JP2003235573A - 糖尿病性腎症マーカーおよびその利用 - Google Patents
糖尿病性腎症マーカーおよびその利用Info
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- JP2003235573A JP2003235573A JP2002035132A JP2002035132A JP2003235573A JP 2003235573 A JP2003235573 A JP 2003235573A JP 2002035132 A JP2002035132 A JP 2002035132A JP 2002035132 A JP2002035132 A JP 2002035132A JP 2003235573 A JP2003235573 A JP 2003235573A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】糖尿病性腎症を反映する疾患マーカー、該疾患
マーカーを利用した糖尿病性腎症の検出方法、該疾患の
改善に有用な薬物のスクリーニング方法を提供する。 【解決手段】特定の塩基配列における連続する少なくと
も15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそれ
に相補的なポリヌクレオチドを、糖尿病性腎症の疾患マ
ーカーとして利用する。
マーカーを利用した糖尿病性腎症の検出方法、該疾患の
改善に有用な薬物のスクリーニング方法を提供する。 【解決手段】特定の塩基配列における連続する少なくと
も15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそれ
に相補的なポリヌクレオチドを、糖尿病性腎症の疾患マ
ーカーとして利用する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病性腎症の診断
に有用な疾患マーカーに関する。より詳細には、本発明
は糖尿病性腎症の遺伝子診断において、プライマーまた
は検出プローブとして有効に利用できる疾患マーカーに
関する。また本発明は、かかる疾患マーカーを利用した
糖尿病性腎症の検出方法(診断方法)に関する。
に有用な疾患マーカーに関する。より詳細には、本発明
は糖尿病性腎症の遺伝子診断において、プライマーまた
は検出プローブとして有効に利用できる疾患マーカーに
関する。また本発明は、かかる疾患マーカーを利用した
糖尿病性腎症の検出方法(診断方法)に関する。
【0002】さらに本発明は、上記疾患マーカーを利用
して、糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬とし
て有効な物質をスクリーニングする方法、並びに該方法
で調製される上記物質を有効成分とする糖尿病性腎症の
予防薬、改善薬または治療薬に関する。
して、糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬とし
て有効な物質をスクリーニングする方法、並びに該方法
で調製される上記物質を有効成分とする糖尿病性腎症の
予防薬、改善薬または治療薬に関する。
【0003】
【従来の技術】近年、糖尿病性腎症から透析導入(末期
腎疾患)へ至る患者は年々増加しており透析治療に費や
す医療費は莫大なものとなりつつある。また、これまで
インスリン分泌不全の1型糖尿病から糖尿病性腎症に至
るケースが多く見られていたが、近年、食生活の西洋化
や社会的ストレスの増加などにより、2型糖尿病患者の
増加が著しく、2型糖尿病から糖尿病性腎症に至るケー
スが急増している。
腎疾患)へ至る患者は年々増加しており透析治療に費や
す医療費は莫大なものとなりつつある。また、これまで
インスリン分泌不全の1型糖尿病から糖尿病性腎症に至
るケースが多く見られていたが、近年、食生活の西洋化
や社会的ストレスの増加などにより、2型糖尿病患者の
増加が著しく、2型糖尿病から糖尿病性腎症に至るケー
スが急増している。
【0004】糖尿病性腎症の治療には、血糖コントロー
ルに加えて、血圧調整剤などを用いた薬物療法が行われ
てきているが、これらの薬物療法では、根本的な病態の
改善は困難であり、せいぜい末期腎疾患に至るまでの時
期を遅延できる程度の効果しか得られないのが現状であ
る。また、薬物療法によって腎機能が回復できる場合と
いえども、この回復に至るまでには通常長期間を要する
ため、長期に亘る継続投与が可能な安全な薬剤が望まれ
ている。
ルに加えて、血圧調整剤などを用いた薬物療法が行われ
てきているが、これらの薬物療法では、根本的な病態の
改善は困難であり、せいぜい末期腎疾患に至るまでの時
期を遅延できる程度の効果しか得られないのが現状であ
る。また、薬物療法によって腎機能が回復できる場合と
いえども、この回復に至るまでには通常長期間を要する
ため、長期に亘る継続投与が可能な安全な薬剤が望まれ
ている。
【0005】糖尿病性腎症の発生機序としては、高血糖
状態による糖代謝異常により腎臓メサンギウム細胞など
が細胞外マトリックスを過剰産生し、これが糸球体に蓄
積することにより腎臓の機能障害が発生すると考えられ
ている。この発生機序の観点から、血糖コントロールに
加えて、機能障害を可逆的に回復させるための、より積
極的な薬物乃至治療法の確立が切望されている。
状態による糖代謝異常により腎臓メサンギウム細胞など
が細胞外マトリックスを過剰産生し、これが糸球体に蓄
積することにより腎臓の機能障害が発生すると考えられ
ている。この発生機序の観点から、血糖コントロールに
加えて、機能障害を可逆的に回復させるための、より積
極的な薬物乃至治療法の確立が切望されている。
【0006】腎機能の診断は、現在、尿採取による尿中
蛋白質検査などの簡便な健診により行われている。
蛋白質検査などの簡便な健診により行われている。
【0007】一方で、最近の医療現場では、糖尿病性腎
症に限らず、個々の患者の症状に合わせて治療法を的確
に選択することが望まれるようになってきている。高齢
化社会でのQOL(Quality of life)向上の必要性が認識さ
れてきた近年では、特に、万人に共通した治療ではな
く、個々の患者の症状に合わせて適切な治療が施される
ことが強く求められている。このような所謂テイラーメ
イド治療を行うためには、個々の疾患について患者の症
状やその原因(遺伝的背景)を的確に反映する疾患マーカ
ーが有用であり、その探索並びに開発を目指した研究が
精力的に行われているのが現状である。
症に限らず、個々の患者の症状に合わせて治療法を的確
に選択することが望まれるようになってきている。高齢
化社会でのQOL(Quality of life)向上の必要性が認識さ
れてきた近年では、特に、万人に共通した治療ではな
く、個々の患者の症状に合わせて適切な治療が施される
ことが強く求められている。このような所謂テイラーメ
イド治療を行うためには、個々の疾患について患者の症
状やその原因(遺伝的背景)を的確に反映する疾患マーカ
ーが有用であり、その探索並びに開発を目指した研究が
精力的に行われているのが現状である。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、糖尿病性腎
症の診断、治療などに有用な疾患マーカーを提供するこ
とを目的とする。より詳細には、本発明は糖尿病性腎症
を特異的に反映した疾患マーカーを提供することを目的
とする。さらに本発明は該疾患マーカーを利用した糖尿
病性腎症の検出方法(遺伝子診断方法)、該疾患の予防、
改善または治療に有用な薬物をスクリーニングする方
法、並びに該疾患の予防、改善または治療に有用な薬物
を提供することを目的とする。
症の診断、治療などに有用な疾患マーカーを提供するこ
とを目的とする。より詳細には、本発明は糖尿病性腎症
を特異的に反映した疾患マーカーを提供することを目的
とする。さらに本発明は該疾患マーカーを利用した糖尿
病性腎症の検出方法(遺伝子診断方法)、該疾患の予防、
改善または治療に有用な薬物をスクリーニングする方
法、並びに該疾患の予防、改善または治療に有用な薬物
を提供することを目的とする。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために糖尿病患者の腎臓組織において発現変
動する遺伝子につき鋭意検討を行っていたところ、後述
する配列表において配列番号:1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、
21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85および86(以下、本明細書において
「配列番号:1-86」ともいう)で示される塩基配列を有
する遺伝子の発現が、正常な腎臓組織に比して、上記疾
患患者の腎臓組織において有意に上昇することを見出し
た。
を解決するために糖尿病患者の腎臓組織において発現変
動する遺伝子につき鋭意検討を行っていたところ、後述
する配列表において配列番号:1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、
21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85および86(以下、本明細書において
「配列番号:1-86」ともいう)で示される塩基配列を有
する遺伝子の発現が、正常な腎臓組織に比して、上記疾
患患者の腎臓組織において有意に上昇することを見出し
た。
【0010】また、配列番号:87、88、89、90、91、9
2、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、10
3、104、105、106、107、108、109、110、111、112、11
3、114、115、116、117、118、119、120、121、122、12
3、124、125、126、127、128、129、130、131、132、13
3、134、135、136、137、138、139、140、141、142、14
3、144、145、146、147、148、149、150、151、152、15
3、154、155、156、157、158および159(以下、本明細書
において「配列番号:87-159」ともいう)で示される塩
基配列を有する遺伝子の発現が、正常な腎臓組織に比し
て、上記疾患患者の腎臓組織において有意に抑制される
ことを見出した。
2、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、10
3、104、105、106、107、108、109、110、111、112、11
3、114、115、116、117、118、119、120、121、122、12
3、124、125、126、127、128、129、130、131、132、13
3、134、135、136、137、138、139、140、141、142、14
3、144、145、146、147、148、149、150、151、152、15
3、154、155、156、157、158および159(以下、本明細書
において「配列番号:87-159」ともいう)で示される塩
基配列を有する遺伝子の発現が、正常な腎臓組織に比し
て、上記疾患患者の腎臓組織において有意に抑制される
ことを見出した。
【0011】これらのことから、本発明者らは、かかる
遺伝子が糖尿病性腎症の疾患マーカーとなり得るとの確
信を得た。本発明はかかる知見を基礎として完成された
ものである。
遺伝子が糖尿病性腎症の疾患マーカーとなり得るとの確
信を得た。本発明はかかる知見を基礎として完成された
ものである。
【0012】すなわち、本発明は、下記に掲げるもので
ある:項1. 配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2
2、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、3
4、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、4
6、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、5
8、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、7
0、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、8
2、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、10
5、106、107、108、109、110、111、112、113、114、11
5、116、117、118、119、120、121、122、123、124、12
5、126、127、128、129、130、131、132、133、134、13
5、136、137、138、139、140、141、142、143、144、14
5、146、147、148、149、150、151、152、153、154、15
5、156、157、158および159(以下、本明細書において
「配列番号:1-159」ともいう)のいずれかに記載の塩基
配列において、連続する少なくとも15塩基を有するポリ
ヌクレオチドおよび/またはそれに相補的なポリヌクレ
オチドからなる、糖尿病性腎症疾患マーカー。
ある:項1. 配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2
2、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、3
4、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、4
6、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、5
8、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、7
0、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、8
2、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、10
5、106、107、108、109、110、111、112、113、114、11
5、116、117、118、119、120、121、122、123、124、12
5、126、127、128、129、130、131、132、133、134、13
5、136、137、138、139、140、141、142、143、144、14
5、146、147、148、149、150、151、152、153、154、15
5、156、157、158および159(以下、本明細書において
「配列番号:1-159」ともいう)のいずれかに記載の塩基
配列において、連続する少なくとも15塩基を有するポリ
ヌクレオチドおよび/またはそれに相補的なポリヌクレ
オチドからなる、糖尿病性腎症疾患マーカー。
【0013】項2. 糖尿病性腎症検出においてプローブ
またはプライマーとして使用される項1に記載の疾患マ
ーカー。
またはプライマーとして使用される項1に記載の疾患マ
ーカー。
【0014】項3. 配列番号:160、161、162、163、16
4、165、166、167、168、169、170、171、172および173
(以下、本明細書において「配列番号:160-173」ともい
う)のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を
認識する抗体である糖尿病性腎症の疾患マーカー。
4、165、166、167、168、169、170、171、172および173
(以下、本明細書において「配列番号:160-173」ともい
う)のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を
認識する抗体である糖尿病性腎症の疾患マーカー。
【0015】項4. 糖尿病性腎症の検出においてプロー
ブとして使用される項3に記載の疾患マーカー。
ブとして使用される項3に記載の疾患マーカー。
【0016】項5. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと項1または2に
記載の疾患マーカーとを結合させる工程、(b) 該疾患マ
ーカーに特異的に結合した生体試料由来のRNAまたはそ
れから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾
患マーカーを指標として測定する工程、(c) 上記(b)の
測定結果に基づいて、糖尿病性腎症の罹患を判断する工
程。
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと項1または2に
記載の疾患マーカーとを結合させる工程、(b) 該疾患マ
ーカーに特異的に結合した生体試料由来のRNAまたはそ
れから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾
患マーカーを指標として測定する工程、(c) 上記(b)の
測定結果に基づいて、糖尿病性腎症の罹患を判断する工
程。
【0017】項6. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、項1または2
に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:1-86のいずれ
かに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させ
る工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合した生体
試料由来のRNAまたはそれから転写された相補的なポリ
ヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定す
る工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定結果が、
正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マー
カーへの結合量が増大していることを指標として、糖尿
病性腎症の罹患を判断する工程。
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、項1または2
に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:1-86のいずれ
かに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させ
る工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合した生体
試料由来のRNAまたはそれから転写された相補的なポリ
ヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定す
る工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定結果が、
正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マー
カーへの結合量が増大していることを指標として、糖尿
病性腎症の罹患を判断する工程。
【0018】項7. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、項1または2
に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:87-159のいず
れかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合さ
せる工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合した生
体試料由来のRNAまたはそれから転写された相補的なポ
リヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定
する工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定結果
が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患
マーカーへの結合量が減少していることを指標として、
糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、項1または2
に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:87-159のいず
れかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合さ
せる工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合した生
体試料由来のRNAまたはそれから転写された相補的なポ
リヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定
する工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定結果
が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患
マーカーへの結合量が減少していることを指標として、
糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。
【0019】項8. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製された蛋白質と項3また
は4に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、(b) 該
疾患マーカーに結合した生体試料由来の蛋白質またはそ
の部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定
する工程、(c) 上記(b)の測定結果に基づいて、糖尿病
性腎症の罹患を判断する工程。
糖尿病性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製された蛋白質と項3また
は4に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、(b) 該
疾患マーカーに結合した生体試料由来の蛋白質またはそ
の部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定
する工程、(c) 上記(b)の測定結果に基づいて、糖尿病
性腎症の罹患を判断する工程。
【0020】項9. 工程(a)において用いられる疾患マー
カーが、配列番号:160、161、162、163、164、165、16
6、167、168、169、170および171(以下、本明細書にお
いて「配列番号:160-171」ともいう)のいずれかに記載
のアミノ酸配列を有する蛋白質を認識する抗体であり、
且つ工程(c)における糖尿病性腎症の罹患の判断が、被
験者について得られる測定結果を正常者について得られ
る測定結果と対比して、疾患マーカーへの結合量が増大
していることを指標としてなされるものである項8に記
載の糖尿病性腎症の検出方法。
カーが、配列番号:160、161、162、163、164、165、16
6、167、168、169、170および171(以下、本明細書にお
いて「配列番号:160-171」ともいう)のいずれかに記載
のアミノ酸配列を有する蛋白質を認識する抗体であり、
且つ工程(c)における糖尿病性腎症の罹患の判断が、被
験者について得られる測定結果を正常者について得られ
る測定結果と対比して、疾患マーカーへの結合量が増大
していることを指標としてなされるものである項8に記
載の糖尿病性腎症の検出方法。
【0021】項10. 工程(a)において用いられる疾患マ
ーカーが、配列番号:172または173で示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質を認識する抗体であり、且つ工程
(c)における糖尿病性腎症の罹患を判断する工程が、被
験者について得られる測定結果を正常者について得られ
る測定結果と対比して、疾患マーカーへの結合量が減少
していることを指標として判断するものである項8に記
載の糖尿病性腎症の検出方法。
ーカーが、配列番号:172または173で示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質を認識する抗体であり、且つ工程
(c)における糖尿病性腎症の罹患を判断する工程が、被
験者について得られる測定結果を正常者について得られ
る測定結果と対比して、疾患マーカーへの結合量が減少
していることを指標として判断するものである項8に記
載の糖尿病性腎症の検出方法。
【0022】項11. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子の発現を制御する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現
量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細
胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c)
上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:1-159のいず
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を変動さ
せる被験物質を選択する工程。
む配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子の発現を制御する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現
量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細
胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c)
上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:1-159のいず
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を変動さ
せる被験物質を選択する工程。
【0023】項12. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子の発現を抑制する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる工
程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:1-86
のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を
測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の
上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、配列番号:1-86のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を減少させる
被験物質を選択する工程。
む配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子の発現を抑制する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる工
程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:1-86
のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を
測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の
上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、配列番号:1-86のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を減少させる
被験物質を選択する工程。
【0024】項13. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子の発現を亢進する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:87
-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現
量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細
胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c)
上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:87-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を増加
させる被験物質を選択する工程。
む配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子の発現を亢進する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:87
-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現
量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細
胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c)
上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:87-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を増加
させる被験物質を選択する工程。
【0025】項14. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を変動させる物質のスクリーニ
ング方法: (a)被験物質と配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた細胞または細胞画分における配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における上記配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果
に基づいて、配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を変動させる被験物
質を選択する工程。
む配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を変動させる物質のスクリーニ
ング方法: (a)被験物質と配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた細胞または細胞画分における配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における上記配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果
に基づいて、配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を変動させる被験物
質を選択する工程。
【0026】項15. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を減少させる物質のスクリーニ
ング方法: (a)被験物質と配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた細胞または細胞画分における配列番
号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における上記配列番
号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果
に基づいて、配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる被験物
質を選択する工程。
む配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を減少させる物質のスクリーニ
ング方法: (a)被験物質と配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた細胞または細胞画分における配列番
号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における上記配列番
号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質の発現量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果
に基づいて、配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる被験物
質を選択する工程。
【0027】項16. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質の発現量を増加させる物質のスクリーニング
方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細胞
から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験物
質を接触させた細胞または細胞画分における配列番号:
172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の
発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対
照細胞もしくは細胞画分における上記配列番号:172ま
たは173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の発現
量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の発現量を増加させる被験物質を選択する工
程。
む配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質の発現量を増加させる物質のスクリーニング
方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細胞
から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験物
質を接触させた細胞または細胞画分における配列番号:
172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の
発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対
照細胞もしくは細胞画分における上記配列番号:172ま
たは173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の発現
量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の発現量を増加させる被験物質を選択する工
程。
【0028】項17. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を制御する物質のスク
リーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該
細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被
験物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分におけ
る配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を測定し、該機能また
は活性を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞
または対照細胞画分における上記配列番号:160-173の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能ま
たは活性と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づ
いて、配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能または活性を制御する被験物
質を選択する工程。
む配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を制御する物質のスク
リーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160-173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該
細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被
験物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分におけ
る配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を測定し、該機能また
は活性を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞
または対照細胞画分における上記配列番号:160-173の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能ま
たは活性と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づ
いて、配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能または活性を制御する被験物
質を選択する工程。
【0029】項18. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を抑制する物質のスク
リーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該
細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被
験物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分におけ
る配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を測定し、該機能また
は活性を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞
または対照細胞画分における上記配列番号:160-171の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能ま
たは活性と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づ
いて、配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能または活性を抑制する被験物
質を選択する工程。
む配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を抑制する物質のスク
リーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160-171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該
細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被
験物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分におけ
る配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を測定し、該機能また
は活性を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞
または対照細胞画分における上記配列番号:160-171の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能ま
たは活性と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づ
いて、配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能または活性を抑制する被験物
質を選択する工程。
【0030】項19. 下記の工程(a)、(b)および(c)を含
む配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質の機能または活性を亢進する物質のスクリー
ニング方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分における
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の機能または活性を測定し、該機能または活性
を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞または
対照細胞画分における上記配列番号:172または173で示
されるアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性と
比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、配列
番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋
白質の機能または活性を亢進する被験物質を選択する工
程。
む配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質の機能または活性を亢進する物質のスクリー
ニング方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分における
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の機能または活性を測定し、該機能または活性
を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞または
対照細胞画分における上記配列番号:172または173で示
されるアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性と
比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、配列
番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋
白質の機能または活性を亢進する被験物質を選択する工
程。
【0031】項20. 糖尿病性腎症の予防、改善または治
療剤の有効成分を探索するための方法である、項11乃至
19のいずれかに記載のスクリーニング方法。
療剤の有効成分を探索するための方法である、項11乃至
19のいずれかに記載のスクリーニング方法。
【0032】項21. 配列番号:1-86のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質を有効成
分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質を有効成
分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
【0033】項22. 配列番号:1-86のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質が項12に
記載のスクリーニング法により得られるものである項21
に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質が項12に
記載のスクリーニング法により得られるものである項21
に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
【0034】項23. 配列番号:87-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質を有
効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
の塩基配列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質を有
効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
【0035】項24. 配列番号:87-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質が項
13に記載のスクリーニング法により得られるものである
項23に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
の塩基配列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質が項
13に記載のスクリーニング法により得られるものである
項23に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。
【0036】項25. 配列番号:160-171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または
治療剤。
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または
治療剤。
【0037】項26. 配列番号:160-171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質が項15に記載のスクリーニング方法により得られる
ものである項25に記載の糖尿病性腎症の予防、改善また
は治療剤。
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質が項15に記載のスクリーニング方法により得られる
ものである項25に記載の糖尿病性腎症の予防、改善また
は治療剤。
【0038】項27. 配列番号:172または173で示される
アミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質
を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療
剤。
アミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質
を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療
剤。
【0039】項28. 配列番号:172または173で示される
アミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質
が項16に記載のスクリーニング方法により得られるもの
である項27に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治
療剤。
アミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質
が項16に記載のスクリーニング方法により得られるもの
である項27に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治
療剤。
【0040】項29. 配列番号:160-171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善
または治療剤。
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善
または治療剤。
【0041】項30. 配列番号:160-171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質が項18に記載のスクリーニング方法により得
られるものである項29に記載の糖尿病性腎症の予防、改
善または治療剤。
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質が項18に記載のスクリーニング方法により得
られるものである項29に記載の糖尿病性腎症の予防、改
善または治療剤。
【0042】項31. 配列番号:172または173で示される
アミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進す
る物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善また
は治療剤。
アミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進す
る物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善また
は治療剤。
【0043】項32. 配列番号:172または173で示される
アミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進す
る物質が項19に記載のスクリーニング方法により得られ
るものである項31に記載の糖尿病性腎症の予防、改善ま
たは治療剤。
アミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進す
る物質が項19に記載のスクリーニング方法により得られ
るものである項31に記載の糖尿病性腎症の予防、改善ま
たは治療剤。
【0044】
【発明の実施の形態】以下、本明細書において、アミノ
酸、(ポリ)ペプチド、(ポリ)ヌクレオチドなどの略号に
よる表示は、IUPAC-IUBの規定〔IUPAC-IUB Communicati
on on Biological Nomenclature, Eur. J. Biochem., 1
38: 9 (1984)〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明
細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)
および当該分野における慣用記号に従う。
酸、(ポリ)ペプチド、(ポリ)ヌクレオチドなどの略号に
よる表示は、IUPAC-IUBの規定〔IUPAC-IUB Communicati
on on Biological Nomenclature, Eur. J. Biochem., 1
38: 9 (1984)〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明
細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)
および当該分野における慣用記号に従う。
【0045】本明細書において「遺伝子」または「DN
A」とは、2本鎖DNAのみならず、それを構成するセンス
鎖およびアンチセンス鎖という各1本鎖DNAを包含する趣
旨で用いられる。またその長さによって特に制限される
ものではない。従って、本明細書において遺伝子(DNA)
とは、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖
DNAおよびcDNAを含む1本鎖DNA(正鎖)並びに該正鎖と相
補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)、およびこれらの
断片のいずれもが含まれる。なお、遺伝子またはDNAは
機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領
域、コード領域、エキソンまたはイントロンを含むこと
ができる。
A」とは、2本鎖DNAのみならず、それを構成するセンス
鎖およびアンチセンス鎖という各1本鎖DNAを包含する趣
旨で用いられる。またその長さによって特に制限される
ものではない。従って、本明細書において遺伝子(DNA)
とは、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖
DNAおよびcDNAを含む1本鎖DNA(正鎖)並びに該正鎖と相
補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)、およびこれらの
断片のいずれもが含まれる。なお、遺伝子またはDNAは
機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領
域、コード領域、エキソンまたはイントロンを含むこと
ができる。
【0046】本明細書において「ポリヌクレオチド」と
は、RNAおよびDNAのいずれをも包含する趣旨で用いられ
る。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNAおよび合成DN
Aのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RN
A、mRNA、rRNAおよび合成のRNAのいずれもが含まれる。
は、RNAおよびDNAのいずれをも包含する趣旨で用いられ
る。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNAおよび合成DN
Aのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RN
A、mRNA、rRNAおよび合成のRNAのいずれもが含まれる。
【0047】本明細書において「蛋白質」または「(ポ
リ)ペプチド」には、特定の塩基配列で示される「蛋白
質」または「(ポリ)ペプチド」だけでなく、これらと生
物学的機能が同等であることを限度として、その断片、
同族体(ホモログ)、誘導体および変異体が包含される。
なお、上記変異体には、天然に存在するアレル変異体、
天然に存在しない変異体および人為的に欠失、置換、付
加および挿入されることによって改変されたアミノ酸配
列を有する変異体が包含される。なお、上記変異体とし
ては、変異のない蛋白質または(ポリ)ペプチドと、少な
くとも70%、好ましくは80%、より好ましくは95%、さ
らにより好ましくは97%相同なものを挙げることができ
る。
リ)ペプチド」には、特定の塩基配列で示される「蛋白
質」または「(ポリ)ペプチド」だけでなく、これらと生
物学的機能が同等であることを限度として、その断片、
同族体(ホモログ)、誘導体および変異体が包含される。
なお、上記変異体には、天然に存在するアレル変異体、
天然に存在しない変異体および人為的に欠失、置換、付
加および挿入されることによって改変されたアミノ酸配
列を有する変異体が包含される。なお、上記変異体とし
ては、変異のない蛋白質または(ポリ)ペプチドと、少な
くとも70%、好ましくは80%、より好ましくは95%、さ
らにより好ましくは97%相同なものを挙げることができ
る。
【0048】本明細書でいう「抗体」には、ポリクロー
ナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗
体、およびFabフラグメント、Fab発現ライブラリーなど
によって生成されるフラグメントのような抗原結合性を
有する上記抗体の一部が包含される。
ナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗
体、およびFabフラグメント、Fab発現ライブラリーなど
によって生成されるフラグメントのような抗原結合性を
有する上記抗体の一部が包含される。
【0049】さらに本明細書において「疾患マーカー」
とは、糖尿病性腎症の罹患の有無もしくは罹患の程度を
診断するために、また糖尿病性腎症の予防、改善または
治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直
接または間接的に利用されるものをいう。これには、糖
尿病性腎症の罹患に関連して生体内での発現が変動する
遺伝子または蛋白質を特異的に認識するか、またはこれ
らと結合することのできる、(ポリ)(オリゴ)ヌクレオチ
ドまたは抗体が包含される。これらの(ポリ)(オリゴ)ヌ
クレオチドおよび抗体は、上記性質に基づいて、生体
内、組織や細胞内などで発現した上記遺伝子および蛋白
質を検出するためのプローブとして、また(オリゴ)ヌク
レオチドは生体内で発現した上記遺伝子を増幅するため
のプライマーとして有効に利用することができる。
とは、糖尿病性腎症の罹患の有無もしくは罹患の程度を
診断するために、また糖尿病性腎症の予防、改善または
治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直
接または間接的に利用されるものをいう。これには、糖
尿病性腎症の罹患に関連して生体内での発現が変動する
遺伝子または蛋白質を特異的に認識するか、またはこれ
らと結合することのできる、(ポリ)(オリゴ)ヌクレオチ
ドまたは抗体が包含される。これらの(ポリ)(オリゴ)ヌ
クレオチドおよび抗体は、上記性質に基づいて、生体
内、組織や細胞内などで発現した上記遺伝子および蛋白
質を検出するためのプローブとして、また(オリゴ)ヌク
レオチドは生体内で発現した上記遺伝子を増幅するため
のプライマーとして有効に利用することができる。
【0050】本発明は、前述するように、配列番号:
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、3
9、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5
1、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、6
3、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、7
5、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85および86
(配列番号:1-86)のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子(以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子Iともい
う。)が、糖尿病性腎症患者の腎組織で特異的にその発
現が上昇していること、並びに配列番号:87、88、89、
90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、
102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、
112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、
122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、
132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、
142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、
152、153、154、155、156、157、158および159(配列番
号:87-159)のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝
子(以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子IIともい
う。)が、糖尿病性腎症患者の腎組織で特異的にその発
現が抑制されていることを見出したことに基づくもので
ある。
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、3
9、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5
1、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、6
3、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、7
5、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85および86
(配列番号:1-86)のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子(以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子Iともい
う。)が、糖尿病性腎症患者の腎組織で特異的にその発
現が上昇していること、並びに配列番号:87、88、89、
90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、
102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、
112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、
122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、
132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、
142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、
152、153、154、155、156、157、158および159(配列番
号:87-159)のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝
子(以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子IIともい
う。)が、糖尿病性腎症患者の腎組織で特異的にその発
現が抑制されていることを見出したことに基づくもので
ある。
【0051】従って、これらの遺伝子およびその発現産
物〔蛋白質、(ポリ)(オリゴ)ペプチド〕は、糖尿病性腎
症の解明、診断、予防および治療に有効に利用すること
ができ、かかる利用によって医学並びに臨床学上、有用
な情報、手段などを得ることができる。また、これらの
遺伝子およびその発現産物並びにそれらからの派生物
(例えば、抗体など)は、上記糖尿病性腎症の治療並びに
該治療に有効に用いられる薬剤の開発に好適に利用する
ことができる。さらに、個体または腎組織における、上
記遺伝子の発現またはその発現産物の検出または該遺伝
子の変異またはその発現不全の検出は、糖尿病性腎症の
解明、診断などに有効に利用することができる。
物〔蛋白質、(ポリ)(オリゴ)ペプチド〕は、糖尿病性腎
症の解明、診断、予防および治療に有効に利用すること
ができ、かかる利用によって医学並びに臨床学上、有用
な情報、手段などを得ることができる。また、これらの
遺伝子およびその発現産物並びにそれらからの派生物
(例えば、抗体など)は、上記糖尿病性腎症の治療並びに
該治療に有効に用いられる薬剤の開発に好適に利用する
ことができる。さらに、個体または腎組織における、上
記遺伝子の発現またはその発現産物の検出または該遺伝
子の変異またはその発現不全の検出は、糖尿病性腎症の
解明、診断などに有効に利用することができる。
【0052】以下、これらの遺伝子(ポリヌクレオチド)
並びにこれらの発現産物およびそれらの派生物につい
て、具体的な用途を説明する。
並びにこれらの発現産物およびそれらの派生物につい
て、具体的な用途を説明する。
【0053】(1)糖尿病性腎症の疾患マーカーおよびそ
の応用 (1-1) ポリヌクレオチド 本発明は、前述するように、糖尿病性腎症に罹患した患
者の腎組織においては、正常な腎組織に比して、配列番
号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子が
特異的に発現しているかその発現量が特異的に増大して
いるという知見、並びに配列番号:87-159のいずれかに
記載の塩基配列を有する遺伝子の発現が特異的に減少し
ているという知見を発端に、これらの遺伝子の発現の有
無や発現の程度を検出することによって、上記糖尿病性
腎症の罹患の有無や罹患の程度が特異的に検出でき、該
疾患の診断を正確に行うことができるという発想に基づ
くものである。
の応用 (1-1) ポリヌクレオチド 本発明は、前述するように、糖尿病性腎症に罹患した患
者の腎組織においては、正常な腎組織に比して、配列番
号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子が
特異的に発現しているかその発現量が特異的に増大して
いるという知見、並びに配列番号:87-159のいずれかに
記載の塩基配列を有する遺伝子の発現が特異的に減少し
ているという知見を発端に、これらの遺伝子の発現の有
無や発現の程度を検出することによって、上記糖尿病性
腎症の罹患の有無や罹患の程度が特異的に検出でき、該
疾患の診断を正確に行うことができるという発想に基づ
くものである。
【0054】本発明ポリヌクレオチドは、従って、被験
者における上記遺伝子の発現の有無またはその程度を検
出することによって、該被験者が糖尿病性腎症に罹患し
ているか否かまたはその疾患の程度を診断することので
きるツール(疾患マーカー)として有用である。
者における上記遺伝子の発現の有無またはその程度を検
出することによって、該被験者が糖尿病性腎症に罹患し
ているか否かまたはその疾患の程度を診断することので
きるツール(疾患マーカー)として有用である。
【0055】また、本発明ポリヌクレオチドは、後述の
(3-1)項に記載するような糖尿病性腎症の予防、改善ま
たは治療に有用な候補物質のスクリーニングにおいて、
配列番号1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺
伝子の発現変動を検出するためのスクリーニングツール
(疾患マーカー)としても有用である。
(3-1)項に記載するような糖尿病性腎症の予防、改善ま
たは治療に有用な候補物質のスクリーニングにおいて、
配列番号1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺
伝子の発現変動を検出するためのスクリーニングツール
(疾患マーカー)としても有用である。
【0056】本発明疾患マーカーは、配列番号:1-159
のいずれかに記載の塩基配列において、連続する少なく
とも15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそ
れに相補的なポリヌクレオチドであることを特徴とす
る。
のいずれかに記載の塩基配列において、連続する少なく
とも15塩基を有するポリヌクレオチドおよび/またはそ
れに相補的なポリヌクレオチドであることを特徴とす
る。
【0057】ここで相補的なポリヌクレオチド(相補
鎖、逆鎖)とは、上記各配列番号に示される塩基配列か
らなるポリヌクレオチドの全長配列、または上記各塩基
配列において少なくとも連続した15塩基長の塩基配列を
有するその部分配列(ここでは便宜上、これらを「正
鎖」ともいう)に対して、A : TおよびG : Cといった塩
基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリ
ヌクレオチドを意味する。かかる相補鎖は、対象とする
正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限ら
ず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブ
リダイスすることができる程度の相補関係を有するもの
であってもよい。なお、ここでストリンジェントな条件
は、Berger and Kimmel (1987, Guide to Molecular Cl
oning Techniques Methods in Enzymology, Vol. 152,
Academic Press, San Diego CA) に示されるように、複
合体或いはプローブと結合する核酸の融解温度(Tm)に基
づいて決定することができる。例えば、ハイブリダイズ
後の洗浄条件として、通常「1×SSC、0.1%SDS、37℃」
程度の条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件
で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維
持するものであることが好ましい。特に制限されない
が、より厳しいハイブリダイズ条件としては「0.5×SS
C、0.1%SDS、42℃」程度、さらに厳しいハイブリダイズ
条件としては「0.1×SSC、0.1%SDS、65℃」程度の洗浄
条件を挙げることができる。具体的には、このような相
補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関
係にある塩基配列からなる鎖並びに該鎖と少なくとも90
%、好ましくは95%の相同性を有する塩基配列からなる
鎖を例示することができる。
鎖、逆鎖)とは、上記各配列番号に示される塩基配列か
らなるポリヌクレオチドの全長配列、または上記各塩基
配列において少なくとも連続した15塩基長の塩基配列を
有するその部分配列(ここでは便宜上、これらを「正
鎖」ともいう)に対して、A : TおよびG : Cといった塩
基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリ
ヌクレオチドを意味する。かかる相補鎖は、対象とする
正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限ら
ず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブ
リダイスすることができる程度の相補関係を有するもの
であってもよい。なお、ここでストリンジェントな条件
は、Berger and Kimmel (1987, Guide to Molecular Cl
oning Techniques Methods in Enzymology, Vol. 152,
Academic Press, San Diego CA) に示されるように、複
合体或いはプローブと結合する核酸の融解温度(Tm)に基
づいて決定することができる。例えば、ハイブリダイズ
後の洗浄条件として、通常「1×SSC、0.1%SDS、37℃」
程度の条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件
で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維
持するものであることが好ましい。特に制限されない
が、より厳しいハイブリダイズ条件としては「0.5×SS
C、0.1%SDS、42℃」程度、さらに厳しいハイブリダイズ
条件としては「0.1×SSC、0.1%SDS、65℃」程度の洗浄
条件を挙げることができる。具体的には、このような相
補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関
係にある塩基配列からなる鎖並びに該鎖と少なくとも90
%、好ましくは95%の相同性を有する塩基配列からなる
鎖を例示することができる。
【0058】また、正鎖側のポリヌクレオチドには、配
列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列またはその
部分配列を有するものだけでなく、上記相補鎖の塩基配
列に対してさらに相補的な関係にある塩基配列からなる
鎖を含めることができる。
列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列またはその
部分配列を有するものだけでなく、上記相補鎖の塩基配
列に対してさらに相補的な関係にある塩基配列からなる
鎖を含めることができる。
【0059】さらに、上記正鎖のポリヌクレオチドおよ
び相補鎖(逆鎖)のポリヌクレオチドは、各々一本鎖の形
態で疾患マーカーとして使用されても、また二本鎖の形
態で疾患マーカーとして使用されてもよい。
び相補鎖(逆鎖)のポリヌクレオチドは、各々一本鎖の形
態で疾患マーカーとして使用されても、また二本鎖の形
態で疾患マーカーとして使用されてもよい。
【0060】本発明の糖尿病性腎症の疾患マーカーは、
具体的には配列番号:1-159のいずれかに記載される塩
基配列(全長配列)からなるポリヌクレオチドであっても
よいし、その相補配列からなるポリヌクレオチドであっ
てもよい。また、配列番号:1-159のいずれかで示され
る遺伝子もしくは該遺伝子に由来するポリヌクレオチド
を選択的に(特異的に)認識するものであれば、上記全長
配列もしくはその相補配列の部分配列からなるポリヌク
レオチドであってもよい。この場合、部分配列として
は、上記全長配列もしくはその相補配列の塩基配列から
任意に選択される少なくとも15個の連続した塩基長を有
するポリヌクレオチドを挙げることができる。
具体的には配列番号:1-159のいずれかに記載される塩
基配列(全長配列)からなるポリヌクレオチドであっても
よいし、その相補配列からなるポリヌクレオチドであっ
てもよい。また、配列番号:1-159のいずれかで示され
る遺伝子もしくは該遺伝子に由来するポリヌクレオチド
を選択的に(特異的に)認識するものであれば、上記全長
配列もしくはその相補配列の部分配列からなるポリヌク
レオチドであってもよい。この場合、部分配列として
は、上記全長配列もしくはその相補配列の塩基配列から
任意に選択される少なくとも15個の連続した塩基長を有
するポリヌクレオチドを挙げることができる。
【0061】ここで「選択的に(特異的に)認識する」と
は、例えばノーザンブロット法においては、配列番号:
1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子また
はこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特異的
に検出できること、またRT-PCR法においては、配列番
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
またはこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特
異的に生成されることを意味するが、それに限定され
ず、当業者が上記検出物または生成物がこれらの遺伝子
に由来するものであると判断できるものであればよい。
は、例えばノーザンブロット法においては、配列番号:
1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子また
はこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特異的
に検出できること、またRT-PCR法においては、配列番
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
またはこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特
異的に生成されることを意味するが、それに限定され
ず、当業者が上記検出物または生成物がこれらの遺伝子
に由来するものであると判断できるものであればよい。
【0062】そのような本発明疾患マーカーは、検出
(認識)対象の遺伝子(配列番号:1-159)に応じて、配列
番号:1-159のいずれかに示される塩基配列をもとにし
て、例えばprimer 3 (HYPERLINK http://www.genome.w
i.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3.cgi)あるいはベク
ターNTI(Infomax社製)を利用して設計することができ
る。具体的には配列番号:1-159のいずれかに示される
塩基配列をprimer 3またはベクターNTIのソフトウエア
にかけて得られる、プライマーまたはプローブの候補配
列もしくは少なくとも該配列を一部に含む配列をプライ
マーまたはプローブとして使用することができる。
(認識)対象の遺伝子(配列番号:1-159)に応じて、配列
番号:1-159のいずれかに示される塩基配列をもとにし
て、例えばprimer 3 (HYPERLINK http://www.genome.w
i.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3.cgi)あるいはベク
ターNTI(Infomax社製)を利用して設計することができ
る。具体的には配列番号:1-159のいずれかに示される
塩基配列をprimer 3またはベクターNTIのソフトウエア
にかけて得られる、プライマーまたはプローブの候補配
列もしくは少なくとも該配列を一部に含む配列をプライ
マーまたはプローブとして使用することができる。
【0063】本発明疾患マーカーは、上述するように連
続する少なくとも15塩基の長さを有するものであればよ
いが、具体的には該マーカーの用途に応じて、その長さ
を適宜選択し設定することができる。
続する少なくとも15塩基の長さを有するものであればよ
いが、具体的には該マーカーの用途に応じて、その長さ
を適宜選択し設定することができる。
【0064】(1-2)プローブまたはプライマーとしての
ポリヌクレオチド 本発明の疾患マーカーは、上記各遺伝子の発現によって
生じたRNAまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特
異的に認識し増幅するためのプライマーとして、または
該RNAまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特異的
に検出するためのプローブとして利用することができ
る。
ポリヌクレオチド 本発明の疾患マーカーは、上記各遺伝子の発現によって
生じたRNAまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特
異的に認識し増幅するためのプライマーとして、または
該RNAまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特異的
に検出するためのプローブとして利用することができ
る。
【0065】糖尿病性腎症の検出(遺伝子診断)において
プライマーとして用いられる本発明疾患マーカーは、通
常15bp-100bp、好ましくは15bp-50bp、より好ましくは1
5bp-35bpの塩基長を有する。また検出プローブとして用
いられる本発明疾患マーカーは、通常15bp-全配列の塩
基数、好ましくは15bp-1kb、より好ましくは100bp-1kb
の塩基長を有する。
プライマーとして用いられる本発明疾患マーカーは、通
常15bp-100bp、好ましくは15bp-50bp、より好ましくは1
5bp-35bpの塩基長を有する。また検出プローブとして用
いられる本発明疾患マーカーは、通常15bp-全配列の塩
基数、好ましくは15bp-1kb、より好ましくは100bp-1kb
の塩基長を有する。
【0066】本発明疾患マーカーは、ノーザンブロット
法、RT-PCR法、in situハイブリダーゼーション法など
の、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法におい
て、常法に従ってプライマーまたはプローブとして利用
することができる。該利用によって糖尿病性腎症に関連
する配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の発現の有無または発現レベル(発現量)を評
価することができる。
法、RT-PCR法、in situハイブリダーゼーション法など
の、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法におい
て、常法に従ってプライマーまたはプローブとして利用
することができる。該利用によって糖尿病性腎症に関連
する配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の発現の有無または発現レベル(発現量)を評
価することができる。
【0067】測定対象とする試料は、使用する検出方法
の種類に応じて適宜選択することができる。該試料は、
例えば、被験者の腎臓の一部をバイオプシなどで採取
し、そこから常法に従って調製したtotal RNAであって
もよいし、該RNAをもとにして調製される各種のポリヌ
クレオチドであってもよい。
の種類に応じて適宜選択することができる。該試料は、
例えば、被験者の腎臓の一部をバイオプシなどで採取
し、そこから常法に従って調製したtotal RNAであって
もよいし、該RNAをもとにして調製される各種のポリヌ
クレオチドであってもよい。
【0068】また、配列番号:1-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子の生体組織における発現レベ
ルは、DNAチップを利用して検出あるいは定量すること
ができる。この場合、本発明疾患マーカーは当該DNAチ
ップのプローブとして使用することができる(例えば、A
ffymetrix社のGene Chip Human Genome U95 A,B,C,D,E
の場合、25bpの長さのポリヌクレオチドプローブとして
用いられる)。かかるDNAチップを、生体組織から採取し
たRNAをもとに調製される標識DNAまたはRNAとハイブリ
ダイズさせることにより、本発明疾患マーカー(プロー
ブ)と標識DNAまたはRNAとの複合体が形成される。該複
合体を該標識DNAまたはRNAの標識を指標として検出する
ことにより、配列番号:1-159のいずれかの塩基配列か
らなる遺伝子の生体組織中での発現の有無または発現レ
ベル(発現量)が評価できる。
の塩基配列を有する遺伝子の生体組織における発現レベ
ルは、DNAチップを利用して検出あるいは定量すること
ができる。この場合、本発明疾患マーカーは当該DNAチ
ップのプローブとして使用することができる(例えば、A
ffymetrix社のGene Chip Human Genome U95 A,B,C,D,E
の場合、25bpの長さのポリヌクレオチドプローブとして
用いられる)。かかるDNAチップを、生体組織から採取し
たRNAをもとに調製される標識DNAまたはRNAとハイブリ
ダイズさせることにより、本発明疾患マーカー(プロー
ブ)と標識DNAまたはRNAとの複合体が形成される。該複
合体を該標識DNAまたはRNAの標識を指標として検出する
ことにより、配列番号:1-159のいずれかの塩基配列か
らなる遺伝子の生体組織中での発現の有無または発現レ
ベル(発現量)が評価できる。
【0069】なお、上記DNAチップは、配列番号:1-159
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子と結合し
得る1種または2種以上の本発明疾患マーカーを含んでい
ればよい。複数の疾患マーカーを含むDNAチップの利用
によれば、ひとつの生体試料について、同時に複数の遺
伝子の発現の有無または発現レベルの評価が可能であ
る。
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子と結合し
得る1種または2種以上の本発明疾患マーカーを含んでい
ればよい。複数の疾患マーカーを含むDNAチップの利用
によれば、ひとつの生体試料について、同時に複数の遺
伝子の発現の有無または発現レベルの評価が可能であ
る。
【0070】本発明疾患マーカーは、糖尿病性腎症の診
断、検出(罹患の有無や罹患の程度の診断)に有用であ
る。具体的には、該疾患マーカーを利用した糖尿病性腎
症の診断は、被験者の腎臓組織と正常者の腎臓組織にお
ける配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルの違いを判定することに
よって行うことができる。
断、検出(罹患の有無や罹患の程度の診断)に有用であ
る。具体的には、該疾患マーカーを利用した糖尿病性腎
症の診断は、被験者の腎臓組織と正常者の腎臓組織にお
ける配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルの違いを判定することに
よって行うことができる。
【0071】この場合、遺伝子発現レベルの違いには、
発現のある/なしの違いだけでなく、被験者の腎臓組織
と正常者の腎臓組織の両者ともに発現がある場合でも、
両者間の発現量の格差が2倍以上、好ましくは3倍以上の
場合が含まれる。
発現のある/なしの違いだけでなく、被験者の腎臓組織
と正常者の腎臓組織の両者ともに発現がある場合でも、
両者間の発現量の格差が2倍以上、好ましくは3倍以上の
場合が含まれる。
【0072】より具体的には、配列番号:1-86のいずれ
かに記載の塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患
者の腎臓において特異的に発現誘導(発現増大)を示すの
で、被験者の腎臓で特異的に発現しているか、或いは該
発現量が正常な腎臓における発現量と比べて好ましくは
2倍以上、より好ましくは3倍以上増大していれば、該被
験者について糖尿病性腎症の罹患が疑われる。この場合
の糖尿病性腎症の検出(診断)には、上記遺伝子に対応す
るいずれかの塩基配列(配列番号:1-86のいずれかに記
載の塩基配列)において、連続する少なくとも15塩基長
を有するポリヌクレオチド/またはそれに相補的なポリ
ヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーが有用であ
る。
かに記載の塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患
者の腎臓において特異的に発現誘導(発現増大)を示すの
で、被験者の腎臓で特異的に発現しているか、或いは該
発現量が正常な腎臓における発現量と比べて好ましくは
2倍以上、より好ましくは3倍以上増大していれば、該被
験者について糖尿病性腎症の罹患が疑われる。この場合
の糖尿病性腎症の検出(診断)には、上記遺伝子に対応す
るいずれかの塩基配列(配列番号:1-86のいずれかに記
載の塩基配列)において、連続する少なくとも15塩基長
を有するポリヌクレオチド/またはそれに相補的なポリ
ヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーが有用であ
る。
【0073】中でも、配列番号1、2、53または54のいず
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に
比べて糖尿病性腎症患者の腎臓において10倍以上の発現
増大を示す。従って、上記遺伝子に対応するいずれかに
記載の塩基配列(配列番号:1、2、53または54の塩基配
列)において、連続する少なくとも15塩基長を有するポ
リヌクレオチド/またはそれに相補的なポリヌクレオチ
ドからなる本発明の疾患マーカーは特に有用である。
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に
比べて糖尿病性腎症患者の腎臓において10倍以上の発現
増大を示す。従って、上記遺伝子に対応するいずれかに
記載の塩基配列(配列番号:1、2、53または54の塩基配
列)において、連続する少なくとも15塩基長を有するポ
リヌクレオチド/またはそれに相補的なポリヌクレオチ
ドからなる本発明の疾患マーカーは特に有用である。
【0074】一方、配列番号:87-159のいずれかの塩基
配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に比して、糖尿病性
腎症患者の腎臓において特異的に発現減少を示すので、
被験者の腎臓において発現していないか、或いは該発現
量が正常な腎臓における発現量と比べて好ましくは2倍
以上、より好ましくは3倍以上減少していれば、該被験
者について糖尿病性腎症の罹患が疑われる。この場合の
糖尿病性腎症の検出(診断)には、上記遺伝子に対応する
いずれかに記載の塩基配列(配列番号:87-159のいずれ
かに記載の塩基配列)において、連続する少なくとも15
塩基長を有するポリヌクレオチド/またはそれに相補的
なポリヌクレオチドからなる本発明疾患マーカーが有用
である。
配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に比して、糖尿病性
腎症患者の腎臓において特異的に発現減少を示すので、
被験者の腎臓において発現していないか、或いは該発現
量が正常な腎臓における発現量と比べて好ましくは2倍
以上、より好ましくは3倍以上減少していれば、該被験
者について糖尿病性腎症の罹患が疑われる。この場合の
糖尿病性腎症の検出(診断)には、上記遺伝子に対応する
いずれかに記載の塩基配列(配列番号:87-159のいずれ
かに記載の塩基配列)において、連続する少なくとも15
塩基長を有するポリヌクレオチド/またはそれに相補的
なポリヌクレオチドからなる本発明疾患マーカーが有用
である。
【0075】中でも、配列番号:87または129に記載の
塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に比べて糖尿病
性腎症患者の腎臓において10倍以上の発現の減少を示
す。従って、これらの遺伝子に対応する塩基配列(配列
番号:87または129に記載の塩基配列)において連続する
少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチド/またはそ
れに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マ
ーカーが特に有用である。
塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓に比べて糖尿病
性腎症患者の腎臓において10倍以上の発現の減少を示
す。従って、これらの遺伝子に対応する塩基配列(配列
番号:87または129に記載の塩基配列)において連続する
少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチド/またはそ
れに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マ
ーカーが特に有用である。
【0076】本発明において糖尿病性腎症の検出(診断)
は、被験者の生体組織、特に腎臓における配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の少な
くとも1つの発現の有無または発現レベル(発現量)を評
価することによって行われる。検出(診断)の精度や正確
性を高めるためには、上記遺伝子の2以上、好ましくは
複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1以上、さ
らにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上について、
その発現の有無または発現レベル(発現量)を評価するこ
とが望ましい。
は、被験者の生体組織、特に腎臓における配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の少な
くとも1つの発現の有無または発現レベル(発現量)を評
価することによって行われる。検出(診断)の精度や正確
性を高めるためには、上記遺伝子の2以上、好ましくは
複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1以上、さ
らにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上について、
その発現の有無または発現レベル(発現量)を評価するこ
とが望ましい。
【0077】(1-3) 抗体
本発明は、糖尿病性腎症の疾患マーカーとして配列番
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の発現産物(蛋白質)を特異的に認識することができる抗
体を提供する。該遺伝子発現産物の具体例としては、例
えば配列番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、4
8、50、51、98および126のいずれかに記載の塩基配列を
有する遺伝子によってコードされる蛋白質を挙げること
ができる。これらの各塩基配列によってコードされるア
ミノ酸配列の具体例は、例えば配列番号:160-173で示
される。これらの塩基配列とアミノ酸配列との関連は、
後記実施例中、表1-表3に示すとおりである。
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の発現産物(蛋白質)を特異的に認識することができる抗
体を提供する。該遺伝子発現産物の具体例としては、例
えば配列番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、4
8、50、51、98および126のいずれかに記載の塩基配列を
有する遺伝子によってコードされる蛋白質を挙げること
ができる。これらの各塩基配列によってコードされるア
ミノ酸配列の具体例は、例えば配列番号:160-173で示
される。これらの塩基配列とアミノ酸配列との関連は、
後記実施例中、表1-表3に示すとおりである。
【0078】本発明抗体は、その形態に特に制限はな
く、上記蛋白質を免疫抗原とするポリクローナル抗体で
あっても、またモノクローナル抗体であってもよい。さ
らに当該蛋白質を構成するアミノ酸配列のうち少なくと
も連続する、通常8アミノ酸、好ましくは15アミノ酸、
更に好ましくは20アミノ酸からなるポリペプチドに対し
て抗原結合性を有する抗体も、本発明抗体に含まれる。
く、上記蛋白質を免疫抗原とするポリクローナル抗体で
あっても、またモノクローナル抗体であってもよい。さ
らに当該蛋白質を構成するアミノ酸配列のうち少なくと
も連続する、通常8アミノ酸、好ましくは15アミノ酸、
更に好ましくは20アミノ酸からなるポリペプチドに対し
て抗原結合性を有する抗体も、本発明抗体に含まれる。
【0079】これらの抗体の製造方法は、すでに周知で
あり、本発明抗体もこれらの常法に従って製造すること
ができる(Current protocols in Molecular Biology ed
it.Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and S
ons. Section 11.12-11.13)。具体的には、本発明抗体
がポリクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌
などで発現し精製した上記蛋白質を用いて、あるいは常
法に従って当該蛋白質の部分アミノ酸配列を有するオリ
ゴペプチドを合成して、家兎などの非ヒト動物に免疫
し、該免疫動物の血清から常法に従って得ることが可能
である。一方、モノクローナル抗体の場合には、常法に
従って大腸菌などで発現し精製した上記蛋白質、あるい
はこれら蛋白質の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプ
チドをマウスなどの非ヒト動物に免疫し、得られた脾臓
細胞と骨髄腫細胞とを細胞融合させて調製したハイブリ
ドーマ細胞の中から得ることができる(Current protoco
ls in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (198
7) Publish. John Wiley andSons. Section 11.4-11.1
1)。
あり、本発明抗体もこれらの常法に従って製造すること
ができる(Current protocols in Molecular Biology ed
it.Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and S
ons. Section 11.12-11.13)。具体的には、本発明抗体
がポリクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌
などで発現し精製した上記蛋白質を用いて、あるいは常
法に従って当該蛋白質の部分アミノ酸配列を有するオリ
ゴペプチドを合成して、家兎などの非ヒト動物に免疫
し、該免疫動物の血清から常法に従って得ることが可能
である。一方、モノクローナル抗体の場合には、常法に
従って大腸菌などで発現し精製した上記蛋白質、あるい
はこれら蛋白質の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプ
チドをマウスなどの非ヒト動物に免疫し、得られた脾臓
細胞と骨髄腫細胞とを細胞融合させて調製したハイブリ
ドーマ細胞の中から得ることができる(Current protoco
ls in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (198
7) Publish. John Wiley andSons. Section 11.4-11.1
1)。
【0080】抗体の作製に免疫抗原として使用される蛋
白質は、本発明により提供される遺伝子の配列情報(配
列番号:1-159、例えば配列番号:4、10、12、13、20、
29、38、42、47、48、50、51、98および126で示される
遺伝子の配列情報)に基づいて、DNAクローニング、各プ
ラスミドの構築、宿主へのトランスフェクション、形質
転換体の培養および培養物からの蛋白質の回収の操作に
より得ることができる。これらの操作は、当業者に既知
の方法、あるいは文献記載の方法(Molecular Cloning,
T.Maniatis et al., CSH Laboratory (1983), DNA Clon
ing, DM. Glover, IRL PRESS (1985))などに準じて行う
ことができる。
白質は、本発明により提供される遺伝子の配列情報(配
列番号:1-159、例えば配列番号:4、10、12、13、20、
29、38、42、47、48、50、51、98および126で示される
遺伝子の配列情報)に基づいて、DNAクローニング、各プ
ラスミドの構築、宿主へのトランスフェクション、形質
転換体の培養および培養物からの蛋白質の回収の操作に
より得ることができる。これらの操作は、当業者に既知
の方法、あるいは文献記載の方法(Molecular Cloning,
T.Maniatis et al., CSH Laboratory (1983), DNA Clon
ing, DM. Glover, IRL PRESS (1985))などに準じて行う
ことができる。
【0081】具体的には、配列番号:160-173のいずれ
かに記載のアミノ酸配列をコードする遺伝子が所望の宿
主細胞中で発現できる組み換えDNA(発現ベクター)を作
製し、これを宿主細胞に導入して形質転換し、該形質転
換体を培養して、得られる培養物から、目的蛋白質を回
収することによって、本発明抗体の製造のための免疫抗
原としての蛋白質を得ることができる。これらの蛋白質
は、また、本発明により提供される遺伝子情報(配列番
号:1-159)から常法に従って得られるアミノ酸配列情報
および/または本発明により提供されるアミノ酸配列情
報(配列番号:160-173)に従って、一般的な化学合成法
(ペプチド合成)によって製造することもできる。
かに記載のアミノ酸配列をコードする遺伝子が所望の宿
主細胞中で発現できる組み換えDNA(発現ベクター)を作
製し、これを宿主細胞に導入して形質転換し、該形質転
換体を培養して、得られる培養物から、目的蛋白質を回
収することによって、本発明抗体の製造のための免疫抗
原としての蛋白質を得ることができる。これらの蛋白質
は、また、本発明により提供される遺伝子情報(配列番
号:1-159)から常法に従って得られるアミノ酸配列情報
および/または本発明により提供されるアミノ酸配列情
報(配列番号:160-173)に従って、一般的な化学合成法
(ペプチド合成)によって製造することもできる。
【0082】なお、本発明の蛋白質には、配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、1
2、13、20、29、38、42、47、48、50、51、98および126
のいずれかで示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質)のみならず、その相同物も包含され
る。該相同物としては、上記遺伝子によってコードされ
る蛋白質のアミノ酸配列、具体的には配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列において、1もしく
は複数のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ
酸配列からなり、且つ、それぞれの蛋白質の公知の機能
と同等の生物学的機能を有するか、および/または免疫
学的活性において同等の活性を有する蛋白質を挙げるこ
とができる。
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、1
2、13、20、29、38、42、47、48、50、51、98および126
のいずれかで示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質)のみならず、その相同物も包含され
る。該相同物としては、上記遺伝子によってコードされ
る蛋白質のアミノ酸配列、具体的には配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列において、1もしく
は複数のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ
酸配列からなり、且つ、それぞれの蛋白質の公知の機能
と同等の生物学的機能を有するか、および/または免疫
学的活性において同等の活性を有する蛋白質を挙げるこ
とができる。
【0083】ここで配列番号:1-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質の
公知の機能と同等の生物学的機能を有する蛋白質として
は、各々対応する蛋白質(具体的には、配列番号:160-1
73のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質)
と生化学的または薬理学的機能において同等の機能を有
する蛋白質を挙げることができる。また、上記蛋白質と
免疫学的活性において同等の活性を有する蛋白質として
は、適当な動物あるいはその細胞において特定の免疫反
応を誘発し、かつ各対応する蛋白質に対する抗体と特異
的に結合する能力を有する蛋白質を挙げることができ
る。
の塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質の
公知の機能と同等の生物学的機能を有する蛋白質として
は、各々対応する蛋白質(具体的には、配列番号:160-1
73のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質)
と生化学的または薬理学的機能において同等の機能を有
する蛋白質を挙げることができる。また、上記蛋白質と
免疫学的活性において同等の活性を有する蛋白質として
は、適当な動物あるいはその細胞において特定の免疫反
応を誘発し、かつ各対応する蛋白質に対する抗体と特異
的に結合する能力を有する蛋白質を挙げることができ
る。
【0084】なお、蛋白質におけるアミノ酸の変異数や
変異部位は、その生物学的機能および/または免疫学的
活性が保持される限り制限はない。生物学的機能や免疫
学的活性を喪失することなくアミノ酸残基が、どのよう
に、何個置換、挿入あるいは欠失されればよいかを決定
する指標は、当業者に周知のコンピュータプログラム、
例えばDNA Star softwareを用いて見出すことができ
る。例えば変異数は、典型的には、全アミノ酸の10%以
内であり、好ましくは全アミノ酸の5%以内であり、さ
らに好ましくは全アミノ酸の1%以内である。また置換
されるアミノ酸は、置換後に得られる蛋白質が、置換前
の蛋白質(配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列
を有する遺伝子によりコードされる蛋白質)の生物学的
機能および/または免疫学的活性を保持している限り、
特に制限されないが、蛋白質の構造保持の観点から、残
基の極性、電荷、可溶性、疎水性、親水性並びに両親媒
性など、置換前のアミノ酸と似た性質を有するアミノ酸
であることが好ましい。例えば、Ala、Val、Leu、Ile、
Pro、Met、PheおよびTrpは互いに非極性アミノ酸に分類
されるアミノ酸であり、Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn
およびGlnは互いに非荷電性アミノ酸に分類されるアミ
ノ酸であり、AspおよびGluは互いに酸性アミノ酸に分類
されるアミノ酸であり、またLys、ArgおよびHisは互い
に塩基性アミノ酸に分類されるアミノ酸である。ゆえ
に、これらを指標として同群に属するアミノ酸を適宜選
択することができる。
変異部位は、その生物学的機能および/または免疫学的
活性が保持される限り制限はない。生物学的機能や免疫
学的活性を喪失することなくアミノ酸残基が、どのよう
に、何個置換、挿入あるいは欠失されればよいかを決定
する指標は、当業者に周知のコンピュータプログラム、
例えばDNA Star softwareを用いて見出すことができ
る。例えば変異数は、典型的には、全アミノ酸の10%以
内であり、好ましくは全アミノ酸の5%以内であり、さ
らに好ましくは全アミノ酸の1%以内である。また置換
されるアミノ酸は、置換後に得られる蛋白質が、置換前
の蛋白質(配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列
を有する遺伝子によりコードされる蛋白質)の生物学的
機能および/または免疫学的活性を保持している限り、
特に制限されないが、蛋白質の構造保持の観点から、残
基の極性、電荷、可溶性、疎水性、親水性並びに両親媒
性など、置換前のアミノ酸と似た性質を有するアミノ酸
であることが好ましい。例えば、Ala、Val、Leu、Ile、
Pro、Met、PheおよびTrpは互いに非極性アミノ酸に分類
されるアミノ酸であり、Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn
およびGlnは互いに非荷電性アミノ酸に分類されるアミ
ノ酸であり、AspおよびGluは互いに酸性アミノ酸に分類
されるアミノ酸であり、またLys、ArgおよびHisは互い
に塩基性アミノ酸に分類されるアミノ酸である。ゆえ
に、これらを指標として同群に属するアミノ酸を適宜選
択することができる。
【0085】また本発明抗体は、配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードさ
れる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、12、13、2
0、29、38、42、47、48、50、51、98および126のいずれ
かで示される遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番
号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質)の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチド
を用いて調製されるものであってもよい。かかる抗体の
製造のために用いられるオリゴペプチドは、機能的な生
物活性を有することは要しないが、各々対応する上記の
蛋白質と同様な免疫原特性を有するものであることが望
ましい。好ましくはかかる特性を有し、配列番号:1-15
9のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によって
コードされる蛋白質のアミノ酸配列、具体的には、配列
番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、48、50、5
1、98および126のいずれかに記載の遺伝子によりコード
される蛋白質のアミノ酸配列(配列番号:160-173のいず
れかで示されるアミノ酸配列)において、少なくとも連
続する、通常8アミノ酸、好ましくは15アミノ酸、より
好ましくは20アミノ酸からなるオリゴペプチドを例示す
ることができる。
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードさ
れる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、12、13、2
0、29、38、42、47、48、50、51、98および126のいずれ
かで示される遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番
号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質)の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチド
を用いて調製されるものであってもよい。かかる抗体の
製造のために用いられるオリゴペプチドは、機能的な生
物活性を有することは要しないが、各々対応する上記の
蛋白質と同様な免疫原特性を有するものであることが望
ましい。好ましくはかかる特性を有し、配列番号:1-15
9のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によって
コードされる蛋白質のアミノ酸配列、具体的には、配列
番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、48、50、5
1、98および126のいずれかに記載の遺伝子によりコード
される蛋白質のアミノ酸配列(配列番号:160-173のいず
れかで示されるアミノ酸配列)において、少なくとも連
続する、通常8アミノ酸、好ましくは15アミノ酸、より
好ましくは20アミノ酸からなるオリゴペプチドを例示す
ることができる。
【0086】かかるオリゴペプチドに対する抗体の製造
は、宿主に応じて種々のアジュバントを用いて免疫学的
反応を高めることによって行うこともできる。限定はさ
れないが、そのようなアジュバントには、フロイントア
ジュバント、水酸化アルミニウムのようなミネラルゲ
ル、並びにリゾレシチン、プルロニックポリオル、ポリ
アニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘ
モシアニンおよびジニトロフェノールのような表面活性
物質、BCG(カルメット−ゲラン桿菌)やコリネバクテリ
ウム-パルヴムなどのヒトアジュバントなどがある。
は、宿主に応じて種々のアジュバントを用いて免疫学的
反応を高めることによって行うこともできる。限定はさ
れないが、そのようなアジュバントには、フロイントア
ジュバント、水酸化アルミニウムのようなミネラルゲ
ル、並びにリゾレシチン、プルロニックポリオル、ポリ
アニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘ
モシアニンおよびジニトロフェノールのような表面活性
物質、BCG(カルメット−ゲラン桿菌)やコリネバクテリ
ウム-パルヴムなどのヒトアジュバントなどがある。
【0087】本発明の抗体は、配列番号:1-159のいず
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードさ
れる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、12、13、2
0、29、38、42、47、48、50、51、98および126のいずれ
かに記載の遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質)に、特異的に結合する性質を有することから、
該抗体を利用することによって、被験者の組織内に発現
した上記蛋白質を特異的に検出することができる。すな
わち、当該抗体は被験者の組織内における上記蛋白質の
発現の有無およびその発現の程度を検出するためのプロ
ーブとして有用である。
れかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードさ
れる蛋白質、具体的には配列番号:4、10、12、13、2
0、29、38、42、47、48、50、51、98および126のいずれ
かに記載の遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番
号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する
蛋白質)に、特異的に結合する性質を有することから、
該抗体を利用することによって、被験者の組織内に発現
した上記蛋白質を特異的に検出することができる。すな
わち、当該抗体は被験者の組織内における上記蛋白質の
発現の有無およびその発現の程度を検出するためのプロ
ーブとして有用である。
【0088】具体的には、患者の腎臓の一部をバイオプ
シなどで採取し、そこから常法に従って蛋白質を調製し
て、例えばウェスタンブロット法、ELISA法など公知の
検出方法において、上記抗体を常法に従ってプローブと
して使用することによって上記蛋白質を検出することが
できる。
シなどで採取し、そこから常法に従って蛋白質を調製し
て、例えばウェスタンブロット法、ELISA法など公知の
検出方法において、上記抗体を常法に従ってプローブと
して使用することによって上記蛋白質を検出することが
できる。
【0089】糖尿病性腎症の診断に際しては、被験者の
腎臓における配列番号:1-159のいずれかで示される塩
基配列を有する遺伝子によってコードされる蛋白質、具
体的には、配列番号:4、10、12、13、20、29、38、4
2、47、48、50、51、98および126のいずれかで示される
遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番号:160-173の
いずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質)の少
なくとも1つの発現量と、正常な腎臓における対応蛋白
質の発現量とを対比して、その違いを判定すればよい。
この場合、蛋白量の違いには、蛋白質のある/なしと共
に、蛋白質の量の違いが2倍以上、好ましくは3倍以上の
場合が含まれる。
腎臓における配列番号:1-159のいずれかで示される塩
基配列を有する遺伝子によってコードされる蛋白質、具
体的には、配列番号:4、10、12、13、20、29、38、4
2、47、48、50、51、98および126のいずれかで示される
遺伝子によりコードされる蛋白質(配列番号:160-173の
いずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質)の少
なくとも1つの発現量と、正常な腎臓における対応蛋白
質の発現量とを対比して、その違いを判定すればよい。
この場合、蛋白量の違いには、蛋白質のある/なしと共
に、蛋白質の量の違いが2倍以上、好ましくは3倍以上の
場合が含まれる。
【0090】具体的には、配列番号:1-86のいずれかに
記載の塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の
腎臓で特異的に発現誘導(増大)を示し、発現産物量も増
大すので、被験者の腎臓由来の組織または細胞における
該遺伝子の発現産物(上記遺伝子によりコードされる蛋
白質、具体的には配列番号:160-171のいずれかで示さ
れるアミノ酸配列を有する蛋白質)の量が、正常な腎臓
における同遺伝子の発現産物量と比べて2倍以上、好ま
しくは3倍以上多いことが判定されれば、糖尿病性腎症
の罹患が疑われる。この場合の糖尿病性腎症の検出(診
断)には、各々の遺伝子がコードする蛋白質、具体的に
は、配列番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、4
8、50および51のいずれかで示される遺伝子によりコー
ドされる蛋白質(配列番号:160-171のいずれかで示され
るアミノ酸配列を有する蛋白質)を特異的に認識する抗
体である本発明疾患マーカーが有用である。
記載の塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の
腎臓で特異的に発現誘導(増大)を示し、発現産物量も増
大すので、被験者の腎臓由来の組織または細胞における
該遺伝子の発現産物(上記遺伝子によりコードされる蛋
白質、具体的には配列番号:160-171のいずれかで示さ
れるアミノ酸配列を有する蛋白質)の量が、正常な腎臓
における同遺伝子の発現産物量と比べて2倍以上、好ま
しくは3倍以上多いことが判定されれば、糖尿病性腎症
の罹患が疑われる。この場合の糖尿病性腎症の検出(診
断)には、各々の遺伝子がコードする蛋白質、具体的に
は、配列番号:4、10、12、13、20、29、38、42、47、4
8、50および51のいずれかで示される遺伝子によりコー
ドされる蛋白質(配列番号:160-171のいずれかで示され
るアミノ酸配列を有する蛋白質)を特異的に認識する抗
体である本発明疾患マーカーが有用である。
【0091】中でも、配列番号:1、2、53または54に示
される塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の
腎臓において10倍以上の発現誘導(増大)を示すので、特
に、これらの配列番号で示される塩基配列を有する遺伝
子によってコードされる蛋白質を特異的に認識する抗体
は、疾患マーカーとして糖尿病性腎症の検出(診断)に有
用であると思われる。
される塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の
腎臓において10倍以上の発現誘導(増大)を示すので、特
に、これらの配列番号で示される塩基配列を有する遺伝
子によってコードされる蛋白質を特異的に認識する抗体
は、疾患マーカーとして糖尿病性腎症の検出(診断)に有
用であると思われる。
【0092】一方、配列番号:87-159に示される塩基配
列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の腎臓で特異的
に発現抑制(減少)を示し、その発現産物量も減少するの
で、被験者の腎臓由来の組織または細胞における該遺伝
子の発現産物(上記遺伝子によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:172または173で示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質)の量が、正常な腎臓における同遺
伝子の発現産物量と比べて2倍以上、好ましくは3倍以上
少ないことが判定されれば、糖尿病性腎症の罹患が疑わ
れる。この場合の糖尿病性腎症の検出(診断)には、各々
の遺伝子がコードする蛋白質、具体的には配列番号:98
または126で示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質)を特異的に認識する抗体である本発明疾患
マーカーが有用である。
列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の腎臓で特異的
に発現抑制(減少)を示し、その発現産物量も減少するの
で、被験者の腎臓由来の組織または細胞における該遺伝
子の発現産物(上記遺伝子によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:172または173で示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質)の量が、正常な腎臓における同遺
伝子の発現産物量と比べて2倍以上、好ましくは3倍以上
少ないことが判定されれば、糖尿病性腎症の罹患が疑わ
れる。この場合の糖尿病性腎症の検出(診断)には、各々
の遺伝子がコードする蛋白質、具体的には配列番号:98
または126で示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有
する蛋白質)を特異的に認識する抗体である本発明疾患
マーカーが有用である。
【0093】中でも、配列番号:87または129で示され
る塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の腎臓
において10倍以上の発現抑制(減少)を示すので、特に、
配列番号:87または129の塩基配列を有する遺伝子によ
ってコードされる蛋白質を特異的に認識する抗体は、疾
患マーカーとして糖尿病性腎症の検出(診断)に有用であ
ると思われる。
る塩基配列を有する遺伝子は、糖尿病性腎症患者の腎臓
において10倍以上の発現抑制(減少)を示すので、特に、
配列番号:87または129の塩基配列を有する遺伝子によ
ってコードされる蛋白質を特異的に認識する抗体は、疾
患マーカーとして糖尿病性腎症の検出(診断)に有用であ
ると思われる。
【0094】(2)糖尿病性腎症の検出方法(診断方法)
本発明は、前述した糖尿病性腎症の疾患マーカーを利用
する糖尿病性腎症の検出方法(診断方法)を提供する。
する糖尿病性腎症の検出方法(診断方法)を提供する。
【0095】本発明の検出方法は、具体的には、被験者
の腎臓の一部をバイオプシなどで採取し、そこに含まれ
る糖尿病性腎症に関連する配列番号:1-159のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル
(発現量)、またはこれらの遺伝子に由来する蛋白質の
量を測定することにより、糖尿病性腎症の罹患の有無ま
たはその程度を検出(診断)するものである。
の腎臓の一部をバイオプシなどで採取し、そこに含まれ
る糖尿病性腎症に関連する配列番号:1-159のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル
(発現量)、またはこれらの遺伝子に由来する蛋白質の
量を測定することにより、糖尿病性腎症の罹患の有無ま
たはその程度を検出(診断)するものである。
【0096】本発明の検出方法は、次の(a)、(b)および
(c)の工程を含む: (a) 被験者の生体試料と本発明疾患マーカーを接触させ
る工程、(b) 生体試料中の配列番号:1-159のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、
または配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を
有する遺伝子によってコードされる蛋白質の量、具体的
には、配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の量を、上記疾患マーカーを指標
として測定する工程、(c) 上記(b)の結果をもとに、糖
尿病性腎症の罹患を判断する工程。
(c)の工程を含む: (a) 被験者の生体試料と本発明疾患マーカーを接触させ
る工程、(b) 生体試料中の配列番号:1-159のいずれか
に記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、
または配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を
有する遺伝子によってコードされる蛋白質の量、具体的
には、配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の量を、上記疾患マーカーを指標
として測定する工程、(c) 上記(b)の結果をもとに、糖
尿病性腎症の罹患を判断する工程。
【0097】ここで用いられる生体試料は、被験者の腎
臓由来の組織乃至細胞、これらから調製されるRNAもし
くはそれらからさらに調製されるポリヌクレオチド、ま
たは上記組織などから調製される蛋白質である。かかる
RNA、ポリヌクレオチドまたは蛋白質は、被験者の腎臓
の一部をバイオプシなどで採取し、そこから常法に従っ
て調製することができる。
臓由来の組織乃至細胞、これらから調製されるRNAもし
くはそれらからさらに調製されるポリヌクレオチド、ま
たは上記組織などから調製される蛋白質である。かかる
RNA、ポリヌクレオチドまたは蛋白質は、被験者の腎臓
の一部をバイオプシなどで採取し、そこから常法に従っ
て調製することができる。
【0098】本発明の診断方法は、測定対象として用い
る生体試料の種類に応じて、具体的には下記のようにし
て実施される。
る生体試料の種類に応じて、具体的には下記のようにし
て実施される。
【0099】(2-1) 測定対象の生体試料としてRNAを利
用する場合 生体試料としてRNAを利用する場合、本発明検出方法(診
断方法)は該RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定
することによって実施される。
用する場合 生体試料としてRNAを利用する場合、本発明検出方法(診
断方法)は該RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載
の塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定
することによって実施される。
【0100】この場合、本発明の検出方法は次の(a)、
(b)および(c)の工程を含む: (a) 被験者の生体試料と本発明疾患マーカーとを接触さ
せる工程、(b) 上記工程によって本発明の疾患マーカー
に特異的に結合した生体試料由来のRNAまたはそれから
転写された相補的なポリヌクレオチドを上記疾患マーカ
ーを指標として測定する工程、および(c) 上記(b)の結
果をもとに、糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。
(b)および(c)の工程を含む: (a) 被験者の生体試料と本発明疾患マーカーとを接触さ
せる工程、(b) 上記工程によって本発明の疾患マーカー
に特異的に結合した生体試料由来のRNAまたはそれから
転写された相補的なポリヌクレオチドを上記疾患マーカ
ーを指標として測定する工程、および(c) 上記(b)の結
果をもとに、糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。
【0101】本発明の糖尿病性腎症の検出方法(診断方
法)は、特に測定対象の生体試料としてRNAを利用して、
該RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列
を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定することに
よって実施される。具体的には、上記検出する遺伝子の
塩基配列に応じて、前述する本発明の疾患マーカー(配
列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列において連
続する少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチドおよ
び/またはその相補的なポリヌクレオチド)をプライマ
ーまたはプローブとして用いて、ノーザンブロット法、
RT-PCR法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼー
ション解析法などの公知の方法を行うことにより実施で
きる。
法)は、特に測定対象の生体試料としてRNAを利用して、
該RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列
を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定することに
よって実施される。具体的には、上記検出する遺伝子の
塩基配列に応じて、前述する本発明の疾患マーカー(配
列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列において連
続する少なくとも15塩基を有するポリヌクレオチドおよ
び/またはその相補的なポリヌクレオチド)をプライマ
ーまたはプローブとして用いて、ノーザンブロット法、
RT-PCR法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼー
ション解析法などの公知の方法を行うことにより実施で
きる。
【0102】ノーザンブロット法を利用する場合、本発
明の上記疾患マーカーをプローブとして用いることによ
って、RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子の発現の有無および発現レベルを検
出、測定することができる。具体的には、本発明の疾患
マーカー(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33Pなど:R
I)、蛍光物質などで標識し、それを、常法に従ってナイ
ロンメンブレンなどにトランスファーした被験者の生体
組織由来のRNAとハイブリダイズさせた後、形成された
標識疾患マーカー(DNA)とRNAとの二重鎖を、該疾患マー
カーの標識物(RI、蛍光物質など)に由来するシグナルを
放射線検出器(BAS-1800II、富士フィルム社製)、蛍光検
出器などで検出、測定する方法を例示することができ
る。
明の上記疾患マーカーをプローブとして用いることによ
って、RNA中の配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子の発現の有無および発現レベルを検
出、測定することができる。具体的には、本発明の疾患
マーカー(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33Pなど:R
I)、蛍光物質などで標識し、それを、常法に従ってナイ
ロンメンブレンなどにトランスファーした被験者の生体
組織由来のRNAとハイブリダイズさせた後、形成された
標識疾患マーカー(DNA)とRNAとの二重鎖を、該疾患マー
カーの標識物(RI、蛍光物質など)に由来するシグナルを
放射線検出器(BAS-1800II、富士フィルム社製)、蛍光検
出器などで検出、測定する方法を例示することができ
る。
【0103】また、AlkPhos Direct Labelling and Det
ection System (Amersham Pharamcia Biotech社製)を用
いて、該プロトコールに従って疾患マーカー(プローブD
NA)を標識し、被験者の生体組織由来のRNAとハイブリダ
イズさせた後、疾患マーカーの標識物に由来するシグナ
ルをマルチバイオイメージャーSTORM860 (AmershamPhar
macia Biotech社製)で検出、測定する方法を使用するこ
ともできる。
ection System (Amersham Pharamcia Biotech社製)を用
いて、該プロトコールに従って疾患マーカー(プローブD
NA)を標識し、被験者の生体組織由来のRNAとハイブリダ
イズさせた後、疾患マーカーの標識物に由来するシグナ
ルをマルチバイオイメージャーSTORM860 (AmershamPhar
macia Biotech社製)で検出、測定する方法を使用するこ
ともできる。
【0104】RT-PCR法を利用する場合、本発明疾患マー
カーをプライマーとして用いることによって、RNA中の
配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子の発現の有無および発現レベルを検出、測定する
ことができる。具体的には、被験者の生体組織由来のRN
Aから常法に従ってcDNAを調製し、これを鋳型として標
的遺伝子の領域が増幅できるように、本発明疾患マーカ
ーから調製した一対のプライマー(上記cDNA(−鎖)に結
合する正鎖、+鎖に結合する逆鎖)をこれとハイブリダ
イズさせて常法に従ってPCR法を行い、得られた増幅さ
れた二本鎖DNAを検出する。
カーをプライマーとして用いることによって、RNA中の
配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する
遺伝子の発現の有無および発現レベルを検出、測定する
ことができる。具体的には、被験者の生体組織由来のRN
Aから常法に従ってcDNAを調製し、これを鋳型として標
的遺伝子の領域が増幅できるように、本発明疾患マーカ
ーから調製した一対のプライマー(上記cDNA(−鎖)に結
合する正鎖、+鎖に結合する逆鎖)をこれとハイブリダ
イズさせて常法に従ってPCR法を行い、得られた増幅さ
れた二本鎖DNAを検出する。
【0105】増幅された二本鎖DNAの検出には、予めR
I、蛍光物質などで標識しておいたプライマーを用いて
上記PCRを行うことによって産生される標識二本鎖DNAを
検出する方法、産生された二本鎖DNAを常法に従ってナ
イロンメンブレンなどにトランスファーさせて、標識し
た疾患マーカーをプローブとして使用してこれとハイブ
リダイズさせて検出する方法などを用いることができ
る。なお、生成された標識二本鎖DNA産物はアジレント2
100バイオアナライザ(横河アナリティカルシステムズ社
製)などで測定することができる。また、SYBR Green RT
-PCR Reagents (Applied Biosystems社製)で該プロトコ
ールに従ってRT-PCR反応液を調製し、ABI PRIME 7700 S
equence Detection System (Applied Biosystems 社製)
で反応させて、該反応物を検出することもできる。
I、蛍光物質などで標識しておいたプライマーを用いて
上記PCRを行うことによって産生される標識二本鎖DNAを
検出する方法、産生された二本鎖DNAを常法に従ってナ
イロンメンブレンなどにトランスファーさせて、標識し
た疾患マーカーをプローブとして使用してこれとハイブ
リダイズさせて検出する方法などを用いることができ
る。なお、生成された標識二本鎖DNA産物はアジレント2
100バイオアナライザ(横河アナリティカルシステムズ社
製)などで測定することができる。また、SYBR Green RT
-PCR Reagents (Applied Biosystems社製)で該プロトコ
ールに従ってRT-PCR反応液を調製し、ABI PRIME 7700 S
equence Detection System (Applied Biosystems 社製)
で反応させて、該反応物を検出することもできる。
【0106】DNAチップ解析を利用する場合、本発明疾
患マーカーをDNAプローブ(1本鎖または2本鎖)として貼
り付けたDNAチップを用意し、これに被験者の生体組織
由来のRNAから常法によって調製されたcRNAをハイブリ
ダイズさせ、形成されたDNAとcRNAとの2本鎖を、本発明
疾患マーカーから調製される標識プローブと結合させて
検出する方法を採用することができる。また、上記DNA
チップとして、配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルの検出、測定
が可能なDNAチップを用いることもできる。かかる遺伝
子の発現レベルを検出、測定することができるDNAチッ
プとしては、Affymetrix社のGene Chip Human Genome U
95 A, B, C, D, Eを挙げることができる。かかるDNAチ
ップを用いた、被験者RNA中の配列番号:1-159のいずれ
かに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル
の検出、測定については、実施例において詳細に説明す
る。
患マーカーをDNAプローブ(1本鎖または2本鎖)として貼
り付けたDNAチップを用意し、これに被験者の生体組織
由来のRNAから常法によって調製されたcRNAをハイブリ
ダイズさせ、形成されたDNAとcRNAとの2本鎖を、本発明
疾患マーカーから調製される標識プローブと結合させて
検出する方法を採用することができる。また、上記DNA
チップとして、配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルの検出、測定
が可能なDNAチップを用いることもできる。かかる遺伝
子の発現レベルを検出、測定することができるDNAチッ
プとしては、Affymetrix社のGene Chip Human Genome U
95 A, B, C, D, Eを挙げることができる。かかるDNAチ
ップを用いた、被験者RNA中の配列番号:1-159のいずれ
かに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル
の検出、測定については、実施例において詳細に説明す
る。
【0107】(2-2) 測定対象の生体試料として蛋白質を
用いる場合 測定対象として蛋白質を用いる場合、糖尿病性腎症の検
出(診断)は生体試料中に存在する配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコード
される蛋白質、より具体的には、配列番号:4、10、1
2、13、20、29、38、42、47、48、50、51、98および126
のいずれかで示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質)を検出し、その発現蛋白量(レベル)を
測定することによって実施される。より詳しくは、配列
番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝
子によってコードされる蛋白質(具体的には配列番号16
0-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白
質)を認識する抗体を疾患マーカーとして用いて、ウエ
スタンブロット法などの公知方法で、上記蛋白質レベル
を検出、定量する。
用いる場合 測定対象として蛋白質を用いる場合、糖尿病性腎症の検
出(診断)は生体試料中に存在する配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコード
される蛋白質、より具体的には、配列番号:4、10、1
2、13、20、29、38、42、47、48、50、51、98および126
のいずれかで示される遺伝子によりコードされる蛋白質
(配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質)を検出し、その発現蛋白量(レベル)を
測定することによって実施される。より詳しくは、配列
番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝
子によってコードされる蛋白質(具体的には配列番号16
0-173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白
質)を認識する抗体を疾患マーカーとして用いて、ウエ
スタンブロット法などの公知方法で、上記蛋白質レベル
を検出、定量する。
【0108】ウエスタンブロット法は、一次抗体として
上記抗体(本発明疾患マーカー)を用いた後、二次抗体
として125Iなどの放射性同位元素、蛍光物質などで標識
した標識抗体(一次抗体に結合する標識抗体)を用い、得
られる標識結合物の放射性同位元素、蛍光物質などに由
来するシグナルを放射線測定器(BAS-1800II:富士フィ
ルム社製など)、蛍光検出器などで検出し、測定するこ
とによって実施できる。また、一次抗体として本発明疾
患マーカーを用いた後、ECL Plus Western Blotting De
tction System (Amersham Pharmacia Biotech 社製)を
用いて、該プロトコールに従って検出し、マルチバイオ
イメージャーSTORM860 (Amersham Pharmacia Biotech
社製)で測定することもできる。
上記抗体(本発明疾患マーカー)を用いた後、二次抗体
として125Iなどの放射性同位元素、蛍光物質などで標識
した標識抗体(一次抗体に結合する標識抗体)を用い、得
られる標識結合物の放射性同位元素、蛍光物質などに由
来するシグナルを放射線測定器(BAS-1800II:富士フィ
ルム社製など)、蛍光検出器などで検出し、測定するこ
とによって実施できる。また、一次抗体として本発明疾
患マーカーを用いた後、ECL Plus Western Blotting De
tction System (Amersham Pharmacia Biotech 社製)を
用いて、該プロトコールに従って検出し、マルチバイオ
イメージャーSTORM860 (Amersham Pharmacia Biotech
社製)で測定することもできる。
【0109】尚、上記において測定対象とする蛋白質の
うちには、既に解明されている機能または活性を有する
ものが存在する。そのような蛋白質の場合、その蛋白質
量(レベル)と機能乃至活性とは一定の相関関係を有して
いるので、蛋白質量の測定に代えて、該蛋白質の機能ま
たは活性の測定を行うことによっても、本発明の糖尿病
性腎症の検出(診断)を実施することができる。すなわ
ち、本発明は、かかる蛋白質の機能または活性を指標と
して、これを公知の方法に従って測定、評価することか
らなる、糖尿病性腎症の検出(診断)方法をも包含する。
うちには、既に解明されている機能または活性を有する
ものが存在する。そのような蛋白質の場合、その蛋白質
量(レベル)と機能乃至活性とは一定の相関関係を有して
いるので、蛋白質量の測定に代えて、該蛋白質の機能ま
たは活性の測定を行うことによっても、本発明の糖尿病
性腎症の検出(診断)を実施することができる。すなわ
ち、本発明は、かかる蛋白質の機能または活性を指標と
して、これを公知の方法に従って測定、評価することか
らなる、糖尿病性腎症の検出(診断)方法をも包含する。
【0110】例えば、蛋白質が既知の酵素である場合、
上記機能(活性)には当該酵素に対する基質の修飾活性や
切断活性が含まれ、これらは、例えば基質修飾量や切断
量などの測定により求めることができる。
上記機能(活性)には当該酵素に対する基質の修飾活性や
切断活性が含まれ、これらは、例えば基質修飾量や切断
量などの測定により求めることができる。
【0111】(2-3)糖尿病性腎症の診断
糖尿病性腎症の診断は、具体的には、被験者の腎臓にお
ける配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産物であ
る蛋白質、具体的には配列番号:160-173のいずれかで
示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の量(レベル)を、
正常者の腎臓における当該遺伝子発現レベルまたは当該
蛋白質の量(レベル)と比較し、両者の違いを判定するこ
とによって行うことができる。
ける配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産物であ
る蛋白質、具体的には配列番号:160-173のいずれかで
示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の量(レベル)を、
正常者の腎臓における当該遺伝子発現レベルまたは当該
蛋白質の量(レベル)と比較し、両者の違いを判定するこ
とによって行うことができる。
【0112】この場合、正常な腎臓から採取、調製した
生体試料(RNAまたは蛋白質)が必要であるが、これは糖
尿病性腎症に罹患していない人の腎臓をバイオプシなど
で採取することによって取得することができる。なお、
ここでいう「糖尿病性腎症に罹患していない人」とは、
少なくとも糖尿病性腎症の自覚症状がなく、好ましくは
他の検査方法、例えば血糖検査、尿中蛋白質の測定、糸
球体濾過率の測定などの腎機能検査の結果、糖尿病性腎
症でないと診断された人をいう。なお、当該「糖尿病性
腎症に罹患していない人」を、本明細書では単に正常者
という場合もある。
生体試料(RNAまたは蛋白質)が必要であるが、これは糖
尿病性腎症に罹患していない人の腎臓をバイオプシなど
で採取することによって取得することができる。なお、
ここでいう「糖尿病性腎症に罹患していない人」とは、
少なくとも糖尿病性腎症の自覚症状がなく、好ましくは
他の検査方法、例えば血糖検査、尿中蛋白質の測定、糸
球体濾過率の測定などの腎機能検査の結果、糖尿病性腎
症でないと診断された人をいう。なお、当該「糖尿病性
腎症に罹患していない人」を、本明細書では単に正常者
という場合もある。
【0113】被験者の腎臓と正常者の腎臓(糖尿病性腎
症に罹患していない人の腎臓)とにおける遺伝子発現レ
ベルまたは蛋白質レベルの比較は、被験者の生体試料と
正常者の生体試料を対象とした測定を並行して行うこと
で実施できる。また、並行して行わなくても、複数(少
なくとも2、好ましくは3以上、より好ましくは5以上)の
正常な腎臓試料を用いて均一な測定条件で測定して得ら
れた上記遺伝子の遺伝子発現レベルまたはこれらの遺伝
子の発現産物である蛋白質の量(レベル)の平均値または
統計的中間値を予め求めておき、これを正常レベルまた
は正常値として、これらを被験者における測定レベルま
たは測定値と比較することもできる。
症に罹患していない人の腎臓)とにおける遺伝子発現レ
ベルまたは蛋白質レベルの比較は、被験者の生体試料と
正常者の生体試料を対象とした測定を並行して行うこと
で実施できる。また、並行して行わなくても、複数(少
なくとも2、好ましくは3以上、より好ましくは5以上)の
正常な腎臓試料を用いて均一な測定条件で測定して得ら
れた上記遺伝子の遺伝子発現レベルまたはこれらの遺伝
子の発現産物である蛋白質の量(レベル)の平均値または
統計的中間値を予め求めておき、これを正常レベルまた
は正常値として、これらを被験者における測定レベルま
たは測定値と比較することもできる。
【0114】被験者が、糖尿病性腎症であるかどうかの
判断は、該被験者の腎臓における配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レ
ベルまたはその発現産物である蛋白質のレベル、より具
体的には、配列番号:160-173のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者のそれら
と比較して2倍以上、好ましくは3倍以上の変動があるか
(多いかまたは少ないか)否かを指標として行うことがで
きる。
判断は、該被験者の腎臓における配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レ
ベルまたはその発現産物である蛋白質のレベル、より具
体的には、配列番号:160-173のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者のそれら
と比較して2倍以上、好ましくは3倍以上の変動があるか
(多いかまたは少ないか)否かを指標として行うことがで
きる。
【0115】具体的には、被験者において、上記遺伝子
のうち配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産物、よ
り具体的には配列番号:160-171のいずれかで示される
アミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者の上記
に対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産
物のレベルに比べて多い場合、または被験者において、
前記遺伝子のうち配列番号:87-159のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその
発現産物、より具体的には配列番号:172または173で示
されるアミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者
のそれらに対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはそ
の発現産物のレベルに比べて少ない場合には、該被験者
について糖尿病性腎症が疑われる。
のうち配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産物、よ
り具体的には配列番号:160-171のいずれかで示される
アミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者の上記
に対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその発現産
物のレベルに比べて多い場合、または被験者において、
前記遺伝子のうち配列番号:87-159のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはその
発現産物、より具体的には配列番号:172または173で示
されるアミノ酸配列を有する蛋白質のレベルが、正常者
のそれらに対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたはそ
の発現産物のレベルに比べて少ない場合には、該被験者
について糖尿病性腎症が疑われる。
【0116】なお、上記方法のうち、(2-1)測定対象の
生体試料としてRNAを利用して糖尿病性腎症を検出(診
断)する場合、すなわち、遺伝子の発現の有無または遺
伝子発現レベル(発現量)から糖尿病性腎症を検出(診断)
する場合は、検出(診断)の精度や正確性を高めるため
に、配列番号:1-159に示される遺伝子のうち2以上、好
ましくは複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1
以上、さらにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上に
ついて、発現の有無または発現のレベル(発現量)を評価
し、その結果から糖尿病性腎症を検出(診断)することが
望ましい。
生体試料としてRNAを利用して糖尿病性腎症を検出(診
断)する場合、すなわち、遺伝子の発現の有無または遺
伝子発現レベル(発現量)から糖尿病性腎症を検出(診断)
する場合は、検出(診断)の精度や正確性を高めるため
に、配列番号:1-159に示される遺伝子のうち2以上、好
ましくは複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1
以上、さらにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上に
ついて、発現の有無または発現のレベル(発現量)を評価
し、その結果から糖尿病性腎症を検出(診断)することが
望ましい。
【0117】また、前記(2-2)測定対象として蛋白質を
利用して糖尿病性腎症を検出(診断)する場合も、上記と
同様に、生体試料について、配列番号:1-159に示され
る遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を有する蛋白
質(具体的には配列番号:160-173で示されるアミノ酸配
列を有する蛋白質)のうちの2以上、好ましくは複数個の
レベルを評価し、その結果から糖尿病性腎症を検出(診
断)することが望ましい。
利用して糖尿病性腎症を検出(診断)する場合も、上記と
同様に、生体試料について、配列番号:1-159に示され
る遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を有する蛋白
質(具体的には配列番号:160-173で示されるアミノ酸配
列を有する蛋白質)のうちの2以上、好ましくは複数個の
レベルを評価し、その結果から糖尿病性腎症を検出(診
断)することが望ましい。
【0118】複数個の遺伝子または蛋白質について評価
を行う場合には、個々の遺伝子または蛋白質での評価を
スコア化し、総合的に糖尿病性腎症を診断することが可
能である。例えば、上記の遺伝子または蛋白質の中から
任意の10個の遺伝子または蛋白質について評価を行い、
うち9個以上の遺伝子または蛋白質について上記基準に
基づいて糖尿病性腎症の病態が疑われると評価される場
合は、該疾患である可能性が高いと診断できる。なお、
この場合、評価する遺伝子または蛋白質の数、スコアあ
るいは診断基準は限定されない。
を行う場合には、個々の遺伝子または蛋白質での評価を
スコア化し、総合的に糖尿病性腎症を診断することが可
能である。例えば、上記の遺伝子または蛋白質の中から
任意の10個の遺伝子または蛋白質について評価を行い、
うち9個以上の遺伝子または蛋白質について上記基準に
基づいて糖尿病性腎症の病態が疑われると評価される場
合は、該疾患である可能性が高いと診断できる。なお、
この場合、評価する遺伝子または蛋白質の数、スコアあ
るいは診断基準は限定されない。
【0119】(3)候補薬のスクリーニング方法
(3-1)遺伝子発現レベルを指標とするスクリーニング方
法 本発明は、配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子の発現を制御する物質をスクリーニン
グする方法を提供する。
法 本発明は、配列番号:1-159のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子の発現を制御する物質をスクリーニン
グする方法を提供する。
【0120】本発明のスクリーニング方法は、次の工程
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と、配列番号:1-159のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させ
る工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について配列番
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較す
る工程、(c) 上記の比較結果に基づいて、配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝
子発現量を変動させる被験物質を選択する工程。
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と、配列番号:1-159のいずれかに記載の
塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させ
る工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について配列番
号:1-159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較す
る工程、(c) 上記の比較結果に基づいて、配列番号:1-
159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝
子発現量を変動させる被験物質を選択する工程。
【0121】かかるスクリーニングに用いられる細胞と
しては、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-15
9のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子を発現し
得る細胞であって、かつ腎臓由来の細胞を挙げることが
できる。腎臓由来の細胞としては、具体的には、2型糖
尿病性腎症モデルマウスであるC57BL/ksj-db-db Jclマ
ウス(日本クレア)、1型糖尿病性腎症モデルであるスト
レプトゾトシン投与Wistarラット(チャールズリバー)か
ら単離、調製された初代腎臓培養細胞などを挙げること
ができる。また、NRK-49F細胞(ラット腎臓細胞、ATCC寄
託株)のような株化した細胞も上記腎臓由来細胞に包含
される。尚、当該NRK-49F細胞のような株化細胞を用い
る場合、高グルコース培地(例えばグルコース濃度25mM
程度)で培養するかもしくは腎炎などの組織線維化の原
因因子として知られている例えばTGF-β、PDGFなどの存
在下で培養することにより、よりヒト疾患に近い状態と
した細胞とすることができ、かかる細胞を用いるのが好
ましい。
しては、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-15
9のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子を発現し
得る細胞であって、かつ腎臓由来の細胞を挙げることが
できる。腎臓由来の細胞としては、具体的には、2型糖
尿病性腎症モデルマウスであるC57BL/ksj-db-db Jclマ
ウス(日本クレア)、1型糖尿病性腎症モデルであるスト
レプトゾトシン投与Wistarラット(チャールズリバー)か
ら単離、調製された初代腎臓培養細胞などを挙げること
ができる。また、NRK-49F細胞(ラット腎臓細胞、ATCC寄
託株)のような株化した細胞も上記腎臓由来細胞に包含
される。尚、当該NRK-49F細胞のような株化細胞を用い
る場合、高グルコース培地(例えばグルコース濃度25mM
程度)で培養するかもしくは腎炎などの組織線維化の原
因因子として知られている例えばTGF-β、PDGFなどの存
在下で培養することにより、よりヒト疾患に近い状態と
した細胞とすることができ、かかる細胞を用いるのが好
ましい。
【0122】さらに本発明のスクリーニングに用いられ
る細胞の範疇には、細胞の集合体である組織も含まれ
る。
る細胞の範疇には、細胞の集合体である組織も含まれ
る。
【0123】候補物質となり得るものとしては、制限さ
れないが、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機
化合物などであり、スクリーニングは、具体的にはこれ
らの候補物質となり得る被験物質またはこれらを含む試
料(被験試料)を上記組織/または細胞と接触させて行う
ことができる。かかる被験試料としては、被験物質を含
む、細胞抽出液、遺伝子ライブラリーの発現産物、合成
低分子化合物、合成ペプチド、天然化合物などが挙げら
れるが、これに制限されない。
れないが、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機
化合物などであり、スクリーニングは、具体的にはこれ
らの候補物質となり得る被験物質またはこれらを含む試
料(被験試料)を上記組織/または細胞と接触させて行う
ことができる。かかる被験試料としては、被験物質を含
む、細胞抽出液、遺伝子ライブラリーの発現産物、合成
低分子化合物、合成ペプチド、天然化合物などが挙げら
れるが、これに制限されない。
【0124】本発明スクリーニングに際して、被験物質
と細胞とを接触させる条件は、特に制限されないが、該
細胞が死滅せず且つ所望遺伝子を発現できる培養条件
(温度、pH、培地組成など)を選択するのが好ましい。
と細胞とを接触させる条件は、特に制限されないが、該
細胞が死滅せず且つ所望遺伝子を発現できる培養条件
(温度、pH、培地組成など)を選択するのが好ましい。
【0125】実施例に示すように、糖尿病性腎症に罹患
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺
伝子I)の発現レベルの上昇が認められる。この知見か
ら、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子の発現レベルの上昇が、糖尿病性腎症と関連
していると考えられる。本発明スクリーニング方法に
は、これら遺伝子の発現レベルを指標として、その発現
を抑制する物質(発現レベルを正常レベルに戻す物質)を
探索する方法が包含される。このスクリーニング方法に
よって、糖尿病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成
分となる候補物質が提供できる。
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺
伝子I)の発現レベルの上昇が認められる。この知見か
ら、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子の発現レベルの上昇が、糖尿病性腎症と関連
していると考えられる。本発明スクリーニング方法に
は、これら遺伝子の発現レベルを指標として、その発現
を抑制する物質(発現レベルを正常レベルに戻す物質)を
探索する方法が包含される。このスクリーニング方法に
よって、糖尿病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成
分となる候補物質が提供できる。
【0126】かかる配列番号:1-86のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを指標とする本
発明スクリーニング方法は、具体的には以下の工程(a)-
(c)を含んでいる。 (a) 被験物質と、配列番号:1-86のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させ
る工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について、配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触
させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較
する工程、および(c) 上記の比較結果に基づいて、配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の発現を抑制する(遺伝子発現レベルを低下させる)被
験物質を選択する工程。
る塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを指標とする本
発明スクリーニング方法は、具体的には以下の工程(a)-
(c)を含んでいる。 (a) 被験物質と、配列番号:1-86のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させ
る工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について、配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触
させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較
する工程、および(c) 上記の比較結果に基づいて、配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の発現を抑制する(遺伝子発現レベルを低下させる)被
験物質を選択する工程。
【0127】また、実施例に示すように、糖尿病性腎症
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子(遺伝子II)の発現レベルの低下が認められる。この
知見から、配列番号:87-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子の発現レベルの低下が、糖尿病性腎
症と関連していると考えられる。本発明のスクリーニン
グ方法には、これら遺伝子の発現レベルを指標として、
その発現を亢進させる物質(発現量を増加させる物質、
発現レベルを正常レベルに戻す物質)を探索する方法が
包含される。このスクリーニング方法によっても、糖尿
病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成分となる候補
物質が提供できる。
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子(遺伝子II)の発現レベルの低下が認められる。この
知見から、配列番号:87-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子の発現レベルの低下が、糖尿病性腎
症と関連していると考えられる。本発明のスクリーニン
グ方法には、これら遺伝子の発現レベルを指標として、
その発現を亢進させる物質(発現量を増加させる物質、
発現レベルを正常レベルに戻す物質)を探索する方法が
包含される。このスクリーニング方法によっても、糖尿
病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成分となる候補
物質が提供できる。
【0128】この本発明スクリーニング方法は、具体的
には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と、配列番号:87-159のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触さ
せる工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について、配
列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する
遺伝子の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を
接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と
比較する工程、および(c) 上記の比較結果に基づいて、
配列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有す
る遺伝子の発現量を増加させる被験物質を選択する工
程。
には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と、配列番号:87-159のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触さ
せる工程、(b) 被験物質を接触させた細胞について、配
列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する
遺伝子の遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を
接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と
比較する工程、および(c) 上記の比較結果に基づいて、
配列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有す
る遺伝子の発現量を増加させる被験物質を選択する工
程。
【0129】すなわち、本発明のスクリーニング方法
は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子I)の発現誘導・増大および/または
配列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子II)の発現抑制・減少が、糖尿病性腎症
と関連していることを利用したものである。よって、糖
尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎症に
対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索には、配
列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子(遺伝子I)の発現レベルの減少もしくは発現抑制が
指標とされ、また配列番号:87-159のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)の発現レベルの増
大もしくは発現誘導が指標とされる。
は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子I)の発現誘導・増大および/または
配列番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子II)の発現抑制・減少が、糖尿病性腎症
と関連していることを利用したものである。よって、糖
尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎症に
対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索には、配
列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子(遺伝子I)の発現レベルの減少もしくは発現抑制が
指標とされ、また配列番号:87-159のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)の発現レベルの増
大もしくは発現誘導が指標とされる。
【0130】以上のように、本発明のスクリーニング方
法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を
有する遺伝子(遺伝子I)の発現を抑制乃至減少させる物
質を探索するか、或いは配列番号:87-159のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)の発現を誘
導乃至増大させる物質を探索することによって、糖尿病
性腎症の予防、改善または治療薬の有効成分となる候補
化合物を提供するものである。
法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を
有する遺伝子(遺伝子I)の発現を抑制乃至減少させる物
質を探索するか、或いは配列番号:87-159のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)の発現を誘
導乃至増大させる物質を探索することによって、糖尿病
性腎症の予防、改善または治療薬の有効成分となる候補
化合物を提供するものである。
【0131】本発明スクリーニング方法に従う候補物質
の選別は、具体的には配列番号:1-86のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子I)が発現している
細胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細
胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質(候補
物質)を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベル
に比して低くなることをもって、行うことができる。ま
た、該遺伝子Iの発現に発現誘導物質を必要とする細胞
を用いる場合は、発現誘導物質(例えば、NRK-49F細胞の
場合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFなど)によって
誘導される発現が、候補物質の存在によって抑制される
こと、すなわち発現誘導物質の存在下で、候補物質を接
触させた細胞の遺伝子発現が、発現誘導物質存在下で、
候補物質を接触させなかった対照細胞(正のコントロー
ル)に比して低くなることをもって、行うことができ
る。
の選別は、具体的には配列番号:1-86のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子I)が発現している
細胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細
胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質(候補
物質)を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベル
に比して低くなることをもって、行うことができる。ま
た、該遺伝子Iの発現に発現誘導物質を必要とする細胞
を用いる場合は、発現誘導物質(例えば、NRK-49F細胞の
場合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFなど)によって
誘導される発現が、候補物質の存在によって抑制される
こと、すなわち発現誘導物質の存在下で、候補物質を接
触させた細胞の遺伝子発現が、発現誘導物質存在下で、
候補物質を接触させなかった対照細胞(正のコントロー
ル)に比して低くなることをもって、行うことができ
る。
【0132】一方、配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)が発現している
細胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細
胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質(候補
物質)を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベル
に比して高くなることをもって、候補物質を選別するこ
とができる。また、該遺伝子IIの発現が発現抑制物質に
よって抑制されている場合は、発現抑制物質(例えば、N
RK-49F細胞の場合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFな
ど)によって抑制される発現が、候補物質の存在によっ
て誘導されること、すなわち発現抑制物質の存在下で、
候補物質を接触させた細胞の遺伝子発現が、該発現抑制
物質の存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)に比して高くなることをもって、候
補物質の選別を行うことができる。
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)が発現している
細胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細
胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質(候補
物質)を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベル
に比して高くなることをもって、候補物質を選別するこ
とができる。また、該遺伝子IIの発現が発現抑制物質に
よって抑制されている場合は、発現抑制物質(例えば、N
RK-49F細胞の場合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFな
ど)によって抑制される発現が、候補物質の存在によっ
て誘導されること、すなわち発現抑制物質の存在下で、
候補物質を接触させた細胞の遺伝子発現が、該発現抑制
物質の存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)に比して高くなることをもって、候
補物質の選別を行うことができる。
【0133】より具体的には、例えばC57BL/Ksj-db/db
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞、高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞などを用い
て、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験物質を
加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝子IIの
発現レベルを比較し、それぞれその発現レベルの減少ま
たは増大を指標として、候補物質を選別することができ
る。
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞、高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞などを用い
て、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験物質を
加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝子IIの
発現レベルを比較し、それぞれその発現レベルの減少ま
たは増大を指標として、候補物質を選別することができ
る。
【0134】本発明スクリーニング法にかかる所定遺伝
子の発現レベルの検出および定量は、前述した細胞から
調製したRNAまたはそれから転写された相補的なポリヌ
クレオチドと本発明疾患マーカーとを用いて、前記(2-
1)項に記述したように、ノーザンブロット法、RT-PCR法
など公知の方法、DNAチップなどを利用する方法などに
従って実施することができる。指標とする遺伝子発現レ
ベルの変動(抑制・減少または誘導・増大)の程度として
は、被験物質(候補物質)を添加した細胞における遺伝子
Iまたは遺伝子IIの発現が被験物質(候補物質)を添加し
ない対照細胞での発現量と比較して10%、好ましくは30
%、特に好ましくは50%以上の減少または増加を例示する
ことができる。
子の発現レベルの検出および定量は、前述した細胞から
調製したRNAまたはそれから転写された相補的なポリヌ
クレオチドと本発明疾患マーカーとを用いて、前記(2-
1)項に記述したように、ノーザンブロット法、RT-PCR法
など公知の方法、DNAチップなどを利用する方法などに
従って実施することができる。指標とする遺伝子発現レ
ベルの変動(抑制・減少または誘導・増大)の程度として
は、被験物質(候補物質)を添加した細胞における遺伝子
Iまたは遺伝子IIの発現が被験物質(候補物質)を添加し
ない対照細胞での発現量と比較して10%、好ましくは30
%、特に好ましくは50%以上の減少または増加を例示する
ことができる。
【0135】また遺伝子Iまたは遺伝子IIの発現レベル
の検出および定量は、それぞれ遺伝子Iまたは遺伝子II
の発現を制御する遺伝子領域(発現制御領域)に、例えば
ルシフェラーゼ遺伝子などのマーカー遺伝子をつないだ
融合遺伝子を導入した細胞株を用いて、マーカー遺伝子
由来の蛋白質の活性を測定することによっても実施でき
る。本発明の遺伝子Iまたは遺伝子IIの発現制御物質の
スクリーニング方法には、かかるマーカー遺伝子の発現
量を指標として標的物質を探索する方法も包含される。
この意味において、本発明でいう配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の概念には、該
遺伝子の発現制御領域とマーカー遺伝子との融合遺伝子
が含まれる。
の検出および定量は、それぞれ遺伝子Iまたは遺伝子II
の発現を制御する遺伝子領域(発現制御領域)に、例えば
ルシフェラーゼ遺伝子などのマーカー遺伝子をつないだ
融合遺伝子を導入した細胞株を用いて、マーカー遺伝子
由来の蛋白質の活性を測定することによっても実施でき
る。本発明の遺伝子Iまたは遺伝子IIの発現制御物質の
スクリーニング方法には、かかるマーカー遺伝子の発現
量を指標として標的物質を探索する方法も包含される。
この意味において、本発明でいう配列番号:1-159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の概念には、該
遺伝子の発現制御領域とマーカー遺伝子との融合遺伝子
が含まれる。
【0136】上記マーカー遺伝子としては、発光反応や
呈色反応を触媒する酵素の構造遺伝子が好ましい。具体
的には、上記ルシフェラーゼ遺伝子のほか、クロラムフ
ェニコール・アセチルトランスフェラーゼ遺伝子、βグ
ルクロニダーゼ遺伝子、βガラクトシダーゼ遺伝子、エ
クオリン遺伝子などのレポーター遺伝子を例示できる。
ここで遺伝子の発現制御領域としては、例えば該遺伝子
の転写開始部位上流約1kb、好ましくは約2kbを用いるこ
とができる。融合遺伝子の作成およびマーカー遺伝子由
来の活性測定は、公知の方法で行うことができる。
呈色反応を触媒する酵素の構造遺伝子が好ましい。具体
的には、上記ルシフェラーゼ遺伝子のほか、クロラムフ
ェニコール・アセチルトランスフェラーゼ遺伝子、βグ
ルクロニダーゼ遺伝子、βガラクトシダーゼ遺伝子、エ
クオリン遺伝子などのレポーター遺伝子を例示できる。
ここで遺伝子の発現制御領域としては、例えば該遺伝子
の転写開始部位上流約1kb、好ましくは約2kbを用いるこ
とができる。融合遺伝子の作成およびマーカー遺伝子由
来の活性測定は、公知の方法で行うことができる。
【0137】本発明スクリーニング方法において、スク
リーニングの精度や正確性を高めるためには、被験物質
による遺伝子発現レベルを前記遺伝子の2以上、好まし
くは複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1以
上、さらにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上につ
いて評価し、候補物質を選別することが望ましい。複数
個の遺伝子について評価する場合には、個々の遺伝子で
の評価をスコア化し、総合的に糖尿病性腎症を診断する
ことが可能である。例えば、一つの被験物質を用いて、
上記の遺伝子の中から任意の10個の遺伝子について評価
を行い、該被験物質がそのうちの9個以上の遺伝子に関
して上記基準から糖尿病性腎症の予防、改善または治療
薬の有効成分となる候補化合物であると評価される場
合、該被験物質は候補化合物である可能性が高いと判断
できる。この場合、評価する遺伝子数、スコアあるいは
判断基準は限定されない。
リーニングの精度や正確性を高めるためには、被験物質
による遺伝子発現レベルを前記遺伝子の2以上、好まし
くは複数個、より好ましくは上記遺伝子群の4分の1以
上、さらにより好ましくは上記遺伝子群の半数以上につ
いて評価し、候補物質を選別することが望ましい。複数
個の遺伝子について評価する場合には、個々の遺伝子で
の評価をスコア化し、総合的に糖尿病性腎症を診断する
ことが可能である。例えば、一つの被験物質を用いて、
上記の遺伝子の中から任意の10個の遺伝子について評価
を行い、該被験物質がそのうちの9個以上の遺伝子に関
して上記基準から糖尿病性腎症の予防、改善または治療
薬の有効成分となる候補化合物であると評価される場
合、該被験物質は候補化合物である可能性が高いと判断
できる。この場合、評価する遺伝子数、スコアあるいは
判断基準は限定されない。
【0138】以上のスクリーニング方法により、被験物
質から選別される物質は、配列番号:1-86のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現抑制剤ま
たは配列番号87-159のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現増強剤(誘導剤)として位置づけ
ることができる。これらの物質は、生体内において配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の発現を抑制・減少するか、或いは配列番号:87-159
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発現を
誘導・増大することによって、糖尿病性腎症を緩和、抑
制(改善、治療)する薬物の有力な候補物質となる。
質から選別される物質は、配列番号:1-86のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現抑制剤ま
たは配列番号87-159のいずれかで示される塩基配列を有
する遺伝子の遺伝子発現増強剤(誘導剤)として位置づけ
ることができる。これらの物質は、生体内において配列
番号:1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子の発現を抑制・減少するか、或いは配列番号:87-159
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発現を
誘導・増大することによって、糖尿病性腎症を緩和、抑
制(改善、治療)する薬物の有力な候補物質となる。
【0139】(3-2) 蛋白質の発現量を指標とするスクリ
ーニング方法 本発明は、配列番号:1-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば
配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を制御する物質のスクリーニン
グする方法を提供する。
ーニング方法 本発明は、配列番号:1-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば
配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を制御する物質のスクリーニン
グする方法を提供する。
【0140】本発明スクリーニング方法は、次の工程
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細胞から調製
した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触
させた細胞または細胞画分における配列番号:1-159の
いずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコード
される蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれかに
記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の量を測定し、該量
を被験物質を接触させない対照細胞もしくは細胞画分に
おける同一蛋白質の発現量と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、当該蛋白質の発現量を変動
させる被験物質を選択する工程。
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:160-173のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細胞から調製
した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触
させた細胞または細胞画分における配列番号:1-159の
いずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコード
される蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれかに
記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の量を測定し、該量
を被験物質を接触させない対照細胞もしくは細胞画分に
おける同一蛋白質の発現量と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、当該蛋白質の発現量を変動
させる被験物質を選択する工程。
【0141】本発明スクリーニングに用いられる細胞
は、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子によりコー
ドされる蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれか
で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質を発現し得る細
胞を挙げることができる。配列番号:1-159のいずれか
で示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされる
蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれかで示され
るアミノ酸配列を有する蛋白質を発現し得る細胞として
は、具体的には、前記(3-1)項に記載したような腎臓由
来の細胞などを用いることができる。細胞画分とは、上
記細胞に由来する各種の画分を意味し、これには、例え
ば、細胞膜画分、細胞質画分、細胞核画分などが含まれ
る。
は、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子によりコー
ドされる蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれか
で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質を発現し得る細
胞を挙げることができる。配列番号:1-159のいずれか
で示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされる
蛋白質、例えば配列番号:160-173のいずれかで示され
るアミノ酸配列を有する蛋白質を発現し得る細胞として
は、具体的には、前記(3-1)項に記載したような腎臓由
来の細胞などを用いることができる。細胞画分とは、上
記細胞に由来する各種の画分を意味し、これには、例え
ば、細胞膜画分、細胞質画分、細胞核画分などが含まれ
る。
【0142】実施例に示すように、糖尿病性腎症に罹患
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発
現レベルの上昇が観察され、該遺伝子の発現産物である
蛋白質量の増加がみられる。この知見から、当該遺伝子
の発現産物である蛋白質の量は、糖尿病性腎症に関連す
ると考えられる。本発明スクリーニング方法は、当該遺
伝子の発現産物である蛋白質の量を指標として、該蛋白
質量を低下させる物質(正常レベルに戻す物質)を探索
する方法が包含される。
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発
現レベルの上昇が観察され、該遺伝子の発現産物である
蛋白質量の増加がみられる。この知見から、当該遺伝子
の発現産物である蛋白質の量は、糖尿病性腎症に関連す
ると考えられる。本発明スクリーニング方法は、当該遺
伝子の発現産物である蛋白質の量を指標として、該蛋白
質量を低下させる物質(正常レベルに戻す物質)を探索
する方法が包含される。
【0143】かかる配列番号:1-86のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質量を
指標とする本発明スクリーニング方法は、具体的には、
以下の(a)-(c)工程を含んでいる。(a) 被験物質と配列
番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-171
のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を発現
可能な細胞または該細胞から調製した細胞画分とを接触
させる工程、(b) 被験物質を接触させた細胞または細胞
画分における配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば配
列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有
する蛋白質の量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における同一蛋白質の
量と比較する工程、(c) 上記(b)の比較結果に基づい
て、当該蛋白質の発現量を減少させる被験物質を選択す
る工程。
る塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質量を
指標とする本発明スクリーニング方法は、具体的には、
以下の(a)-(c)工程を含んでいる。(a) 被験物質と配列
番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-171
のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を発現
可能な細胞または該細胞から調製した細胞画分とを接触
させる工程、(b) 被験物質を接触させた細胞または細胞
画分における配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば配
列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有
する蛋白質の量を測定し、該発現量を被験物質を接触さ
せない対照細胞もしくは細胞画分における同一蛋白質の
量と比較する工程、(c) 上記(b)の比較結果に基づい
て、当該蛋白質の発現量を減少させる被験物質を選択す
る工程。
【0144】また、実施例に示すように、糖尿病性腎症
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子の発現レベルの低下が観察され、該遺伝子の発現産
物である蛋白質量の低下がみられる。この知見から、当
該遺伝子の発現産物である蛋白質の量は、糖尿病性腎症
に関連すると考えられる。本発明スクリーニング方法
は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の量を指標とし
て、該蛋白質量を増加させる物質(正常レベルに戻す物
質)を探索する方法が包含される。
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子の発現レベルの低下が観察され、該遺伝子の発現産
物である蛋白質量の低下がみられる。この知見から、当
該遺伝子の発現産物である蛋白質の量は、糖尿病性腎症
に関連すると考えられる。本発明スクリーニング方法
は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の量を指標とし
て、該蛋白質量を増加させる物質(正常レベルに戻す物
質)を探索する方法が包含される。
【0145】かかる配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質量
を指標とする本発明スクリーニング方法は、具体的に
は、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を有す
る蛋白質を発現可能な細胞または該細胞から調製した細
胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触させた
細胞または細胞画分における配列番号:87-159のいずれ
かに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされる
蛋白質、例えば配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質の発量を測定し、該発現量を被験
物質を接触させない対照細胞もしくは細胞画分における
同一蛋白質の発現量と比較する工程、(c) 上記(b)の比
較結果に基づいて、当該蛋白質の発現量を増加させる被
験物質を選択する工程。
れる塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質量
を指標とする本発明スクリーニング方法は、具体的に
は、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を有す
る蛋白質を発現可能な細胞または該細胞から調製した細
胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触させた
細胞または細胞画分における配列番号:87-159のいずれ
かに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされる
蛋白質、例えば配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質の発量を測定し、該発現量を被験
物質を接触させない対照細胞もしくは細胞画分における
同一蛋白質の発現量と比較する工程、(c) 上記(b)の比
較結果に基づいて、当該蛋白質の発現量を増加させる被
験物質を選択する工程。
【0146】すなわち、本発明のスクリーニング方法
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の量(レベル)の上昇・増加および/ま
たは配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白質、具体
的には配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質の量(レベル)の低下・減少が、糖尿病性腎
症と関連していることを利用したものである。よって、
該糖尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎
症に対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索に
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質のレベルの減少もしくは低下が指標と
され、また配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質のレベルの増大もしくは発現誘導
が指標とされる。
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の量(レベル)の上昇・増加および/ま
たは配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白質、具体
的には配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質の量(レベル)の低下・減少が、糖尿病性腎
症と関連していることを利用したものである。よって、
該糖尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎
症に対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索に
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質のレベルの減少もしくは低下が指標と
され、また配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質のレベルの増大もしくは発現誘導
が指標とされる。
【0147】上記のことから、本発明のスクリーニング
方法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列
を有する遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:160-171のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質のレベルを抑制・減少させる
物質を探索することおよび/または配列番号:87-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)
によりコードされる蛋白質、具体的には配列番号:172
または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質のレ
ベルを誘導・増大させる物質を探索することによって、
糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬の有効成分
となる候補物質を提供するものである。
方法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列
を有する遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:160-171のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質のレベルを抑制・減少させる
物質を探索することおよび/または配列番号:87-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)
によりコードされる蛋白質、具体的には配列番号:172
または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質のレ
ベルを誘導・増大させる物質を探索することによって、
糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬の有効成分
となる候補物質を提供するものである。
【0148】候補物質の選別は、具体的には配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺
伝子I)によりコードされる蛋白質を発現産生している細
胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細胞
における上記各遺伝子産物としての蛋白質のレベルが被
験物質(候補物質)を添加しない細胞における同遺伝子産
物のレベルに比して低くなることをもって、行うことが
できる。また、該遺伝子Iの発現産物の産生に発現誘導
物質を必要とする細胞を用いる場合は、発現誘導物質
(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グルコース処理やTGF-
β、PDGFなど)によって誘導される遺伝子産物の産生
が、候補物質の存在によって抑制されること、すなわち
発現誘導物質の存在下で、候補物質を接触させた細胞の
遺伝子発現産物のレベルが、発現誘導物質存在下で、候
補物質を接触させなかった対照細胞(正のコントロール)
の遺伝子発現産物レベルに比して低くなることをもっ
て、行うことができる。
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺
伝子I)によりコードされる蛋白質を発現産生している細
胞を用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細胞
における上記各遺伝子産物としての蛋白質のレベルが被
験物質(候補物質)を添加しない細胞における同遺伝子産
物のレベルに比して低くなることをもって、行うことが
できる。また、該遺伝子Iの発現産物の産生に発現誘導
物質を必要とする細胞を用いる場合は、発現誘導物質
(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グルコース処理やTGF-
β、PDGFなど)によって誘導される遺伝子産物の産生
が、候補物質の存在によって抑制されること、すなわち
発現誘導物質の存在下で、候補物質を接触させた細胞の
遺伝子発現産物のレベルが、発現誘導物質存在下で、候
補物質を接触させなかった対照細胞(正のコントロール)
の遺伝子発現産物レベルに比して低くなることをもっ
て、行うことができる。
【0149】一方、配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードさ
れる蛋白質を発現産生している細胞を用いる場合は、被
験物質(候補物質)を添加した細胞における上記各遺伝子
産物のレベルが被験物質(候補物質)を添加しない細胞に
おける同遺伝子産物のレベルに比して高くなることをも
って、候補物質を選別することができる。また、該遺伝
子IIの発現が発現抑制物質によって抑制されている場合
は、発現抑制物質(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グル
コース処理やTGF-β、PDGFなど)によって抑制される発
現産物レベルが、候補物質の存在によって上昇するこ
と、すなわち発現抑制物質の存在下で、候補物質を接触
させた細胞の遺伝子産物の産生レベルが、該発現抑制物
質の存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)の遺伝子産物産生レベルに比して高
くなることをもって、候補物質の選別を行うことができ
る。
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードさ
れる蛋白質を発現産生している細胞を用いる場合は、被
験物質(候補物質)を添加した細胞における上記各遺伝子
産物のレベルが被験物質(候補物質)を添加しない細胞に
おける同遺伝子産物のレベルに比して高くなることをも
って、候補物質を選別することができる。また、該遺伝
子IIの発現が発現抑制物質によって抑制されている場合
は、発現抑制物質(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グル
コース処理やTGF-β、PDGFなど)によって抑制される発
現産物レベルが、候補物質の存在によって上昇するこ
と、すなわち発現抑制物質の存在下で、候補物質を接触
させた細胞の遺伝子産物の産生レベルが、該発現抑制物
質の存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)の遺伝子産物産生レベルに比して高
くなることをもって、候補物質の選別を行うことができ
る。
【0150】より具体的には、例えばC57BL/Ksj-db/db
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞、高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞などを用い
て、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験物質を
加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝子IIの
発現産物レベルを比較し、それぞれその発現産物レベル
の減少または増大を指標として、候補物質を選別するこ
とができる。
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞、高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞などを用い
て、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験物質を
加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝子IIの
発現産物レベルを比較し、それぞれその発現産物レベル
の減少または増大を指標として、候補物質を選別するこ
とができる。
【0151】本発明スクリーニング方法に係る蛋白質の
発現量は、前述したように、例えば、本発明疾患マーカ
ーとして抗体(例えば、配列番号:160-173のいずれかで
示されるアミノ酸配列からなる蛋白質を認識する抗体)
を用いたウエスタンブロット法などの公知方法に従って
定量できる。ウエスタンブロット法は、一次抗体として
本発明疾患マーカーを用いた後、二次抗体として125Iな
どの放射性同位元素、蛍光物質などで標識した一次抗体
に結合する抗体を用いて標識し、これら標識物質由来の
シグナルを放射線測定器(BAS-1800II:富士フィルム社
製など)、蛍光検出器などで測定することによって実施
できる。また、一次抗体として本発明疾患マーカーを用
いた後、ECL Plus Western Blotting Detction System
(AmershamPharmacia Biotech 社製)を利用して、該プロ
トコールに従って検出し、マルチバイオイメージャーST
ORM860(Amersham Pharmacia Biotech 社製)で測定する
こともできる。
発現量は、前述したように、例えば、本発明疾患マーカ
ーとして抗体(例えば、配列番号:160-173のいずれかで
示されるアミノ酸配列からなる蛋白質を認識する抗体)
を用いたウエスタンブロット法などの公知方法に従って
定量できる。ウエスタンブロット法は、一次抗体として
本発明疾患マーカーを用いた後、二次抗体として125Iな
どの放射性同位元素、蛍光物質などで標識した一次抗体
に結合する抗体を用いて標識し、これら標識物質由来の
シグナルを放射線測定器(BAS-1800II:富士フィルム社
製など)、蛍光検出器などで測定することによって実施
できる。また、一次抗体として本発明疾患マーカーを用
いた後、ECL Plus Western Blotting Detction System
(AmershamPharmacia Biotech 社製)を利用して、該プロ
トコールに従って検出し、マルチバイオイメージャーST
ORM860(Amersham Pharmacia Biotech 社製)で測定する
こともできる。
【0152】本発明スクリーニング方法によってスクリ
ーニングされる被験物質(候補物質)は、制限されない
が、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機化合物
などであり、本発明スクリーニングは、具体的にはこれ
らの被験物質またはこれらを含む試料(被験試料)を上記
細胞または細胞画分と接触させることにより行われる。
被験試料としては、被験物質を含む、細胞抽出液、遺伝
子ライブラリーの発現産物、合成低分子化合物、合成ペ
プチド、天然化合物などが挙げられるが、これらに制限
されない。
ーニングされる被験物質(候補物質)は、制限されない
が、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機化合物
などであり、本発明スクリーニングは、具体的にはこれ
らの被験物質またはこれらを含む試料(被験試料)を上記
細胞または細胞画分と接触させることにより行われる。
被験試料としては、被験物質を含む、細胞抽出液、遺伝
子ライブラリーの発現産物、合成低分子化合物、合成ペ
プチド、天然化合物などが挙げられるが、これらに制限
されない。
【0153】本発明スクリーニング方法において、スク
リーニングの精度や正確性を高めるためには、被験物質
による遺伝子発現産物量(レベル)を前記蛋白質の2以
上、好ましくは複数個、より好ましくは上記蛋白質群の
4分の1以上、さらにより好ましくは上記蛋白質群の半数
以上について評価し、候補物質を選別することが望まし
い。複数個の蛋白質について評価する場合には、個々の
蛋白質での評価をスコア化し、総合的に糖尿病性腎症を
診断することが可能である。
リーニングの精度や正確性を高めるためには、被験物質
による遺伝子発現産物量(レベル)を前記蛋白質の2以
上、好ましくは複数個、より好ましくは上記蛋白質群の
4分の1以上、さらにより好ましくは上記蛋白質群の半数
以上について評価し、候補物質を選別することが望まし
い。複数個の蛋白質について評価する場合には、個々の
蛋白質での評価をスコア化し、総合的に糖尿病性腎症を
診断することが可能である。
【0154】(3-3) 蛋白質の機能(活性)を指標とするス
クリーニング方法 本発明は、また配列番号:1-159のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例
えば配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能(活性)を制御する物質をスク
リーニングする方法を提供する。
クリーニング方法 本発明は、また配列番号:1-159のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例
えば配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質の機能(活性)を制御する物質をスク
リーニングする方法を提供する。
【0155】本発明スクリーニング方法は、次の工程
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例
えば配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞か
ら調製した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質
を接触させた水溶液、細胞または細胞画分の、配列番
号:1-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質に
由来する機能(活性)を測定し、該機能(活性)を被験物質
を接触させない対照水溶液または対照細胞もしくは細胞
画分における同一蛋白質に由来する機能(活性)と比較す
る工程、(c) 上記(b)の比較結果に基づいて、配列番
号:1-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質に
由来する機能(活性)を変動させる被験物質を選択する工
程。
(a)、(b)および(c)を含む: (a) 被験物質と配列番号:1-159のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例
えば配列番号:160-173のいずれかで示されるアミノ酸
配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞か
ら調製した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質
を接触させた水溶液、細胞または細胞画分の、配列番
号:1-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質に
由来する機能(活性)を測定し、該機能(活性)を被験物質
を接触させない対照水溶液または対照細胞もしくは細胞
画分における同一蛋白質に由来する機能(活性)と比較す
る工程、(c) 上記(b)の比較結果に基づいて、配列番
号:1-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝
子によりコードされる蛋白質、例えば配列番号:160-17
3のいずれかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質に
由来する機能(活性)を変動させる被験物質を選択する工
程。
【0156】本発明スクリーニングに用いられる特定蛋
白質を含む水溶液は、配列番号:1-159のいずれかで示
される塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白
質、例えば配列番号:160-173のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含むものであればよく、特
に制限されない。その具体例としては、例えば所定の蛋
白質の水溶液の他、所定の蛋白質を含む細胞溶解液、核
抽出液あるいは細胞の培養上清などを例示することがで
きる。
白質を含む水溶液は、配列番号:1-159のいずれかで示
される塩基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白
質、例えば配列番号:160-173のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質を含むものであればよく、特
に制限されない。その具体例としては、例えば所定の蛋
白質の水溶液の他、所定の蛋白質を含む細胞溶解液、核
抽出液あるいは細胞の培養上清などを例示することがで
きる。
【0157】また、本発明スクリーニングに用いられる
細胞は、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-15
9のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、例えば配列番号:160-173のいず
れかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質、を発現し
得る細胞を挙げることができる。該細胞としては、具体
的には、前記(3-1)項に示されるような腎臓由来の細胞
などを用いることができる。また、配列番号:1-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(発現ベク
ター)で形質転換された形質転換細胞も、上記細胞に包
含される。該形質転換に用いられる宿主細胞としては、
例えばNRK-49F、COS、CHO、L、Sf9などの周知の細胞を
挙げることができる。細胞画分とは、上記細胞に由来す
る各種の画分を意味し、これには、例えば、細胞膜画
分、細胞質画分、細胞核画分などが含まれる。
細胞は、内来性および外来性を問わず、配列番号:1-15
9のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、例えば配列番号:160-173のいず
れかで示されるアミノ酸配列を有する蛋白質、を発現し
得る細胞を挙げることができる。該細胞としては、具体
的には、前記(3-1)項に示されるような腎臓由来の細胞
などを用いることができる。また、配列番号:1-159の
いずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(発現ベク
ター)で形質転換された形質転換細胞も、上記細胞に包
含される。該形質転換に用いられる宿主細胞としては、
例えばNRK-49F、COS、CHO、L、Sf9などの周知の細胞を
挙げることができる。細胞画分とは、上記細胞に由来す
る各種の画分を意味し、これには、例えば、細胞膜画
分、細胞質画分、細胞核画分などが含まれる。
【0158】実施例に示すように、糖尿病性腎症に罹患
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発
現レベルの上昇が観察され、該遺伝子の発現産物である
蛋白質量の増加がみられ、それに伴って該蛋白質の機能
(活性)の亢進が認められる。この知見から、当該遺伝子
の発現産物である蛋白質の機能(活性)は、糖尿病性腎症
に関連すると考えられる。本発明スクリーニング方法
は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能(活性)を
指標として、該蛋白質の機能(活性)を抑制する物質(正
常レベルに戻す物質)を探索する方法が包含される。
した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列番号:
1-86のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の発
現レベルの上昇が観察され、該遺伝子の発現産物である
蛋白質量の増加がみられ、それに伴って該蛋白質の機能
(活性)の亢進が認められる。この知見から、当該遺伝子
の発現産物である蛋白質の機能(活性)は、糖尿病性腎症
に関連すると考えられる。本発明スクリーニング方法
は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能(活性)を
指標として、該蛋白質の機能(活性)を抑制する物質(正
常レベルに戻す物質)を探索する方法が包含される。
【0159】かかる配列番号:1-86のいずれかで示され
る塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質の機
能(活性)を指標とする本発明スクリーニング方法は、具
体的には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば
配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞から調製
した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触
させた水溶液、細胞または細胞画分における配列番号:
1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、例えば配列番号:160-171のいず
れかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または
活性を測定し、該機能または活性を被験物質を接触させ
ない対照水溶液、対照細胞または対照細胞画分における
同一蛋白質の機能または活性と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、当該蛋白質の機能または活
性を抑制する被験物質を選択する工程。
る塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質の機
能(活性)を指標とする本発明スクリーニング方法は、具
体的には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基
配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例えば
配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞から調製
した細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触
させた水溶液、細胞または細胞画分における配列番号:
1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子により
コードされる蛋白質、例えば配列番号:160-171のいず
れかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または
活性を測定し、該機能または活性を被験物質を接触させ
ない対照水溶液、対照細胞または対照細胞画分における
同一蛋白質の機能または活性と比較する工程、(c) 上記
(b)の比較結果に基づいて、当該蛋白質の機能または活
性を抑制する被験物質を選択する工程。
【0160】また、実施例に示すように、糖尿病性腎症
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子の発現レベルの低下が観察され、該遺伝子の発現産
物である蛋白質量の低下がみられ、これに伴って該蛋白
質の機能(活性)の低下が認められる。この知見から、当
該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能(活性)は、糖尿
病性腎症に関連すると考えられる。本発明スクリーニン
グ方法は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能
(活性)を指標として、該蛋白質の機能(活性)を亢進させ
る物質(正常レベルに戻す物質)を探索する方法が包含
される。
に罹患した患者の腎臓では、正常な腎臓に比して、配列
番号:87-159のいずれかで示される塩基配列を有する遺
伝子の発現レベルの低下が観察され、該遺伝子の発現産
物である蛋白質量の低下がみられ、これに伴って該蛋白
質の機能(活性)の低下が認められる。この知見から、当
該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能(活性)は、糖尿
病性腎症に関連すると考えられる。本発明スクリーニン
グ方法は、当該遺伝子の発現産物である蛋白質の機能
(活性)を指標として、該蛋白質の機能(活性)を亢進させ
る物質(正常レベルに戻す物質)を探索する方法が包含
される。
【0161】かかる配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質の
機能(活性)を指標とする本発明スクリーニング方法は、
具体的には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を有す
る蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞から調製した
細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触させ
た水溶液、細胞または細胞画分における配列番号:87-1
59のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコ
ードされる蛋白質、例えば配列番号:172または173に記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を測
定し、該機能または活性を被験物質を接触させない対照
水溶液、対照細胞または対照細胞画分における同一蛋白
質の機能または活性と比較する工程、(c) 上記(b)の比
較結果に基づいて、当該蛋白質の機能または活性を亢進
させる被験物質を選択する工程。
れる塩基配列を有する遺伝子の発現産物である蛋白質の
機能(活性)を指標とする本発明スクリーニング方法は、
具体的には、以下の(a)-(c)工程を含んでいる。 (a) 被験物質と配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子によりコードされる蛋白質、例え
ば配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を有す
る蛋白質を含む水溶液、細胞または該細胞から調製した
細胞画分とを接触させる工程、(b) 被験物質を接触させ
た水溶液、細胞または細胞画分における配列番号:87-1
59のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコ
ードされる蛋白質、例えば配列番号:172または173に記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を測
定し、該機能または活性を被験物質を接触させない対照
水溶液、対照細胞または対照細胞画分における同一蛋白
質の機能または活性と比較する工程、(c) 上記(b)の比
較結果に基づいて、当該蛋白質の機能または活性を亢進
させる被験物質を選択する工程。
【0162】すなわち、本発明のスクリーニング方法
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の機能(活性)の亢進・上昇および/ま
たは配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白質、具体
的には配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質の機能(活性)の低下・減少が、糖尿病性腎
症と関連していることを利用したものである。よって、
該糖尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎
症に対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索に
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の機能(活性)の抑制もしくは低下が指
標とされ、また配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋
白質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミ
ノ酸配列を有する蛋白質の機能(活性)の亢進もしくは上
昇が指標とされる。
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の機能(活性)の亢進・上昇および/ま
たは配列番号:87-159のいずれかに記載の塩基配列を有
する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋白質、具体
的には配列番号:172または173に記載のアミノ酸配列を
有する蛋白質の機能(活性)の低下・減少が、糖尿病性腎
症と関連していることを利用したものである。よって、
該糖尿病性腎症の緩和/抑制作用を有する(糖尿病性腎
症に対して改善/治療効果を発揮する)物質の探索に
は、配列番号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有す
る遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、具体的
には配列番号:160-171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の機能(活性)の抑制もしくは低下が指
標とされ、また配列番号:87-159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードされる蛋
白質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミ
ノ酸配列を有する蛋白質の機能(活性)の亢進もしくは上
昇が指標とされる。
【0163】上記のことから、本発明のスクリーニング
方法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列
を有する遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:160-171のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質の機能(活性)を抑制・減少さ
せる物質を探索することおよび/または配列番号:87-1
59のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝
子II)によりコードされる蛋白質、具体的には配列番
号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白
質の機能(活性)を亢進・増大させる物質を探索すること
によって、糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬
の有効成分となる候補物質を提供するものである。
方法は、配列番号:1-86のいずれかで示される塩基配列
を有する遺伝子(遺伝子I)によりコードされる蛋白質、
具体的には配列番号:160-171のいずれかで示されるア
ミノ酸配列を有する蛋白質の機能(活性)を抑制・減少さ
せる物質を探索することおよび/または配列番号:87-1
59のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝
子II)によりコードされる蛋白質、具体的には配列番
号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白
質の機能(活性)を亢進・増大させる物質を探索すること
によって、糖尿病性腎症の予防薬、改善薬または治療薬
の有効成分となる候補物質を提供するものである。
【0164】上記蛋白質の機能または活性は、当該蛋白
質の公知の機能または活性に基づく適当なスクリーニン
グ系を構築することによって測定することができる。な
お、特定塩基配列によってコードされる蛋白質ならびに
当該蛋白質が有する機能、活性などは、例えばGenBank
などの公知のデータベースや文献検索用のデータベース
を用いて容易に調べることができる。
質の公知の機能または活性に基づく適当なスクリーニン
グ系を構築することによって測定することができる。な
お、特定塩基配列によってコードされる蛋白質ならびに
当該蛋白質が有する機能、活性などは、例えばGenBank
などの公知のデータベースや文献検索用のデータベース
を用いて容易に調べることができる。
【0165】候補物質の選別は、例えば配列番号:1-86
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子
I)によりコードされる蛋白質を発現産生している細胞を
用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細胞にお
ける上記各遺伝子産物としての蛋白質の機能(活性)が被
験物質(候補物質)を添加しない細胞における同遺伝子産
物の機能(活性)に比して低下していることをもって、行
うことができる。また、該遺伝子Iの発現産物の産生に
発現誘導物質を必要とする細胞を用いる場合は、発現誘
導物質(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グルコース処理
やTGF-β、PDGFなど)によって誘導される遺伝子産物の
機能(活性)が、候補物質の存在によって抑制されるこ
と、すなわち発現誘導物質の存在下で、候補物質を接触
させた細胞の遺伝子発現産物の機能(活性)が、発現誘導
物質存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)の遺伝子発現産物の機能(活性)に比
して低下していることをもって、行うことができる。
のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子(遺伝子
I)によりコードされる蛋白質を発現産生している細胞を
用いる場合は、被験物質(候補物質)を添加した細胞にお
ける上記各遺伝子産物としての蛋白質の機能(活性)が被
験物質(候補物質)を添加しない細胞における同遺伝子産
物の機能(活性)に比して低下していることをもって、行
うことができる。また、該遺伝子Iの発現産物の産生に
発現誘導物質を必要とする細胞を用いる場合は、発現誘
導物質(例えば、NRK-49F細胞の場合は高グルコース処理
やTGF-β、PDGFなど)によって誘導される遺伝子産物の
機能(活性)が、候補物質の存在によって抑制されるこ
と、すなわち発現誘導物質の存在下で、候補物質を接触
させた細胞の遺伝子発現産物の機能(活性)が、発現誘導
物質存在下で、候補物質を接触させなかった対照細胞
(正のコントロール)の遺伝子発現産物の機能(活性)に比
して低下していることをもって、行うことができる。
【0166】一方、配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードさ
れる蛋白質を発現産生している細胞を用いる場合は、被
験物質(候補物質)を添加した細胞における上記各遺伝子
産物の機能(活性)が被験物質(候補物質)を添加しない細
胞における同遺伝子産物の機能(活性)に比して高くなる
ことをもって、候補物質を選別することができる。ま
た、該遺伝子IIの発現が発現抑制物質によって抑制され
ている場合は、発現抑制物質(例えば、NRK-49F細胞の場
合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFなど)によって抑
制される発現産物の機能(活性)が、候補物質の存在によ
って亢進すること、すなわち発現抑制物質の存在下で、
候補物質を接触させた細胞の遺伝子産物の機能(活性)
が、該発現抑制物質の存在下で、候補物質を接触させな
かった対照細胞(正のコントロール)の遺伝子産物の機能
(活性)に比して高くなることをもって、候補物質の選別
を行うことができる。
れる塩基配列を有する遺伝子(遺伝子II)によりコードさ
れる蛋白質を発現産生している細胞を用いる場合は、被
験物質(候補物質)を添加した細胞における上記各遺伝子
産物の機能(活性)が被験物質(候補物質)を添加しない細
胞における同遺伝子産物の機能(活性)に比して高くなる
ことをもって、候補物質を選別することができる。ま
た、該遺伝子IIの発現が発現抑制物質によって抑制され
ている場合は、発現抑制物質(例えば、NRK-49F細胞の場
合は高グルコース処理やTGF-β、PDGFなど)によって抑
制される発現産物の機能(活性)が、候補物質の存在によ
って亢進すること、すなわち発現抑制物質の存在下で、
候補物質を接触させた細胞の遺伝子産物の機能(活性)
が、該発現抑制物質の存在下で、候補物質を接触させな
かった対照細胞(正のコントロール)の遺伝子産物の機能
(活性)に比して高くなることをもって、候補物質の選別
を行うことができる。
【0167】より具体的には、例えばC57BL/Ksj-db/db
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞;高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞;本発明遺伝
子Iまたは遺伝子IIを有する発現ベクターで形質転換さ
れたNRK-49F細胞、COS細胞、CHO細胞などの適当な細胞
を用いて、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験
物質を加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝
子IIの発現産物の機能(活性)を比較し、それぞれその発
現産物の機能(活性)の抑制または亢進を指標として、候
補物質を選別することができる。
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与Wistarラットなど
から単離、調製した初代腎臓培養細胞;高グルコース処
理、TGF-β処理などを施したNRK-49F細胞;本発明遺伝
子Iまたは遺伝子IIを有する発現ベクターで形質転換さ
れたNRK-49F細胞、COS細胞、CHO細胞などの適当な細胞
を用いて、溶媒のみを加えた当該細胞(対照細胞)と被験
物質を加えた当該細胞とについて、遺伝子Iまたは遺伝
子IIの発現産物の機能(活性)を比較し、それぞれその発
現産物の機能(活性)の抑制または亢進を指標として、候
補物質を選別することができる。
【0168】本発明スクリーニング方法によってスクリ
ーニングされる被験物質(候補物質)は、制限されない
が、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機化合物
などであり、本発明スクリーニングは、具体的にはこれ
らの被験物質またはこれらを含む試料(被験試料)を上記
水溶液、細胞または細胞画分と接触させることにより行
われる。被験試料としては、被験物質を含む、細胞抽出
液、遺伝子ライブラリーの発現産物、合成低分子化合
物、合成ペプチド、天然化合物などが挙げられるが、こ
れらに制限されない。
ーニングされる被験物質(候補物質)は、制限されない
が、核酸、ペプチド、蛋白質、有機化合物、無機化合物
などであり、本発明スクリーニングは、具体的にはこれ
らの被験物質またはこれらを含む試料(被験試料)を上記
水溶液、細胞または細胞画分と接触させることにより行
われる。被験試料としては、被験物質を含む、細胞抽出
液、遺伝子ライブラリーの発現産物、合成低分子化合
物、合成ペプチド、天然化合物などが挙げられるが、こ
れらに制限されない。
【0169】前記(3-1)項乃至(3-3)項に示した本発明ス
クリーニング方法において、配列番号:1-86のいずれか
で示される塩基配列を有する遺伝子や該遺伝子によりコ
ードされる蛋白質に関して、該遺伝子の発現を抑制、減
少させる物質や該遺伝子によりコードされる蛋白質の発
現量、機能または活性を抑制、低下させる物質が、糖尿
病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成分として有用
であること、および配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子や該遺伝子によりコードさ
れる蛋白質に関して、該遺伝子の発現を誘導、増大させ
る物質や該遺伝子によりコードされる蛋白質の発現量、
機能または活性を増大、亢進させる物質が、糖尿病性腎
症の予防、改善乃至治療薬の有効成分として有用である
ことを確認する手段としては、例えば下記に示す実験な
どを挙げることができる。
クリーニング方法において、配列番号:1-86のいずれか
で示される塩基配列を有する遺伝子や該遺伝子によりコ
ードされる蛋白質に関して、該遺伝子の発現を抑制、減
少させる物質や該遺伝子によりコードされる蛋白質の発
現量、機能または活性を抑制、低下させる物質が、糖尿
病性腎症の予防、改善乃至治療薬の有効成分として有用
であること、および配列番号:87-159のいずれかで示さ
れる塩基配列を有する遺伝子や該遺伝子によりコードさ
れる蛋白質に関して、該遺伝子の発現を誘導、増大させ
る物質や該遺伝子によりコードされる蛋白質の発現量、
機能または活性を増大、亢進させる物質が、糖尿病性腎
症の予防、改善乃至治療薬の有効成分として有用である
ことを確認する手段としては、例えば下記に示す実験な
どを挙げることができる。
【0170】例えば、前述のNRK-49F細胞に病態となる
刺激(例えば高グルコース刺激、TGF-β刺激、PDGF刺激
など)を与え、配列番号:1-86のいずれかで示される塩
基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴDNAを導入
し、細胞外基質(例えばコラーゲン、プロテオグリカン
など)の合成能を測定する方法を挙げることができる。
本実験において、配列番号:1-86のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴDNAを導
入することによって、当該遺伝子やその発現産物の発現
・機能を低下させた際に、細胞外基質合成能が低下する
ことにより、当該遺伝子の発現抑制物質や機能抑制物質
の有用性が確認される。
刺激(例えば高グルコース刺激、TGF-β刺激、PDGF刺激
など)を与え、配列番号:1-86のいずれかで示される塩
基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴDNAを導入
し、細胞外基質(例えばコラーゲン、プロテオグリカン
など)の合成能を測定する方法を挙げることができる。
本実験において、配列番号:1-86のいずれかで示される
塩基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴDNAを導
入することによって、当該遺伝子やその発現産物の発現
・機能を低下させた際に、細胞外基質合成能が低下する
ことにより、当該遺伝子の発現抑制物質や機能抑制物質
の有用性が確認される。
【0171】また、例えば前記のように病態刺激を与え
たNRK-49F細胞において配列番号:87-159のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子を強制発現させて、細
胞外基質合成能を測定する方法も挙げることができる。
この場合、配列番号:87-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子の強制発現によって当該遺伝子やそ
の発現産物の発現・機能を上昇させた際に、細胞外基質
合成能が低下することにより、当該遺伝子の発現上昇物
質や機能亢進物質の有用性が確認される。
たNRK-49F細胞において配列番号:87-159のいずれかで
示される塩基配列を有する遺伝子を強制発現させて、細
胞外基質合成能を測定する方法も挙げることができる。
この場合、配列番号:87-159のいずれかで示される塩基
配列を有する遺伝子の強制発現によって当該遺伝子やそ
の発現産物の発現・機能を上昇させた際に、細胞外基質
合成能が低下することにより、当該遺伝子の発現上昇物
質や機能亢進物質の有用性が確認される。
【0172】更に、前記(3-1)乃至(3-3)項に記載の本発
明スクリーニング方法によって選別された候補物質は、
例えば、高グルコース、TGF-β、PDGFなどで処理したNR
K-49F細胞における細胞外基質(例えばコラーゲン、プロ
テオグリカンなど)の合成能を測定する試験(in vitro)
や、糖尿病性腎症モデル動物(例えばC57BL/Ksj-db-db
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与ラットなど)を用
いた薬効試験、安全性試験などを行うことによって、さ
らに糖尿病性腎症患者への臨床試験を行うことによっ
て、より実用的な糖尿病性腎症の予防、改善または治療
薬の取得に供することができる。このようにして選別さ
れた物質は、さらにその構造解析結果に基づいて、化学
的合成、生物学的合成(発酵)または遺伝子学的操作によ
って、工業的に製造することができる。
明スクリーニング方法によって選別された候補物質は、
例えば、高グルコース、TGF-β、PDGFなどで処理したNR
K-49F細胞における細胞外基質(例えばコラーゲン、プロ
テオグリカンなど)の合成能を測定する試験(in vitro)
や、糖尿病性腎症モデル動物(例えばC57BL/Ksj-db-db
Jclマウス、ストレプトゾトシン投与ラットなど)を用
いた薬効試験、安全性試験などを行うことによって、さ
らに糖尿病性腎症患者への臨床試験を行うことによっ
て、より実用的な糖尿病性腎症の予防、改善または治療
薬の取得に供することができる。このようにして選別さ
れた物質は、さらにその構造解析結果に基づいて、化学
的合成、生物学的合成(発酵)または遺伝子学的操作によ
って、工業的に製造することができる。
【0173】(4)糖尿病性腎症の改善・治療剤
本発明は、高血糖状態に由来する糖尿病性腎症の予防、
改善および治療剤を提供する。
改善および治療剤を提供する。
【0174】本発明は配列番号:1-159のいずれかに記
載の塩基配列を有する遺伝子および該遺伝子によりコー
ドされる蛋白質、具体的には配列番号:160-173のいず
れかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質が糖尿病性腎
症と関連しているという新たな知見から、(1)配列番
号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の
発現を抑制もしくは減少させる物質、(2)配列番号:1-8
6のいずれかに記載の塩基配列によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:160-171のいずれかに記載の
アミノ酸配列を有する蛋白質の量もしくは機能(活性)を
低下もしくは減少させる物質、(3)配列番号:87-159の
いずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を誘導
もしくは増大させる物質、および(4)配列番号:87-159
のいずれかに記載の塩基配列によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質の量もしくは機能(活性)を亢進も
しくは増大させる物質が、上記疾患の改善または治療に
有効であるという考えに基づくものである。すなわち、
本発明の糖尿病性腎症の予防、改善および治療剤は、上
記(1)-(4)に示される物質を有効成分とする。
載の塩基配列を有する遺伝子および該遺伝子によりコー
ドされる蛋白質、具体的には配列番号:160-173のいず
れかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質が糖尿病性腎
症と関連しているという新たな知見から、(1)配列番
号:1-86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の
発現を抑制もしくは減少させる物質、(2)配列番号:1-8
6のいずれかに記載の塩基配列によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:160-171のいずれかに記載の
アミノ酸配列を有する蛋白質の量もしくは機能(活性)を
低下もしくは減少させる物質、(3)配列番号:87-159の
いずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を誘導
もしくは増大させる物質、および(4)配列番号:87-159
のいずれかに記載の塩基配列によりコードされる蛋白
質、具体的には配列番号:172または173に記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質の量もしくは機能(活性)を亢進も
しくは増大させる物質が、上記疾患の改善または治療に
有効であるという考えに基づくものである。すなわち、
本発明の糖尿病性腎症の予防、改善および治療剤は、上
記(1)-(4)に示される物質を有効成分とする。
【0175】当該有効成分とする物質は、前述した本発
明スクリーニング方法を利用して選別されたもののみな
らず、選別された物質に関する情報に基づいて常法に従
って化学・生化学的手法によりもしくは工業的に製造さ
れたものであってもよい。
明スクリーニング方法を利用して選別されたもののみな
らず、選別された物質に関する情報に基づいて常法に従
って化学・生化学的手法によりもしくは工業的に製造さ
れたものであってもよい。
【0176】かかる有効成分は、そのままもしくは自体
公知の薬学的に許容される担体(賦形剤、増量剤、結合
剤、滑沢剤などが含まれる)や慣用の添加剤などと混合
して医薬組成物として調製することができる。当該医薬
組成物は、調製する形態(錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口投与剤;注射剤、点
滴剤、外用剤、坐剤などの非経口投与剤)などに応じて
経口投与または非経口投与することができる。また投与
量は、有効成分の種類、投与経路、投与対象または患者
の年齢、体重、症状などによって異なり一概に規定でき
ないが、1日投与用量として、数mg-2g、好ましくは数十
mg程度を、1日1回または数回に分けて投与することがで
きる。
公知の薬学的に許容される担体(賦形剤、増量剤、結合
剤、滑沢剤などが含まれる)や慣用の添加剤などと混合
して医薬組成物として調製することができる。当該医薬
組成物は、調製する形態(錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口投与剤;注射剤、点
滴剤、外用剤、坐剤などの非経口投与剤)などに応じて
経口投与または非経口投与することができる。また投与
量は、有効成分の種類、投与経路、投与対象または患者
の年齢、体重、症状などによって異なり一概に規定でき
ないが、1日投与用量として、数mg-2g、好ましくは数十
mg程度を、1日1回または数回に分けて投与することがで
きる。
【0177】上記有効成分とする物質がDNAによりコー
ドされるものの場合、該DNAを遺伝子治療用ベクターに
組み込み、遺伝子治療を行うことも考えられる。この場
合も、投与量、投与方法は患者の体重や年齢、症状など
により変動するが、当業者であれば適宜選択することが
可能である。
ドされるものの場合、該DNAを遺伝子治療用ベクターに
組み込み、遺伝子治療を行うことも考えられる。この場
合も、投与量、投与方法は患者の体重や年齢、症状など
により変動するが、当業者であれば適宜選択することが
可能である。
【0178】
【実施例】次に、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。しかし、本発明はこれらの実施例になんら限
定されるものではない。実施例1 DNAチップ解析 ヒト糖尿病患者の腎臓組織6サンプルと、ヒトの正常な
腎臓組織55サンプルからそれぞれ調製したtotal RNAを
用いて、DNAチップ解析を行った。DNAチップ解析はAffy
metrix社Gene Chip Human Genome U95A,B,C,D,Eを用い
て行った。具体的には、解析は、(1) total RNAからのc
DNAの調製、(2) 該cDNAからラベル化cRNAの調製、(3)
ラベル化cRNAのフラグメント化、(4)フラグメント化cRN
Aとプローブアレイとのハイブリダイズ、(5) プローブ
アレイの染色、(6) プローブアレイのスキャンおよび
(7) 遺伝子発現解析の手順で行った。
説明する。しかし、本発明はこれらの実施例になんら限
定されるものではない。実施例1 DNAチップ解析 ヒト糖尿病患者の腎臓組織6サンプルと、ヒトの正常な
腎臓組織55サンプルからそれぞれ調製したtotal RNAを
用いて、DNAチップ解析を行った。DNAチップ解析はAffy
metrix社Gene Chip Human Genome U95A,B,C,D,Eを用い
て行った。具体的には、解析は、(1) total RNAからのc
DNAの調製、(2) 該cDNAからラベル化cRNAの調製、(3)
ラベル化cRNAのフラグメント化、(4)フラグメント化cRN
Aとプローブアレイとのハイブリダイズ、(5) プローブ
アレイの染色、(6) プローブアレイのスキャンおよび
(7) 遺伝子発現解析の手順で行った。
【0179】(1)total RNAからのcDNAの調製
ヒト糖尿病患者の腎臓組織6サンプルおよび正常な腎臓
組織55サンプルから調製した各total RNA 10μgおよびT
7-(dT)24プライマー (Amersham社製) 100pmolを含む11
μLの混合液に、70℃、10分間加熱後、氷上で冷却し
た。冷却後、SuperScript Choice System for cDNA Syn
thesis (Gibco-BRL社製)に含まれる5×First Strand cD
NA Buffer 4μL、該キットに含まれる0.1M DTT 2μLお
よび該キットに含まれる10mM dNTP Mix 1μLを添加し、
42℃で2分間加熱した。更に、該キットに含まれるSuper
ScriptII RT 2μL(400U)を添加し、42℃で1時間加熱し
た後、氷上で冷却した。冷却後、DEPC処理水(ナカライ
テスク社製)91μL、該キットに含まれる5×Second Stra
nd Reaction Buffer 30μL、10mM dNTP Mix 3μL、該キ
ットに含まれるE. coli DNA Ligase 1μL(10U)、該キッ
トに含まれるE. coliDNA Polymerase I 4μL(40U)およ
び該キットに含まれるE. coli RNaseH 1μL (2U)を添加
し、16℃で5分間反応させた。次いで、該キットに含ま
れるT4 DNA Polymerase 2μL(10U)を加え、16℃で5分間
反応させた後、0.5M EDTA 10μLを添加した。次いで、
フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール溶液
(ニッポンジーン社製)162μLを添加し、混合した。該混
合液を、予め室温、14,000rpm、30秒間遠心分離してお
いたPhase Lock Gel Light (エッペンドルフ社製) に移
し、室温、14,000rpm、2分間遠心分離した後、145μLの
水層をエッペンドルフチューブに移した。得られた溶液
に、7.5M酢酸アンモニウム溶液72.5μLおよびエタノー
ル362.5μLを加え混合した後、4℃、14,000rpm、20分間
遠心分離した。遠心分離後、上清を捨て、作製したcDNA
を含むDNAペレットを得た。
組織55サンプルから調製した各total RNA 10μgおよびT
7-(dT)24プライマー (Amersham社製) 100pmolを含む11
μLの混合液に、70℃、10分間加熱後、氷上で冷却し
た。冷却後、SuperScript Choice System for cDNA Syn
thesis (Gibco-BRL社製)に含まれる5×First Strand cD
NA Buffer 4μL、該キットに含まれる0.1M DTT 2μLお
よび該キットに含まれる10mM dNTP Mix 1μLを添加し、
42℃で2分間加熱した。更に、該キットに含まれるSuper
ScriptII RT 2μL(400U)を添加し、42℃で1時間加熱し
た後、氷上で冷却した。冷却後、DEPC処理水(ナカライ
テスク社製)91μL、該キットに含まれる5×Second Stra
nd Reaction Buffer 30μL、10mM dNTP Mix 3μL、該キ
ットに含まれるE. coli DNA Ligase 1μL(10U)、該キッ
トに含まれるE. coliDNA Polymerase I 4μL(40U)およ
び該キットに含まれるE. coli RNaseH 1μL (2U)を添加
し、16℃で5分間反応させた。次いで、該キットに含ま
れるT4 DNA Polymerase 2μL(10U)を加え、16℃で5分間
反応させた後、0.5M EDTA 10μLを添加した。次いで、
フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール溶液
(ニッポンジーン社製)162μLを添加し、混合した。該混
合液を、予め室温、14,000rpm、30秒間遠心分離してお
いたPhase Lock Gel Light (エッペンドルフ社製) に移
し、室温、14,000rpm、2分間遠心分離した後、145μLの
水層をエッペンドルフチューブに移した。得られた溶液
に、7.5M酢酸アンモニウム溶液72.5μLおよびエタノー
ル362.5μLを加え混合した後、4℃、14,000rpm、20分間
遠心分離した。遠心分離後、上清を捨て、作製したcDNA
を含むDNAペレットを得た。
【0180】その後、該ペレットに80%エタノール0.5mL
を添加し、4℃、14,000rpm、5分間遠心分離した後、上
清を捨てた。再度同様の操作を行った後、該ペレットを
乾燥して、DEPC処理水12μLに溶解した。
を添加し、4℃、14,000rpm、5分間遠心分離した後、上
清を捨てた。再度同様の操作を行った後、該ペレットを
乾燥して、DEPC処理水12μLに溶解した。
【0181】以上の操作によって、ヒト糖尿病患者の腎
臓組織6サンプルとヒトの正常な腎臓組織55サンプルか
らそれぞれ調製したtotal RNAからcDNAを取得した。
臓組織6サンプルとヒトの正常な腎臓組織55サンプルか
らそれぞれ調製したtotal RNAからcDNAを取得した。
【0182】(2) cDNAからラベル化cRNAの調製
各cDNA溶液5μLに、DEPC処理水17μL、BioArray High Y
ield RNA TranscriptLabeling Kit (ENZO社製) に含ま
れる10×HY Reaction Buffer 4μL、該キットに含まれ
る10×Biotin Labeled Ribonucleotides 4μL、該キッ
トに含まれる10×DTT 4μL、該キットに含まれる10×RN
ase Inhibitor Mix 4μLおよび該キットに含まれる20×
T7 RNA Polymerase 2μLを混合し、37℃で5時間反応さ
せた。反応後、反応液にDEPC処理水60μLを加えた後、R
Neasy Mini Kitを用いて添付プロトコールに従い、調製
したラベル化cRNAを精製した。
ield RNA TranscriptLabeling Kit (ENZO社製) に含ま
れる10×HY Reaction Buffer 4μL、該キットに含まれ
る10×Biotin Labeled Ribonucleotides 4μL、該キッ
トに含まれる10×DTT 4μL、該キットに含まれる10×RN
ase Inhibitor Mix 4μLおよび該キットに含まれる20×
T7 RNA Polymerase 2μLを混合し、37℃で5時間反応さ
せた。反応後、反応液にDEPC処理水60μLを加えた後、R
Neasy Mini Kitを用いて添付プロトコールに従い、調製
したラベル化cRNAを精製した。
【0183】(3) ラベル化cRNAのフラグメント化
各ラベル化cRNA 20μgを含む溶液に、5×Fragmentation
Buffer(200mMトリス−酢酸 pH8.1 (Sigma社製)、500mM
酢酸カリウム (Sigma社製)、150mM酢酸マグネシウム (S
igma社製))8μLを加えた反応液40μLを、94℃で35分間
加熱した後、氷中に置いた。これによって、ラベル化RN
Aをフラグメント化した。
Buffer(200mMトリス−酢酸 pH8.1 (Sigma社製)、500mM
酢酸カリウム (Sigma社製)、150mM酢酸マグネシウム (S
igma社製))8μLを加えた反応液40μLを、94℃で35分間
加熱した後、氷中に置いた。これによって、ラベル化RN
Aをフラグメント化した。
【0184】(4) フラグメント化cRNAとプローブアレイ
とのハイブリダイズ 各フラグメント化cRNA 40μLに、5nM Control Oligo B2
(Amersham社製)4μL、100×Control cRNA Cocktail 4μ
L、Herring sperm DNA(Promega社製)40μg、Acetylated
BSA(Gibco-BRL社製)200μg、2×MES Hybridization Bu
ffer(200mM MES、2M [Na+], 40mM EDTA、0.02% Tween20
(Pierce社製)、pH6.5-6.7) 200μLおよびDEPC処理水14
4μLを混合し、400μLのハイブリカクテルを得た。得ら
れた各ハイブリカクテルを99℃で5分間加熱し、更に45
℃で5分間加熱した。加熱後、室温、14,000rpm、5分間
遠心分離し、ハイブリカクテル上清を得た。
とのハイブリダイズ 各フラグメント化cRNA 40μLに、5nM Control Oligo B2
(Amersham社製)4μL、100×Control cRNA Cocktail 4μ
L、Herring sperm DNA(Promega社製)40μg、Acetylated
BSA(Gibco-BRL社製)200μg、2×MES Hybridization Bu
ffer(200mM MES、2M [Na+], 40mM EDTA、0.02% Tween20
(Pierce社製)、pH6.5-6.7) 200μLおよびDEPC処理水14
4μLを混合し、400μLのハイブリカクテルを得た。得ら
れた各ハイブリカクテルを99℃で5分間加熱し、更に45
℃で5分間加熱した。加熱後、室温、14,000rpm、5分間
遠心分離し、ハイブリカクテル上清を得た。
【0185】一方、1×MESハイブリダイゼーションバッ
ファーで満たしたHuman genome U95プローブアレイ(Aff
ymetrix社製)を、ハイブリオーブン内で、45℃、60rp
m、10分間回転させた後、1×MESハイブリダイゼーショ
ンバッファーを除去してプローブアレイを調製した。上
記で得られたハイブリカクテル上清200μLを該プローブ
アレイにそれぞれ添加し、ハイブリオーブン内で45℃、
60rpm、16時間回転させ、フラグメント化cRNAとハイブ
リダイズしたプローブアレイを得た。
ファーで満たしたHuman genome U95プローブアレイ(Aff
ymetrix社製)を、ハイブリオーブン内で、45℃、60rp
m、10分間回転させた後、1×MESハイブリダイゼーショ
ンバッファーを除去してプローブアレイを調製した。上
記で得られたハイブリカクテル上清200μLを該プローブ
アレイにそれぞれ添加し、ハイブリオーブン内で45℃、
60rpm、16時間回転させ、フラグメント化cRNAとハイブ
リダイズしたプローブアレイを得た。
【0186】(5) プローブアレイの染色
上記で得られたハイブリダイズ済みプローブアレイのそ
れぞれからハイブリカクテルを回収除去した後、Non-St
ringent Wash Buffer (6×SSPE (20×SSPE (ナカライテ
スク社製)を希釈)、0.01%Tween20、0.005% Antifoam0-3
0 (Sigma社製))で満たした。次に、Non-Stringent Wash
BufferおよびStringent Wash Buffer (100mM MES、0.1
M NaCl、0.01%Tween20)をセットしたGeneChip Fluidics
Station400 (Affymetrix社製) の所定の位置にフラグ
メント化cRNAとハイブリダイズしたプローブアレイを装
着した。その後、染色プロトコールEuKGE-WS2に従っ
て、一次染色液(10μg/mL Streptavidin Phycoerythrin
(SAPE) (MolecμLar Probe社製)、2mg/mL Acetylated
BSA、100mM MES、1M NaCl (Ambion社製)、0.05%Tween20
および0.005%Antifoam0-30)および二次染色液(100μg/m
L Goat IgG (Sigma社製)、3μg/mL Biotinylated Anti-
Streptavidin antibody (Vector Laboratories社製)、2
mg/mL Acetylated BSA、100mM MES、1M NaCl、0.05%Twe
en20および0.005% Antifoam0-30)により染色した。
れぞれからハイブリカクテルを回収除去した後、Non-St
ringent Wash Buffer (6×SSPE (20×SSPE (ナカライテ
スク社製)を希釈)、0.01%Tween20、0.005% Antifoam0-3
0 (Sigma社製))で満たした。次に、Non-Stringent Wash
BufferおよびStringent Wash Buffer (100mM MES、0.1
M NaCl、0.01%Tween20)をセットしたGeneChip Fluidics
Station400 (Affymetrix社製) の所定の位置にフラグ
メント化cRNAとハイブリダイズしたプローブアレイを装
着した。その後、染色プロトコールEuKGE-WS2に従っ
て、一次染色液(10μg/mL Streptavidin Phycoerythrin
(SAPE) (MolecμLar Probe社製)、2mg/mL Acetylated
BSA、100mM MES、1M NaCl (Ambion社製)、0.05%Tween20
および0.005%Antifoam0-30)および二次染色液(100μg/m
L Goat IgG (Sigma社製)、3μg/mL Biotinylated Anti-
Streptavidin antibody (Vector Laboratories社製)、2
mg/mL Acetylated BSA、100mM MES、1M NaCl、0.05%Twe
en20および0.005% Antifoam0-30)により染色した。
【0187】(6) プローブアレイのスキャン、および
(7) 遺伝子発現解析 染色した各プローブアレイをHP GeneArray Scanner (Af
fymetrix社製)に供し、染色パターンを読み取った。染
色パターンをもとにGene Chip Workstation System (Af
fymetrix社製)によってプローブアレイ上の遺伝子の発
現を解析した。次に、解析プロトコールに従ってNormal
izationおよび遺伝子発現の比較解析を行った。
(7) 遺伝子発現解析 染色した各プローブアレイをHP GeneArray Scanner (Af
fymetrix社製)に供し、染色パターンを読み取った。染
色パターンをもとにGene Chip Workstation System (Af
fymetrix社製)によってプローブアレイ上の遺伝子の発
現を解析した。次に、解析プロトコールに従ってNormal
izationおよび遺伝子発現の比較解析を行った。
【0188】実施例2 ヒト糖尿病患者の腎臓組織とヒ
ト正常腎臓組織での遺伝子発現の変動解析 実施例1で行ったDNAチップ解析による遺伝子発現の比較
解析結果から、ヒト正常腎臓組織に比べて糖尿病患者の
腎臓組織で3倍以上の発現増を示したプローブ、並びに
ヒト正常腎臓組織に比べて糖尿病患者の腎臓組織で3倍
以上の発現減少を示したプローブを選抜した。
ト正常腎臓組織での遺伝子発現の変動解析 実施例1で行ったDNAチップ解析による遺伝子発現の比較
解析結果から、ヒト正常腎臓組織に比べて糖尿病患者の
腎臓組織で3倍以上の発現増を示したプローブ、並びに
ヒト正常腎臓組織に比べて糖尿病患者の腎臓組織で3倍
以上の発現減少を示したプローブを選抜した。
【0189】選抜したプローブの中から、さらにヒト糖
尿病患者の腎臓組織で高頻度に発現が上昇もしくは低下
しているプローブを選抜した。具体的には、発現が上昇
しているプローブの場合は、DNAチップ解析結果から得
られるAbs Callを指標にして、糖尿病患者の腎臓組織で
のAbs CallがPresentである例数が3例以上のプローブを
選抜した。また、発現が低下しているプローブの場合
は、正常腎臓組織でのAbs CallがPresentである例数が1
0例以上のプローブを選抜した。
尿病患者の腎臓組織で高頻度に発現が上昇もしくは低下
しているプローブを選抜した。具体的には、発現が上昇
しているプローブの場合は、DNAチップ解析結果から得
られるAbs Callを指標にして、糖尿病患者の腎臓組織で
のAbs CallがPresentである例数が3例以上のプローブを
選抜した。また、発現が低下しているプローブの場合
は、正常腎臓組織でのAbs CallがPresentである例数が1
0例以上のプローブを選抜した。
【0190】各選抜したプローブについて発現変動の増
減および発現変動倍率を表1に示す。なお、表中、発現
変動倍率は、Human Genome U95 Chipで解析したヒト正
常腎臓組織の遺伝子発現量を1とした場合における糖尿
病患者の腎臓組織での該遺伝子の発現量の増減を比で示
すもので、減少の場合はマイナス(−)をつけて示す。ま
た、表1には各選抜されたプローブ(Human U95のプロー
ブ名)に対応する遺伝子の塩基配列の配列番号および該
遺伝子がコードするアミノ酸配列の配列番号を合わせて
示す。
減および発現変動倍率を表1に示す。なお、表中、発現
変動倍率は、Human Genome U95 Chipで解析したヒト正
常腎臓組織の遺伝子発現量を1とした場合における糖尿
病患者の腎臓組織での該遺伝子の発現量の増減を比で示
すもので、減少の場合はマイナス(−)をつけて示す。ま
た、表1には各選抜されたプローブ(Human U95のプロー
ブ名)に対応する遺伝子の塩基配列の配列番号および該
遺伝子がコードするアミノ酸配列の配列番号を合わせて
示す。
【0191】
【表1】
【0192】
【表2】
【0193】
【表3】
【0194】表1-表3の結果から判るように、配列番号:
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、3
9、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5
1、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、6
3、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、7
5、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85または86
の塩基配列を有する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織に比
べて糖尿病患者腎臓組織で発現増大を示した。特に、配
列番号: 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、55、56、57、58、59、60、61、62また
は63の塩基配列を有する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織
に比べて糖尿病患者腎臓組織で4倍以上10倍未満の発現
増大を示した。また、配列番号1、2、53または54の塩基
配列を有する遺伝子はヒトの正常腎臓組織に比べて糖尿
病患者腎臓組織で10倍以上の発現増大を示した。
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、3
9、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5
1、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、6
3、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、7
5、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85または86
の塩基配列を有する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織に比
べて糖尿病患者腎臓組織で発現増大を示した。特に、配
列番号: 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、55、56、57、58、59、60、61、62また
は63の塩基配列を有する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織
に比べて糖尿病患者腎臓組織で4倍以上10倍未満の発現
増大を示した。また、配列番号1、2、53または54の塩基
配列を有する遺伝子はヒトの正常腎臓組織に比べて糖尿
病患者腎臓組織で10倍以上の発現増大を示した。
【0195】一方、配列番号:87、88、89、90、91、9
2、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、10
3、104、105、106、107、108、109、110、111、112、11
3、114、115、116、117、118、119、120、121、122、12
3、124、125、126、127、128、129、130、131、132、13
3、134、135、136、137、138、139、140、141、142、14
3、144、145、146、147、148、149、150、151、152、15
3、154、155、156、157、158または159の塩基配列を有
する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織に比べて糖尿病患者
腎臓組織で発現が減少していた。特に、配列番号:88、
89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、129、1
30、131、132、133、134、135、136または137の塩基配
列を有する遺伝子は、正常なヒト腎臓組織に比べて糖尿
病患者の腎臓組織で4倍以上10倍未満の発現減少を示し
た。また、配列番号:87または129の塩基配列を有する
遺伝子は同様に糖尿病患者の腎臓組織で10倍以上の発現
減少を示した。
2、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、10
3、104、105、106、107、108、109、110、111、112、11
3、114、115、116、117、118、119、120、121、122、12
3、124、125、126、127、128、129、130、131、132、13
3、134、135、136、137、138、139、140、141、142、14
3、144、145、146、147、148、149、150、151、152、15
3、154、155、156、157、158または159の塩基配列を有
する遺伝子は、ヒト正常な腎臓組織に比べて糖尿病患者
腎臓組織で発現が減少していた。特に、配列番号:88、
89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、129、1
30、131、132、133、134、135、136または137の塩基配
列を有する遺伝子は、正常なヒト腎臓組織に比べて糖尿
病患者の腎臓組織で4倍以上10倍未満の発現減少を示し
た。また、配列番号:87または129の塩基配列を有する
遺伝子は同様に糖尿病患者の腎臓組織で10倍以上の発現
減少を示した。
【0196】以上に示すように、配列番号:1-86で示さ
れる塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓組織に比し
て、糖尿病性腎症患者の腎臓組織で特異的に発現が増大
し、また配列番号:87-159で示される塩基配列を有する
遺伝子は、正常な腎臓組織に比して、糖尿病性腎症患者
の腎臓組織で発現が特異的に減少していることから、こ
れらは糖尿病性腎症に関するマーカー遺伝子として応用
可能な遺伝子であると考えられ、また、これらの遺伝子
を用いることによって糖尿病性腎症を緩和、抑制する治
療薬の候補薬をスクリーニングすることが可能である。
れる塩基配列を有する遺伝子は、正常な腎臓組織に比し
て、糖尿病性腎症患者の腎臓組織で特異的に発現が増大
し、また配列番号:87-159で示される塩基配列を有する
遺伝子は、正常な腎臓組織に比して、糖尿病性腎症患者
の腎臓組織で発現が特異的に減少していることから、こ
れらは糖尿病性腎症に関するマーカー遺伝子として応用
可能な遺伝子であると考えられ、また、これらの遺伝子
を用いることによって糖尿病性腎症を緩和、抑制する治
療薬の候補薬をスクリーニングすることが可能である。
【0197】実施例3 配列番号:1-86の塩基配列を有
する遺伝子の発現を抑制する剤のスクリーニング C57BL/Ksj-db/db Jclマウスもしくはストレプトゾトシ
ン投与Wistarラットから初代腎臓培養細胞を単離、調製
し、その本培養液に、それぞれ100μM、10μM、および1
μMの濃度になるように被験物質を添加し、37℃、CO2濃
度5%で2日間培養する。ここで、対照実験として、被験
物質無添加の細胞についても同様に培養する(コントロ
ール)。これらの各培養細胞より抽出したRNAを用いて実
施例1に記載された方法で、配列番号:1-86の塩基配列
を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比べ
て、配列番号:1-86の塩基配列を有する遺伝子の発現量
が10%、好ましくは30%、特に好ましくは50%以上減少し
ている系について、添加した被験物質を糖尿病性腎症の
緩和、抑制(改善、治療)する候補化合物として選択す
る。
する遺伝子の発現を抑制する剤のスクリーニング C57BL/Ksj-db/db Jclマウスもしくはストレプトゾトシ
ン投与Wistarラットから初代腎臓培養細胞を単離、調製
し、その本培養液に、それぞれ100μM、10μM、および1
μMの濃度になるように被験物質を添加し、37℃、CO2濃
度5%で2日間培養する。ここで、対照実験として、被験
物質無添加の細胞についても同様に培養する(コントロ
ール)。これらの各培養細胞より抽出したRNAを用いて実
施例1に記載された方法で、配列番号:1-86の塩基配列
を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比べ
て、配列番号:1-86の塩基配列を有する遺伝子の発現量
が10%、好ましくは30%、特に好ましくは50%以上減少し
ている系について、添加した被験物質を糖尿病性腎症の
緩和、抑制(改善、治療)する候補化合物として選択す
る。
【0198】実施例4 配列番号:87-159の塩基配列を
有する遺伝子の発現を誘導(増大)する剤のスクリーニン
グ C57BL/Ksj-db/db Jclマウスもしくはストレプトゾトシ
ン投与Wistarラットから初代腎臓培養細胞を単離、調製
し、その本培養液に、それぞれ100μM、10μM、および1
μMの濃度になるように被験物質を添加し、37℃、CO2濃
度5%で2日間培養する。ここで、対照実験として、被験
物質無添加の細胞についても同様に培養する(コントロ
ール)。これらの各培養細胞より抽出したRNAを用いて実
施例1に記載された方法で、配列番号:87-159の塩基配
列を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比
べて、配列番号:87-159の塩基配列を有する遺伝子の発
現量が10%、好ましくは30%、特に好ましくは50%以上増
加している系について、添加した被験物質を糖尿病性腎
症の緩和、抑制(改善、治療)する候補化合物として選択
する。
有する遺伝子の発現を誘導(増大)する剤のスクリーニン
グ C57BL/Ksj-db/db Jclマウスもしくはストレプトゾトシ
ン投与Wistarラットから初代腎臓培養細胞を単離、調製
し、その本培養液に、それぞれ100μM、10μM、および1
μMの濃度になるように被験物質を添加し、37℃、CO2濃
度5%で2日間培養する。ここで、対照実験として、被験
物質無添加の細胞についても同様に培養する(コントロ
ール)。これらの各培養細胞より抽出したRNAを用いて実
施例1に記載された方法で、配列番号:87-159の塩基配
列を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比
べて、配列番号:87-159の塩基配列を有する遺伝子の発
現量が10%、好ましくは30%、特に好ましくは50%以上増
加している系について、添加した被験物質を糖尿病性腎
症の緩和、抑制(改善、治療)する候補化合物として選択
する。
【0199】
【発明の効果】本発明によって、糖尿病性腎症患者の腎
臓において、発現が特異的に増大している遺伝子(配列
番号:1-86の塩基配列を有する遺伝子)と発現が特異的
に減少している遺伝子(配列番号:87-159の塩基配列を
有する遺伝子)が明らかになった。これらの遺伝子は糖
尿病性腎症の遺伝子診断に用いられるマーカー遺伝子
(プローブ、プライマー)として有用である。これらのマ
ーカー遺伝子によれば糖尿病性腎症の原因を明らかにす
ることができ(診断精度の向上)、これによってより適切
な治療を施すことが可能となる。すなわち、本発明のマ
ーカー遺伝子は糖尿病性腎症の適切な治療のためのツー
ルとして利用することができる。
臓において、発現が特異的に増大している遺伝子(配列
番号:1-86の塩基配列を有する遺伝子)と発現が特異的
に減少している遺伝子(配列番号:87-159の塩基配列を
有する遺伝子)が明らかになった。これらの遺伝子は糖
尿病性腎症の遺伝子診断に用いられるマーカー遺伝子
(プローブ、プライマー)として有用である。これらのマ
ーカー遺伝子によれば糖尿病性腎症の原因を明らかにす
ることができ(診断精度の向上)、これによってより適切
な治療を施すことが可能となる。すなわち、本発明のマ
ーカー遺伝子は糖尿病性腎症の適切な治療のためのツー
ルとして利用することができる。
【0200】また、上記遺伝子の発現と糖尿病性腎症と
の関連性から、該遺伝子の発現を制御する物質は、糖尿
病性腎症の治療薬として有用であると考えられる。従っ
て、この遺伝子の発現の変動を指標とすることによっ
て、糖尿病性腎症の予防、改善乃至治療薬となり得る候
補薬をスクリーニングし選別することが可能である。本
発明は、このような糖尿病性腎症の治療薬などの開発技
術をも提供する。
の関連性から、該遺伝子の発現を制御する物質は、糖尿
病性腎症の治療薬として有用であると考えられる。従っ
て、この遺伝子の発現の変動を指標とすることによっ
て、糖尿病性腎症の予防、改善乃至治療薬となり得る候
補薬をスクリーニングし選別することが可能である。本
発明は、このような糖尿病性腎症の治療薬などの開発技
術をも提供する。
【0201】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Sumitomo Pharmaceuticals
<120> A marker for diabetic nephropathy
<130> 47901JP
<140>
<141>
<160> 173
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 474
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
tccattgctg tatctttctt tattggtttg gggaaaactg gagggggctg gaaggccatg 60
accatgacac aagcaggacc acccacactc agcgaagcac acaacagccg tgcaggaaag 120
acagcccctg aggcccgcct gccagcaccc cctcggcttt tggcggggcg gggggggcag 180
gggcgggaga ggcaacaggg gaggggagcc actgccccca ggcagggcag agcctgggga 240
cagacttggg ggtgccccat tccaacccca gcgccatgcg ccacaccctc aaatctcaaa 300
atccagcaga ggccagcccc agggggaagg tttggggagg ggaccgaaag catccaaggg 360
aaggaaatct gggggtcagt ccacttggcc tcggcatctg cctgggcatc accacttggg 420
gggctggcca gcacggaggc ctgagtggct gtggcgggcc atgccctgct caga 474
<210> 2
<211> 593
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
agaaatatat attccacttt attagttaga aaaaatcatt taagccacat ggtggccaca 60
atgtccataa cttgagcagg ctttggcatc ccaccacccc cttcagacca atacacacta 120
tgttggagga acgactttaa aatgtaaaat gagaaatggg cactgaacac tccatcctca 180
ctcccaacag cccacccaca cacctcttca actgctatcc aaacatggag gagctcttgt 240
ggaagagagg ctcaacacca aataattgag ctaagacatt caagactaaa ggaaccccag 300
acagatgttt aggaagtagg gttgaaaata tcaccatctc ccaacagctg aagttgggac 360
atctaagaga tgtcagagcc atactgctga ggaaagcata gcatacacca gaccccgggg 420
taagggcgag atcaacctat ctcatagcca taagcaatcc actcacacct gtgcattaaa 480
caggctnttt cttttctttt tttttgagat gagtcttgca ctgggccang ctggtacaga 540
gtgcatctcg ctcactgcac ctcgtccccg gttcagcaat ctcccgctca gct 593
<210> 3
<211> 483
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
tttttttttt tttttttttc agtggtataa atcgtcttta attgaaaaag ctggagggga 60
aacccgatcc cctgggagca gtgccaggag ttgggtggaa actgagtggg gtttgtgtgg 120
gtgagggggc atttactcct tttgcaacaa gccaaaagta gaacagccta aggaaaagtg 180
acctgccttg gagccttagt ccctccttta gggccccctc agcctaccct atccaagtct 240
gaggctatgg aagtctccct cctagttcac tagcaggttc cccatttttt ccaggctgcc 300
cctagcactc cacgtttttc tgaaaaaatc taaacaggcc ctttttgggt acctaaaacc 360
cagctgaggt tgtgagctgt aaggtaaagc aggttctatc caattaaaac ctgttggggc 420
gtatgaggtc tggagtgcaa gaggccttca cccttcttgg cctgacctgt aggggagaag 480
ggt 483
<210> 4
<211> 900
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
agcctgagga ggagacagga cagagcgtct ggagaggcag gaggacaccg agttccccgt 60
gttggcctcc aggtcctgtg cttgcggagc cgtccggcgg ctgggatcga gccccgacaa 120
tgggcaacgc gcaggagcgg ccgtcagaga ctatcgaccg cgagcggaaa cgcctggtcg 180
agacgctgca ggcggactcg ggactgctgt tggacgcgct gctggcgcgg ggcgtgctca 240
ccgggccaga gtacgaggca ttggatgcac tgcctgatgc cgagcgcagg gtgcgccgcc 300
tactgctgct ggtgcagggc aagggcgagg ccgcctgcca ggagctgcta cgctgtgccc 360
agcgtaccgc gggcgcgccg gaccccgctt gggactggca gcacgtgggt ccgggctacc 420
gggaccgcag ctatgaccct ccatgcccag gccactggac gccggaggca cccggctcgg 480
ggaccacatg ccccgggttg cccagagctt cagaccctga cgaggccggg ggccctgagg 540
gctccgaggc ggtgcaatcc gggaccccgg aggagccaga gccagagctg gaagctgagg 600
cctctaaaga ggctgaaccg gagccggagc cagagccaga gctggaaccc gaggctgaag 660
cagaaccaga gccggaactg gagccagaac cggacccaga gcccgagccc gacttcgagg 720
aaagggacga gtccgaagat tcctgaaggc cagagctctt gacaggcggt gccccgccca 780
tgctggatag gacctgggat gctgctggag ctgaatcgga tgccaccaag gctcggtcca 840
gcccagtacc gctggaagtg aataaactcc ggagggtcgg acgggacctg ggctctctcc 900
<210> 5
<211> 542
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
ttagcaactc acttctttaa tttcagaatc cacagaggta agtccagctt agaccagggg 60
gctgagttct ctcaaatgaa atctgtgcca atatttactc caggaaggca agagcccagc 120
ccttcaaggc tcctgagatc aggaacggct ggtggttagg aggcgctctc ctggccgctc 180
tagctgtgtg gggcaccccc tgcatatgtg gggcacacgt ggcctatgca caccacccac 240
ctacaagctt gggcggctcc agtgggaaag acaggagagg gaagcaacat ttgattgaat 300
ctgagccaag agggccagag gctgaggaag gcacccccac agcagcctcc tgagcaaaca 360
gcacctgggg gctctaccca gttgggacaa agggcgaggc tcccagcaac agtaagggag 420
atggcgtcct ctgggagagg gtggcctggg gtggggtgac agggcttcca cgccaccact 480
gcaccctcgg caagaacgag cagatgtgga gaagaggaat gccatcaatg cgcccnccat 540
ct 542
<210> 6
<211> 423
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
ttttaaccaa aatgcaatta actaatagta agagcaccac cgttgatatt agcaggtata 60
tgaactccat atttaataca tattcaaaaa tagagcaact attgttaaaa ttcttgtagt 120
gttaaataac ttttacattt cctgcaaaag gcagatgtta acaaagatgc tatagactga 180
aaatcatata catgtctatt attaataaaa accttgcagt gattttacaa ctgtttgctt 240
cagaagggct ctttccagtg aattcagata tgtgaattct gatgaaccct ttcctcatcc 300
cagcctccat cctcactatc cttagtgtct gcacctattt agacagacac aaataggaga 360
aacttttaag atgtgaagct aacacattca ttcttccttt tctctttttt tataatgagt 420
atg 423
<210> 7
<211> 239
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
ctgcacaaag ccaaaaatcc gtgtggcctt ccaagatgaa gcccaatttt ggagtctgtc 60
ctgtgacaat taggccatga gggtgcagtg aatgattaat gttgttatcg ctagagtggg 120
tttgttataa aagggcgagt tcagccctct tttactttct caccctccct cctttttttt 180
tttttgagat ggggtcacac tctgttgccc aggctggagt gcagtggtgc aatgttgac 239
<210> 8
<211> 622
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
ggtggtttgg cacctgcagc cattccaacc tcaacggcca gtacttccgc tccatcccac 60
agcagcggca gaagcttaag aagggaatct tctggaagac ctggcggggc cgctactacc 120
cgctgcaggc caccaccatg ttgatccagc ccatgnagca gaggcagcct cctagcgtcc 180
tggctgggcc tggtcccagg ccacggaaag acggtgactc ttggctctgc cgaggatgtg 240
gccgttccct gcctgggcag ggnctccaag gaggggccat ctggaaactt gtggacagag 300
aagaagacca cgactggaga agcccccttt ctgagtgcag gggggctgca tgcgttgcct 360
cctgagatcg aggctgcagg atatgctcag actctagagg cgtggaccaa ggggcatgga 420
gcttcactcc ttgctggcca gggagttggg gactcagagg gaccacttgg ggccagccag 480
actggccttc aatggcggac tcagtcatat tgactgangg ggancagggc ttgtttgggt 540
ccaanagcgc cctcatngtt cttgttcctg tttgtgtgta ggtcccctgg gaacaaagca 600
gccnccaatt ggattttggn cg 622
<210> 9
<211> 581
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
gcggccgcaa acgttttttt tttttttttt ttttttttta ttttggaaaa tgttaaaatt 60
tattaatagg ggttaacatc acatagttaa ttaaactagt tatgtattgt acataatgac 120
aacatcttca ctagactgag tgctcaagga tttgagatga ttcgctattc atcacacccc 180
gaagattgag atccactgta tttacacaaa gcaaagccat gtcagcaagg gactgtcaac 240
ctgattctga gaacataaac attcaaaatt tattttccag tgttcctttt tggaaaccaa 300
caacacatct ttaataccta cacacacaca catctctacc tttaaaaaaa aaagtgtaac 360
ttcacagata gtacctaatc ttcaagctta aaatttaagt taaaattaat ctctattttg 420
tgggcaccct ttagtgaact aaaatctaca tgaaaccttt tggcttttgt gtagcaggaa 480
atacccacgt tttgggtcaa ttagtgcaga tgggagcagc agaggagcta caccagacag 540
caaagcaaga ctagagcaaa cgagaaggac cagcccctag c 581
<210> 10
<211> 2689
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
ggctggggcc tgaggcctgg ggctcaccca cgcccccgcc gacgcctgcc gcgccgccgc 60
cacccccgcc acccggagcc ccgggtggct cgcaggacac ctgtacgtcg tgcggcggct 120
tccggcggcc agaggagctc ggccgagtgg acggcgactt cctggaggcg gtgaagcggc 180
acatcttgag ccgcctgcag atgcggggcc ggcccaacat cacgcacgcc gtgcctaagg 240
ccgccatggt cacggccctg cgcaagctgc acgcgggcaa ggtgcgcgag gacggccgcg 300
tggagatccc gcacctcgac ggccacgcca gcccgggcgc cgacggccag gagcgcgttt 360
ccgaaatcat cagcttcgcc gagacagatg gcctcgcctc ctcccgggtc cgcctatact 420
tcttcatctc caacgaaggc aaccagaacc tgtttgtggt ccaggccagc ctgtggcttt 480
acctgaaact cctgccctac gtcctggaga agggcagccg gcggaaggtg cgggtcaaag 540
tgtacttcca ggagcagggc cacggtgaca ggtggaacat ggtggagaag agggtggacc 600
tcaagcgcag cggctggcat accttcccac tcacggaggc catccaggcc ttgtttgagc 660
ggggcgagcg gcgactcaac ctagacgtgc agtgtgacag ctgccaggag ctggccgtgg 720
tgccggtgtt cgtggaccca ggcgaagagt cgcaccgacc ctttgtggtg gtgcaggctc 780
ggctgggcga cagcaggcac cgcattcgca agcgaggcct ggagtgcgat ggccggacca 840
acctctgttg caggcaacag ttcttcattg acttccgcct catcggctgg aacgactgga 900
tcatagcacc caccggctac tacggcaact actgtgaggg cagctgccca gcctacctgg 960
caggggtccc cggctctgcc tcctccttcc acacggctgt ggtgaaccag taccgcatgc 1020
ggggtctgaa ccccggcacg gtgaactcct gctgcattcc caccaagctg agcaccatgt 1080
ccatgctgta cttcgatgat gagtacaaca tcgtcaagcg ggacgtgccc aacatgattg 1140
tggaggagtg cggctgcgcc tgacagtgca aggcaggggc acggtggtgg ggcacggagg 1200
gcagtcccgg gtgggcttct tccagccccc cgcgggaacg gggtacacgg tgggctgagt 1260
acagtcattc tgttgggctg tggagatagt gccagggtgc ggcctgagat atttttctac 1320
agcttcatag agcaaccagt caaaaccaga gcgagaaccc tcaactgaca tgaaatactt 1380
taaaatgcac acgtagccac gcacagccag acgcatcctg ccacccacac agcagcctcc 1440
aggataccag caaatggatg cggtgacaaa tggcagctta gctacaaatg cctgtcagtc 1500
ggagagaatg gggtgagcag ccaccattcc accagctggc ccggccacgt ctcgaagttg 1560
cgccttcccg agcacacata aaagcacaaa gacagagacg cagagagaga gagagagcca 1620
cggagaggaa aagcagatgc aggggtgggg agcgcagctc ggcggaggct gcgtgtgccc 1680
cgtggctttt accaggcctg ctctgcctgg ctcgatgtct gcttcttccc agcctgggat 1740
ccttcgtgct tcaaggcctg gggagcctgt ccttccatgc ccttgtcgag ggaaagagac 1800
ccagaaagga cacaacccgt cagagacctg ggagcagggg caatgaccgt ttgactgttt 1860
gtggcttggg cctctgacat gacttatgtg tgtgtgtgtt tttggggtgg ggagggaggg 1920
agagaagagg gggctaaatt tgatgcttta actgatctcc aacagttgac aggtcatcct 1980
tgccagttgt ataactgaaa aaggactttt ctaccaggta tgacctttta agtgaaaatc 2040
tgaattgttc taaatggaaa gaaaaaaagt tgcaatctgt gcccttcatt ggggacattc 2100
ctctaggact ggtttgggga cgggtgggaa tgacccctag gcaaggggat gagaccgcag 2160
gaggaaatgg cggggaggtg gcattcttga actgctgagg atggggggtg tcccctcagc 2220
ggaggccaag ggaggggagc agcctagttg gtcttggaga gatggggaag gctttcagct 2280
gatttgcaga agttgcccat gtgggcccaa ccatcagggc tggccgtgga cgtggcccct 2340
gcccactcac ctgcccgcct gcccgcccgc ccgcatagca cttgcagacc tgcctgaacg 2400
cacatgacat agcacttgcc gatctgcgtg tgcccagaag tggcccttgg ccgagcgccg 2460
aactcgctcg ccctctagat gtccaagtgc cacgtgaact atgcaattta aagggttgac 2520
ccacactaga cgaaactgga ctcgtacgac tctttttata ttttttatac ttgaaatgaa 2580
atcctttgct tcttttttaa gcgaatgatt gcttttaatg tttgcactga tttagttgca 2640
tgattagtca gaaactgcca tttgaaaaaa aagttatttt tatagcagc 2689
<210> 11
<211> 771
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
tccctttnaa gtcnnanntg anttgtcggg gttagtgttg cttctganga gagtaggtgg 60
tcaggnggnt tctcgtgagc gagttcgtgg ggtagctcct cttatagtca accccgtagg 120
aagaggagtg gtgcatttcc agccgcttgc ttagaccggt ctgagacagg gaggctcccg 180
ggggacccag ggaggnctcc cgctgtggaa ctttgggggg naggctgtcc aggttctcca 240
caaggttcac cccatggttg ggactcttgc tgctgagatg ttccttgatg gtcttatact 300
ccagtgtggc ggcctggtcc tccagngcca tctgggccac ctcgctcatt ttgggctggt 360
ccacgtactc atgctggtag ccctgctgcg tgatgggnag gaccaccacg ctggggattn 420
tggctggggg aggcccgcag gggcaggtcc cgtgggaatc acagggggag cccatggggg 480
ggatttcctt tggtgcaggc attgatgagg ttcttggttc ctctcccact cgnggntgcc 540
gcggttggnt tcccncttct tnctgnagag ttggggttga ttcttggggt ngggagggcc 600
cgncaantcc agggtgggtg ctggtcttgt tttnattgag aanctttggc cgnntttggc 660
cggaagtngc ganttgccgt ngnngattaa cnggcgtnca gntttgccnc ccggtttggg 720
gcntttgggt tgganttntc cccaanagag gnccttgagt ttgntgannc c 771
<210> 12
<211> 1468
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
gacaccgtgg ggggtaggtt tgatgccact caggcatttg tcggggagct cagccagttc 60
aacatatggg accgcgtcct tcgcgcacaa gaaattgtca acatcgccaa ctgctccaca 120
aacatgccgg gcaacatcat cccgtgggtg gacaataacg tcgatgtgtt cggaggggcc 180
tccaagtggc ccgtggagac gtgtgaggag gctctccttg acttgtagcc gccttctcct 240
ctgtccagga ggccgggatc aggctgttgc catggaagtt cagggccata gactgcccca 300
cttaaactct tgtcagtctg ggctcagggt tcccagagct cattccccag gaatctctaa 360
gaccagggct ggggcagtgt ctgtcactgg cttgtttgtt ccctaccaat attctgttgc 420
tgtttgaagt agtgccaggg tcccctggga agatgccccc aagacacctg ccccaagtgg 480
gtggatatct gccttcctgc tgcaagtgga ggcaggtcca gcagcccctc ttcagagccc 540
ctgtaaatgc tatcgcagcc tgagtcctgc cgccttccag ttccttggtg tcccgtgcac 600
cccttctgtc tgtccccttt catgctgtgc agccgtcccg ctggagtggc catgtccctt 660
gtgcattgag tgcatccccg ctggtgacta agctcgcagc aagcgctacc cccgatctgc 720
aaaagggcct ctccctttgt gttctataca ttgtgaatct tcccgtctga agaacgccca 780
gcctgcccag acaaagcccc gccttcccca aagcagaggg gctgtctgtg tctccagaaa 840
ggggacatcg gggggggagg ggggctcaga aaggagaagg gctgtgatct ccggtccctt 900
cccccatcat ccttccttag actgatgctt tgactgaatc atcactagct atggcattaa 960
aaggcctctc ttctcatctg gtgccaaagg ttccgttgca gctttttaca accatccggt 1020
gtggtttgga ggatttgttt tttttttttc ccaacagaaa agaacagcca ttagaagaag 1080
gctcccattt tctgatgttc cgccccactg tgaagagtgt gctcgtttta aattcatgtt 1140
gattcttgta agcactggac tgtcttcatc aagtatttcc cctacagaac tcctcaagaa 1200
aaacagagat catttggcta gagattgtct gagtgactcc aagctactca ctgtattgga 1260
cgggagtagt aatttatttt aaagataaag tgactaagtg gggaaattta taaagctaaa 1320
tattatatat tttatttttc atacatgttt gaagtgcaaa tctgtggata ttccatttgt 1380
aggaccaagt cgacatgccc atcctgacat tgtatgctac gagaactctt ctgatgatgg 1440
aatttcgatt aaagtgcact gaaagatg 1468
<210> 13
<211> 2269
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
tgggttggtg tttatctcct cccagccttg agggagggaa caacactgta ggatctgggg 60
agagaggaac aaaggaccgt gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg 120
agcaggactg ttcttcccac tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag 180
cagtaaaaac caggtttgct actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc 240
cagccatggc agcgtagcag ccctgcgttt cagacggcag cagctcggga ctctggacgt 300
gtgtttgccc tcaagtttgc taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgtggcagat 360
tgttttcttt actctgagct gtgatcttgt cttggccgca gcctataaca actttcggaa 420
gagcatggac agcataggaa agaagcaata tcaggtccag catgggtcct gcagctacac 480
tttcctcctg ccagagatgg acaactgccg ctcttcctcc agcccctacg tgtccaatgc 540
tgtgcagagg gacgcgccgc tcgaatacga tgactcggtg cagaggctgc aagtgctgga 600
gaacatcatg gaaaacaaca ctcagtggct aatgaagctt gagaattata tccaggacaa 660
catgaagaaa gaaatggtag agatacagca gaatgcagta cagaaccaga cggctgtgat 720
gatagaaata gggacaaacc tgttgaacca aacagctgag caaacgcgga agttaactga 780
tgtggaagcc caagtattaa atcagaccac gagacttgaa cttcagctct tggaacactc 840
cctctcgaca aacaaattgg aaaaacagat tttggaccag accagtgaaa taaacaaatt 900
gcaagataag aacagtttcc tagaaaagaa ggtgctagct atggaagaca agcacatcat 960
ccaactacag tcaataaaag aagagaaaga tcagctacag gtgttagtat ccaagcaaaa 1020
ttccatcatt gaagaactag aaaaaaaaat agtgactgcc acggtgaata attcagttct 1080
tcaaaagcag caacatgatc tcatggagac agttaataac ttactgacta tgatgtccac 1140
atcaaactca gctaaggacc ccactgttgc taaagaagaa caaatcagct tcagagactg 1200
tgctgaagta ttcaaatcag gacacaccac aaatggcatc tacacgttaa cattccctaa 1260
ttctacagaa gagatcaagg cctactgtga catggaagct ggaggaggcg ggtggacaat 1320
tattcagcga cgtgaggatg gcagcgttga ttttcagagg acttggaaag aatataaagt 1380
gggatttggt aacccttcag gagaatattg gctgggaaat gagtttgttt cgcaactgac 1440
taatcagcaa cgctatgtgc ttaaaataca ccttaaagac tgggaaggga atgaggctta 1500
ctcattgtat gaacatttct atctctcaag tgaagaactc aattatagga ttcaccttaa 1560
aggacttaca gggacagccg gcaaaataag cagcatcagc caaccaggaa atgattttag 1620
cacaaaggat ggagacaacg acaaatgtat ttgcaaatgt tcacaaatgc taacaggagg 1680
ctggtggttt gatgcatgtg gtccttccaa cttgaacgga atgtactatc cacagaggca 1740
gaacacaaat aagttcaacg gcattaaatg gtactactgg aaaggctcag gctattcgct 1800
caaggccaca accatgatga tccgaccagc agatttctaa acatcccagt ccacctgagg 1860
aactgtctcg aactattttc aaagacttaa gcccagtgca ctgaaagtca cggctgcgca 1920
ctgtgtcctc ttccaccaca gagggcgtgt gctcggtgct gacgggaccc acatgctcca 1980
gattagagcc tgtaaacttt atcacttaaa cttgcatcac ttaacggacc aaagcaagac 2040
cctaaacatc cataattgtg attagacaga acacctatgc aaagatgaac ccgaggctga 2100
gaatcagact gacagtttac agacgctgct gtcacaacca agaatgttat gtgcaagttt 2160
atcagtaaat aactggaaaa cagaacactt atgttataca atacagatca tcttggaact 2220
gcattcttct gagcactgtt tatacactgt gtaaataccc atatgtcct 2269
<210> 14
<211> 290
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
tttttttttt gaatgtgaaa cacaatttat tctttgtgga aaggttgaac aaggtcaaaa 60
ttgtccttag agggcaccga cccagccccg ccctgcaggt tcctggggtc agacgcctct 120
gcccccccac ccccacccct ccccatgccc cttgttaaca aaaaggaacg atttgaatgg 180
aattcatata taataattat aataaaaata tacattaaac aaaacaaaat aacaaacaag 240
acagaaatct agccgaactg ccagcaccgt tcaccccatt tcccctaccc 290
<210> 15
<211> 386
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
ctggnttagt tcccctaggg aattttcatt tcaattattg taaccttcag ctccaaaatt 60
tctctttgcc tacttttaaa aatttctctt tattgatatt ctctatttgt tgagacatta 120
ttatcttgaa ttcctttact tctttgtcca tggtgtcctt tagctctttg agtatactta 180
agacagctga tttaaagttt ttgtctagta attctagtat tagtgcttcc tcggggtagt 240
ttctgttcat ttcttttttc ttgtgaatga agcatatttt ctagattctt cacatgcttc 300
gtaatttttt ttaaaaaaac tgaacattta taatgtgtaa aaaataaaaa caaaaataga 360
tgggtacagt ggtgtgtgcc tgtaat 386
<210> 16
<211> 580
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
aacagtattt ctttagactt tattaaaaaa tgacataaag tgcatcttat taaaaaatgt 60
ataaaaacca cataaattca gggcccctgt gctgggcagt gttgatatcc cttagagtgg 120
aggaaggtga gggatggagg gtgaactggg gactggggag aggaccaggg tgcagttagt 180
tcctcgtgtt tgagttcaaa gatggagcga gggtggatat ggtgggaagg ggcacacggt 240
ttctcacgca acaacggagg aaggcaggcg acagtctctt ccctgaattc tgagggaaag 300
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cggctgactg gcaaggcaga acgcacgcag cccaagctgg tcctgaatct gcagtgagac 540
agggcagccg gtggcagcgg gataatgtgg aaggtgaaga 580
<210> 17
<211> 616
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
tnntttatgt tcactttact acgtggatga gatgggtgca tattacagta ggctttcgct 60
atgagcgctg ccaccatgag gaatatccca gccctcagtt ctgcttccct ttctgagtcc 120
cacaaaagcc agatgtggac agccttgggt tcccatccca gntggntgct ccttctgggg 180
ctgtcttggt ggggagaggg agatggggca gtgggtccct gctgacccct gagccctgca 240
ggggtcagga tcctcccgtg gtccctgggt gtggntctgg aagacactgg nagtgcccgg 300
ccaaggnctc ccgcaggatg gaagttgagg gncctggntc tgggtcctaa gagaactcag 360
ccgccccttc anatttacaa ggaagggggc aggnaggagg tttgggatng gggttcccnn 420
ggaggaagtg gggattcttg agggggacaa aganagctcc cccaccnnca tctccagttg 480
accntctcca aagcagaatt ggngtccaag ggaaagaagg aatcanccca gaggttttgg 540
naagagaggc ttgngtaaan ctccacccca gccccntttn ntnccaaang gaagggtttt 600
ggggtttntt tggnna 616
<210> 18
<211> 678
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
tttttttttt tttttttttt tttttttttt ttttaccttt tcaggattta ttgggtcagg 60
gaagggcctg gccaaaaaat ttgtcctgag gggtccctgg tactgcactc ctgagtttct 120
ccctgagttg tctgccgctc cttgttcaac cataccacca tggggggact ctgtcaaaca 180
cctgggggtc ctgggtgccc aacttgccaa gtgatcttgg gcctattcct tgccctccct 240
gagcctcaat ctctcatcct ccatgggagg atgtaatttt cctgaaaaaa acagggccgg 300
gcccacccag ggtccacttc cactcaacat tttggattcc agggaagcaa acagcgttca 360
ggtcctgccc ttctgtgact ccctgcagcc actgcttctt gaagcctttg tctttaagct 420
tctgtccagc tcaaacccac ccaggtgcca gggtctttgg acaccaggga gccaggtgtc 480
cacattccct ggcaggagta ggaggttgac atgaancagg aggccgatgc acaggccang 540
taccagagta tgatcaggag gagctgggct tccccactgt tggtagagct tgcgcaagcc 600
tgagttcagg aggaaatcca cccacctcgc aatggggtgg ataaatgatg gggaatgtcc 660
acaccccaac gccgtggt 678
<210> 19
<211> 605
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
tagcttttgc tcttttatta agttactgtt tcaaactaca aaaatactag aatttaatgc 60
tacaatgtga ctcacttaca actgacctgc ctcatcgatc atctgcttct tgacacataa 120
gtgacagcag aatgtaggtc cttctgtttc ccagttctga ctgaaatatt tctgcatgtc 180
ctgaggtgaa tgaataatga aagtggttaa ctgacaatat aaaatctcag attcttagaa 240
aagttgtgta gtcttctcac taagcatgtg cagagatgat agctcaaaat ccccctgggg 300
gctgcaactt ttagggaact tgtgggatgc tccaagctca tcccctggct tagagggagc 360
aggttgttta gggtgactga cctcagcctt atgtggactt tagcagtgga ggcctctggc 420
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tccctgctct gtgctctcac agtgcctggc tgatgggtcc tgtctggcat ttgtcacgtt 600
gtttt 605
<210> 20
<211> 1755
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
cctcggctcc ggaatcactg cagcccccct cgccctgagc cagagcaccc cgggtcccgc 60
cagcccctca cactcccagc aaaatgggca aggagaagac ccacatcaac atcgtggtca 120
tcggccacgt ggactccgga aagtccacca ccacgggcca cctcatctac aaatgcggag 180
gtattgacaa aaggaccatt gagaagttcg agaaggaggc ggctgagatg gggaagggat 240
ccttcaagta tgcctgggtg ctggacaagc tgaaggcgga gcgtgagcgc ggcatcacca 300
tcgacatctc cctctggaag ttcgagacca ccaagtacta catcaccatc atcgatgccc 360
ccggccaccg cgacttcatc aagaacatga tcacgggtac atcccaggcg gactgcgcag 420
tgctgatcgt ggcggcgggc gtgggcgagt tcgaggcggg catctccaag aatgggcaga 480
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acaccatcct gccccccacg cgccccacgg acaagcccct gcgcctgccg ctgcaggacg 840
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ggccgggcat ggtggtgacc tttgcgccag tgaacatcac cactgaggtg aagtcagtgg 960
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agaacgtgtc ggtgaaggac atccggcggg gcaacgtgtg tggggacagc aagtctgacc 1080
cgccgcagga ggctgctcag ttcacctccc aggtcatcat cctgaaccac ccggggcaga 1140
ttagcgccgg ctactccccg gtcatcgact gccacacagc ccacatcgcc tgcaagtttg 1200
cggagctgaa ggagaagatt gaccggcgct ctggcaagaa gctggaggac aaccccaagt 1260
ccctgaagtc tggagacgcg gccatcgtgg agatggtgcc gggaaagccc atgtgtgtgg 1320
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tggccgtagg cgtcatcaag aacgtggaaa agaagagcgg cggcgccggc aaggtcacca 1440
agtcggcgca gaaggcgcag aaggcgggca agtgaagcgc gggccgcggc gcgaccctcc 1500
ccggcggcgc cgcgctccga accccggccc ggcccccgcc ccgcccccgc cccgcgcgcc 1560
gctccggcgc cccgcacccc cgccaggcgc atgtctgcac ctccgcttgc cagaggccct 1620
cggtcagcga ctggatgctc gccatcaagg tccagtggaa gttcttcaag aggaaaggcg 1680
cccccgcccc aggcttccgc gcccagcgct cgccacgctc agtgcccgtt ttaccaataa 1740
actgagcgac cccag 1755
<210> 21
<211> 953
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
tttntttttt gctctactta caatcaccat tttattataa agaatacaaa tgaagagcca 60
gacaaagagt atgtagggtg gcaagcactg gaagggccca gagctcagga gcctttgtcc 120
ctgtggaatc aagatgcgct accttcctag tacattggaa tgtctgccaa tcaggaagct 180
ccccaagcct cactgtccag agtttttatt ggggtttctt tacataggca gcattgctta 240
aatcactggc catgttaaaa ttgaactcaa tttccagccc catcacctcc ttggagattg 300
ggggtgggat ggggctgaaa attccaatgc tttagtttgg tgggccggga gcgaatgaag 360
tttctctgca ggactgtgaa acaagttaaa aactttttct tcccgggagg tccgaggatt 420
tatacagatc aatgagccct gcataaacct cggggctggg tgtggagcca gaactcagct 480
gacccagtgc attaaaggca ggaagcacat caaagctgac actttcgttg aggactatgg 540
atttcagaga gaagctcagc accctgagag ccttccactt gggaggctca gagctgactt 600
caagctcctc ctccttctcc ctccaaaagg ctctcagctg ttcatgggat tccttgacga 660
atttgtgccg ctcagttttt tgggaggtgt agctattaag tgagttatgg aacacgacga 720
gatcggcatc agaagcagtc ttcagagctg tgccttttgc gggtgatcct tcccggacaa 780
ttctgaatct tggctgttga ttgtcggaag cagttttctt aaagaatgta cggatgatgt 840
tancagcact gtcaatctgc tctagaagca tttgttggct ggagaacttc ttgatgaact 900
aatcacaagg tggcctgggg tcgtgaaagt gtcaagccga aaattccaac atg 953
<210> 22
<211> 395
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
tttctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc 60
tgtctttctt tctttctttc ccatctcatc ttcccctttg atgcctcctg taaatggaat 120
tcaatagaag gcatcactat catttaattc ctcattacaa gtcagttctt ctctgtttgg 180
tacgggttga tacttgttta gagccatcag tggagtggag gtggttctgt taacgatgga 240
ttctgtgatt gattggatgt ttctgatgaa gaggccaaat tttaagatgt cttggactcc 300
caagtgccag ttccttcctg ggtgttaagc cactgtgtta atcctctgcg gaggcctgct 360
acctgcttct ctggtgaggg attccaccgg ggcaa 395
<210> 23
<211> 373
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
ttttttttac attttttttt tcaagataag agctcagcct ttattgtggg ctcagaaggg 60
cacaagagca gaacatgcag aggactggca gcactctggc ctggcatcag caaaggaagg 120
cagcagcagg cacccatgca gctgcagcag cctcacttgc tgcacttcct gggggagcat 180
ttgcactcca tggcattgag aacctcatgg tacacaacag agccnttggt gcagtgcagg 240
gccacctcat tggggntccg tccgtntcgg agagcagcag ggagcantgg gtacttgcac 300
atcgttgatg tcaatgggag tacatggntt ttgctgggca nattttgccc tggggnaatt 360
agtgggatnt ccc 373
<210> 24
<211> 443
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
tttttttttt ttcctggaat atattttttt aattggttga tttgcttcgt tcaaagcgct 60
tagaatggaa gatttagttt gaggaggggc aggtttgggg gtaggctcag cgggcatagt 120
ggccacaaga agatgcccat ctcacacctg gagacgtcca tgagcacctc gaagctggcc 180
gtgtggctgc actggcgtac gacatgggtc cggttcctgg acaggagctt gaagccccgg 240
gcagaccacc ctcccgtccc actgacactg cgtagagaag ggagaagagg caggggtgag 300
acggttccct ccgcccatgt ctgttggggg cagtctttgc ccggccctgg ggactcccag 360
gccatcctgg ccaaaccaaa cagcaggtat agtgagtgct gaaagcccgg cgccctcgca 420
ggctgctccc caccgtgttt ctt 443
<210> 25
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
gcggccgcat acactgggtc cggccgcccc cgcccgctcg ggtcccgccg cccctccggc 60
cccgctgggc tcccaggccg cggcagcacg ggcgggacac ggaccgaggg accagccggc 120
ggaaagtttc ctccgaggaa agaggaggga cggggcgggg cggggcgggc ggggaggcgg 180
ggaggaaaag ggctgggaga ggaaggggag aggagcgggc agccgggagg agggagagcc 240
cggcccgcgg gccgtccgtc ccccacagga aaccgccggg gaggccgcgg cagggacccg 300
cccccaggcc actaacagca acaacagaga ggctggagct ctgcctgcgt gcgggccaag 360
ggctaaacct tggacaggtt ctttcactta ctccgcctga caaccctgcg acgtgatacc 420
attatcccca cttcgcagat caaataaacg gagtcttgga gagattgaat tgactttacc 480
aaaaccgtca ggatttgaat ctg 503
<210> 26
<211> 538
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
ttttttttaa tgatctacac atttttatta atgtatttac tacatacaca ttcatctcac 60
aaatttaata ttacattttt catttacaaa acaatcaaat gggagtgagt ttacttatat 120
tcatttgttc cataagttag agtctgatat ctgacaattt actaaaaaag caaatctatg 180
ccatcatcta tgtatgagaa atacactaat ctacttagaa agtacatata atttgtttct 240
gatttacaaa ttattaagtg cttcttccaa gaaaaaattt taagtgatat ttttcacata 300
tatcgagaat attagcacat ttactaccac tggaaatgat ttatatgtaa aaatagtgat 360
tgacagttta taaatcatag ggctgttgaa aaacttccaa aattgtgatg atgctaaatt 420
ttgttctgtt ggctgttaac tctttgatgg tacactctaa agccttgaca gattctgtct 480
accttaaggg caggatttga tcccccttct ttatattaca tcttcctatc agatattg 538
<210> 27
<211> 605
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
tttttttttt aacacctttt atcaatttat tcgcgagaac aaatgtgaga acgtgagacc 60
attgtgcaaa aagtagtgag gaatgcagtc caaagaaaat ttgacgatta acatcctcag 120
aactgagaaa aacaaaaatg aaaaaagact gaattcttgg gcaggtagtc ttatatcttg 180
cttaatgttt ttactgttaa tagaaataga actgataggt ataaagatta tggcttgctg 240
gtgctgtgat aacagtattt atatttttat ggctttccta aattccactt caactttcaa 300
atgcttcatt gaaaagttct gggttctaat ttttttttaa gattaagtaa taattaagtg 360
gataatttta aagtttgcct ggatacaggg attgtgccag aagttgccnt tccatggttc 420
caaaaatggt taattttggt tggtccccgg gtttattcca ttccaaanga tttattagcn 480
ggaaaggtna atgggngatt tttaacctgc cccngggggt tggtaattaa gccggtttgg 540
ggtaggncct ttggcctaaa accttaccan ggggttgacc ggggcccccc ggtcccngga 600
ggtta 605
<210> 28
<211> 591
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
gggaatgtta gtgcaattta atcaccgtaa gggtgacttt taaagataca ctgatagtta 60
aaaaaaaaag acaattaaaa aatagcattt tgttttttaa atggcaccca ttaaagactc 120
aacagtcaaa atgagacaaa tcagtccttt agacgttcac agacaattga aaggcacttt 180
aaaaatccac tttttaaact accacttgag aacacatggt agcacagtct taaattcatc 240
ctagttgatc gggaatgatg aatgagtgtt ggcaccagaa aatcctgctt gcagaagggg 300
gcgcaggtgt cggtccacgg gacagccact ggccaggcta gctgccgcct cactccgcag 360
ccttctgtgg ctaaatggca ngacggacac acaggaatgg gctntgacca caangctctg 420
catatcngga ggcanagcac tcaagtactc tgcagtctag atgacacatt tcatggttgg 480
gagacagaag tagttncaca tacatgaaag gacgtgtaca gtggttacca gtaacagtac 540
caagcatatt tacgctttct gagttatgag ctgccntgat gtgtatggga a 591
<210> 29
<211> 6360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
ctgggccacg tgccccggaa gcttgctgcc tgacgctgtc ctcagcagtc ccctgtctca 60
tcgcagcaaa aggagcctat cctgtcggcc ccacatggtc aagctggtgt gtcccgctga 120
caacctgcgg gctgaagggc tcgagtgtgc caaaacgtgc cagaactatg acctggagtg 180
catgagcatg ggctctgtct ctggctgcct ctgccccccg ggcatggtcc ggcatgagaa 240
cagatgtgtg gccctggaaa ggtgtccctg cttccatcag ggcaaggagt atgcccctgg 300
agaaacagtg aagattggct gcaacacttg tgtctgtcgg gaccggaagt ggaactgcac 360
agaccatgtg tgtgatgcca cgtgctccac gatcggcatg gcccactacc tcaccttcga 420
cgggctcaaa tacctgttcc ccggggagtg ccagtacgtt ctggtgcagg attactgcgg 480
cagtaaccct gggacctttc ggatcctagt ggggaataag ggatgcagcc acccctcagt 540
gaaatgcaag aaacgggtca ccatcctggt ggagggagga gagattgagc tgtttgacgg 600
ggaggtgaat gtgaagaggc ccatgaagga tgagactcac tttgaggtgg tggagtctgg 660
ccggtacatc attctgctgc tgggcaaagc cctctccgtg gtctgggacc gccacctgag 720
catctccgtg gtcctgaagc agacatacca ggagaaagtg tgtggcctgt gtgggaattt 780
tgatggcatc cagaacaatg acctcaccag cagcaacctc caagtggagg aagaccctgt 840
ggactttggg aactcctgga aagtgagctc gcagtgtgct gacaccagaa aagtgcctct 900
ggactcatcc cctgccacct gccataacaa catcatgaag cagacgatgg tggattcctc 960
ctgtagaatc cttaccagtg acgtcttcca ggactgcaac aagctggtgg accccgagcc 1020
atatctggat gtctgcattt acgacacctg ctcctgtgag tccattgggg actgcgcctg 1080
cttctgcgac accattgctg cctatgccca cgtgtgtgcc cagcatggca aggtggtgac 1140
ctggaggacg gccacattgt gcccccagag ctgcgaggag aggaatctcc gggagaacgg 1200
gtatgagtgt gagtggcgct ataatagctg tgcacctgcc tgtcaagtca cgtgtcagca 1260
ccctgagcca ctggcctgcc ctgtgcagtg tgtggagggc tgccatgccc actgccctcc 1320
agggaaaatc ctggatgagc ttttgcagac ctgcgttgac cctgaagact gtccagtgtg 1380
tgaggtggct ggccggcgtt ttgcctcagg aaagaaagtc accttgaatc ccagtgaccc 1440
tgagcactgc cagatttgcc actgtgatgt tgtcaacctc acctgtgaag cctgccagga 1500
gccgggaggc ctggtggtgc ctcccacaga tgccccggtg agccccacca ctctgtatgt 1560
ggaggacatc tcggaaccgc cgttgcacga tttctactgc agcaggctac tggacctggt 1620
cttcctgctg gatggctcct ccaggctgtc cgaggctgag tttgaagtgc tgaaggcctt 1680
tgtggtggac atgatggagc ggctgcgcat ctcccagaag tgggtccgcg tggccgtggt 1740
ggagtaccac gacggctccc acgcctacat cgggctcaag gaccggaagc gaccgtcaga 1800
gctgcggcgc attgccagcc aggtgaagta tgcgggcagc caggtggcct ccaccagcga 1860
ggtcttgaaa tacacactgt tccaaatctt cagcaagatc gaccgccctg aagcctcccg 1920
catcgccctg ctcctgatgg ccagccagga gccccaacgg atgtcccgga actttgtccg 1980
ctacgtccag ggcctgaaga agaagaaggt cattgtgatc ccggtgggca ttgggcccca 2040
tgccaacctc aagcagatcc gcctcatcga gaagcaggcc cctgagaaca aggccttcgt 2100
gctgagcagt gtggatgagc tggagcagca aagggacgag atcgttagct acctctgtga 2160
ccttgcccct gaagcccctc ctcctactct gccccccgac atggcacaag tcactgtggg 2220
cccggggctc ttgggggttt cgaccctggg gcccaagagg aactccatgg ttctggatgt 2280
ggcgttcgtc ctggaaggat cggacaaaat tggtgaagcc gacttcaaca ggagcaagga 2340
gttcatggag gaggtgattc agcggatgga tgtgggccag gacagcatcc acgtcacggt 2400
gctgcagtac tcctacatgg tgaccgtgga gtaccccttc agcgaggcac agtccaaagg 2460
ggacatcctg cagcgggtgc gagagatccg ctaccagggc ggcaacagga ccaacactgg 2520
gctggccctg cggtacctct ctgaccacag cttcttggtc agccagggtg accgggagca 2580
ggcgcccaac ctggtctaca tggtcaccgg aaatcctgcc tctgatgaga tcaagaggct 2640
gcctggagac atccaggtgg tgcccattgg agtgggccct aatgccaacg tgcaggagct 2700
ggagaggatt ggctggccca atgcccctat cctcatccag gactttgaga cgctcccccg 2760
agaggctcct gacctggtgc tgcagaggtg ctgctccgga gaggggctgc agatccccac 2820
cctctcccca gcacctgact gcagccagcc cctggacgtg atccttctcc tggatggctc 2880
ctccagtttc ccagcttctt attttgatga aatgaagagt ttcgccaagg ctttcatttc 2940
aaaagccaat atagggcctc gtctcactca ggtgtcagtg ctgcagtatg gaagcatcac 3000
caccattgac gtgccatgga acgtggtccc ggagaaagcc catttgctga gccttgtgga 3060
cgtcatgcag cgggagggag gccccagcca aatcggggat gccttgggct ttgctgtgcg 3120
atacttgact tcagaaatgc atggtgccag gccgggagcc tcaaaggcgg tggtcatcct 3180
ggtcacggac gtctctgtgg attcagtgga tgcagcagct gatgccgcca ggtccaacag 3240
agtgacagtg ttccctattg gaattggaga tcgctacgat gcagcccagc tacggatctt 3300
ggcaggccca gcaggcgact ccaacgtggt gaagctccag cgaatcgaag acctccctac 3360
catggtcacc ttgggcaatt ccttcctcca caaactgtgc tctggatttg ttaggatttg 3420
catggatgag gatgggaatg agaagaggcc cggggacgtc tggaccttgc cagaccagtg 3480
ccacaccgtg acttgccagc cagatggcca gaccttgctg aagagtcatc gggtcaactg 3540
tgaccggggg ctgaggcctt cgtgccctaa cagccagtcc cctgttaaag tggaagagac 3600
ctgtggctgc cgctggacct gcccctgcgt gtgcacaggc agctccactc ggcacatcgt 3660
gacctttgat gggcagaatt tcaagctgac tggcagctgt tcttatgtcc tatttcaaaa 3720
caaggagcag gacctggagg tgattctcca taatggtgcc tgcagccctg gagcaaggca 3780
gggctgcatg aaatccatcg aggtgaagca cagtgccctc tccgtcgagc tgcacagtga 3840
catggaggtg acggtgaatg ggagactggt ctctgttcct tacgtgggtg ggaacatgga 3900
agtcaacgtt tatggtgcca tcatgcatga ggtcagattc aatcaccttg gtcacatctt 3960
cacattcact ccacaaaaca atgagttcca actgcagctc agccccaaga cttttgcttc 4020
aaagacgtat ggtctgtgtg ggatctgtga tgagaacgga gccaatgact tcatgctgag 4080
ggatggcaca gtcaccacag actggaaaac acttgttcag gaatggactg tgcagcggcc 4140
aggacagacg tgccagccca tcctggagga gcagtgtctt gtccccgaca gctcccactg 4200
ccaggtcctc ctcttaccac tgtttgctga atgccacaag gtcctggctc cagccacatt 4260
ctatgccatc tgccagcagg acagttcgca ccaggagcaa gtgtgtgagg tgatcgcctc 4320
ttatgcccac ctctgtcgga ccaacggggt ctgcgttgac tggaggacac ctgatttctg 4380
tgctatgtca tgcccaccat ctctggtcta caaccactgt gagcatggct gtccccggca 4440
ctgtgatggc aacgtgagct cctgtgggga ccatccctcc gaaggctgtt tctgccctcc 4500
agataaagtc atgttggaag gcagctgtgt ccctgaagag gcctgcactc agtgcattgg 4560
tgaggatgga gtccagcacc agttcctgga agcctgggtc ccggaccacc agccctgtca 4620
gatctgcaca tgcctcagcg ggcggaaggt caactgcaca acgcagccct gccccacggc 4680
caaagctccc acgtgtggcc tgtgtgaagt agcccgcctc cgccagaatg cagaccagtg 4740
ctgccccgag tatgagtgtg tgtgtgaccc agtgagctgt gacctgcccc cagtgcctca 4800
ctgtgaacgt ggcctccagc ccacactgac caaccctggc gagtgcagac ccaacttcac 4860
ctgcgcctgc aggaaggagg agtgcaaaag agtgtcccca ccctcctgcc ccccgcaccg 4920
tttgcccacc cttcggaaga cccagtgctg tgatgagtat gagtgtgcct gcaactgtgt 4980
caactccaca gtgagctgtc cccttgggta cttggcctca accgccacca atgactgtgg 5040
ctgtaccaca accacctgcc ttcccgacaa ggtgtgtgtc caccgaagca ccatctaccc 5100
tgtgggccag ttctgggagg agggctgcga tgtgtgcacc tgcaccgaca tggaggatgc 5160
cgtgatgggc ctccgcgtgg cccagtgctc ccagaagccc tgtgaggaca gctgtcggtc 5220
gggcttcact tacgttctgc atgaaggcga gtgctgtgga aggtgcctgc catctgcctg 5280
tgaggtggtg actggctcac cgcgggggga ctcccagtct tcctggaaga gtgtcggctc 5340
ccagtgggcc tccccggaga acccctgcct catcaatgag tgtgtccgag tgaaggagga 5400
ggtctttata caacaaagga acgtctcctg cccccagctg gaggtccctg tctgcccctc 5460
gggctttcag ctgagctgta agacctcagc gtgctgccca agctgtcgct gtgagcgcat 5520
ggaggcctgc atgctcaatg gcactgtcat tgggcccggg aagactgtga tgatcgatgt 5580
gtgcacgacc tgccgctgca tggtgcaggt gggggtcatc tctggattca agctggagtg 5640
caggaagacc acctgcaacc cctgccccct gggttacaag gaagaaaata acacaggtga 5700
atgttgtggg agatgtttgc ctacggcttg caccattcag ctaagaggag gacagatcat 5760
gacactgaag cgtgatgaga cgctccagga tggctgtgat actcacttct gcaaggtcaa 5820
tgagagagga gagtacttct gggagaagag ggtcacaggc tgcccaccct ttgatgaaca 5880
caagtgtctg gctgagggag gtaaaattat gaaaattcca ggcacctgct gtgacacatg 5940
tgaggagcct gagtgcaacg acatcactgc caggctgcag tatgtcaagg tgggaagctg 6000
taagtctgaa gtagaggtgg atatccacta ctgccagggc aaatgtgcca gcaaagccat 6060
gtactccatt gacatcaacg atgtgcagga ccagtgctcc tgctgctctc cgacacggac 6120
ggagcccatg caggtggccc tgcactgcac caatggctct gttgtgtacc atgaggttct 6180
caatgccatg gagtgcaaat gctcccccag gaagtgcagc aagtgaggct gctgcagctg 6240
catgggtgcc tgctgctgcc tgccttggcc tgatggccag gccagagtgc tgccagtcct 6300
ctgcatgttc tgctcttgtg cccttctgag cccacaataa aggctgagct cttatcttgc 6360
<210> 30
<211> 615
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
tttttttttt tttttttttt tttttttact gagtgaagaa acacacaaat tttatttaga 60
aaatgaatga ccatgtttgc aataaactcc caaaatatcc gccataagat ggccataata 120
ttctgatgat caaggagcac acatatacaa aagttattgg attactgcaa ttctcagagg 180
cacaaaacct gacatggtgt gatatagtat ataatcagtc acggggggga aaagaacatt 240
aagtctttaa aaaggcttag gaagacataa acagtaaatc tttgtttttc taccttcctt 300
tggacagtgt tatatttcac tttcttcttt gcaaaatgtt tccaaattca tttgctcagg 360
atttatttaa gataataact taaaacaact aacagttgtt tatgctatat gcatatcatg 420
catgttctac tggttcaagg acaaaattaa aacaagatct tctctgtaaa gcaaatatat 480
ttattatgca ctttcatata cacagggatt ttttgagtaa tatcatacaa gggataaaat 540
aaaactttta caatgtgaaa ttcaatgcca tttttggcta tttacatacc tcaaaccaag 600
ggaaaattaa aaaga 615
<210> 31
<211> 525
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
tttttttttt tctgaaaagc aaatatattt attatgcact ttcatataca cagggatttt 60
ttgagtaata tcatacaagg gataaaataa aacttttaca atgtgaaatt caatgtacat 120
ttttggctat ttacatacct caaaccaagg gaaaaataaa aagaaagcat ttgtttgcaa 180
ctacatttgc tgagaagtgt aaatggagga cattaagcaa aacaaatatt tgcatagcca 240
aaacaatatt gagaaaagta tttacttctg ttttttaagt atcaaactat ttttggtgag 300
aattccagtg agggtggggg tgaaaacaaa gaacaaaaat tattggctgt actttgcagt 360
acgcactgat ttcaggtcat ttttccttcc aaaacctttc ttagaaacat tcagattttt 420
atttcattac tggattttta tcactttcct tattataaac tcatgatatt tagggaatag 480
acacagacgg aatgttataa aaatgttata agcacatgcc atcat 525
<210> 32
<211> 522
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
tgccatttat ttaaaacttt tattaacgct tgaagaaaaa taatgcaatg tgacaatgta 60
caggtcctgt tgcctaaatc cgtagtagaa acagatatta tcacttagca agctcacgtg 120
gtgccaattc tgagatcaga cggggttgtt cctccttagg aagtggccac tggaagcatt 180
gtttttccat gctatttccg tgaagccttt tgcttggttc gagtttaaat ttctcccttt 240
gtgtgagtat gactatagtt ctggcctggt gttttctatt tatttagttt tagatgtcag 300
cattttacta tacttggtcc tctcacttca gaataacagg gctatttatt gatacaaagg 360
agaggtgttc agatcatctt gttaagatgc agagctcaaa ataaacacta aatctttatt 420
tggagatcca catccttcct caaaggaagg ctcatgagta aatttgtatg cagtataaag 480
cccaagtaga gggtgtattt ttaatgacta ctttgcttac at 522
<210> 33
<211> 509
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
tttttttttt tgactggata tcatctttaa ttaataatgc cacagcccaa tgtctttttt 60
gttgctgtag caaattgtga ttgtgtgtgc gtgtgtgagt gtgtgtgtgt gtgtgttcct 120
gaacagatga agggccagca gagactccca agcaggtctc agccaacaac tctgttgagc 180
agcaactgga agatagtctc catagaggca cagaggccag acttctgcct cctatggcat 240
tgatcctctc tcctgggcca cctttcgtgc attgagggca aggctgaggc ctgtaccagc 300
ccagattaaa ggacttctaa gcacaggtca gcctccagtt cccagtactc actgcctctg 360
accagaggga tgccctgggt agagtataga cttccaggca gaggtggata acctgcgctg 420
gccttggtcc catgtcatac tggggcagca ccacaatggc ccagccctgg cagaaaatcc 480
agagctactg gagccacttg attgattac 509
<210> 34
<211> 491
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
cggccgccgc tttttttgtt ttttttgaga cggagtttcg ctctgtcgcc caggctggag 60
tgcagtggcg cgatctcgac tcactgcaag ctccgcctcc tgggttcacg ccattctcct 120
gcctcagcct cccgtgtagc tgggactaca ggcgcgtgcc accatgcccg gctaattttt 180
gtatttttag tagagacggg gtttcaccgt gttagccagg atggtctcga tctcctgacc 240
tcgtgatcca cccgtctcgg cctcccaaag tgctgggatt acaggcaatg agttgatttt 300
taactactgg gtttaggcca ggcaggccca ggcctggttt tgggcctggc gctgggctgc 360
ctgtctttgg ttttacttcc ttgttgtttt ttcttaaaac aggtactgag tatcaaacaa 420
tataaaacaa tataagaagg tctctctctt ccctcaattc tagctgcaag ttttgagcac 480
tagacagcag a 491
<210> 35
<211> 799
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
ctcagctgtt tttaaatgaa tgtgtgtgag gaacagatgg gaaagttggg agatctgtct 60
acagagaagc aaagttgtgg ttctcttgct aacttcaagg tgagggacat tgggcaccct 120
aagtttggga acttggttga taaatacgta tatggtccat tccataaatc agtggtgagt 180
gactggcctg ggttctagac ctctgggaac cagcacctga gtcacagctg tctaggcctc 240
ggtgctggcc tgggttctag atctctggga accagtgcct gagtcacagc tgtcagtgca 300
gccatttgcc cagggctgct cccgaggggg atgatgggaa attcagcagt gtagactcac 360
tttaaacaag ctccggtgat cctgaaatgc tgaagatcgt gtaggtgggt tgtggggtca 420
gcagagctgc cattctgccc acgtctggaa aacaacacac ggtgagtcac cgttggccat 480
gagatctccc cacttaaagg tgctgtgagc ttgtctctaa gatatatacc tcttcctttt 540
gtcttttgct gtaagtttga ccttttgcag atctgatgaa aatacaacct cttattgtat 600
agtttgcctg attataagcc atagtaaatc gagctgttcg catttttgca ggccttgcat 660
tttcnactgg gaggttcatc aaaccttcca cttagcaata gncctgaact caggcagnat 720
gcncccataa attagccttc caaagaaaaa tgcacgctca gaanaatttn tgaaggggca 780
gaaccttatg ccgacaagg 799
<210> 36
<211> 408
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
gtatatggat tcttctttaa gataaaggga ctcaaacatg atactacctc ttatagtttt 60
tacatgcaga gaataaagca cacagacctg gaatccccct ccgcggtcta cgagcacaac 120
cccgtcagcc tgcgagcggc acccctggtg aagtatgaga tcagagcaga ggccctggtt 180
gacggcaagt ggcaggagtt caggacaaac cagatcaagc agaagtttgg gttgaccacg 240
tcatcctgca aaagccatac cttgaaaatc caaactgtgg gcatcccaat ctatgtaagt 300
tttgcattca tcttcccagc atcttgacag tttccagaat gaatctatgg gattttcccc 360
ccactggtct gcatanaaga aaatanaatg acataaaagg ggaaaaag 408
<210> 37
<211> 789
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
agctttcata acttgtcatt tacagaacaa attcagcagc attcattgcc acgcagtaga 60
agtcgacagt caattgtttc cccatcttcc acaacacagt ccttaggaca gagtcataat 120
tcaccaagta gtgaatttga gtggagtcaa gtaaagccca gtttgaagtc aactaaagca 180
agtaaagggg ggaaatcaga aaattctgcc aagtctggat cagctgggaa aaaagcgaaa 240
caaagtaatt cttcacagcc aaaggtttta gaatatgaaa tgactcagtt tgatagaaga 300
ggacctatag ccaaatccgg gactgctgca ccacctaaac aaatgccagc agaatctcaa 360
tgcaaaatta tgataccttc agctcagcag gaaattggtc gatctcaaca gcagtttctt 420
attcaccaac aaagtgggga acagaagaag agaaatggaa taatgacaaa tccaaattat 480
catcttcaga gcaaccaggt ttttcttggt agggtttcag tcccacgaac aatgcaagat 540
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caagctctga agcttcagat tgaaggttct gaccctagct tcaactataa aaaggaaaca 660
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ctactggatg gaaacatatg cctgttgatt tgctgaaaaa acaaaaaaaa tgacgaatgt 780
gatccctgc 789
<210> 38
<211> 2422
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
acccgcgctc gtacgtgcgc ctccgccggc agctcctgac tcatcggggg ctccgggtca 60
catgcgcccg cgcggcccta taggcgcctc ctccgcccgc cgcccgggag ccgcagccgc 120
cgccgccact gccactcccg ctctctcagc gccgccgtcg ccaccgccac cgccaccgcc 180
actaccaccg tctgagtctg cagtcccgag atcccagcca tcatgtccat agagaagatc 240
tgggcccggg agatcctgga ctcccgcggg aaccccacag tggaggtgga tctctatact 300
gccaaaggtc ttttccgggc tgcagtgccc agtggagcct ctacgggcat ctatgaggcc 360
ctggagctga gggatggaga caaacagcgt tacttaggca aaggtgtcct gaaggcagtg 420
gaccacatca actccaccat cgcgccagcc ctcatcagct caggtctctc tgtggtggag 480
caagagaaac tggacaacct gatgctggag ttggatggga ctgagaacaa atccaagttt 540
ggggccaatg ccatcctggg tgtgtctctg gccgtgtgta aggcaggggc agctgagcgg 600
gaactgcccc tgtatcgcca cattgctcag ctggccggga actcagacct catcctgcct 660
gtgccggcct tcaacgtgat caatggtggc tctcatgctg gcaacaagct ggccatgcag 720
gagttcatga tcctcccagt gggagctgag agctttcggg atgccatgcg actaggtgca 780
gaggtctacc atacactcaa gggagtcatc aaggacaaat acggcaagga tgccaccaat 840
gtgggggatg aaggtggctt tgcccccaat atcctggaga acagtgaagc cttggagctg 900
gtgaaggaag ccatcgacaa ggctggctac acggaaaaga tcgttattgg catggatgtt 960
gctgcctcag agttttatcg tgatggcaaa tatgacttgg acttcaagtc tcccactgat 1020
ccttcccgat acatcactgg ggaccagctg ggggcactct accaggactt tgtcagggac 1080
tatcctgtgg tctccattga ggacccattt gaccaggatg attgggctgc ctggtccaag 1140
ttcacagcca atgtagggat ccagattgtg ggtgatgacc tgacagtgac caacccaaaa 1200
cgtattgagc gggcagtgga agaaaaggcc tgcaactgtc tgctgctcaa ggtcaaccag 1260
atcggctcgg tcactgaagc catccaagcg tgcaagctgg cccaggagaa tggctggggg 1320
gtcatggtga gtcatcgctc aggagagact gaggacacat tcattgctga cctggtggtg 1380
gggctgtgca caggccagat caagactggt gccccgtgcc gttctgaacg tctggctaaa 1440
tacaaccagc tcatgagaat tgaggaagag ctgggggatg aagctcgctt tgccggacat 1500
aacttccgta atcccagtgt gctgtgattc ctctgcttgc ctggagacgt ggaacctctg 1560
tctcatcctc ctggaacctt gctgtcctga tctgtgatag ttcaccccct gagatcccct 1620
gagccccagg gtgcccagaa cttccctgat tgacctgctc cgctgctcct tggcttacct 1680
gacctcttgc tgtctctgct cgccctcctt tctgtgccct actcattggg gttccgcact 1740
ttccacttct tcctttctct ttctctcttc cctcagaaac tagaaatgtg aatgaggatt 1800
attataaaag ggggtccgtg gaagaatgat cagcatctgt gatgggagcg tcagggttgg 1860
tgtgctgagg tgttagagag ggaccatgtg tcacttgtgc tttgctcttg tcccacgtgt 1920
cttccacttt gcatatgagc cgtgaactgt gcatagtgct gggatggagg ggagtgttgg 1980
gcatgtgatc acgcctggct aataaggctt tagtgtattt atttatttat ttattttatt 2040
tgtttttcat tcatcccatt aatcatttcc ccataactca atggcctaaa actggcctga 2100
cttgggggaa cgatgtgtct gtatttcatg tggctgtaga tcccaagatg actggggtgg 2160
gaggtcttgc tagaatggga agggtcatag aaagggcctt gacatcagtt cctttgtgtg 2220
tactcactga agcctgcgtt ggtccagagc ggaggctgtg tgcctggggg agttttcctc 2280
tatacatctc tccccaaccc taggttccct gttcttcctc cagctgcacc agagcaacct 2340
ctcactcccc atgccacgtt ccacagttgc caccacctct gtggcattga aatgagcacc 2400
tccattaaag tctgaatcag tg 2422
<210> 39
<211> 385
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
ataattcaat tagacttatt gtaaggatat ctttaatcag tacaaaaata tataaaaaac 60
aattatacta aagcagcata attgtttaga agtatatatt tgccagccag gcatggtggc 120
ttatgctcta atcccagcac tttggaaggc tgaggcgggt ggatcactag aggtcaggag 180
tttgagaaca gcctgaccaa catggagaaa ccccgtctcc actaagcata gatttgcaag 240
agctagattt gtcagaaaag aaatatttct acatgaacag ttaaggctgg gcattaattt 300
caatttcagt ttgaaaaaac tctgaaataa ttcatggttg aggttcagag ctacccatac 360
catagttgtc tggggtaaca ggatg 385
<210> 40
<211> 408
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
ttttttttgg gtgtatacag gaggatatct gtattgagtg cactcagact cagctgactt 60
aacatccaga gattgggccc caacaaagac agcacttgac tttcatacac actttccaaa 120
aggggtgggc taacttgatg taggcttaca gtggcatgaa agcagagata cagagggaga 180
acaattaatc aaattgtgac agttcataac tcgggattac acatgactgt tgctttgcaa 240
cctagatgtc tgttatctag gttttgctca aaagagcctt gcactggttt gccttataac 300
cttcactagg tgcccagaca gctgtagttc aggccttctc aggcgtctca tgaccttcgc 360
agtaccaaat tttagatgtc tggactccaa gtgccagttc cttcctgg 408
<210> 41
<211> 474
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
acatttatat ttttattgga taagaaattt tagcagggtt gctggatata aaaattagtt 60
tggaaaatta gcttatttta tatatattta agcaacaaaa aaggaaaatg aaatattaaa 120
aagatactat ttacaatagt gtcagaaata tcaaatatat atagagatat aataaaagat 180
cagtgaaact tctgcatagc aacaaataca attatattaa gaaacattac agaagaccta 240
aatgaattga aaatcatgat tggaaggctc aatgttgaag aagtcgctcg tctctcaggt 300
taatgtatgg atttgatgca atatcatcca aaatcccaaa aggccttttt tgttgttgtt 360
gttgttgtct tattgttcat ttggttggtt tttctttttt ctggaactta agctgattct 420
ttgattttct gcgtcgatgg cattttgcat ttaaaaagat catctgngtg ggtg 474
<210> 42
<211> 1242
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
aagaggctct ctctgcccat ggatatccgc ctgccccagg aattcctaca gaagctacag 60
atggagagcc cagatctgcc caagccgctc agccgcatgt cccgccgggc ctccctgtca 120
gacattggct ttgggaaact ggaaacatac gtgaaactgg acaaactggg agagggcacc 180
tatgccacag tcttcaaagg gcgcagcaaa ctgacggaga accttgtggc cctgaaagag 240
atccggctgg agcacgagga gggagcgccc tgcactgcca tccgagaggt gtctctgctg 300
aagaacctga agcacgccaa tattgtgacc ctgcatgacc tcatccacac agatcggtcc 360
ctcaccctgg tgtttgagta cctggacagt gacctgaagc agtatctgga ccactgtggg 420
aacctcatga gcatgcacaa cgtcaagatt ttcatgttcc agctgctccg gggcctcgcc 480
tactgtcaca cccgcaagat cctgcaccgg gacctgaagc cccagaacct gctcatcaac 540
gagagggggg agctgaagct ggccgacttt ggactggcca gggccaagtc agtgcccaca 600
aagacttact ccaatgaggt ggtgaccctg tggtacaggc cccccgatgt gctgctggga 660
tccacagagt actccacccc cattgctatg tggggcgtgg gctgcatcca ctacgagatg 720
gccacaggga ggcccctctt cccgggctcc acagtcaagg aggagctgca cctcatcttt 780
cgcctcctcg ggacccccac agaagagacg tggcccggcg tgaccgcctt ctctgagttc 840
cgcacctaca gcttcccctg ctacctcccg cagccgctca tcaaccacgc gcccaggttg 900
gatacggatg gcatccacct cctgagcagc ctgctcgtgt atgaatccaa gagtcgcatg 960
tcagcagagg ctgccctgag tcactcctac ttccggtctc tgggagagcg tgtgcaccag 1020
cttgaagaca ctgcctccat cttctccctg aaggagatcc agctccagaa ggacccaggc 1080
taccgaggct tggccttcca gcagccagga cgagggaaga acaggcggca gagcatcttc 1140
tgagccacgc ccaccttgct gtggccaagg gacaagagac cacatggagc acaaattcgg 1200
gtaggatgga gcctgtgtgg ccctcggagg actgaacaac ga 1242
<210> 43
<211> 350
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
tttttttttt tttttttttt ttagaattct ttgtttttgg gaccttttag ttacagcaag 60
aggcaaatta tggctgggtg tgggggggcg tgcctgtagt cccagctact ccaaaggctg 120
aggcaggagg atcgcttgag tgggggaggt tgaggttgaa ataagccatg atcacaccac 180
ggcactcaac atgggtggca aatctggaga ccttgtctgc atgtagctgt catccttgcc 240
ttctttccgt gctctgccac aggtcatcca atgtttgcag cccatctctg ttattgtagg 300
aggcacctct ctttccttca ttttaaacta tttaattgcc ctgcaattca 350
<210> 44
<211> 549
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
tttttttttt tctagtttct gtgcaaatga aatcacatta gtccagattt tattcactca 60
aaactactag ggaagcagta ggatttggtt taaatgctgc caaaaagcag gaattcactt 120
aagttttaac tcaaaagcaa tcctgttgtt aatgttgtag ccaggttcgg gcagcatgga 180
gggtggggcc cccattgtgc ttgctgagga atcccggatc tctcccagtt caggctcact 240
ttcgctagag gtagacccac tgttgatggt atagacgctc tctgcaactc cctgagctga 300
agcacagcca tccggctcgt tcttctccct tggactcgac agtcctggga ggacagccat 360
ctttccagtc tgcctatttg gcagcaagga catggtatag tctgcaatga tcccacccac 420
atctaagttg catgcctggt caaaggctag gaagccaaca ttagcatttg cctcacacac 480
cacaaaggag ccatcgtcca tgataaggag atcaatgcca cagaagtcca tgcctangat 540
gttggacac 549
<210> 45
<211> 567
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
ttttggtttt ttcctaattt ttaatacagt atttatatac aaaacccact tcaaactact 60
tactgtacaa gagaaaagag aagcatcaga ttgcatgatt ttagcaaata atggaaatgt 120
acgacaccta tgaactttga ccacagttgg cagattaaag ggaatgtaac atcacatcaa 180
tgagatcttc aagacaaatt tatttctatt tttcctcctg gcctttgcta aaatgatgtt 240
tctcttggtg cttgagaaat ttcagagagt tgtttagtat cattgctgca aatttagatc 300
actcatatca tttatgagac ttggttttat acacttttaa aataattgtc caacagtgac 360
attcctgtga gtaaaaatat agagaagtgt taccaaaata taagccttta ttaataaaaa 420
tctttggtag taacagtatt ttaaattcct ctcaacgata tttggttaac taataaactc 480
cctccacctt tgagctacag aaaaaaaatc ctcaatctac catataattg atatttgaaa 540
aaaaaaaccc ataaatattc taaagct 567
<210> 46
<211> 551
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
gcggccgcgg gccagagggc cggggccggg gccgcgaccc gcatcgggat cgcacccgct 60
cccgctcccg ctcgcggtcc cctttgtcgc ccaggtcccg ccgcggctct gcgcgggagc 120
gcagagaggc cccagagcgc ccgagcctgg aggacacaga gccgtcggat tccggggacg 180
agatgatgga cccggccagc ttggaggcgg aggccgacca aggcctgtgc cgccagatcc 240
gccatcagta ccgggcgctc atcaactccg ttcaacaaaa ccgtgaggac atactgaatg 300
ccggtgacaa attaacagag gtccttgaag aggctaacac tctgtttaat gaagtgtccc 360
gagcaagaga agcagtcctg gatgcccact ttcttgtttt ggcttcagat ttgggcaaag 420
agaaagcaaa gcagctgcgc tcagacctga gctcctttga catgttaaga tatgttgaaa 480
ctctactcac acatatgggt gtaaatccgc tagaagctga agaactcatc cgtgatgaag 540
atagtcctga t 551
<210> 47
<211> 1631
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
tttaacaccc atagtaggcc taaaagcagc caccaattaa gaaagccaca gcacgtacac 60
ccactccagg gatctgccag caccctgtgg ggcccagact acaggctgat ggcggaggct 120
tcgagtgacc cgggtgctga ggagcgggaa gagttgctgg ggcccactgc tcagtggagc 180
gtggaggacg aggaggaggc cgtccacgag caatgccagc atgagagaga caggcagctt 240
caggcccagg acgaggaggg aggcggccat gtccccgagc ggccgaagca ggagatgctc 300
ctcagcctga agccctcgga ggcccctgaa ctggatgagg acgagggctt tggcgactgg 360
tcccagaggc cagagcagcg gcagcagcac gagggggcgc agggcgcctt ggacagcgga 420
gagccccccc agtgcaggag tcctgagggg gagcaagagg acaggcccgg cctgcatgcc 480
tacgaaaagg aggacagtga tgaagtccac ctggaggagt tgagtctgag caaggagggg 540
ccaggcccag aggacactgt ccaggacaac ctgggggccg caggggctga ggaggaacag 600
gaggagcacc agaaatgtca gcagcccagg acacccagcc ccttggtctt ggaggggacc 660
atcgaacaga gctcgcctcc cctgagccct accaccaaac tcatcgacag gaccgagtcc 720
ctaaaccgct ccatagagaa gagtaacagt gtgaagaaat cccagccaga cttgcccatc 780
tccaagattg atcagtggct ggaacaatac acccaggcca tcgagaccgc tggccggacc 840
cccaagctag cccgccaggc ctccatagag ctgcccagca tggctgtggc cagtaccaag 900
agtcggtggg agacgggtga ggtacaggct cagtctgcgg ccaagactcc gtcctgcaag 960
gatattgtgg ctggagacat gagcaagaaa agcctctggg agcagaaggg aggctccaag 1020
acctcatcaa caattaagag caccccatct gggaagaggt ataagtttgt ggccaccggg 1080
catgggaagt atgagaaggt gcttgtggaa gggggcccgg ctccctaggc gtcccatctc 1140
gcttcctggg tctgcaggtc cagccggctg gcaccctcca tgtacccagg ggagattcca 1200
gccagacacc cgccccccgg ccctggctaa gaagttgctt cctgttgcca gcatgaccta 1260
ccctcgcctc tttgatgcca tccgctgcca cctccttttg ctcctggacc ctttagcctc 1320
tctgcccttc cactctctga ccaccgcccc cgccctcccc acccagctcc gcttcttgtt 1380
acttggggga ggaaagaaac tcctgatcat tggccaaagg gacttacccc tggagaggcc 1440
aagtgccttc taggaagtta ggaggttgag gcacagcctg tgcagagagg gtgggtcacc 1500
cccccagatc caaggggaaa ctgcaggtca agggctgata acggccatgc aggatgcttg 1560
atgctgcgtc ccccgctgct tgccgccccc caccccgcca ttttgtataa taaagctccc 1620
tgtgtattct c 1631
<210> 48
<211> 1639
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
ccgccccctc cggcgtgttc atgcccccgg ggccccaggg agcgccatgg cccgcgcacg 60
ccaggagggc agctccccgg agcccgtaga gggcctggcc cgcgacggcc cgcgcccctt 120
cccgctcggc cgcctggtgc cctcggcagt gtcctgcggc ctctgcgagc ccggcctggc 180
tgccgccccc gccgccccca ccctgctgcc cgctgcctac ctctgcgccc ccaccgcccc 240
acccgccgtc accgccgccc tggggggttc ccgctggcct gggggtcccc gcagccggcc 300
ccgaggcccg cgcccggacg gtcctcagcc ctcgctctcg ctggcggagc agcacctgga 360
gtcgcccgtg cccagcgccc cgggggctct ggcgggcggt cccacccagg cggccccggg 420
agtccgcggg gaggaggaac agtgggcccg ggagatcggg gcccagctgc ggcggatggc 480
ggacgacctc aacgcacagt acgagcggcg gagacaagag gagcagcagc ggcaccgccc 540
ctcaccctgg agggtcctgt acaatctcat catgggactc ctgcccttac ccaggggcca 600
cagagccccc gagatggagc ccaattaggt gcctgcaccc gcccggtgga cgtcagggac 660
tcggggggca ggcccctccc acctcctgac accctggcca gcgcggggga ctttctctgc 720
accatgtagc atactggact cccagccctg cctgtcccgg gggcgggccg gggcagccac 780
tccagcccca gcccagcctg gggtgcactg actgagatgc ggactcctgg gtccctggcc 840
aagaagccag gagagggacg gctgatggac tcagcatcgg aaggtggcgg tgaccgaggg 900
ggtggggact gagccgcccg cctctgccgc ccaccaccat ctcaggaaag gctgttgtgc 960
tggtgcccgt tccagctgca ggggtgacac tggggggggg gggggctctc ctctcggtgc 1020
tccttcactc tgggcctggc ctcaggcccc tggtgcttcc ccccctcctc ctgggagggg 1080
gcccgtgaag agcaaatgag ccaaacgtga ccactagcct cctggagcca gagagtgggg 1140
ctcgtttgcc ggttgctcca gcccggcgcc cagccatctt ccctgagcca gccggcgggt 1200
ggtgggcatg cctgcctcac cttcatcagg gggtggccag gaggggccca gactgtgaat 1260
cctgtgctct gcccgtgacc gccccccgcc ccatcaatcc cattgcatag gtttagagag 1320
agcacgtgtg accactggca ttcatttggg gggtgggaga ttttggctga agccgcccca 1380
gccttagtcc ccagggccaa gcgctggggg gaagacgggg agtcagggag ggggggaaat 1440
ctcggaagag ggaggagtct gggagtgggg agggatggcc cagcctgtaa gatactgtat 1500
atgcgctgct gtagataccg gaatgaattt tctgtacatg tttggttaat tttttttgta 1560
catgattttt gtatgtttcc ttttcaataa aatcagattg gaacagtgga aaaaaaggcc 1620
ttcgtggcct cgagagatc 1639
<210> 49
<211> 509
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
aggtgaaatc acctatgttt tattataaaa aacatgtgac acttataata aacccagtaa 60
ggagcacata caatttgccc tgggttccca ttttctgagc gatctgtgtt tgcttggggt 120
ggaggcaccg ggaggtgtgg ccacgtggct tcataaagct cagctgcggt tctccgtggc 180
cacagtgact ctgctccggg tacccagtcc ccgactcctt ggcctcccag gggccatccc 240
gggggtctcg gaaggcacag cctcggttag ctttgacttc ttggtgtggc tgaaactcag 300
cctgtacagg agagctgcca ttgctgccgc ggggcctgcc caggtgtgag cacacaagct 360
cacccgggcc caccctgtgc cctggagggc ggctctggcg gctggaccca tgtccaagtg 420
acaggcatca cctccttgtg ccccagagtt tcctctaagt ccggccaggc caccgtccct 480
tctgatccgg ataaccagcg aatactcta 509
<210> 50
<211> 76
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
ttttccattt ccctcagatg tgacaagccg aggcggtgag ccgggcagga ggaaggagcc 60
tccctcaggg tttcgg 76
<210> 51
<211> 1645
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
gggattcggg ccgcccagct acgggaggac ctggagtggc actgggcgcc cgacggacca 60
tccccgggac ccgcctgccc ctcggcgccc cgccccgccg ggccgctccc cgtcgggttc 120
cccagccaca gccttaccta cgggctcctg actccgcaag gcttccagaa gatgctcgaa 180
ccaccggccg gggcctcggg gcagcagtga gggaggcgtc cagcccccca ctcagctctt 240
ctcctcctgt gccaggggct ccccggggga tgagcatggt ggttttccct cggagccccc 300
tggctcggga cgtctgagaa gatgccggtc atgaggctgt tcccttgctt cctgcagctc 360
ctggccgggc tggcgctgcc tgctgtgccc ccccagcagt gggccttgtc tgctgggaac 420
ggctcgtcag aggtggaagt ggtacccttc caggaagtgt ggggccgcag ctactgccgg 480
gcgctggaga ggctggtgga cgtcgtgtcc gagtacccca gcgaggtgga gcacatgttc 540
agcccatcct gtgtctccct gctgcgctgc accggctgct gcggcgatga gaatctgcac 600
tgtgtgccgg tggagacggc caatgtcacc atgcagctcc taaagatccg ttctggggac 660
cggccctcct acgtggagct gacgttctct cagcacgttc gctgcgaatg ccggcctctg 720
cgggagaaga tgaagccgga aaggtgcggc gatgctgttc cccggaggta acccacccct 780
tggaggagag agaccccgca cccggctcgt gtatttatta ccgtcacact cttcagtgac 840
tcctgctggt acctgccctc tatttattag ccaactgttt ccctgctgaa tgcctcgctc 900
ccttcaagac gaggggcagg gaaggacagg accctcagga attcagtgcc ttcaacaacg 960
tgagagaaag agagaagcca gccacagacc cctgggagct tccgctttga aagaagcaag 1020
acacgtggcc tcgtgagggg caagctaggc cccagaggcc ctggaggtct ccaggggcct 1080
gcagaaggaa agaagggggc cctgctacct gttcttgggc ctcaggctct gcacagacaa 1140
gcagcccttg ctttcggagc tcctgtccaa agtagggatg cggattctgc tggggccgcc 1200
acggcctggt ggtgggaagg ccggcagcgg gcggagggga ttcagccact tccccctctt 1260
cttctgaaga tcagaacatt cagctctgga gaacagtggt tgcctggggg cttttgccac 1320
tccttgtccc ccgtgatctc ccctcacact ttgccatttg cttgtactgg gacattgttc 1380
tttccggccg aggtgccacc accctgcccc cactaagaga cacatacaga gtgggccccg 1440
ggctggagaa agagctgcct ggatgagaaa cagctcagcc agtggggatg aggtcaccag 1500
gggaggagcc tgtgcgtccc agctgaaggc agtggcaggg gagcaggttc cccaagggcc 1560
ctggcacccc cacaagctgt ccctgcaggg ccatctgact gccaagccag attctcttga 1620
ataaagtatt ctagtgtgga aacgc 1645
<210> 52
<211> 437
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
gaagaatttt ctctttattg agtgctcagt gtggtctgat gtctctgttc ttatttctct 60
ggaattcttt gtgaatactg tggtgatttg tagtgaagaa ggaatattgc ttcccccatt 120
caggacttga taacaaggta agcaagccag gccaaggcag cgaggaccca ggtgatagtg 180
gtggagtgga gcaggtgcct tgcaggaggc ccagtgagga ggtgcaagga gctgacagag 240
ggcgcatgac tgctgctatg tggctggggc ttggctaagt gtcccccttt ccacaggctc 300
gctccagagc cagggcgtgg ctgagagagc agagtggtca ggtagccctg cctgggtgct 360
ggagacaggc acagaacaac aagccaggta tttcacagct ggtgcgtacc cagaaagact 420
tctgcttttg ccccaaa 437
<210> 53
<211> 1667
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
tgggtggccg cggtcttgtg caggtggctg cgcgcggggt gtcgcagaca tgctgctgct 60
gaagaaacac acggaggaca tcagcagcgt ctacgagatc ctgctgatga gtgctctgtg 120
ctctgtggtg ccttctcctg atggtggtgc ttggcccatg tgatgctggt ggctcctgca 180
cacctcgtgg ccctcaatgt gcatccccaa tgaatggccc tcctggtggc aatggatgtg 240
ccctggtgga gaacgagatc tgcatgttgc tcctgtagga tcagtcaccc caacatcgtc 300
gctctggagg atgtccacga gagcccttcc cacctctacc tggccatgga actgtgagga 360
gggcctgggc aggctgtggg agccggggag ggaactgagc agtgagtggg gctgaaggcc 420
aggctgagtg cctgggtcag ccaaacccct ggcaccccca gggtgacggg tggcgagctg 480
tttgaccgca tcatggagcg cggctcctac acagagaagg atgccagcca tctggtgggt 540
caggtccttg gcgccgtctc ctacctgcac agcctgggga tcgtgcaccg ggacctcaag 600
cccgaaaacc tcctgtatgc cacgcccttt gaggactcga agatcatggt ctctgacttt 660
ggactctcca aaatccaggc tgggaacatg ctaggcaccg cctgtgggac ccctggatat 720
gtggccccag agctcttgga gcagaaaccc tacgggaagg ccgtagatgt gtgggccctg 780
ggcgtcatct cctacatcct gctgtgtggg taccccccct tctacgacga gagcgaccct 840
gagctcttca gccagatcct gagggccagc tatgagtttg actctccttt ctgggatgac 900
atctcagaat cagccaaaga cttcatccgg caccttctgg agcgagaccc ccagaagagg 960
ttcacctgcc aacaggcctt gcggcacctt tggatctctg gggacacagc cttcgacagg 1020
gacatcttag gctctgtcag tgagcagatc cggaagaact ttgctcggac acactggaag 1080
cgagccttca atgccacctc gttcctgcgc cacatccgga agctggggca gatcccagag 1140
ggcgaggggg cctctgagca gggcatggcc cgccacagcc actcaggcct ccgtgctggc 1200
cagcccccca agtggtgatg cccaggcaga tgccgaggcc aagtggactg acccccagat 1260
ttccttccct tggatgcttt cggtcccctc ccccaacccc tccccctggg gctggcctct 1320
gctggatttt gagatttgag ggtgtggcgc atggcgctgg ggttggaatg gggcaccccc 1380
aagtctgtcc ccaggctctg ccctgcctgg gggcagtggc tcccctcccc tgttgcctct 1440
cccgcccctg ccccccccgc cccgccaaaa gccgaggggg tgctggcagg cgggcctcag 1500
gggctgtctt tcctgcacgg ctgttgtgtg cttcgctgag tgtgggtggt cctgcttgtg 1560
tcatggtcat ggccttccag ccccctccag ttttccccaa accaataaag aaagatacag 1620
caaaaaaaat ctatgtcggg tgcggagaaa gaggtaatga aatggca 1667
<210> 54
<211> 1077
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
aaagcctgtt taatgcacag gtgtgagtgg attgcttatg gctatgagat aggttgatct 60
cgcccttacc ccggggtctg gtgtatgcta tgctttcctc agcagtatgg ctctgacatc 120
tcttagatgt cccaacttca gctgttggga gatggtgata ttttcaaccc tacttcctaa 180
acatctgtct ggggttcctt tagtcttgaa tgtcttagct caattatttg gtgttgagcc 240
tctcttccac aagagctcct ccatgtttgg atagcagttg aagaggtgtg tgggtgggct 300
gttgggagtg aggatggagt gttcagtgcc catttctcat tttacatttt aaagtcgttc 360
ctccaacata gtgtgtattg gtctgaaggg ggtggtggga tgccaaagcc tgctcaagtt 420
atggacattg tggccaccat gtggcttaaa tgattttttc taactaataa agtggaatat 480
atatttctac tgtgtgtcat gttgacttct gctcttgaaa ttcgtggtag ggagggtctt 540
aatttctaga cctgaggttt aattttaaca tctcaatact ttggagcagg aaagtgctta 600
aatcactttg tttaaaacat agtatcagta gacttctgaa tttgggggca gaggcagttg 660
ggtctgccat gtatcaacca gttatgtgag cctaggccac gattattgca ggcctgtcat 720
gactagatct gtaaagaaga agaaaaatga tcaccacttc cagcccctct ccttgagtct 780
ctggggcaaa gaggactatc agtccaggag gctgtgggct ttttcttttg tactcttcag 840
cgtgttttac ttacccacca aaaaggctgc ttaattcaga ttgttctcaa agtcagttgg 900
taaagtgtcc acaccacaca gatgattata tctgctctcc cagatctaag caacttggcc 960
tttactcaaa agttggaggg gttttttttt cattgtatcc atcactcttg tacttcctgt 1020
cccacgtaca attgtattca ctcctttgcc cttcagaata tatttattta aacaccc 1077
<210> 55
<211> 1658
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
gggagtcaga gagggggatg tctgaagatg gtcctggctg atcacttctt tctttccaca 60
ctcacacaac cccatgcctt ttcctgagat ggcgctggga gttcccacat ggacagccag 120
ggcataaaca cttcccaccc cggctcagcc agttcctgga gtcctgtgcc ccttttcatt 180
gccactgagc catttctaga ttcactggag ctcaggattc atgtgtcctt ctttccctac 240
tctaccttct accttggtct ggacacattc tggaacactg gacaccctcg ccagggccac 300
ttctgcacta gggctctgtg ctggaaccca ggcatgctgc cagccttttc tctggatctg 360
tcaggcctct gtccttgact cagatggacc cctggtttcc aagtagaaag aggctagatt 420
tgggccttgt ctagctgttg gctttggcct gaactggaac cagtctcaga tgaccacggg 480
tttaaccttc ttatcccaga gacacccaat tctagagctt tatggagccg tacttccccc 540
tgaatcctag ctctaggaca tagatcatga ctctcagccc ttttacccag gatggagctg 600
gggcctgtat agccatatta ttgttctaag taagttctag ccccaccctc ccgccttctt 660
gagtgatacc tattacggat gagttctgga aaagacccag ctatgattca taaaaacact 720
tctggatgaa tcaagaacca tttcttgttt ttcctagata attctctaaa aatatgattc 780
ttccatatag aatgctaagc ttatttttac atgcagtttc tagctccttc aacccagctg 840
aggtcgtgcc agggagacag agtctggaga agggcagagg aattttggaa ggatccctgg 900
ctcatagtag ggaagctggg atgggggagg ggtcaaaatt atggcatgac tgaacctgca 960
tctgtgttgg gtggacatga atacttagct acctcagcag gaattccttc caggtcccct 1020
ttaaagctga ggtccttaga gtaatatgtc cttaataaaa aggacaaatg gatacagcct 1080
tgaccctccc agtgaggaga ccccaattca gcaataagtc tcacccttct cccctacagg 1140
tcaggccaag aagggtgaag gcctcttgca ctccagacct catacgcccc aacagcttct 1200
aattggatag aacttgcttt accttacagc tcacaacctc agctgggttt taggtaccca 1260
aaaagggcct gtctagattt tttcagaaaa acgtggagtg ctaggggcag cctggaaaag 1320
atggggaacc tgctagtgaa ctaggaggga gacttccata gcctcagact tggatagggt 1380
aggctgaggg ggccctaagg gagggactaa ggctccaagg caggtcactt ttccttaggc 1440
tgttctactt ctggcttgtt gcaagaggag tagatgcccc ctcacccaca caaaccccac 1500
tcagtctcca cccaactcct ggcactgctc ccaggggatc gggtctccac tccagctttc 1560
tcaattaaag acgatttata cactgggaaa aaaaatctat gtcgggtgcg gagaaagagg 1620
taatgaaatg gcaggaattc gatatcagct tatcgata 1658
<210> 56
<211> 1989
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
gtgggaggcc ccagccccag ccccagcccc ggctccagct cgagcttcag cggctctgaa 60
ggagaagacc cgaggccaga gcctgagctc tggaagccgc tcccccagga gagggaccgc 120
cttcccagct gtaagcctcc tgtccctctg tccccatgtc ctggtgggac ccctgctggc 180
agcagtggcg gcagccctgg tgaagacccc aggagaacag agcccaggta ctgcagcggc 240
ctcggtgcag gtacagctca ggatccctgc ccggtttctc agctggagaa aaggcccagg 300
gttagtgaag catccagagg cctggagctt ggacatggaa gacccagagt tgcagccaag 360
acccatgaga ggctgctccc ccagggcccg cctgagctgc ccagtgagtc tccccctccg 420
gagctgcccc ctccggaagc tgcgcctcct gtgttgccag cctcctccct gcagccgcca 480
tgccactgtg ggaagcccct gcagcaggag ctgcacagcc tcggtgctgc ccttgcggag 540
aagctggatc ggctcgccac agcgctggca ggcctggctc aggaagtggc caccatgagg 600
acccaggtga atcggctggg gaggcgcccc caaggccctg ggccaatggg ccaagcttcc 660
tggatgtgga ccctcccacg gggacctcgc tgggctcatg gccctggtca cagacatctg 720
ccctactgga ggcagaaggg acccacgagg cctaaaccaa agatcctgcg tggccaggga 780
gagagctgca gggctggtga cctgcaagga ctctccagag ggaccgctcg ccgggcacgt 840
ccgctgcctc cagacgctcc cccggcagaa cctcctgggc tccactgcag ctcttcccag 900
cagctgctgt cctctacacc cagctgccat gctgcgccgc ctgcacaccc cctcctcgca 960
cataccgggg gccaccagag cccccttccc cctttagtgc ctgctgcctt acccctgcag 1020
ggagcctctc ctcctgcagc cagtgcagat gcagacgtgc cgacctcagg agtggcacca 1080
gacgggatcc cagagcggcc caaggagccg agcagcctgc tgggaggagt gcagagggcc 1140
ctccaggaag aactgtgggg tggggagcac agggacccga gatggggggc gcattgatgg 1200
cattcctctt ctccacatct gctcgttctt gccgagggtg cagtggtggc gtggaagccc 1260
tgtcacccca ccccaggcca ccctctccca gaggacgcca tctcccttac tgttgctggg 1320
agcctcgccc tttgtcccaa ctgggtagag cccccaggtg ctgtttgctc aggaggctgc 1380
tgtgggggtg ccttcctcag cctctggccc tcttggctca gattcaatca aatgttgctt 1440
ccctctcctg tctttcccac tggagccgcc caagcttgta ggtgggtggt gtgcataggc 1500
cacgtgtgcc ccacatatgc agggggtgcc ccacacagct agagcggcca ggagagcgcc 1560
tcctaaccac cagccgttcc tgatctcagg agccttgaag ggctgggctc ttgccttcct 1620
ggagtaaata ttggcacaga tttcatttga gagaactcag ccccctggtc taagctggac 1680
ttacctctgt ggattctgaa attaaagaag tgagttgcta aggaaggccc tgactcctat 1740
agaagggagg tccatgtggg cccacgctgg ggcggggctg gttgtgccac cagcacgctg 1800
cctcgtctcc cagacatcct cgagaacatt caggagtgtg ccaggaaggg tggggcaatt 1860
cccacaggac tcctggggca cactctgagt cccctggggc tgcctcacag aggaaccctg 1920
cctgggcagc ttcaacagca gcacatattg tctctgtcct ggaggccaga agtctacaat 1980
ccaggtgtc 1989
<210> 57
<211> 2304
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
cgcaaacttc cttcactggt gtagggacat tggggttgat gaaacttacc tctttgaatc 60
tgaaggttta gttttgcaca aagatccaag acaggtgtat ctttgtcttc ttgaaattgg 120
tcgaattgtg tcaagatacg gggttgagcc accagtgtta gtaaaacttg agaaagaaat 180
tgagttagaa gagactttgc ttaatacttc tgggcctgaa gattccatca gcattccaaa 240
atcatgctgt cggcatgaag agctacatga agctgttaaa catattgctg aggaccctcc 300
ttgtagttgt tctcatcgat tttctattga gtatttatct gaaggacggt accgactagg 360
ggataaaata ctctttataa gaatgcttca tggaaaacat gtcatggttc gcgttggtgg 420
aggctgggat actcttcaag gatttttgct taaatatgac ccctgtcgaa tattacagtt 480
tgccacacta gaacaaaaaa ttttagcatt tcaaaaagga gtttctaatg aaagtgtacc 540
tgattcgcct gccagaacac ctcagcctcc tgaaatgaat cctttgtcag cagttaacat 600
gtttcagaaa caaaattcaa aacccagcgt gccagttagt attccaaaaa gcaaagaaaa 660
acagggacgt ccaccaggtg catggtgcca gcatcttcac tgaaaggagg taatctgggc 720
tctatgtcag tccgttctaa attgaatcct ttgtcagcag ttaacatgtt tcagaaacaa 780
aattcaaaac ccagcgtgcc agttagtatt ccaaaaagca aagaaaaaca gggacgtcca 840
ccaggtgcat tggtgccagc atcttcactg aaaggaggta atctgggctc tatgtcagtc 900
cgttctaaat tgccaaattc tccagcagca tcttctcatc ccaagctcaa gtcttcaaaa 960
ggcataacga agaaaccgca ggctccttca aacaatgcat catcttcact tgcttcatta 1020
aatccagtag gtaaaaacac ttcttcacca gctttaccaa gaactgcacc ttgtatatct 1080
gagtcaccga gaaaatgtat ttcatccccc aataccccca aggccaaggt tattccagcc 1140
cagaattcag cagatctgcc cgagtccaca cttttgccaa ataagtgttc aggaaaaact 1200
caacctaagt atttgaaaca taaccatatt tcttccagag ataatgcagt atctcactta 1260
gctgcacatt caaattcatc ctcaaaatgt cccaagctgc ctaaagcaaa tatacctgta 1320
agacctaaac cttctttcca gtcctctgca aaaatgacaa aaaccagttc caaaaccata 1380
gccacgggtc taggaacaca gtctcaacca tccgatggag ccccacaagc aaagccagtc 1440
ccagcacaga aacttaaatc ggccttgaat ttaaatcagc cagtttctgt gtcctcagtt 1500
tctcctgtaa aagccacaca gaaatcaaaa gataagaata tagtttcagc taccaaaaag 1560
cagcctcaga ataaaagtgc atttcagaag acaggaccca gctccttgaa gtctcctggc 1620
cgtaccccac tgtccatcgt gagcctaccc cagtcttcta ccaaaacaca aactgcaccg 1680
aagtcagcac agactgtcgc taagagccag cattcaacta aagggcctcc cagaagtggc 1740
aaaaccccag cttcaatcag gaaaccaccc tcatctgtta aggatgcaga tagtggagat 1800
aaaaaaccta ctgcaaagaa aaaggaagat gatgaccatt attttgtcat gactggaagt 1860
aagaaaccta gaaaataaat acatactcat tataaaaaaa gagaaaagga agaatgaatg 1920
tgttagcttc acatcttaaa agtttctcct atttgtgtct gtctaaatag gtgcagacac 1980
taaggatagt gaggatggag gctgggatga ggaaagggtt catcagaatt cacatatctg 2040
aattcactgg aaagagccct tctgaagcaa acagttgtaa aatcactgca aggtttttat 2100
taataataga catgtatatg attttcagtc tatagcatct ttgttaacat ctgccttttg 2160
caggaaatgt aaaagttatt taacactaca agaattttaa caatagttgc tctatttttg 2220
aatatgtatt aaatatggag ttcatatacc tgctaatatc aacggtggtg ctcttactat 2280
tagttaattg cattttggtt aaaa 2304
<210> 58
<211> 590
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
ctcaatctca aaaaaaaaaa agtcaagtcc aaagcccagc ctggtcccca acctgcctca 60
tcctcaaccc tatccctatc tcctttcagc cccatcggtg gctcaaagac ctgaccatgt 120
tccctctccc ctgaccccgg caggaggctg gtggtttggc acctgcagcc attccaacct 180
caacggccag tacttccgct ccatcccaca gcagcggcag aagcttaaga agggaatctt 240
ctggaagacc tggcggggcc gctactaccc gctgcaggcc accaccatgt tgatccagcc 300
catggcagca gaggcagcct cctagcgtcc tggctgggcc tggtcccagg cccacgaaag 360
acggtgactc ttggctctgc ccgaggatgt ggccgttccc tgcctgggca ggggctccaa 420
ggaggggcca tctggaaact tgtggacaga gaagaagacc acgactggag aagccccctt 480
tctgagtgca ggggggctgc atgcgttgcc tcctgagatc gaggctgcag gatatgctca 540
gactctagag gcgtggacca aggggatgga gttcatcctt gctggcaagg 590
<210> 59
<211> 5789
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
ggcgggccgc ggccccgcga gccgtgagcg atgatttggc gttgcggcca cggcggcagg 60
gcggtccgtg gggcgcacac accctccccg cgcagccaat gggcgtgcgc acgtcactga 120
tccggaggcc cgcgggccgg cagcccctca ataagccaca ttgttgcatg aaactccggc 180
gcaggagtcc cgggctgccg ctggcaacat cgtgtcaccc agctaagaaa atccgcgggc 240
ccgagccacg cgcctgtgaa tcggagaggt cccactgccc gagtggagcc gggctgagat 300
tcttctcaag ttgagcctca gtgatcctgt ggccgaagtt agcgccttga cgtgggacaa 360
ccggacacgt cgccaggaga gaactgaggc gccttctagc agttgtgacg ccaaaatcac 420
gtctccggag acccgcgccc tccgccagcc gggcgcaccc tcgccggtag ccttctttgt 480
gcgccgtccg gactcccagc tcccggcccg gcagccgagc cccagcacaa agcagtcgga 540
ccgcgccgcc cgcctcccct ctcgcgtctc cgcctcggtt tcccaactct gcgccgtcgg 600
gccgcggcag gatgattgcc tcgcatctgc ttgcctactt cttcacggag ctcaaccatg 660
accaagtgca gaaggttgac cagtatctct accacatgcg cctctctgat gagaccctct 720
tggagatctc taagcggttc cgcaaggaga tggagaaagg gcttggagcc accactcacc 780
ctactgcagc agtgaagatg ctgcccacct ttgtgaggtc cactccagat gggacagaac 840
acggagagtt cctggctctg gatcttggag ggaccaactt ccgtgtgctt tgggtgaaag 900
taacggacaa tgggctccag aaggtggaga tggagaatca gatctatgcc atccctgagg 960
acatcatgcg aggcagtggc acccagctgt ttgaccacat tgccgaatgc ctggctaact 1020
tcatggataa gctacaaatc aaagacaaga agctcccact gggttttacc ttctcgttcc 1080
cctgccacca gactaaacta gacgagagtt tcctggtctc atggaccaag ggattcaagt 1140
ccagtggagt ggaaggcaga gacgttgtgg ctctgatccg gaaggccatc cagaggagag 1200
gggactttga tatcgacatt gtggctgtgg tgaatgacac agttgggacc atgatgacct 1260
gtggttatga tgaccacaac tgtgagattg gtctcattgt gggcacgggg cagcaacgcc 1320
tgctacatgg aagagatgcg ccacatcgac atggtggaag gcgatgaggg gcggatgtgt 1380
atcaatatgg agtggggggc cttcggggac gatggctcgc tcaacgacat tcgcactgag 1440
tttgaccagg agattgacat gggctcactg aacccgggaa agcaactgtt tgagaagatg 1500
atcagtggga tgtacatggg ggagctggtg aggcttatcc tggtgaagat ggccaaggag 1560
gagctgctct ttggggggaa gctcagccca gagcttctca acaccggtcg ctttgagacc 1620
aaagacatct cagacattga aggggagaag gatggcatcc ggaaggcccg tgaggtcctg 1680
atgcggttgg gcctggaccc gactcaggag gactgcgtgg ccactcaccg gatctgccag 1740
atcgtgtcca cacgctccgc cagcctgtgc gcagccaccc tggccgccgt gctgcagcgc 1800
atcaaggaga acaaaggcga ggagcggctg cgctctacta ttggggtcga cggttccgtc 1860
tacaagaaac acccccattt tgccaagcgt ctacataaga ccgtgcggcg gctggtgccc 1920
ggctgcgatg tccgcttcct ccgctccgag gatggcagtg gcaaaggtgc agccatggtg 1980
acagcagtgg cttaccggct ggccgatcaa caccgtgccc gccagaagac attagagcat 2040
ctgcagctga gccatgacca gctgctggag gtcaagagga ggatgaaggt agaaatggag 2100
cgaggtctga gcaaggagac tcatgccagt gcccccgtca agatgctgcc cacctacgtg 2160
tgtgctaccc cggacggcac agagaaaggg gacttcttgg ccttggacct tggaggaaca 2220
aatttccggg tcctgctggt ccgtgttcgg aatgggaagt ggggtggagt ggagatgcac 2280
aacaagatct acgccatccc gcaggaggtc atgcacggca ccggggacga gctctttgac 2340
cacattgtcc agtgcatcgc ggacttcctc gagtacatgg gcatgaaggg cgtgtccctg 2400
cctctgggtt ttaccttctc cttcccctgc cagcagaaca gcctggacga gagcatcctc 2460
ctcaagtgga caaaaggctt caaggcatct ggctgcgagg gcgaggacgt ggtgaccctg 2520
ctgaaggaag cgatccaccg gcgagaggag tttgacctgg atgtggttgc tgtggtgaac 2580
gacacagtcg gaactatgat gacctgtggc tttgaagacc ctcactgtga agttggcctc 2640
attgttggca cgggcagcaa tgcctgctac atggaggaga tgcgcaacgt ggaactggtg 2700
gaaggagaag aggggcggat gtgtgtgaac atggaatggg gggccttcgg ggacaatgga 2760
tgcctagatg acttccgcac agaatttgat gtggctgtgg atgagctttc actcaacccc 2820
ggcaagcaga ggttcgagaa aatgatcagt ggaatgtacc tgggtgagat tgtccgtaac 2880
attctcatcg atttcaccaa gcgtggactg ctcttccgag gccgcatctc agagcggctc 2940
aagacaaggg gcatctttga aaccaagttc ttgtctcaga ttgagagtga ctgcctggcc 3000
ctgctgcaag tccgagccat cctgcaacac ttagggcttg agagcacctg tgacgacagc 3060
atcattgtta aggaggtgtg cactgtggtg gcccggcggg cagcccagct ctgtggcgca 3120
ggcatggccg ctgtggtgga caggatacga gaaaaccgtg ggctggacgc tctcaaagtg 3180
acagtgggtg tggatgggac cctctacaag ctacatcctc actttgccaa agtcatgcat 3240
gagacagtga aggacctggc tccgaaatgt gatgtgtctt tcctgcagtc agaggatggc 3300
agcgggaagg gggcggcgct catcactgct gtggcctgcc gcatccgtga ggctggacag 3360
cgatagaacc cctgaaatcg gaagggactt cctctttctc tccttcttcc ctgttttaaa 3420
ttataagatg tcatcccctt gtgtcagaga cagacccctt ggcttttgct tggcagagag 3480
gaccccactg gactgggttt tgtctctgca tctcattgta gagcttggtg gctgagcttg 3540
gccctattaa gataaataga gttccaaata aggatttgtt cacatgcatc ataaccattc 3600
ccattggttc tcctaaaaca tgaaaattat ctcccttagt aatccccctt gccaaattcc 3660
atgtccctgt ataattctac aggatgggga cactaatgaa gatacggttg cttcaccttg 3720
gagcctgaac atgacatttc taagtggggt gcatccccca gcactgatgt tgttactgat 3780
tctcctgtca gagatctggg aggtctccac tgaggatgtg agcctgatta tcctataggc 3840
agacgtgggg agggtggagg ggtgacagtg gaggaaaatc catggatatc cacgcagcag 3900
cccctcttta acctcatcta caagcatttg ccctgtggat tccagcattt gccattcctg 3960
gaatcaagga atcctgagtc tgggcaatga aaccaaagcc aggagttgac gcatcctgca 4020
gttgggccag ctgtcgcatc tcagcggggc gcacatgtta tccacaagca atggaccttt 4080
ggggaagggg gagtttttag tttgttttac aaatttttcc tgcaaaagtg gaatcactgt 4140
attttcattt taatttatat ttgaaatttt atttagttct tgagtagatc tgcttcttca 4200
tcttgacatg taatgaatgg tcagttgtac gtaatgtatt tatatgttaa tttgttatgt 4260
atatagatgt gcaagtcttg tcagaattgg cctcagtgta gttaaagggc agaaggggaa 4320
gatactgact agtcatagaa atacctcatt cgcctgtggg aagagaaggg aagcctcttc 4380
agggtgagtg aatggcaaag cggttgcttc tggctcctcc ttcccctgtg gtcttggaag 4440
tgtgtggaag gcagggacag agatggaggc cgagccaata gactgaagag accacagcaa 4500
ttggctcctc catctagaga ttttcttggc agtattccat gggatgttaa gcaaaggaaa 4560
ccaaaggaat cgtttcaaat ggactcatgg cttagaaatc tttattctta gggcagtcag 4620
tagtattcta aagctttctg acaagataaa ggaagtcacc aaaatttctt tttttaaatt 4680
gtatctaatc ctcaacaaca aaccaaaaca gaacaattaa acagccaaat aaaacctcag 4740
ggacaacatt tttggtgtat ttgagccctc ccagcaagtt tcaccttggg tttgtatttt 4800
aaatgtttta caagaattgt ccatgtgctt ccctaggctg agctggcatt ggtctgctga 4860
cctgtttttg tgtttttctt ttttttatac acaacattta tttcaaacta ttgggaggga 4920
tgagagtggc ttaaaaactt ccatccctac ttttcaagag tgcagttgat tctgaatctg 4980
aaagcccgcc tctgtcctaa aatacaaaca agcacagaca ttaaacctgg atactatatg 5040
ataaagaggg atgtaactat tgaattggat acaaggatca gaatggaaag aaactcacga 5100
tgaaattgaa cctggttttt gtatatttat caaacttgtg ctgagaatag tgtctgatta 5160
tacgactttt aagcaaagtt gggtgtaatt aggtgaaaac agcccaggtc ctcccgggag 5220
cacagagggg ctaggggctg gtccttctcg tttgctctag tcttgctttg ctgtctggtg 5280
tagctcctct gctgctccca tctgcactaa ttgacccaaa acgtgggtat ttcctgctac 5340
acaaaagcca aaaggtttca tgtagatttt agttcactaa agggtgccca caaaatagag 5400
attaatttta acttaaattt taagcttgaa gattaggtac tatctgtgaa gttacacttt 5460
ttttttttaa aggtagagat gtgtgtgtgt gtaggtatta aagatgtgtt gttggtttcc 5520
aaaaaggaac actggaaaat aaattttgaa tgtttatgtt ctcagaatca ggttgacagt 5580
cccttgctga catggctttg ctttgtgtaa atacagtgga tctcaatctt cggggtgtga 5640
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tacaatacat aactagttta attaactatg tgatgttaac tattattaat aaattttaac 5760
attttccaaa ataaaaaata aagtcgacg 5789
<210> 60
<211> 681
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
attacaggca cacaccactg tacccatcta tttttgtttt tattttttac acattataaa 60
tgttcagttt ttttaaaaaa aattacgaag catgtgaaga atctagaaaa tatgcttcat 120
tcacaagaaa aaagaaatga gcagaaacta ccccgaggaa gcactaatac tagaattact 180
agacaaaaac tttaaatcag ctgtcttaag tatactcaaa gagctaaagg acaccatgga 240
caaagaagta aaggaattca agataataat gtctcaacaa atagagaata tcaataaaga 300
gaaattttta aaagtaggca aagagaaatt ttggagctga aggttacaat aattgaaatg 360
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tgaacagagt ccaggagatg tgtgggatac caacatatat atcatggtaa ggagagggag 540
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acatccctta caagacacat t 681
<210> 61
<211> 3513
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
gccccagccc cttgccattg ccaccctttg ccttgctgat taccttcctt taaaccagtc 60
catctaaagg ttggtgttaa gaggcttccc atgggagggg tggccccagg taatacccat 120
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gcacagggga actacagaag gctctgccgt ctgtgtcttc acaatgaagg atgtgcagag 1080
agtcttcagc ggcctctaca aggaggtgaa ccgtgagaca cagcagtggt acaccgtgac 1140
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ttatcccgct gccaccggct gccctgtctc actgcagatt caggaccagc ttgggctgcg 3000
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taataaagtc tgaagaatta ctgtttaaaa aaa 3513
<210> 62
<211> 2340
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
cggcactgca gcaccagccg tctgcagctc cggccgccac ttgcgcctct ccagcctccg 60
caggcccaac cgccgccagc accatggcca gcaccatttc cgcctacaag gagaagatga 120
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gcttcgaggt catcctcaag tccccttctg acctgtcccc agagagccct atgctctcct 300
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aggagaagct caactacaag atggagctca gcaaggagat ccgcgaggca cacctggccg 540
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cctcccccac cccagccccc agcttcatgc ttctcttccg cactcagccg ccctgccctg 780
tcctcgtggt gagtcgctga ccacggcttc ccctgcagga gccgccgggc gtgagacgcg 840
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<210> 63
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
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<210> 64
<211> 9972
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
tggccgcagt gtgctggcaa ggctataagt ccgggcagcc cccggcgcag cgcgggccgc 60
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tgaaactagg gtttgaaatt gataatgctt tcacaacatt tgcagatgtt ttagaaggaa 5280
aaaagttcct tcctaaaata atttctctac aattggaaga ttggaagatt cagctagtta 5340
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ctttgtaaac agtgttttaa actctcctag tcaatatcca ccccatccaa tttatcaagg 5460
aagaaatggt tcagaaaata ttttcagcct acagttatgt tcagtcacac acacatacaa 5520
aatgttcctt ttgcttttaa agtaattttt gactcccaga tcagtcagag cccctacagc 5580
attgttaaga aagtatttga tttttgtctc aatgaaaata aaactatatt catttccact 5640
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tatctaacca ac 9972
<210> 65
<211> 3596
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
ataacggtct aaggtagcga cagagcctct gagcttaagt tagttttgtt tccctgtccc 60
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<210> 66
<211> 689
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
aaaaaaaaag aaacacagta attaagactt tattatacca tacatactat aggtacctgg 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
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gtcaccggaa atcctgcctc tgatgagatc aagaggctgc ctggagacat ccaggtggtg 5100
cccattggag tgggccctaa tgccaacgtg caggagctgg agaggattgg ctggcccaat 5160
gcccctatcc tcatccagga ctttgagacg ctcccccgag aggctcctga cctggtgctg 5220
cagaggtgct gctccggaga ggggctgcag atccccaccc tctcccctgc acctgactgc 5280
agccagcccc tggacgtgat ccttctcctg gatggctcct ccagtttccc agcttcttat 5340
tttgatgaaa tgaagagttt cgccaaggct ttcatttcaa aagccaatat agggcctcgt 5400
ctcactcagg tgtcagtgct gcagtatgga agcatcacca ccattgacgt gccatggaac 5460
gtggtcccgg agaaagccca tttgctgagc cttgtggacg tcatgcagcg ggagggaggc 5520
cccagccaaa tcggggatgc cttgggcttt gctgtgcgat acttgacttc agaaatgcat 5580
ggtgccaggc cgggagcctc aaaggcggtg gtcatcctgg tcacggacgt ctctgtggat 5640
tcagtggatg cagcagctga tgccgccagg tccaacagag tgacagtgtt ccctattgga 5700
attggagatc gctacgatgc agcccagcta cggatcttgg caggcccagc aggcgactcc 5760
aacgtggtga agctccagcg aatcgaagac ctccctacca tggtcacctt gggcaattcc 5820
ttcctccaca aactgtgctc tggatttgtt aggatttgca tggatgagga tgggaatgag 5880
aagaggcccg gggacgtctg gaccttgcca gaccagtgcc acaccgtgac ttgccagcca 5940
gatggccaga ccttgctgaa gagtcatcgg gtcaactgtg accgggggct gaggccttcg 6000
tgccctaaca gccagtcccc tgttaaagtg gaagagacct gtggctgccg ctggacctgc 6060
ccctgcgtgt gcacaggcag ctccactcgg cacatcgtga cctttgatgg gcagaatttc 6120
aagctgactg gcagctgttc ttatgtccta tttcaaaaca aggagcagga cctggaggtg 6180
attctccata atggtgcctg cagccctgga gcaaggcagg gctgcatgaa atccatcgag 6240
gtgaagcaca gtgccctctc cgtcgagctg cacagtgaca tggaggtgac ggtgaatggg 6300
agactggtct ctgttcctta cgtgggtggg aacatggaag tcaacgttta tggtgccatc 6360
atgcatgagg tcagattcaa tcaccttggt cacatcttca cattcactcc acaaaacaat 6420
gagttccaac tgcagctcag ccccaagact tttgcttcaa agacgtatgg tctgtgtggg 6480
atctgtgatg agaacggagc caatgacttc atgctgaggg atggcacagt caccacagac 6540
tggaaaacac ttgttcagga atggactgtg cagcggccag ggcagacgtg ccagcccatc 6600
ctggaggagc agtgtcttgt ccccgacagc tcccactgcc aggtcctcct cttaccactg 6660
tttgctgaat gccacaaggt cctggctcca gccacattct atgccatctg ccagcaggac 6720
agttgccacc aggagcaagt gtgtgaggtg atcgcctctt atgcccacct ctgtcggacc 6780
aacggggtct gcgttgactg gaggacacct gatttctgtg ctatgtcatg cccaccatct 6840
ctggtctaca accactgtga gcatggctgt ccccggcact gtgatggcaa cgtgagctcc 6900
tgtggggacc atccctccga aggctgtttc tgccctccag ataaagtcat gttggaaggc 6960
agctgtgtcc ctgaagaggc ctgcactcag tgcattggtg aggatggagt ccagcaccag 7020
ttcctggaag cctgggtccc ggaccaccag ccctgtcaga tctgcacatg cctcagcggg 7080
cggaaggtca actgcacaac gcagccctgc cccacggcca aagctcccac gtgtggcctg 7140
tgtgaagtag cccgcctccg ccagaatgca gaccagtgct gccccgagta tgagtgtgtg 7200
tgtgacccag tgagctgtga cctgccccca gtgcctcact gtgaacgtgg cctccagccc 7260
acactgacca accctggcga gtgcagaccc aacttcacct gcgcctgcag gaaggaggag 7320
tgcaaaagag tgtccccacc ctcctgcccc ccgcaccgtt tgcccaccct tcggaagacc 7380
cagtgctgtg atgagtatga gtgtgcctgc aactgtgtca actccacagt gagctgtccc 7440
cttgggtact tggcctcaac cgccaccaat gactgtggct gtaccacaac cacctgcctt 7500
cccgacaagg tgtgtgtcca ccgaagcacc atctaccctg tgggccagtt ctgggaggag 7560
ggctgcgatg tgtgcacctg caccgacatg gaggatgccg tgatgggcct ccgcgtggcc 7620
cagtgctccc agaagccctg tgaggacagc tgtcggtcgg gcttcactta cgttctgcat 7680
gaaggcgagt gctgtggaag gtgcctgcca tctgcctgtg aggtggtgac tggctcaccg 7740
cggggggact cccagtcttc ctggaagagt gtcggctccc agtgggcctc cccggagaac 7800
ccctgcctca tcaatgagtg tgtccgagtg aaggaggagg tctttataca acaaaggaac 7860
gtctcctgcc cccagctgga ggtccctgtc tgcccctcgg gctttcagct gagctgtaag 7920
acctcagcgt gctgcccaag ctgtcgctgt gagcgcatgg aggcctgcat gctcaatggc 7980
actgtcattg ggcccgggaa gactgtgatg atcgatgtgt gcacgacctg ccgctgcatg 8040
gtgcaggtgg gggtcatctc tggattcaag ctggagtgca ggaagaccac ctgcaacccc 8100
tgccccctgg gttacaagga agaaaataac acaggtgaat gttgtgggag atgtttgcct 8160
acggcttgca ccattcagct aagaggagga cagatcatga cactgaagcg tgatgagacg 8220
ctccaggatg gctgtgatac tcacttctgc aaggtcaatg agagaggaga gtacttctgg 8280
gagaagaggg tcacaggctg cccacccttt gatgaacaca agtgtctggc tgagggaggt 8340
aaaattatga aaattccagg cacctgctgt gacacatgtg aggagcctga gtgcaacgac 8400
atcactgcca ggctgcagta tgtcaaggtg ggaagctgta agtctgaagt agaggtggat 8460
atccactact gccagggcaa atgtgccagc aaagccatgt actccattga catcaacgat 8520
gtgcaggacc agtgctcctg ctgctctccg acacggacgg agcccatgca ggtggccctg 8580
cactgcacca atggctctgt tgtgtaccat gaggttctca atgccatgga gtgcaaatgc 8640
tcccccagga agtgcagcaa gtgaggctgc tgcagctgca tgggtgcctg ctgctgcctg 8700
cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 8760
tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaaaaa tctatgtcgg 8820
gtgcggagaa agaggtaatg aaatggcagg atatcgatat gagcttatcg ataccgt 8877
<210> 68
<211> 2462
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
cacacgcaga cgcgcacagg cctgcacgtg gagacacaga catgcgcaca cgcaggccca 60
cacacagacg cacacagagc tgcacgtgga gacacgtgcg cacacgcagg cccacacgca 120
ggcccacaca caggtgcacg cggacctgca cgtggagaca cagatgtgtg cacatgcagg 180
cccacacaca ggtgagcgtg gacctgtgtg aacagatgcg cgcagacctg cacgtggaga 240
cacagacatg caggcgcaca aagagatccc tcaaggctga cacccaggaa ggggcctctc 300
acttgtggga ctcccgagat gcagtggcca acacgagtgt agtgcccagt tcactgctgg 360
ataagacaga ggcctgttct ggtcacacat gggaggcaga acccagagac tgggcccagg 420
agcccttctg ctgacagtgg gaactcccag ctacgtgtgg gggtccccat accagacaaa 480
ggtccctgac cttagtcttg cccgagaggc cgacacagcc cagctttggg gtctggcttt 540
acccacaaga ggccacacct tgccacagca ctgtttatct ggcctgtttc agaagcaccg 600
tcagagtggc gaaggcagga ggtggtgcac gagagtctac gttctagcat ccattcaagt 660
gagggaaagg cgtttcgtac ttagaaaaat gcaaaattaa tgattctcac ccacacatga 720
gactgtggat tcacccatgt atgagacagt ggattcagag ccatgctgtg gctctcatct 780
gctgggagcc agtagtgttt gtgctttggt tttgcttttt tagctacatg gtttatgtga 840
ggtgcggact tacttgagtt gctctgtctt tacagggagc ttgctttttc tctgctggtt 900
tgttttcact tttgctgtct ctgtttagaa gaaaacatta gaactggggt gtggtggaag 960
gatgggagca caatctggga ggggaagacc tgctctctct ccacatacca ggagggagtg 1020
gcaggaaggg gagacactgt gccggactca gggagtcaag agcgtgagca cccccaggct 1080
tcaatctgct gaacgttgtg catctggggg cgcccgtgca gcaggaacac tctccccatc 1140
acaattcctc tgggcacagt ggagagccat gagtgggggc tgtcctgggg gctgcgctat 1200
ggtgagtgag cccacgccag gagccagttc agcccagcct cattcttctc ctgcttcttt 1260
gctttccaag ttctagttca taagcaacca gcacagtacc tggaatgtaa gaggcgcttg 1320
gcttataaaa gagagaagaa aggaacccct ttcaccacga gggacgtcag gcccagctct 1380
ctgtcccggg cattcatctt ttttccggca attagcttca gctctaatga cctgctgtct 1440
gctttatgtt gcacctatga tttccagatt gtaaagtttg tggcaaatgt attaacgttc 1500
actattccct atttaccaga aattagcaaa aaactaagcg attctgaaga cggttatgtg 1560
attttcccag tctggcggag ggcagggccc tgtcagaagc cgagacacac ctcgtaacag 1620
cttgttattt ggggcttccc atcagtgagg caggagtcat aatggggccc tggcttctgg 1680
gcaattccca taaaacattg tgccacctga agatggaagt gtcagaggaa ggcgagatgt 1740
tatttctgaa agcatctacc ctcagaaaga gacagaggag tgcatcgcag ctgtgtgaac 1800
ccggggtggt ggtggttcca gcagcggggc acgtggtgga cgcaagacgg ccccgtttga 1860
gttttgctgc taggtgacac gtagaacttg aacttcagag ggtgctcctt ggaggccctg 1920
atgagagaga cacagaaggg aagggagact gttcccatgg tcctgcctct gcggcagcga 1980
gcctgctgct cttgcagctg ggtggctgtt cggtgcaggg ggccggtgag gaacacggtg 2040
gggagcagcc tgcgagggcg ccgggctttc agcactcact atacctgctg tttggtttgg 2100
ccaggatggc ctgggagtcc ccagggccgg gcaaagactg cccccaacag acatgggcgg 2160
agggaaccgt ctcacccctg cctcttctcc cttctctacg cagtgtcagt gggacgggag 2220
ggtggtctgc ccggggcttc aagctcctgt ccaggaaccg gacccatgtc gtacgccagt 2280
gcagccacac ggccagcttc gaggtgctca tggacgtctc caggtgtgag atgggcatct 2340
tcttgtggcc actatgcccg ctgagcctac ccccaaacct gcccctcctc aaactaaatc 2400
ttccattcta agcgctttga acgaagcaaa tcaaccaatt aaaaaaatat attccaggat 2460
tg 2462
<210> 69
<211> 1438
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
tacactgggt ccggccgccc ccgcccgctc gggtccgccg cccctccggc cccgctgggc 60
tcccaggccg cggcagcacg ggcgggacac ggaccgaggg accagccggc ggaaagtttc 120
ctccgaggaa agaggaggga cggggcgggg cggggcgggc ggggaggcgg ggaggaaaag 180
ggctgggaga ggaaggggag aggagcgggc agccgggagg agggagagcc cggcccgcgg 240
gccgtccgtc ccccacagga aaccgccggg gaggccgcgg cagggacccg cccccaggcc 300
actaacagca acaacagaga ggctggagct ctgcctgcgt gcgggccaag ggctaaacct 360
tggacaggtt ctttcactta ctccgcctga caaccctgcg acgtgatacc attatcccca 420
cttcgcagat caaataaacg gagtcttgga gagattgaat tgactttacc aaaaccgtca 480
ggatttgaat ctgctgctct ctgatcctaa agcctgagct agaaaccacc gctccccctc 540
ctaggaggcc cctttcaggc aaagctgctt ctcttcccca gacccatgct ggactggaag 600
ggaggggact gtccacccct ccttccaggg cccaggcttg aatgtgtccc ctggccgagc 660
tctggtctag tcacgcaggg ttaatgattg ttggactcca gctttgagcc agggcccggc 720
cagcagtctc gcagacccca gcgtggggcc tctgtgcctg cgagctcctg cgctcttgtg 780
caccaagcag cttgtggcgg cttgtggcag atcccacccc atcccgtccc ccaccccaag 840
gctaaacctg cctgtgctca cacacgcatt tcccacctgg gcttgtgcat gcaatgtggt 900
gtgtgatcag tgtgtgtggc ggggggcttc cttctgccct gtctccacgg ggccccccca 960
tcatggacct cccctccctt gctggagcta gaatgagggg gaggccgcct tggcgggagc 1020
cttagagagg aggaggaaag ggggagagga aattgcagac atagctgaag gcgctgcctg 1080
aggcctgtgg gccagcgacc ctctccctgt ccgggctgca gacccctact cccccagtcc 1140
cgagactggg ttcaagtaga gggcagatct agatggggga ggactaggac tgactcctat 1200
ggggatggaa aagggactcc tgggtgtctt tgtgactgtt tagtgtgttc tgtgaatgtg 1260
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<210> 70
<211> 1161
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
tgctgattgg taatattttg ccgttaacgt tgtgattaga aaaaaataca taattaggag 60
gtgcaatatg gcattttggt attattatga tagtggtggc aggtaacaga tatcaccaaa 120
ttctgccctg ccattcaatt ctattattta caggattcct aagtgcactg tacacactac 180
aaatgttatc agaaaggagt tatactttat gagttacttc actagcacaa taagtaggta 240
tcgaaaaata aattgaaatg tatcatggag tttaggcttt ccatgtaatc tggggctctt 300
tacttaccct aattttgaaa taggtctatt cagtgtattt ttcagagggc tatttagaaa 360
aaaggaagcc caaactcacc caccctcagt ctaggtaccc acttagccat gtagatttag 420
agaaatagaa aaaccaaact gccttggtgg actggatttg gccaatatct gataggaaga 480
tgtaatataa agaaggggga tcaaatcctg cccttaaggt agacagaatc tgtcaaggct 540
ttagagtgta ccatcaaaga gttaacagcc aacagaacaa aatttagcat catcacaatt 600
ttggaagttt ttcaacagcc ctatgattta taaactgtca atcactattt ttacatataa 660
atcatttcca gtggtagtaa atgtgctaat attctcgata tatgtgaaaa atatcactta 720
aaattttttc ttggaagaag cacttaataa tttgtaaatc agaaacaaat tatatgtact 780
ttctaagtag attagtgtat ttctcataca tagatgatgg catagatttg cttttttagt 840
aaattgtcag atatcagact ctaacttatg gaacaaatga atataagtaa actcactccc 900
atttgattgt tttgtaaatg aaaaatgtaa tattaaattt gtgagatgaa tgtgtatgta 960
gtaaatacat taataaaaat gtgtagatca ttagtaattt tttaatcttc tttatactag 1020
aattatgtct gcctaacaat tacttaaata tttgaacttt taatttatta tcacaatttt 1080
ctaagtcact atgtatgaaa catcatgatt gtatttaact tgacaatata aaagttagtc 1140
aagaaaatat agttgttcca t 1161
<210> 71
<211> 1923
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
gaaaaacaaa ataaaaaaaa gaaagaaaag aaaatttgag aacacagctt tatactcggg 60
actacaaaac tataaactcc tggagtttta actccttttg aaattttgat agtacaatta 120
atactaatga acatttgtgt aaagctttat aatttaaagg caatttctca tatattcttt 180
tctgaatcat ttgcaaggaa gttcagagtc cagtctgtaa ctagcatcta ctatatgtct 240
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attttacccc aacttctccc caccacttga cgtagtttta gaacacacag gtgttgctac 360
atatttggag tcaatgatgg actctggcaa agtcaaggct ctgttttatt tccaccaagg 420
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ctttatattt aagaaggttt tatgaattca acaacggtat catggccttg tatcaagttg 540
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tatctcaatg acaagagtga tggatactta ggtagggaaa cgctaatgca ggaaaaactg 660
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gtgtttttac tttacacttc aattccttac acggtatttc aaacaaacag ttttgctgag 840
aggagctttt gtctctcctt aagaaaatgt ttataaagct gaaaggaaat caaacagtaa 900
tcttaaaaat gaaaacaaaa caacccaaca acctagataa ctacagtgat cagggagcac 960
agttcaactc cttgttatgt tttagtcata tggcctactc aaacagctaa ataacaacac 1020
cagtggcaga taaaaatcac catttatctt tcagctatta atcttttgaa tgaataaact 1080
gtgacaaaca aattaacatt tttgaacatg aaaggcaact tctgcacaat cctgtatcca 1140
agcaaacttt aaattatcca cttaattatt acttaatctt aaaaaaaatt agaacccaga 1200
acttttcaat gaagcatttg aaagttgaag tggaatttag gaaagccata aaaatataaa 1260
tactgttatc acagcaccag caagccataa tctttatacc tatcagttct atttctatta 1320
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gcagatttat tatacattta ttagccttag caggcaataa accaagaatc actttgaaga 1800
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<210> 72
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
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ctgtcctttt catgtgatgt ggaaacctac ttctgtcctc caaaccatga aatgtgtcat 1740
ctagactgca gagtacttga gtgctttgcc tcccgatatg ccagagcttg tggtccaaag 1800
cccattcctg tgtgtccgtc ctgccattta gccacagaag gctgcggagt gaggcggcag 1860
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tttctggtgc caacactcat tcatcattcc cgatcaacta ggatgaattt aagactgtgc 1980
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<210> 73
<211> 3718
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
aaaattaagg taaacatttt gtggaattta aaaagtggct tataagttaa ataatagtta 60
agtctgcttt gtgctttgca tggtaaatat atagataaag atatatagag gtaaaatgta 120
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ttaacttttg cattagtttc ctattctgtg aaacagaaga cattgtgatg gagtggttct 240
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ggaaattcag cagtgtagac tcactttaaa caagctccgg tgatcctgaa atgctgaaga 1140
tcgtgtaggt gggttgtggg gtcagcagag ctgccatctg cccacgtctg gaaaacaaca 1200
cacggtgagt caccggttgg ccatgagatc tccccactta aaggtgctgt gagcttgtct 1260
ctaagatata tacctcttcc ttttgtcttt tgctgtaagc tttgaccttt tgcagatctg 1320
atgaaaatac aacctcttat tgtatagttt gccttgatta taagccatag taaatcgagc 1380
tgttcgcatt tttgcaggcc ttgcattttc tactgggagg ttcatcaaac cttccactta 1440
gcaatagccc tgactcaggc agaatgcctc ataaattagc cttcgaaaga aaagtgcacg 1500
ctcagacagt gtgtggaggg gcaggagcgt gatgcagaca aggacttagt catgactgat 1560
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tggcagaagt agaatattag gatcctcaag catctctacc gtaagtccaa agaatttagg 1680
tccctattgt cactttgttt tgcaatgttt tttataaaaa tgcaattaaa tacctcacta 1740
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ttggtgacca ttgattgctg cttctgccca ggccgctgca aaggttagga ctttgtccac 1860
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<210> 78
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
aagaaattct acgaggccgg ctgcaagtac aaggaagagc agctcaccac cggctgcgag 60
aagtggctgg aaatgaactt ggttcctcta ggggggacgc agatccacct ccacaaaatc 120
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tggaccggga cataggacgg agcttgaggc cgctcttcct ctgcttgcgt ctgcacggca 240
tcaccaaagg caaggatctg gaggtgctgc ggcaccttaa cttcttccca gagtcatggc 300
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aaaaag 846
<210> 79
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 79
catggacata caccactcac tttagcggct agacagggac ataccaaggt ggttaattgt 60
ttgattgggt gtggagcaaa tattaatcat actgatcaag atggttggac agcattaaga 120
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tgtaattttc tttagaaaga gaaccctgaa agctgccagt ttttctatta actttgaatt 4620
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cccaccctca ctggaattct caccaaaaat agtttgatac ttaaaaaaca gaagtaaata 5340
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ttgtatgata ttactcaaaa aatccctgtg tatatgaaag tgcataataa atatatttgc 5580
tttac 5585
<210> 80
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 360
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 420
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnncaaaat 480
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<210> 81
<211> 545
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
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<210> 82
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<212> DNA
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<400> 82
cagtcgtggt gaagagcaca cgaggccacc ggggaaaagc tgtttttctg gcaagagata 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 83
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gcctggtgta cctctacatg tacagtaaga acgggaccat gcacggcttc gtcaaccaca 2700
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acctgggcta cgaggtgcag atctgcaggt ataaagacta ccgagagccg ccgtggtcgg 2820
aaaacaagta cgacatctcc aaggacttct gggccgtcct ggcagcccgg ctggcgtttg 2880
tcatcgtctt ccagaacctg gtcatgttca tgagcgactt tgtggactgg gtcatcccgg 2940
acatccccaa ggacatcagc cagcagatcc acaaggagaa ggtgctcatg gtggagctgt 3000
tcatgcggga ggagcaagac aagcagcagc tgctggaaac ctggatggag aaggagcggc 3060
agaaggacga gccgccgtgc aaccaccaca acaccaaagc ctgcccagac agcctcggca 3120
gcccagcccc cagccatgcc taccacgggg gcgtcctgta gctatgccag cggggctggg 3180
caggccagcc gggcatcctg accgatgggc accctctccc agggcaggcg gcttcccgct 3240
cccaccaggg cccggtgggt cctgggtttt ctgcaaacat ggaggaccac tttctgatag 3300
gacattttcc tttcttcttt ctgttttctt tcccttgttt ttgcacaaag ccattatgca 3360
gggaatattt tttaatctgt agtattcaag atgaatcaaa atgatggctg gtaatacggc 3420
aataaggtag caaaggcagg tgctttgcag aaagaatgct tggaaacttg agtctcccta 3480
gaggtgaaaa gtgagcagag gcccctagaa accctcctct gaatcctcct aattccttaa 3540
gatagatgca aaatggtaag ccgaggcatc gcgcaaaagc tggtgcgatg cttcagggaa 3600
aatggaaaac ccacgcaaga ataatgattg attccggttc caaaaggtgt cacctacctg 3660
tttcagaaaa gttagacttt ccatcgcctt ttccttccat cagttgagtg gctgagagag 3720
aagtgcctca tccctgagcc acacaggggg cgtgggagca tcccagttat ccctggaaag 3780
ctagaagggg acagaggtgt ccctgattaa gcaggaaaca gcacccttgg cgtccccagc 3840
aggctcccca ctgtcagcca cacacctgcc cccatcacac caagccgacc tcagagttgt 3900
tcatcttcct tatgggacaa aaccggttga ccagaaaatg ggcagagaga gatgacctcg 3960
gaagcatttc cacagatggt gtcagggttt caagaagtct tagggcttcc aggggtcccc 4020
tggaagcttt agaatattta tgggtttttt ttttcaaata tcaattatat ggtagattga 4080
ggattttttt tctgtagctc aaaggtggag ggagtttatt agttaaccaa atatcgttga 4140
gaggaattta aaatactgtt actaccaaag atttttatta ataaaggctt atattttggt 4200
aacacttctc tatattttta ctcacaggaa tgtcactgtt ggacaattat tttaaaagtg 4260
tataaaacca agtctcataa atgatatgag tgatctaaat ttgcagcaat gatactaaac 4320
aactctctga aatttctcaa gcaccaagag aaacatcatt ttagcaaagg ccaggaggaa 4380
aaatagaaat aaatttgtct tgaagatctc attgatgtga tgttacattc cctttaatct 4440
gccaactgtg gtcaaagttc ataggtgtcg tacatttcca ttatttgcta aaatcatgca 4500
atctgatgct tctcttttct cttgtacagt aagtagtttg aagtgggttt tgtatataaa 4560
tactgtatta aaaattaggc aattaccaaa aatcctttta tggaaaccat ttttttaaaa 4620
agtgaatgta cacaaatcca cagaggactg tggctggaca ttcatctaaa taaatttgaa 4680
tatacgacac ttttctcact tgaaaaa 4707
<210> 84
<211> 1843
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 84
aagatagtcc tgatttacac ccatatgtgt gagtagagtt tcaacatatc ttaacatgtc 60
aaaggagctc aggtctgagc gcagctgctt tgctttctct ttgcccaaat ctgaagccaa 120
aacaagaaag tgggcatcca ggactgcttc tcttgctcgg gacacttcat taaacagagt 180
gttagcctct tcaaggacct ctgttaattt gtcaccggca ttcagtatgt cctcacggtt 240
ttgttggacg gagttgatga gcgcccggta ctgatggcgg atctggcggc acaggccttg 300
gtcggcctcc gcctccaagc tggccgggtc catcatctcg tccccggaat ccgccgggag 360
caggcgctgg cgcagagcag gggtttcagt ttctggcgcg aacttccgcc gttccgaagt 420
tgcacggtga attggcgcta tgtctgggga cagcagcggc cgcgggccag agggccgggg 480
ccggggccgc gacccgcatc gggatcgcac ccgctcccgc tcccgctcgc ggtccccttt 540
gtcgcccagg tcccgccgcg gctctgcgcg ggagcgcaga gaggccccag agcgcccgag 600
cctggaggac acagagccgt cggattccgg ggacgagatg atggacccgg ccagcttgga 660
ggcggaggcc gaccaaggcc tgtgccgcca gatccgccat cagtaccggg cgctcatcaa 720
ctccgtccaa caaaaccgtg aggacatact gaatgccggt gacaaattaa cagaggtcct 780
tgaagaggct aacactctgt ttaatgaagt gtcccgagca agagaagcag tcctggatgc 840
ccactttctt gttttggctt cagatttggg caaagagaaa gcaaagcagc tgcgctcaga 900
cctgagctcc tttgacatgt taagatatgt tgaaactcta ctcacacata tgggtgtaaa 960
tccgctagaa gctgaagaac tcatccgtga tgaagatagt cctgattttg aattcatagt 1020
ctatgactcc tggaagataa caggcagaac agcagaaaac acctttaata aaacccatac 1080
attccacttt ctgttgggtt caatatacgg agagtgccct gtgccaaagc cacgagttga 1140
tcgtccaaga aaagttcctg tgatacaaga ggagagggca atgcctgccc agttaagaag 1200
aatggaagaa tctcatcaag aagcaacaga gaaagaagta gaaagaatct tgggattgtt 1260
gcagacatat tttcgagaag atcctgatac cccaatgtcc ttctttgact ttgtggttga 1320
tcctcattct ttcccccgta cagtggaaaa catctttcat gtttccttca ttatacggga 1380
tggttttgca agaataagac ttgaccaaga ccgactgcca gtaatagagc ctgttagtat 1440
taatgaagaa aatgagggat ttgaacataa cacacaagtt agaaatcaag gaattatagc 1500
tttgagttac cgtgactggg aggagattgt gaagaccttt gagatttcag agcctgtgat 1560
tactccaagt cagaggcagc agaagccaag tgcttgatgc tagctgaagg actcaaatgg 1620
atagtgaagt ccaaaacgga aagcggcatg tattgtacat attgtatgat tcaacatttt 1680
taaaggcaga ttgtttttag taaaatgtag cttttgatag ttaataaatt tgtcatggtt 1740
gtctttgatt aaaggaaact caccgcccta aaaaaaatct atgtcgggtg cggagaaaga 1800
ggtaatgaaa tggcaggaat tcgatatcag ctatcgatac cgt 1843
<210> 85
<211> 1674
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
cggggacccc agatctgcac atcttgcaga ctggacctcc tatgagaact ggctgtgtag 60
ctgtgagccc agggccggag gacaagttaa gtgttgtcat ggggaccatg acaggctgct 120
gcggtccagg ggcaaacacg tcaggctctg gcccccagtc cgctgctgcc cctccctttc 180
accttccgtc cagcactaag ggagtctggc cacggcccta atataggagg gcttgtggga 240
ggagacaccc accccctctt tctgcacctc tcccctcttc catgccaccc ccaggccagg 300
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ggcaggcccc gcggcagcaa tggcagctct cctgtacagg ctgagtttca gccacaccaa 1380
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<210> 86
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
ccatttctac acagtgtctg tttcctcaga acaccggtct tcaccaaagg cgtgggaaag 60
ggcagagagc acaggacata ttctggaatt caggtcacct tttacatctg cctggagttg 120
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agcaatgagg aggacctgcc caggccgggt gggtgtctgc tccctccctc tggtccccgg 240
cacatctctg gaccccctgc cctgctgtcg gagagagatg acgggcaacg gcgtattctc 300
agagacaggg cctgcctgca aatcctttaa agtcaatggg atgaaatgta tacccattgt 360
tagaaaaaaa taggacttag caagttgagt gcaaataact gatgcaagac tgggatggag 420
atgggagggg tttggggcaa aagcagaagt ctttctgggt ccgcaccagc tgtgaaatac 480
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<210> 87
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
gttttttttt tttgtccaac gaaattattt attgctgtca ggaggcccag gaccctccag 60
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ccaaggataa gcagacaggg ccacacatgc catggccact cggtgcacag gggccaggct 180
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cttcttcttc ttttctcttt tttttgatat ggagtcttac tctgttgcca ggctggagtg 60
cagtggcgca atcttggctc actgcaacct ccacctccca ggttcacgcc attctcctgc 120
ctcagcctcc tgagtagctg ggactacagg tgcctgccac cacacccagc taatgttttg 180
tattttcagt agagacgggg tttcactgtg ttagccagga tggtcttgat ctcctgacct 240
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tttttccatc ttttaaaaaa tgctttattt ctctggcagg cttcatcgga atcacaattt 60
tcattcattt agtaactgtt ggccttgtat ccacccctct ctggcactca ggtctcactt 120
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ggcagtcatg ttttgttcca cctgaccctg ggcgccactc cccctcccag gctacaggca 240
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ggtacgtgcc tgtagacccc cagctctgga ggctgaggta ggaggatctt tggagccca 479
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
aggattcttt tcatcctaaa tcttttacct ttcaatcttt gcatctatta ttacacgtgc 60
tgctgaaggg agcatggttt ttatctatga tacttagtta acatatatat tacatttata 120
gctatgtagt agttccccta aattcttgta aaaataaatt tttatttgat atttcatata 180
tatttgaaat gtgagaattc agatgtaatt ttttaccttg ttttggcatg tttgtatgtt 240
actttaaaga ggatgtgtgt tctaaaggag gacatgagct gtgtgttttc aagagaacaa 300
tagagtgcgt ctcttgggga aacataataa aaatgaactt ttctcacctt cacagcaatt 360
gtgatcatat tggtctggat tgattatttg ctgcccagtg atatttttcc ttaatggggt 420
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<210> 91
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 91
gtacatcatc atcatgantc gctctgacat cgatacgact tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttg gcgcttcctt tcttcttcct gctttcgggc ttcctcttct aggcgaagcc 120
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ccagtcgttc ttgccccttc tgtcgtcttc tcgcagc 217
<210> 92
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
ttttttgctt tctttatttg aagctgatgt ttattgagca cttactgtgt gcagtcactg 60
tcctaatcac ttcaacacat taactcattc aatcctctca atacacctgt ggagtaggta 120
ctattatttc tccactttac agttgatgaa actgaggcac agccaggcta aataactccc 180
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<212> DNA
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ttttgggaac ggaattnctt nctttccatc aggtgggagt gcaatagcat gatcttggct 60
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att 423
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gtggccgcct ggtgggacat ggtcgaccgc aacctgggca ncacagtccc cagctgccgg 60
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<212> DNA
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tttttaacgt ggtaaacgct ttatgtgtta gttatttcta ccatcgtaaa tgtcagcttt 60
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<212> DNA
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<400> 96
cggaagcagc ggcctggccg gcagagcaca cctgctgtca ccaggnncca caggcagcat 60
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cccagcaggc acccggccta ccccaccgga cttcgatccg ccctgggtgg agaaggctaa 240
cagaaccaga ggcgtgggca aggaggcatc gaaggccttn ggggcaaagg ggagctgtga 300
gaccaccccc tcaaggggca gcacccccac cctcacacca aggaagaaga acaaatacag 360
acccatcagc cacaacccgt cttactgtga tgagtcgct 399
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 97
tttttttttt tttttttgtc agtcattcag ctttatttca gtgctggttt ttggttccct 60
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ctctggggaa ggcccaggct aaggatgagg gcagggacca gtcccagtgc cccctgggga 240
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
ttccacaaac ttaaaaccat gaaacatcta ttattgctac tattgtgtgt ttttctagtt 60
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cagctgatgg gagaaaacag gaccatgacc attcacaacg gcatgttctt cagcacgtat 1200
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<400> 99
atgctttgaa tattataaac ctttgtttta aatgtaattg aggtaattat aagtttgtat 60
gatttgattt ttaataatgg ctgcatttaa taaccagctg tcaaaatgaa aattttacaa 120
tcagcttttc taagttggta tgagccagct tagcatacca ctacattagt ataccaaaga 180
gagcaagatt caacttttcc ttttggtgtt tgagaatata gataagctat tgatgtctgc 240
agcaggaatt taagagactt tggactatta agtgaaaagc acgaaaatcc tttgagcatg 300
ccagggaata acttgcagct tgttttgctt aaattgaaat atatctacat atagcagtga 360
tcatggagct ttacaatttc aacctatttt tacaaacttc aatgaagaat gatctcaaac 420
ccagagtatg gtccatgcat gaggtgacaa atggagtgaa gcgcgcggct gtctccttcc 480
ttcccatctg ggtatctgga cagctcttac caacagtctg aaccagggaa gaagataact 540
tgagaagcca ggtaaacttc taatgat 567
<210> 100
<211> 519
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 100
ctttctttct ttctttcttt ctttctctct ctccctccct ctttctttct ctcttctttc 60
cctaagatat taataaagct aactagtttt ggctcagatt tcaatattca caaaatatat 120
attctaatta ataagagtgt cacaaatcat ttggaaaata attgcacctc tcaatttgca 180
aatccttaga tcaacagctt aattagcgtt gccagacttt aaaaaatgtt tccaaaaatt 240
ctgctccttc tcattttcag atatttctcc aaatgtgacc ccttttgacc ctttccctct 300
attcccaaat gtattttttt cctcatctct cttataaact gtagcctaat accttctttc 360
tctttctcca ttctcctttt ctatttgagt ggagggagag aaggcaagga ttgggctctg 420
ttttataaac tccagtttct ctgttttaat tcctccactg atttgtctgt ctttctatct 480
tttctaataa taaatactgg taatttattt tttctctat 519
<210> 101
<211> 274
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 101
gctgcacatc gcgtcgtttg tttaccgggt caggttggaa gccttagagc cgaggctccc 60
gagtctcggg acggtcctgt ttgggcttca gggagggcca gcgccacaca ctggcctctg 120
acccacagct gcccggaggg gtcaggcagc aggtcatggc ggtaggactc aggttggacg 180
ggagcatttt ccggtgcacc ttctgtgaca tgcggtaact gaccctttcc gggtccctga 240
cgtccagttg ctgctgtccg gtcaccatca gcca 274
<210> 102
<211> 385
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 102
ctcaagctgg gtcagagagc agggctgact ctgccagtgc ctgcatcagc ctcatcgctc 60
tcctaggctc ctggcctgct ggactctggg ctgcaggtcc ttcttgaaag gctgtgagta 120
gtgagacaag gagcaggagt gaggggtggc aggagagaag atagagattg agagagagag 180
agagagagag acagagagag aggaagagac agagacaaaa ggagagagaa cggcttagac 240
aaggagagaa agatggaaag ataaagagac tgggcgcagt ggctcacgcc tgtaatccca 300
acacttgggg aggccaagct gggaggatgg cttgaaggaa agagtctgag atcaacctgg 360
ccaacatagt gagaccccgt ctcta 385
<210> 103
<211> 710
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
cgcattnagt ccngttcgcc tgcacgtacc ggtccggaat tcccgggtcg acccacgcgt 60
ccggtcctga gctgncacct cattgcccgg ccaaagggca gagacacgag cgactggggg 120
cacctctgac gtgcagttcc tggcctcggt gctgccccca gacacggatc ctgcgttctt 180
cgagcacctt cgggccctcg actgctccga ggtgacggtg cgagccctgc ccgagggctc 240
cctcgccttc cccggagtgc cgctcctgca ggtgtccggg ccgctcctgg tggtgcagct 300
gctggagaca ccgctgctct gcctggtcag ctacgccagc ctggtggcca ccaacgcagc 360
gcggcttcgc ttgatcgcag ggccagagaa gcggctgcta gagatgggcc tgaggcgggc 420
tcagggcccc gatgggggcc tgacagcctc cacctacagc tacctgggcg gcttcgacag 480
cagcagcaac gtgctagcgg gccagctgcg aggtgtgccg gtggccggga ccctggccca 540
ctccttcgtc acttcctttt caggcagcga ggtgccccct gacccggtca gtccctcctc 600
taaaccctgc tgtctccagg cgacaggccc caagccagcc cttgccctgg cgagaggtgt 660
ggccacccaa ggcaggtcac cccagtgctg tcccaaggaa gcttggcacc 710
<210> 104
<211> 326
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 104
ttcaatagga aagctctgct tttattaaaa atgggattac tttttaattt agaaagaatt 60
ttattttgat tttttaaaac cagncttttt gagttaatta cataaaaaaa tgtccattta 120
gtgtcagggt ggttttgaca aatgcataca gttttataac tactgtcaca atgaagacac 180
agaaaatagt cctatcgccc ccaagaaaat tcccttgttc ccctgtcaag tcgatctacc 240
taccactacc aatttctggc aactatttgt ctgttttcta tccccatagt tttgcatttt 300
ccagaacatt atataagtag aatcat 326
<210> 105
<211> 668
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 105
tttttttttg atacagggcc tggctctgtt gcccaggctg gagtgcagtg gagtaatcat 60
ggctcacctc agctttgacc tccagggctc aagtaatcct cctaatacgg gcatttctct 120
catcgcttca gaacccgccc cacaaccaaa cattcagatg cttattaagg caacaaaaca 180
agtgacagac gggacaattt ttccaattct agatctaatt gattaggcta tgtctcatga 240
ggagactgta cttgacctct aagctagcat ctggaataca atcttccagc ggcttaggga 300
aggtcggtga tagtagtatc gtcaggatca attccgaagt gcagcttgcc gtccttggcg 360
gctgcccagg gcatggaggt ggaggtccac tttgccaccc agtctcctgt tttgctaacc 420
acgatgaggc cacctaaacc tttaaccctt gacttcatat aacccaacga taggtccgca 480
gcctcttcta ccgtctttcc ttgttctatg tggaacaggg tgagtctagc caggttcacc 540
ttcaggatgc tttccccatg ccctgtggtt gagacggctc cgatgtcatt gtcggcataa 600
cctccagctc ctagacacgg tgagtcccca acgcggccga ccattntatt aacgatancc 660
gctgttga 668
<210> 106
<211> 476
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
ttttttcaag gacaacacct ttatttcatt atataaaatc tattactaga gcaaagaatt 60
aatttattaa aatagatgca agatactata cagtgtacat ggattaataa aaagctagtg 120
tactgatgat atactcattg cttactaatt gtcaaactag aatattcttt aactgtcaca 180
ttttaaattt gacaactagt actgatgaga ggaagagtcc aacttggaaa gactgtggag 240
ggtgtcaaga gtgaatttca gttatataca aacttggcgt ggattaaagc tgtggaaagt 300
tatgatgaac acccagctag gtgtccagcc tgggaaaggc ataacagcac atgcagtggt 360
tagcgggttt gcggcatcag ctcacctgca cactgctaag ttccttcccc tgagggcttc 420
ttcaggcggg caatggtgaa tcttttcttt ggcgagttgg ggtcctctcc atccca 476
<210> 107
<211> 396
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 107
tttttttttt agtgatctgc catttattga ctctatggca cttgcattgt atacataatt 60
tcatttaatc cttacagtag gtgtcattat ttccattttt acagatcaga aaacagactc 120
aaagatgtta aatacttgtt caaatacttc tccaaataat aagttgtgaa gccaggatcc 180
gaacccaggt ttctgactgc aaagcccaag ctttctccac tacgccagcc agctggagat 240
gtgtcagggg tagttttcac tccaggcaga gaaatagcat aagcaaagat ggagaagcag 300
taaatcgtgg aggagcattc agggaagtga gcaggcaggc tgttgaagca caggggtacc 360
tgcgctgcct ggctctgcgc cccgcccgcc ggcccg 396
<210> 108
<211> 629
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 108
cccattgggt gacagcgttt attgaaagga aatcttgctt tatccaggaa ttcactcaca 60
tggaggtagc tgcaaggaga atgtctcttt ctcatgacaa ccaaagcgac caaaccatac 120
cctaaagcag agacgcaatg gaataagtca acgggcattg tagaacgaca ctcagaagca 180
ggaaaaacca taaaagatac aggatgattg tctcttcagt attgcatttg gccatgtatg 240
tgttttcaca taaaatatat gttttctttt taagctagct aaagaaaata ctcttgatcg 300
gggttagttc ttaaagcaaa aaacagaaga aaagtatgta tatataataa aattaaagaa 360
cgatagcatg ttatacctgg aaaggaccat gggcactaat ctgcactttg ttccaggtaa 420
tccatggctc tgagagtgag cacactgtca aggtcactgg ggtgagatga gctgggactt 480
gaaaaccctt ctcttaactt tcagtctcaa ctcttcccac tccactatac cgcatgcgtt 540
gccaactccc tcagagtgta ggatagcgca attgtcaaaa cgcataacag cctattttta 600
gggtaatgat gcaagtgttt tgaagagtg 629
<210> 109
<211> 470
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 109
ttttgagaag ccaggtaaac ttctaatgat tttgaccagg taccaggact caatttaatt 60
tcctctaccc aaccaagttt tagtggagaa gacttgaata gccattgaga gagcgcctcc 120
accaccaccc agctttctga aacagtatgg tcgtgctggt gatcaagagg ctgaaagtct 180
tctcttgcct tcttcaccca gttttacctc tggtagcact cagagttttc cattccaatt 240
gatctgtctt gggtaggaac tgatgggagt ccagggtgca tcctgtggaa aaacaggagc 300
aagatataga aggtaaaagc cagacaacca aagatcacgc cacagaccag gaaactatag 360
ctgccctgag cctggaatat cgaaccaacc agcatctgca gcaccatctc gccaactcct 420
gcccctgtca ccagcactgt ggttgcacag cctttgtact gcagcgagtc 470
<210> 110
<211> 626
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
tttttttttt tttttgaatt tgagtgcttt tatttcaggt tcatattttc ccatatatgt 60
tttcagttag aatgaacagt caaaacatgt caaggagaaa aatcaagcca ttcatcaaaa 120
aaacaatatt ttcattggtt tgtcaatgtg attatgtatt ataggtatac taacaaaaat 180
gaaaaaaatc agtatctgta tattccaaat tttacaagtt tttcaacttc acattttaat 240
tattctttta aatccataca atcactatag aaagtaacta aatatatgat tcaggatata 300
tttcttaata atggtttgaa aatttgtagc acttagtttt caagtagtca tctataaaga 360
tttcatctgt actaaccatt taattagaaa aaaatatgca aagtaatgcc gtgatggaaa 420
tttcaaaata tttgataggg agtacaatta aagtttatat attgagaata gaatatattt 480
cattttattg gagtatatgg tgtcttctaa tctagttaat atacttttca ggcagcagca 540
aatttaagcc atatgttatc aatgattgct cagatcactt taagtatata atctgttaca 600
ttaaataacc ttatttaggt aactgc 626
<210> 111
<211> 737
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
tttttttaca aagcaaatgt tttaatgtcc aaggctaata caccactgca agggaagaat 60
aggtaggaaa ggaaaggggc actaagagag gaacacaccg taagagggct tggctactgc 120
atagcacatc ctcaagacta tctcagtgac cacttttaaa catcattaaa acctgttttg 180
gaaaggtaca cgatttgatc tatccccaca gacaaccagt cccctaagcc tagggtgtca 240
acaagaaaat tctatataaa tgacttctag ccttcagcta atttacaagc tagggcaccc 300
aaacatatta atgaagctga ttttcatgtc agatggtttc cagagaatta acacagttct 360
ctcagcatgt aagagggcag caaaaccatg aaaccaatac agcacttaat tttctgctta 420
ttaatgcaaa cacatgaaac aaatacctaa tttcagttca aactcatttc ccttttatta 480
aagtccaagt taccattaca tggcttggta ctcaataaag gaaaacttgt tcaaataagg 540
taatatgtta tcatcagtat ttccaggtaa ctggtcacac tcaagtagca atgtcaataa 600
atccttgggg gaagcccatc catgcgggtt acactttgtc aaaggccagt tccctccgna 660
gtggagattt cccagtcatt taaagtcggt ctagtttcct gaatggcctt agggtagatt 720
tccttatgag tccctgc 737
<210> 112
<211> 190
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
catcatcatc atcatgatcg ctcgacatcg atacgacttt tttttttttt tttttttttt 60
ttttttacaa accatgagat tactttttct ccaagttctc taccctccag tcacattcct 120
tccatctctc cccagtttcc aactcctcct ccattactcc tccctctccc ttctgtcgtc 180
ttctcgcagc 190
<210> 113
<211> 578
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
tttttttttt ttttttttat ggtccattcg agaaatttta ttgggtaaat gatgcccaga 60
tggggtcaca tcctcagaac ttctcagcct ggtagcacaa gtggatgctt gaagaaactc 120
agtcttggaa ctcagacagc aatggagacg ggatgtgagt gggaccagca aggggctaag 180
gtccattatg agggtgagga agggcttcta gaagtaacaa acatcccagg tccctgactg 240
gggagaatga agacactgac caagagatgt gaagccactc agggctgtgc agggtctgag 300
gatctcactg gggacggcct cccagcggcc agctatcagc acgagttgga gggaaagagc 360
catggtgggg gtcagtcacg tggctcccag gaatggtctc cccgacttag gaagcacctt 420
ggtgcacctt ttctccttgc atcctcacaa ccacccagtc aggccactca agtcttacag 480
caggtgacac tcccaaggtc ccagctagga ggactttgag aattcaagca ttctcaggtc 540
tggattagag acaggaatct gtctccactt ccttacat 578
<210> 114
<211> 303
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
gctatgtaac tgaccaccca aaactcagtg gttataaaca actaccattg tatttgctca 60
ggagtccata atctgggcgg ggttcagtgg caccgttccg ttcatcttac tggtggttgc 120
tcatgtggct gcattcagct ggctagttgg ctgggatctg ggctcaattg aacctctctc 180
tctcctcccc tagaatctca gggtctctcc ctcttcctgt gtctctctac acagtctcag 240
catacagtct ctccagcagc ataaatagac tttctttttt tttttttttt ttacccctcg 300
tgc 303
<210> 115
<211> 624
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
ttttttttct tttctataaa acttcatttt gtaatttttt tccaagaagt agtaaggggg 60
aaatattgca attatgtaaa ggtaaggaac aatggtgtat aaaaataatt taagcacaat 120
attaataaca aagcaacttt ttttcaagga aaactagtag gtcatcttgc ccaagatttt 180
tccaaaggta ttaaatatat tttcaataac agtacataca aatacacata cacaaatata 240
ccacacagac acatgtgcac atacatgcac acacacacac acacacacac acacacacac 300
acacacatat atatatatac agctcaagta tttttttggt gtgcattcta gctaatccac 360
atagctaaag tgaaaaaaca ctgaaaagat caatgcctga gtaaccttaa atttgaacaa 420
actatgcatt ggatgtgaat ttttggaggc atgctaagat ttcccttctc aatttcatta 480
gctactaccc agtgttctgt ggttcttatc cttaaaaaaa tcaaagtgtg cctttcagat 540
ctgctcacgg tgtggtgatg attattatgg tggcgtcaat ttgggaacac ttgccctctc 600
ttgctcctac tgcaccttat ggat 624
<210> 116
<211> 493
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
agaaaataaa gtgtttatta agaaactata cactgaacac tcgtataagt ctctgtggaa 60
acacaacgcc ccattgtcat agcacaaggt gaggaaaatg gcagaataaa agatgctggg 120
atggatggag cctgggaggc tggaaatgag gtaatgattt acaataatta aaaaacatca 180
tcctcaagct tactccttaa agccacactt gggaggaggc cctggaccca aagcatcagc 240
agggcacaat ggggaacaag cctacatgga gcaatgggga gcaggatgag gagagctgga 300
gggggcgaga taaacacaca cctggagccc tggagagaac ctgaactccc aggtgatact 360
ctggaggctg ccccagatac tgggcaagaa cttggaaagc ctcatgtttt taaaccccat 420
ggaggcattt gcagaatcgg gctgggatcc tgacacgaag aaccaccatc cacaggaccc 480
aagaagtaaa acc 493
<210> 117
<211> 534
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 117
tttgcagtag taataatttg tgtttaattt atacagttgc tgaaacagag tgtaaccatg 60
ttgatttaaa gaaaaacagg tgaaatacaa ataagctaga aggagcaaaa tcattaaaca 120
cctgtaacac gaagataatt caaacacata ggtaaccagg gacattgatc aatgataacg 180
tagcaaagca ggagtacaca agggcagtgt gagtgggcag gctggatgga tggctgcagg 240
gtctactggg cccaccacca ccccaagcat ggccctcaca tagcaccttg atggggtcca 300
cagccttcct ggggtgccac acttatcact ggcagacacc agagacccac agaacactac 360
ggcacttata gccatctaca tgagttatga ttctgtttat tttatgaaaa acttacaaat 420
caggggttaa agtcaaaatt aaaacaagaa aaaccccaca tagcacttca ggcagagacc 480
tgccacgatt acaccatatt gggggcccgc tgtccccaca cccctatcct ttct 534
<210> 118
<211> 463
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
tgtctctata ttacaaggtt taataaaaag cttcaaaccc attaacattc ttatttttaa 60
aaaagtcacc caaattaact ctagaggttt gaaggcatga tctataaact aacaggctcc 120
ttgcttacat aattttaatc gctattttta aacatattta aaactaaatc aaagtggctt 180
ttaaaaattc tagaaaacac caaattcaaa aattacacaa aatcttatag ccaaaagtca 240
agaaaataat tataaacaca atttgggatg taaggacttt taaagtatgt tggtaaactc 300
aaatatcttc caagttccat cacccatctc tgtccccacg atctacatga catccttagt 360
tcctggcatg ggactggctc tggtgatgtc agaagcactt gcaaataaaa caaggagttt 420
gcaaatcaca tcttctgtta taggggagga gtgggcagca gct 463
<210> 119
<211> 494
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 119
tggtttatag catttattat accaaactat tttttttttg aacagaaaca tagcttgtaa 60
gcacttaaac tattaatggt cagttcatca tacaccagta tgaaagttat ttgagggcag 120
ggatggcctc tttctgaacc ttgtatcttc aggccaaaaa aatgtctgtt gaatgaaacc 180
aatgttgatg tacagcaatg tggctggaat ttagaaagct taataaaaat tgggtgaggg 240
ggcatctaat tcagaacatg tttttgggtg taaggctagt atcatctact tttgaaaaca 300
taatttttat gattagcagg taaaggtagc atgaaactgc aatacactgg ctccagacct 360
ttcctctctg ccttgccaca ggcatgcttg gtggtctgat tacaaaagta cggatctcaa 420
cactatattt tttattctaa aatctcaacc aaaatgatgg gatcatgggt gcaaagtggg 480
tttttccttt aaat 494
<210> 120
<211> 569
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
caaaggttat aattagagaa gtaacaaagg aataaatctg taagacctag agtgatgaca 60
tattcagagc aatgagaaaa tagattccga gtctgataaa ccaacaaatg ccttaagttc 120
tttcatggat tattgaactg ctcccttaca taaggtatgc accaacattt atggaatgag 180
gataaagtgc acatttcata agtagtattc ttgttatttg tgtgggtatg ctggtaaaac 240
agaagttaaa gttatacata tttcatagta tgtatataac aatatcattt taaaactaat 300
tcactaaggg ggaaaatttt atatgcttgg aatacaagca gattttagag ctacagtgaa 360
atgaattcaa taaacaaaca aaaatcttta aaaaccaaca aaacaaaaca aaaccataca 420
gtatttccaa gggtattatg gttccatcag ggaatccccc ttttgccgtt agtaatgggc 480
atgtttgaaa cagtcctgga aaatccatga acctcagttc agttctgtgt tccatcaggc 540
cttacggtcc tcagcaggtc tgaaaatcc 569
<210> 121
<211> 536
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
tttgccgggg tgggagaggg tggaatctaa ctctgtcacc caggctggaa tgcagtggtg 60
agatcacagc tcactgcagc ctcgacctcc tgggttcaag caatcctccc acctcagcct 120
gcagagtagc tgggactaca gatgtgtgcc accccgatga actaattttt aaattttgtg 180
tacagacagg gtcttgctat gttgcctagg ctggtctcga actcctgggc tcaagtgatc 240
ctcccacctc ggcctcccaa agtgctggga ttccatgtgt gagccactgt gcctagcctg 300
attacaaaaa ccaaaacgga ctaaatttgt aatttttaaa aaaggatgtc ctaaccctaa 360
ctttcacttt tttctagtgg aagtctcaca ctgtgtcctt cccactctcg cattttcata 420
atgctggtca tgggaccctt atcaatccta atcattctta aaataataat gacctcagaa 480
gagccaaatt ttctaaagat gggggagagg catcgacgat acctccaggt gcccag 536
<210> 122
<211> 579
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
gcattctttc ttgttatttt attaactatt agataaatgt tcagatggta gaactgaggt 60
tggaaccttt tgtgctacat actgtggacc cagggtttca tcttgcattg ccttaactag 120
acaaaactca atgtcaatgt agatttagag ctgagtttcc caaagtgtgc tcacagtgaa 180
ctattcctgt ttgatcctct tccttaaaaa gtatcctttg tcaaataagt ttggaaaata 240
ctgcctggat aagtacttct tggagatgat gcacgttagg gtgttctgaa aagccgtgca 300
gttaaagatc ctctttaact ttgtttaact cagtctttcc aaacttatnt taacgtggaa 360
tttcctcacc gagtaggacc tttgaacatt ctgtggagct agtaatctct agaaagactt 420
tgggaaacac agatgttgac tattcccgtg taattctgta ggaatcttag tcttgagaaa 480
ttatggatta gccgtgtgca gagctctctg atatagtgat accgtaaaat aagtcacatt 540
tgtttccatg accagcccct gggtaagttg tagacatgt 579
<210> 123
<211> 476
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
tttttttttt ttttttgaca gagtcttgct ctgtccccca ggccgaagta tagtggcttg 60
atcttggctt actgcagcct ctacttcctg ggctcaaggg atcctcccac ctcagcctcc 120
cgaatattaa tagttgggac cacagggacg caccaccatg cccggctaat ttttgtattt 180
tttgtagaga cagggattca tcatattgcc caggctggtc tcgaacccat gggctcaagc 240
aatccttctg ccccatcctc ccaaagtgct ggaattacat ataggcataa gctactgcga 300
ccagccctcc ttaatttctt aatgcacaag taaactctca aggacaaggc atagttaaag 360
atgtgtgtac tgtcaaataa cggatacact cagataaaaa tcaatacaat ctatttacac 420
aaaagaactt caacagtata atttacaagg aaaggcaaca ctgaggttgc ataatc 476
<210> 124
<211> 523
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
gatttcagaa aatgttttat taatcaagag catagacact gctttggcga agggaggggg 60
gctgtgagtg gtcacacaga cttgaggtag aaaagggttg gggatggcag gatgaacaaa 120
cacctgagca caacaggcat ggtaggtagt ttaaatacat aaaaactttc caacacaggg 180
aaagctttta tttagataga aacaaaaagg aaggaaaaga aggaagaaaa gagagagaca 240
gagaaagaga gaaagtgttt cccttggaac taaacaggaa gtgcagcgac aaaaagaaaa 300
ataaaataaa accaccacga ttcgaagaac aaagggcagc ctttcatctt cctgcgtctg 360
gttctctttc tcaggcagaa aagaattgat tccttattgc attttaatta gagaagacgg 420
cgtcggggcg gatcatatgg agggacaaga gagaaagagc cagataggga aatggagata 480
gggctgaggt tctaaattcg ctccaaaagg gtggaagagt gcg 523
<210> 125
<211> 455
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
tactaaaatt gcttaacatt tattgcttct tttggggtta gcaagttgta agcctcatta 60
gatgcataca ctaagaaatg gaattgatta gactcgaccg tagaatggat caaactatgt 120
actcttcttg ttccaagttt cctccaaaag tagtagttat tttgtttttc ttcatccttg 180
tacagataca tttagtagag cttaccacat agccttcccc taacaaattc caaagacgtc 240
cacagccccc ttatgtaatg aggtccaatc aatgatcaat tagccatgct agtggctaat 300
agacaaggag attatctcca taatctctcc aaagatggca aattatggct atttattttt 360
ggttttgcag catttttttt ttanagacaa ggtctcactg tatcccccag gctgaaatgg 420
cagtggaatg atcatgggct cactgcagcc tcaac 455
<210> 126
<211> 2313
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
gccttcttcc tgtgtggaaa tacagcgcct ccggcttgaa cctgccactc aggtgtcttg 60
atgtgtcggg ggtgtggctg cctgccccct gatgctccct gccccaccct gtgcagtagg 120
aacccagcca tggtgaacga agccagagga aacagcagcc tcaacccctg cttggagggc 180
agtgccagca gtggcagtga gagctccaaa gatagttcga gatgttccac cccgggcctg 240
gaccccgagc ggcatgagag actccgggag aagatgaggc ggcgattgga atctggtgac 300
aagtggttct ccctggaatt cttccctcct cgaactgctg agggagctgt caatctcatc 360
tcaaggtttg accggatggc agcaggtggc cccctctaca tagacgtgac ctggcaccca 420
gcaggtgacc ctggctcaga caaggagacc tcctccatga tgatcgccag caccgccgtg 480
aactactgtg gcctggagac catcctgcac atgacctgct gccgtcagcg cctggaggag 540
atcacgggcc atctgcacaa agctaagcag ctgggcctga agaacatcat ggcgctgcgg 600
ggagacccaa taggtgacca gtgggaagag gaggagggag gcttcaacta cgcagtggac 660
ctggtgaagc acatccgaag tgagtttggt gactactttg acatctgtgt ggcaggttac 720
cccaaaggcc accccgaagc agggagcttt gaggctgacc tgaagcactt gaaggagaag 780
gtgtctgcgg gagccgattt catcatcacg cagcttttct ttgaggctga cacattcttc 840
cgctttgtga aggcatgcac cgacatgggc atcacttgcc ccatcgtccc cgggatcttt 900
cccatccagg gctaccactc ccttcggcag cttgtgaagc tgtccaagct ggaggtgcca 960
caggagatca aggacgtgat tgagccaatc aaagacaacg atgctgccat ccgcaactat 1020
ggcatcgagc tggccgtgag cctgtgccag gagcttctgg ccagtggctt ggtgccaggc 1080
ctccacttct acaccctcaa ccgcgagatg gctaccacag aggtgctgaa gcgcctgggg 1140
atgtggactg aggaccccag gcgtccccta ccctgggctc tcagtgccca ccccaagcgc 1200
cgagaggaag atgtacgtcc catcttctgg gcctccagac caaagagtta catctaccgt 1260
acccaggagt gggacgagtt ccctaacggc cgctggggca attcctcttc ccctgccttt 1320
ggggagctga aggactacta cctcttctac ctgaagagca agtcccccaa ggaggagctg 1380
ctgaagatgt ggggggagga gctgaccagt gaagcaagtg tctttgaagt ctttgttctt 1440
tacctctcgg gagaaccaaa ccggaatggt cacaaagtga cttgcctgcc ctggaacgat 1500
gagcccctgg cggctgagac cagcctgctg aaggaggagc tgctgcgggt gaaccgccag 1560
ggcatcctca ccatcaactc acagcccaac atcaacggga agccgtcctc cgaccccatc 1620
gtgggctggg gccccagcgg gggctatgtc ttccagaagg cctacttaga gtttttcact 1680
tcccgcgaga cagcggaagc acttctgcaa gtgctgaaga agtacgagct ccgggttaat 1740
taccaccttg tcaatgtgaa gggtgaaaac atcaccaatg cccctgaact gcagccgaat 1800
gctgtcactt ggggcatctt ccctgggcga gagatcatcc agcccaccgt agtggatccc 1860
gtcagcttca tgttctggaa ggacgaggcc tttgccctgt ggattgagcg gtggggaaag 1920
ctgtatgagg aggagtcccc gtcccgcacc atcatccagt acatccacga caactacttc 1980
ctggtcaacc tggtggacaa tgacttccca ctggacaact gcctctggca ggtggtggaa 2040
gacacattgg agcttctcaa caggcccacc cagaatgcga gagaaacgga ggctccatga 2100
ccctgcgtcc tgacgccctg cgttggagcc actcctgtcc cgccttcctc ctccacagtg 2160
ctgcttctct tgggaactcc actctccttc gtgtctctcc caccccggcc tccactcccc 2220
cacctgacaa tggcagctag actggagtga ggcttccagg ctcttcctgg acctgagtcg 2280
gccccacatg ggaacctagt actctctgct cta 2313
<210> 127
<211> 595
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
tagctgatgg tattaatatt tcttgagaga gagaactcac ccatggcact tttctgagcc 60
cagcagaaat cagcggagct tgggcttcgc ttagcaggtt tgcaattgac ttcaacatgc 120
aggcttttca catgtgcaat aatgctggaa acagaagcac caaactgatt gtgcaattac 180
tccttttgta gaagaggcca aaatcctcct cctccttcct ttctcctata ttcactcctc 240
caggatcata aagcctccct cttgtttatc tgtgtctgtc tgtctgattg gttagatttg 300
tctccccttc caagctaatg gtgtcaggtg gagaacagag caaccttccc tcggaaggag 360
acaattcgag gtgctggtac atttnccttg ttttctatgt tcttcttttt agtgggtcct 420
atgtagagat agagatattt ttttttttag agattccaaa gtatatattt tttagtgaag 480
gaatgtaccc tctccacact ccaatgtgta aatagaacca cggaattaat gtgtcatgtg 540
attatcccat tagcatttta tggtagaaca agaacccttt tcctcacccc ccgcg 595
<210> 128
<211> 466
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
tttttttgcc tatgattcca ggattttaaa agttttagat gcccagagtt gtggaggtat 60
ggagaagtgg accttctcat actgttggtg ggaatacaca ataatataat ttgaccacgt 120
aacaattcta ggcacatgca tgctgtgact acttgctagg tgcatgaagg ctcttgccag 180
gggtggtcat ggggtcatgg ttcggtacca ctacatgggg gtttagagca agaactggag 240
gttggccttg cctcctcccc tccccgcatg agctgagggt ccttacctga cctttttgag 300
ctgtgaccag agtttttcct catggggtgg ttagaagggt tgaatgagaa tgatgcccat 360
gcagtgcctt ggctggggtc tgggccctct aacacccacc tcatgggtgt cactgttttt 420
tgaacagcag aactggaaaa gcccaagatc cagcaataaa ggagca 466
<210> 129
<211> 2277
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
gaggatcctt tttaaaacca aatacatttc tagaaatcta cttttaattc ttatatatct 60
aagttgtttt acctttgata tctaaaaagt agacctatac tctcatctct gtgtccacac 120
ccttttgtat tggcttctac atgatttcag aggtcacatc tcctctaatt tcttttctct 180
agtgccttcc tttttttcag aactagtttt tagggggggg gctttggaat ccaccagcta 240
catccagctc cctgaggcag agttgagaat ggagagaatg ttacctctcc tgactctggg 300
gctcttggcg gctgggttct gccctgctgt cctctgccac cctaacagcc cacttgacga 360
ggagaatctg acccaggaga accaagaccg agggacacac gtggacctcg gattagcctc 420
cgccaacgtg gacttcgctt tcagcctgta caagcagtta gtcctgaagg cccctgataa 480
gaatgtcatc ttctccccac tgagcatctc caccgccttg gccttcctgt ctctgggggc 540
ccataatacc accctgacag agattctcaa aggcctcaag ttcaacctca cggagacttc 600
tgaggcagaa attcaccaga gcttccagca cctcctgcgc accctcaatc agtccagcga 660
tgagctgcag ctgagtatgg gaaatgccat gtttgtcaaa gagcaactca gtctgctgga 720
caggttcacg gaggatgcca agaggctgta tggctccgag gcctttgcca ctgactttca 780
ggactcagct gcagctaaga agctcatcaa cgactacgtg aagaatggaa ctagggggaa 840
aatcacagat ctgatcaagg accttgactc gcagacaatg atggtcctgg tgaattacat 900
cttctttaaa gccaaatggg agatgccctt tgacccccaa gatactcatc agtcaaggtt 960
ctacttgagc aagaaaaagt gggtaatggt gcccatgatg agtttgcatc acctgactat 1020
accttacttc cgggacgagg agctgtcctg caccgtggtg gagctgaagt acacaggcaa 1080
tgccagcgca ctcttcatcc tccctgatca agacaagatg gaggaagtgg aagccatgct 1140
gctcccagag accctgaagc ggtggagaga ctctctggag ttcagagaga taggtgagct 1200
ctacctgcca aagttttcca tctcgaggga ctataacctg aacgacatac ttctccagct 1260
gggcattgag gaagccttca ccagcaaggc tgacctgtca gggatcacag gggccaggaa 1320
cctagcagtc tcccaggtgg tccataaggc tgtgcttgat gtatttgagg agggcacaga 1380
agcatctgct gccacagcag tcaaaatcac cctcctttct gcattagtgg agacaaggac 1440
cattgtgcgt ttcaacaggc ccttcctgat gatcattgtc cctacagaca cccagaacat 1500
cttcttcatg agcaaagtca ccaatcccaa gcaagcctag agcttgccat caagcagtgg 1560
ggctctcagt aaggaacttg gaatgcaagc tggatgcctg ggtctctggg cacagcctgg 1620
cccctgtgca ccgagtggcc atggcatgtg tggccctgtc tgcttatcct tggaaggtga 1680
cagcgattcc ctgtgtagct ctcacatgca caggggccca tggactcttc agtctggagg 1740
gtcctgggcc tcctgacagc aataaataat ttcgttggac acgttgcttg tgcctttcca 1800
tgctgactat cagactctgc gcccctgagg ctacctgtgc cccaaagaca agccccttga 1860
gctcccatgc aggctcagct ccaccccaag atctgggctc cttctgcctt cagctgcagc 1920
agcctgccca ggactaccta agcttgtggc caagctcacc cagacctcag gcccagggtt 1980
gggaggggac cctgctgctc taaggccaat tcctgccccc caggcttctg ggtgcccact 2040
ttcagtttct ctccttccac ccccagggcc caggctccac ctggctcttt ccagagctcc 2100
tagccctgac cacatctggc acagcccccg gactccttgc tcctgcagct gtgcagggct 2160
ttatcatgcg acatccttct tctgcccttt agcaccccca atttggggga agtagctact 2220
ttctgggttt ccagatggag cccctcaact gcctcaccag ttcctagcct ggctctg 2277
<210> 130
<211> 932
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 130
tccaaagaaa aaaaatacat cacctgcaaa aggtgaagag agaaaggaag ctttttctct 60
aaaaatggtg cagctatcct ctgaaccaat ttccttcggt ttaatgtacc tgtatcttgg 120
ggtttttttc cacttaattt atcctggagc tctttccata acaacacttg gaaagcactc 180
tcatcctttt ttcactgctg aacagaattc cactgtgtga tnggaacata ctctatttca 240
ccaagtcccc tgtagccagt cacttggttt gtttccaatc ttttgctttt tcaagagtaa 300
taaccttgta tgtctatcat tttgtatgca tacaggttta tatgtaggaa aaattcctag 360
agtaggattg ctggaccaat ggataaaagt atattgtgga cagacaatgc caaattgcct 420
ttcagagact gtggccctgt gcaccccatc aggcatgtgt gactaccaaa gctcctgtca 480
gctgttttat tttatctcct ttccagtctc aggctcaatg cagaactttg aggtaagctt 540
ttctaaaatg taggctccta aacgccacag ccagctctgc cacatgaagg agagctcaaa 600
tgagacagaa acagcctctg ggcaggattt ctatcctgca cagatatatt ttccacattc 660
tgggaaaccg tgaagcttcc agagccacaa ttccccagaa acacatcccc ctgctggtac 720
agccaagccc cagaacaagc tgtgcttgcc tggcacctca aagccaagca ccatggatgc 780
cacttgccat gggtgcctgc aatttcaaat aatgagaaat aagaaatttc agcttctcag 840
tccctctagc caacatttca ggtgcatgac agcctcaggt ggcaagcagc tactctgccg 900
gacagggcag aagatggaac accccatccc tg 932
<210> 131
<211> 4591
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 131
cggccgcccc ttttgttttt tttttgccat cttttaaaaa atgctttatt tctctggcag 60
gcttcatcgg aatcacaatt ttcattcatt tagtaactgt tggccttgta tccacccctc 120
tctggcactc aggtctcact taagagctgg ctgtctgagc tgtgatttgc gatcagtgag 180
atggagacag aggcagccct aggcagtcat gttttgttcc acctgaccct gggcgccact 240
ccccctccca ggctacaggc aggcatgggc accagccagg gagagacagc tcatccatac 300
tctggcccag cagaaactct gggcttagac aaaactgctc aattgaggac aaactgggca 360
aagtagaatc tttctttggg agtttttaga aatatggtgg ggtggcattt gggnnnnnnn 420
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 480
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 540
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnntcctc attttagatg ggacctgtga 600
gggctccgtc atttacccca gggtccctgt tgaggatctt gtcctcatta gatgacttct 660
tgtgcagctt ccatgcatga ttatttattc ttgtggcact gagaggtttg tacatatctt 720
taaaccagag cggctgtcca aatgaggaaa gtccatcctg actctccctt cgcgaagagc 780
atcccctccg tggcagaaat ctgaaaatgc cccttgagaa tccttcttca tcttcttgta 840
atgaccttcg gtgacaacat atcacaatga ggcagaaaag tataatcaaa atcgttagta 900
ttccagtaac aattaatgcc aagatgagtt tgtcagtata gccatatcct ggaacttctt 960
ttttgagctc aagcgacttc tctttctgtt cactctgggc ttctgtgctc tcattaatgt 1020
agttctcaat cttccattgg tccgtatccc attctatctc ggatgccttt acttcctgct 1080
gcccactgag aagcttcatc aggtggcctg tcctggagat gagcttggca caggtcactt 1140
gcacatgggc cccagagcag tccatcttca aggtccggat aacatgagca atgagccttc 1200
tcacattgtt gttggggata agggactgta gctgctgggt tagctgaatt tcaaactgat 1260
cacctgggga cgagagcaat gggtaattga agcttttggg ctcgggggac aggtcagtgc 1320
ccacgttgtt gtattcccat tttgtctcag tttgtttaac agttggccct aagttgaatg 1380
cagtcccagc ggaatctgcc tcaggaggat gattgtagtt tgtgttttca gagatggttc 1440
cttctggcat gttagtgttt tccataaaat cattttcttc aaaggcattt cttgcagttg 1500
tgtgttttgt attattcttt tctataaaat gttctgaagg agcagatact tccagaaaag 1560
ggttttcttg aggactcagg tctcctaagg atgaaaaagc cccttgtgaa ggggaattta 1620
tgaggctctt cgctgcagag aatggaagcc tgtttgcgag catcagtcta ctcagataac 1680
ttttctttct gacctttgga ctctttttga ctttgggtgt tctgtgggtc acgtgggagc 1740
gagttttgtg aaagcggtat ttttttctgg catgtacgat tggtttagac gtcttcgtat 1800
ttgtaactct agcctttgca ctttctaaaa tggaaatagc gtgggttaag tctttccatc 1860
tgtctctcac ctgtggtagg gcttttgcag ggctggaggt agaaggcgcg cccttggaga 1920
agggtttcag cacagagact gctgccttat gctcttgggt gaaggaaggc ttggtgtaga 1980
cggcgtttcc cgctaacttc tcaggcccct gctgtgtgtg gggctgttcc acctcccttg 2040
gggctggact cccgagcctt ttttcttcgg cagcgttctc cacagatgcc tgggcaccct 2100
gttccctcct gatgctctgc cttcctacct ctttgaagtg ccttttctgg atgctccttg 2160
ggcccatgag gactctcttc actctctgcc ggttttggcc tacagtttga atctttgcca 2220
ggctgtttcc tgtggttggc agtttaatga acggtagtaa cagtgatttc acatctaggt 2280
ttaccgctga gaaataaggc aagatgtaac ttagtgtact gataaaatca ctctcgtcat 2340
tggtgtctag ctgctcactc ccaaagcctg acaagttgat gccactgctg tctgagggct 2400
cctctggctc aacaatcagc tcagtgcttg tgtagttctt ccgggcttgt aacaccttca 2460
tgaacgctcc ttctggattc cctaccgatg cttcttcagc tgtcaaaaaa gaagagactg 2520
ctttgatcat gaaagatgat gggatgggat gcatcagtcc atagctgtac accccagtca 2580
cacagagtag gagtcagcaa acattcgagt gccattcaga gaggagaaac acacacccaa 2640
tcctaaacct atgaaatggc aacaacaaaa ggagaaaata catcttttga aaacacggcc 2700
acctacttgg aacattccat agtgtgacat agagtaactc tgtttaggat tatttcgttg 2760
atccccagag gccaattgcc cagtgctcag tcaaagccca aggtggaaga caagtgcttc 2820
cctgatgagc tggcctctct gcagactgct ccgtaccctg tgctgtcctg cctcagatgc 2880
agagagagca caaggctcct gctctcctcg tcctcggtgc acctgtgttc gtgctaccat 2940
cacagctgaa tgcaatgaaa ggcggtcctc tgagaggagc agggtggaga tgctaaagtg 3000
gaggccccgt cccattgctg atagatcctc atctggcatg cgctccaccc tccccattct 3060
ctgctcccac gtatcgtagc cccatcacag aagatgcgac atggaaaaac gcactgtgtc 3120
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gccagattgc atgcctatgt tgttaaatac acaatgaatc cctggtatga tagcagtttc 3240
tggataaaca ttacttgagg tcctaaaatg cagaagggaa aaagcaactt ttgtcagatg 3300
cctactttgc tttcatttca tctctaatat tttggatggg gaatcatcca aagcttctga 3360
ctgcatgaag gtcaggtgtg ccagtgtgca gctgggtttc ttttctagaa ttaaaagtac 3420
tttgggtggt ggtgagggtc agaggaagaa gtaaagattg tgagaaaggg gaagaaacat 3480
gggcttgggg agaacccaga attggggcca gaagacctgg cactaggcta cagcacttag 3540
cacctctgat cttgtttttc ctcatctgta aaaggaggtt aacaaagctt ttctgcccac 3600
ttcttgggga gaagggaata acataattgg tnnnnnnnnn nnnnnnnngg ttttggaaaa 3660
ataagcaaca ctgactttat gtaaccaagc attattaatt ctccacccca tatcactggg 3720
tagatacctg tattcaagct atctggacat gaaagcagtc acattttaga agtcatgaag 3780
ttgatgctaa taagcctaat ctacagaaac actcttgaaa gcccttgagc gtttgttctg 3840
tgaatagaaa ggtttgagat tcggagcaag ttcagagttg gatggtctaa gaatggaaaa 3900
gccctccatt ccattagaag agccaggtag caatttctgg ttatggaacc agaagctctc 3960
aggcttcaaa taaaacagca tcacttgtac tcttataaaa ctgtaaaaac agaaagacca 4020
aaaccgtatc tacatctgtc ctataaggca gagagtactt gagatctcat ggatttaaaa 4080
ccagcttaca aactacattg cactatatga agaaattatc actgtgggca aagcatcaag 4140
cagagagcac agtatacagt gtgtggatgt taatgttatt ccctagcctt cccattcctt 4200
tgtcttggtc ctttctgcat atggaacagt tctattatta aattttgtaa tagtaactga 4260
gaacctgact ttcagcaagg gagtagttcg gaaattgagg gagtttaact ctgaatgagt 4320
aaataaaaat aaagcaatta tgtcattagc ttaaaatttt atcatcatta aaaataaaaa 4380
gtttgaaaac aaatacttaa tgtaacaatt tatcaccgcg caatttggac tcacgacaat 4440
gtgtggtgtt tgtcagacat gcactgttgc aatgcagctt gactgtcttg cagacagcct 4500
caatgctgtt tttaaattgg cagaggcagc aggccatatg gctaggtaag atcctataga 4560
tgaaaacaga gagcaataaa ttagcggtaa a 4591
<210> 132
<211> 748
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
accctgtagc ttgggatcag ccttctcttc tattgttttt ctttaaaaaa taaaaattaa 60
aaatagatgt agannnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnactgcgc ccggccttat 180
gtttttttct acataaaaaa caacacagga ttatcttcca gagctaataa atatgttcaa 240
ataaccacaa ccccattaag gaaaaatatc actgggcagc aaataatcaa tccagaccaa 300
tatgatcaca attgctgtga aggtgagaaa agttcatttt tattatgttt ccccaagaga 360
cgcactctat tgttctcttg aaaacacaca gctcatgtcc tcctttagaa cacacatcct 420
ctttaaagta acatacaaac atgccaaaac aaggtaaaaa attacatctg aattctcaca 480
tttcaaatat atatgaaata tcaaataaaa atttattttt acaagaattt aggggaacta 540
ctacatagct ataaatgtaa tatatatgtt aactaagtat catagataaa aaccatgctc 600
ccttcagcag cacgtgtaat aatagataca aagattgaaa ggtaaaagat ttaggatgaa 660
aagaatcctc tcttaaaaag gaaaacaaaa ttatatgtat gtgtatataa cagttataat 720
atccatcaca cagctttata gaaacagc 748
<210> 133
<211> 2439
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 133
aatccacagc tgccttcagt acagtggtga gtccagaaca ctattccatc tggctacttc 60
ctgctccaaa tgactgagct cttcaaaatg tgcaatgtgc tgagaattgg ggagccaaga 120
ctgggatgtt ggtgaggaca ccagacatca gagacagaga gaaaaattca aagggccaac 180
ccgtctttcc tttgggcagg tgctatctag acctgaagta gcgggaagag cagaaaggat 240
ggggcagcca tctctgactt ggatgctgat ggtggtggtg gcctcttggt tcatcacaac 300
tgcagccact gacacctcag aagcaagatg gtgctctgaa tgtcacagca atgccacctg 360
cacggaggat gaggccgtta cgacgtgcac ctgtcaggag ggcttcaccg gcgatggcct 420
gacctgcgtg gacctggatg agtgcgccat tcctggagct cacaactgct ccgccaacag 480
cagctgcgta aacacgccag gctccttctc ctgcgtctgc cccgaaggct tccgcctgtc 540
gcccggtctc ggctgcacag acgtggatga gtgcgctgag cctgggctta gccactgcca 600
cgccctggcc acatgtgtca atgtggtggg cagctacttg tgcgtatgcc ccgcgggcta 660
ccggggggat ggatggcact gtgagtgctc cccgggctcc tgcgggccgg ggttggactg 720
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cgagtactgg cgcagcaccg agtacgggga gggctacgcc tgcgacacgg acctgcgcgg 840
ctggtaccgc ttcgtgggcc agggcggtgc gcgcatggcc gagacctgcg tgccagtcct 900
gcgctgcaac acggccgccc ccatgtggct caatggcacg catccgtcca gcgacgaggg 960
catcgtgagc cgcaaggcct gcgcgcactg gagcggccac tgctgcctgt gggatgcgtc 1020
cgtccaggtg aaggcctgtg ccggcggcta ctacgtctac aacctgacag cgccccccga 1080
gtgtcacctg gcgtactgca cagaccccag ctccgtggag gggacgtgtg aggagtgcag 1140
tatagacgag gactgcaaat cgaataatgg cagatggcac tgccagtgca aacaggactt 1200
caacatcact gatatctccc tcctggagca caggctggaa tgtggggcca atgacatgaa 1260
ggtgtcgctg ggcaagtgcc agctgaagag tctgggcttc gacaaggtct tcatgtacct 1320
gagtgacagc cggtgctcgg gcttcaatga cagagacaac cgggactggg tgtctgtagt 1380
gaccccagcc cgggatggcc cctgtgggac agtgttgacg aggaatgaaa cccatgccac 1440
ttacagcaac accctctacc tggcagatga gatcatcatc cgtgacctca acatcaaaat 1500
caactttgca tgctcctacc ccctggacat gaaagtcagc ctgaagaccg ccctacagcc 1560
aatggtcagt gctctaaaca tcagagtggg cgggaccggc atgttcaccg tgcggatggc 1620
gctcttccag accccttcct acacgcagcc ctaccaaggc tcctccgtga cactgtccac 1680
tgaggctttt ctctacgtgg gcaccatgtt ggatgggggc gacctgtccc gatttgcact 1740
gctcatgacc aactgctatg ccacacccag tagcaatgcc acggaccccc tgaagtactt 1800
catcatccag gacagatgcc cacacactag agactcaact atccaagtgg tggagaatgg 1860
ggagtcctcc cagggccgat tttccgtcca gatgttccgg tttgctggaa actatgacct 1920
agtctacctg cactgtgaag tctatctctg tgacaccatg aatgaaaagt gcaagcctac 1980
ctgctctggg accagattcc gaagtgggag tgtcatagat caatcccgtg tcctgaactt 2040
gggtcccatc acacggaaag gtgtccaggc cacagtctca agggctttta gcagcttggg 2100
gctcctgaaa gtctggctgc ctctgcttct ctcggccacc ttgaccctga cttttcagtg 2160
actgacagcg gaaagccctg tgctccatgg ctgccatctc acctcctgct gggcaggggg 2220
catgatgcgg gccagtgctc cagccacaga aaagaaagtt catgctttgt tcagcctgcc 2280
ttcttttctc ccttttaatc ctggctgtcg agaaacagcc tgtgtcttta aatgctgctt 2340
tttctcaaaa tgggacttgt gacggtgtac ctgaggcccc catctcctta aagagtgtgg 2400
caaaataatg atttttaaat ctcaaaaaaa acccccaag 2439
<210> 134
<211> 1127
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
cgcaacctgc ggcacacagt ccccagctgc cggggggaag atgccaaggg gaaggactgt 60
tgctggtatg aagcagccct tcgtgatggg aacccaatta ttgtttatct tcatggcagt 120
gcagaacaca gggcagcttc gcacagactg aagctggtaa aggtgctgag tgatggtggc 180
tttcatgtct tgtctgttga ctacagagga tttggggact ctacaggtaa gcccacagag 240
gagggactga ctacggatgc catttgtgtc tatgagtgga ccaaggcaag aagtggcatc 300
actcccgtgt gtctctgggg ccactctctg ggtacaggag ttgcaacaaa tgctgcaaaa 360
gtgctagaag aaaaaggatg cccagttgat gctattgtct tggaagctcc atttaccaac 420
atgtgggttg caagtatcaa ttatcccttg ttaaagattt accggaacat tccaggattt 480
ttacgtacac ttatggatgc cctgagaaaa gacaaaataa tctttcctaa tgatgaaaat 540
gttaaattcc tttcttctcc tcttctcatc ttacatggag aggatgacag gacagtgcct 600
ttggagtatg ggaaaaagct ctatgaaatt gcacgcaatg catacaggaa caaagagagg 660
gtcaagatgg ttatctttcc tcctggcttc caacacaacc tgctttgtaa aagccccaca 720
ctgttaataa ccgtgagaga tttcctgagc aagcagtggt catgagtctg ggaggagtgg 780
aaatcttcaa tgaagacttg gcccaaacac cacctgtgat gtatattgtt ctaatgtaaa 840
attgtactgg gctggtcgga tgagctgagg ccattgactt ctctacaaat cacttgccat 900
tttaacaaca gaaagtacga atgttaggca gtatggaatg ttcttattta gcttatcata 960
atctactttg taaaacatgc tgaaacctca ctgtggagaa ccagaatttg gtaaaatcta 1020
gatcctatct aaaaatatgt agttattaaa cattctgtgg atatttgtga ataaggtagt 1080
tgctatggtc cgaatatctg ggcctgcccc cccaaattat gctgaaa 1127
<210> 135
<211> 806
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
catgacacgg ggtctcctca ttcagatcaa aaggcgcgca tattttcccc ctgggagtgg 60
aacaaccgga tcctcgtgcc ttggttaact ggaaacggaa tcggtcgctc gctgctcccg 120
gcaatcgcga agccttcctc tctagccccg tacacaatag ttccgtctcg ctagcgccca 180
ataagtctgg acgaccgcaa ggggtaagca accggccgga tgtagaagca atagagaccg 240
gaaatgtgcc ctgggttctt ccatgtcctt aagttcggag tcagcggccc ctttgtggtc 300
cggaagggga aatgacgttg ttgctgggaa gatggcgacc gcggcgacta tcccatcggt 360
agccacggcc acagcagcgg ctctcggcga ggtggaggat gaagggctcc tggcgtcgct 420
gttccgggac cgcttccccg aggcccagtg gcgcgagcgg cccgatgtgg gccgctacct 480
ccgggagttg agcggctcgg ggctggagcg gctgcggcgc gagcccgagc gcctggcgga 540
ggagcgggcg cagctgctgc agcagacgcg cgacttggcc ttcgctaact acaagacctt 600
catccgcggc gccgagtgca ccgagcgcat ccaccgcctg tttggcgacg tggaggcgtc 660
gctcggccgc ctgctcgacc gtttgcccag cttccagcag agctgcaggt gcgacgcgcc 720
tggcgctaaa ggggttttat aactgtaaaa gctgacattt acgatggtag aaataactaa 780
cacataaagc gtttaccacg ttcaaa 806
<210> 136
<211> 834
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
tagctgctcc ctggttgctg ggtgcaaagt gctgggttct gggtttctgg attcgcgggc 60
cgttcacacg tagcctgtgc cggctcctcg ggtgagtccg tccgcgcgcg gtgccccggg 120
acggcctagg ctgccggggg tccggggccc caggcattcc gggctgcaga ttgacgggga 180
tcccggatgc accgcgcgcc cccgcgccct caccgacggg tccagacctg gtgggaagaa 240
ggtgcgggga cgggtccctg aggatcccga tgcctacgag ccaagatgct cagctttata 300
ggtgtgacct acacatgtga cttcannnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 360
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 420
nnnnnaggga gcctcggaaa gcagggcctg gccggcagag cacacctgct gtcaccaggg 480
accacaggca gcatgaagac ccccgtggag ctggccgtca gtgggatgca gaccctcggc 540
cttcagcacc gctgccgagg tggctaccgg gtcaaggcca ggacgtcata tgtggatgag 600
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ggtggagaag gctaacagaa ccagaggcgt gggcaaggag gcatcgaagg ccttgggggc 720
aaaggggagc tgtgagacca ccccctcaag gggcagcacc cccaccctca caccaaggaa 780
gaagaacaaa tacagaccca tcagccacac cccgtcttac tgtgatgagt cgct 834
<210> 137
<211> 2739
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 137
tgcacagttg gcccccctgt ctctgtgggt tctgcatttg taaattcaac caactcctca 60
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ccacgctgct ggacctgcgc tgtcagacgc acagctcgct gccccagatc tcctgggtct 240
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cccttattgc tgaccctttc ctgtctgagg ccaactgctt gcctgccaat agcacggcca 600
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atgccaagcc ttggtccaac cagacgttcc cagggctgac tccaaaggac ggggcaggga 720
cccgagtgtc ctatgccttc tggatcatgg ccctcatcaa tcttccagtg cccatggctg 780
tgctgatgct gctgtccaag gagcggctgc tgacctgctg tccccagagg aggcccctgc 840
ttctgtctgc tgatgagctt gccttggaga cacagcctcc tgagaaggaa gatgcctcct 900
cactgccccc aaagtttcag tcacacctag ggcatgagga cctgttcagc tgctgccaaa 960
ggaagaacct cagaggagcc ccttattcct tctttgccat ccacatcacg ggcgccctgg 1020
tactgttcat gacggatggg ttgacgggtg cctattccgc cttcgtgtac agctatgctg 1080
tggagaagcc cctgtctgtg ggacacaagg tggctggcta cctccccagc ctcttctggg 1140
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ccatggtttt catcaacgtg gttggcgtgg tggtgacgtt cctggtgctg cttattttct 1260
cctacaacgt cgtcttcctg ttcgtgggga cggcaagcct gggcctgttt ctcagcagca 1320
ccttccccag catgctggcc tacacggagg actcgctgca gtacaaaggc tgtgcaacca 1380
cagtgctggt gacaggggca ggagttggcg agatggtgct gcagatgctg gttggttcga 1440
tattccaggc tcagggcagc tatagtttcc tggtctgtgg cgtgatcttt ggttgtctgg 1500
cttttacctt ctatatcttg ctcctgtttt tccacaggat gcaccctgga ctcccatcag 1560
ttcctaccca agacagatca attggaatgg aaaactctga gtgctaccag aggtaaaact 1620
gggtgaagaa ggcaagagaa gactttcagc ctcttgatca ccagcacgac catactgttt 1680
cagaaagctg ggtggtggtg gaggcgctct ctcaatggct attcaagtct tctccactaa 1740
aacttggttg ggtagaggaa attaaattga gtcctggtac ctggtcaaaa tcattagaag 1800
tttacctggc ttctcaagtt atcttcttcc ctggttcaga ctgttggtaa gagctgtcca 1860
gatacccaga tgggaaggaa ggagacagcc gcgcgcttca ctccatttgt cacctcatgc 1920
atggaccata ctctgggttt gagatcattc ttcattgaag tttgtaaaaa taggttgaaa 1980
ttgtaaagct ccatgatcat tgctatatgt agatatattt caatttaagc aaaacaagct 2040
gcaagttatt ccctggcatg ctcaaaggat tttcgtgctt ttcacttaat agtccaaagt 2100
ctcttaaatt cctgctgcag acatcaatag cttatctata ttctcaaaca ccaaaaggaa 2160
aagttgaatc ttgctctctt tggtatacta atgtagtggt atgctaagct ggctcatacc 2220
aacttagaaa agctgattgt aaaattttca ttttgacagc tggttattaa atgcagccat 2280
tattaaaaat caaatcatac aaacttataa ttaaatcaat tacatttaaa acaaaggtaa 2340
taaatattca aagcatatca cttcctaatt tgatcttgat gctcttgagg taatttacgt 2400
ccatggtacc tgtgtggtgg aattactata tatgatggtg tgctactgtg caccttgtct 2460
caactccact cttcgtgata gcatgttggt agcttgaaat cagcctggtg ggagtattac 2520
catggacact ggcaaaagct acagatcccg gagagccagt ggttaaacat ttaccagcat 2580
accactgcta gtaatcaagg ctaactggtc cagaaatcgc ccaggagaat gaaatggatg 2640
ttccattttt ttctactgac attgactagc atataaaagg tatagaaaca gcactaagac 2700
tttctgaaaa tacctaatga aaattttaca tcttttttt 2739
<210> 138
<211> 775
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 138
gaagaagtga agaagtgaaa ttctgaaaag gtaaaagaaa gaaccagtat gtcacagggg 60
ccaagtcaga ggacagataa taagaaacaa agttgtatct gagagtcata tattaggaca 120
ggtgtcagat atttattttg gtggccagat aaaagcaaaa ggcctagaaa cagtgtgtta 180
gcaaagtaag aagaaatggt ccaaataggc aaggataagg aaatccaaag gttgtcttta 240
aatatttctc aaaagagaaa gccttgaaag aagcatacaa tagagaaaaa ataaattacc 300
agtatttatt attagaaaag atagaaagac agacaaatca gtggaggaat taaaacagag 360
aaactggagt ttataaaaca gagcccaatc cttgccttct ctccctccac tcaaatagaa 420
aaggagaatg gagaaagaga aagaaggtat taggctacag tttataagag agatgagaaa 480
aaaatacatt tgggaataga gggaaagggt caaaaggggt cacatttgga gaaatatctg 540
aaaatgagaa ggagcagaat ttttggaaac attttttaaa gtctggcaac gctaattaag 600
ctgttgatct aaggatttgc aaattgagag gtgcaattat tttccaaatg atttgtgaca 660
ctcttattaa ttagaatata tattttgtga atattgaaat ctgagccaaa actagttagc 720
tttattaata tcttagggaa agaagagaga aagaaagagg gagggagaga cccac 775
<210> 139
<211> 903
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 139
ttagaaggca agacagcccc cttccagctg ggggatcaat ctgctgttgg ctgcgccagg 60
gtgcggctcc ctcgggtctg gcctggtcgt ggatccagtt ccttcacagc tgcggcctcc 120
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gggacccgga aagggtcagt taccgcatgt cacagaaggt gcaccggaaa atgctcccgt 720
ccaacctgag tcctaccgcc atgacctgct gcctgacccc ctccgggcag ctgtgggtca 780
gaggccagtg tgtggcgctg gccctccctg aagcccaaac aggaccgtcc ccgagactcg 840
ggagcctcgg ctctaaggct tccaacctga cccggtaaac aaacgacgcg atgtgcagca 900
aaa 903
<210> 140
<211> 2167
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 140
actgggggca cctctggtga ccaagaccgg gctgcgctcc aaagaggccg ttgggcctgg 60
agtggggttg ggggggtccg agaggagttg ggtgacatcc cccaccccat cccgggtcca 120
gctgtttcag cccctctcgg cgcgccgata ctattagccc cacccgtcct ccatcgagtc 180
ccgtgccgct cccaaaccgc acgataagcc ccacagggag tgcgccatag gccggggcgc 240
gtcacggggc cggggcgggg cggagtccgg acgtcgggag caggatggcg gcggagcagg 300
accccgaggc gcgcgcggcg gcgcggccgc tgctcactga cctctaccag gccaccatgg 360
cgttgggcta ttggcgcgcg ggccgggcgc gggacgccgc cgagttcgag ctcttcttcc 420
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ggccgctcct ggtggtgcag ctgctggaga caccgctgct ctgcctggtc agctacgcca 720
gcctggtggc caccaacgca gcgcggcttc gcttgatcgc agggccagag aagcggctgc 780
tagagatggg cctgaggcgg gctcagggcc ccgatggggg cctgacagcc tccacctaca 840
gctacctggg cggcttcgac agcagcagca acgtgctagc gggccagctg cgaggtgtgc 900
cggtggccgg gaccctggcc cactccttcg tcacttcctt ttcaggcagc gaggtgcccc 960
ctgacccgat gttggcgcca gcagctggtg agggccctgg ggtggacctg gcggccaaag 1020
cccaggtgtg gctggagcag gtgtgtgccc acctggggct gggggtgcag gagccgcatc 1080
caggcgagcg ggcagccttt gtggcctatg ccttggcttt tccccgggcc ttccagggcc 1140
tcctggacac ctacagcgtg tggaggagtg gtctccccaa cttcctagca gtcgccttgg 1200
ccctgggaga gctgggctac cgggcagtgg gcgtgaggct ggacagtggt gacctgctac 1260
agcaggctca ggagatccgc aaggtcttcc gagctgctgc agcccagttc caggtgccct 1320
ggctggagtc agtcctcatc gtagtcagca acaacattga cgaggaggcg ctggcccgac 1380
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cccaacagcc ttccctgggt ggcgtctata agctggtggc cgtggggggc cagccacgaa 1500
tgaagctgac cgaggacccc gagaagcaga cgttgcctgg gagcaaggct gctttccggc 1560
tcctgggctc tgacgggtct ccactcatgg acatgctgca gttagcagaa gagccagtgc 1620
cacaggctgg gcaggagctg agggtgtggc ctccaggggc ccaggagccc tgcaccgtga 1680
ggccagccca ggtggagcca ctactgcggc tctgcctcca gcagggacag ctgtgtgagc 1740
cgctcccatc cctggcagag tctagagcct tggcccagct gtccctgagc cgactcagcc 1800
ctgagcacag gcggctgcgg agccctgcac agtaccaggt ggtgctgtcc gagaggctgc 1860
aggccctggt gaacagtctg tgtgcggggc agtccccctg agactcggag cggggctgac 1920
tggaaacaac acgaatcact cacttttccc cacagcttgt cctgtgttgt ttgtgtcgtt 1980
tgttcaccca gcccacgggc tgcgcctccc gggctgcggc tgggctggag tcgggaatct 2040
gagctcgagg tagcaggaag atttgcatcc cagtgaaagc acaggccctg ccggcgtggg 2100
agacagccct gtgctgaagc ccgaaggcac gtgaggagtt ccccagcttt gggtaggctg 2160
tggggag 2167
<210> 141
<211> 1389
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 141
gccggccttc ggggctttat gggaactggg ccgtgcggcg gtcccgccct cgtgcgcagg 60
cgcagaaccg ttgtgaccag agcggtggcg ggctgagcgg tttcgagccg gcgtcgggga 120
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gtgtccgcag tccagtgtat agcaaatccc attaaacttg ctcggcttgt catggaaaag 540
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ccagagattc ctggagaaaa actggtgaca gagagaaaca aaaagcgcct ggaaaaagag 660
aagcatgaaa aaggtgctca gaaaacagat tgtcaaaaaa acttgggaac cgtgggtgct 720
gttgccttgg actgcaaagg gaatgtagcc tacgcaacct ccacaggcgg tatcgttaat 780
aaaatggtcg gccgcgttgg ggactcaccg tgtctaggag ctggaggtta tgccgacaat 840
gacatcggag ccgtctcaac cacagggcat ggggaaagca tcctgaaggt gaacctggct 900
agactcaccc tgttccacat agaacaagga aagacggtag aagaggctgc ggacctatcg 960
ttgggttata tgaagtcaag ggttaaaggt ttaggtggcc tcatcgtggt tagcaaaaca 1020
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ggaagattgt attccagatg ctagcttaga ggtcaagtac agtctcctca tgagacatag 1200
cctaatcaat tagatctaga attggaaaaa ttgtcccgtc tgtcacttgt tttgttgcct 1260
taataagcat ctgaatgttt ggttgtgggg cgggttctga agcaatgaga gaaatgcccg 1320
tattaggagg attacttgag ccctggaggt caaagctgag gttgagcatg attactccat 1380
gcatccagc 1389
<210> 142
<211> 1687
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
gtgaccctga caagtcggtc accttctgag ccttcatctt ctcatctgtg aagtaggaga 60
acggttcacg ccacagggct gctgtgacac tcacgaggtg ttagcagagc acctggcccc 120
atgtggcccc cagagagaaa gggtgttggc ggcagtggca gtggaggtag aggaagagaa 180
gaaggtggtg tgggctgggc aggaggaggg aaggacgggt ggtgaacggc aggggaagct 240
ggggagagtg ctggcggccg ttctgctatc tagtgctgtg tgaaaacctc cctgaaggct 300
caaacagcac gttattccac catgtgcttc caagggttgt ctgggcagag ctggggcatt 360
ctccttaatg tacctcatga tgtgagagtc acatgaaagt tgagtctcct tcgtctggag 420
actggacagt gtggataccc aggatcgctc gcgcatgtga ctggagttgc tgctggccgt 480
cgtgggcact gagcggggcc tatgtcgacc ggacaggctg cacctggcct cagtgcagct 540
tctcagacct ggcagctggg tcccacgacg ggttatctca tgagcacatg tttcaagaag 600
ttggtgcagg agctgaaacg attcttgtga accagcctca caagccacac aaaggcacca 660
tcagcaccct ctgtggtcaa gaggaaggca cagggccagc ccagattcga gggaggccga 720
ggacacacgg gtgtgaatgc acaggggtgg ctcgtggcgg ggccaccgta acactgcact 780
ggcggggagc ggtgaggact tggagttctg tggaagcaaa tcattgaacg caatggagga 840
gtcctcacca gtgccttgaa tgtcagctgc ctggcgaagg tcactgacgg cttcacccaa 900
ggacatatag tcgaagtggt taaaggcgtg ctcacagatc agagaatccg gcggcaaatt 960
cataaacctc tcactgcagt tgagtttatt acggcgataa ccagcatgaa tccagtgtac 1020
aaagaggaag aagagagctt taagaactgg tatgccaaaa ctcctctggg taaaaaacgt 1080
gccttggcga taacaggagg cagcacagaa aaggcaaagg acaaagggaa aaggaaataa 1140
aagaaagaga aaaaggcaaa aaagaaaaag taatgccttt ctgaagaacc atgcttgagt 1200
ctctctggga tggagaggac cccaactcgc caaagaaaag attcaccatt gcccgcctga 1260
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atgtgacagt taaagaatat tctagtttga caattagtaa gcaatgagta tatcatcagt 1560
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<213> Homo sapiens
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<210> 144
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 144
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gggtgggagt tttatctcta tattccttct ctctctgaag gaattaaagg cctagatcaa 840
gtgctggata attgacaatt gcttgtactt aatctgatcg gtatctaaaa gaaggaaagg 900
atggtcagga aacatttatc ataaatgtag ccaaggatat caattagggt agacaagaat 960
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 2400
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnntgaaaat tcattttaaa aaataagata caactataag 2460
tttgagggta gaaaaaggga agagcattaa tattttgggg actcttggtg gtaaatccag 2520
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<210> 154
<211> 2497
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 154
ggtcctccag gcccaattgg accgaaagga ccacctggtg tacgtggaga ccctggcaca 60
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<210> 155
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<212> DNA
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tttcaaatgc t 2471
<210> 158
<211> 2059
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 158
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ctctaaattt attttgtaag gaagttagca cctccttcca ggactttaaa cagttgtctt 480
tgccaatttg ttcctggatt ttccttgaac ttctcaggtt tccaagccac atcctagcag 540
ggcatccagg agccttgcac tgaacctctc agctcttttg actttcttct ggtcataggt 600
gttgggcctc ccattaggta gaagtccttt gagcagaccc gaaatggcca aatgagacat 660
catccaagtt cctccctcct ttactgtctc ggctttttca agcacccctt tcacctctct 720
tttctgcctt ttcctcagtc tgtcaagttc tttggaggaa agaagttctt ggtcagaggt 780
cctaaaacca ccaccagctg ggggtgctga gaatggtgag gagttggaca gtcccggggc 840
ttttttgaaa ggggacttta tggtcatttc ccctgtttag ggtgagggac taagaattct 900
caagccttca gtttcatcca tatttcaatg taagcagaaa agcacatctc aaagccaaat 960
agaaatgatt ttctactaag cctatccttt gtgattcttg gttcccttgg tctcttaata 1020
ttaattatag agaatgggca gttgagtcag ttaacatctt ttcatcagaa aggagggtaa 1080
tattcataac caaaagagat gtaaaggaag tatattactg cttgaagtgt gaaaagagga 1140
aaggagtgtt atgtgaacct tttcagtagg gaaattcaga aaatggaatg attcatccat 1200
aggcataatt cttttaggag attctgtgct caaagggaag ggaatggttt ctgatccttc 1260
tgaagagaaa aggaatagca tttttcttaa acctaaccca gtttcagcat tggagaatac 1320
agaacttttt cttctagctg atggcattaa tatttcttga gagagagaac tcacccatgg 1380
cacttttctg agcccagcag aaatcagcgg agcttgggct tcgcttagca ggtttgcaat 1440
tgacttcaac atgcaggctt ttcacatgtg caataatgct ggaaacagaa gcaccaaact 1500
gattgtgcaa ttactccttt tgtagaagag gccaaaatcc tcctcctcct tcctttctcc 1560
tatattcact cctccaggat cataaagcct ccctcttgtt tatctgtgtc tgtctgtctg 1620
attggttaga tttggctgcc cttccaagct aatggtgtca ggtggagaac agagcaacct 1680
tccctcggaa ggagacaatt cgaggtgctg gtacatttcc cttgttttct atgttcttct 1740
ttctagtggg tctcatgtag agatagagat atttttttgt tttagagatt ccaaagtata 1800
tatttttagt gtaagaaatg taccctctcc acactccatg atgtaaatag aaccaggaat 1860
aaatgtgtca ttgtgataat cccatagcaa tttatggtaa gaacaagacc cctttccctc 1920
accaccgagt ctcgtggtct gtgtctgtga accagggcag gtaattgtga cactgcatct 1980
catagaactc tgcctgccca gatttttgtg tgctcacctc aatgggtgaa aaataaagtc 2040
tgtgtaaact gttaaaaaa 2059
<210> 159
<211> 448
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 159
tcttgggctt ttccagttct gctgttcaaa aaacagtgac acccatgagg tgggtgttag 60
agggcccaga ccccagccaa ggcactgcat gggcatcatt ctcattcaac ccttctaacc 120
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tgcggggagg ggaggaggca aggccaacct ccagttcttg ctctaaaccc ccatgtagtg 240
gtaccgaacc atgaccccat gaccacccct ggcaagagcc ttcatgcacc tagcaagtag 300
tcacagcatg catgtgccta gaattgttac gtggtcaaat tatattattg tgtattccca 360
ccaacagtat gagaaggtcc acttctccat acctccacaa ctctgggcat ctaaaacttt 420
taaaatcctg gaatcatagg caaaaaaa 448
<210> 160
<211> 208
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Met Gly Asn Ala Gln Glu Arg Pro Ser Glu Thr Ile Asp Arg Glu Arg
1 5 10 15
Lys Arg Leu Val Glu Thr Leu Gln Ala Asp Ser Gly Leu Leu Leu Asp
20 25 30
Ala Leu Leu Ala Arg Gly Val Leu Thr Gly Pro Glu Tyr Glu Ala Leu
35 40 45
Asp Ala Leu Pro Asp Ala Glu Arg Arg Val Arg Arg Leu Leu Leu Leu
50 55 60
Val Gln Gly Lys Gly Glu Ala Ala Cys Gln Glu Leu Leu Arg Cys Ala
65 70 75 80
Gln Arg Thr Ala Gly Ala Pro Asp Pro Ala Trp Asp Trp Gln His Val
85 90 95
Gly Pro Gly Tyr Arg Asp Arg Ser Tyr Asp Pro Pro Cys Pro Gly His
100 105 110
Trp Thr Pro Glu Ala Pro Gly Ser Gly Thr Thr Cys Pro Gly Leu Pro
115 120 125
Arg Ala Ser Asp Pro Asp Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Ser Glu Ala
130 135 140
Val Gln Ser Gly Thr Pro Glu Glu Pro Glu Pro Glu Leu Glu Ala Glu
145 150 155 160
Ala Ser Lys Glu Ala Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Leu Glu
165 170 175
Pro Glu Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Glu Leu Glu Pro Glu Pro Asp
180 185 190
Pro Glu Pro Glu Pro Asp Phe Glu Glu Arg Asp Glu Ser Glu Asp Ser
195 200 205
<210> 161
<211> 386
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Leu Gly Pro Glu Ala Trp Gly Ser Pro Thr Pro Pro Pro Thr Pro Ala
1 5 10 15
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser Gln Asp
20 25 30
Thr Cys Thr Ser Cys Gly Gly Phe Arg Arg Pro Glu Glu Leu Gly Arg
35 40 45
Val Asp Gly Asp Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg His Ile Leu Ser Arg
50 55 60
Leu Gln Met Arg Gly Arg Pro Asn Ile Thr His Ala Val Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu His Ala Gly Lys Val Arg Glu
85 90 95
Asp Gly Arg Val Glu Ile Pro His Leu Asp Gly His Ala Ser Pro Gly
100 105 110
Ala Asp Gly Gln Glu Arg Val Ser Glu Ile Ile Ser Phe Ala Glu Thr
115 120 125
Asp Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu Tyr Phe Phe Ile Ser Asn
130 135 140
Glu Gly Asn Gln Asn Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu Tyr
145 150 155 160
Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val Leu Glu Lys Gly Ser Arg Arg Lys Val
165 170 175
Arg Val Lys Val Tyr Phe Gln Glu Gln Gly His Gly Asp Arg Trp Asn
180 185 190
Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu Lys Arg Ser Gly Trp His Thr Phe
195 200 205
Pro Leu Thr Glu Ala Ile Gln Ala Leu Phe Glu Arg Gly Glu Arg Arg
210 215 220
Leu Asn Leu Asp Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln Glu Leu Ala Val Val
225 230 235 240
Pro Val Phe Val Asp Pro Gly Glu Glu Ser His Arg Pro Phe Val Val
245 250 255
Val Gln Ala Arg Leu Gly Asp Ser Arg His Arg Ile Arg Lys Arg Gly
260 265 270
Leu Glu Cys Asp Gly Arg Thr Asn Leu Cys Cys Arg Gln Gln Phe Phe
275 280 285
Ile Asp Phe Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp Ile Ile Ala Pro Thr
290 295 300
Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys Pro Ala Tyr Leu Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Ser Ala Ser Ser Phe His Thr Ala Val Val Asn Gln
325 330 335
Tyr Arg Met Arg Gly Leu Asn Pro Gly Thr Val Asn Ser Cys Cys Ile
340 345 350
Pro Thr Lys Leu Ser Thr Met Ser Met Leu Tyr Phe Asp Asp Glu Tyr
355 360 365
Asn Ile Val Lys Arg Asp Val Pro Asn Met Ile Val Glu Glu Cys Gly
370 375 380
Cys Ala
385
<210> 162
<211> 430
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Met Leu Ala Leu Leu Ala Ala Ser Val Ala Leu Ala Val Ala Ala Gly
1 5 10 15
Ala Gln Asp Ser Pro Ala Pro Gly Ser Arg Phe Val Cys Thr Ala Leu
20 25 30
Pro Pro Glu Ala Val His Ala Gly Cys Pro Leu Pro Ala Met Pro Met
35 40 45
Gln Gly Gly Ala Gln Ser Pro Glu Glu Glu Leu Arg Ala Ala Val Leu
50 55 60
Gln Leu Arg Glu Thr Val Val Gln Gln Lys Glu Thr Leu Ala Ser Ala
65 70 75 80
Arg Ala Ile Arg Glu Leu Thr Gly Lys Leu Ala Arg Cys Glu Gly Leu
85 90 95
Ala Gly Gly Lys Ala Arg Gly Ala Gly Ala Thr Gly Lys Asp Thr Met
100 105 110
Gly Asp Leu Pro Arg Asp Pro Gly His Val Val Glu Gln Leu Ser Arg
115 120 125
Ser Leu Gln Thr Leu Lys Asp Arg Leu Glu Ser Leu Glu His Gln Leu
130 135 140
Arg Ala Asn Val Ser Asn Ala Gly Leu Pro Gly Asp Phe Arg Glu Val
145 150 155 160
Leu Gln Gln Arg Leu Gly Glu Leu Glu Arg Gln Leu Leu Arg Lys Val
165 170 175
Ala Glu Leu Glu Asp Glu Lys Ser Leu Leu His Asn Glu Thr Ser Ala
180 185 190
His Arg Gln Lys Thr Glu Ser Thr Leu Asn Ala Leu Leu Gln Arg Val
195 200 205
Thr Glu Leu Glu Arg Gly Asn Ser Ala Phe Lys Ser Pro Asp Ala Phe
210 215 220
Lys Val Ser Leu Pro Leu Arg Thr Asn Tyr Leu Tyr Gly Lys Ile Lys
225 230 235 240
Lys Thr Leu Pro Glu Leu Tyr Ala Phe Thr Ile Cys Leu Trp Leu Arg
245 250 255
Ser Ser Ala Ser Pro Gly Ile Gly Thr Pro Phe Ser Tyr Ala Val Pro
260 265 270
Gly Gln Ala Asn Glu Ile Leu Leu Ile Glu Trp Gly Asn Asn Pro Ile
275 280 285
Glu Leu Leu Ile Asn Asp Lys Val Ala Gln Leu Pro Leu Phe Val Ser
290 295 300
Asp Gly Lys Trp His His Ile Cys Val Thr Trp Thr Thr Arg Asp Gly
305 310 315 320
Met Trp Glu Ala Phe Gln Asp Gly Glu Lys Leu Gly Thr Gly Glu Asn
325 330 335
Leu Ala Pro Trp His Pro Ile Lys Pro Gly Gly Val Leu Ile Leu Gly
340 345 350
Gln Glu Gln Asp Thr Val Gly Gly Arg Phe Asp Ala Thr Gln Ala Phe
355 360 365
Val Gly Glu Leu Ser Gln Phe Asn Ile Trp Asp Arg Val Leu Arg Ala
370 375 380
Gln Glu Ile Val Asn Ile Ala Asn Cys Ser Thr Asn Met Pro Gly Asn
385 390 395 400
Ile Ile Pro Trp Val Asp Asn Asn Val Asp Val Phe Gly Gly Ala Ser
405 410 415
Lys Trp Pro Val Glu Thr Cys Glu Glu Ala Leu Leu Asp Leu
420 425 430
<210> 163
<211> 496
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys
20 25 30
Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
35 40 45
Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala
50 55 60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65 70 75 80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
85 90 95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
100 105 110
Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
115 120 125
Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
130 135 140
Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu
145 150 155 160
Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
165 170 175
Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu
180 185 190
Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser
195 200 205
Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn
210 215 220
Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn
225 230 235 240
Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn
245 250 255
Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Ala Lys Asp Pro Thr
260 265 270
Val Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe
275 280 285
Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn
290 295 300
Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly
305 310 315 320
Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln
325 330 335
Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
340 345 350
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg
355 360 365
Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr
370 375 380
Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg
385 390 395 400
Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile
405 410 415
Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys
420 425 430
Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
435 440 445
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln
450 455 460
Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser
465 470 475 480
Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe
485 490 495
<210> 164
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Met Gly Lys Glu Lys Thr His Ile Asn Ile Val Val Ile Gly His Val
1 5 10 15
Asp Ser Gly Lys Ser Thr Thr Thr Gly His Leu Ile Tyr Lys Cys Gly
20 25 30
Gly Ile Asp Lys Arg Thr Ile Glu Lys Phe Glu Lys Glu Ala Ala Glu
35 40 45
Met Gly Lys Gly Ser Phe Lys Tyr Ala Trp Val Leu Asp Lys Leu Lys
50 55 60
Ala Glu Arg Glu Arg Gly Ile Thr Ile Asp Ile Ser Leu Trp Lys Phe
65 70 75 80
Glu Thr Thr Lys Tyr Tyr Ile Thr Ile Ile Asp Ala Pro Gly His Arg
85 90 95
Asp Phe Ile Lys Asn Met Ile Thr Gly Thr Ser Gln Ala Asp Cys Ala
100 105 110
Val Leu Ile Val Ala Ala Gly Val Gly Glu Phe Glu Ala Gly Ile Ser
115 120 125
Lys Asn Gly Gln Thr Arg Glu His Ala Leu Leu Ala Tyr Thr Leu Gly
130 135 140
Val Lys Gln Leu Ile Val Gly Val Asn Lys Met Asp Ser Thr Glu Pro
145 150 155 160
Ala Tyr Ser Glu Lys Arg Tyr Asp Glu Ile Val Lys Glu Val Ser Ala
165 170 175
Tyr Ile Lys Lys Ile Gly Tyr Asn Pro Ala Thr Val Pro Phe Val Pro
180 185 190
Ile Ser Gly Trp His Gly Asp Asn Met Leu Glu Pro Ser Pro Asn Met
195 200 205
Pro Trp Phe Lys Gly Trp Lys Val Glu Arg Lys Glu Gly Asn Ala Ser
210 215 220
Gly Val Ser Leu Leu Glu Ala Leu Asp Thr Ile Leu Pro Pro Thr Arg
225 230 235 240
Pro Thr Asp Lys Pro Leu Arg Leu Pro Leu Gln Asp Val Tyr Lys Ile
245 250 255
Gly Gly Ile Gly Thr Val Pro Val Gly Arg Val Glu Thr Gly Ile Leu
260 265 270
Arg Pro Gly Met Val Val Thr Phe Ala Pro Val Asn Ile Thr Thr Glu
275 280 285
Val Lys Ser Val Glu Met His His Glu Ala Leu Ser Glu Ala Leu Pro
290 295 300
Gly Asp Asn Val Gly Phe Asn Val Lys Asn Val Ser Val Lys Asp Ile
305 310 315 320
Arg Arg Gly Asn Val Cys Gly Asp Ser Lys Ser Asp Pro Pro Gln Glu
325 330 335
Ala Ala Gln Phe Thr Ser Gln Val Ile Ile Leu Asn His Pro Gly Gln
340 345 350
Ile Ser Ala Gly Tyr Ser Pro Val Ile Asp Cys His Thr Ala His Ile
355 360 365
Ala Cys Lys Phe Ala Glu Leu Lys Glu Lys Ile Asp Arg Arg Ser Gly
370 375 380
Lys Lys Leu Glu Asp Asn Pro Lys Ser Leu Lys Ser Gly Asp Ala Ala
385 390 395 400
Ile Val Glu Met Val Pro Gly Lys Pro Met Cys Val Glu Ser Phe Ser
405 410 415
Gln Tyr Pro Pro Leu Gly Arg Phe Ala Val Arg Asp Met Arg Gln Thr
420 425 430
Val Ala Val Gly Val Ile Lys Asn Val Glu Lys Lys Ser Gly Gly Ala
435 440 445
Gly Lys Val Thr Lys Ser Ala Gln Lys Ala Gln Lys Ala Gly Lys
450 455 460
<210> 165
<211> 2074
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Trp Ala Thr Cys Pro Gly Ser Leu Leu Pro Asp Ala Val Leu Ser Ser
1 5 10 15
Pro Leu Ser His Arg Ser Lys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Pro His Met
20 25 30
Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu
35 40 45
Cys Ala Lys Thr Cys Gln Asn Tyr Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly
50 55 60
Ser Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn
65 70 75 80
Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu
85 90 95
Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys
100 105 110
Arg Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys
115 120 125
Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly
145 150 155 160
Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser
165 170 175
His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly
180 185 190
Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met
195 200 205
Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile
210 215 220
Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser
225 230 235 240
Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu
245 250 255
Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn
260 265 270
Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val
275 280 285
Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg Lys Val Pro Leu Asp Ser Ser Pro
290 295 300
Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met Lys Gln Thr Met Val Asp Ser Ser
305 310 315 320
Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val Phe Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val
325 330 335
Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys
340 345 350
Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala Cys Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr
355 360 365
Ala His Val Cys Ala Gln His Gly Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala
370 375 380
Thr Leu Cys Pro Gln Ser Cys Glu Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly
385 390 395 400
Tyr Glu Cys Glu Trp Arg Tyr Asn Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val
405 410 415
Thr Cys Gln His Pro Glu Pro Leu Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu
420 425 430
Gly Cys His Ala His Cys Pro Pro Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu
435 440 445
Gln Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly
450 455 460
Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp Pro
465 470 475 480
Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys Asp Val Val Asn Leu Thr Cys Glu
485 490 495
Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val Val Pro Pro Thr Asp Ala Pro
500 505 510
Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp Ile Ser Glu Pro Pro Leu
515 520 525
His Asp Phe Tyr Cys Ser Arg Leu Leu Asp Leu Val Phe Leu Leu Asp
530 535 540
Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala Glu Phe Glu Val Leu Lys Ala Phe
545 550 555 560
Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu Arg Ile Ser Gln Lys Trp Val Arg
565 570 575
Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp Gly Ser His Ala Tyr Ile Gly Leu
580 585 590
Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser Glu Leu Arg Arg Ile Ala Ser Gln Val
595 600 605
Lys Tyr Ala Gly Ser Gln Val Ala Ser Thr Ser Glu Val Leu Lys Tyr
610 615 620
Thr Leu Phe Gln Ile Phe Ser Lys Ile Asp Arg Pro Glu Ala Ser Arg
625 630 635 640
Ile Ala Leu Leu Leu Met Ala Ser Gln Glu Pro Gln Arg Met Ser Arg
645 650 655
Asn Phe Val Arg Tyr Val Gln Gly Leu Lys Lys Lys Lys Val Ile Val
660 665 670
Ile Pro Val Gly Ile Gly Pro His Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu
675 680 685
Ile Glu Lys Gln Ala Pro Glu Asn Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val
690 695 700
Asp Glu Leu Glu Gln Gln Arg Asp Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys Asp
705 710 715 720
Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Pro Thr Leu Pro Pro Asp Met Ala Gln
725 730 735
Val Thr Val Gly Pro Gly Leu Leu Gly Val Ser Thr Leu Gly Pro Lys
740 745 750
Arg Asn Ser Met Val Leu Asp Val Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp
755 760 765
Lys Ile Gly Glu Ala Asp Phe Asn Arg Ser Lys Glu Phe Met Glu Glu
770 775 780
Val Ile Gln Arg Met Asp Val Gly Gln Asp Ser Ile His Val Thr Val
785 790 795 800
Leu Gln Tyr Ser Tyr Met Val Thr Val Glu Tyr Pro Phe Ser Glu Ala
805 810 815
Gln Ser Lys Gly Asp Ile Leu Gln Arg Val Arg Glu Ile Arg Tyr Gln
820 825 830
Gly Gly Asn Arg Thr Asn Thr Gly Leu Ala Leu Arg Tyr Leu Ser Asp
835 840 845
His Ser Phe Leu Val Ser Gln Gly Asp Arg Glu Gln Ala Pro Asn Leu
850 855 860
Val Tyr Met Val Thr Gly Asn Pro Ala Ser Asp Glu Ile Lys Arg Leu
865 870 875 880
Pro Gly Asp Ile Gln Val Val Pro Ile Gly Val Gly Pro Asn Ala Asn
885 890 895
Val Gln Glu Leu Glu Arg Ile Gly Trp Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ile
900 905 910
Gln Asp Phe Glu Thr Leu Pro Arg Glu Ala Pro Asp Leu Val Leu Gln
915 920 925
Arg Cys Cys Ser Gly Glu Gly Leu Gln Ile Pro Thr Leu Ser Pro Ala
930 935 940
Pro Asp Cys Ser Gln Pro Leu Asp Val Ile Leu Leu Leu Asp Gly Ser
945 950 955 960
Ser Ser Phe Pro Ala Ser Tyr Phe Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys
965 970 975
Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn Ile Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser
980 985 990
Val Leu Gln Tyr Gly Ser Ile Thr Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val
995 1000 1005
Val Pro Glu Lys Ala His Leu Leu Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg
1010 1015 1020
Glu Gly Gly Pro Ser Gln Ile Gly Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg
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Tyr Leu Thr Ser Glu Met His Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala
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Val Val Ile Leu Val Thr Asp Val Ser Val Asp Ser Val Asp Ala Ala
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Gly Asp Ser Asn Val Val Lys Leu Gln Arg Ile Glu Asp Leu Pro Thr
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Met Val Thr Leu Gly Asn Ser Phe Leu His Lys Leu Cys Ser Gly Phe
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Val Arg Ile Cys Met Asp Glu Asp Gly Asn Glu Lys Arg Pro Gly Asp
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Arg His Ile Val Thr Phe Asp Gly Gln Asn Phe Lys Leu Thr Gly Ser
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Cys Ser Tyr Val Leu Phe Gln Asn Lys Glu Gln Asp Leu Glu Val Ile
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Leu His Asn Gly Ala Cys Ser Pro Gly Ala Arg Gln Gly Cys Met Lys
1250 1255 1260
Ser Ile Glu Val Lys His Ser Ala Leu Ser Val Glu Leu His Ser Asp
1265 1270 1275 1280
Met Glu Val Thr Val Asn Gly Arg Leu Val Ser Val Pro Tyr Val Gly
1285 1290 1295
Gly Asn Met Glu Val Asn Val Tyr Gly Ala Ile Met His Glu Val Arg
1300 1305 1310
Phe Asn His Leu Gly His Ile Phe Thr Phe Thr Pro Gln Asn Asn Glu
1315 1320 1325
Phe Gln Leu Gln Leu Ser Pro Lys Thr Phe Ala Ser Lys Thr Tyr Gly
1330 1335 1340
Leu Cys Gly Ile Cys Asp Glu Asn Gly Ala Asn Asp Phe Met Leu Arg
1345 1350 1355 1360
Asp Gly Thr Val Thr Thr Asp Trp Lys Thr Leu Val Gln Glu Trp Thr
1365 1370 1375
Val Gln Arg Pro Gly Gln Thr Cys Gln Pro Ile Leu Glu Glu Gln Cys
1380 1385 1390
Leu Val Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu Leu Leu Pro Leu Phe
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Ala Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala Thr Phe Tyr Ala Ile Cys
1410 1415 1420
Gln Gln Asp Ser Ser His Gln Glu Gln Val Cys Glu Val Ile Ala Ser
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Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn Gly Val Cys Val Asp Trp Arg Thr
1445 1450 1455
Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser Cys Pro Pro Ser Leu Val Tyr Asn His
1460 1465 1470
Cys Glu His Gly Cys Pro Arg His Cys Asp Gly Asn Val Ser Ser Cys
1475 1480 1485
Gly Asp His Pro Ser Glu Gly Cys Phe Cys Pro Pro Asp Lys Val Met
1490 1495 1500
Leu Glu Gly Ser Cys Val Pro Glu Glu Ala Cys Thr Gln Cys Ile Gly
1505 1510 1515 1520
Glu Asp Gly Val Gln His Gln Phe Leu Glu Ala Trp Val Pro Asp His
1525 1530 1535
Gln Pro Cys Gln Ile Cys Thr Cys Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys
1540 1545 1550
Thr Thr Gln Pro Cys Pro Thr Ala Lys Ala Pro Thr Cys Gly Leu Cys
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Glu Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln Cys Cys Pro Glu Tyr
1570 1575 1580
Glu Cys Val Cys Asp Pro Val Ser Cys Asp Leu Pro Pro Val Pro His
1585 1590 1595 1600
Cys Glu Arg Gly Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly Glu Cys Arg
1605 1610 1615
Pro Asn Phe Thr Cys Ala Cys Arg Lys Glu Glu Cys Lys Arg Val Ser
1620 1625 1630
Pro Pro Ser Cys Pro Pro His Arg Leu Pro Thr Leu Arg Lys Thr Gln
1635 1640 1645
Cys Cys Asp Glu Tyr Glu Cys Ala Cys Asn Cys Val Asn Ser Thr Val
1650 1655 1660
Ser Cys Pro Leu Gly Tyr Leu Ala Ser Thr Ala Thr Asn Asp Cys Gly
1665 1670 1675 1680
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Thr Ile Tyr Pro Val Gly Gln Phe Trp Glu Glu Gly Cys Asp Val Cys
1700 1705 1710
Thr Cys Thr Asp Met Glu Asp Ala Val Met Gly Leu Arg Val Ala Gln
1715 1720 1725
Cys Ser Gln Lys Pro Cys Glu Asp Ser Cys Arg Ser Gly Phe Thr Tyr
1730 1735 1740
Val Leu His Glu Gly Glu Cys Cys Gly Arg Cys Leu Pro Ser Ala Cys
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Glu Val Val Thr Gly Ser Pro Arg Gly Asp Ser Gln Ser Ser Trp Lys
1765 1770 1775
Ser Val Gly Ser Gln Trp Ala Ser Pro Glu Asn Pro Cys Leu Ile Asn
1780 1785 1790
Glu Cys Val Arg Val Lys Glu Glu Val Phe Ile Gln Gln Arg Asn Val
1795 1800 1805
Ser Cys Pro Gln Leu Glu Val Pro Val Cys Pro Ser Gly Phe Gln Leu
1810 1815 1820
Ser Cys Lys Thr Ser Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu Arg Met
1825 1830 1835 1840
Glu Ala Cys Met Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly Lys Thr Val
1845 1850 1855
Met Ile Asp Val Cys Thr Thr Cys Arg Cys Met Val Gln Val Gly Val
1860 1865 1870
Ile Ser Gly Phe Lys Leu Glu Cys Arg Lys Thr Thr Cys Asn Pro Cys
1875 1880 1885
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1890 1895 1900
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1925 1930 1935
Cys Lys Val Asn Glu Arg Gly Glu Tyr Phe Trp Glu Lys Arg Val Thr
1940 1945 1950
Gly Cys Pro Pro Phe Asp Glu His Lys Cys Leu Ala Glu Gly Gly Lys
1955 1960 1965
Ile Met Lys Ile Pro Gly Thr Cys Cys Asp Thr Cys Glu Glu Pro Glu
1970 1975 1980
Cys Asn Asp Ile Thr Ala Arg Leu Gln Tyr Val Lys Val Gly Ser Cys
1985 1990 1995 2000
Lys Ser Glu Val Glu Val Asp Ile His Tyr Cys Gln Gly Lys Cys Ala
2005 2010 2015
Ser Lys Ala Met Tyr Ser Ile Asp Ile Asn Asp Val Gln Asp Gln Cys
2020 2025 2030
Ser Cys Cys Ser Pro Thr Arg Thr Glu Pro Met Gln Val Ala Leu His
2035 2040 2045
Cys Thr Asn Gly Ser Val Val Tyr His Glu Val Leu Asn Ala Met Glu
2050 2055 2060
Cys Lys Cys Ser Pro Arg Lys Cys Ser Lys
2065 2070
<210> 166
<211> 434
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Met Ser Ile Glu Lys Ile Trp Ala Arg Glu Ile Leu Asp Ser Arg Gly
1 5 10 15
Asn Pro Thr Val Glu Val Asp Leu Tyr Thr Ala Lys Gly Leu Phe Arg
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35 40 45
Leu Arg Asp Gly Asp Lys Gln Arg Tyr Leu Gly Lys Gly Val Leu Lys
50 55 60
Ala Val Asp His Ile Asn Ser Thr Ile Ala Pro Ala Leu Ile Ser Ser
65 70 75 80
Gly Leu Ser Val Val Glu Gln Glu Lys Leu Asp Asn Leu Met Leu Glu
85 90 95
Leu Asp Gly Thr Glu Asn Lys Ser Lys Phe Gly Ala Asn Ala Ile Leu
100 105 110
Gly Val Ser Leu Ala Val Cys Lys Ala Gly Ala Ala Glu Arg Glu Leu
115 120 125
Pro Leu Tyr Arg His Ile Ala Gln Leu Ala Gly Asn Ser Asp Leu Ile
130 135 140
Leu Pro Val Pro Ala Phe Asn Val Ile Asn Gly Gly Ser His Ala Gly
145 150 155 160
Asn Lys Leu Ala Met Gln Glu Phe Met Ile Leu Pro Val Gly Ala Glu
165 170 175
Ser Phe Arg Asp Ala Met Arg Leu Gly Ala Glu Val Tyr His Thr Leu
180 185 190
Lys Gly Val Ile Lys Asp Lys Tyr Gly Lys Asp Ala Thr Asn Val Gly
195 200 205
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210 215 220
Glu Leu Val Lys Glu Ala Ile Asp Lys Ala Gly Tyr Thr Glu Lys Ile
225 230 235 240
Val Ile Gly Met Asp Val Ala Ala Ser Glu Phe Tyr Arg Asp Gly Lys
245 250 255
Tyr Asp Leu Asp Phe Lys Ser Pro Thr Asp Pro Ser Arg Tyr Ile Thr
260 265 270
Gly Asp Gln Leu Gly Ala Leu Tyr Gln Asp Phe Val Arg Asp Tyr Pro
275 280 285
Val Val Ser Ile Glu Asp Pro Phe Asp Gln Asp Asp Trp Ala Ala Trp
290 295 300
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305 310 315 320
Thr Val Thr Asn Pro Lys Arg Ile Glu Arg Ala Val Glu Glu Lys Ala
325 330 335
Cys Asn Cys Leu Leu Leu Lys Val Asn Gln Ile Gly Ser Val Thr Glu
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355 360 365
Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr Glu Asp Thr Phe Ile Ala Asp Leu
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Val Val Gly Leu Cys Thr Gly Gln Ile Lys Thr Gly Ala Pro Cys Arg
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Val Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
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Met Ser Arg Arg Ala Ser Leu Ser Asp Ile Gly Phe Gly Lys Leu Glu
35 40 45
Thr Tyr Val Lys Leu Asp Lys Leu Gly Glu Gly Thr Tyr Ala Thr Val
50 55 60
Phe Lys Gly Arg Ser Lys Leu Thr Glu Asn Leu Val Ala Leu Lys Glu
65 70 75 80
Ile Arg Leu Glu His Glu Glu Gly Ala Pro Cys Thr Ala Ile Arg Glu
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ile His Leu Leu Ser Ser Leu Leu Val Tyr Glu Ser Lys Ser Arg Met
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Ser Ala Glu Ala Ala Leu Ser His Ser Tyr Phe Arg Ser Leu Gly Glu
325 330 335
Arg Val His Gln Leu Glu Asp Thr Ala Ser Ile Phe Ser Leu Lys Glu
340 345 350
Ile Gln Leu Gln Lys Asp Pro Gly Tyr Arg Gly Leu Ala Phe Gln Gln
355 360 365
Pro Gly Arg Gly Lys Asn Arg Arg Gln Ser Ile Phe
370 375 380
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Met Ala Glu Ala Ser Ser Asp Pro Gly Ala Glu Glu Arg Glu Glu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Pro Thr Ala Gln Trp Ser Val Glu Asp Glu Glu Glu Ala Val
20 25 30
His Glu Gln Cys Gln His Glu Arg Asp Arg Gln Leu Gln Ala Gln Asp
35 40 45
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50 55 60
Leu Ser Leu Lys Pro Ser Glu Ala Pro Glu Leu Asp Glu Asp Glu Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Gln Gly Ala Leu Asp Ser Gly Glu Pro Pro Gln Cys Arg Ser Pro
100 105 110
Glu Gly Glu Gln Glu Asp Arg Pro Gly Leu His Ala Tyr Glu Lys Glu
115 120 125
Asp Ser Asp Glu Val His Leu Glu Glu Leu Ser Leu Ser Lys Glu Gly
130 135 140
Pro Gly Pro Glu Asp Thr Val Gln Asp Asn Leu Gly Ala Ala Gly Ala
145 150 155 160
Glu Glu Glu Gln Glu Glu His Gln Lys Cys Gln Gln Pro Arg Thr Pro
165 170 175
Ser Pro Leu Val Leu Glu Gly Thr Ile Glu Gln Ser Ser Pro Pro Leu
180 185 190
Ser Pro Thr Thr Lys Leu Ile Asp Arg Thr Glu Ser Leu Asn Arg Ser
195 200 205
Ile Glu Lys Ser Asn Ser Val Lys Lys Ser Gln Pro Asp Leu Pro Ile
210 215 220
Ser Lys Ile Asp Gln Trp Leu Glu Gln Tyr Thr Gln Ala Ile Glu Thr
225 230 235 240
Ala Gly Arg Thr Pro Lys Leu Ala Arg Gln Ala Ser Ile Glu Leu Pro
245 250 255
Ser Met Ala Val Ala Ser Thr Lys Ser Arg Trp Glu Thr Gly Glu Val
260 265 270
Gln Ala Gln Ser Ala Ala Lys Thr Pro Ser Cys Lys Asp Ile Val Ala
275 280 285
Gly Asp Met Ser Lys Lys Ser Leu Trp Glu Gln Lys Gly Gly Ser Lys
290 295 300
Thr Ser Ser Thr Ile Lys Ser Thr Pro Ser Gly Lys Arg Tyr Lys Phe
305 310 315 320
Val Ala Thr Gly His Gly Lys Tyr Glu Lys Val Leu Val Glu Gly Gly
325 330 335
Pro Ala Pro
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<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Pro Arg Arg Pro Ala Pro Leu Pro Ala Arg Pro Pro Gly Ala Leu
35 40 45
Gly Ser Val Leu Arg Pro Leu Arg Ala Arg Pro Gly Cys Arg Pro Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Arg Arg His Arg Arg Pro Gly Gly Phe Pro Leu Ala Trp Gly Ser
85 90 95
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100 105 110
Leu Ala Gly Gly Ala Ala Pro Gly Val Ala Arg Ala Gln Arg Pro Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Arg Ser His Pro Gly Gly Pro Gly Ser Pro Arg Gly
130 135 140
Gly Gly Thr Val Gly Pro Gly Asp Arg Gly Pro Ala Ala Ala Asp Gly
145 150 155 160
Gly Arg Pro Gln Arg Thr Val Arg Ala Ala Glu Thr Arg Gly Ala Ala
165 170 175
Ala Ala Pro Pro Leu Thr Leu Glu Gly Pro Val Gln Ser His His Gly
180 185 190
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195 200 205
Leu Gly Ala Cys Thr Arg Pro Val Asp Val Arg Asp Ser Gly Gly Arg
210 215 220
Pro Leu Pro Pro Pro Asp Thr Leu Ala Ser Ala Gly Asp Phe Leu Cys
225 230 235 240
Thr Met
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<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro Met Ala Glu Gly
20 25 30
Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met Asp Val Tyr Gln
35 40 45
Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp Ile Phe Gln Glu
50 55 60
Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu
65 70 75 80
Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro
85 90 95
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100 105 110
Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln His Asn Lys Cys
115 120 125
Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu Lys Lys Ser Val
130 135 140
Arg Gly Lys Gly Lys Gly Gln Lys Arg Lys Arg Lys Lys Ser Arg Tyr
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr Cys Lys Cys Ser Cys Lys Asn Thr
180 185 190
Asp Ser Arg Cys Lys Ala Arg Gln Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys
195 200 205
Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg
210 215
<210> 171
<211> 149
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Met Pro Val Met Arg Leu Phe Pro Cys Phe Leu Gln Leu Leu Ala Gly
1 5 10 15
Leu Ala Leu Pro Ala Val Pro Pro Gln Gln Trp Ala Leu Ser Ala Gly
20 25 30
Asn Gly Ser Ser Glu Val Glu Val Val Pro Phe Gln Glu Val Trp Gly
35 40 45
Arg Ser Tyr Cys Arg Ala Leu Glu Arg Leu Val Asp Val Val Ser Glu
50 55 60
Tyr Pro Ser Glu Val Glu His Met Phe Ser Pro Ser Cys Val Ser Leu
65 70 75 80
Leu Arg Cys Thr Gly Cys Cys Gly Asp Glu Asn Leu His Cys Val Pro
85 90 95
Val Glu Thr Ala Asn Val Thr Met Gln Leu Leu Lys Ile Arg Ser Gly
100 105 110
Asp Arg Pro Ser Tyr Val Glu Leu Thr Phe Ser Gln His Val Arg Cys
115 120 125
Glu Cys Arg Pro Leu Arg Glu Lys Met Lys Pro Glu Arg Cys Gly Asp
130 135 140
Ala Val Pro Arg Arg
145
<210> 172
<211> 483
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Phe His Lys Leu Lys Thr Met Lys His Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Val Phe Leu Val Lys Ser Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe
20 25 30
Phe Ser Ala Arg Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala
35 40 45
Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
50 55 60
Ala Arg Pro Ala Lys Ala Ala Ala Thr Gln Lys Lys Val Glu Arg Lys
65 70 75 80
Ala Pro Asp Ala Gly Gly Cys Leu His Ala Asp Pro Asp Leu Gly Val
85 90 95
Leu Cys Pro Thr Gly Cys Gln Leu Gln Glu Ala Leu Leu Gln Gln Glu
100 105 110
Arg Pro Ile Arg Asn Ser Val Asp Glu Leu Asn Asn Asn Val Glu Ala
115 120 125
Val Ser Gln Thr Ser Ser Ser Ser Phe Gln Tyr Met Tyr Leu Leu Lys
130 135 140
Asp Leu Trp Gln Lys Arg Gln Lys Gln Val Lys Asp Asn Glu Asn Val
145 150 155 160
Val Asn Glu Tyr Ser Ser Glu Leu Glu Lys His Gln Leu Tyr Ile Asp
165 170 175
Glu Thr Val Asn Ser Asn Ile Ala Thr Asn Leu Arg Val Leu Arg Ser
180 185 190
Ile Leu Glu Asn Leu Arg Ser Lys Ile Gln Lys Leu Glu Ser Asp Val
195 200 205
Ser Ala Gln Met Glu Tyr Cys Arg Thr Pro Cys Thr Val Ser Cys Asn
210 215 220
Ile Pro Val Val Ser Gly Lys Glu Cys Glu Glu Ile Ile Arg Lys Gly
225 230 235 240
Gly Glu Thr Ser Glu Met Tyr Leu Ile Gln Pro Asp Ser Ser Val Lys
245 250 255
Pro Tyr Arg Val Tyr Cys Asp Met Asn Thr Glu Asn Gly Gly Trp Thr
260 265 270
Val Ile Gln Asn Arg Gln Asp Gly Ser Val Asp Phe Gly Arg Lys Trp
275 280 285
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290 295 300
Lys Asn Tyr Cys Gly Leu Pro Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Asp Lys
305 310 315 320
Ile Ser Gln Leu Thr Arg Met Gly Pro Thr Glu Leu Leu Ile Glu Met
325 330 335
Glu Asp Trp Lys Gly Asp Lys Val Lys Ala His Tyr Gly Gly Phe Thr
340 345 350
Val Gln Asn Glu Ala Asn Lys Tyr Gln Ile Ser Val Asn Lys Tyr Arg
355 360 365
Gly Thr Ala Gly Asn Ala Leu Met Asp Gly Ala Ser Gln Leu Met Gly
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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Pro Gln Gln
<210> 173
<211> 679
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
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1 5 10 15
Leu Cys Ser Arg Asn Pro Ala Met Val Asn Glu Ala Arg Gly Asn Ser
20 25 30
Ser Leu Asn Pro Cys Leu Glu Gly Ser Ala Ser Ser Gly Ser Glu Ser
35 40 45
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Lys Trp Phe Ser Leu Glu Phe Phe Pro Pro Arg Thr Ala Glu Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ile Thr Gly His Leu His Lys Ala Lys Gln Leu Gly Leu Lys Asn Ile
165 170 175
Met Ala Leu Arg Gly Asp Pro Ile Gly Asp Gln Trp Glu Glu Glu Glu
180 185 190
Gly Gly Phe Asn Tyr Ala Val Asp Leu Val Lys His Ile Arg Ser Glu
195 200 205
Phe Gly Asp Tyr Phe Asp Ile Cys Val Ala Gly Tyr Pro Lys Gly His
210 215 220
Pro Glu Ala Gly Ser Phe Glu Ala Asp Leu Lys His Leu Lys Glu Lys
225 230 235 240
Val Ser Ala Gly Ala Asp Phe Ile Ile Thr Gln Leu Phe Phe Glu Ala
245 250 255
Asp Thr Phe Phe Arg Phe Val Lys Ala Cys Thr Asp Met Gly Ile Thr
260 265 270
Cys Pro Ile Val Pro Gly Ile Phe Pro Ile Gln Gly Tyr His Ser Leu
275 280 285
Arg Gln Leu Val Lys Leu Ser Lys Leu Glu Val Pro Gln Glu Ile Lys
290 295 300
Asp Val Ile Glu Pro Ile Lys Asp Asn Asp Ala Ala Ile Arg Asn Tyr
305 310 315 320
Gly Ile Glu Leu Ala Val Ser Leu Cys Gln Glu Leu Leu Ala Ser Gly
325 330 335
Leu Val Pro Gly Leu His Phe Tyr Thr Leu Asn Arg Glu Met Ala Thr
340 345 350
Thr Glu Val Leu Lys Arg Leu Gly Met Trp Thr Glu Asp Pro Arg Arg
355 360 365
Pro Leu Pro Trp Ala Leu Ser Ala His Pro Lys Arg Arg Glu Glu Asp
370 375 380
Val Arg Pro Ile Phe Trp Ala Ser Arg Pro Lys Ser Tyr Ile Tyr Arg
385 390 395 400
Thr Gln Glu Trp Asp Glu Phe Pro Asn Gly Arg Trp Gly Asn Ser Ser
405 410 415
Ser Pro Ala Phe Gly Glu Leu Lys Asp Tyr Tyr Leu Phe Tyr Leu Lys
420 425 430
Ser Lys Ser Pro Lys Glu Glu Leu Leu Lys Met Trp Gly Glu Glu Leu
435 440 445
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660 665 670
Ala Arg Glu Thr Glu Ala Pro
675
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
C12Q 1/02 C12Q 1/68 A
1/68 G01N 33/15 Z
G01N 33/15 33/50 Z
33/50 33/53 D
33/53 M
33/566
33/566 C12N 15/00 ZNAA
(72)発明者 林 浩司
大阪府大阪市此花区春日出中3丁目1番98
号 住友製薬株式会社内
Fターム(参考) 2G045 AA34 AA35 BB01 BB10 BB24
BB46 CB01 DA13 DA36 FB02
FB03
4B024 AA11 BA61 CA04 CA11 DA06
EA04 HA12
4B063 QA01 QA18 QA19 QQ02 QQ08
QQ53 QQ79 QQ96 QR08 QR14
QR20 QR32 QR36 QR42 QR50
QR55 QR56 QR62 QR77 QS25
QS34 QS36 QX02
4C084 AA17 NA14 ZA811 ZB212
ZC351
4H045 AA10 AA11 AA30 BA09 CA40
DA75 EA20 EA27 EA50 FA74
Claims (32)
- 【請求項1】配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2
2、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、3
4、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、4
6、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、5
8、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、7
0、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、8
2、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、10
5、106、107、108、109、110、111、112、113、114、11
5、116、117、118、119、120、121、122、123、124、12
5、126、127、128、129、130、131、132、133、134、13
5、136、137、138、139、140、141、142、143、144、14
5、146、147、148、149、150、151、152、153、154、15
5、156、157、158および159のいずれかに記載の塩基配
列において、連続する少なくとも15塩基を有するポリヌ
クレオチドおよび/またはそれに相補的なポリヌクレオ
チドからなる、糖尿病性腎症疾患マーカー。 - 【請求項2】糖尿病性腎症検出においてプローブまたは
プライマーとして使用される請求項1に記載の疾患マー
カー。 - 【請求項3】配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170、171、172および173のい
ずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を認識する
抗体である糖尿病性腎症の疾患マーカー。 - 【請求項4】糖尿病性腎症の検出においてプローブとし
て使用される請求項3に記載の疾患マーカー。 - 【請求項5】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む糖尿病
性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと請求項1また
は2に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、(b) 該
疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のRNAま
たはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、
上記疾患マーカーを指標として測定する工程、(c) 上記
(b)の測定結果に基づいて、糖尿病性腎症の罹患を判断
する工程。 - 【請求項6】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む糖尿病
性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、請求項1ま
たは2に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、1
7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2
9、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、4
1、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、5
3、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、6
5、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、7
7、78、79、80、81、82、83、84、85および86のいずれ
かに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させ
る工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合した生体
試料由来のRNAまたはそれから転写された相補的なポリ
ヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定す
る工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定結果が、
正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マー
カーへの結合量が増大していることを指標として、糖尿
病性腎症の罹患を判断する工程。 - 【請求項7】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む糖尿病
性腎症の検出方法: (a) 被験者の生体試料から調製されたRNAまたはそれか
ら転写された相補的なポリヌクレオチドと、請求項1ま
たは2に記載の疾患マーカーのうち、配列番号:87、8
8、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、10
0、101、102、103、104、105、106、107、108、109、11
0、111、112、113、114、115、116、117、118、119、12
0、121、122、123、124、125、126、127、128、129、13
0、131、132、133、134、135、136、137、138、139、14
0、141、142、143、144、145、146、147、148、149、15
0、151、152、153、154、155、156、157、158および159
のいずれかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを
結合させる工程、(b) 上記疾患マーカーに特異的に結合
した生体試料由来のRNAまたはそれから転写された相補
的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標とし
て測定する工程、(c) 上記(b)で得られる被験者の測定
結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して
疾患マーカーへの結合量が減少していることを指標とし
て、糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。 - 【請求項8】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む糖尿病
性腎症の検出方法:(a) 被験者の生体試料から調製され
た蛋白質と請求項3または4に記載の疾患マーカーとを結
合させる工程、(b) 該疾患マーカーに結合した生体試料
由来の蛋白質またはその部分ペプチドを、上記疾患マー
カーを指標として測定する工程、(c) 上記(b)の測定結
果に基づいて、糖尿病性腎症の罹患を判断する工程。 - 【請求項9】工程(a)において用いられる疾患マーカー
が、配列番号:160、161、162、163、164、165、166、1
67、168、169、170および171のいずれかに記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質を認識する抗体であり、且つ工程
(c)における糖尿病性腎症の罹患の判断が、被験者につ
いて得られる測定結果を正常者について得られる測定結
果と対比して、疾患マーカーへの結合量が増大している
ことを指標としてなされるものである請求項8に記載の
糖尿病性腎症の検出方法。 - 【請求項10】工程(a)において用いられる疾患マーカー
が、配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を
有する蛋白質を認識する抗体であり、且つ工程(c)にお
ける糖尿病性腎症の罹患を判断する工程が、被験者につ
いて得られる測定結果を正常者について得られる測定結
果と対比して、疾患マーカーへの結合量が減少している
ことを指標として判断するものである請求項8に記載の
糖尿病性腎症の検出方法。 - 【請求項11】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、1
4、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、2
6、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、3
8、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、5
0、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、6
2、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、7
4、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、8
6、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、9
8、99、100、101、102、103、104、105、106、107、10
8、109、110、111、112、113、114、115、116、117、11
8、119、120、121、122、123、124、125、126、127、12
8、129、130、131、132、133、134、135、136、137、13
8、139、140、141、142、143、144、145、146、147、14
8、149、150、151、152、153、154、155、156、157、15
8および159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の発現を制御する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、2
1、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、9
3、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、10
4、105、106、107、108、109、110、111、112、113、11
4、115、116、117、118、119、120、121、122、123、12
4、125、126、127、128、129、130、131、132、133、13
4、135、136、137、138、139、140、141、142、143、14
4、145、146、147、148、149、150、151、152、153、15
4、155、156、157、158および159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、3
9、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5
1、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、6
3、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、7
5、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、8
7、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、9
9、100、101、102、103、104、105、106、107、108、10
9、110、111、112、113、114、115、116、117、118、11
9、120、121、122、123、124、125、126、127、128、12
9、130、131、132、133、134、135、136、137、138、13
9、140、141、142、143、144、145、146、147、148、14
9、150、151、152、153、154、155、156、157、158およ
び159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発
現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照
細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
(c) 上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、1
7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、2
9、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、4
1、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、5
3、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、6
5、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、7
7、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、8
9、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、10
1、102、103、104、105、106、107、108、109、110、11
1、112、113、114、115、116、117、118、119、120、12
1、122、123、124、125、126、127、128、129、130、13
1、132、133、134、135、136、137、138、139、140、14
1、142、143、144、145、146、147、148、149、150、15
1、152、153、154、155、156、157、158および159のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を変動
させる被験物質を選択する工程。 - 【請求項12】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、1
4、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、2
6、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、3
8、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、5
0、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、6
2、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、7
4、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85およ
び86のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現
を抑制する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、2
1、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85および86のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる工
程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、1
6、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2
8、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、4
0、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、5
2、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、6
4、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、7
6、77、78、79、80、81、82、83、84、85および86のい
ずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を測定
し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記
対応する遺伝子の発現量と比較する工程、(c) 上記(b)
の比較結果に基づいて、配列番号:1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
0、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、3
2、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、4
4、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、5
6、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、6
8、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、8
0、81、82、83、84、85および86のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子の発現量を減少させる被験物質を
選択する工程。 - 【請求項13】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、
98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、10
8、109、110、111、112、113、114、115、116、117、11
8、119、120、121、122、123、124、125、126、127、12
8、129、130、131、132、133、134、135、136、137、13
8、139、140、141、142、143、144、145、146、147、14
8、149、150、151、152、153、154、155、156、157、15
8および159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子
の発現を亢進する物質のスクリーニング方法: (a) 被験物質と配列番号:87、88、89、90、91、92、9
3、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、10
4、105、106、107、108、109、110、111、112、113、11
4、115、116、117、118、119、120、121、122、123、12
4、125、126、127、128、129、130、131、132、133、13
4、135、136、137、138、139、140、141、142、143、14
4、145、146、147、148、149、150、151、152、153、15
4、155、156、157、158および159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子を発現可能な細胞とを接触させる
工程、(b) 被験物質を接触させた細胞の、配列番号:8
7、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、9
9、100、101、102、103、104、105、106、107、108、10
9、110、111、112、113、114、115、116、117、118、11
9、120、121、122、123、124、125、126、127、128、12
9、130、131、132、133、134、135、136、137、138、13
9、140、141、142、143、144、145、146、147、148、14
9、150、151、152、153、154、155、156、157、158およ
び159のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発
現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照
細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
(c) 上記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:87、8
8、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、10
0、101、102、103、104、105、106、107、108、109、11
0、111、112、113、114、115、116、117、118、119、12
0、121、122、123、124、125、126、127、128、129、13
0、131、132、133、134、135、136、137、138、139、14
0、141、142、143、144、145、146、147、148、149、15
0、151、152、153、154、155、156、157、158および159
のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を
増加させる被験物質を選択する工程。 - 【請求項14】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:160、161、162、163、164、165、166、167、16
8、169、170、171、172および173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を変動させる物質の
スクリーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170、171、172および173のい
ずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能
な細胞または該細胞から調製した細胞画分とを接触させ
る工程、(b)被験物質を接触させた細胞または細胞画分
における配列番号:160、161、162、163、164、165、16
6、167、168、169、170、171、172および173のいずれか
に記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を測定
し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞もしく
は細胞画分における上記配列番号:160、161、162、16
3、164、165、166、167、168、169、170、171、172およ
び173のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質
の発現量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づ
いて、配列番号:160、161、162、163、164、165、16
6、167、168、169、170、171、172および173のいずれか
に記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を変動さ
せる被験物質を選択する工程。 - 【請求項15】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:160、161、162、163、164、165、166、167、16
8、169、170および171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の発現量を減少させる物質のスクリーニ
ング方法: (a)被験物質と配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞また
は該細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、
(b)被験物質を接触させた細胞または細胞画分における
配列番号:160、161、162、163、164、165、166、167、
168、169、170および171のいずれかに記載のアミノ酸配
列を有する蛋白質の発現量を測定し、該発現量を被験物
質を接触させない対照細胞もしくは細胞画分における上
記配列番号:160、161、162、163、164、165、166、16
7、168、169、170および171のいずれかに記載のアミノ
酸配列を有する蛋白質の発現量と比較する工程、(c)上
記(b)の比較結果に基づいて、配列番号:160、161、16
2、163、164、165、166、167、168、169、170および171
のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現
量を減少させる被験物質を選択する工程。 - 【請求項16】下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配列
番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋
白質の発現量を増加させる物質のスクリーニング方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を発現可能な細胞または該細胞
から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験物
質を接触させた細胞または細胞画分における配列番号:
172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の
発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対
照細胞もしくは細胞画分における上記配列番号:172ま
たは173で示されるアミノ酸配列を有する蛋白質の発現
量と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の発現量を増加させる被験物質を選択する工
程。 - 【請求項17】 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配
列番号:160、161、162、163、164、165、166、167、16
8、169、170、171、172および173のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を制御する
物質のスクリーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170、171、172および173のい
ずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶
液、細胞または該細胞から調製した細胞画分とを接触さ
せる工程、(b)被験物質を接触させた水溶液、細胞また
は細胞画分における配列番号:160、161、162、163、16
4、165、166、167、168、169、170、171、172および173
のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能
または活性を測定し、該機能または活性を被験物質を接
触させない対照水溶液、対照細胞または対照細胞画分に
おける上記配列番号:160、161、162、163、164、165、
166、167、168、169、170、171、172および173のいずれ
かに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活
性と比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、
配列番号:160、161、162、163、164、165、166、167、
168、169、170、171、172および173のいずれかに記載の
アミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を制御す
る被験物質を選択する工程。 - 【請求項18】 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配
列番号:160、161、162、163、164、165、166、167、16
8、169、170および171のいずれかに記載のアミノ酸配列
を有する蛋白質の機能または活性を抑制する物質のスク
リーニング方法: (a)被験物質と配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞ま
たは該細胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、
(b)被験物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分
における配列番号:160、161、162、163、164、165、16
6、167、168、169、170および171のいずれかに記載のア
ミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を測定し、
該機能または活性を被験物質を接触させない対照水溶
液、対照細胞または対照細胞画分における上記配列番
号:160、161、162、163、164、165、166、167、168、1
69、170および171のいずれかに記載のアミノ酸配列を有
する蛋白質の機能または活性と比較する工程、(c)上記
(b)の比較結果に基づいて、配列番号:160、161、162、
163、164、165、166、167、168、169、170および171の
いずれかに記載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能ま
たは活性を抑制する被験物質を選択する工程。 - 【請求項19】 下記の工程(a)、(b)および(c)を含む配
列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する
蛋白質の機能または活性を亢進する物質のスクリーニン
グ方法: (a)被験物質と配列番号:172または173で示されるアミ
ノ酸配列を有する蛋白質を含む水溶液、細胞または該細
胞から調製した細胞画分とを接触させる工程、(b)被験
物質を接触させた水溶液、細胞または細胞画分における
配列番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有す
る蛋白質の機能または活性を測定し、該機能または活性
を被験物質を接触させない対照水溶液、対照細胞または
対照細胞画分における上記配列番号:172または173で示
されるアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性と
比較する工程、(c)上記(b)の比較結果に基づいて、配列
番号:172または173で示されるアミノ酸配列を有する蛋
白質の機能または活性を亢進する被験物質を選択する工
程。 - 【請求項20】 糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤
の有効成分を探索するための方法である、請求項11乃至
19のいずれかに記載のスクリーニング方法。 - 【請求項21】 配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、2
1、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85および86のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子の発現を抑制する物質を有効成分とす
る糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。 - 【請求項22】 配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、2
1、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、3
3、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、4
5、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、5
7、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、6
9、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、8
1、82、83、84、85および86のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子の発現を抑制する物質が請求項12に記
載のスクリーニング法により得られるものである請求項
21に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。 - 【請求項23】 配列番号:87、88、89、90、91、92、9
3、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、10
4、105、106、107、108、109、110、111、112、113、11
4、115、116、117、118、119、120、121、122、123、12
4、125、126、127、128、129、130、131、132、133、13
4、135、136、137、138、139、140、141、142、143、14
4、145、146、147、148、149、150、151、152、153、15
4、155、156、157、158および159のいずれかに記載の塩
基配列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質を有効成
分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。 - 【請求項24】配列番号:87、88、89、90、91、92、93、
94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、1
05、106、107、108、109、110、111、112、113、114、1
15、116、117、118、119、120、121、122、123、124、1
25、126、127、128、129、130、131、132、133、134、1
35、136、137、138、139、140、141、142、143、144、1
45、146、147、148、149、150、151、152、153、154、1
55、156、157、158および159のいずれかに記載の塩基配
列を有する遺伝子の発現を亢進させる物質が請求項13に
記載のスクリーニング法により得られるものである請求
項23に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。 - 【請求項25】配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または
治療剤。 - 【請求項26】配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の発現量を減少させる
物質が請求項15に記載のスクリーニング方法により得ら
れるものである請求項25に記載の糖尿病性腎症の予防、
改善または治療剤。 - 【請求項27】配列番号:172または173で示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質を有効
成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療剤。 - 【請求項28】配列番号:172または173で示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の発現量を増加させる物質が請求
項16に記載のスクリーニング方法により得られるもので
ある請求項27に記載の糖尿病性腎症の予防、改善または
治療剤。 - 【請求項29】配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善
または治療剤。 - 【請求項30】配列番号:160、161、162、163、164、16
5、166、167、168、169、170および171のいずれかに記
載のアミノ酸配列を有する蛋白質の機能または活性を抑
制する物質が請求項18に記載のスクリーニング方法によ
り得られるものである請求項29に記載の糖尿病性腎症の
予防、改善または治療剤。 - 【請求項31】配列番号:172または173で示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進する物質
を有効成分とする糖尿病性腎症の予防、改善または治療
剤。 - 【請求項32】配列番号:172または173で示されるアミノ
酸配列を有する蛋白質の機能または活性を亢進する物質
が請求項19に記載のスクリーニング方法により得られる
ものである請求項31に記載の糖尿病性腎症の予防、改善
または治療剤。
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- 2002-02-13 JP JP2002035132A patent/JP2003235573A/ja active Pending
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