047 XM_946049 XM_946052 XM_946055 XM_946058 NP_002807.1 NP_002807 XP_947587 XP_951137 XP_951140 XP_951142 XP_951145 XP_951148 XP_951151		 373 374
ATP5F1 NM_001688.4 NM_001688 NP_001679.2 NP_001679 375 376
CMPK1 변이체 1 NM_016308.2 NM_016308 NP_057392.1 NP_057392 377 378
COX6B1 NM_001863.4 NM_001863 NP_001854.1 NP_001854 379 380
CTSA 변이체 1 NM_000308.2 NM_000308 NP_000299.2 NP_000299 381 382
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
EPHX1 변이체 1 NM_000120.3 NM_000120 NP_000111.1 NP_000111 383 384
ATP5B NM_001686.3 NM_001686 NP_001677.2 NP_001677 385 386
ATP5D 변이체 1 NM_001687.4 NM_001687 NP_001678.1 NP_001678 387 388
CAPN1 변이체 1 NM_001198868.1 NM_001198868 NP_001185797.1 NP_001185797 389 390
CAPZA2 NM_006136.2 NM_006136 NP_006127.1 NP_006127 391 392
CCT7 변이체 1 NM_006429.3 NM_006429 NP_006420.1 NP_006420 393 394
CTSB 변이체 1 NM_001908.3 NM_001908 NP_001899.1 NP_001899 395 396
FKBP2 변이체 1 NM_004470.3 NM_004470 NP_004461.2 NP_004461 397 398
FLNC 변이체 1 NM_001458.4 NM_001458 NP_001449.3 NP_001449 399 400
HPX NM_000613.2 NM_000613 NP_000604.1 NP_000604 401 402
TLN1 NM_006289.3 NM_006289 NP_006280.3 NP_006280 403 404
PSME2 (PA28B, PA28베타, REG베타) NM_002818 NM_002818.2 GI:30410791 NP_002809 NP_002809.2 GI:30410792 405 406
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
Q9BQE5 (APOL2, APOL-II, APOL3) NM_030882 NM_030882.2 GI:22035654 NP_112092 NP_112092.1 GI:13562090 407 408
Q9Y262 (EIF3L, AL022311.1, EIF3EIP, EIF3S11, EIF3S6IP, HSPC021, HSPC025, MSTP005) NM_001242923 NM_001242923.1 GI:339275830 NP_001229852 NP_001229852.1 GI:339275831 409 410
RAB1B (Rab-1B) NM_030981 XM_001134089 NM_030981.2 GI:116014337 NP_112243 XP_001134089 NP_112243.1 GI:13569962 411 412
RPS6 (S6) NM_001010 NM_001010.2 GI:17158043 NP_001001 NP_001001.2 GI:17158044 413 414
RRP1 (asNNP-1; NOP52; RRP1A; D21S2056E) NM_003683 NM_003683.5 GI:134304836 NP_003674 NP_003674.1 GI:4503247 415 416
SEPT11 NM_018243 NM_018243.2 GI:38605734 NP_060713 NP_060713.1 GI:8922712 417 418
SEPT7 (CDC10, CDC3, NBLA02942, SEPT7A) NM_001011553 NM_001011553.3 GI:339639595 NP_001011553 419 420
SH3BGRL (SH3BGR) NM_003022 NM_003022.2 GI:211938420 NP_003013 NP_003013.1 GI:4506925 421 422
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
SNRPB (COD, SNRPB1, Sm-B/B', SmB/B', SmB/SmB', snRNP-B) NM_003091 NM_003091.3 GI:38149990 NP_003082 NP_003082.1 GI:4507125 423 424
SOD1 (ALS, ALS1, IPOA, SOD, hSod1) NM_000454 NM_000454.4 GI:48762945 NP_000445 NP_000445.1 GI:4507149 425 426
KARS (CMTRIB, KARS2, KRS) NM_001130089.1 NM_001130089 NP_001123561.1 NP_001123561 427 428
KIF5B (KINH, KNS, KNS1, UKHC) NM_004521.2 NM_004521 NP_004512.1 NP_004512 429 430
KPNA3 (RP11-432M24.3, IPOA4, SRP1, SRP1감마, SRP4, hSRP1) NM_002267.3 NM_002267 NP_002258.2 NP_002258 431 432
LGALS1 (GAL1, GBP) NM_002305.3 NM_002305 NP_002296.1 NP_002296 433 434
MACF1 (ABP620, ACF7, MACF, OFC4) NM_012090.4 NM_012090 NM_033024 NP_036222.3 NP_036222 NP_148984 435 436
MAP1B (FUTSCH, MAP5, MAP-1B) NM_019217.1 NM_019217 XM_001061557 XM_215469 NP_062090.1 NP_062090
XP_001061557 XP_215469		 437 438
MDH1 (MDH-s, MDHA, MGC:1375, MOR2) NM_001199111.1 NM_001199111 NP_001186040.1 NP_001186040 439 440
NHP2L1 (CTA-216E10.8, 15.5K, FA-1, FA1, NHPX, OTK27, SNRNP15-5, SNU13, SPAG12, SSFA1) NM_001003796.1 NM_001003796 NP_001003796.1 NP_001003796 441 442
유전자명 관련 인수 번호 상응하는
누클레오티드
서열 번호:		 상응하는
단백질
서열 번호:
OLA1 (PTD004, DOC45, GBP45, GTBP9, GTPBP9) NM_001011708.1 NM_001011708 NP_001011708.1 NP_001011708 443 444
POFUT1 (FUT12, O-FUT, O-Fuc-T, O-FucT-1) NM_015352.1 NM_015352 NP_056167.1 NP_056167 445 446
PRKDC (DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, XRCC7, p350) NM_001081640.1 NM_001081640 NP_001075109.1 NP_001075109 447 448
PSMD6 (Rpn7, S10, SGA-113M, p44S10) NM_014814.1 NM_014814 NP_055629.1 NP_055629 449 450
ITGB1 (RP11-479G22.2, CD29, FNRB, GPIIA, MDF2, MSK12, VLA-BETA, VLAB) NM_002211.3 NM_002211 NP_002202.2 NP_002202 451 452
MYH10 (NMMHC-IIB, NMMHCB) NM_001256012.1 NM_001256012 NP_001242941.1 NP_001242941 453 454
NCL (C23) NM_005381.2 NM_005381 XM_002342275 NP_005372.2 NP_005372 XP_002342316 455 456
SEC61A1 (HSEC61, SEC61, SEC61A) NM_013336.3 NM_013336 NM_015968 NP_037468.1 NP_037468 NP_057052 457 458
PAPSS2 (HSEC61, SEC61, SEC61A) NM_001015880.1 NM_001015880 NP_001015880.1 NP_001015880 459 460
본 발명의 예시:
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌 및 특허 공보의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1: 심장독성 및 심근증에 대한 바이오마커의 동정
질문형 시스템 생물학 기반 디스커버리 플랫폼을 사용해서 세포독성 및 심근증의 생리학 이해를 위한 기계론적 통찰을 하였다. 플랫폼 기법은 전립선암 환자로부터 얻은 시험관내 인간 세포계 모델 및 하류 데이터 통합 및 인공지능(AI) 기반 정보 모듈을 이용한 수학적 모델링을 포함하는 일정한 서열의 시스템을 교차한 발견을 포함한다.
기능성 독성학 플랫폼의 일부로서, 본 출원인은 다양한 생물학적 조건하에 심문된 1차 심근세포의 시험관내 모델을 개발하였다. 또한, 7인의 환자로부터 얻은 세포 배양물을 심장독성 약물 및 에피메타볼릭 쉬프터(epimetabolic shifter) CoQ10에 노출시켰다. 질량 분석에 의해서 신호 및 대사 변화를 분석하였다. 고처리량 분자 데이터를 베이에시언(Bayesian) 네트워크 간섭 소프트웨어에 의해 전처리하고 정규화하고 분석하였다. 수득한 분자 상호작용 네트워크를 산소 소모율, ATP 생성, 및 반응성 산소종 생성과 같은 기능 종료점의 변화와 직접 연계된 인과 관계에 대하여 조사하였다. 인간 혈청에서 추가로 입증하기 위해 독성의 잠재 조절자 및 마커의 목록을 개발하였다. 또한, 심장독성 화합물의 존재에 의해 영향을 받는 분자 변수를 추가 입증을 위한 잠재 바이오마커로서 선별하였다.
본 명세서에 제시된 결과는 Emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 조절이 심장독성 및/또는 심근증과 관련이 있다는 것을 입증한다. 이러한 바이오마커의 임시 관계는 플랫폼 기법을 사용해서 추론하였으며, 상기 기법은 2012년 3월 2일자 출원된 WO2012119129호 및 2012년 9월 7일자 미국 출원 제13/607630호에 개시되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 출원에서, 심근증 또는 심장독성 병리생리학의 신규 구동자를 동정한 후에 환자 혈청 샘플에서 입증하였다.
실시예 2: 마커 후보자의 통계학적 성능: 생물재생 샘플 집합 #2
정상 개체로, 심근증을 앓는 개체, 유형 2 당뇨병을 앓는 개체, 및 공지의 심장독성 약물로 치료중인 유형 2 당뇨병을 앓는 개체의 인간 혈청 샘플을 상업원으로부터 획득하였다. 마커의 패널을 정상 및 심근증 샘플에서 시판되는 ELISA 키트에 의해 측정하였다. 도 1a 및 도 1b는 정상 피검체로부터 취한 16개의 혈청 샘플 및 심근증 환자로부터 취한 9개의 혈청 샘플에서 마커 후보의 성능을 입증한다. 마커는 다양한 예측 용량을 나타낸다. ROC 곡선 미터 하부 면적(AUC)을 기준으로 한 개체 성능 수준에 의한 패널은 다음과 같다.
바이오마커 AUC
Emmprin 0.792
HMOX1 0.722
IGFBP7 0.660
CCDC47 0.621
PTX3 0.611
IL27 0.569
PAI1.B 0.569
PAI1.A 0.438
Emmprin은 상기 샘플 집합에서 성능이 가장 우수한 바이오마커인 반면에 PAI1 작업 1은 성능이 가장 나쁜 바이오마커였다. 작업간의 낮은 상관관계에 기인하여 PAI1에 대한 2회의 ELISA 작업을 분석에 포함시켰다. HMOX1에 대해서는 작업간의 높은 상관관계에 기인하여 단 하나의 ELISA 작업을 포함시켰다. PAI1.A 데이터를 후속 연구에서 제외하였다.
최상의 성능을 나타내는 마커가 최고의 성능 수준을 달성하는지 여부를 분석하기 위해서, 단계식 로지스틱 회귀법을 적용하였다. 최상의 7개의 마커들의 로지스틱 회귀 모델은 정상 피검체와 심근증에 걸린 환자들 사이를 구별하는 탁월한 예측력을 나타내어 0.961의 AUC를 달성하였다. 최상의 마커들의 다른 조합은 도 2a 및 도 2b에 도시한 바와 같이 열등한 통계학적 특징을 나타내었다. 전술한 단계식 회귀 분석으로부터 얻은 결론은 성능이 낮은 마커, 예컨대 PAI1.B, PTX3 및 IL27이 보다 큰 규모의 임상 연구에서 분급 성능면에서 통계학적으로 유의성있는 증가에 기여할 가능성이 있다는 것이다.
후방 제거 단계식 로지스틱 회귀법을 사용해서 마커 후보자가 불필요한 데이터를 나타내고 조합 모델에 근거한 환자 계급화에 추가 정보를 제공할 수 없는지 여부를 조사하였다. 원-아웃(one-out) 모델의 통계학적 성능이 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있다. HMOX1 및 IGFBP7 마커의 제거가 AUC 값에 어떤 변화도 초래하지 않는다는 것을 확인하였고, 이는 패널의 나머지와 2개의 마커 값의 강한 불필요성을 시사함을 주목할 만하다. 더욱이, 패널로부터 HMOX1을 제거하면 AIC 값이 상당히 감소하며, 이는 6 마커 모델(HMOX1 제외)이 바이오마커들의 전체 패널을 포함하는 7 마커 모델에 비해 더욱 바람직한 모델일 수 있음을 시사한다. 또한, 등급이 낮은 임의의 바이오마커를 제외하면 분급 성능이 상당히 감소한다는 것도 흥미롭다.
실시예 3: 마커 후보자의 통계학적 성능: 애스터랜드 샘플 집합
애스터랜드 인코포레이티드로부터 얻은 별도의 샘플 집합에서 추가의 마커들을 분석하였다. 개체들의 집합에서 변화에 기인하여, 상기 마커들의 성능을 전술한 집합과 직접 비교할 수는 없으며, 다변량 성능의 분석을 위한 전술한 마커들의 집합과 병용할 수도 없다.
도 4 및 하기 표는 각각의 바이오마커 성능을 나타낸 것이다.
바이오마커 AUC
PTX3 0.592
CFL2 0.595
EDIL3 0.947
NUCB1 0.788
PT3 단백질이 두 샘플 집합에서 모두 AUC=0.611 및 AUC=0.592로서 대등한 성능을 나타내었음은 주목할만 하다. EDIL3 바이오마커는 애스터랜드 샘플 집합에서 우수한 성능을 나타내었다. 정상 개체와 심근증으로 진단된 환자 사이를 구별하는 EDIL3 단독의 예측력은 AUC=0.947로서 탁월하다.
또한, 다변량 분급을 로지스틱 회귀법을 통해 4개의 바이오마커에 대하여 조사하였다. 4마커 패널 로지스틱 회귀법은 EDIL3 단독의 예측력을 미미하게 개선하며, AUC=0.96이다. EDIL3이 없을 경우, 나머지 3종의 바이오마커들을 사용한 회귀 모델은 다소 임상적으로 적절한 성능을 나타내며, AUC=0.808이었다. 그러나, 다양성의 대부분은 NUCB1에 의해 설명되며, CFL2 및/또는 PTX3을 첨가하면 단지 AUC=0.788 대비 AUC=0.808로서 개선 효과가 미미할 뿐이다.
일변량 및 다변량 통계학적 분석에 근거하여, 모든 분석된 바이오마커는 다양한 정도의 감도와 특이성으로 정상 개체로부터 얻은 혈청과 심근증 환자로부터 얻은 혈청 사이를 구별하는 예측력을 갖는다. 일부의 마커는 극히 높은 예측력을 나타내는 반면에 (예: EDIL3, Emmprin, NUCB1), 다른 마커들은 미미한 예측력을 나타낸다 (예: PTX3, IL27, CFL2). 다변량 분석은 각각의 마커 및 그들의 조합의 측정시 정보 내용을 분석하였다. 다변량 분석은 HMOX1과 IGFBP7이 Emmprin에 비해서 열등한 추가 정보 내용을 가지므로, 바이오마커 패널에서 Emmprin과 조합하기에 최선의 마커가 아닐 수 있다. EDIL3 단독은 현저한 예측 성능을 나타내며 패널에서 분명히 선두인 바이오마커이다. 하기 표는 예비 연구에서 바이오마커들의 등급을 나타낸 것이다.
단계 1 단계 2 단계 3
EDIL3 IGFBP7 HMOX1
Emmprin CCDC47 IL27
NUCB1 PTX3
API1 CFL2
실시예 4: 바이오마커를 사용한 심근증 치료의 모니터링
심근증의 진단시에, 피검체를 시험에 참여하도록 하였다. 피검체 샘플, 예컨대 대조군 샘플을 수득하였다. 주기적으로, 피검체의 모니터링 및 치료 전반에 걸쳐, 새로운 피검체 샘플을 수득하였다. 연구 종료시에, 모든 피검체 샘플을 전술한 1종 이상의 마커의 수준에 대해 시험하였다. 피검체 샘플을 피검체의 의료 기록과 맞추어 상응하는 1종 이상의 바이오마커 수준을 진단시의 심근증 상태, 질환의 진행 속도 및/또는 1종 이상의 조정에 대한 피검체의 반응과 상관지었다.
실시예 5: 인간 혈청에서 심장독성 바이오마커의 비교 수준
유형 2 진성 당뇨병(T2DM)에 걸린 개체로부터 취한 인간 혈청 샘플("집합 1"), 및 심장독성을 일으키는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료받은 T2DM 개체로부터 취한 인간 혈청 샘플("집합 2")을 상업원으로부터 획득하였다. T2DM 개체 및 약물 치료된 T2DM 개체로부터 얻은 혈청 샘플에서 심장독성 바이오마커 PTX3 및 PAI1의 당백질 형질발현도를 시판되는 ELISA 키트를 사용해서 측정하였다.
이어서, 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 심장독성 바이오마커 PTX3 및 PAI1의 형질발현도를 상기 집합 (집합 1 또는 집합 2)에 대한 각각의 바이오마커의 평균 형질발현 백분율로 표현하였다. 2인의 약물 치료된 T2DM 개체는 다른 6인의 약물 치료된 T2DM 개체(위쪽 원으로 표시함)에 비해서 높은 PTX3 및 PAI1 형질발현도를 나타내었다. 이와 같이 PTX3 및 PAI1의 높은 형질발현도를 나타내는 2인의 약물 치료된 T2DM 개체는 심근증을 앓는 것으로 확인되었다.
이러한 관찰에 근거하여, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서, 심장독성을 유발할 위험이 있거나 유발하는 당뇨병약 또는 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료할 때 치료중에 심근증 발병 가능성이 있는 하위집단의 T2EM 개체를 동정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서, 심장독성을 유발할 위험이 있거나 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료할 때 치료중에 심근증 발병 가능성이 없고/없거나 치료로부터 유리한 효과(예: 치료의 이점이 치료의 심장독성 부작용을 능가함)를 얻을 가능성이 있는 T2DM 개체 또는 하위집단의 T2DM 개체를 동정할 수 있다.
실시예 6: 인간 혈청에서 심장독성 바이오마커의 비교 수준
정상 피검체, 로지글리타존으로 치료하지 않은 유형 2 진성 당뇨병을 앓는 개체, 로지글리타존으로 치료한 T2DM 개체, 및 심근증을 앓는 개체로부터 인간 혈청 샘플을 상업원으로부터 획득하였다. 이러한 4개의 개체군으로부터 얻은 혈청 샘플에서 심장독성 바이오마커 EDIL3 및 NucB1의 단백질 형질발현도를 시판되는 ELISA 키트를 사용해서 측정하였다.
심장독성 바이오마커 EDIL3 및 NucB1의 형질발현도를 측정하고 각각의 군에 대하여 각각의 바이오마커의 평균 형질발현을 계산하였다. 이어서, 도 7 및 도 8에 도시한 바와 같이, 각 샘플에서 EDIL3 및 NucB1의 형질발현도를 로지글리타존으로 치료하지 않은 T2DM 개체에서 각각의 바이오마커의 평균 형질발현 백분율로서 표현하였다. 일부의 로지글리타존으로 치료된 T2DM 개체는 다른 로지글리타존 치료 T2DM 개체 (아래쪽 원으로 표시함)에 비해서 낮은 EDIL3 및 NucB1 형질발현도를 나타내었다. 도 7 및 도 8에 도시한 바와 같이, 심근증 개체는 다른 3개군 전부(아래쪽 원으로 표시함)에서 개체의 EDIL3 및 NucB1 평균 형질발현도에 비해 낮은 EDIL3 및 NucB1 형질발현도를 갖는다.
이러한 관찰에 근거하여, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서, 심장독성을 유발할 위험이 있거나 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료할 때 치료중에 심근증을 발병할 가능성이 있는 T2DM 개체의 하위집단을 동정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서, 심장독성을 유발할 위험이 있거나 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료할 때 치료중에 심근증 발병 가능성이 없고/없거나 치료로부터 유리한 효과(예: 치료의 이점이 치료의 심장독성 부작용을 능가함)를 얻을 가능성이 있는 T2DM 개체 또는 하위집단의 T2DM 개체를 동정할 수 있다.
또한, 이러한 관찰에 근거하여, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서 심근증 발병 가능성이 있는 개체 또는 개체의 하위집단을 동정할 수 있다. 또한, 본 발명에서 동정된 바이오마커를 사용해서, 심장독성을 유발할 위험이 있거나 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 당뇨병약으로 치료할 때 치료중에 심근증 발병 가능성이 없고/없거나 치료로부터 유리한 효과(예: 치료의 이점이 치료의 심장독성 부작용을 능가함)를 얻을 가능성이 있는 개체 또는 하위집단의 개체를 동정할 수 있다.
실시예 7: 약물 유발성 심장독성을 동정하기 위한 기능성 톡시코믹스 TM 플랫폼의 용도
본 명세서에 개시된 플랫폼 방법은 약물 유발성 기관 독성 모델로부터 멀티오믹 시그니쳐(mumti-omic signature)의 통합을 가능하게 한다. 여기서 고려되는 플랫폼 방법의 실례는 인간 약물 유발성 심장독성 시나리오이다. 인간 약물 유발성 심장독성 모델은 i) 인간 심근세포계 심장독성 시험관내 모델 및 ii) 심장독성을 유발하는 약물에 관한 환자로부터 취한 혈청 샘플을 포함한다. 시험관내 모델은 지방산(리놀레인산, 올레인산 및 L-카르니틴)으로 사전 치료된 후에 약물로 치료된 인간 심근세포를 포함한다. 여기서 고려되는 약물은 티아졸리딘디온이다. 기능 종료점, 즉, 미토콘드리아 ATP, ROS, 세포 생존률 및 미토콘드리아 생물에너지를 특이적으로 측정하는 세포계 분석을 시험관내 모델상에서 수행하였다.
선행 보고서에 언급된 바와 같은 써모 사이언티픽으로부터 입수한 LTQ 오르비트랩을 사용해서 프로테오믹스 수행하였다. 써모로부터 입수한 TSQ 밴티지 EMR 트리플 Quad 질량 스펙트럼을 사용해서 숏건 리피도믹스(shortgun lipidomics)를 수행하였다.
베이에시언 네트워크 추론 알고리듬을 사용해서 데이터 통합을 수행하여 결합 확률 분포 (JPD)에 근거하여 분자 실체의 연관도를 생성하였다. 다음과 같은 유형의 네트워크를 만들었다.
i) 시험관내 모델로부터 프로테오믹스 단독 네트워크
ii) 시험관내 모델로부터 프로테오믹스 + 종료점 분석 (미토콘드리아 ATP, ROS, 세포 생존률 및 미토콘드리아 생물에너지)
iii) 혈청 단독 AND로부터 리피도믹스
iv) 혈청 지질 네트워크와 펠릿 지질 네트워크의 교차 확인 모델
v) 시험관내 모델로부터의 프로테오믹스 및 리피도믹스 산출물을 합한 멀티오믹스 네트워크
시험관내 모델 (펠릿) 및 혈청 지질 분석으로부터 지질 네트워크의 생성
혈청 데이터
리피도믹스 혈청 데이터세트에 대한 사전 BNI는 244개의 지질 및 71개의 샘플을 제공하였다. 실험에 대한 설계 기반을 하기 표에 나타내었다. 합산, 정규화 및 산입에 대한 표준 절차를 따랐다. 이러한 단계들에 대한 품질 대조 플롯을 첨부 폴더에 포함시켰다.
CM 혈청 리피도믹스 데이터에 대한 설계 기반
당뇨병 약물 심근증 샘플 계수
- 로지글리타존 CM 0
- 0
- CM 10
- 23
당뇨병 로지글리타존 CM 5
- 15
- CM 3
- 15
심근세포 데이터
리피도믹스 혈청 데이터에 대한 사전 BNI는 259개의 지질 및 41개의 샘플을 제공하였다. 실험에 대한 설계 기반을 하기 표에 나타내었다. 합산, 정규화 및 산입에 대한 표준 절차를 따랐다. 이러한 단계들에 대한 품질 대조 플롯을 첨부 폴더에 포함시켰다.
CM 펠릿 리피도믹스 데이터에 대한 설계 기반
약물 1 약물 2 샘플 계수
- - 14
로지글리타존 9
31510 - 9
로지글리타존 9
BNI 및 델타 네트워크
혈청 네트워크
열거 결과 469384개의 분절이 제공되었다. 최적화하는 동안 1000개의 앙상블 네트워크가 형성되었다. 비교되는 조건은 다음과 같다: 당뇨병, 치료없음, CM 및 당뇨병, 치료없음 및 CM 없음. 다음과 같은 목적으로 모의실험을 수행하였다:
1. 기준선 발현의 차이를 얻기 위해
2. 두 조건의 모의 네트워크의 델타를 동정하기 위해
델타 네트워크(CM-CM 없음)은 도 9a에 도시된 바와 같이 29개 지질을 연결하는 20개의 엣지를 함유하였다.
심근세포 네트워크
열거 결과 934782개의 분절이 제공되었다. 최적화하는 동안 1000개의 앙상블 네트워크가 형성되었다. 비교되는 조건은 다음과 같다: 로지글리타존 치료 및 대조군. 두 조건의 모의 네트워크의 델타를 동정하기 위해 모의실험을 수행하였다.
델타 네트워크(로지글리타존-대조군)는 64개의 지질을 연결하는 75개의 엣지(edge)를 함유하였다. 델타 네트워크의 스냅샷을 도 9b에 도시하였다.
혈청 지질 네트워크 및 펠릿 지질 네트워크에 공통인 지질 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3의 정량은, 도 10a에 도시한 바와 같이 당뇨병 단독 및 심근증이 없고 로지글리타존으로 치료한 당뇨병과 비교하여, 심근증으로 임상 진단되고 로지글리타존으로 치료된 당뇨병 피검체에서 현저하게 감소하였다. 도 10b에 지질 수준을 정상 지질 수준의 백분율로서 표현하였다.
플랫폼으로부터 얻은 멀티오믹스 산출물. 청색 다이아몬드는 지질종을 나타내고, 정사각형은 단백질을 나타내며, 육각형은 활성 중심과 원인 관계인 키나아제이다. 중추-CACNA2D1은 L형 칼슘 채널이고, MAP2K3 및 PRKAR2A (키나아제), BAX (미토콘드리아 단백질), EPHX1 (마이크로좀 단백질) 및 PC Li-183-D 18:2-22:6 (포스파티딜콜린)과 관계가 있다. 델타 멀티오믹스 산출물은 시험관내 독성 모델에서 매우 강력한 분자 활동의 스냅샷을 제공하며, 이를 도 11에 도시하였다.
리피도믹 분석을 통해 로지글리타존으로 치료된 환자를 계급화함으로써 동정된 마커
70인의 환자로부터 혈청 샘플의 총 리피돔의 블라인드 분석을 이용하여 치료 전략에 근거한 네트워크를 형성하였으며, 이를 환자를 로지글리타존으로 치료하였는지의 여부에 관하여 사후 연구로 분석하였다. 질문형 생물학의 강력한 계산력을 수확함으로써, 프로테오믹 및 리피도믹 데이터를 이용하여 멀티오믹 네트워크를 형성하여 조건들 사이의 원인관계를 추론하였다. 질문형 생물학에 의해 동정된 핵심 리피도믹 중추의 조사는 에탄올아민 글리세로인지질에 바이오마커 분자종의 65% 이상이 존재하고 이러한 마커중 88%가 플라스말로겐으로 동정되며, 이들은 거의 전부가 상보되는 생리 작용의 활용의 다른 균형을 나타내는 산화된 대사물에 대한 다양한 전구체를 함유함을 강조하였다. 에탄올아민 글리세롤 인지질에서 핵심 리피도믹 중심을 동정한 후에, 환자 계급화내에서 다양한 원인론의 심층 조사를 대조군, 대조군 심근증, 당뇨병, 당뇨병 심근증, 당뇨병 로지글리타존 심근증 없음, 당뇨병 로지글리타존 심근증 사이에서 수행하였으며, 이로써 플라스몰레닐에탄올아민 분자종내에서 독특한 패턴을 동정하였다.
로지글리타존에 관한 임상 효율로 환자군을 계급화할 때, 이와 같은 독특한 원인론을 비교용으로 분리하였으며, 이는 당뇨병, 당뇨병 로지글리타존 심근증 없음, 및 당뇨병 로지글리타존 심근증을 포함하였다. 로지글리타존 치료의 효율은 당뇨병 환자에서 퍼옥시좀 대사의 조정을 표적으로 하기 때문에, 에탄올아민 글리세로인지질 플라스말로겐 함량의 계급화를 사용해서 당뇨병 환자에서 로지글리타존으로 유발되는 심근증과의 관련 정도를 분석하였다. 따라서, P16:0-20:4, D18:0-18:2, P16:0-22:6, P18:0-20:4, 및 D18:0-20:4 전부를 로지글리타존 치료로 계급화하고 심근증으로 계급화하였다. 18:2, 20:4 및 22:6 산화 생성물의 생성이 생리 조절에서 서로 반작용하기 때문에, 혈청 리피돔에서 동정된 이러한 고유의 변화는 포스포리파제에 의해 표적화되는 특이적인 분자종으로부터 유발되는 지질 생성 신호에 대한 전구체의 변화를 입증한다.
로지글리타존으로 치료된 환자의 계급화를 위한 치료 전략 또는 바이오 마커 분석
당뇨병에 의해 유발된 퍼옥시좀 스트레스의 인디케이터, 약리학적 치료를 나타낼 뿐만 아니라 맥관구조 혈액동력학에 영향을 미치는 지질 유발 신호의 생리적 축을 나타내는 지질 분자종의 동정이 매우 중요하다. 여기서, 기질 전달 요법을 통한 치료학적 진입로를 나타내거나 바이오마커로서 대체 사용된 기능상 유의의 분자종이 없음을 확인하여 몇 개의 마커의 수준에 근거하여 환자를 로지글리타존으로 치료할지 여부를 결정하였다. 또한, 질문형 생물학을 통해 동정된 지질 분자종은 심근에서 우세종을 나타낸다. 혈청에 자연적으로 풍부한 것은 아니지만, 동정된 분자종은 기능장애 심근 퍼옥시좀 대사를 반영하는데, 혈액이 조직과 맥관구조가 연결된 도관을 나타내기 때문이다. 이러한 정보의 이용은, 몇가지 치료학적 바이오마커의 진입로뿐만 아니라 로지글리타존에 의해 유발되거나 지방산 대사에 미치는 영향에 의해 야기되는 근본적인 심근독성 메카니즘의 이해에 관한 기능적 탐구를 제공한다.
실시예 8: CCDC47은 사례 대조 연구에서 입증되는 혈청내 심근증에 대한 예측 바이오마커이다
다양한 약물로 치료한 유형 2 진성 당뇨병(T2D) 및/또는 심근증을 앓는 환자및 적절한 대조군 피검체 (총 n=120)로부터 얻은 인간 혈청 샘플을 상업원으로부터 획득하였다. 군별 특성은 다음과 같다:
T2D 로지글리타존, T2D
중간 연령 64 (41-85) 65 (42-85)
% 수컷 62.5 65

인종		 % 흑인/아프리카-아메리카 7.5 5
% 히스패닉/라틴* 17.5 5
% 백인/코카시언 75 90

약물		 % 메트포르민 27.5 32.5
% 아토르바스타틴* 17.5 35
% 인슐린 25 22.5
* 유의미함
심근증 단백질 바이오마커 CCDC47의 수준을 T2DM 개체 및 약물 치료된 T2DM 개체로부터 얻은 혈청 샘플에서 시판되는 ELISA 키트를 사용해서 측정하였다. 제조업체의 지시에 따라 분석을 수행하였다. ROC 분석을 수행하여 혈청 CCDC 수준이 심근증과 상관관계가 있는지 확인하였다. 분석 결과를 도 12A 및 도 12B에 도시하였다. 도 12A는 T2D를 앓는 피검체에서 높은 혈청 CCDC47의 존재와 심근증 사이에 측정가능한 상관관계가 있음을 보여준다 (AUC= 0.6770, T2D, 심근증 없음 대비 T2D, 심근증). 그러나, 로지글리타존으로 치료하지 않은 심근증과 T2D를 앓는 피검체에 비해서, 로지글리타존으로 치료한 심근증과 T2D를 앓는 피검체에서 높은 혈청 CCD47과의 강한 상관관계가 존재하였다 (AUC= 0.9075, T2D, 심근증 대비 T2D, 로지글리타존으로 치료한 심근증). 이러한 결과는 CCDC47이 심근증을 앓는 피검체(유형 2 당뇨병 없음)로부터 정상 피검체(유형 2 당뇨병 없음, 심근증 없음)를 구별하는 데 있어서 우수한 예측자임을 입증한다. 또한, 상기 결과는 CCDC47이 로지글리타존으로 치료한 심근증을 앓는 유형 2 당뇨병 피검체로부터 로지글리타존 이외의 약물 (예: 메트포르민, 아토르바스타틴)로 치료한 심근증에 걸린 유형 2 당뇨병 피검체를 구별하는 데 있어서 우수한 예측자임을 입증한다. 이러한 결과는 CCDC47이 심근증에서, 그리고 심근증을 유발하는 것으로 알려진 약제로 치료한 피검체에서 높다는 것을 입증한다.
도 13a 내지 도 13c는 (A) 메트포르민 또는 아토르바스타틴 대비 로지글리타존, (B) 로지글리타존 또는 아토르바스타틴 대비 메트포르민; 및 (C) 메트포르민 또는 로지글리타존 대비 아토르바스타틴으로 치료하거나 치료하지 않은 피검체에서 혈청중 CCDC47의 농도를 pg/ml 단위로 나타낸 산점도이다. A는 메트포르민 또는 아토르바스타틴으로 치료한 피검체에 비해서 로지글리타존으로 치료한 피검체에서 혈청중 CCDC47의 수준이 현저히 증가함을 보여준다(p = 3.61 x 10-8). 로지글리타존 또는 아토르바스타틴 대비 메트포르민으로; 또는 메트포르민 또는 로지글리타존 대비 아토르바스타틴으로 치료한 피검체에서 CCDC47의 혈청 수준의 현저한 차이는 없었다(p 값 = 각각 0.26 및 0.19).
실시예 9: 사례 대조 연구에서 입증된 혈청에서 심근증에 대한 예측 바이오마커로서의 CCDC47, IGFBP7, 및 PC-Li-183-D18:2-22:6
유형 2 진성 당뇨병(T2D)에 걸린 피검체로부터 인간 혈청 샘플 (n=200)을 상업원으로부터 획득하였다. 군의 특성은 전술한 바와 같다. T2DM 개체 및 약물 치료된 T2EM 개체로부터 얻은 혈청 샘플에서 심근증 단백질 바이오마커 CCDC47 및 IGFBP7의 수준을 시판되는 ELISA 키트를 사용해서 측정하였다. 제조업체의 지시에 따라 분석을 수행하였다. 지질 PC-Li-183-D18:2-22:6의 수준을 동일한 혈청 샘플에서 애드비온 나노메이트(advion nanomate)를 구비한 TSQ 밴티지 EMR 삼중 사극l자(Triple Quadrapole)을 사용해서 측정하였다. ROC 분석을 수행하여 혈청 CCDC47 및 IGFBP7 수준, 또는 혈청 CCDC47, IGFBP7, 및 PC-Li-183-D18:2-22:6 수준이 로지글리타존으로 치료중인 유형 2 당뇨병 피검체에서 심부전을 비롯한 유해한 심장 활동의 빈도 증가와 상관관계를 갖는지 여부를 확인하였다. 분석 결과를 도 14에 나타내었다. 도 14는 높은 CCDC47 및 IGFBP7 수준(AUC = 0.67)의 존재와, 또는 높은 혈청 CCDC47, IGFBP7, 및 PC-Li-183-D18:2-22:6 수준(AUC = 0.78)의 존재와 심부전을 비롯한 유해 심장 활동의 빈도 사이에 측정가능한 상관관계가 있음을 보여준다. 이러한 결과는 CCDC47 및 IGFBP7 수준의 조합이 로지글리타존으로 치료중인 유형 2 당뇨병 피검체에서 유해 활동의 우수한 예측자이며, PC-Li-183-D18:2-22:6 수준을 더 포함시키면 분석 산출 결과의 예측성이 증가함을 입증한다.
실시예 10: 치료중 약물 유발성 심근증 발병 가능성이 있는 환자의 하위집단의 동정
심근증을 유발하는 것으로 알려진 약물로 치료할 때, 피검체를 시험에 참여하도록 하였다. 피검체 샘플, 즉, 대조군 샘플을 수득한다. 주기적으로, 피검체의 모니터링 및 치료 전반에 걸쳐서, 새로운 피검체 샘플을 수득한다. 연구의 종료시에, 모든 피검체 샘플을 전술한 1종 이상의 바이오마커의 수준에 대해 시험한다. 피검체 샘플을 피검체의 의료 기록과 맞추어서 상응하는 1종 이상의 바이오마커 수준 (및/또는 그 변화)과 약물 유발성 심근증 발병 및/또는 약물 치료에 대한 피검체의 반응과 상관지었다. 다른 예로서, 피검체의 모니터링 및 치료 전반에 걸쳐서 수득한 피검체 샘플을 전술한 1종 이상의 바이오마커의 수준에 대해 분석하고, 대조군 집단(예: 유사한 질환을 앓고 치료를 받지 않았거나, 유사한 질환을 앓고 심장독성을 유발하지 않는 다른 약물로 치료받은 피검체의 집단, 또는 정상의 건강한 피검체 집단)에서의 1종 이상의 바이오마커의 평균 수준과 비교하였다.
형질발현의 조절이 약물 유발성 심장독성의 발병과 상관관계가 있는 것으로 입증된 마커가 약물(예: 심장독성을 유발하는 것으로 알려진 약물 또는 심장독성 유발 위험이 있는 것으로 알려진 약물)로 치료하는 동안에, 심장독성의 생리학적 증상을 검출하기 전에 조기에 피검체를 심장 독성 발병 위험이 있는 것으로 동정하는 데 유용하다. 이에 따라 상기 피검체를 약물로 치료하는 것을 중단하고/하거나 대체 요법을 권장, 처방 또는 투여할 수 있다.
균등론:
당업자라면 통상의 실험만을 사용해서 본 명세서에 개시된 구체적인 실시양태 및 방법에 대한 많은 균등예를 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 균등예도 첨부된 청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BERG LLC <120> USE OF MARKERS IN THE IDENTIFICATION OF CARDIOTOXIC AGENTS <130> 119992-07820 <140> PCT/US2013/059559 <141> 2013-09-12 <150> 61/732,105 <151> 2012-11-30 <150> 61/727,115 <151> 2012-11-16 <150> 61/727,104 <151> 2012-11-15 <150> 61/706,611 <151> 2012-09-27 <150> 61/700,327 <151> 2012-09-12 <160> 461 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 385 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ala Ala Leu Phe Val Leu Leu Gly Phe Ala Leu Leu Gly Thr 1 5 10 15 His Gly Ala Ser Gly Ala Ala Gly Phe Val Gln Ala Pro Leu Ser Gln 20 25 30 Gln Arg Trp Val Gly Gly Ser Val Glu Leu His Cys Glu Ala Val Gly 35 40 45 Ser Pro Val Pro Glu Ile Gln Trp Trp Phe Glu Gly Gln Gly Pro Asn 50 55 60 Asp Thr Cys Ser Gln Leu Trp Asp Gly Ala Arg Leu Asp Arg Val His 65 70 75 80 Ile His Ala Thr Tyr His Gln His Ala Ala Ser Thr Ile Ser Ile Asp 85 90 95 Thr Leu Val Glu Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Glu Cys Arg Ala Ser Asn 100 105 110 Asp Pro Asp Arg Asn His Leu Thr Arg Ala Pro Arg Val Lys Trp Val 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Gly Ser Lys Ile Leu Leu Thr Cys Ser Leu Asn Asp Ser Ala Thr 35 40 45 Glu Val Thr Gly His Arg Trp Leu Lys Gly Gly Val Val Leu Lys Glu 50 55 60 Asp Ala Leu Pro Gly Gln Lys Thr Glu Phe Lys Val Asp Ser Asp Asp 65 70 75 80 Gln Trp Gly Glu Tyr Ser Cys Val Phe Leu Pro Glu Pro Met Gly Thr 85 90 95 Ala Asn Ile Gln Leu His Gly Pro Pro Arg Val Lys Ala Val Lys Ser 100 105 110 Ser Glu His Ile Asn Glu Gly Glu Thr Ala Met Leu Val Cys Lys Ser 115 120 125 Glu Ser Val Pro Pro Val Thr Asp Trp Ala Trp Tyr Lys Ile Thr Asp 130 135 140 Ser Glu Asp Lys Ala Leu Met Asn Gly Ser Glu Ser Arg Phe Phe Val 145 150 155 160 Ser Ser Ser Gln Gly Arg Ser Glu Leu His Ile Glu Asn Leu Asn Met 165 170 175 Glu Ala Asp Pro Gly Gln Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Ser Ser Lys Gly 180 185 190 Ser Asp Gln Ala Ile Ile Thr Leu Arg Val Arg Ser His Leu Ala Ala 195 200 205 Leu Trp Pro Phe Leu Gly Ile Val Ala Glu Val Leu Val Leu Val Thr 210 215 220 Ile Ile Phe Ile Tyr Glu Lys Arg Arg Lys Pro Glu Asp Val Leu Asp 225 230 235 240 Asp Asp Asp Ala Gly Ser Ala Pro Leu Lys Ser Ser Gly Gln His Gln 245 250 255 Asn Asp Lys Gly Lys Asn Val Arg Gln Arg Asn Ser Ser 260 265 <210> 4 <211> 1759 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 gtacatgcga gcgtgtgcgc gcgtgcgcag gcggggcgac cggcgtcccc ggcgctcgcc 60 ccgcccccga gatgacgccg tgcgtgcgcg cgcccggtcc gcgcctccgc cgctttttat 120 agcggccgcg ggcggcggcg gcagcggttg gaggttgtag gaccggcgag gaataggaat 180 catggcggct gcgctgttcg tgctgctggg attcgcgctg ctgggcaccc acggagcctc 240 cggggctgcc ggcacagtct tcactaccgt agaagacctt ggctccaaga tactcctcac 300 ctgctccttg aatgacagcg ccacagaggt cacagggcac cgctggctga aggggggcgt 360 ggtgctgaag gaggacgcgc tgcccggcca gaaaacggag ttcaaggtgg actccgacga 420 ccagtgggga gagtactcct gcgtcttcct ccccgagccc atgggcacgg ccaacatcca 480 gctccacggg cctcccagag tgaaggctgt gaagtcgtca gaacacatca acgaggggga 540 gacggccatg ctggtctgca agtcagagtc cgtgccacct gtcactgact gggcctggta 600 caagatcact gactctgagg acaaggccct catgaacggc tccgagagca ggttcttcgt 660 gagttcctcg cagggccggt cagagctaca cattgagaac ctgaacatgg 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aagccttcca cactttctgt 360 gttgtccttc tggtgtttgg gagtgtctct gaagccaagt ttgatgattt tgaggatgag 420 gaggacatag tagagtatga tgataatgac ttcgctgaat ttgaggatgt catggaagac 480 tctgttactg aatctcctca acgggtcata atcactgaag atgatgaaga tgagaccact 540 gtggagttgg aagggcagga tgaaaaccaa gaaggagatt ttgaagatgc agatacccag 600 gagggagata ctgagagtga accatatgat gatgaagaat ttgaaggtta tgaagacaaa 660 ccagatactt cttctagcaa aaataaagac ccaataacga ttgttgatgt tcctgcacac 720 ctccagaaca gctgggagag ttattatcta gaaattttga tggtgactgg tctgcttgct 780 tatatcatga attacatcat tgggaagaat aaaaacagtc gccttgcaca ggcctggttt 840 aacactcata gggagctttt ggagagcaac tttactttag tgggggatga tggaactaac 900 aaagaagcca caagcacagg aaagttgaac caggagaatg agcacatcta taacctgtgg 960 tgttctggtc gagtgtgctg tgagggcatg cttatccagc tgaggttcct caagagacaa 1020 gacttactga atgtcctggc ccggatgatg aggccagtga gtgatcaagt gcaaataaaa 1080 gtaaccatga atgatgaaga catggatacc tacgtatttg ctgttggcac acggaaagcc 1140 ttggtgcgac tacagaaaga gatgcaggat ttgagtgagt tttgtagtga taaacctaag 1200 tctggagcaa agtatggact gccggactct ttggccatcc tgtcagagat gggagaagtc 1260 acagacggaa tgatggatac aaagatggtt cactttctta cacactatgc tgacaagatt 1320 gaatctgttc atttttcaga ccagttctct ggtccaaaaa ttatgcaaga ggaaggtcag 1380 cctttaaagc tacctgacac taagaggaca ctgttgttta catttaatgt gcctggctca 1440 ggtaacactt acccaaagga tatggaggca ctgctacccc tgatgaacat ggtgatttat 1500 tctattgata aagccaaaaa gttccgactc aacagagaag gcaaacaaaa agcagataag 1560 aaccgtgccc gagtagaaga gaacttcttg aaactgacac atgtgcaaag acaggaagca 1620 gcacagtctc ggcgggagga gaaaaaaaga gcagagaagg agcgaatcat gaatgaggaa 1680 gatcctgaga aacagcgcag gctggaggag gctgcattga ggcgtgagca aaagaagttg 1740 gaaaagaagc aaatgaaaat gaaacaaatc aaagtgaaag ccatgtaaag ccatcccaga 1800 gatttgagtt ctgatgccac ctgtaagctc tgaattcaca ggaaacatga aaaacgccag 1860 tccatttctc aaccttaaat ttcagacagt cttgggcaac tgagaaatcc ttatttcatc 1920 atctactctg tttggggttt ggggttttac agagattgaa gatacctgga aagggctctg 1980 tttcaagaat ttttttttcc agataatcaa attattttga ttattttata aaaggaatga 2040 tctatgaaat ctgtgtaggt tttaaatatt ttaaaaatta taatacaaat catcagtgct 2100 tttagtactt cagtgtttaa agaaataccg tgaaatttat aggtagataa ccagattgtt 2160 gctttttgtt taaaccaagc agttgaaatg gctataaaga ctgactctaa accaagattc 2220 tgcaaataat gattggaatt gcacaataaa cattgcttga tgttttcttg tatgtctaca 2280 ttaaacttga gaaaaagtaa aaattagaac actgtatgta gtaatgaaat ttcagggacc 2340 cagaacataa tgtagtatat gtttttaggt gggagatgct gataacaaaa ttaataggaa 2400 gtctgtaggc attaggatac tgacatgtac atggaaaatt ctagggacag gagcatcatt 2460 ttttccttac ctgataccac gaaccagtga caacgtgaat gctgtatttt aagtggttgt 2520 atgtttattt tcttgagtaa caaatgcatg aaaaattaat gcttcaccta ggtaagatca 2580 ttggtctgtg tgaaatcaca aatgtttttt ccttcttggt tgctgcagcc tggtggatgt 2640 tcatggagaa gctctgttct ctatattatg gctgtgtgcc gttgcttctc cctctgcttt 2700 tatcttttcc acagttgagg ctgggtatgt tctttcaaag aaatggccat gaatatgtgt 2760 aagtatactt ttgaaaatga gctttcctaa actattgaga gttctttcca cctcttgcgg 2820 aaccaactct tggaggagag gcccatgtat ctgcacgagc acttagcttg ttcagatctc 2880 tgcattttat aaatgcttct taccaagaaa gcatttttag gtcattgctt gtaccaggta 2940 atttttgccg gggatgggta agggttgggt tttctggtgg gagtggggtg gtgggtattt 3000 tttgttgatg ctttagtgca ggcctgttct gaggcaataa caagttgctg tgaaaacagc 3060 atgtgctgct gcctttgtaa ctgcatggaa acttttcaca tgggtttttc tccaagttaa 3120 tacagaaata tgtaaactga gagatgcaaa tgtaatattt ttaacagttc atgaagttgt 3180 tattaaaata actaacataa aacttaatta ctttaatatt atataattat agtagtggcc 3240 ttgttttaca aacctttaaa ttacatttta gaaatcaaag ttgatagtct tagttatctt 3300 ttgagtaaga aaagctttcc taaagtccca tacatttgga ccatggcagc taattttgta 3360 acttaagcat tcatatgaac tacctatgga catctattaa agtgattgac aaaatctcaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 3445 <210> 17 <211> 381 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Met His Leu Leu Ala Ile Leu Phe Cys Ala Leu Trp Ser Ala Val Leu 1 5 10 15 Ala Glu Asn Ser Asp Asp Tyr Asp Leu Met Tyr Val Asn Leu Asp Asn 20 25 30 Glu Ile Asp Asn Gly Leu His Pro Thr Glu Asp Pro Thr Pro Cys Ala 35 40 45 Cys Gly Gln Glu His Ser Glu Trp Asp 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Gly Asp Leu Gly Trp Arg Leu Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Pro Leu Leu Leu Val Gln Ala Gly Val Trp Gly Phe Pro Arg Pro 20 25 30 Pro Gly Arg Pro Gln Leu Ser Leu Gln Glu Leu Arg Arg Glu Phe Thr 35 40 45 Val Ser Leu His Leu Ala Arg Lys Leu Leu Ser Glu Val Arg Gly Gln 50 55 60 Ala His Arg Phe Ala Glu Ser His Leu Pro Gly Val Asn Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Leu Pro Leu Gly Glu Gln Leu Pro Asp Val Ser Leu Thr Phe Gln Ala 85 90 95 Trp Arg Arg Leu Ser Asp Pro Glu Arg Leu Cys Phe Ile Ser Thr Thr 100 105 110 Leu Gln Pro Phe His Ala Leu Leu Gly Gly Leu Gly Thr Gln Gly Arg 115 120 125 Trp Thr Asn Met Glu Arg Met Gln Leu Trp Ala Met Arg Leu Asp Leu 130 135 140 Arg Asp Leu Gln Arg His Leu Arg Phe Gln Val Leu Ala Ala Gly Phe 145 150 155 160 Asn Leu Pro Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu 165 170 175 Arg Lys Gly Leu Leu Pro Gly Ala Leu Gly Ser Ala Leu Gln Gly Pro 180 185 190 Ala Gln Val Ser Trp Pro Gln Leu Leu Ser Thr Tyr Arg Leu Leu His 195 200 205 Ser Leu Glu Leu Val Leu Ser Arg Ala Val 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gagtgcttgt tagagagaaa gagaactact aaggaaaata atattattta 2220 aactcgctcc tagtgtttct ttgtggtctg tgtcaccgta tctcaggaag tccagccact 2280 tgactggcac acacccctcc ggacatccag cgtgacggag cccacactgc caccttgtgg 2340 ccgcctgaga ccctcgcgcc ccccgcgccc ctctttttcc ccttgatgga aattgaccat 2400 acaatttcat cctccttcag gggatcaaaa ggacggagtg gggggacaga gactcagatg 2460 aggacagagt ggtttccaat gtgttcaata gatttaggag cagaaatgca aggggctgca 2520 tgacctacca ggacagaact ttccccaatt acagggtgac tcacagccgc attggtgact 2580 cacttcaatg tgtcatttcc ggctgctgtg tgtgagcagt ggacacgtga ggggggggtg 2640 ggtgagagag acaggcagct cggattcaac taccttagat aatatttctg aaaacctacc 2700 agccagaggg tagggcacaa agatggatgt aatgcacttt gggaggccaa ggcgggagga 2760 ttgcttgagc ccaggagttc aagaccagcc tgggcaacat accaagaccc ccgtctcttt 2820 aaaaatatat atattttaaa tatacttaaa tatatatttc taatatcttt aaatatatat 2880 atatatttta aagaccaatt tatgggagaa ttgcacacag atgtgaaatg aatgtaatct 2940 aatagaagcc taatcagccc accatgttct ccactgaaaa atcctctttc tttggggttt 3000 ttctttcttt cttttttgat tttgcactgg acggtgacgt cagccatgta caggatccac 3060 aggggtggtg tcaaatgcta ttgaaattgt gttgaattgt atgctttttc acttttgata 3120 aataaacatg taaaaatgtt tcaaaaaaat aataaaataa ataaatacga agaatatgtc 3180 aggacagtca aaaaaaaaaa aaaaaaa 3207 <210> 23 <211> 387 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Met Gln Met Ser Pro Ala Leu Thr Cys Leu Val Leu Gly Leu Ala Leu 1 5 10 15 Val Phe Gly Glu Gly Ser Ala Val His His Pro Pro Ser Tyr Val Ala 20 25 30 Gln Ala Ser Lys Asp Arg Asn Val Val Phe Ser Pro Tyr Gly Val Ala 35 40 45 Ser Val Leu Ala Met Leu Gln Leu Thr Thr Gly Gly Glu Thr Gln Gln 50 55 60 Gln Ile Gln Ala Ala Met Gly Phe Lys Ile Asp Asp Lys Gly Met Ala 65 70 75 80 Pro Ala Leu Arg His Leu Tyr Lys Glu Leu Met Gly Pro Trp Asn Lys 85 90 95 Asp Glu Ile Ser Thr Thr Asp Ala Ile Phe Val Gln Arg Asp Leu Lys 100 105 110 Leu Val Gln Gly Phe Met Pro His Phe Phe Arg Leu Phe Arg Ser Thr 115 120 125 Val Lys Gln Val Asp Phe Ser Glu Val Glu Arg Ala Arg Phe Ile Ile 130 135 140 Asn Asp Trp Val Lys Thr His Thr Lys 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gtagaaattg cagccaggga tattgagaaa cttctgagca acagatctaa 540 agccctggtg cgcctggcat tggaagcgga gaaagttcaa gcagctcacc agtggagaga 600 agattttgca agcaatgaag ttgtctacta caatgcaaag gatgatctcg atcctgagaa 660 aaatgacagt gagccaggca gccagaggat aaaacctgtt ttcattgaag atgctaattt 720 tggacgacaa atatcttatc agcacgcagc agtccatatt cctactgaca tctatgaggg 780 ctcaacaatt gtgttaaatg aactcaactg gacaagtgcc ttagatgaag ttttcaaaaa 840 gaatcgcgag gaagaccctt cattattgtg gcaggttttt ggcagtgcca ctggcctagc 900 tcgatattat ccagcttcac catgggttga taatagtaga actccaaata agattgacct 960 ttatgatgta cgcagaagac catggtacat ccaaggagct gcatctccta aagacatgct 1020 tattctggtg gatgtgagtg gaagtgttag tggattgaca cttaaactga tccgaacatc 1080 tgtctccgaa atgttagaaa ccctctcaga tgatgatttc gtgaatgtag cttcatttaa 1140 cagcaatgct caggatgtaa gctgttttca gcaccttgtc caagcaaatg taagaaataa 1200 aaaagtgttg aaagacgcgg tgaataatat cacagccaaa ggaattacag attataagaa 1260 gggctttagt tttgcttttg aacagctgct taattataat gtttccagag caaactgcaa 1320 taagattatt atgctattca 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acctttgcaa acacattatg cttttgcaca cacacacctg tacacacaca 2400 ccggcatgtt tatacacagg gagtgtatgg ttcctgtaag cactaagtta gctgttttca 2460 tttaatgacc tgtggtttaa cccttttgat cactaccacc attatcagca ccagactgag 2520 cagctatatc cttttattaa tcatggtcat tcattcattc attcattcac aaaatattta 2580 tgatgtattt actctgcacc aggtcccatg ccaagcactg gggacacagt tatggcaaag 2640 tagacaaagc atttgttcat ttggagctta gagtccagga ggaatacatt agataatgac 2700 acaatcaaat ataaattgca agatgtcaca ggtgtgatga agggagagta ggagagacca 2760 tgagtatgtg taacaggagg acacagcatt attctagtgc tgtactgttc cgtacggcag 2820 ccactaccca catgtaactt tttaagattt aaatttaaat tagttaacat tcaaaacgca 2880 gctccccaat cacactagca acatttcaag tgcttgagag ccatgcatga ttagtggtta 2940 ccctattgaa taggtcagaa gtagaatctt ttcatcatca cagaaagttc tattggacag 3000 tgctcttcta gatcatcata agactacaga gcacttttca aagctcatgc atgttcatca 3060 tgttagtgtc gtattttgag ctggggtttt gagactcccc ttagagatag agaaacagac 3120 ccaagaaatg tgctcaattg caatgggcca catacctaga tctccagatg tcatttcccc 3180 tctcttattt 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ctttctgcgc 720 tcaaattttt cgagtgtgcc tttttattca tctactttat tttgatgttt ccttaatgtg 780 taatttactt attataagca tgatctttta aaaatatatt tggcttttaa agtatgcaaa 840 aaaaaaaaaa 850 <210> 74 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 Met Ala Glu Gln Ser Asp Glu Ala Val Lys Tyr Tyr Thr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Ile Gln Lys His Asn His Ser Lys Ser Thr Trp Leu Ile Leu His His 20 25 30 Lys Val Tyr Asp Leu Thr Lys Phe Leu Glu Glu His Pro Gly Gly Glu 35 40 45 Glu Val Leu Arg Glu Gln Ala Gly Gly Asp Ala Thr Glu Asn Phe Glu 50 55 60 Asp Val Gly His Ser Thr Asp Ala Arg Glu Met Ser Lys Thr Phe Ile 65 70 75 80 Ile Gly Glu Leu His Pro Asp Asp Arg Pro Lys Leu Asn Lys Pro Pro 85 90 95 Glu Thr Leu Ile Thr Thr Ile Asp Ser Ser Ser Ser Trp Trp Thr Asn 100 105 110 Trp Val Ile Pro Ala Ile Ser Ala Val Ala Val Ala Leu Met Tyr Arg 115 120 125 Leu Tyr Met Ala Glu Asp 130 <210> 75 <211> 874 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75 gcgccccgcc cctgagccgg ccgcccagcc cccagtgggg ttcccggcgc ggggaatgtc 60 ccgggtggag ctggctgagt 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ccagaaggca tctatgagag gcctgtggac tacctgcctg agagggatgt ttacgagagc 1440 ctctgtcgtg gggagggtgt caaactgaca ccccgtagac agaagaggct tttctgtagg 1500 taccaccatg gcaacagggc cccacagctg ctcattgccc ccttcaaaga ggaggacgag 1560 tgggacagcc cgcacatcgt caggtactac gatgtcatgt ctgatgagga aatcgagagg 1620 atcaaggaga tcgcaaaacc taaacttgca cgagccaccg ttcgtgatcc caagacagga 1680 gtcctcactg tcgccagcta ccgggtttcc aaaagctcct ggctagagga agatgatgac 1740 cctgttgtgg cccgagtaaa tcgtcggatg cagcatatca cagggttaac agtaaagact 1800 gcagaattgt tacaggttgc aaattatgga gtgggaggac agtatgaacc gcacttcgac 1860 ttctctagga atgatgagcg agatactttc aagcatttag ggacggggaa tcgtgtggct 1920 actttcttaa actacatgag tgatgtagaa gctggtggtg ccaccgtctt ccctgatctg 1980 ggggctgcaa tttggcctaa gaagggtaca gctgtgttct ggtacaacct cttgcggagc 2040 ggggaaggtg actaccgaac aagacatgct gcctgccctg tgcttgtggg ctgcaagtgg 2100 gtctccaata agtggttcca tgaacgagga caggagttct tgagaccttg tggatcaaca 2160 gaagttgact gacatccttt tctgtccttc cccttcctgg tccttcagcc catgtcaacg 2220 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tcagtgaacc aaagttctga taccttgttt acatgtttgt ttttatggca tttctatcta 2520 ttgtggcttt accaaaaaat aaaatgtccc taccagaagc cttaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aa 2582 <210> 92 <211> 533 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 92 Met Lys Leu Trp Val Ser Ala Leu Leu Met Ala Trp Phe Gly Val Leu 1 5 10 15 Ser Cys Val Gln Ala Glu Phe Phe Thr Ser Ile Gly His Met Thr Asp 20 25 30 Leu Ile Tyr Ala Glu Lys Glu Leu Val Gln Ser Leu Lys Glu Tyr Ile 35 40 45 Leu Val Glu Glu Ala Lys Leu Ser Lys Ile Lys Ser Trp Ala Asn Lys 50 55 60 Met Glu Ala Leu Thr Ser Lys Ser Ala Ala Asp Ala Glu Gly Tyr Leu 65 70 75 80 Ala His Pro Val Asn Ala Tyr Lys Leu Val Lys Arg Leu Asn Thr Asp 85 90 95 Trp Pro Ala Leu Glu Asp Leu Val Leu Gln Asp Ser Ala Ala Gly Phe 100 105 110 Ile Ala Asn Leu Ser Val Gln Arg Gln Phe Phe Pro Thr Asp Glu Asp 115 120 125 Glu Ile Gly Ala Ala Lys Ala Leu Met Arg Leu Gln Asp Thr Tyr Arg 130 135 140 Leu Asp Pro Gly Thr Ile Ser Arg Gly Glu Leu Pro Gly Thr Lys Tyr 145 150 155 160 Gln Ala Met Leu Ser Val Asp Asp Cys Phe Gly 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tctactcaag tggtcgtgat cgggttggca gacaagaaag agggcttccc 1260 ccttctatgg aaagggggta ccctcctcca cgtgattcct acagcagttc aagccgcgga 1320 gcaccaagag gtggtggccg tggaggaagc cgatctgata gagggggagg cagaagcaga 1380 tactagaaac aaacaaaact ttggaccaaa atcccagttc aaagaaacaa aaagtggaaa 1440 ctattctatc ataactaccc aaggactact aaaaggaaaa attgtgttac tttttttaaa 1500 ttccctgtta agttcccctc cataattttt atgttcttgt gaggaaaaaa gtaaaacatg 1560 tttaatttta tttgactttc gcattgcttt tcaacaagca aatgttaaat gtgttaagac 1620 ttgtactagt gttgtaactt tccaagtaaa agtatcccct aaaggccact tcctatctga 1680 tttttcccag caaatgaggc aggcaattct aagatcttcc acaaaacatc tagccatcta 1740 aaatggagag atgaatcatt ctacctatac aaacaagcta gctattagag ggtggttggg 1800 gtatgctact cataagattt cagggtgtct tccaactgaa atctcaatgt tctcagtacg 1860 aaaaacctga aatcacatgc ctatgtaagg aaagtgctat tcacccagta aacccaaaaa 1920 agcaaatgga taatgctggc cattttgcct ttctgacatt tccttgggaa tctgcaagaa 1980 cctccccttt cccttccccc aataagacca tttaagtgtg tgttaaacaa ctacagaata 2040 ctaaataaaa 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atgctaagag ttgttgaagc 840 agaaggcggc tgattgtcaa taagtcacta cagttgcata agcagtgctg tcagaattgg 900 tttggtgcag gcaatagatt ttgccttcag gggttcctgt ggatctgagg aaggcatcag 960 tgttgattaa cactcataac tagggagtga ctggtagtta cttaaagcaa gtaattgacc 1020 aaatggaaaa ggggaagtaa ttaaggaaat tggtaagtgg aggtagtcag gaagttcttg 1080 tggttcttca catagatttt acagctttgg ctttcatttt gtttagctaa agtcatgggg 1140 acaactcttc aatttagaac ttaagttgaa ttataaaaat gatggatata agtggtagct 1200 gtatctagtg aagtgtctgt cagtaagtga aacatttttt ggtggtggct tatccacaaa 1260 cagtttagtt gtagaataaa acttatgagt gacatctgga aagtaaccat gctaagatgg 1320 caagcacact ggaaacaatt aggccacttg gctttctttt gctgtattgt tttataagcc 1380 tactttacct cccagtcttg gaaacaagtt ttagtttttt attggtttgg agactagagc 1440 caatagtata atgttctcaa aggaaacaga cttgagttgt tggattagag gaactaaccc 1500 aacttatatg attttttttt tgtttttgtc gtgtagttat ggcactgtct tatttggaac 1560 atttgcaact agggataata caacattttt aactctcatt tgacaaccta ctactaatca 1620 cagaccacaa gggtaatgac caaatttatg tggtttttgc 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tccgcagtcc cggttctaaa gtccccagtc acccacccgg actcacattc tccccagagg 60 ccgagatgcg ggtcatggcg ccccgagccc tcctcctgct gctctcggga ggcctggccc 120 tgaccgagac ctgggcctgc tcccactcca tgaggtattt cgacaccgcc gtgtcccggc 180 ccggccgcgg agagccccgc ttcatctcag tgggctacgt ggacgacacg cagttcgtgc 240 ggttcgacag cgacgccgcg agtccgagag gggagccgcg ggcgccgtgg gtggagcagg 300 aggggccgga gtattgggac cgggagacac agaagtacaa gcgccaggca caggctgacc 360 gagtgagcct gcggaacctg cgcggctact acaaccagag cgaggacggg tctcacaccc 420 tccagaggat gtctggctgc gacctggggc ccgacgggcg cctcctccgc gggtatgacc 480 agtccgccta cgacggcaag gattacatcg ccctgaacga ggacctgcgc tcctggaccg 540 ccgcggacac cgcggctcag atcacccagc gcaagttgga ggcggcccgt gcggcggagc 600 agctgagagc ctacctggag ggcacgtgcg tggagtggct ccgcagatac ctggagaacg 660 ggaaggagac gctgcagcgc gcagaacccc caaagacaca cgtgacccac caccccctct 720 ctgaccatga ggccaccctg aggtgctggg ccctgggctt ctaccctgcg gagatcacac 780 tgacctggca gcgggatggg gaggaccaga cccaggacac cgagcttgtg gagaccaggc 840 cagcaggaga tggaaccttc 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tagtcctttc 900 tgtgaagcta atacaatggt catttccaga caaatttaaa ggaaacacta aggctgcttc 960 aaagattatc tgattccttt aaaatatatg tctatataca cagacatgct ctttttttaa 1020 gtgcttacat tttaatagag atgaatcagt tttggaatct aagctgtttg ccaagctgaa 1080 gctacaggtt gtgaaataat ttttaacttt tggaatcata ctgcctactg ttactctaaa 1140 tagaaatata gggttttttt taatgtgaat ttttgcctat ctttaaacat ttcaatgtca 1200 gcctttgtta accttaaata cactgaattg aatctacaaa agtgaaccat ctcagacctt 1260 tactgatact acaacttttg ttttctgatg gccaaaatac caaatgcctg ttgtatttat 1320 ggattaaaaa ctgcttataa aaccctgtgt tactactcct actcttggag atgataatat 1380 tctatgtggt caaatatttg gactcattta ggacttagat atttcagtgt acttgatttt 1440 ttaatttaac tctttttcac agccacgcta agggtaaaaa ggaataattt ccttctgtct 1500 tccttttcaa gtatttctgg gtaagggatt caaaaaacta aaactgtttt tgtttgtaat 1560 ataaaatatg gaattgatct ttccagggtc agagatgatt aatgtttttg ctatatactt 1620 ttatacatta ttttcttatc aaactagtta acaagtattt ttatatgttt gtaagcagat 1680 atgctttcat agcatacctt gtgtatatgt aaagataagt atttaattct cactgttcac 1740 ttttaactga caaagaaaaa caagtggaaa ctacagaaac tgtggtagaa cttttacttg 1800 ctggtctggt cttggttgta cccatctttg gccagtcaca taactactca agaaaccttc 1860 ccaatagagt acaacaggat gagactctga aatcactttc agtattccct gctagatatt 1920 gattgttatt tcaagtatta agtgtaagct tttaatggat aattagtata actgtggatg 1980 gcatctgatt ttgtttttaa ttctgtggat tgtgtttaag caattcaata gtatgttcct 2040 gattttgaga tgctaagtgg tattgcacag ttgtcacttt atcaagtgtg tacaacagtc 2100 ccatgaagtt tatagagcat acccttgtat agcttcaggt gctagaatta aaattgatct 2160 gttatcacaa gaaaaaaaaa aaaaaa 2186 <210> 118 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118 Met Arg Glu Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Leu Val Phe 1 5 10 15 Ser Val Thr Asp Arg Gly Ser Phe Glu Glu Ile Tyr Lys Phe Gln Arg 20 25 30 Gln Ile Leu Arg Val Lys Asp Arg Asp Glu Phe Pro Met Ile Leu Ile 35 40 45 Gly Asn Lys Ala Asp Leu Asp His Gln Arg Gln Val Thr Gln Glu Glu 50 55 60 Gly Gln Gln Leu Ala Arg Gln Leu Lys Val Thr Tyr Met Glu Ala Ser 65 70 75 80 Ala Lys Ile Arg Met Asn Val Asp Gln Ala Phe His Glu Leu Val Arg 85 90 95 Val Ile Arg Lys Phe Gln Glu Gln Glu Cys Pro Pro Ser Pro Glu Pro 100 105 110 Thr Arg Lys Glu Lys Asp Lys Lys Gly Cys His Cys Val Ile Phe 115 120 125 <210> 119 <211> 5820 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 119 agccgctgcg cccgagctgg cctgcgagtt cagggctcct gtcgctctcc aggagcaacc 60 tctactccgg acgcacaggc attccccgcg cccctccagc cctcgccgcc ctcgccaccg 120 ctcccggccg ccgcgctccg gtacacacag gatccctgct gggcaccaac agctccacca 180 tggggctggc ctggggacta ggcgtcctgt tcctgatgca tgtgtgtggc accaaccgca 240 ttccagagtc tggcggagac aacagcgtgt ttgacatctt tgaactcacc ggggccgccc 300 gcaaggggtc tgggcgccga ctggtgaagg gccccgaccc ttccagccca gctttccgca 360 tcgaggatgc caacctgatc ccccctgtgc ctgatgacaa gttccaagac ctggtggatg 420 ctgtgcgggc agaaaagggt ttcctccttc tggcatccct gaggcagatg aagaagaccc 480 ggggcacgct gctggccctg gagcggaaag accactctgg ccaggtcttc agcgtggtgt 540 ccaatggcaa ggcgggcacc ctggacctca gcctgaccgt ccaaggaaag cagcacgtgg 600 tgtctgtgga agaagctctc ctggcaaccg gccagtggaa 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tggagccact 1500 ggtccccgtg gtcatcttgt tctgtgacat gtggtgatgg tgtgatcaca aggatccggc 1560 tctgcaactc tcccagcccc cagatgaacg ggaaaccctg tgaaggcgaa gcgcgggaga 1620 ccaaagcctg caagaaagac gcctgcccca tcaatggagg ctggggtcct tggtcaccat 1680 gggacatctg ttctgtcacc tgtggaggag gggtacagaa acgtagtcgt ctctgcaaca 1740 accccacacc ccagtttgga ggcaaggact gcgttggtga tgtaacagaa aaccagatct 1800 gcaacaagca ggactgtcca attgatggat gcctgtccaa tccctgcttt gccggcgtga 1860 agtgtactag ctaccctgat ggcagctgga aatgtggtgc ttgtccccct ggttacagtg 1920 gaaatggcat ccagtgcaca gatgttgatg agtgcaaaga agtgcctgat gcctgcttca 1980 accacaatgg agagcaccgg tgtgagaaca cggaccccgg ctacaactgc ctgccctgcc 2040 ccccacgctt caccggctca cagcccttcg gccagggtgt cgaacatgcc acggccaaca 2100 aacaggtgtg caagccccgt aacccctgca cggatgggac ccacgactgc aacaagaacg 2160 ccaagtgcaa ctacctgggc cactatagcg accccatgta ccgctgcgag tgcaagcctg 2220 gctacgctgg caatggcatc atctgcgggg aggacacaga cctggatggc tggcccaatg 2280 agaacctggt gtgcgtggcc aatgcgactt accactgcaa aaaggataat 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aaccacagag aatttcatat 3180 atatatacat atatatatac acatacatat atatatatat atatgtatgt ataaaatttc 3240 acagggatat gctttttttt ttaaagactg aatgtgttca ccatttagcc tgtagattta 3300 tttccatttt ccaaattcca gcacacagag atcccagccc ctatgagtag ggtgtttgtg 3360 gactacctaa tggaatattt ttgaggcctg gatgaacttt gccatatggg tagaggttac 3420 agagggaggt gatattttca gctaaaaaaa aaaacgggtg gagtttggac tgatcaactt 3480 gagatttaaa aactgctatt ccttttgttc tttctagcat ctctccccac cctctgagag 3540 ctcctcaggc ttagatagtg aagtgatcaa atgccagtgt cattttgtac ttaagttcca 3600 aagtaggaac attttatact tttttctgta ttgtaatagg tagttttgta tgaaatcttt 3660 tctcctctcc cgttgtaccg cattctttcc agcattgtgc tttttccctg ggcttatttg 3720 aaaattttac tgttttatac aagctcgttt agtacatttt tctatgtttt accacaagtt 3780 acaatttgaa aagaaaacta ttttttttaa atattccatt gttaactgaa tgttactgtt 3840 tccactccag caactacatg tcctcccttc aactgcctgc cttttgggga aagaccacct 3900 tttgtgtgtt tgttttttct ctctctttct ttccctttct ctttctatct ctctttattt 3960 ttctttcttt ttctttgttt ttgagttttc tataggaaat 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caccatccag gatactggta tcgggatgac acaggaagag ctggtgtcca 600 acctggggac gattgccaga tcggggtcaa aggccttcct ggatgctctg cagaaccagg 660 ctgaggccag cagcaagatc atcggccagt ttggagtggg tttctactca gctttcatgg 720 tggctgacag agtggaggtc tattcccgct cggcagcccc ggggagcctg ggttaccagt 780 ggctttcaga tggttctgga gtgtttgaaa tcgccgaagc ttcgggagtt agaaccggga 840 caaaaatcat catccacctg aaatccgact gcaaggagtt ttccagcgag gcccgggtgc 900 gagatgtggt aacgaagtac agcaacttcg tcagcttccc cttgtacttg aatggaaggc 960 ggatgaacac cttgcaggcc atctggatga tggaccccaa ggatgtccgt gagtggcaac 1020 atgaggagtt ctaccgctac gtcgcgcagg ctcacgacaa gccccgctac accctgcact 1080 ataagacgga cgcaccgctc aacatccgca gcatcttcta cgtgcccgac atgaaaccgt 1140 ccatgtttga tgtgagccgg gagctgggct ccagcgttgc actgtacagc cgcaaagtcc 1200 tcatccagac caaggccacg gacatcctgc ccaagtggct gcgcttcatc cgaggtgtgg 1260 tggacagtga ggacattccc ctgaacctca gccgggagct gctgcaggag agcgcactca 1320 tcaggaaact ccgggacgtt ttacagcaga ggctgatcaa attcttcatt gaccagagta 1380 aaaaagatgc tgagaagtat 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gggccggggg tggctattgt 1500 gggaagtcat aacccacaga tagatcaacc taagaatcct ggcccttctc cactctccac 1560 catgcaggac aaacatcttc tcaagcagtc aacgtagaat gcttgggaaa tagtcataat 1620 tacccacata tagtaattaa tagatggtaa ttaattgatc cttgatgtga tgttcttttg 1680 catatttcct tcattctaaa gttgttccct ggccgggagc gttggctttc gcctgtaatc 1740 ccaacacttt gggaggccag gacagatcac ttgaggtcag gagttcgaga ccagcccagc 1800 caacatggcg aaaccatgtc tctactaaaa atacaaaaat tatggtgacg cctgcctgta 1860 gtcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga ggatcgcttg aacccaggaa gtggagactg 1920 cagtgagccg atatcgcacc acagcgctcc agcctggtcg acagagtgag actccatctc 1980 aagaaaaaat aaaaataaag ttgttctctg aagagcaaat gtctcattcc agtaatgacc 2040 cactcagcag gaatatggtg gagttcagtc caattcaggt cagccatatc caaaagacca 2100 caagtcatta ctaagttgag caaaagagtt tttatctatt agcagaaagg gcctctctgg 2160 cagcagagat taaaaactgg cccaacttca tttccatact tcagggaaca gcaaattgag 2220 gatttactta tctaggactt gaattccttc tttgggacca agttaataaa agaccaagaa 2280 actcctgatt aaactggata atgaaggatt ctgtagacag 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gttcatggtg gagtagatgc tagtggaaag ccccaggaag ctgtttatgg ccaaaatgat 480 atacaccaca aagtattatc tctgaacttc agtgaatgtc atactaaaat tcgtcatgtg 540 gatgctcatg caaccttgag tgatggagta gttgtccagg tcatgggttt gctgtctaac 600 agtggacaac cagaaagaaa gtttatgcaa acctttgttc tggctcctga aggatctgtt 660 ccaaataaat tttatgttca caatgatatg tttcgttatg aagatgaagt gtttggtgat 720 tctgagcctg aacttgatga agaatcagaa gatgaagtag aagaggaaca agaagaaaga 780 caaccatctc ctgaacctgt gcaagaaaat gctaacagtg gttactatga agctcaccct 840 gtgactaatg gcatagagga gcctttggaa gaatcctctc atgaacctga acctgagcca 900 gaatctgaaa caaagactga agagctgaaa ccacaagtgg aggagaagaa cttagaagaa 960 ctagaggaga aatctactac tcctcctccg gcagaacctg tttctctgcc acaagaacca 1020 ccaaaggctt tctcctgggc ttcagtgacc agtaaaaacc tgcctcctag tggtactgtt 1080 tcttcctctg gaattccacc ccatgttaaa gcaccagtct cacagccaag agtcgaagct 1140 aaaccagaag ttcaatctca gccacctcgt gtgcgtgaac aacgacctag agaacgacct 1200 ggttttcctc ctagaggacc aagaccaggc agaggagata tggaacagaa tgactctgac 1260 aaccgtagaa 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caaccgtaga ataattcgct atccagatag tcatcaactt 1200 tttgttggta acttgccaca tgatattgat gaaaatgagc taaaggaatt cttcatgagt 1260 tttggaaacg ttgtggaact tcgcatcaat accaagggtg ttgggggaaa gcttccaaat 1320 tttggttttg tggtttttga tgactctgaa ccagttcaga gaatcttaat tgcaaaaccg 1380 attatgtttc gaggggaagt acgtttaaat gtggaagaga aaaaaacaag agctgcaaga 1440 gagcgagaaa ccagaggtgg tggtgatgat cgcagggata ttaggcgcaa tgatcgaggt 1500 cccggtggtc cacgtggaat tgtgggtggt ggaatgatgc gtgatcgtga tggaagagga 1560 cctcctccaa ggggtggcat ggcacagaaa cttggctctg gaagaggaac cgggcaaatg 1620 gagggccgct tcacaggaca gcgtcgctga agctccactg ttggcaaagt cttggcagtg 1680 gtacattatt catcgtgttt gcattcttgt taattttttt tttggctttg gaatgtgaca 1740 cagccttttt gatcatttct ttgatgtgaa aagcatcttt ggttatcagt taaattgagg 1800 tggacattat ttccccaatt tcacaacagg attcacattg ttaatttata aatctagact 1860 tggagaatta aggactgaga aatgaccata tcttaaacta tctacgacaa agtgaactta 1920 aaaggacatg cccactgaat tcaggtcctt tgagtaaaaa aaaaatcttc tgctgcacat 1980 tttgtttaag tgttactgtt tctgcctgtt aatgctggga acacaaatag tgcaatttgt 2040 gcaattggag aatcttgcct tttttcttgg ctccccccaa aaatacaaac caacagaaac 2100 ttgttatgca ctcatcaaaa tgtactaatg ggtactctga actcattaac attgacatct 2160 gcaacaggag gcaacaggga aaaaatctca tcttcttttc cagtagaaaa tagtttgtga 2220 aatgatgagg gcattttatc tgcttgctgt gaccagcgtg tgtacacata aaccttaaca 2280 agactacaag tatattccag aaggaaatca ttttagttat gaactaaata ataaaaatta 2340 gaacttcaaa tgcgatggtc ttgactatta gaccagattt agtagctcca tatctaagat 2400 ttttctacct gcccctcttc agtacaggga tggctggctg ctcaacacac tcctcctccc 2460 cttttttcct ttctttaagc tgtgtacagt gaaaattgtc tttactgtat ttttgttctc 2520 tggtaatgta ataagcatga tggtgccttc tattaataca tcattccagt cttgctggta 2580 attttgtaca gtatagtgta tgaattgctg tgctgcaaag ccaaacagct gcaaaatgtt 2640 gaaaaatcat cgaaatgtat aaaaattgca gtatctttaa aatcagtaaa atggactagc 2700 atattattta tcttgttctt cagttaacaa ctttgtgttc tctgtgggag ggagggagtc 2760 ctgtgtgttt gtggggagag ggaaggagga agtcagttat ttgagtaagc ctctagttga 2820 cttttctctt agcctgaatg tggacgttga aacatatcac ttcagggctt ggaaaagtca 2880 gtcaacttga cgtacatttt tagtgacatt ttaaaagcag tcagattcta taaatggcaa 2940 gtaagcctga agtgaggata ctgcaatttt cggagaaaag aacagcagct ctttaagtgt 3000 ttgcattttc tatttggggg gcagggaact gtcattcatt ttgcacaatt cttgaactga 3060 tgtcagcacc cgagtggctc ctgaatttaa gtctgggacg acatctttta tttttacatg 3120 aatctttaaa caattctgtg agcaaagttt gtagctgctg gattattgtc tgtctttata 3180 gcaagttcca gtaaaccaca agtatggcaa agcttatcca attttatgct tggagcagtc 3240 agtacatacc agtttctgat gtttcaggca ggagtggggt aaataagtgt gaccacttaa 3300 agctgctcgt tagcatggaa gacttctcca ttctatcttt gtaaaacaga caagatatgc 3360 acttgacata gtagcaaatt ggttctgaat tatgcaactg tttgctattt agtaaactag 3420 caaatgatgc atgtattttg tttttcatgt actgggcaat atgagtaaaa tctgtccctt 3480 tttccccctt tgaatgaggt cttccatgtt tgagggaaag tcttgcacta ttgcatatat 3540 tttggggaca cagattttca tagtttccat ttttgggggg cttaaggatt tttttttttt 3600 ctgtttgaaa cagttttata ctttctgata tagtacttga aattcttacc agaaaattac 3660 tttggagttt tgaagccttt attaatacta cttttaaaga agcagttgtt ttattgtcaa 3720 tgtttttttt cccccaagca tattttcttg tatttctgtt tccatatata tatatatata 3780 tataatttcc aattcaggat attgccctgc catccatgaa aactgttctg gcaccaaaag 3840 taatgacaaa tgttaagtgt aataatagaa aagtagagca aagagccatt cagcttcagt 3900 ctttacatac catgaataaa acattaaaac atcatatgga gaagtttaca tggtgattgt 3960 tcacctgcag tactgtggag ttttaacatt ttgtcctctt ttcagtgaaa cagagtaaaa 4020 atattcatct accattactg ttatttgctg attttgtttt attttttgat ggtaatattc 4080 tatccttatg acactattgc aaccaaattg gctttaccat cttggcttta gtaggtatag 4140 aagacaatgg attaccatct ttattgctgt aatgtgttaa gcattatatg ctagtagaat 4200 ctagtttaat tgtttcaggt ggaaagtatt ctttgagttt ccatattgaa tgtgtttgga 4260 ctaaacaaac aataaactac tgatgtctgc agcatttatc tatgtcccta a 4311 <210> 212 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Met Val Met Glu Lys Pro Ser Pro Leu Leu Val Gly Arg Glu Phe Val 1 5 10 15 Arg Gln Tyr Tyr Thr Leu Leu Asn Lys Ala Pro Glu Tyr Leu His Arg 20 25 30 Phe Tyr Gly Arg Asn Ser Ser Tyr Val His Gly 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atcaaaagca tctgaatcca tttctttgaa aaacttaaaa 3840 aggcgatcac aattttttga acaaggaagc tctgattcgg tggttcctga tcttccagtt 3900 ccaaccatca gtgccccgag tcgctgggtg tgggatcaag aggaggagcg gaagcggcag 3960 gagaggtggc agaaggagca ggaccgccta ctgcaggaaa aatatcaacg tgagcaggag 4020 aaactgaggg aagagtggca aagggccaaa caggaggcag agagagagaa ttccaagtac 4080 ttggatgagg aactgatggt cctaagctca aacagcatgt ctctgaccac acgggagccc 4140 tctcttgcca cctgggaagc tacctggagt gaagggtcca agtcttcaga cagagaagga 4200 acccgagcag gagaagagga gaggagacag ccacaagagg aagttgttca tgaggaccaa 4260 ggaaagaagc cgcaggatca gcttgttatt gagagagaga ggaaatggga gcaacagctt 4320 caggaagagc aagagcaaaa gcggcttcag gctgaggctg aggagcagaa gcgtcctgcg 4380 gaggagcaga agcgccaggc agagatagag cgggaaacat cagtcagaat ataccagtac 4440 aggaggcctg ttgattccta tgatatacca aagacagaag aagcatcttc aggttttctt 4500 cctggtgaca ggaataaatc cagatctact actgaactgg atgattactc cacaaataaa 4560 aatggaaaca ataaatattt agaccaaatt gggaacatga cctcttcaca gaggagatcc 4620 aagaaagaac aagtaccatc 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cagatggccc agaatggaag cttccagtga 2580 gggggcacag gactgacttt ttaaaccatt gtggactagt ggctgctgtc tgcctcagtg 2640 acaatgtccc agcgctccta tcatgtttac agtcaccctt gggtcctaaa ttaagagttg 2700 tgttcatgta ggttcgtgtc gtcgttggct ctgagacatt gataataaat ttttctcaac 2760 agtgagaccc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 2799 <210> 234 <211> 831 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 234 Met Ala Asp Ser Ser Gly Gln Gln Ala Pro Asp Tyr Arg Ser Ile Leu 1 5 10 15 Ser Ile Ser Asp Glu Ala Ala Arg Ala Gln Ala Leu Asn Glu His Leu 20 25 30 Ser Thr Arg Ser Tyr Val Gln Gly Tyr Ser Leu Ser Gln Ala Asp Val 35 40 45 Asp Ala Phe Arg Gln Leu Ser Ala Pro Pro Ala Asp Pro Gln Leu Phe 50 55 60 His Val Ala Arg Trp Phe Arg His Ile Glu Ala Leu Leu Gly Ser Pro 65 70 75 80 Cys Gly Lys Gly Gln Pro Cys Arg Leu Gln Ala Ser Lys Gly Arg Arg 85 90 95 Val Gln Pro Gln Trp Ser Pro Pro Ala Gly Thr Gln Pro Cys Arg Leu 100 105 110 His Leu Tyr Asn Ser Leu Thr Arg Asn Lys Glu Val Phe Ile Pro Gln 115 120 125 Asp Gly Lys Lys Val Thr Trp Tyr Cys Cys Gly Pro 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caacttttga attagaagat tatatatatt tttttctgaa atttcctggg 1680 agcttttgta gaagtcacat tcctgaacag gatattctca cagctccaag aatttctagg 1740 actgaattat gaaacttttg gaaggtattt aataggtttg gacaaaatgg aatactctta 1800 tatctatatt ttacataaat ttagtatttt gtttcagtgc actaatgtgt aagacaaaaa 1860 gctacttatt gtagcatcct ggaatatctc cgtcaactca tattttcatg ctgttcatga 1920 aagattcaat gcccctgaat ttaaatagct tttttctctg atacagaaaa gttgaatttt 1980 acatggctgg agctagaatt tgatatgtga acagttgtgt ttgaagcaca gtgatcaagt 2040 tatttttaat ttggttttca cattggaaac aagtcagtca ttcagatatg attcaaatgt 2100 ctataaaccg aactgatgta agtaaacggt ctctcacttg ttttatttaa cctctaaatt 2160 ctttcatttt aggggtagca tttgtgttga agaggtttta aagcttccat tgttgtctgc 2220 aactctgaag ggtaattata tagttaccca aattaagaga gtctatttac ggaactcaaa 2280 tacgtgggca ttcaaatgta ttacagtggg gaatgaagat actgaaataa acgtcttaaa 2340 tattcattta ctggttatca tgagtacgtg ttgagatggt catagttttt tttatgacta 2400 cttctagtgt atattctaat ttcttttcta ggcctgaatg tatctttatt ttcatgttat 2460 aggacaatat taaggcattt taaaggtcat catcctttca tctattttag atacacctac 2520 taaatgttta atatatactt ttggagaagt acaacataag ggagtcttta atctgtgttt 2580 tccttggctg ggttaatgac tgtttattta aagagtgttg taaaattgga tgtgtggtgt 2640 ttaaaatggc catgtcctga ggaaacttaa gtaacaaagt actaaatgct aagtaggctt 2700 ttgcatattg taactaaatt taagaataat tcagattaag tagttctgaa atttggtata 2760 gatagcatag attgtctcat gctcatgagt gacataatga ccctggattc tgttacatac 2820 ttctaaagaa aattgattgt tgtcttagga ggcagttaac ttggctgaac accaactcca 2880 cactctgtct tgtttgtagg tggcagcagc tgaaatctct tctcagttgt tttagcttta 2940 gctatgctgc tggaagtctt tcccatgcaa gtgtgtagtt caggggtcaa ccagagtttg 3000 ggcagaagga agtctgcccc ttctgtgcct cctgtttttt gggggtttcc cctttatgtt 3060 ccagctgttg tggttgcccc atattctgcc ttctgatcct taaccaataa aacttggctt 3120 ttgtttcccc ctcaagtgag aacccgttaa aaatgagaca ttgagccagt gctgttcact 3180 ttttaagtgc caacttccct ctactttcca cttgtttata gttgtttcca gtgcctttag 3240 ttttttctaa aatatatttg ttcagagttt gcagttgcta tcagcaggag ggttggtctg 3300 atatctgtgt 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120 gcgagcatgt cgtggctctt cggcattaac aagggcccca agggtgaagg cgcggggccg 180 ccgccgcctt tgccgcccgc gcagcccggg gccgagggcg gcggggaccg cgggttggga 240 gaccggccgg cgcccaagga caaatggagc aacttcgacc ccaccggcct ggagcgcgcc 300 gccaaggcgg cgcgcgagct ggagcactcg cgttatgcca aggacgccct gaatctggca 360 cagatgcagg agcagacgct gcagttggag caacagtcca agctcaaaat gcggctggaa 420 gccctgagcc tgctgcacac actagtctgg gcatggagtc tctgccgtgc cggagccgtg 480 cagacacagg agcggctgtc aggcagtgcc agccctgagc aagtgccagc tggtgagtgc 540 tgtgctctgc aggagtatga ggccgccgtg gagcagctca agagcgagca gatccgggcg 600 caggctgagg agaggaggaa gaccctgagc gaggagaccc ggcagcacca ggccagggcc 660 cagtatcaag acaagctggc ccggcagcgc tacgaggacc aactgaagca gcagcaactt 720 ctcaatgagg agaatttacg gaagcaggag gagtccgtgc agaagcagga agccatgcgg 780 cgagccaccg tggagcggga gatggagctg cggcacaaga atgagatgct gcgagtggag 840 gccgaggccc gggcgcgcgc caaggccgag cgggagaatg cagacatcat ccgcgagcag 900 atccgcctga aggcggccga gcaccgtcag accgtcttgg agtccatcag gacggctggc 960 accttgtttg 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gagaatgtat tttgacaagt atgttcttaa gccggccaca 1620 gaaggaaagc agcgcctgaa gctggcccag tttgactacg ggaggaagtg ctcggaggtc 1680 gctcggctga cggagggcat gtcgggccgg gagatcgctc agctggccgt gtcctggcag 1740 gccacggcgt atgcctccga ggacggggtc ctgaccgagg ccatgatgga cacccgcgtg 1800 caagatgctg tccagcagca ccagcagaag atgtgctggc tgaaggcgga agggcctggg 1860 cgtggggacg agccctcccc atcctgagtc cacagggaga tccacagctc acggagcctg 1920 gccgcggacc cctcccaccc ctgccttgcc ggcccctgca catttaggat atgctcctgg 1980 gtggggactg ggctgtgccc agggcctctg tcccccagga tgtcttgtgg tgcgggtcgg 2040 ccgttctgcc ccccagggca ccccctgttg taggcactgg ctagggaggg gcaggcctcc 2100 ttcctgcccc tcgagacact cttgggagat gcattttccg tctggctcac agggggaggg 2160 tgaggctttg caccccagcc cctgcccagg ccactgtgag ggtgggtgct ggctgagccc 2220 ccggggcagc aggagccagg caggtgatgt ctttgttctc ggctcccaca gcagagccag 2280 gtgagggggc gcctgccagg gccagaccca ggtggggcag cctgaaccct gcttccccct 2340 gtggccggca tgccccgatc tttcacacac tggtgaccct gagagaggag ggaggaggga 2400 acctggcggg ggtgtctgag 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gaacagtacc tgtccatggt 660 cttcagtatc gtatgaccct ggcctctcgt gaagagcagc acaacatgga aagagccaaa 720 atgtcacagt tcctatctgt gagggaatgg agcacaggtg cagttagatg ctgttcttcc 780 tttagatttt gtcacgtggg gacccagctg tacatatgtg gataagctga ttaatggttt 840 tgcaactgta atagtagctg tatcgttcta atgcagacat tggatttggt gactgtctca 900 ttgtgccatg aggtaaatgt aatgtttcag gcattctgct tgcaaaaaaa tctatcatgt 960 gcttttctag atgtctctgg ttctatagtg caaatgcttt tattagccaa taggaatttt 1020 aaaataacat ggaacttaca caaaaggctt ttcatgtgcc ttactttttt aaaaaggagt 1080 ttattgtatt cattggaata tgtgacgtaa gcaataaagg gaatgttaga cgtgtaaaaa 1140 aaaaaaaaaa a 1151 <210> 256 <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256 Met Ala Ala Tyr Ser Tyr Arg Pro Gly Pro Gly Ala Gly Pro Gly Pro 1 5 10 15 Ala Ala Gly Ala Ala Leu Pro Asp Gln Ser Phe Leu Trp Asn Val Phe 20 25 30 Gln Arg Val Asp Lys Asp Arg Ser Gly Val Ile Ser Asp Thr Glu Leu 35 40 45 Gln Gln Ala Leu Ser Asn Gly Thr Trp Thr Pro Phe Asn Pro Val Thr 50 55 60 Val Arg Ser Ile Ile Ser Met Phe Asp Arg Glu Asn Lys Ala Gly Val 65 70 75 80 Asn Phe Ser Glu Phe Thr Gly Val Trp Lys Tyr Ile Thr Asp Trp Gln 85 90 95 Asn Val Phe Arg Thr Tyr Asp Arg Asp Asn Ser Gly Met Ile Asp Lys 100 105 110 Asn Glu Leu Lys Gln Ala Leu Ser Gly Phe Gly Tyr Arg Leu Ser Asp 115 120 125 Gln Phe His Asp Ile Leu Ile Arg Lys Phe Asp Arg Gln Gly Arg Gly 130 135 140 Gln Ile Ala Phe Asp Asp Phe Ile Gln Gly Cys Ile Val Leu Gln Arg 145 150 155 160 Leu Thr Asp Ile Phe Arg Arg Tyr Asp Thr Asp Gln Asp Gly Trp Ile 165 170 175 Gln Val Ser Tyr Glu Gln Tyr Leu Ser Met Val Phe Ser Ile Val 180 185 190 <210> 257 <211> 3944 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 257 gagctcaccg ctgccagtcg cgctgcctgc ccgtcccacc cttttcgtgc aggcattcag 60 ctaaatgacg ggcggagccc ggcggcggct tccggtcggg ggaaaaaagt tgggccgaag 120 gaggggccgg gaagacgcaa gaggaagaag agaaaacggc cgggcggcgg tggctgtagg 180 ttgtgcggct gcagcggctc ttccctgggc ggacgatgga cagccagggc aggaaggtgg 240 tggtgtgcga caacggcacc gggtttgtga agtgtggata tgcaggctct aactttccag 300 aacacatctt cccagctttg gttggaagac ctattatcag atcaaccacc aaagtgggaa 360 acattgaaat caagaataac aaaaagatgg atcttatggt tggtgatgag gcaagtgaat 420 tacgatcaat gttagaagtt aactacccta tggaaaatgg catagtacga aattgggatg 480 acatgaaaca cctgtgggac tacacatttg gaccagagaa acttaatata gataccagaa 540 attgtaaaat cttactcaca gaacctccta tgaacccaac caaaaacaga gagaagattg 600 tagaggtaat gtttgaaact taccagtttt ccggtgtata tgtagccatc caggcagttc 660 tgactttgta cgctcaaggt ttattgactg gtgtagtggt agactctgga gatggtgtga 720 ctcacatttg cccagtatat gaaggctttt ctctccctca tcttaccagg agactggata 780 ttgctgggag ggatataact agatatctta tcaagctact tctgttgcga ggatacgcct 840 tcaaccactc tgctgatttt gaaacggttc gcatgattaa agaaaaactg tgttacgtgg 900 gatataatat tgagcaagag cagaaactgg ccttagaaac cacagtatta gttgaatctt 960 atacactccc agatggacgt atcatcaaag ttgggggaga gagatttgaa gcaccagaag 1020 ctttatttca gcctcacttg atcaatgttg aaggagttgg tgttgctgaa ttgcttttta 1080 acacaattca ggcagctgac attgatacca gatctgaatt ctacaaacac attgtgcttt 1140 ctggagggtc tactatgtat cctggcctgc catcacggtt ggaacgagaa cttaaacagc 1200 tttacttaga acgagttttg aagggtgatg tggaaaaact ttctaaattt aagatccgca 1260 ttgaagaccc accccgcaga aagcacatgg tattcctggg tggtgcagtt ctagcggata 1320 tcatgaaaga caaagacaac ttttggatga cccgacaaga gtaccaagaa aagggtgtcc 1380 gtgtgctaga gaaacttggt gtgactgttc gataaactcc aaagcttgtt cccgtcatac 1440 ccgtaatgct ttcttttttc ctttattgcc aatctttgaa ctcattcaac tccaggacat 1500 ggaagaggcc tctctctgcc ctttgactgg aaaggtcaag ttttattctg gtgtcttggg 1560 gaagctttgt taaatttttg ttaatgtggg taaatctgag tttaattcaa ctgcttccct 1620 acatagacta gagggctaag gattctgtct gctgctttgt ttcttctaag taggcattta 1680 gatcattcct ataggcttcc tattttcact ttactgctct aatgctgcta gtcgtagtct 1740 ttagcacact aggtggtatg cctttattag cataaaacaa aaaaaacttt aacaggagct 1800 tttacatatt actgggatgg ggggtggttc gggatgggtg ggcagctgct gaacccttta 1860 gggcatttcc tctgtaatgt ggcgctttca actgtactgc tgcagcttta agtaccttaa 1920 agcttctcct gtgaacttct tagggaaatg ttaggttcag aactaaagtg ttttgggtgg 1980 gttttgttgc gggggggagg gtaacaatgg gtggtcttct gatttttatt tttgaggttt 2040 tgtcaactgg agtacgtaga ggaactttat ttacagtact ttgatttggc aggttttctt 2100 ctacttgtgc tctgcctgga gctgtttcca tatgatataa aaagcaagtg tagtattcca 2160 ttactatgtg gcttagggat ttatttgttt tttaaaatca accatgttag ctgggattag 2220 actccctaca gtccttcaat ggaaaagtaa catttaaaaa tcctttgggt aattcgaatt 2280 acagatttaa aagagcttaa gatctggtgt tttgttaatg cttctgttta ttccagaagc 2340 attaaggtaa cccattgcca agtatcattc ttgcaaatta ttcttttata taactgacca 2400 gtgcttaata aaacaagcag gtacttacaa ataattactg gcagtaggtt ataattggtg 2460 gtttaaaaat aacattggaa tacaggactt gttgccaatt gggtaatttt cattagttgt 2520 tttgtttgtt ttgatttgaa acctggaaat acagtaaaat ttgactgttt aaaatgttgg 2580 ccaaaaaaat caagatttaa tttttttatt tgtactgaaa aactaatcat aactgttaat 2640 tctcagccat ctttgaagct tgaaagaaga gtctttggta ttttgtaaac gttagcagac 2700 tttcctgcca gtgtcagaaa atcctattta tgaatcctgt cggtattcct tggtatctga 2760 aaaaaatacc aaatagtacc atacatgagt tatttctaag tttgaaaaat aaaaagaaat 2820 tgcatcacac taattacaaa atacaagttc tggaaaaaat atttttcttc attttaaaac 2880 ttttttttaa ctaataatag ctttgaaaga agaggcttaa tttgggggtg gtaactaaaa 2940 tcaaaagaaa tgattgactt gagggtctct gtttggtaag aatacatcat tagcttaaat 3000 aagcagcaga aggttagttt taattatgta gcttctgtta atattaagtg ttttttgtct 3060 gttttacctc aatttgaaca gataagtttg cctgcatgct ggacatgcct cagaaccctg 3120 aatagcccgt actagatctt gggaacatgg atcttagagt cactttggaa taagttctta 3180 tataaatacc cccagccttt tgagaacggg gcttgttaaa ggacgcgtat gtagggcccg 3240 tacctactgg cagttgggtt cagggaaatg ggattgactt ggccttcagg ctcctttggt 3300 cataatttta aaatatggga gtagaaaaca acaaagaatg gaatggactc ttaaaacaat 3360 gaaagagcat ttatcgtttg tcccttgaat gtagaatttg tttttgattt cataattctg 3420 ctggtaaatg tgacagttaa aatggtgcat tatgtatata tattataatt tagaaatacc 3480 attttataat tttactattc cagggtgaca taatgcattt aaatttggga tttgggtgga 3540 gtattatgtt taactggagt tgtcaagtat gagtccctca ggaaaaaaaa aaaattctgt 3600 tttaaaaagc aatctgattc ttagctcttg aaactattgc tacttaaatt tccaataatt 3660 aaaaatttaa aatttttaaa ttagaattgc 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tgatttgtgg aggggtaagg 600 agaatccgag gccagtgggc aatccgccca ctgttgggag cgactgacct cacgaatcaa 660 taatttgctt ttgactagga agtgcagcgg ttcttggggg gaggggctgg actgggtggc 720 ggacgcgagg agcaacggtt ctcccgaacc tctcccccgc ccctactatc ttggcctaca 780 ttttcccgct ccgtcccggg acctggacac ccagaatcca cgaaaagcaa ctcgcgctcg 840 agaacagctc tcgtaccctt ctacgtgatc tgcaccttta agctcactcc atcccaaacc 900 ggaccccgga ggcaccaccc acatccgtct aacatcactt ccttcagagt ttgaaaaaaa 960 aaaatctggg aagtagaggt gttgtgctga gcggcgctcg gcgaactgtg tggaccgtct 1020 gctgggactc cggccctgcg tccgctcagc cccgtggccc cgcgcaccta ctgccatgga 1080 gacgcggcct cgtctcgggg ccacctgttt gctgggcttc agtttcctgc tcctcgtcat 1140 ctcttctgat ggacataatg ggcttggaaa gggttttgga gatcatattc attggaggac 1200 actggaagat gggaagaaag aagcagctgc cagtggactg cccctgatgg tgattattca 1260 taaatcctgg tgtggagctt gcaaagctct aaagcccaaa tttgcagaat ctacggaaat 1320 ttcagaactc tcccataatt ttgttatggt aaatcttgag gatgaagagg aacccaaaga 1380 tgaagatttc agccctgacg ggggttatat tccacgaatc ctttttctgg 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tcatgcctcc 780 tacgtattac gatgcctgga gcttacggaa agcaatgcag ggagcaggaa ctcaggaacg 840 tgtattgatt gagattttgt gcacaagaac aaatcaggaa atccgagaaa ttgtcagatg 900 ttatcagtca gaatttggac gagaccttga aaaggacatt aggtcagata catcaggaca 960 ttttgaacgt ttacttgtgt ccatgtgcca gggaaatcgt gatgagaacc agagtataaa 1020 ccaccaaatg gctcaggaag atgctcagcg tctctatcaa gctggtgagg ggagactagg 1080 gaccgatgaa tcttgcttta acatgatcct tgccacaaga agctttcctc agctgagagc 1140 taccatggag gcttattcta ggatggctaa tcgagacttg ttaagcagtg tgagccgtga 1200 gttttccgga tatgtagaaa gtggtttgaa gaccatcttg cagtgtgccc tgaaccgccc 1260 tgccttcttt gctgagaggc tctactatgc tatgaaaggt gctggcacag atgactccac 1320 cctggtccgg attgtggtca ctcgaagtga gattgacctt gtacaaataa aacagatgtt 1380 cgctcagatg tatcagaaga ctctgggcac aatgattgca ggtgacacga gtggagatta 1440 ccgaagactt cttctggcta ttgtgggcca gtaggaggga tttttttttt tttaatgaaa 1500 aaaaatttct attcatagct tatccttcag agcaatgacc tgcatgcagc aatatcaaac 1560 atcagctaac cgaaagagct ttctgtcaag gaccgtatca gggtaatgtg cttggtttgc 1620 acatgttgtt attgccttaa ttctaatttt attttgttct ctacatacaa tcaatgtaaa 1680 gccatatcac aatgatacag taatattgca atgtttgtaa accttcattc ttactagttt 1740 cattctaatc aagatgtcaa attgaataaa aatcacagca atctctgatt ctgtgtaata 1800 atattgaata attttttaga aggttactga aagctctgcc ttccggaatc cctctaagtc 1860 tgcttgatag agtggatagt gtgttaaaac tgtgtacttt aaaaaaaaat tcaaccttta 1920 catctagaat aatttgcatc tcattttgcc taaattggtt ctgtattcat aaacactttc 1980 cacatagaaa atagattagt attacctgtg gcacctttta agaaagggtc aaatgtttat 2040 atgcttaaga tacatagcct actttttttt cgcagttgtt ttcttttttt aaattgagtt 2100 atgacaaata aaaaattgca tatatttaag gtgtacaaaa aaaaaa 2146 <210> 262 <211> 466 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 262 Met Ser Tyr Pro Gly Tyr Pro Pro Thr Gly Tyr Pro Pro Phe Pro Gly 1 5 10 15 Tyr Pro Pro Ala Gly Gln Glu Ser Ser Phe Pro Pro Ser Gly Gln Tyr 20 25 30 Pro Tyr Pro Ser Gly Phe Pro Pro Met Gly Gly Gly Ala Tyr Pro Gln 35 40 45 Val Pro Ser Ser Gly Tyr Pro Gly Ala Gly Gly Tyr Pro Ala Pro Gly 50 55 60 Gly Tyr Pro Ala Pro 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tgtcttttta cattggcttt tgttttctaa atgttctcca 600 agctattgta tgtttggatt gcagaagaat ttgtaagatg aatacttttt tttaatgtgc 660 attattaaaa atattgagtg aagctaattg tcaactttat taaggattac tttgtctgcc 720 caccacctag tgtaaaataa aatcaagtaa tacaatctta actgttgtgg ccttttttga 780 tcataagagt tggtactgtt taaggccaaa agtaacagtt tttatagatc ttttagtttc 840 aactcagctt ttacaataaa aaggatttgt attgcattga gtttataaac ttttggtttg 900 tgaacttcat atttgatctt ttctcttcca atcaaatgtc taggcttgtt tgacttccac 960 ccccaatggt ttttcactct ttttatttac ttcattttcc tttaataact taatctcttc 1020 atgttcagtt tttacttcac tctttattct tttctttgat tatggtatgc ttatttggaa 1080 agtcagtgaa actgtcaaaa tgttatctca ataagatact tatatgagaa ctacaatcac 1140 cgaatctact gtattcaata ttagcagatc taatttgata aacaacatgg cttgtgtgaa 1200 aactgagcag gtgtttgttt acccatagtg ttctgtgtag ttattgctta gtctgcagaa 1260 aataatgact tagatgagat gtctgacttg ctttcactta ttaaacatgt tcaccatggg 1320 atgatgtctg taacatcaga tattgttcaa ctagactagg atttaataaa aattgtgaaa 1380 gcttactggc ctaacatttt attttataat attgggtatg aattatatgt agccagagat 1440 gtcattaagc tttactgtta tagtaggtaa tatggttagt ttgtagggaa aagagcatat 1500 gagcacatgc ttgtgtattt tggcctttgc cccagtagaa cagaccaatg gcattctaga 1560 cttgatgata ctaagtttta gcagacacta gtaagtggtt tgtatttaac catactgatg 1620 aagcagacag attgaggcac agattttagt ggctttgtgg caataaatag ggcatggtgt 1680 gccttaggaa aagaatgttt ataaagggaa ttataactga aattaaagga ggcggcagtg 1740 aagaggaaat aattctcttc tatctaaatg atatacatat gatattttga gatttttata 1800 acagcagtgg aacacaattc taggtagagt agaaaaagga aagttttaaa gacatataaa 1860 agattcttgt tgacaaatta tttttggtag caaatctcaa atggttacct gctattaagg 1920 tctgccatat tagagttttg cactattttg ctaccaagtt tgattcatac atctaaaaca 1980 ttttgtagtt acttgtcaag gacttaattt gaaaatcatt tgccaggcca catagttatc 2040 aatttttttt tctatcagct attctgttgt atttctaaaa cattttttag atgacttttt 2100 aaagtatatt tagcagtaac cttatgaggt tcaaattggt aaatctcttg taatttagcc 2160 ttcatcgaat aataggtacc agtgtattaa aaatgtgtat tttttgcagc cccttgaacc 2220 agagtaggtt cagagaaact cccaaagttt gtactttaga cacatcatgc ttgattggta 2280 acttccctcc ttttttgggg aacatgtttg tgtcctatta acttaattgg atagattttt 2340 aaatatttct tatttttggc acacggaaag ggtagttcga gtacagaact ttgatttttg 2400 gtgtagatgc agagggaatg atgggtaaat ttcctaggtt tatgtgaatt tagggggtgt 2460 atgcattttg aaacaatcta ctaacagatg gtgctgaaat ctattaccta catgttttct 2520 agttgttcag cattatgtta atgaagcctc catataagga gtgtttctct ggcacagttg 2580 gtaagttgac tgctaacttc atttaaatgt gttactggat atgcagtata ctgaaattat 2640 taatcagttt gtgtatagga aaagagaact gggttaaaag caaattaact tgttctgaaa 2700 agaaagtata gattaatttt gttttctgtt taaattttat ctccttggta aagatttttt 2760 tttcctgggc agaaaacttg gcatttttag gcgtagatac cttaccttac aatgccaaaa 2820 tgaatttaat tccagtactc aggtttttcc ctttaacaga ctctatgtgt atcagggctt 2880 tctaatgggt ttttcctctt cgtttttaaa atgtgagtag catttgacca atttccagtg 2940 ctcttagcat tttacttaaa gaacaaccac tacaaaagaa aatctttgta atttgattgt 3000 cttttgcttt gcttcattaa tgcctaagaa cttaagaata ctcctacctc attagctact 3060 caagatgctg tgacgatcaa atctattcta 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gttaccattg ggatgataac ctgaggaccc 3000 ccactggaaa tctcccatct tttgaaaaac ctggaagtga ggagtgtgca cggatgctga 3060 atgtttggga atgagaggat gagtgagtga ggcttgaaaa cacaccacat tgaaaatcct 3120 gccacagcag cagccgcagc cgccaacagc agcgctgtta gtgagctaag taagcactga 3180 cttcgtagaa aaccataaca tcggccatct tggaaaagag aaaaacaatg gagttactta 3240 tttaaaaaaa aagaaagaaa gttatctctt cccaggagag gctagaagta gcttttctgt 3300 cttttggcca gtgccgagtg gaatgcctgg tttgggggag gaggagggac tgggttcagc 3360 tgtggtgctt tgttgtaaaa ggcagcctgg cctttgctac tgaggagaaa gatggagcct 3420 gggtctcaag cccaccttcg ctgtaccttt gccacatggt actgtatgct tgccagctag 3480 aaggagggtc agggattttt tacagtctga gaatgagtgt gtgtgagtga ggcggtatcc 3540 acattctcaa cttcaagtca ttgcagtttc tttttcccag aaaacaaggg gttagatgtt 3600 gcatttcata aaactaaccg aagttctgtc tactgatgca gcacaagaga tgtaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aacacacaca cagaggaaag acgctcttta ggttttgttt 3720 tgtttttttt ttttggtttt gttttttgtt ttttttactc tagggaaaac actgacgaat 3780 ggtcagagct cctatcctga tcttttcatc 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agaagcagag gagccagaca 1680 tggaggaaga cgatgatcag aaagctgtga aagatgaact gtaatacgca aagccagacc 1740 cgggcgctgc cgagacccct cgggggctgc acacccagca gcagcgcacg cctccgaagc 1800 ctgcggcctc gcttgaagga gggcgtcgcc ggaaacccag ggaacctctc tgaagtgaca 1860 cctcacccct acacaccgtc cgttcacccc cgtctcttcc ttctgctttt cggtttttgg 1920 aaagggatcc atctccaggc agcccaccct ggtggggctt gtttcctgaa accatgatgt 1980 actttttcat acatgagtct gtccagagtg cttgctaccg tgttcggagt ctcgctgcct 2040 ccctcccgcg ggaggtttct cctctttttg aaaattccgt ctgtgggatt tttagacatt 2100 tttcgacatc agggtatttg ttccaccttg gccaggcctc ctcggagaag cttgtccccc 2160 gtgtgggagg gacggagccg gactggacat ggtcactcag taccgcctgc agtgtcgcca 2220 tgactgatca tggctcttgc atttttgggt aaatggagac ttccggatcc tgtcagggtg 2280 tcccccatgc ctggaagagg agctggtggc tgccagccct ggggcccggc acaggcctgg 2340 gccttcccct tccctcaagc cagggctcct cctcctgtcg tgggctcatt gtgaccactg 2400 gcctctctac agcacggcct gtggcctgtt caaggcagaa ccacgaccct tgactcccgg 2460 gtggggaggt ggccaaggat gctggagctg aatcagacgc 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ctgcgtgggg 300 gtgttccaac acggcaaggt ggagatcatc gccaacgacc agggcaaccg caccaccccc 360 agctacgtgg ccttcacgga caccgagcgg ctcatcgggg atgcggccaa gaaccaggtg 420 gcgctgaacc cgcagaacac cgtgtttgac gcgaagcggc tgattggccg caagttcggc 480 gacccggtgg tgcagtcgga catgaagcac tggcctttcc aggtgatcaa cgacggagac 540 aagcccaagg tgcaggtgag ctacaagggg gagaccaagg cattctaccc cgaggagatc 600 tcgtccatgg tgctgaccaa gatgaaggag atcgccgagg cgtacctggg ctacccggtg 660 accaacgcgg tgatcaccgt gccggcctac ttcaacgact cgcagcgcca ggccaccaag 720 gatgcgggtg tgatcgcggg gctcaacgtg ctgcggatca tcaacgagcc cacggccgcc 780 gccatcgcct acggcctgga cagaacgggc aagggggagc gcaacgtgct catctttgac 840 ctgggcgggg gcaccttcga cgtgtccatc ctgacgatcg acgacggcat cttcgaggtg 900 aaggccacgg ccggggacac ccacctgggt ggggaggact ttgacaacag gctggtgaac 960 cacttcgtgg aggagttcaa gagaaaacac aagaaggaca tcagccagaa caagcgagcc 1020 gtgaggcggc tgcgcaccgc ctgcgagagg gccaagagga ccctgtcgtc cagcacccag 1080 gccagcctgg agatcgactc cctgtttgag ggcatcgact tctacacgtc catcaccagg 1140 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attttcccaa atgcccagtt tttgcttaat atgtattgtg 1980 ctttttagaa caaatctgga taaatgtgca aaagtacccc tttgcacaga tagttaatgt 2040 tttatgcttc cattaaataa aaaggactta aaatctgtta attataatag aaatgcggct 2100 agttcagaga gatttttaga gctgtggtgg acttcataga tgaattcaag tgttgaggga 2160 ggattaaaga aatatatacc gtgtttatgt gtgtgtgctt 2200 <210> 298 <211> 336 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298 Met Ser Glu Glu Gln Phe Gly Gly Asp Gly Ala Ala Ala Ala Ala Thr 1 5 10 15 Ala Ala Val Gly Gly Ser Ala Gly Glu Gln Glu Gly Ala Met Val Ala 20 25 30 Ala Thr Gln Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Gly Ala Gly Thr Gly 35 40 45 Gly Gly Thr Ala Ser Gly Gly Thr Glu Gly Gly Ser Ala Glu Ser Glu 50 55 60 Gly Ala Lys Ile Asp Ala Ser Lys Asn Glu Glu Asp Glu Gly Lys Met 65 70 75 80 Phe Ile Gly Gly Leu Ser Trp Asp Thr Thr Lys Lys Asp Leu Lys Asp 85 90 95 Tyr Phe Ser Lys Phe Gly Glu Val Val Asp Cys Thr Leu Lys Leu Asp 100 105 110 Pro Ile Thr Gly Arg Ser Arg Gly Phe Gly Phe Val Leu Phe Lys Glu 115 120 125 Ser Glu Ser Val Asp Lys Val Met Asp 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gaatgtggcc tcaagtgcac agactagcct 840 tagtcatctc cagttgaggc tgggtatgag gggtacagac ttggccctca caccaggtag 900 gttctgagac acttgaagaa gcttgtggct cccaagccac aagtagtcat tcttagcctt 960 gcttttgtaa agttaggtga caagttattc catgtgatgc ttgtgagaat tgagaaaata 1020 tgcatggaaa tatccagatg aatttcttac acagattctt acgggatgcc taaattgcat 1080 cctgtaactt ctgtccaaaa agaacaggat gatgtacaaa ttgctcttcc aggtaatcca 1140 ccacggttaa ctggaaaagc actttcagtc tcctataacc ctcccaccag ctgctgcttc 1200 aggtataatg ttacagcagt ttgccaaggc ggggacctaa ctggtgacaa ttgagcctct 1260 tgactggtac tcagaattta gtgacacgtg gtcctgattt tttttggaga cggggtcttg 1320 ctctcaccca ggctgggagt gcagtggcac actgactaca gccttgacct ccccaggctc 1380 aggtgatctt cccacctcag ccttccaagt agctgggact acagatgcac acctccaaac 1440 ctgggtagtt tttgaagttt ttttgtagag gtggtctagc catgttgcct aggctcccga 1500 actcctgagc tcaagcaatc ctgcttcagc ctcccaaagt actgggatta caggcatctt 1560 ctgtagtata taggtcatga gggatatggg atgtggtact tatgagacag aaatgcttac 1620 aggatgtttt tctgtaacca tcctggtcaa 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gggcgaaaac ttgctctaaa aaccattgac tgggtagctt ttgcagagat 120 cataccccag aaccaaaagg ccattgctag ttccctgaaa tcctggaatg agaccctcac 180 ctccaggttg gctgctttac ctgagaatcc accagctatc gactgggctt actacaaggc 240 caatgtggcc aaggctggct tggtggatga ctttgagaag aaggtgaaat cttgtgctga 300 gtgggtgtct ctctcaaagg ccaggattgt agaatatgag aaagagatgg agaagatgaa 360 gaacttaatt ccatttgatc agatgaccat tgaggacttg aatgaagctt tcccagaaac 420 caaattagac aagaaaaagt atccctattg gcctcaccaa ccaattgaga atttataaaa 480 ttgagtccag gaggaagctc tggcccttgt attacacatt ctggacatta aaaataataa 540 ttatacagtt aaaaaa 556 <210> 308 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Met Ala Gly Arg Lys Leu Ala Leu Lys Thr Ile Asp Trp Val Ala Phe 1 5 10 15 Ala Glu Ile Ile Pro Gln Asn Gln Lys Ala Ile Ala Ser Ser Leu Lys 20 25 30 Ser Trp Asn Glu Thr Leu Thr Ser Arg Leu Ala Ala Leu Pro Glu Asn 35 40 45 Pro Pro Ala Ile Asp Trp Ala Tyr Tyr Lys Ala Asn Val Ala Lys Ala 50 55 60 Gly Leu Val Asp Asp Phe Glu Lys Lys Val Lys Ser Cys Ala Glu Trp 65 70 75 80 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taggtgactg tctcctggaa atgttatgca gctcagcaag 360 gtgaagtttc gaaatcagta tgacaatgat gtcactgttt ggagccccca gggcaggatt 420 catcaaattg aatatgcaat ggaagctgtt aaacaaggtt cagccacagt tggtctgaaa 480 tcaaaaactc atgcagtttt ggttgcattg aaaagggcgc aatcagagct tgcagctcat 540 cagaaaaaaa ttctccatgt tgacaaccat attggtatct caattgcggg gcttactgct 600 gatgctagac tgttatgtaa ttttatgcgt caggagtgtt tggattccag atttgtattc 660 gatagaccac tgcctgtgtc tcgtcttgta tctctaattg gaagcaagac ccagatacca 720 acacaacgat atggccggag accatatggt gttggtctcc ttattgctgg ttatgatgat 780 atgggccctc acattttcca aacctgtcca tctgctaact attttgactg cagagccatg 840 tccattggag cccgttccca atcagctcgt acttacttgg agagacatat gtctgaattt 900 atggagtgta atttaaatga actagttaaa catggtctgc gtgccttaag agagacgctt 960 cctgcagaac aggacctgac tacaaagaat gtttccattg gaattgttgg taaagacttg 1020 gagtttacaa tctatgatga tgatgatgtg tctccattcc tggaaggtct tgaagaaaga 1080 ccacagagaa aggcacagcc tgctcaacct gctgatgaac ctgcagaaaa ggctgatgaa 1140 ccaatggaac attaagtgat aagccagtct 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catcaacaag ttcttccagc ccaccgagat 2820 ggcggcccag gatttcttcc agcgctggaa gcagctgagc ctccctcaac aggaggcgca 2880 gaaaatcttc aaagccaacc accccatgga cgcagaagtt actaaggcca agcttctggg 2940 gtttggctct gctctcctgg acaatgtgga ccccaaccct gagaacttcg tgggggcggg 3000 gatcatccag actaaagccc tgcaggtggg ctgtctgctt cggctggagc ccaatgccca 3060 ggcccagatg taccggctga ccctgcgcac cagcaaggag cccgtctccc gtcacctgtg 3120 tgagctgctg gcacagcagt tctgagccct ggactctgcc ccgggggatg tggccggcac 3180 tgggcagccc cttggactga ggcagttttg gtggatgggg gacctccact ggtgacagag 3240 aagacaccag ggtttggggg atgcctggga ctttcctccg gccttttgta tttttatttt 3300 tgttcatctg ctgctgttta cattctgggg ggttaggggg agtccccctc cctccctttc 3360 ccccccaagc acagagggga gaggggccag ggaagtggat gtctcctccc ctcccacccc 3420 accctgttgt agcccctcct accccctccc catccagggg ctgtgtatta ttgtgagcga 3480 ataaacagag agacgctaa 3499 <210> 324 <211> 977 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 Met Pro Ala Val Ser Lys Gly Asp Gly Met Arg Gly Leu Ala Val Phe 1 5 10 15 Ile Ser Asp Ile Arg 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ccacggtgag ctgcccagta 540 cagaggctgt ggccctggtg ctggaggaga tgtggaagtt caaccagacc taccagctgg 600 cccatgggac agctgaggag aagatgccgg tgtggtatat catggacgag ttcggttcgc 660 ggatccagca cgcggacgtg cccagcttcg ccacggcacc cttcttctac atgccgcagc 720 aggtggccta cacgctgctg tggcccctga gggacctgga cactggcgag gaggtgaccc 780 gagactttgc ctacggagag acggaccccc tgatccggaa gtgcatgctg ctgccctggg 840 cccccaccga catgctggac ctcagctctt gcacacccga gccgcccgcc gagcactacc 900 aggccattct ggaggaaaac aaggagaagc tgccacttga catcaacccc gtggtgcacc 960 cccacggcca catcttcaag gtctacacgg acgtgcagca ggtggccagc agcctcaccc 1020 acccgcgctt caccctcacc cagagtgagg cggacgccga catcctcttc aacttctcac 1080 acttcaagga ctacaggaaa ctcagccagg agaggccagg cgtgctgctg aaccagttcc 1140 cctgcgagaa cctgctgact gtcaaggact gcctggcctc catcgcgcgc cgggcaggtg 1200 gccccgaggg cccaccctgg ctgccccgaa ccttcaacct gcgcactgag ctgccccagt 1260 ttgtcagcta cttccagcag cgggaaaggt ggggcgagga caaccactgg atctgcaagc 1320 cctggaacct ggcgcgcagc ctggacaccc acgtcaccaa gagcctgcac 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ttttattttt acaccatatt gtattacact tttagtattc 2880 accagcataa tcactgtctg cctaaaatat gcaactcttt gcattacaat atgaagtaaa 2940 gttctatgaa gtatgcattt tgtgtaacta atgtaaaaac acaaatttta taaaattgta 3000 cagtttttta aaaactactc acaactagca gatggcttaa atgtagcaat ctctgcgtta 3060 attaaatgcc tttaagagat ataattaacg tgcagtttta atatctacta aattaagaat 3120 gacttcatta tgatcatgat ttgccacaat gtccttaact ctaatgcctg gactggccat 3180 gttctagtct gttgcgctgt tacaatctgt attggtgcta gtcagaaaat tcctagctca 3240 catagcccaa aagggtgcga gggagaggtg gattaccagt attgttcaat aatccatggt 3300 tcaaagactg tataaatgca ttttatttta aataaaagca aaacttttat ttaataaaaa 3360 aaaaaaaaaa aa 3372 <210> 330 <211> 687 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330 Met Ala Leu Asp Gly Ile Arg Met Pro Asp Gly Cys Tyr Ala Asp Gly 1 5 10 15 Thr Trp Glu Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Asn Arg Asp Val Thr 20 25 30 Leu Arg Val Thr Gly Glu Val His Ile Gly Gly Val Met Leu Lys Leu 35 40 45 Val Glu Lys Leu Asp Val Lys Lys Asp Trp Ser Asp His Ala Leu Trp 50 55 60 Trp Glu Lys 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gagtcctccc ccagtgtcca 840 agagggaatc caaatccagg tcgcgatcga agagtccccc caagtctcct gaagaggaag 900 gagcggtgtc ctcttaagaa aatgatgtat cggcaagcag tgtaaacgga ggacttgggg 960 aaaaaggacc acatagtcca tcgaagaaga gtccttggaa caagcaactg gctattgaaa 1020 aggttatttt gtaacatttg tctaactttt tacttgttta agctttgcct cagttggcaa 1080 acttcatttt atgtgccatt ttgttgctgt tattcaaatt tcttgtaatt tagtgaggtg 1140 aacgacttca gatttcatta ttggatttgg atatttgagg taaaatttca ttttgttata 1200 tagtgctgac tttttttgtt tgaaattaaa cagattggta acctaatttg tggcctcctg 1260 acttttaagg aaaacgtgtg cagccattac acacagccta aagctgtcaa gagattgact 1320 cggcattgcc ttcattcctt aaaattaaaa acctacaaaa gttggtgtaa atttgtatat 1380 gttatttacc ttcagatcta aatggtaatc tgaacccaaa tttgtataaa gacttttcag 1440 gtgaaaagac ttgatttttt gaaaggattg tttatcaaac acaattctaa tctcttctct 1500 tatgtatttt tgtgcactag gcgcagttgt gtagcagttg agtaatgctg gttagctgtt 1560 aaggtggcgt gttgcagtgc agagtgcttg gctgtttcct gttttctccc gattgctcct 1620 gtgtaaagat gccttgtcgt gcagaaacaa atggctgtcc agtttattaa aatgcctgac 1680 aactgcactt ccagtcaccc gggccttgca tataaataac ggagcataca gtgagcacat 1740 ctagctgatg ataaatacac ctttttttcc ctcttccccc taaaaatggt aaatctgatc 1800 atatctacat gtatgaactt aacatggaaa atgttaagga agcaaatggt tgtaactttg 1860 taagtactta taacatggtg tatctttttg cttatgaata ttctgtatta taaccattgt 1920 ttctgtagtt taattaaaac attttcttgg tgttagcttt tctcagaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2008 <210> 340 <211> 221 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 340 Met Ser Tyr Gly Arg Pro Pro Pro Asp Val Glu Gly Met Thr Ser Leu 1 5 10 15 Lys Val Asp Asn Leu Thr Tyr Arg Thr Ser Pro Asp Thr Leu Arg Arg 20 25 30 Val Phe Glu Lys Tyr Gly Arg Val Gly Asp Val Tyr Ile Pro Arg Asp 35 40 45 Arg Tyr Thr Lys Glu Ser Arg Gly Phe Ala Phe Val Arg Phe His Asp 50 55 60 Lys Arg Asp Ala Glu Asp Ala Met Asp Ala Met Asp Gly Ala Val Leu 65 70 75 80 Asp Gly Arg Glu Leu Arg Val Gln Met Ala Arg Tyr Gly Arg Pro Pro 85 90 95 Asp Ser His His Ser Arg Arg Gly Pro Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly 100 105 110 Gly 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gatatgtaga actcttcttg aattctacag caggagcaag cggtggtgct 1260 tacgaacaca gatatgtaga actcttcttg aattctacag caggagcaag cggtggtgct 1320 tatggtagcc aaatgatggg aggcatgggc ttgtcaaacc agtccagcta cgggggccca 1380 gccagccagc agctgagtgg gggttacgga ggcggctacg gtggccagag cagcatgagt 1440 ggatacgacc aagttttaca ggaaaactcc agtgattttc aatcaaacat tgcataggta 1500 accaaggagc agtgaacagc agctactaca gtagtggaag ccgtgcatct atgggcgtga 1560 acggaatggg agggttgtct agcatgtcca gtatgagtgg tggatgggga atgtaattga 1620 tcgatcctga tcactgactc ttggtcaacc tttttttttt tttttttttt ttctttaaga 1680 aaacttcagt ttaacagttt ctgcaataca agcttgtgat ttatgcttac tctaagtgga 1740 aatcaggatt gttatgaaga cttaaggccc agtatttttg aatacaatac tcatctagga 1800 tgtaacagtg aagctgagta aactataact gttaaactta agttccagct tttctcaagt 1860 tagttatagg atgtacttaa gcagtaagcg tatttaggta aaagcagttg aattatgtta 1920 aatgttgccc tttgccacgt taaattgaac actgttttgg atgcatgttg aaagacatgc 1980 ttttattttt ttgtaaaaca atataggagc tgtgtctact attaaaagtg aaacattttg 2040 gcatgtttgt taattctagt ttcatttaat aacctgtaag gcacgtaagt ttaagctttt 2100 ttttttttta agttaatggg aaaaatttga gacgcaatac caatacttag gattttggtc 2160 ttggtgtttg tatgaaattc tgaggccttg atttaaatct ttcattgtat tgtgatttcc 2220 ttttaggtat attgcgctaa gtgaaacttg tcaaataaat cctcctttta aaaactgcaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2304 <210> 342 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 342 Met Met Leu Gly Thr Glu Gly Gly Glu Gly Phe Val Val Lys Val Arg 1 5 10 15 Gly Leu Pro Trp Ser Cys Ser Ala Asp Glu Val Gln Arg Phe Phe Ser 20 25 30 Asp Cys Lys Ile Gln Asn Gly Ala Gln Gly Ile Arg Phe Ile Tyr Thr 35 40 45 Arg Glu Gly Arg Pro Ser Gly Glu Ala Phe Val Glu Leu Glu Ser Glu 50 55 60 Asp Glu Val Lys Leu Ala Leu Lys Lys Asp Arg Glu Thr Met Gly His 65 70 75 80 Arg Tyr Val Glu Val Phe Lys Ser Asn Asn Val Glu Met Asp Trp Val 85 90 95 Leu Lys His Thr Gly Pro Asn Ser Pro Asp Thr Ala Asn Asp Gly Phe 100 105 110 Val Arg Leu Arg Gly Leu Pro Phe Gly Cys Ser Lys Glu Glu Ile Val 115 120 125 Gln Phe Phe Ser Gly Leu Glu Ile Val Pro 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ggtgtgagga atgagaatac 660 ctttctggat ctgactgttc agcaaattga acatttgaat aaaacctaca atacagatgt 720 tcctcttgtt ttaatgaact cttttaacac ggatgaagat accaaaaaaa tactacagaa 780 gtacaatcat tgtcgtgtga aaatctacac tttcaatcaa agcaggtacc cgaggattaa 840 taaagaatct ttacttcctg tagcaaagga cgtgtcttac tcaggggaaa atacagaagc 900 ttggtaccct ccaggtcatg gtgatattta cgccagtttc tacaactctg gattgcttga 960 tacctttata ggagaaggca aagagtatat ttttgtgtct aacatagata atctgggtgc 1020 cacagtggat ctgtatattc ttaatcatct aatgaaccca cccaatggaa aacgctgtga 1080 atttgtcatg gaagtcacaa ataaaacacg tgcagatgta aagggcggga cactcactca 1140 atatgaaggc aaactgagac tggtggaaat tgctcaagtg ccaaaagcac atgtagacga 1200 gttcaagtct gtatcaaagt tcaaaatatt taatacaaac aacctatgga tttctcttgc 1260 agcagttaaa agactgcagg agcaaaatgc cattgacatg gaaatcattg tgaatgcaaa 1320 gactttggat ggaggcctga atgtcattca attagaaact gcagtagggg ctgccatcaa 1380 aagttttgag aattctctag gtattaatgt gccaaggagc cgttttctgc ctgtcaaaac 1440 cacatcagat ctcttgctgg tgatgtcaaa cctctatagt cttaatgcag 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ctggcatgtt tggaaatcaa aatgtcacat tctcggggga 960 ggaagcccag aaaattgggt atgttctaga gatttaccac cattgcttat tgcttttttc 1020 tttaataaag tttaggaaag tagaattttt aaaaaaaaaa aaaa 1064 <210> 356 <211> 244 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356 Met Phe Arg Arg Lys Leu Thr Ala Leu Asp Tyr His Asn Pro Ala Gly 1 5 10 15 Phe Asn Cys Lys Asp Glu Thr Glu Phe Arg Asn Phe Ile Val Trp Leu 20 25 30 Glu Asp Gln Lys Ile Arg His Tyr Lys Ile Glu Asp Arg Gly Asn Leu 35 40 45 Arg Asn Ile His Ser Ser Asp Trp Pro Lys Phe Phe Glu Lys Tyr Leu 50 55 60 Arg Asp Val Asn Cys Pro Phe Lys Ile Gln Asp Arg Gln Glu Ala Ile 65 70 75 80 Asp Trp Leu Leu Gly Leu Ala Val Arg Leu Glu Tyr Gly Asp Asn Ala 85 90 95 Glu Lys Tyr Lys Asp Leu Val Pro Asp Asn Ser Lys Thr Ala Asp Asn 100 105 110 Ala Thr Lys Asn Ala Glu Pro Leu Ile Asn Leu Asp Val Asn Asn Pro 115 120 125 Asp Phe Lys Ala Gly Val Met Ala Leu Ala Asn Leu Leu Gln Ile Gln 130 135 140 Arg His Asp Asp Tyr Leu Val Met Leu Lys Ala Ile Arg Ile Leu Val 145 150 155 160 Gln Glu Arg Leu 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cattaccttt ttgatgtgca aaggaataac attgctatgg ctttggaagt 960 tacttaccgg gaacgactgt atagagtata taaggaagta aagaatcgcc tggactatca 1020 tatatctgtg cagaacatga tgcgtcgaaa ggaacaagaa cacatgataa attgggtgga 1080 gaagcacgtg gtgcaaagca tctccacaca gcaggaaaag gagacaattg ccaagtgcat 1140 tgcggaccta aagctgctgg caaagaaggc tcaagcacag ccagttatgt aaatgtatct 1200 atcccaattg agacagctag aaacagttga ctgactaaat ggaaactagt ctatttgaca 1260 aagtctttct gtgttggtgt ctactgaagt tatagtttac ccttcctaaa aatgaaaagt 1320 ttgtttcata tagtgagaga acgaaatctc tatcggccag tcagatgttt ctcatccttc 1380 ttgctctgcc tttgagttgt tccgtgatca cttctgaata agcagtttgc ctttataaaa 1440 acttgctgcc tgactaaaga ttaacaggtt atagtttaaa tttgtaatta attctaccat 1500 cttgcaataa agtgacaatt gaatgaaaca gggtttttca agttgtataa ttctctgaaa 1560 tactcagctt ttgtcatatg ggtaaaaatt aaagatgtca ttgaactact gtcttgttta 1620 tgagaccatt cagtggtgaa ctgtttctgg ctgataggtt atgagatatg taaagctttc 1680 tagtactctt aaaataacta aatggagtat tatatatcaa ttcatatcat tgactttatt 1740 attttagtag 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gcatctccct ttcctctgtc 480 ctccatcctt ctcccaggat ggtgaagggg gacctggtac ccagtgatcc ccaccccagg 540 atcctaaatc atgacttacc tgctaataaa aactcattgg aaaagtgaga 590 <210> 380 <211> 86 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 380 Met Ala Glu Asp Met Glu Thr Lys Ile Lys Asn Tyr Lys Thr Ala Pro 1 5 10 15 Phe Asp Ser Arg Phe Pro Asn Gln Asn Gln Thr Arg Asn Cys Trp Gln 20 25 30 Asn Tyr Leu Asp Phe His Arg Cys Gln Lys Ala Met Thr Ala Lys Gly 35 40 45 Gly Asp Ile Ser Val Cys Glu Trp Tyr Gln Arg Val Tyr Gln Ser Leu 50 55 60 Cys Pro Thr Ser Trp Val Thr Asp Trp Asp Glu Gln Arg Ala Glu Gly 65 70 75 80 Thr Phe Pro Gly Lys Ile 85 <210> 381 <211> 2254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 381 agagtgcacc cgaatccacg ggctcggagg cagcagccat ctctcggcca tagggcaggc 60 cagctggcgc cgggggctat tttgggcggc gggcaatgat ggtgaccgca aggcgacctt 120 gtaaggcatt tcccccctga ctcccttccc cgagcctctg cccgggggtc ctagcgccgc 180 tttctcagcc atcccgccta caacttagcc gtccacaaca ggatcatctg atcgcgtgcg 240 cccgggctac gatctgcgag gcccgcggac cttgacccgg cattgaccgc caccgccccc 300 caggtccgta gggaccaaag aaggggcggg aggaagactg tcacgtggcg ccggagttca 360 cgtgactcgt acacatgact tccagtcccc gggcgcctcc tggagagcaa ggacgcgggg 420 gagcagagat gatccgagcc gcgccgccgc cgctgttcct gctgctgctg ctgctgctgc 480 tgctagtgtc ctgggcgtcc cgaggcgagg cagcccccga ccaggacgag atccagcgcc 540 tccccgggct ggccaagcag ccgtctttcc gccagtactc cggctacctc aaaggctccg 600 gctccaagca cctccactac tggtttgtgg agtcccagaa ggatcccgag aacagccctg 660 tggtgctttg gctcaatggg ggtcccggct gcagctcact agatgggctc ctcacagagc 720 atggcccctt cctggtccag ccagatggtg tcaccctgga gtacaacccc tattcttgga 780 atctgattgc caatgtgtta tacctggagt ccccagctgg ggtgggcttc tcctactccg 840 atgacaagtt ttatgcaact aatgacactg aggtcgccca gagcaatttt gaggcccttc 900 aagatttctt ccgcctcttt ccggagtaca agaacaacaa acttttcctg accggggaga 960 gctatgctgg catctacatc cccaccctgg ccgtgctggt catgcaggat cccagcatga 1020 accttcaggg gctggctgtg ggcaatggac tctcctccta tgagcagaat gacaactccc 1080 tggtctactt tgcctactac catggccttc tggggaacag gctttggtct tctctccaga 1140 cccactgctg ctctcaaaac aagtgtaact tctatgacaa caaagacctg gaatgcgtga 1200 ccaatcttca ggaagtggcc cgcatcgtgg gcaactctgg cctcaacatc tacaatctct 1260 atgccccgtg tgctggaggg gtgcccagcc attttaggta tgagaaggac actgttgtgg 1320 tccaggattt gggcaacatc ttcactcgcc tgccactcaa gcggatgtgg catcaggcac 1380 tgctgcgctc aggggataaa gtgcgcatgg accccccctg caccaacaca acagctgctt 1440 ccacctacct caacaacccg tacgtgcgga aggccctcaa catcccggag cagctgccac 1500 aatgggacat gtgcaacttt ctggtaaact tacagtaccg ccgtctctac cgaagcatga 1560 actcccagta tctgaagctg cttagctcac agaaatacca gatcctatta tataatggag 1620 atgtagacat ggcctgcaat ttcatggggg atgagtggtt tgtggattcc ctcaaccaga 1680 agatggaggt gcagcgccgg ccctggttag tgaagtacgg ggacagcggg gagcagattg 1740 ccggcttcgt gaaggagttc tcccacatcg cctttctcac gatcaagggc gccggccaca 1800 tggttcccac cgacaagccc ctcgctgcct tcaccatgtt ctcccgcttc ctgaacaagc 1860 agccatactg atgaccacag caaccagctc cacggcctga tgcagcccct cccagcctct 1920 cccgctagga gagtcctctt ctaagcaaag tgcccctgca ggccgggttc tgccgccagg 1980 actgccccct tcccagagcc ctgtacatcc cagactgggc ccagggtctc ccatagacag 2040 cctgggggca agttagcact ttattcccgc agcagttcct gaatggggtg gcctggcccc 2100 ttctctgctt aaagaatgcc ctttatgatg cactgattcc atcccaggaa cccaacagag 2160 ctcaggacag cccacaggga ggtggtggac ggactgtaat tgatagattg attatggaat 2220 taaattgggt acagcttcaa aaaaaaaaaa aaaa 2254 <210> 382 <211> 498 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382 Met Thr Ser Ser Pro Arg Ala Pro Pro Gly Glu Gln Gly Arg Gly Gly 1 5 10 15 Ala Glu Met Ile Arg Ala Ala Pro Pro Pro Leu Phe Leu Leu Leu Leu 20 25 30 Leu Leu Leu Leu Leu Val Ser Trp Ala Ser Arg Gly Glu Ala Ala Pro 35 40 45 Asp Gln Asp Glu Ile Gln Arg Leu Pro Gly Leu Ala Lys Gln Pro Ser 50 55 60 Phe Arg Gln Tyr Ser Gly Tyr Leu Lys Gly Ser Gly Ser Lys His Leu 65 70 75 80 His Tyr Trp Phe Val Glu Ser Gln Lys Asp Pro Glu Asn Ser Pro Val 85 90 95 Val Leu Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Leu Asp Gly Leu 100 105 110 Leu Thr Glu His Gly Pro Phe Leu Val Gln Pro Asp Gly Val Thr Leu 115 120 125 Glu 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gacaggtgaa agcactggga tctttctgcc cagaaagggg 180 aaagttgcac atttatatcc tagagggaag cgacagcagt gcttctccct gtgctgaggt 240 acaggagcca tgtggctaga aatcctcctc acttcagtgc tgggctttgc catctactgg 300 ttcatctccc gggacaaaga ggaaactttg ccacttgaag atgggtggtg ggggccaggc 360 acgaggtccg cagccaggga ggacgacagc atccgccctt tcaaggtgga aacgtcagat 420 gaggagatcc acgacttaca ccagaggatc gataagttcc gtttcacccc acctttggag 480 gacagctgct tccactatgg cttcaactcc aactacctga agaaagtcat ctcctactgg 540 cggaatgaat ttgactggaa gaagcaggtg gagattctca acagataccc tcacttcaag 600 actaagattg aagggctgga catccacttc atccacgtga agccccccca gctgcccgca 660 ggccataccc cgaagccctt gctgatggtg cacggctggc ccggctcttt ctacgagttt 720 tataagatca tcccactcct gactgacccc aagaaccatg gcctgagcga tgagcacgtt 780 tttgaagtca tctgcccttc catccctggc tatggcttct cagaggcatc ctccaagaag 840 gggttcaact cggtggccac cgccaggatc ttttacaagc tgatgctgcg gctgggcttc 900 caggaattct acattcaagg aggggactgg gggtccctga tctgcactaa tatggcccag 960 ctggtgccca gccacgtgaa aggcctgcac 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aaaaaaaaaa aaaaaaa 1847 <210> 384 <211> 455 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384 Met Trp Leu Glu Ile Leu Leu Thr Ser Val Leu Gly Phe Ala Ile Tyr 1 5 10 15 Trp Phe Ile Ser Arg Asp Lys Glu Glu Thr Leu Pro Leu Glu Asp Gly 20 25 30 Trp Trp Gly Pro Gly Thr Arg Ser Ala Ala Arg Glu Asp Asp Ser Ile 35 40 45 Arg Pro Phe Lys Val Glu Thr Ser Asp Glu Glu Ile His Asp Leu His 50 55 60 Gln Arg Ile Asp Lys Phe Arg Phe Thr Pro Pro Leu Glu Asp Ser Cys 65 70 75 80 Phe His Tyr Gly Phe Asn Ser Asn Tyr Leu Lys Lys Val Ile Ser Tyr 85 90 95 Trp Arg Asn Glu Phe Asp Trp Lys Lys Gln Val Glu Ile Leu Asn Arg 100 105 110 Tyr Pro His Phe Lys Thr Lys Ile Glu Gly Leu Asp Ile His Phe Ile 115 120 125 His Val Lys Pro Pro Gln Leu Pro Ala Gly His Thr Pro Lys Pro Leu 130 135 140 Leu Met Val His Gly Trp Pro Gly Ser Phe Tyr Glu Phe Tyr Lys Ile 145 150 155 160 Ile Pro Leu Leu Thr Asp Pro Lys Asn His Gly Leu Ser Asp Glu His 165 170 175 Val Phe Glu Val Ile Cys Pro Ser Ile Pro Gly Tyr Gly Phe Ser Glu 180 185 190 Ala Ser Ser Lys 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cccagttctt tttaatgggg tcaataatgg acattctagt ttaaggtggt 1380 tgatggattt agccatatat gctgctaaag aaattgtcta ccttttcttc ctcacctgtt 1440 ccatttatgt aaagttgaga ttagagggaa agcattttct atatcaattg tgtttaaacc 1500 tttcaagaag gttatttagc tagcttagtg ttgaactaaa ttttttttaa acaaggcaag 1560 gtctaatgct gttttgagat tctgaaatta atgaaaatac ttatttcaga aatgcattta 1620 atgctttttt tcttgtgaca gttacgcaaa tcagcttgaa ttccatatgt ccctgagtta 1680 tttttatcat aaagccacaa atgtattata acaaggcaaa ttgtaatata tataatcctg 1740 aactcatgac catgtctcgg tttatttttt ttttcttgga ttgaaaagta ctgaaattca 1800 atgtgacatt aaaatgcaaa ttttcctatt tatttgagta gaaaatcact taccagtgag 1860 catatatatt ttaaaatact ttctttggat attgtaattc ttaactggtt gtaaattaga 1920 aaagctggga ttacatatgg tgtgcggtta cagtctaaat tttttcatcc tcctatgcat 1980 cataagcatg tttgtaatat tttcaaaaat agttctactg atgctacagg aatttcaagc 2040 ctgtggtgaa tgttagtatt taccataggg agtgaagtgg agttatggtt tcattcaata 2100 gagtattgct gattatactt gagtggaatc ctttcctcac gtactcccac agacgtctgg 2160 gcctggaaat 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taccaagatg gctattactc agtacagaca 1500 actgaagggg agcagattgc acagctcatt gccggctaca tcgatatcat cctgaagaag 1560 aaaaaaagca aggatcactt tgggctggaa ggagatgagg agtctactat gctggaggac 1620 tcagtgtccc ccaaaaagtc aacagtcctg cagcagcaat acaaccgggt ggggaaagtg 1680 gagcatggct ctgtggccct gcctgccatc atgcgctctg gagcctctgg tcctgagaat 1740 ttccaggtgg gcagcatgcc ccctgcccag cagcagatta ccagcggcca gatgcaccga 1800 ggacacatgc ctcctctgac ttcagcccag caggcactca ctggaaccat taactccagc 1860 atgcaggccg tgcaggctgc ccaggccacc ctggatgact ttgacactct gccgcctctt 1920 ggccaggatg ctgcctctaa ggcctggcgt aaaaacaaga tggatgaatc aaagcatgag 1980 atccactctc aggtagatgc catcacagct ggtactgcgt ctgtggtgaa cctgacagca 2040 ggggaccctg ctgagacaga ctataccgca gtgggctgtg cagtcaccac aatctcctcc 2100 aacctgacgg agatgtcccg tggggtgaag ctgctggctg ccttgctgga ggacgaaggc 2160 ggcagtggtc ggcccctgtt gcaggcagca aagggccttg cgggagcagt gtcagaactg 2220 ctgcgcagtg cccaaccagc cagtgctgag ccccgtcaga acctgctgca agcagctggg 2280 aacgtgggcc aggccagtgg ggagctgttg 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tcactggaga cggggtttca 1620 ctgtgttagc cacgatggtc tccatctcct gacctcgtga tctgcccacc tcggcctccc 1680 aaagtgctgg gattacaggc gtgagccacc gcgcctggcc aaaatgcaga cattttatta 1740 gggggataag gagggcaagg taaagcttat ggaactgagt gttagtgact ttggcatttg 1800 tgtagctgag cacagcaagg gaggggttaa tgcagatggc aagtgcacca aggagaaggc 1860 aggaacactg gagcctgcaa taagggagga gagaggactg gagagtgtgg ggaatgggaa 1920 gaagtagttt actttggact aaagaatata ttgggcgaag aatagagggg gagcttgcag 1980 gaaccagcaa tgagaaggcc aggaaaagaa agagctgaaa atggagaaaa ccagagttag 2040 aactgttgga tacaggagaa gaaacagcag ctccactacc gacccccccc caggtttgat 2100 gtccttccaa gaataaagtc tttccctggt gatggtctct cgctctgtct ttccagcatc 2160 cactctccct tgtccttctg ggggtgtatc acagtcagcc agtggcttct tcatgatggt 2220 ggttggggtg gttgtcatgt gacgggtccc ctccaggtta ctaaagggtg catgtcccct 2280 gcttgaaccc tgagaggcag gtggtaggcc atggccacaa tccccagctg aggagcaggt 2340 gtccctgaga acccaaactt cccagagagt atctgagaac caaccaatga aaacagtccc 2400 atcgctctta gccggtaagt aaacagtcag aagattagca 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tataaaacat ttgtgactta tactgtctat gtcagtatga ttgccttaga 720 aagaccagat ctcagggaaa aggtcattaa aggagcagag attcttgaag tgttgcacag 780 tcttccagca gttcggcagt atctgttttc actctatgaa tgccgttact ctgttttctt 840 ccaatcatta gcggttgtgg aacaggaaat gaaaaaggac tggctttttg cccctcatta 900 tcgatactat gtaagagaaa tgagaattca tgcatacagt cagctgctgg aatcatatag 960 gtcattaacc cttggctata tggcagaagc gtttggtgtt ggtgtggaat tcattgatca 1020 ggaactgtcc aggtttattg ctgccgggag actacactgc aaaatagata aagtgaatga 1080 aatagtagaa accaacagac ctgatagcaa gaactggcag taccaagaaa ctatcaagaa 1140 aggagatctg ctactaaaca gagttcaaaa actttccaga gtaattaata tgtaaagcca 1200 tgtaactaac aaaggatttg ctttagagat aattatttgg aatttttata gcttacttca 1260 caatgtgccc aggtcagctg tataaaataa atactgcatt gttgtttc 1308 <210> 450 <211> 389 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 450 Met Pro Leu Glu Asn Leu Glu Glu Glu Gly Leu Pro Lys Asn Pro Asp 1 5 10 15 Leu Arg Ile Ala Gln Leu Arg Phe Leu Leu Ser Leu Pro Glu His Arg 20 25 30 Gly Asp Ala Ala Val Arg Asp Glu Leu Met 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675 680 685 Gly Phe Arg Gly Gly Arg Gly Gly Gly Gly Asp His Lys Pro Gln Gly 690 695 700 Lys Lys Thr Lys Phe Glu 705 710 <210> 457 <211> 3656 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 457 agcgatccga ggcccggccc cggccccgcc ccgcgccgcg ccgcgccgct tgccgccggg 60 ctagcactga cgtgtctctc ggcggagctg ctgtgcagtg gaacgcgctg ggccgcgggc 120 agcgtcgcct cacgcggagc agagctgagc tgaagcggga cccggagccc gagcagccgc 180 cgccatggca atcaaatttc tggaagtcat caagcccttc tgtgtcatcc tgccggaaat 240 tcagaagcca gagaggaaga ttcagtttaa ggagaaagtg ctgtggaccg ctatcaccct 300 ctttatcttc ttagtgtgct gccagattcc cctgtttggg atcatgtctt cagattcagc 360 tgaccctttc tattggatga gagtgattct agcctctaac agaggcacat tgatggagct 420 agggatctct cctattgtca cgtctggcct tataatgcaa ctcttggctg gcgccaagat 480 aattgaagtt ggtgacaccc caaaagaccg agctctcttc aacggagccc aaaagttatt 540 tggcatgatc attactatcg gccagtctat cgtgtatgtg atgaccggga tgtatgggga 600 cccttctgaa atgggtgctg gaatttgcct gctaatcacc attcagctct ttgttgctgg 660 cttaattgtc ctacttttgg atgaactcct gcaaaaagga tatggccttg gctctggtat 720 ttctctcttc attgcaacta acatctgtga aaccatcgta tggaaggcat tcagccccac 780 tactgtcaac actggccgag gaatggaatt tgaaggtgct atcatcgcac ttttccatct 840 gctggccaca cgcacagaca aggtccgagc ccttcgggag gcgttctacc gccagaatct 900 tcccaacctc atgaatctca tcgccaccat ctttgtcttt gcagtggtca tctatttcca 960 gggcttccga gtggacctgc caatcaagtc ggcccgctac cgtggccagt acaacaccta 1020 tcccatcaag ctcttctata cgtccaacat ccccatcatc ctgcagtctg ccctggtgtc 1080 caacctttat gtcatctccc aaatgctctc agctcgcttc agtggcaact tgctggtcag 1140 cctgctgggc acctggtcgg acacgtcttc tgggggccca gcacgtgctt atccagttgg 1200 tggcctttgc tattacctgt cccctccaga atcttttggc tccgtgttag aagacccggt 1260 ccatgcagtt gtatacatag tgttcatgct gggctcctgt gcattcttct ccaaaacgtg 1320 gattgaggtc tcaggttcct ctgccaaaga tgttgcaaag cagctgaagg agcagcagat 1380 ggtgatgaga ggccaccgag agacctccat ggtccatgaa ctcaaccggt acatccccac 1440 agccgcggcc tttggtgggc tgtgcatcgg ggccctctcg gtcctggctg acttcctagg 1500 cgccattggg tctggaaccg ggatcctgct cgcagtcaca atcatctacc agtactttga 1560 gatcttcgtt aaggagcaaa gcgaggttgg cagcatgggg gccctgctct tctgagcccg 1620 tctcccggac aggttgagga agctgctcca gaagcgcctc ggaaggggag ctctcatcat 1680 ggcgcgtgct gctgcggcat atggactttt aataatgttt ttgaatttcg tattctttca 1740 ttccactgtg taaagtgcta gacattttcc aatttaaaat tttgcttttt atcctggcac 1800 tggcaaaaag aactgtgaaa gtgaaatttt attcagccga ctgccagaga agtgggaatg 1860 gtataggatt gtccccaagt gtccatgtaa cttttgtttt aacctttgca ccttctcagt 1920 gctgtatgcg gctgcagccg tctcacctgt ttccccacaa agggaatttc tcactctggt 1980 tggaagcaca aacactgaaa tgtctacgtt tcattttggc agtagggtgt gaagctggga 2040 gcagatcatg tatttcccgg agacgtggga ccttgctggc atgtctcctt cacaatcagg 2100 cgtgggaata tctggcttag gactgtttct ctctaagaca ccattgtttt cccttatttt 2160 aaaagtgatt tttttaagga cagaacttct tccaaaagag agggatggct ttcccagaag 2220 acactcctgg ccatctgtgg atttgtctgt gcacctattg gctcttctag ctgactcttc 2280 tggttgggct tagagtctgc ctgtttctgc tagctccgtg tttagtccac ttgggtcatc 2340 agctctgcca agctgagcct ggccaagcta ggtggacaga cccttgcagt gatgtccgtt 2400 tgtccagatt ctgccagtca tcactggaca cgtctcctcg cagctgccct agcaagggga 2460 gacattgtgg tagctatcag acatggacag aaactgactt agtgctcaca agcccctaca 2520 ccttctgggc tgaagatcac ccagctgtgt tcagaatttt cttactgtgc ttaggactgc 2580 acgcaagtga gcagacacca ccgacttcct ttctgcgtca ccagtgtcgt cagcagagag 2640 aggacagcac aggctcaagg ttggtagtga agtcaggttc ggggtgcatg ggctgtggtg 2700 gtgttgatca gttgctccag tgtttgaaat aagaagactc atgtttatgt ctggaataag 2760 ttctgtttgt gctgacaggt ggcctaggtc ctggagatga gcaccctctc tctggccttt 2820 agggagtccc ctcttaggac aggcactgcc cagcagcaag ggcagcagag ttgggtgcta 2880 agatcctgag gagctcgagg tttcgagctg gctttagaca ttggtgggac caaggatgtt 2940 ttgcaggatg ccctgatcct aagaaggggg cctgggggtg cgtgcagcct gtcggggaga 3000 ccccactctg acagtgggca cacggcagcc tgcaaagcac agggccaccg ccacagcccg 3060 gcagaggggc acactctgga gaccttgctg gcagtgctag ccaggaaaca gagtgaccaa 3120 gggacaagaa gggacttgcc taaagccacc cagcaactca gcagcagaac caagatgggc 3180 cccaggctcc tccatatggc ccagggctta ccaccctatc acacgtggcc ttgtctagac 3240 ccagtcctga gcaggggaga ggctcttgag acctgatgcc ctcctaccca catggttctc 3300 ccactgccct gtctgctctg ctgctacaga ggggcagggc ctcccccagc ccacgcttag 3360 gaatgcttgg cctctggcag gcaggcagct gtacccaagc tggtgggcag ggggctggaa 3420 ggcaccaggc ctcaggagga gccccatagt cccgcctgca gcctgtaacc atcggctggg 3480 ccctgcaagg cccacactca cgccctgtgg gtgatggtca cggtgggtgg gtgggggctg 3540 accccagctt ccaggggact gtcactgtgg acgccaaaat ggcataactg agataaggtg 3600 aataagtgac aaataaagcc agttttttac aaggtaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 3656 <210> 458 <211> 476 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 458 Met Ala Ile Lys Phe Leu Glu Val Ile Lys Pro Phe Cys Val Ile Leu 1 5 10 15 Pro Glu Ile Gln Lys Pro Glu Arg Lys Ile Gln Phe Lys Glu Lys Val 20 25 30 Leu Trp Thr Ala Ile Thr Leu Phe Ile Phe Leu Val Cys Cys Gln Ile 35 40 45 Pro Leu Phe Gly Ile Met Ser Ser Asp Ser Ala Asp Pro Phe Tyr Trp 50 55 60 Met Arg Val Ile Leu Ala Ser Asn Arg Gly Thr Leu Met Glu Leu Gly 65 70 75 80 Ile Ser Pro Ile Val Thr Ser Gly Leu Ile Met Gln Leu Leu Ala Gly 85 90 95 Ala Lys Ile Ile Glu Val Gly Asp Thr Pro Lys Asp Arg Ala Leu Phe 100 105 110 Asn Gly Ala Gln Lys Leu Phe Gly Met Ile Ile Thr Ile Gly Gln Ser 115 120 125 Ile Val Tyr Val Met Thr Gly Met Tyr Gly Asp Pro Ser Glu Met Gly 130 135 140 Ala Gly Ile Cys Leu Leu Ile Thr Ile Gln Leu Phe Val Ala Gly Leu 145 150 155 160 Ile Val Leu Leu Leu Asp Glu Leu Leu Gln Lys Gly Tyr Gly Leu Gly 165 170 175 Ser Gly Ile Ser Leu Phe Ile Ala Thr Asn Ile Cys Glu Thr Ile Val 180 185 190 Trp Lys Ala Phe Ser Pro Thr Thr Val Asn Thr Gly Arg Gly Met Glu 195 200 205 Phe Glu Gly Ala Ile Ile Ala Leu Phe His Leu Leu Ala Thr Arg Thr 210 215 220 Asp Lys Val Arg Ala Leu Arg Glu Ala Phe Tyr Arg Gln Asn Leu Pro 225 230 235 240 Asn Leu Met Asn Leu Ile Ala Thr Ile Phe Val Phe Ala Val Val Ile 245 250 255 Tyr Phe Gln Gly Phe Arg Val Asp Leu Pro Ile Lys Ser Ala Arg Tyr 260 265 270 Arg Gly Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Ile Lys Leu Phe Tyr Thr Ser Asn 275 280 285 Ile Pro Ile Ile Leu Gln Ser Ala Leu Val Ser Asn Leu Tyr Val Ile 290 295 300 Ser Gln Met Leu Ser Ala Arg Phe Ser Gly Asn Leu Leu Val Ser Leu 305 310 315 320 Leu Gly Thr Trp Ser Asp Thr Ser Ser Gly Gly Pro Ala Arg Ala Tyr 325 330 335 Pro Val Gly Gly Leu Cys Tyr Tyr Leu Ser Pro Pro Glu Ser Phe Gly 340 345 350 Ser Val Leu Glu Asp Pro Val His Ala Val Val Tyr Ile Val Phe Met 355 360 365 Leu Gly Ser Cys Ala Phe Phe Ser Lys Thr Trp Ile Glu Val Ser Gly 370 375 380 Ser Ser Ala Lys Asp Val Ala Lys Gln Leu Lys Glu Gln Gln Met Val 385 390 395 400 Met Arg Gly His Arg Glu Thr Ser Met Val His Glu Leu Asn Arg Tyr 405 410 415 Ile Pro Thr Ala Ala Ala Phe Gly Gly Leu Cys Ile Gly Ala Leu Ser 420 425 430 Val Leu Ala Asp Phe Leu Gly Ala Ile Gly Ser Gly Thr Gly Ile Leu 435 440 445 Leu Ala Val Thr Ile Ile Tyr Gln Tyr Phe Glu Ile Phe Val Lys Glu 450 455 460 Gln Ser Glu Val Gly Ser Met Gly Ala Leu Leu Phe 465 470 475 <210> 459 <211> 3874 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 459 ctaggcggcg gcggccgggt ccccaaggct gggcgctgct tgcggaaccg acggggcgga 60 gaggagcgtg gcgggaggag gagtaggaga agggggctgg tcaagggaag tgcgacgtgt 120 ctgcggagcc tttttatacc tccttcccgg gagtccggca gccgctgctg ctgctgctgc 180 tgctgctgcc gccgccgccg ccgccgtccc tgcgtccttc ggtctctgct cccgggaccc 240 gggctccgcc gcagccagcc agcatgtcgg ggatcaagaa gcaaaagacg gagaaccagc 300 agaaatccac caatgtagtc tatcaggccc accatgtgag caggaataag agagggcaag 360 tggttggaac aaggggtggg ttccgaggat gtaccgtgtg gctaacaggt ctctctggtg 420 ctggaaaaac aacgataagt tttgccctgg aggagtacct tgtctcccat gccatccctt 480 gttactccct ggatggggac aatgtccgtc atggccttaa cagaaatctc ggattctctc 540 ctggggacag agaggaaaat atccgccgga ttgctgaggt ggctaagctg tttgctgatg 600 ctggtctggt ctgcattacc agctttattt ctccattcgc aaaggatcgt gagaatgccc 660 gcaaaataca tgaatcagca gggctgccat tctttgaaat atttgtagat gcacctctaa 720 atatttgtga aagcagagac gtaaaaggcc tctataaaag ggccagagct ggggagatta 780 aaggatttac aggtattgat tctgattatg agaaacctga aactcctgag cgtgtgctta 840 aaaccaattt gtccacagtg agtgactgtg tccaccaggt agtggaactt ctgcaagagc 900 agaacattgt accctatact ataatcaaag atatccacga actctttgtg ccggaaaaca 960 aacttgacca cgtccgagct gaggctgaaa ctctcccttc attatcaatt actaagctgg 1020 atctccagtg ggtccaggtt ttgagcgaag gctgggccac tcccctcaaa ggtttcatgc 1080 gggagaagga gtacttacag gttatgcact ttgacaccct gctagatggc atggcccttc 1140 ctgatggcgt gatcaacatg agcatcccca ttgtactgcc cgtctctgca gaggataaga 1200 cacggctgga agggtgcagc aagtttgtcc tggcacatgg tggacggagg gtagctatct 1260 tacgagacgc tgaattctat gaacacagaa aagaggaacg ctgttcccgt gtttggggga 1320 caacatgtac aaaacacccc catatcaaaa tggtgatgga aagtggggac tggctggttg 1380 gtggagacct tcaggtgctg gagaaaataa gatggaatga tgggctggac caataccgtc 1440 tgacacctct ggagctcaaa cagaaatgta aagaaatgaa tgctgatgcg gtgtttgcat 1500 tccagttgcg caatcctgtc cacaatggcc atgccctgtt gatgcaggac actcgccgca 1560 ggctcctaga gaggggctac aagcacccgg tcctcctact acaccctctg ggcggctgga 1620 ccaaggatga cgatgtgcct ctagactggc ggatgaagca gcacgcggct gtgctcgagg 1680 aaggggtcct ggatcccaag tcaaccattg ttgccatctt tccgtctccc atgttatatg 1740 ctggccccac agaggtccag tggcactgca ggtcccggat gattgcgggt gccaatttct 1800 acattgtggg gagggaccct gcaggaatgc cccatcctga aaccaagaag gatctgtatg 1860 aacccactca tgggggcaag gtcttgagca tggcccctgg cctcacctct gtggaaatca 1920 ttccattccg agtggctgcc tacaacaaag ccaaaaaagc catggacttc tatgatccag 1980 caaggcacaa tgagtttgac ttcatctcag gaactcgaat gaggaagctc gcccgggaag 2040 gagagaatcc cccagatggc ttcatggccc ccaaagcatg gaaggtcctg acagattatt 2100 acaggtccct ggagaagaac taagcctttg gctccagagt ttctttctga agtgctcttt 2160 gattaccttt tctattttta tgattagatg ctttgtatta aattgcttct caatgatgca 2220 ttttaatctt ttataatgaa gtaaaagttg tgtctataat taaaaaaaaa tatatatata 2280 tacacacaca catatacata caaagtcaaa ctgaagacca aatcttagca ggtaaaagca 2340 atattcttat acatttcata ataaaattag ctctatgtat tttctactgc acctgagcag 2400 gcaggtccca gatttcttaa ggctttgttt gaccatgtgt ctagttactt gctgaaaagt 2460 gaatatattt tccagcatgt cttgacaacc tgtactcttc caatgtcatt tatcagttgt 2520 aaaatatatc agattgtgtc ctcttctgta caattgacaa aaaaaaaaat ttttttttct 2580 cactctaaaa gaggtgtggc tcacatcaag attcttcctg atattttacc tcatgctgta 2640 caaagcctta atgttgtaat catatcttac gtgttgaaga cctgactgga gaaacaaaat 2700 gtgcaataac gtgaatttta tcttagagat ctgtgcagcc tatttctgtc acaaaagtta 2760 tattgtctaa taagagaagt cttaatggcc tctgtgaata atgtaactcc agttacacgg 2820 tgacttttaa tagcatacag tgatttgatg aaaggacgtc aaacaatgtg gcgatgtcgt 2880 ggaaagttat ctttcccgct ctttgctgtg gtcattgtgt cttgcagaaa ggatggccct 2940 gatgcagcag cagcgccagc tgtaataaaa aataattcac actatcagac tagcaaggca 3000 ctagaactgg aaaagaccac agaaaacaaa gaatccaacc ctttcatctt acaggtgaac 3060 aaactgtgat gatgcacatg tatgtgtttt gtaagctgtg agcaccgtaa caaaatgtaa 3120 atttgccatt attaggaagt gctggtggca gtgaagaagc acccaggcca cttgactccc 3180 agtctggtgc cctgtctaca ccagacaaca caggagctgg gtcagattcc cctcagctgc 3240 ttaacaaagt tcctcgaaca gaaagtgctt acaaagctgc cttctcggat actgaaaggt 3300 cgagttttct gaactgcact gattttattg cagttgaaaa aaaaaaaaag ctattccaaa 3360 gatttcaagc tgttctgaga catcttctga tggctttact tcctgagagg caatgttttt 3420 actttatgca taattcattg ttgccaagga ataaagtgaa gaaacagcac cttttaatat 3480 ataggtctct ctggaagaga cctaaattag aaagagaaaa ctgtgacaat tttcatattc 3540 tcattcttaa aaaacactaa tcttaactaa caaaagttct tttgagaata agttacacac 3600 aatggccaca gcagtttgtc tttaatagta tagtgcctat actcatgtaa tcggttactc 3660 actactgcct ttaaaaaaaa aaaccagcat atttattgaa aacatgagac aggattatag 3720 tgccttaacc gatatatttt gtgacttaaa aaatacattt aaaactgctc ttctgctcta 3780 gtaccatgct tagtgcaaat gattatttct atgtacaact gatgcttgtt cttattttaa 3840 taaatttatc agagtgaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3874 <210> 460 <211> 619 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 460 Met Ser Gly Ile Lys Lys Gln Lys Thr Glu Asn Gln Gln Lys Ser Thr 1 5 10 15 Asn Val Val Tyr Gln Ala His His Val Ser Arg Asn Lys Arg Gly Gln 20 25 30 Val Val Gly Thr Arg Gly Gly Phe Arg Gly Cys Thr Val Trp Leu Thr 35 40 45 Gly Leu Ser Gly Ala Gly Lys Thr Thr Ile Ser Phe Ala Leu Glu Glu 50 55 60 Tyr Leu Val Ser His Ala Ile Pro Cys Tyr Ser Leu Asp Gly Asp Asn 65 70 75 80 Val Arg His Gly Leu Asn Arg Asn Leu Gly Phe Ser Pro Gly Asp Arg 85 90 95 Glu Glu Asn Ile Arg Arg Ile Ala Glu Val Ala Lys Leu Phe Ala Asp 100 105 110 Ala Gly Leu Val Cys Ile Thr Ser Phe Ile Ser Pro Phe Ala Lys Asp 115 120 125 Arg Glu Asn Ala Arg Lys Ile His Glu Ser Ala Gly Leu Pro Phe Phe 130 135 140 Glu Ile Phe Val Asp Ala Pro Leu Asn Ile Cys Glu Ser Arg Asp Val 145 150 155 160 Lys Gly Leu Tyr Lys Arg Ala Arg Ala Gly Glu Ile Lys Gly Phe Thr 165 170 175 Gly Ile Asp Ser Asp Tyr Glu Lys Pro Glu Thr Pro Glu Arg Val Leu 180 185 190 Lys Thr Asn Leu Ser Thr Val Ser Asp Cys Val His Gln Val Val Glu 195 200 205 Leu Leu Gln Glu Gln Asn Ile Val Pro Tyr Thr Ile Ile Lys Asp Ile 210 215 220 His Glu Leu Phe Val Pro Glu Asn Lys Leu Asp His Val Arg Ala Glu 225 230 235 240 Ala Glu Thr Leu Pro Ser Leu Ser Ile Thr Lys Leu Asp Leu Gln Trp 245 250 255 Val Gln Val Leu Ser Glu Gly Trp Ala Thr Pro Leu Lys Gly Phe Met 260 265 270 Arg Glu Lys Glu Tyr Leu Gln Val Met His Phe Asp Thr Leu Leu Asp 275 280 285 Gly Met Ala Leu Pro Asp Gly Val Ile Asn Met Ser Ile Pro Ile Val 290 295 300 Leu Pro Val Ser Ala Glu Asp Lys Thr Arg Leu Glu Gly Cys Ser Lys 305 310 315 320 Phe Val Leu Ala His Gly Gly Arg Arg Val Ala Ile Leu Arg Asp Ala 325 330 335 Glu Phe Tyr Glu His Arg Lys Glu Glu Arg Cys Ser Arg Val Trp Gly 340 345 350 Thr Thr Cys Thr Lys His Pro His Ile Lys Met Val Met Glu Ser Gly 355 360 365 Asp Trp Leu Val Gly Gly Asp Leu Gln Val Leu Glu Lys Ile Arg Trp 370 375 380 Asn Asp Gly Leu Asp Gln Tyr Arg Leu Thr Pro Leu Glu Leu Lys Gln 385 390 395 400 Lys Cys Lys Glu Met Asn Ala Asp Ala Val Phe Ala Phe Gln Leu Arg 405 410 415 Asn Pro Val His Asn Gly His Ala Leu Leu Met Gln Asp Thr Arg Arg 420 425 430 Arg Leu Leu Glu Arg Gly Tyr Lys His Pro Val Leu Leu Leu His Pro 435 440 445 Leu Gly Gly Trp Thr Lys Asp Asp Asp Val Pro Leu Asp Trp Arg Met 450 455 460 Lys Gln His Ala Ala Val Leu Glu Glu Gly Val Leu Asp Pro Lys Ser 465 470 475 480 Thr Ile Val Ala Ile Phe Pro Ser Pro Met Leu Tyr Ala Gly Pro Thr 485 490 495 Glu Val Gln Trp His Cys Arg Ser Arg Met Ile Ala Gly Ala Asn Phe 500 505 510 Tyr Ile Val Gly Arg Asp Pro Ala Gly Met Pro His Pro Glu Thr Lys 515 520 525 Lys Asp Leu Tyr Glu Pro Thr His Gly Gly Lys Val Leu Ser Met Ala 530 535 540 Pro Gly Leu Thr Ser Val Glu Ile Ile Pro Phe Arg Val Ala Ala Tyr 545 550 555 560 Asn Lys Ala Lys Lys Ala Met Asp Phe Tyr Asp Pro Ala Arg His Asn 565 570 575 Glu Phe Asp Phe Ile Ser Gly Thr Arg Met Arg Lys Leu Ala Arg Glu 580 585 590 Gly Glu Asn Pro Pro Asp Gly Phe Met Ala Pro Lys Ala Trp Lys Val 595 600 605 Leu Thr Asp Tyr Tyr Arg Ser Leu Glu Lys Asn 610 615 <210> 461 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 461 Asp Glu Ala Asp 1

Claims (186)

  1. 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심혈관 질환을 진단하는 방법:
    (i) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (ii) 상기 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계. 여기서, 대조군 샘플에 대한 상기 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체가 심혈관 질환에 걸린 것이라는 표시이다.
  2. 하기 단계들을 포함하는, 피검체를 심혈관 질환의 발병에 대한 위험이 큰 것으로 동정하는 방법:
    (i) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (ii) 상기 피검체로부터 취한 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 대조군 샘플에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계. 여기서, 대조군 샘플에 대한 상기 생물학적 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체가 심근증 발병에 대한 위험이 크다는 표시이다.
  3. 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심혈관 질환을 모니터링하는 방법:
    (i) 심혈관 질환을 갖는 피검체로부터 첫번째로 수득한 제1 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
    (ii) 상기 피검체로부터, 상기 첫번째보다 더 늦은 두번째로 수득한 제2 생물학적 샘플에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계. 여기서, 상기 제1 샘플과 비교되는 상기 제2 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준 변화는 상기 피검체에서의 CVD 상태 변화의 표시이다.
  4. 하기 단계들을 포함하는, 피검체에서 심혈관 질환의 치료를 모니터링하는 방법:
    (i) 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여하기 전에 심혈관 질환을 갖는 피검체로부터 첫번째로 수득한 제1 생물학적 샘플에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
    (ii) 상기 피검체에게 치료 요법의 적어도 일부를 투여한 후에, 상기 피검체로부터 수득한 제2 생물학적 샘플에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제1 샘플에서의 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계. 여기서, 상기 제1 샘플과 비교되는 상기 제2 샘플에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 정규화된 수준은 당해 치료 요법이 상기 피검체에서 심혈관 질환을 치료하는 데 효과적이라는 표시이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심근증을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 심근증이 확장성 심근증, 비대성 심근증, 제한성 심근증, 및 부정맥유발성 우심실 형성이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 증상인 방법.
  7. 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심근증이 QT 지속기간 증가, 부정맥, 심근허혈, 고혈압 및 혈전색전 합병증, 심근 기능장애, 심근증, 심부전 및 심방 세동, 심근증 및 심부전, 심부전 및 LV 기능장애, 심방 조동 및 세동, 심장 판막 손상 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 증상인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심근증이 유전성 심근증인 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심근증이 후천성 심근증인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 후천성 심근증이 피검체내 1종 이상의 추가 질환 또는 증상과 동시이환인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 피검체내 1종 이상의 추가 질환 또는 증상이 관상동맥 심장 질환, 심장마비, 고혈압, 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스성 간염, HIV1, 심장 근육을 악화시키는 바이러스성 감염증, 혈색소증, 유육종증, 아밀로이드증 및 결합 조직 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 후천성 심근증이 피검체가 심장독소에 노출된 결과인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 심장독소가 환경 심장독소인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 심장독소가 심장독성 약물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 심장독성 약물이 과다 알코올, 암페타민, 암 약, 화학요법 약, 당뇨병 약, 신경과 약, 항감염약, 비스포스포네이트 및 TNF 길항물질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암 약이 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 안트라사이클린(anthracyclines), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 겜시타바인(gemcitabine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 당뇨병 약이 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 카버골린(cabergoline)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 심장독성 약물이 퍼골라이드(pergolide) 또는 서마트팁탄(sumatriptan)인 방법.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심부전을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 또는 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PTX3을 더 포함하는 것인 방법.
  24. 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PAI1을 더 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 지질이 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3을 포함하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin을 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 CFL2를 포함하는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제2항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플에서 PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 대조군 샘플에서의 수준과 비교하여 감소함은, 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시인 방법.
  49. 제1항 내지 제2항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 증가함은, 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시인 방법.
  50. 제1항 내지 제2항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 정상 피검체와 비교하여 감소함은, 당해 피검체가 심혈관 질환을 앓거나 심혈관 질환 발병 위험이 크다는 표시인 방법.
  51. 제3항 내지 제4항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 샘플에서의 PTX3, PAI1, EDIL3, 및 NUC1B로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 제1 샘플에서의 수준과 비교하여 증가함은, 당해 피검체의 심혈관 질환 상태가 개선되거나 상기 치료 요법이 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시인 방법.
  52. 제3항 내지 제4항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 샘플에서 HMOX1, IL27, IGFBP7, emmprin, CFL2, 및 CCDC47로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 상기 제1 샘플에서의 수준과 비교하여 감소함은, 당해 피검체의 심혈관 질환 상태가 개선되거나 상기 치료 요법이 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시인 방법.
  53. 제3항 내지 제4항 및 제5항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 샘플에서 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3, LPC20:3, 및 18:0-20:3로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환 마커의 수준이 상기 제1 샘플에서의 수준과 비교하여 증가함은, 당해 피검체의 심혈관 질환 상태가 개선되거나 상기 치료 요법이 심혈관 질환의 치료에 효과적이라는 표시인 방법.
  54. 하기 단계들을 포함하는, 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커들의 집합을 검출하는 방법:
    (i) 피검체로부터 취한 생물학적 샘플을 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6을 포함하는 CVD 관련 바이오마커들의 집합 중2종 이상의 CVD 관련 마커의 수준에 대해 분석하는 단계; 및
    (ii) 상기 생물학적 샘플에서 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커들을 각각 검출함으로써 상기 CVD 관련 바이오마커들의 집합을 검출하는 단계.
  55. 제54항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 또는 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  58. 제56항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PTX3을 더 포함하는 것인 방법.
  59. 제56항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PAI1을 더 포함하는 것인 방법.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 지질이 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함하는 것인 방법.
  62. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  64. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3을 포함하는 것인 방법.
  65. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin을 포함하는 것인 방법.
  66. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  67. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하는 것인 방법.
  68. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  69. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  70. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  71. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  72. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  73. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  74. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 것인 방법.
  75. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  76. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  77. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 것인 방법.
  78. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  79. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  80. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  81. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  82. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 CFL2를 포함하는 것인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 상기 생물학적 샘플의 성분을 분리하는 것을 포함하는 방법.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 상기 생물학적 샘플의 성분을 표지화하는 것을 포함하는 방법.
  85. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 상기 생물학적 샘플을 가공하는 것을 포함하는 방법.
  86. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 검출하고자 하는 CVD 관련 마커를 CVD 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  87. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 검출하고자 하는 CVD 관련 마커와 CVD 관련 마커 결합제 사이에 복합체를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  88. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 1종 이상의 CVD 관련 마커를 각각 CVD 관련 마커 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  89. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 각각의 1종 이상의 CVD 관련 마커와 CVD 관련 마커 결합제 사이에 복합체를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  90. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출 또는 측정하는 단계가 검출하고자 하는 CVD 관련 마커를 고체 표면에 부착하는 것을 포함하는 방법.
  91. 2종 이상의 검출 시약을 포함하고, 각각의 검출 시약은 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커들의 집합 중 1종 이상의 CVD 관련 마커의 검출에 대해 특이적이며, 상기 CVD 관련 바이오마커들의 집합은 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 포함하는 것인, 검출 방법에 사용되는 시약의 패널.
  92. 제91항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 패널.
  93. 제91항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 또는 HMOX1을 포함하는 것인 패널.
  94. 제91항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 및 HMOX1을 포함하는 것인 패널.
  95. 제93항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PTX3을 더 포함하는 것인 패널.
  96. 제93항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PAI1을 더 포함하는 것인 패널.
  97. 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함하는 것인 패널.
  98. 제97항에 있어서, 상기 지질이 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함하는 것인 패널.
  99. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함하는 것인 패널.
  100. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47을 포함하는 것인 패널.
  101. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3을 포함하는 것인 패널.
  102. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin을 포함하는 것인 패널.
  103. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1을 포함하는 것인 패널.
  104. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하는 것인 패널.
  105. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  106. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  107. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  108. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  109. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  110. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 패널.
  111. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 것인 패널.
  112. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 것인 패널.
  113. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 것인 패널.
  114. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 것인 패널.
  115. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin 및 HMOX1을 포함하는 것인 패널.
  116. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 패널.
  117. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 패널.
  118. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 것인 패널.
  119. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 CFL2를 포함하는 것인 패널.
  120. 제91항 내지 제119항 중 어느 한 항에서 정의한 패널을 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에서 정의한 방법에 사용하는 용도.
  121. CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 마커의 수준의 검출에 대해 특이적인 1종 이상의 시약을 포함하는, 피검체에서 심혈관 질환을 진단, 모니터링 또는 특성분석하기 위한 키트.
  122. 제121항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  123. 제121항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 또는 HMOX1을 포함하는 것인 키트.
  124. 제121항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 및 HMOX1을 포함하는 것인 키트.
  125. 제123항 및 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PTX3을 더 포함하는 것인 키트.
  126. 제123항 및 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PAI1을 더 포함하는 것인 키트.
  127. 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함하는 것인 키트.
  128. 제127항에 있어서, 상기 지질이 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함하는 것인 키트.
  129. 제121항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함하는 것인 키트.
  130. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47을 포함하는 것인 키트.
  131. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3을 포함하는 것인 키트.
  132. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin을 포함하는 것인 키트.
  133. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1을 포함하는 것인 키트.
  134. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하는 것인 키트.
  135. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  136. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  137. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  138. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  139. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  140. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 키트.
  141. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 것인 키트.
  142. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 것인 키트.
  143. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 것인 키트.
  144. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 것인 키트.
  145. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin 및 HMOX1을 포함하는 것인 키트.
  146. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 키트.
  147. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 키트.
  148. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 것인 키트.
  149. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 CFL2를 포함하는 것인 키트.
  150. 하기 단계들을 포함하는, 심혈관 질환의 치료용 화합물을 동정하는 방법:
    (i) 시험 세포를 수득하는 단계;
    (ii) 상기 시험 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계;
    (iii) 상기 시험 세포에서, CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 심혈관 질환(CVD) 관련 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
    (iv) 상기 시험 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 시험 화합물과 접촉하지 않은 대조군 세포와 비교하는 단계; 및
    (v) 시험 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 조절하는 시험 화합물을 선택함으로써, 피검체에서 CVD 치료용 화합물을 동정하는 단계.
  151. 하기 단계들을 포함하는, 심장독성을 유발하거나 심장독성 유발 위험성이 있는 약제를 동정하는 방법:
    (i) 제1 세포를 시험 약제와 접촉시키는 단계;
    (ii) 상기 시험 약제와 접촉된 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (iii) 상기 제1 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 시험 약제와 접촉시키지 않은 대조군 세포인 제2 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계. 여기서, 상기 제2 세포와 비교하여 상기 제1 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 시험 약제가 심장독성을 유발하거나 심장독성 유발 위험성이 있는 약제라는 표시이다.
  152. 하기 단계들을 포함하는, 약물 유발성 심장독성을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 구조제를 동정하는 방법:
    (i) 제1 세포를 심장독성 약제와 접촉시키는 단계;
    (ii) 제2 세포를 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉시키는 단계;
    (iii) 상기 심장독성 약제와 접촉한 제1 세포에서 CCDC47, HMOX1, PTX3, PAI1, IL27, IGFBP7, Emmprin, CFL2, EDIL3, NUCB1, PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계;
    (iv) 상기 심장독성 약제 및 구조제 후보와 접촉한 제2 세포에서 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 검출하는 단계; 및
    (v) 상기 제2 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 상기 제 1 세포에서의 상응하는 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 단계.여기서, 상기 제1 세포와 비교하여 상기 제2 세포에서 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준이 조절됨은 상기 구조제 후보가 약물 유발성 심장독성의 예방, 경감 또는 치료용 구조제라는 표시이다.
  153. 제152항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준을 대조군 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준과 비교하는 것을 더 포함하며, 상기 대조군 세포는 상기 심장독성 약제 또는 구조제 후보와 접촉하지 않은 것인 방법.
  154. 제153항에 있어서, 상기 대조군 세포와 비교한 상기 제2 세포에서의 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커의 수준의 정규화는 상기 구조제 후보가 약물 유발성 심장독성의 예방, 경감 또는 치료용 구조제라는 표시인 방법.
  155. 제150항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, PAI1, CFL2, EDIL3, 및 NUCB1으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  156. 제150항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 또는 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  157. 제150항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  158. 제156항 및 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PTX3을 더 포함하는 것인 방법.
  159. 제156항 및 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PAI1을 더 포함하는 것인 방법.
  160. 제150항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 PE D18:0-20:3/D18:1-20:2/D16:0-22:3; PE D18:0-22:5/D18:1-22:4; PE D16:1-22:6; PE P18:1-18:1/P18:0-18:2/P16:0-20:2; LPC 20:3; 및 PC-LI-183-D18:22-22:6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 지질 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  161. 제160항에 있어서, 상기 지질이 PC-Li-183-D18:2-22:6을 포함하는 것인 방법.
  162. 제150항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 1A69, 1C17, ACBD3, ACLY, ACTR2, ANXA6, ANXA7, AP2A1, ARCN1, ASNA1, ATAD3A, ATP5A, ATP5B, ATP5D, ATP5F1, ATP5H, ATPIF1, BSG, C14orf166, CA2D1, CAPN1, CAPZA2, CARS, CCDC22, CCDC47, CCT7, CLIC4, CMPK1, CNN2, CO1A2, CO6A1, COTL1, COX6B1, CRTAP, CS010, CTSA, CTSB, CYB5, DDX1, DDX17, DDX18, DLD, EDIL3, EHD2, EIF4A3, ENO2, EPHX1, ETFA, FERMT2, FINC, FKB10, FKBP2, FLNC, G3BP2, GOLGA3, GPAT1, GPSN2, GRP75, GRP78, HMOX1, HNRNPD, HNRNPH1, HNRPG, HPX, HSP76, HSP90AB1, HSPA1A, HSPA4, HSPA9, IBP7, IDH1, IQGAP1, ITB1, ITGB1, KARS, KIF5B, KPNA3, KPNB1, LAMC1, LGALS1, LMO7, M6PRBP1, MACF1, MAP1B, MARS, MDH1, MPR1, MTHFD1, MYH10, NCL, NHP2L1, NUCB1, OLA1, P08621, P3H1, P4HA2, P4HB, SEC61A1 (P61619), PAI1, PAPSS2, PCBP2, PDCD6, PDIA1, PDIA3, PDIA3, PDIA4, PDLIM7, PEBP1, PFKM, PH4B, PLIN2, POFUT1, PRKDC, PSMA1, PSMA7, PSMD12, PSMD3, PSMD4, PSMD6, PSME2, PTBP1, Q9BQE5, Q9Y262, RAB1B, RP515A, RPL32, RPL7A, RPL8, RPS25, RPS6, RRAS2, RRP1, SAR1B, SDHA, SENP1, SEPT11, SEPT7, SERPH, SERPINE1, SFRS2, SH3BGRL, SNRPB, SNX12, SOD1, SPRC, ST13, SUB1, SYNCRIP, TAGLN, TAZ, TGM2, TIMP1, TLN1, TPM4, TRAP1, TSP1, TTLL12, TXNDC12, UBA1C, UGDH, UGP2, UQCRH, VAMP3, 및 VAPA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커를 더 포함하는 것인 방법.
  163. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  164. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3을 포함하는 것인 방법.
  165. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin을 포함하는 것인 방법.
  166. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  167. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커는 NUCB1을 포함하는 것인 방법.
  168. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  169. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  170. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  171. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  172. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, PTX3, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  173. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, IL27, 및 PAI1을 포함하는 것인 방법.
  174. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, PTX3, 및 IL27을 포함하는 것인 방법.
  175. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, CCDC47, 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  176. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1, IGFBP7, 및 CCDC47을 포함하는 것인 방법.
  177. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin, HMOX1 및 IGFBP7을 포함하는 것인 방법.
  178. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 emmprin 및 HMOX1을 포함하는 것인 방법.
  179. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 EDIL3, NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  180. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1, CFL2 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  181. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 PTX3을 포함하는 것인 방법.
  182. 제150항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 CVD 관련 바이오마커가 NUCB1 및 CFL2를 포함하는 것인 방법.
  183. 제150항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 심장 세포인 방법.
  184. 제150항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 심근세포 또는 당뇨병 심근세포인 방법.
  185. 제150항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉을 시험관내에서 수행하는 방법.
  186. 제150항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉을 생체내에서 수행하는 방법.
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