CN113736879B - 用于小细胞肺癌患者预后的系统及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于小细胞肺癌患者预后的系统及其应用。本发明公开的用于小细胞肺癌患者预后的系统，包括检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统与数据处理装置。实验证明，本发明的用于小细胞肺癌患者预后的系统是一个可靠的小细胞肺癌预后的预测模型，可用于小细胞肺癌患者预后，这可能成为临床有用的工具，有助于推进小细胞肺癌患者预后的精准预测和个体化综合治疗。本发明具有重要的应用价值。

Description

用于小细胞肺癌患者预后的系统及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域中，用于小细胞肺癌患者预后的系统及其应用。
背景技术
小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)是高致死性的高级别神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15％，五年生存率不足7％。尽管分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等新的治疗措施不断发展，小细胞肺癌患者的治疗策略近几十年仍未有明显的突破。大多数小细胞肺癌患者即使对化疗敏感，但治疗后快速产生耐药。且患者病情进展迅速，极易发生转移，治疗手段有限。因此，临床亟需精准筛选适合并获益的小细胞肺癌患者，找特定的方法来预测小细胞肺癌患者的转移预后，以便为小细胞肺癌患者的不同亚群设计最合适的管理方案。
研究表明，小细胞肺癌中，表观遗传学的失调与肿瘤进展和治疗抵抗密切相关。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是真核生物中最广泛存在的RNA修饰方式。该修饰方式可以调控多种RNA相关的生物学进程，包括RNA降解、稳定、翻译、剪切和运输，最终调节靶基因的表达。m6A相关的生物学过程是动态、多层面、可逆的过程，主要由甲基化酶、甲基转移酶和结合蛋白介导功能的发挥。m6A调节元件的异常，与转移异常密切相关。因此，m6A是参与肿瘤发生发展的重要因子，但其在小细胞肺癌中的调节机制和作用，目前研究寥寥无几。
鉴于小细胞肺癌的高度恶性及有限的治疗措施，建立预测小细胞肺癌预后预测模型意义重大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何对小细胞癌预后。
为解决上述技术问题，本发明首先提供了一种用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统，包括检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统。
上述系统中，所述检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统可包括也可为通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂和/或仪器。
上述系统中，所述通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂可包括检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物。所述引物可为序列表中序列1-22所示的22条单链DNA。
上述系统中，所述十一种基因表达量可为所述十一种基因相对于内参基因的相对表达量，所述通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂还可包括检测内参基因的引物。
在本发明的一个实施例中，所述内参基因为GAPDH基因。所述检测GAPDH基因的引物为序列表中序列23和24所示的2条单链DNA。
所述通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂可为检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物，也可由检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物与检测内参基因的引物组成，还可由检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物与荧光定量PCR所需的非引物试剂组成，还可由检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物、检测内参基因的引物与荧光定量PCR所需的非引物试剂组成。
所述荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的仪器可为PCR仪。
上述用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统还可包含数据处理装置；所述数据处理装置内设模块；所述模块具有如下(a1)和/或(a2)和/或(a3)和/或(a4)所示的功能：
(a1)根据待测小细胞肺癌患者的所述十一种基因相对表达量计算风险值，风险值＝(PRRC2A基因相对表达量×-0.1627)+(IGF2BP1基因相对表达量×-0.0702)+(METTL5基因相对表达量×0.4571)+(METTL14基因相对表达量×0.151)+(G3BP1基因相对表达量×0.1318)+(ZCCHC4基因相对表达量×0.1609)+(IGF2BP3基因相对表达量×-0.1672)+(RBM15B基因相对表达量×-0.2846)+(ALKBH5基因相对表达量×-0.2664)+(YTHDC2基因相对表达量×0.0212)+(IGF2BP2基因相对表达量×0.0184)；
(a2)确定阈值，将由多个待测小细胞肺癌患者组成的待测群体分为低风险组和高风险组；
(a3)按照如下标准确定来自于所述待测群体的待测小细胞肺癌患者的预后风险和/或预后总生存率：“来自于所述高风险组中的待测患者”的预后风险高于或候选高于“来自于所述低风险组中的待测患者”；“来自于所述低风险组中的待测患者”的预后总生存率高于或候选高于“来自于所述高风险组中的待测患者”；
(a4)按照如下标准确定非所述待测群体的其他待测小细胞肺癌患者预后风险和/或预后总生存率：风险值大于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后风险高或候选高，风险值小于等于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后风险低或候选低；风险值大于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后总生存率低或候选低，风险值小于等于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后总生存率高或候选高。
上述用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统可为检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统，还可以由检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统与所述数据处理装置组成。
所述离体小细胞肺癌组织可来自所述待预测小细胞肺癌患者的分离的小细胞肺癌组织经过福尔马林固定石蜡包埋制备的样本或来自所述待预测小细胞肺癌患者的分离的小细胞肺癌组织的冰冻切片。
根据所述风险值将所述待测群体分为低风险组和高风险组的方法可参照文献“LiZ,Li F,Peng Y,Fang J,Zhou J.Identification of three m6A-related mRNAssignature and risk score for the prognostication of hepatocellularcarcinoma.Cancer Med.2020Mar；9(5):1877-1889.doi:10.1002/cam4.2833.Epub2020Jan 13.”中的方法，具体可按照如下步骤进行：通过R语言软件的“survminer”软件包的“surv_cutpoint”功能确定阈值，比较所述待预测小细胞肺癌患者的风险值和所述阈值的大小，风险值大于阈值的患者被列入高风险组，风险值小于或等于阈值的患者被列入低风险组。
所述通过R语言软件的“survminer”软件包的“surv_cutpoint”确定阈值的方法具体如下：将待预测小细胞肺癌患者的风险值与匹配的预后信息输入至R语言软件中，在“survminer”软件包的“surv_cutpoint”的算法下，软件会自动计算出P值最小的分割点，该分割点即为高风险组和低风险组的阈值(最优cutoff点)。
所述检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统，也属于本发明的保护范围。
本发明还提供了所述用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统或所述的检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统或所述数据处理装置的应用，为(b1)-(b8)中的任一种：
(b1)制备小细胞肺癌患者预后产品；
(b2)小细胞肺癌患者预后；
(b3)制备用于小细胞肺癌患者预后风险评估的产品；
(b4)评估小细胞肺癌患者预后风险；
(b5)制备用于小细胞肺癌患者预后总生存率的产品；
(b6)评估小细胞肺癌患者预后总生存率
(b7)制备预测小细胞肺癌患者治疗疗效产品；
(b8)预测小细胞肺癌患者治疗疗效。
本发明还提供了PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因作为如下(c1)-(c4)中的任一种标志物的应用：
(c1)小细胞肺癌患者预后；
(c2)评估小细胞肺癌患者预后风险；
(c3)评估小细胞肺癌患者预后总生存率；
(c4)预测小细胞肺癌患者治疗疗效。
本发明还提供了以PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因作为如下(c1)-(c4)中的任一种标志物的检测所述十一种基因表达量的系统在(b1)-(b8)中的任一种应用：
(c1)小细胞肺癌患者预后；
(c2)评估小细胞肺癌患者预后风险；
(c3)评估小细胞肺癌患者预后总生存率；
(c4)预测小细胞肺癌患者治疗疗效；
(b1)制备小细胞肺癌患者预后产品；
(b2)小细胞肺癌患者预后；
(b3)制备用于小细胞肺癌患者预后风险评估的产品；
(b4)评估小细胞肺癌患者预后风险；
(b5)制备用于小细胞肺癌患者预后总生存率的产品；
(b6)评估小细胞肺癌患者预后总生存率
(b7)制备预测小细胞肺癌患者治疗疗效产品；
(b8)预测小细胞肺癌患者治疗疗效。
上文中，PRRC2A的GenBank号可为NM 004638.4、IGF2BP1的GenBank号可为NM_001160423.2、METTL5的GenBank号可为NM_001293186.2、METTL14的GenBank号可为NM_020961.4、G3BP1的GenBank号可为NM_005754.3、ZCCHC4的GenBank号可为NM_024936.3、IGF2BP3的GenBank号可为NM_006547.3、RBM15B的GenBank号可为NM_013286.5、ALKBH5的GenBank号可为NM_017758.4、YTHDC2的GenBank号可为NM_022828.5和IGF2BP2的GenBank号可为NM_006548.6。
本发明共整合了3个不同队列的277例小细胞肺癌病例的总生存期数据，基于m6A调节元件谱建立并验证了个体化的小细胞肺癌患者预后的预测模型，即m6A分子模型。3个独立队列包括77例国际队列数据、48例上海队列数据和152例FFPE组织的国家癌症中心队列(National Cancer Centre，NCC)数据。这是一个可靠的m6A小细胞肺癌预后的预测模型，可用于小细胞肺癌患者预后，这可能成为临床有用的工具，有助于推进小细胞肺癌患者预后的精准预测和个体化综合治疗。本发明具有重要的应用价值。
附图说明
图1为国际队列中m6A各调节元件的Kaplan-Meier生存分析，包括METTL3(a)(高表达＝62，低表达＝15)，METTL14(b)(高表达＝23，低表达＝54),METTL16(c)(高表达＝41,低表达＝36),METTL5(d)(高表达＝50,低表达＝27),WTAP(e)(高表达＝50,低表达＝27),VIRMA(f)(高表达＝39,低表达＝38),RBM15(g)(高表达＝13,低表达＝64),RBM15B(h)(高表达＝41,低表达＝36),ZC3H13(i)(高表达＝63，低表达＝14)，CBLL1(j)(高表达＝49，低表达＝28)，ZCCHC4(k)(高表达＝41，低表达＝36)，FTO(l)(高表达＝8，低表达＝69)，ALKBH5(m)(高表达＝20，低表达＝57)，YTHDF1(n)(高表达＝28，低表达＝49)，YTHDF2(o)(高表达)表达＝13，低表达＝64)，YTHDF3(p)(高表达＝32，低表达＝45)，YTHDC1(q)(高表达＝15，低表达＝62)，YTHDC2(r)(高表达＝40,低表达＝37),HNRNPA2B1(s)(高表达＝39,低表达＝38),HNRNPC(t)(高表达＝56,低表达＝21),FMR1(u)(高表达＝66，低表达＝11)，EIF3A(v)(高表达＝36，低表达＝41)，IGF2BP1(w)(高表达＝49，低表达＝28)，IGF2BP2(x)(高表达＝39，低表达＝38)，IGF2BP3(y)(高表达＝25，低表达＝52)，ELAVL1(z)(高表达＝23，低表达＝54)，G3BP1(aa)(高表达)表达＝56，低表达＝21)，G3BP2(ab)(高表达＝56，低表达＝21)，PRRC2A(ac)(高表达＝65，低表达＝12)和RBMX(ad)(高表达)＝61，低表达＝16)。
图2为m6A调节因子在小细胞肺癌中的临床分析。a为国际队列的小细胞肺癌中m6A调节剂的最佳截止生存分析的森林图。b，为偏似然偏差，100倍交叉验证。垂直虚线为最小值和1-SE标准的最佳值。c，为重要m6A调节元件的最小绝对收缩和选择模型。每条曲线对应一个m6A调节元件。
图3为不同队列中预测模型对预后的Kaplan-Meier生存曲线。a为国际队列中，高低风险组总生存期的Kaplan-Meier生存曲线。b为上海队列中，高低风险组总生存期的Kaplan-Meier生存曲线。c为NCC队列中，高低风险组总生存期的Kaplan-Meier生存曲线。
图4为预测模型1年、3年和5年生存的AUC曲线。
图5为不同临床因素对预后的预测能力。a为国际队列中不同临床因素对预后的预测能力；b为上海队列中不同临床因素对预后的预测能力；c为NCC队列中不同临床因素对预后的预测能力。“风险值”行为多因素Cox分析结果。
图6为预测模型在不同临床因素中的Kaplan-Meier生存曲线。a为国际队列中，预测模型在男性患者中的Kaplan-Meier生存曲线。b为国际队列中，预测模型在吸烟患者中的Kaplan-Meier生存曲线。c为NCC队列中，预测模型在男性患者中的Kaplan-Meier生存曲线。d为NCC队列中，预测模型在吸烟患者中的Kaplan-Meier生存曲线。
图7为国际队列中接受辅助化疗的患者的OS Kaplan-Meier生存曲线。
图8为NCC队列中接受辅助化疗的患者的OS(a)和PFS(b)的Kaplan-Meier生存曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中的总生存期(Overall Survival，OS)定义为从入组至任何原因导致的死亡或末次随访时间。无进展生存期(Progression-free Survival，PFS)定义为从手术后当天开始至进展或末次随访时间。
下述实施例中的总生存率定义为患者从某一特定时点开始随访，到某一特定时间尚能生存的概率。
实施例1、基于m6A建立的小细胞肺癌预后模型及模型验证
从GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)中下载GSE40275队列作为国际队列，用于构建小细胞肺癌预后标志物模型；下载GSE60052队列作为上海队列，用于上述模型的验证；并国家癌症中心收集小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋的FFPE组织作为NCC队列，用于模型验证。所有患者的临床特征如表1所示。
表1肺癌患者的临床特征
注：NA表示不可用
NCC队列中，小细胞肺癌患者的入选标准均如下：1)患者经过国家癌症中心诊断为小细胞肺癌；2)患者诊疗信息完善；3)患者病理组织经过2位临床病理医师的独立评估，均确认为小细胞肺癌；4)患者预后信息完善。
国际队列中50名患者接受辅助化疗，NCC队列中130名患者接受辅助化疗，辅助化疗以铂类药物为基础。
一、国际队列构建小细胞肺癌治疗疗效及预后标志物模型的构建与验证
1、小细胞肺癌m6A预测模型的构建
以国际队列(GSE40275)的77例小细胞肺癌患者作为训练集，构建小细胞肺癌m6A预后预测模型，具体步骤如下：
(1)确定各m6A调节元件的阈值。
通过R语言软件的“survminer”软件包的“surv_cutpoint”确定阈值，具体方法如下：将待预测m6A调节元件的表达值与匹配的预后信息，输入至R语言软件中，在“survminer”软件包的“surv_cutpoint”的算法下，软件会自动计算出P值最小的分割点，该分割点即为高风险组和低风险组的阈值(最优cutoff点)。
各元件阈值详见表1。各调节元件对预后的作用详见图1。
表1 m6A调节元件阈值
(2)为了建立小细胞肺癌患者m6A分子的治疗疗效及预后预测模型，采用单因素Cox比例回归模型，研究m6A相关基因对总生存期(OS)预后指标的影响
为了使预后模型更加优化和实用，采用逐步Cox比例风险回归模型，最终构建出一个包括如下11个基因的预后模型：PRRC2A(NM_004638.4)、IGF2BP1(NM_001160423.2)、METTL5(NM_001293186.2)、METTL14(NM_020961.4)、G3BP1(NM_005754.3)、ZCCHC4(NM_024936.3)、IGF2BP3(NM_006547.3)、RBM15B(NM_013286.5)、ALKBH5(NM_017758.4)、YTHDC2(NM_022828.5)和IGF2BP2(NM_006548.6)(图2中a)。
(3)根据每个患者目的基因的相对表达量，通过LASSO分析，得出如下公式用于计算每个患者的风险值：
风险值＝(PRRC2A基因相对表达量×-0.1627)+(IGF2BP1基因相对表达量×-0.0702)+(METTL5基因相对表达量×0.4571)+(METTL14基因相对表达量×0.151)+(G3BP1基因相对表达量×0.1318)+(ZCCHC4基因相对表达量×0.1609)+(IGF2BP3基因相对表达量×-0.1672)+(RBM15B基因相对表达量×-0.2846)+(ALKBH5基因相对表达量×-0.2664)+(YTHDC2基因相对表达量×0.0212)+(IGF2BP2基因相对表达量×0.0184)。(图2中b、c)
2、小细胞肺癌m6A预测模型的预后效用验证
(1)通过R语言软件的“survminer”软件包的“surv_cutpoint”确定阈值，具体方法如下：将待预测小细胞肺癌患者的风险值与匹配的预后信息，输入至R语言软件中，在“survminer”软件包的“surv_cutpoint”的算法下，软件会自动计算出P值最小的分割点，该分割点即为高风险组和低风险组的阈值(最优cutoff点)。
结果显示，国际队列中，计算出的阈值为-0.2152，患者风险值大于等于-0.2152的为高风险组，患者风险值小于-0.2152的为低风险组。
(2)采用Kaplan-Meier生存分析法分析国际队列的高风险组和低风险组患者的总生存率OS差异
利用Kaplan-Meier分析上述(1)得到的高风险组和低风险组的风险值和生存数据。Kaplan-Meier生存分析结果显示，国际队列中高风险组患者的OS比低分患者短(P<0.001)(图3中a)。
(3)预测模型的ROC分析
将国际队列患者的1年、3年和5年预后与预测模型进行ROC检验，结果显示，该预测模型对患者多时间段的预后均具有很好的预测价值，具体的，1年：AUC＝0.763,敏感度＝0.718，特异度＝0.732；3年：AUC＝0.856,敏感度＝0.897，特异度＝0.692；5年：AUC＝0.875,敏感度＝0.795，特异度＝0.857(图4)。
(4)不同临床亚组中预测模型的应用
在国际队列不同的临床亚组(性别、是否吸烟)中，预测模型效用也得到了很好的验证。
1)、对临床常用的病理参数，年龄、性别、是否吸烟和肿瘤分期与预测模型同时进行OS的多因素Cox分析，结果显示预测模型对OS的预测能力最好(P<0.001)(图5)。
2)、在性别亚组中，Kaplan-Meier生存分析结果显示，高风险组患者的OS比低风险患者短(P<0.001)(图6中a)。
3)、在是否吸烟亚组中，Kaplan-Meier生存分析结果显示，高风险组患者的OS比低风险患者短P<0.001(图6中b)。
3、小细胞肺癌m6A预测模型的治疗疗效效用验证
选择国际队列中，接收辅助化疗的50例患者，将高风险组(n＝31)和低风险组(n＝19)患者的风险值与OS生存数据进行Kaplan-Meier分析，结果显示，国际队列中接收辅助化疗的高风险组患者的OS比低分患者短(图7，P<0.001)。
二、小细胞肺癌治疗疗效及预后标志物模型的外部验证
1、上海队列的验证
(1)以来自GEO的48例小细胞肺癌患者作为训练集，患者m6A相关表达从GeneExpression Omnibus(GEO，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo，GSE60052)下获得。
(2)按照步骤(一)中1(3)的方法分别检测48例小细胞肺癌患者的11个基因的相对表达量，计算风险值。
(3)按照步骤(一)中的2(1)方法，确定OS阈值。
结果显示，上海队列中，计算出OS的阈值为-2.3054，并根据阈值，将患者分为高风险组和低风险组，患者风险值大于等于-2.3054的为高风险组，患者风险值小于-2.3054的为低风险组.
(4)采用Kaplan-Meier生存分析法分析高风险组和低风险组患者的总生存率OS差异
利用Kaplan-Meier分析上述(1)得到的高风险组和低风险组的风险值和生存数据。Kaplan-Meier生存分析结果显示，上海队列中高风险组患者的OS比低分患者短(P＝0.001)(图3中b)。
(5)不同临床亚组中预测模型的应用
在不同的临床亚组(性别、是否吸烟)中，预测模型效用也得到了很好的验证。
对临床常用的病理参数，年龄、性别、是否吸烟和肿瘤分期与预测模型同时进行OS的多因素Cox分析，结果显示预测模型对OS的预测能力最好(P＝0.033)(图5)。
2、NCC队列的验证
(1)NCC队列为来自国家癌症中心的152例SCLC患者，患者的石蜡标本提取RNA，通过PCR检测基因的表达量。
具体检测方法如下：
1)组织样本处理
a.取新鲜的食管鳞癌和癌旁组织，各100mg，放入2mL无酶EP管中，加入1mL RNAisoPlus(中国大连宝生物(TaKaRa)公司)；
b.加4粒灭菌后的钢珠，放入高速低温组织研磨仪，参数设置为50Hz，匀浆处理5min，去除组织匀浆液；
c.用4℃离心机，用12000rpm/min离心10min，吸取上清液加入新的EP管中，置于冰上。
2)RNA浓度测定
a.打开NanoDrop，选择RNA检测模式，用1μL无酶水清洗探头3次，吸水纸擦干；
b.用1μL无酶水，校准仪器，调零；
c.加1μL待测样品至探头，检测RNA浓度，检测完毕后，用吸水纸擦干；
d.重复上一步骤，至所有样品检测完成；
e.用无酶水清洗探头3次。
3)RNA质控
通过NanoDrop检测的RNA浓度，同时观察以下两个值：
a.A260/A280比值：为RNA浓度与蛋白浓度的比值，1.8-2.0间表示质控合格；
b.A260/A230比值：为RNA浓度与共提取污染的比值，1.8-2.2间表示质控合格。
4)反转录
用cDNA反转录试剂盒(中国大连宝生物(TaKaRa)公司)，具体如下：
a.去除基因组DNA：体系详见表2.
表2去除基因组DNA体系
在冰上进行配置反应体系，混匀并短暂离心，42℃反应2min。
b.反转录反应：体系详见表3。
表3反转录体系
将反应体系短暂离心并放置于PCR仪中，程序为37℃，15min，85℃反应5s，获得cDNA。
4)PCR扩增
采用SYBR Green试剂(中国大连宝生物(TaKaRa)公司)，通过循环阈值(Cyclethreshold valve,Ct)和标准曲线对起始模板进行定量分析。所需要的基因特异性引物均由捷瑞科技有限公司合成，检测各个目的基因和GAPDH基因的引物序列如表4所示。
以cDNA为模板，每个基因表达的检测需要设置三个复孔，其反应体系如下(表5)：
表4目的基因引物序列
表5 PCR扩增体系
按照上述体系进行配置，并在冰上避光加入到PCR仪器专用的八联排离心管中，涡旋混匀。注意轻弹无气泡后离心。
在ABI 7900HT荧光定量PCR仪中，设置反应条件如下：95℃ 10min；95℃ 10s，60℃10s，72℃ 10s，共40个循环，溶解曲线。以GAPDH作为内参，按公式ΔCt＝Ct Gene-Ct GAPDH进行数据分析，Folds＝2-ΔΔCt公式计算目的基因HNRNPC的相对表达量。
(2)按照步骤(一)中1(3)的方法分别对NCC队列地患者的11个基因的相对表达量，计算风险值。
(3)预测模型对NCC队列OS的预后预测
1)按照步骤(一)中的2(1)方法，确定OS阈值。结果确定阈值为0.2229，根据阈值，将患者分为高风险组和低风险组，患者风险值大于等于0.2229的为高风险组，患者风险值小于0.2229的为低风险组。
2)采用Kaplan-Meier生存分析法分析高风险组和低风险组患者的总生存率OS差异
利用Kaplan-Meier分析上述(1)得到的高风险组和低风险组的风险值和生存数据。Kaplan-Meier生存分析OS,结果显示，NCC队列中高风险组患者的OS比低分患者短(P<0.001)(图3中c)。
(4)不同临床亚组中预测模型的应用
在不同的临床亚组(性别、是否吸烟)中，预测模型效用也得到了很好的验证。
1)、对临床常用的病理参数，年龄、性别、是否吸烟和肿瘤分期与预测模型同时进行OS的多因素Cox分析，结果显示预测模型对OS的预测能力最好(P<0.001)(图5)
2)、在性别亚组中，Kaplan-Meier生存分析结果显示，高风险组患者的OS比低风险患者短(P＝0.002)(图6中c)。
3)、在是否吸烟亚组中，Kaplan-Meier生存分析结果显示，高风险组患者的OS比低风险患者短P＝0.003(图6中d)。
(3)、小细胞肺癌m6A预测模型的治疗疗效效用验证
选择NCC队列中，接收辅助化疗的130例患者，将高风险组和低风险组患者的风险值与OS生存数据进行Kaplan-Meier分析，结果显示，国际队列中接收辅助化疗的高风险组患者的OS比低分患者短(P<0.001)(图8中a)。将高风险组和低风险组患者的风险值与PFS生存数据进行Kaplan-Meier分析，结果显示，国际队列中接收辅助化疗的高风险组患者的PFS比低分患者短(P＝0.001)(图8中b)。
由于在标准治疗方案中获取肿瘤标本存在挑战，因此大规模调查很少见。综上所述，发明人证明了m6A修饰在SCLC中的重要性，并为SCLC患者开发了第一个也是最全面的基于多中心m6A调节元件的预后特征，也是第一个具有大样本量的SCLC多中心分子模型。这个m6A预测模型可以准确预测预后。m6A预测模型是SCLC的预后和预测工具。对m6A评分预测能力的进一步前瞻性验证将有助于人们有效治疗SCLC患者的能力。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
序列表
<110> 中国医学科学院肿瘤医院
<120> 用于小细胞肺癌患者预后的系统及其应用
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 1
accgataccc cactcctgat 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 2
cccacaggct ctactaagcg 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 3
gacccctgat gagaacgacc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 4
cggatcttcc gttgagccat 20
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 5
gtacgcggag tggcagaaa 19
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 6
cagaggacgt tgcagtagc 19
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 7
agttgggagc tgaaagtgcc 20
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 8
agccctgcaa gtttctcttg t 21
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 9
cacaaagacc tcagcgggat 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 10
ctcacggatt ggtctgggtc 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 11
cggagctgtc agttcttggt 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 12
agctcatgca accttggtgt 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 13
tgccaccatt cggaacatca 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 14
aatcgacttc tcagcagccc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 15
gggagcattc ggaccattga 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 16
ctcattttag cacaggcggc 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 17
tcaagcctat tcgggtgtcg 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 18
atccactgag cacagtcacg 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 19
cgtggctttg caagtcaagt 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 20
aatccaatgc catccagcca 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 21
gacaggtcct gctgaagtcc 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 22
tacccgagag ggtctcgatg 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 23
aaatcaagtg gggcgatgct 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 24
caaatgagcc ccagccttct 20

Claims (9)

1.用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统，包括检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统包括通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂和/或仪器。
3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于：所述通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂包括检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的引物。
4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于：所述引物为序列表中序列1-22所示的22条单链DNA。
5.根据权利要求3或4所述的系统，其特征在于：所述十一种基因表达量为所述十一种基因相对于内参基因的相对表达量，所述通过荧光定量PCR方法检测所述十一种基因表达量所需的试剂还包括检测内参基因的引物。
6.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于：所述用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统还包含数据处理装置；所述数据处理装置内设模块；所述模块具有如下（a1）和/或（a2）和/或（a3）和/或（a4）所示的功能：
（a1）根据待测小细胞肺癌患者的所述十一种基因相对表达量计算风险值，风险值=-0.1627×PRRC2A基因相对表达量-0.0702×IGF2BP1基因相对表达量+0.4571×METTL5基因相对表达量+0.151×METTL14基因相对表达量+0.1318×G3BP1基因相对表达量+0.1609×ZCCHC4基因相对表达量-0.1672×IGF2BP3基因相对表达量-0.2846×RBM15B基因相对表达量-0.2664×ALKBH5基因相对表达量+0.0212×YTHDC2基因相对表达量+0.0184×IGF2BP2基因相对表达量；
（a2）确定阈值，将由多个待测小细胞肺癌患者组成的待测群体分为低风险组和高风险组；
（a3）按照如下标准确定来自于所述待测群体的待测小细胞肺癌患者的预后风险和/或预后总生存率：“来自于所述高风险组中的待测患者”的预后风险高于或候选高于“来自于所述低风险组中的待测患者”；“来自于所述低风险组中的待测患者”的预后总生存率高于或候选高于“来自于所述高风险组中的待测患者”；
（a4）按照如下标准确定非所述待测群体的其他待测小细胞肺癌患者预后风险和/或预后总生存率：风险值大于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后风险高或候选高，风险值小于等于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后风险低或候选低；风险值大于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后总生存率低或候选低，风险值小于等于阈值的其他待测小细胞肺癌患者的预后总生存率高或候选高。
7.权利要求1至6中任一所述的检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统。
8.权利要求1至6中任一所述的用于预测小细胞肺癌患者治疗疗效或预后的系统，或权利要求1至6中任一所述的检测PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因表达量的系统的应用，为（b1）-（b4）中的任一种：
（b1）制备小细胞肺癌患者预后产品；
（b2）制备用于小细胞肺癌患者预后风险评估的产品；
（b3）制备用于小细胞肺癌患者预后总生存率的产品；
（b4）制备预测小细胞肺癌患者治疗疗效产品。
9.以PRRC2A、IGF2BP1、METTL5、METTL14、G3BP1、ZCCHC4、IGF2BP3、RBM15B、ALKBH5、YTHDC2和IGF2BP2十一种基因作为如下（c1）-（c4）中的任一种标志物的检测所述十一种基因表达量的系统的应用，所述应用为（b1）-（b4）中的任一种：
（c1）小细胞肺癌患者预后；
（c2）评估小细胞肺癌患者预后风险；
（c3）评估小细胞肺癌患者预后总生存率；
（c4）预测小细胞肺癌患者治疗疗效；
（b1）制备小细胞肺癌患者预后产品；
（b2）制备用于小细胞肺癌患者预后风险评估的产品；
（b3）制备用于小细胞肺癌患者预后总生存率的产品；
（b4）制备预测小细胞肺癌患者治疗疗效产品。
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