CN113215254A - 可用于评估肺腺癌预后的免疫-临床特征联合预测模型 - Google Patents

可用于评估肺腺癌预后的免疫-临床特征联合预测模型 Download PDF

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Abstract

本发明公开了可用于评估肺腺癌预后的免疫‑临床特征联合预测模型。本发明提供了亚裔肺腺癌患者预后风险预测系统，包括检测亚裔肺腺癌患者肿瘤样本的ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10个基因表达量的系统。本发明首次系统地研究了免疫‑临床预后模型指数。本研究首次系统地探讨了亚裔肺腺癌患者EGFR突变、免疫表型和预后之间的关系，并建立了与EGFR突变相关的复合免疫和临床模型。该模型可能是一个可靠且有前景的预后工具，并有助于进一步对患者进行个性化管理。

Description

可用于评估肺腺癌预后的免疫-临床特征联合预测模型
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及可用于评估肺腺癌预后的免疫-临床特征联合预测模型。
背景技术
众所周知，肺癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤。而作为最主要的肺部恶性肿瘤类型，肺腺癌(LUAD)严重危害人类健康和生命，全球每年死亡人数超过100万。目前虽然有许多成熟的治疗方法应用于肺腺癌，如化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，但患者的长期生存率仍不理想，平均5年生存率为16％。因此，迫切需要找到一个有效的预测工具能够评估疾病预后和患者生存，进而个体化地指导患者治疗。随着高通量测序以及多组学技术的发展，许多针对肺腺癌人群的预后模型被提出。肺腺癌作为一个具有明显种族异质性的瘤种，不仅体现在吸烟史，性别等临床特征上，而且肿瘤突变的类型也具有明显的不同。然而目前大多数预后模型都是基于西方肺腺癌人群的，很少有针对亚裔肺腺癌人群的预后模型。
近年来研究表明，EGFR作为亚裔肺腺癌人群的主要突变类型，而针对EGFR的靶向药物应用为EGFR突变的肺腺癌患者带来了良好的预后。但是通过探究EGFR的预后价值发现虽然EGFR突变状态在一定程度上能够预测患者生存，但是预测能力较弱。近年来，越来越多的人认为免疫系统在肿瘤的发展中起着重要的作用。肿瘤往往能够逃避免疫破坏，免疫系统的各种成分是致瘤和肿瘤进展的关键因素。因此，许多免疫相关指标也能够预测肺腺癌患者的预后。
然而，基于亚洲人群的数据，很少有研究全面探讨免疫相关特征对肺腺癌预后的影响。此外，考虑到EGFR突变的高频率，其对免疫表型的影响也需要探讨，以期能够建立一个针对亚洲肺腺癌人群与EGFR突变相关的免疫-临床特征联合预测模型，从而改善肺腺癌的预后。
发明内容
本发明目的是提供一种肺腺癌患者免疫基因对相关的预后风险预测系统。
本发明提供的系统，包括检测肺腺癌患者肿瘤样本的ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10个基因表达量的系统。
上述系统中，所述检测ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1基因表达量的系统包括检测各个基因表达量所需的试剂和/或仪器。
上述系统中，所述检测各个基因表达量所需的试剂和/或仪器为免疫组化检测各个基因表达量所需试剂及仪器。
在本发明的实施例中，检测各个基因表达量所需试剂及仪器具体包括检测ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因表达量的抗体，分别为抗人ANGPT4兔重组多克隆抗体(TA350852；OriGene，USA)、抗人BDNF兔重组单克隆抗体(ab108319，Abcam，美国)、抗人FABP7兔多克隆重组抗体(4836-1-AP，Proteintech，美国)、抗人INHBE兔重组多克隆抗体(ab254687；Abcam，美国)、抗人OXT兔重组单克隆抗体(MAB5296；Millipore，USA)、抗人SKALP(PI3)兔多克隆重组抗体(15963-1-AP；Proteintech，USA)、抗人S100A2兔重组单克隆抗体(ab109494；Abcam，USA)、抗人TIE2(TEK)兔多克隆重组抗体(19157-1-AP；Proteintech，USA)、抗人SEMA3G兔重组多克隆抗体(TA322270；OriGene，USA)和抗人SERPIND1兔重组多克隆抗体(TA313999；OriGene，USA)。
上述系统系统还包含数据处理装置；所述数据处理装置内设模块；
所述模块具有如下(a1)和(a2)所示的功能：
(a1)获得或检测待测肺腺癌群体中患者的肿瘤样本中的ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1基因的表达量，再根据各个基因表达量对如下5个基因对ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND进行EIGP打分，得到ANGPT4|BDNF的EIGP得分、FABP7|INHBE的EIGP得分、OXT|PI3的EIGP得分、S100A2|TEK的EIGP得分和SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分；
再将按照如下公式计算待测肺腺癌群体中患者的EIGPI值：
EIGPI值＝-1.140×ANGPT4|BDNF的EIGP得分+1.125×FABP7|INHBE的EIGP得分-1.040×OXT|PI3的EIGP得分+1.427×S100A2|TEK的EIGP得分+1.102×SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分；
再根据所述EIGPI值将所述待测肺腺癌群体中患者分为EIGPI高分组和EIGPI低分组；
具体方法如下：参照文献“Sun,X.Y.,S.Z.Yu,H.P.Zhang,J.Li,W.Z.Guo,andS.J.Zhang.A signature of 33 immune-related gene pairs predicts clinicaloutcome in hepatocellular carcinoma.Cancer Med.2020；9:2868-2878.”中的方法,具体方法如下：通过EIGPI值的中位值确定阈值，比较所述待预测肺腺癌患者的EIGPI值和所述阈值的大小，EIGPI值大于阈值的患者被列入EIGPI高分组，EIGPI值小于或等于阈值的患者被列入EIGPI低分组。阈值为2。
(a2)按照如下标准确定来自于所述待测肺腺癌群体中患者的预后总生存率：所述EIGPI高分组中的待测肺腺癌患者的总生存率低于或候选低于所述EIGPI低分组中的待测肺腺癌患者。
本发明另一个目的是提供肺腺癌患者免疫基因对-临床分期联合型预后风险预测系统。
本发明提供的系统，其包括上述第一个目的的系统和设于数据处理装置内的模块B；
所述模块B具有如下(b1)和(b2)所示的功能：
(b1)将上述系统中的模块A得到待测肺腺癌群体中患者的EIGPI值和该患者的临床分期，按照如下公式计算待测肺腺癌群体中患者的ICPMI值：
ICPMI值＝(0.926×EIGPI值)+(0.449×待测肺腺癌群体中患者的临床分期)；
所述待测肺腺癌患者的临床分期按照第八版国际肺癌分期指南进行临床评定，具体方法可参照文献“叶波,赵珩.第八版国际肺癌TNM分期修订稿解读[J].中国肺癌杂志,2016,19(6):337-342.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2016.06.07.”。
所述待测肺腺癌患者的临床分期为分期I(在上述公式中用1表示)，II(在上述公式中用2表示)，III(在上述公式中用3表示)或IV(在上述公式中用4表示)。
再根据所述ICPMI值将所述待测肺腺癌群体中患者分为ICPMI高分组和ICPMI低分组；
可参照文献“Sun,X.Y.,S.Z.Yu,H.P.Zhang,J.Li,W.Z.Guo,and S.J.Zhang.Asignature of 33 immune-related gene pairs predicts clinical outcome inhepatocellular carcinoma.Cancer Med.2020；9:2868-2878.”中的方法,具体方法如下：通过ICPMI值的中位值确定阈值，比较所述待预测肺腺癌患者的ICPMI值和所述阈值的大小，ICPMI值大于阈值的患者被列入ICPMI高分组，ICPMI值小于或等于阈值的患者被列入ICPMI低分组。阈值为2.637。
(b2)按照如下标准确定来自于所述待测肺腺癌群体中患者的预后总生存率：所述ICPMI高分组中的待测肺腺癌患者的总生存率低于或候选低于所述ICPMI低分组中的待测肺腺癌患者。
上述系统在如下(1)-(4)中至少一种中的应用也是本发明保护的范围：
(1)制备用于待测肺腺癌患者预后总生存率高低预测的产品；
(2)预测待测肺腺癌患者预后总生存率的高低；
ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因作为免疫相关基因在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用也是本发明保护的范围。
检测或获得ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因表达量的物质在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用也是本发明保护的范围。
检测或获得ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因表达量的物质和上述数据处理装置在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用也是本发明保护的范围。
上述应用中，所述肺腺癌患者预后风险预测为总生存率高低的预测和/或总生存期长短的预测。
上述EIGPs为与EGFR突变相关的多个免疫相关基因对(EIGPs)，在本发明的实施例中：ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND这5对，其中|表示间隔每对EIGP中的两个基因。
上述EIGP打分方法参见参考文献“B.Li,Y.Cui,M.Diehn,R.Li,Development andValidation of an Individualized Immune Prognostic Signature in Early-StageNonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer,JAMA oncology,3(2017)1529-1537.”
上述患者为肺腺癌患者，优选为亚裔肺腺癌患者。
本研究首次系统分析了亚裔肺腺癌患者与EGFR突变的关系。首次系统分析了亚裔肺腺癌患者样本中EGFR突变、免疫表型和预后之间的关系，构建了一个由EGFR相关免疫相关基因对(EIGPs)组成的预后模型。然后全面研究了该特征对总生存期(OS)的预测性能和临床意义。研究结果基于训练集的转录组数据分析，提出了以5个EIGPs为代表的EIGP指数(EIGPI)，该值与亚裔肺腺癌患者的OS显著相关，并在测试集中得到了良好的验证。此外，EIGPI的预后性能在另外一个独立的队列中使用蛋白水平进一步验证。分层分析和多变量Cox回归分析显示，EIGPI是一个独立的预后因素。当与临床分期相结合时，免疫-临床预后模型指数(ICPMI)在所有数据集中都显示出预后准确性的提高。本研究是首次系统地研究了免疫-临床预后模型指数。本研究首次系统地探讨了亚裔肺腺癌患者EGFR突变、免疫表型和预后之间的关系，并建立了与EGFR突变相关的免疫临床预后风险预测模型。该模型可能是一个可靠且有前景的预后工具，并有助于进一步对患者进行个性化管理。
附图说明
图1为针对亚裔肺腺癌患者预后评估系统肺腺癌人群的与EGFR突变相关的免疫临床预后预测模型构建及验证流程图。
图2为与EGFR突变相关的免疫相关基因对(EIGPs)组成的预后特征模型开发与验证结果图；(A)多变量Cox比例危险回归分析选出的五个EIGPs的预后值；(B)EIGPI对总生存期的ROC分析；(C)基于EIGPI的亚裔肺腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线；(D)GSE31210组中EIGPI对总生存期的ROC分析；(E)基于GSE31210集的EIGPI的亚裔肺腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线；(F)CICAMS组中EIGPI对总生存率的ROC分析；(G)基于CICAMS集中EIGPI的亚裔肺腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线。
图3为免疫-临床预后模型指数(ICPMI)开发与验证结果图；(A)ICPMI对总生存期的ROC分析；(B)基于ICPMI的亚裔肺腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线；(C)ICPMI对GSE31210组总生存率的ROC分析；(D)基于GSE31210集ICPMI的亚裔肺腺癌患者总体生存期的Kaplan-Meier生存曲线；(E)ICPMI对CICAMS组总生存期的ROC分析；(F)基于CICAMS集ICPMI的亚裔肺腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线。
图4为EIGs的10个基因的免疫组化染色强度不同评分级别的代表性图案。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的总生存期(Overall Survival，OS)定义为从治疗后至任何原因导致的死亡或末次随访时间(单位为年)。
下述实施例中的总生存率定义为患者从某一特定时点开始随访，到某一特定时间尚能生存的概率。
下述实施例中EIGPs为与EGFR突变相关的多对免疫相关基因对，每一对为一组EIGP，在本发明的实施例中具体为如下5对基因，记作5个EIGP：ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND1；
ANGPT4：NM_001322809.2；BDNF：NM_001143805.1；FABP7：NM_001319039.2；INHBE：NM_031479.5；OXT：NM_000915.4；PI3：NM_002638.4；S100A2：NM_001366406.1；TEK：NM_000459.5；SEMA3G；NM_020163.3；SERPIND1：NM_000185.4。
下述实施例中GIS2019、GSE31210队列的微阵列数据是从Gene ExpressionOmnibus(GEO，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)下载的。GIS2019队列纳入了169例在新加坡国立癌症中心(新加坡市)接受根治性手术的亚裔肺腺癌患者；GSE31210队列纳入了226例在国立癌症研究中央医院(东京市)接受根治性手术的亚裔肺腺癌患者；CICAMS队列纳入了2012年1月至2013年12月在中国医学科学院肿瘤医院(北京市)接受根治性手术的179例亚裔肺腺癌患者。这些患者均未进行术前治疗(如化疗、放疗和免疫治疗)。此外，所有入选患者的石蜡包埋样本和EGFR突变状态均可获得。所有入选患者在研究前都签署了书面知情同意书，研究有当地伦理委员会的监督。纳入患者的所有相应特征和各队列的临床结果见表1。
实施例1、基于与EGFR突变相关的免疫基因建立的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI和EIGPI联合临床信息建立的ICPMI模型及模型验证
本发明以由169例亚裔肺腺癌患者构成的GIS2019队列构建亚裔肺腺癌患者与EGFR突变相关的免疫基因预后标志物模型EIGPI和该EIGPI联合临床信息建立的ICPMI模型，并通过由226例亚裔肺腺癌患者构成的GSE31210肺腺队列和由179例亚裔肺腺癌患者石蜡组织标本构成的CICAMS队列对构建的模型进行验证。
亚裔肺腺癌患者的临床特征如表1所示。
表1为亚裔肺腺癌患者的临床特征
Figure BDA0002997226730000061
一、用GIS2019队列中EGFR突变相关的免疫基因构建亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI模型和ICPMI模型
A、EIGPI模型
1、EIGPI模型的构建
构建亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI模型的流程图如图1所示，具体步骤如下：
以来自GEO数据库中的GIS2019队列的169例亚裔肺腺癌患者作为训练训练。
收集了172个肿瘤组织和88个正常组织经转录组测序获得的原始Counts数据，以及GIS2019队列中169例亚裔肺腺癌患者的肿瘤组织经转录组测序获得的RSEM数据(https://src.gisapps.org/OncoSG_public/study/summary？id＝GIS031)。为了确定EGFR相关免疫相关基因(EIGs)，首先利用DESeq2 R软件包，在调整P值<0.05、log2(foldchange)>1的阈值下，确定了6223个肿瘤和正常组织之间差异表达的基因。然后，用同样的方法在这些基因中鉴定了649个EGFR突变型和野生型样本之间的差异基因。
然后，基于Immport数据库(https://immport.niaid.nih.gov)中提取的2240个免疫相关基因，从GIS2019队列获得85个EIGs。在从GIS2019队列中获得的85个EIGs中，有58个基因在所有数据集中被检测到。然后，利用这58个共享的EIGs，通过配对比较来构建699个EIGP。
对于每个样本，基因表达值进行配对比较，以获得每个EIGP的得分(0或1)：如果一个EIGP中第一个基因的表达值高于第二个基因，则EIGP得分为1；否则，EIGP得分为0。这种方法由于是基于基因表达水平间的相对比较，所以不需要提前对基因表达谱数据进行归一化处理。
然后，基于GIS2019数据集中的RSEM数据，使用单变量Cox比例危险回归模型评估了699个EIGP的预后价值。其次，为了最大限度地降低过拟合风险，应用LASSO Cox比例危险回归模型(glmnet R软件)，并选择最小标准。为了使预后特征更加优化和实用，采用多变量Cox回归模型，选择最优预后价值的EIGP构成EIGP指数(EIGPI)。EIGPI通过公式计算，包括将所选EIGPs的得分按各自的系数加权。然后应用X-tile3.6.1软件确定最佳阈值(cut off值)，将患者分为EIGPI高或EIGPI低组。在三个独立的队列中，使用接收者操作特征曲线(ROC)和Kaplan-Meier生存分析评估了新型EIGPI对OS的预测能力。此外，还进行了单变量和多变量Cox回归分析，以研究EIGPI是否是一个独立的预后危险因素。
最终构建出一个包括ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND1这5个基因对的预测模型(图2A)。
2、EIGPI模型预测预后总生存期的方法
1)获取GIS2019肺腺癌队列(169例亚裔肺腺癌患者)中每个肺腺癌患者的肺腺癌组织中的ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND1这10个基因的表达量，ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND分别为5组EIGP，将EIGP中每对基因表达值进行配对比较，如果一个EIGP中第一个基因(|前面的基因)的表达值高于第二个基因(|后面的基因)，则EIGP得分为1；否则，EIGP得分为0(方法参考如下文献：B.Li,Y.Cui,M.Diehn,R.Li,Development and Validation of anIndividualized Immune Prognostic Signature in Early-Stage Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer,JAMA oncology,3(2017)1529-1537)；得到每个肺腺癌患者的5组EIGP得分。
2)每个肺腺癌患者的5组EIGP得分依照如下公式计算每个患者的EIGPI值：
EIGPI值＝-1.140×ANGPT4|BDNF的EIGP得分+1.125×FABP7|INHBE的EIGP得分-1.040×OXT|PI3的EIGP得分+1.427×S100A2|TEK的EIGP得分+1.102×SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分。
每个患者对应的5对基因的EIGPI值的检测结果如表2所示。
表2为GIS2019队列-EIGPI
Figure BDA0002997226730000081
Figure BDA0002997226730000091
Figure BDA0002997226730000101
Figure BDA0002997226730000111
Figure BDA0002997226730000121
Figure BDA0002997226730000131
上表中，第1列为患者编号，第2列为总生存期(年)，第3列中死亡状态：1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访；第4-8列为各对基因的EIGP得分，第9列为EIGPI值。
3)根据每个患者的EIGPI值将GIS2019训练集的患者(169例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为EIGPI高分组(n＝23)和EIGPI低分组(n＝146)。
可参照文献“Sun,X.Y.,S.Z.Yu,H.P.Zhang,J.Li,W.Z.Guo,and S.J.Zhang.Asignature of 33 immune-related gene pairs predicts clinical outcome inhepatocellular carcinoma.Cancer Med.2020；9:2868-2878.”中的方法,具体方法如下：通过EIGPI值的中位值确定阈值，比较所述待预测肺腺癌患者的EIGPI值和所述阈值的大小，EIGPI值大于阈值的患者被列入EIGPI高分组，EIGPI值小于或等于阈值的患者被列入EIGPI低分组。
按照上述方法确定的阈值为2，风险值大于2的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，风险值小于或等于2的肺腺癌患者被列入EIGPI低分组。
EIGPI值高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI值低分组中的待测患者。
3、亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的预测效力，根据各个患者的总生存期和EIGPI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在GIS2019训练集(169例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图2B)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析169例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，EIGPI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI低分组中的待测患者(图2C，P<0.001)。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型EIGPI在GIS2019队列中的单因素和多因素分析结果如表3所示：
表3为模型EIGPI在GIS2019队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.310 0.644
性别 0.063 0.714
吸烟史 0.078 0.813
分期 <0.001 0.002
EGFR突变 0.035 0.586
EIGPI <0.001 <0.001
B、ICPMI模型
1、ICPMI模型的构建
根据上述A的EIGPI模型中的待测亚裔肺腺癌患者EIGPI值和该待测亚裔肺腺癌患者临床分期(取分期I(用1表示)，II(用2表示)，III(用3表示)，IV(用4表示))，构建如下公式：
ICPMI值＝(0.926×EIGPI值)+(0.449×待测亚裔肺腺癌患者的临床分期).
GIS2019数据的ICPMI值在如下表4所示，
表4为GIS2019队列-ICPMI
Figure BDA0002997226730000151
Figure BDA0002997226730000161
Figure BDA0002997226730000171
Figure BDA0002997226730000181
Figure BDA0002997226730000191
Figure BDA0002997226730000201
上表中，第1列为患者编号，2列为总生存期，第3列中死亡状态的1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访，第4列为EIGPI值，第5列为肺癌临床分期，第6列为ICPMI值。
2、ICPMI模型预测预后总生存期的方法
1)、将EIGPI模型中的EIGPI值和待测亚裔肺腺癌患者临床分期根据上述1的公式，计算每个患者的ICPMI值；
2)根据每个患者的ICPMI值将GIS2019训练集的患者(169例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为ICPMI高分组(n＝28)和ICPMI低分组(n＝139)。
可参照文献“Sun,X.Y.,S.Z.Yu,H.P.Zhang,J.Li,W.Z.Guo,and S.J.Zhang.Asignature of 33 immune-related gene pairs predicts clinical outcome inhepatocellular carcinoma.Cancer Med.2020；9:2868-2878.”中的方法,具体方法如下：通过ICPMI值的中位值确定阈值，比较所述待预测肺腺癌患者的ICPMI值和所述阈值的大小，ICPMI值大于阈值的患者被列入ICPMI高分组，ICPMI值小于或等于阈值的患者被列入ICPMI低分组。
按照上述方法确定的阈值为2.637，ICPMI值大于2.637的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，ICPMI值小于或等于2.637的肺腺癌患者被列入ICPMI低分组。
ICPMI值高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI值低分组中的待测患者。
GIS2019训练集的结果如图3B(p<0.001)所示，ICPMI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI低分组中的待测患者。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型ICPMI在GIS2019队列中的单因素和多因素分析结果如表5所示：
表5为模型ICPMI在GIS2019队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.301 0.622
性别 0.069 0.675
吸烟史 0.066 0.756
EGFR突变 0.040 0.639
ICPMI <0.001 <0.001
2、亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的预测效力，根据各个患者的总生存期和ICPMI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在GIS2019训练集(169例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图3A)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析169例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，ICPMI值高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI值低分组中的待测患者(图3B，P<0.001)。
二、用GSE31210队列验证与EGFR突变相关的免疫基因的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI和EIGPI联合临床信息建立的ICPMI模型
A、EIGPI模型验证
1、EIGPI对亚裔人肺腺癌总生存期的预测
按照上述一的A的2中的方法检测由226名亚裔肺腺癌患者组成的GSE31210队列的测试数据集。
1)获取GSE31210肺腺癌队列(226例亚裔肺腺癌患者)中每个肺腺癌患者的肺腺癌组织中的ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND1这10个基因的表达量，然后进行EIGP打分，得到各对基因的EIGP值。
2)根据每个患者的各对基因的EIGP值依照如下公式计算每个患者的EIGP得分：
EIGPI值＝-1.140×ANGPT4|BDNF的EIGP得分+1.125×FABP7|INHBE的EIGP得分-1.040×OXT|PI3的EIGP得分+1.427×S100A2|TEK的EIGP得分+1.102×SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分。
计算GSE31210中每个患者的EIGPI值结果如表6所示。
表6为GSE31210队列-EIGPI
Figure BDA0002997226730000211
Figure BDA0002997226730000221
Figure BDA0002997226730000231
Figure BDA0002997226730000241
Figure BDA0002997226730000251
Figure BDA0002997226730000261
Figure BDA0002997226730000271
Figure BDA0002997226730000281
Figure BDA0002997226730000291
上表中，第1列为患者编号，第2列为总生存期(年)，第3列中死亡状态：1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访；第4-8列为各对基因的EIGP得分，第9列为EIGPI值。
3)根据每个患者的EIGPI值将GSE31210训练集的患者(226例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为EIGPI高分组(n＝80)和EIGPI低分组(n＝146)。
按照上述方法确定的阈值为2，风险值大于2的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，风险值小于或等于2的肺腺癌患者被列入EIGPI低分组。
EIGPI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI低分组中的待测患者。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型EIGPI在GSE31210队列中的单因素和多因素分析结果如表7所示：
表7为模型EIGPI在GSE31210队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.306 0.393
性别 0.219 0.983
吸烟史 0.150 0.526
分期 <0.001 0.004
EGFR突变 0.030 0.251
EIGPI <0.001 0.007
2、亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的预测效力，根据各个患者的总生存期和EIGPI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在GSE31210训练集(226例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图2D)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析226例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，EIGPI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI低分组中的待测患者(图2E，P<0.001)。
B、ICPMI模型验证
1)根据上述A的EIGPI模型中待测亚裔肺腺癌患者的EIGPI值和该待测亚裔肺腺癌患者临床分期(取的是分期I(用1表示)，II(用2表示)，III(用3表示)，IV(用4表示))，用如下公式计算：
ICPMI值＝(0.926×EIGPI值)+(0.449×待测亚裔肺腺癌患者的临床分期)
GSE31210数据的ICPMI值在如下表8所示，
表8为GSE31210-ICPMI
Figure BDA0002997226730000301
Figure BDA0002997226730000311
Figure BDA0002997226730000321
Figure BDA0002997226730000331
Figure BDA0002997226730000341
Figure BDA0002997226730000351
Figure BDA0002997226730000361
Figure BDA0002997226730000371
上表中，第1列为患者编号，2列为总生存期，第3列中死亡状态的1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访，第4列为EIGPI值，第5列为肺癌TNM分期，第6列为ICPMI值。
2)、根据每个患者的ICPMI值将GSE31210训练集的患者(226例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为ICPMI高分组(n＝62)和ICPMI低分组(n＝164)。
按照上述方法确定的阈值为2.637，ICPMI值大于2.637的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，ICPMI值小于或等于2.637的肺腺癌患者被列入ICPMI低分组。
ICPMI高分组中的待测患者的总生存期低于或候选低于ICPMI低分组中的待测患者。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型ICPMI在GSE31210队列中的单因素和多因素分析结果如表9所示：
表9为模型ICPMI在GSE31210队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.306 0.519
性别 0.219 1.000
吸烟史 0.150 0.364
EGFR突变 0.030 0.165
ICPMI <0.001 <0.001
2、亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的预测效力，根据各个患者的总生存期和ICPMI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在GSE31210训练集(226例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图3C)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析226例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，ICPMI值高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI值低分组中的待测患者(图3D，P<0.001)。
三、在179例亚裔肺腺癌患者石蜡组织的独立队列中验证与EGFR突变相关的免疫基因的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI和EIGPI联合临床信息建立的ICPMI模型
为了在临床实践中评估EIGPIHE ICPMI模型在预测亚裔肺腺癌预后生存期，在包含179例LUAD患者的石蜡包埋样本的独立CICAMS队列中进行验证。
A、EIGPI模型验证
1、EIGPI对亚裔人肺腺癌总生存期的预测
1)采用IHC方法检测179例LUAD患者的肺腺癌石蜡包埋样本中ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND1这10个基因的表达量；具体方法如下：
使用如下抗体分别对待测群体的离体肺腺癌组织进行免疫组化染色，然后计算各个基因的染色评分：染色评分＝染色强度×阳性肿瘤细胞百分比×100；其中，染色强度评分为：无显色为0(阴性)，浅黄色为1(弱阳性)，黄色为2(中等阳性)，棕黄色为3(强阳性)，其中每种染色强度评分级别的代表性方案见图4。阳性肿瘤细胞百分比为在高倍显微镜(×400)下检查十个随机选择的视野，通过计算视野内染色阳性的肿瘤细胞(弱阳性+中等阳性+强阳性)占该视野内所有肿瘤细胞的百分比，得到该视野阳性肿瘤细胞百分比，再使用十个视野阳性肿瘤细胞的百分比的平均值记作阳性肿瘤细胞百分比。
具体方法可参照文献“Long,J.,A.Wang,Y.Bai,J.Lin,X.Yang,D.Wang,etal.Development and validation of a TP53-associated immune prognostic modelfor hepatocellular carcinoma.EBioMedicine.2019；42:363-374.”。
根据每个患者的各对基因的EIGP值依照如下公式计算每个患者的EIGP得分：
EIGPI值＝-1.140×ANGPT4|BDNF的EIGP得分+1.125×FABP7|INHBE的EIGP得分-1.040×OXT|PI3的EIGP得分+1.427×S100A2|TEK的EIGP得分+1.102×SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分。
计算CICAMS中每个患者的EIGPI值结果如表10所示。
表10为CICAMS队列-EIGPI
Figure BDA0002997226730000381
Figure BDA0002997226730000391
Figure BDA0002997226730000401
Figure BDA0002997226730000411
Figure BDA0002997226730000421
Figure BDA0002997226730000431
Figure BDA0002997226730000441
上表中，第1列为患者编号，第2列为总生存期(年)，第3列中死亡状态：1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访；第4-8列为各对基因的EIGP得分，第9列为EIGPI值。
上述抗体为：抗人ANGPT4兔重组多克隆抗体(TA350852；OriGene，USA)、抗人BDNF兔重组单克隆抗体(ab108319，Abcam，美国)、抗人FABP7兔多克隆重组抗体(4836-1-AP，Proteintech，美国)、抗人INHBE兔重组多克隆抗体(ab254687；Abcam，美国)、抗人OXT兔重组单克隆抗体(MAB5296；Millipore，USA)、抗人SKALP(PI3)兔多克隆重组抗体(15963-1-AP；Proteintech，USA)、抗人S100A2兔重组单克隆抗体(ab109494；Abcam，USA)、抗人TIE2(TEK)兔多克隆重组抗体(19157-1-AP；Proteintech，USA)、抗人SEMA3G兔重组多克隆抗体(TA322270；OriGene，USA)和抗人SERPIND1兔重组多克隆抗体(TA313999；OriGene，USA)。
所有的IHC玻片均由两名有经验的病理学家根据先期方法的评价标准；对临床特征进行盲样评价。每个样本的染色评分采用以下公式计算：染色评分＝染色强度×阳性肿瘤细胞的百分比×100。根据染色强度进行评分：无显色为0(阴性)，显色强度为淡黄色为1(弱)，黄色为2(中度)，棕黄色为3(强)。在高倍显微镜(×400)下随机选取10个视野。取平均值来计算与视图中所有肿瘤细胞相比，阳性染色的肿瘤细胞的百分比。十个基因在不同水平的代表性染色图像的结果见图4。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型EIGPI在CICAMS队列中的单因素和多因素分析结果如表11所示：
表11为模型EIGPI在CICAMS队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.404 0.250
性别 0.014 0.968
吸烟史 0.004 0.230
分期 <0.001 <0.001
EGFR突变 <0.001 0.026
EIGPI <0.001 <0.001
3)根据每个患者的EIGPI值将CICAMS训练集的患者(176例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为EIGPI高分组(n＝29)和EIGPI低分组(n＝150)。
按照上述方法确定的阈值为2，风险值大于2的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，风险值小于或等于2的肺腺癌患者被列入EIGPI低分组。
EIGPI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI低分组中的待测患者。
2、亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI的预测效力，根据各个患者的总生存期和EIGPI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在CICAMS训练集(179例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图2F)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型EIGPI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析179例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，EIGPI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于EIGPI低分组中的待测患者(图2G，P<0.001)。
B、ICPMI模型验证
1)根据上述A的EIGPI模型中的EIGPI值和待测亚裔肺腺癌患者临床分期(取的是分期I(用1表示)，II(用2表示)，III(用3表示)，IV(用4表示))，构建如下公式：
ICPMI值＝(0.926×EIGPI值)+(0.449×待测亚裔肺腺癌患者临床分期).CICAMS数据的ICPMI值在如下表12所示，
表12为CICAMS队列-ICPMI
Figure BDA0002997226730000461
Figure BDA0002997226730000471
Figure BDA0002997226730000481
Figure BDA0002997226730000491
Figure BDA0002997226730000501
Figure BDA0002997226730000511
上表中，第1列为患者编号，2列为总生存期，第3列中死亡状态的1表示第2列随访时间内死亡，0表示第2列随访时间内未死亡或者失访，第4列为EIGPI值，第5列为肺癌临床分期，第6列为ICPMI值。
2)、根据每个患者的ICPMI值将CICAMS训练集的患者(226例亚裔肺腺癌患者)依据阈值分为ICPMI高分组(n＝42)和ICPMI低分组(n＝137)。
按照上述方法确定的阈值为2.637，ICPMI值大于2.637的肺腺癌患者被列入EIGPI高分组，ICPMI值小于或等于2.637的肺腺癌患者被列入ICPMI低分组。
ICPMI高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI低分组中的待测患者。
采用单因素和多因素COX回归分析，模型ICPMI在CICAMS队列中的单因素和多因素分析结果如表13所示：
表13为模型ICPMI在CICAMS队列中的单因素和多因素分析
单因素分析 多因素分析
年龄 0.404 0.291
性别 0.014 0.964
吸烟史 0.004 0.256
EGFR突变 <0.001 0.027
ICPMI <0.001 <0.001
2、亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的有效性验证
1)为了评估本发明的亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI的预测效力，根据各个患者的总生存期和ICPMI值，计算ROC曲线下面积(AUC)，在CICAMS训练集(179例亚裔肺腺癌患者)中，亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI对于预测5年OS的曲线下面积为0.853(图3E)，结果提示亚裔肺腺癌患者预后模型ICPMI在亚裔肺腺癌患者预后总生存期方面表现良好。
2)利用Kaplan-Meier分析179例亚裔肺腺癌患者预后总生存率。Kaplan-Meier生存分析结果显示，ICPMI值高分组中的待测患者的总生存率低于或候选低于ICPMI值低分组中的待测患者(图3F，P<0.001)。

Claims (10)

1.肺腺癌患者免疫基因对相关的预后风险预测系统，包括检测肺腺癌患者肿瘤样本的ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10个基因表达量的系统。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述检测ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1基因表达量的系统包括检测各个基因表达量所需的试剂和/或仪器。
3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于：所述检测各个基因表达量所需的试剂和/或仪器为免疫组化检测各个基因表达量所需试剂及仪器。
4.根据权利要求1-3中任一所述的系统，其特征在于：所述系统还包含数据处理装置；所述数据处理装置内设模块A；
所述模块A具有如下(a1)和(a2)所示的功能：
(a1)获得或检测待测肺腺癌群体中患者的肿瘤样本中的ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1基因的表达量，再根据各个基因表达量对如下5个基因对进行ANGPT4|BDNF、FABP7|INHBE、OXT|PI3、S100A2|TEK和SEMA3G|SERPIND进行EIGP打分，得到ANGPT4|BDNF的EIGP得分、FABP7|INHBE的EIGP得分、OXT|PI3的EIGP得分、S100A2|TEK的EIGP得分和SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分；
再将按照如下公式计算待测肺腺癌群体中患者的EIGPI值：
EIGPI值＝-1.140×ANGPT4|BDNF的EIGP得分+1.125×FABP7|INHBE的EIGP得分-1.040×OXT|PI3的EIGP得分+1.427×S100A2|TEK的EIGP得分+1.102×SEMA3G|SERPIND1的EIGP得分；
再根据所述EIGPI值将所述待测肺腺癌群体中患者分为EIGPI高分组和EIGPI低分组；
(a2)按照如下标准确定来自于所述待测肺腺癌群体中患者的预后总生存率：所述EIGPI高分组中的待测肺腺癌患者的总生存率低于或候选低于所述EIGPI低分组中的待测肺腺癌患者。
5.肺腺癌患者免疫基因对-临床分期联合型预后风险预测系统，其包括权利要求1-4中任一所述的系统和设于数据处理装置内的模块B；
所述模块B具有如下(b1)和(b2)所示的功能：
(b1)根据权利要求4中所述的系统中的模块A得到的待测肺腺癌群体中患者的EIGPI值和该患者的临床分期按照，如下公式计算待测肺腺癌群体中患者的ICPMI值：
ICPMI值＝(0.926×EIGPI值)+(0.449×待测肺腺癌群体中患者的临床分期)；
再根据所述ICPMI值将所述待测肺腺癌群体中患者分为ICPMI高分组和ICPMI低分组；
(b2)按照如下标准确定来自于所述待测肺腺癌群体中患者的预后总生存率：所述ICPMI高分组中的待测肺腺癌患者的总生存率低于或候选低于所述ICPMI低分组中的待测肺腺癌患者。
6.权利要求1-5任一所述的系统在如下(1)-(4)中至少一种中的应用：
(1)制备用于待测肺腺癌患者预后总生存率高低预测的产品；
(2)预测待测肺腺癌患者预后总生存率的高低。
7.ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因作为免疫相关基因在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用也是本发明保护的范围。
8.检测或获得ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因表达量的物质在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用。
9.检测或获得ANGPT4、BDNF、FABP7、INHBE、OXT、PI3、S100A2、TEK、SEMA3G和SERPIND1这10种基因表达量的物质和权利要求4或5中所述的数据处理装置在制备肺腺癌患者预后风险预测的产品中的应用。
10.根据权利要求7-9中任一所述的应用，其特征在于：所述肺腺癌患者预后风险预测为总生存率高低的预测。
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