JP2020500515A - 乳がん患者の予後の予測方法 - Google Patents
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
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- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Abstract
Description
[技術的課題]
診断技術の開発及び定期検診の増加に伴い、乳がんの早期発見は、増加している。このような乳がんの早期発見は、乳がん患者の生存率を高めたが、未だに5〜20%の乳がん再発率が報告されている。従って、早期乳がんの治療後、再発の危険性を発見することは、初期治療後の乳がん患者の経過観察と治療方針を決める上で重要な要素となっている。
(a)乳がん患者から得た生物学的試料からUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)及びMKI67(Marker of proliferation Ki-67)からなる群から選択される1つ以上の増殖関連遺伝子及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)免疫関連遺伝子のmRNA発現水準を測定する段階;
(b)前記(a)段階で測定されたmRNAの発現レベルを標準化する段階;及び
(c)前記(b)段階で標準化された一つ以上の増殖関連遺伝子及び免疫関連遺伝子の組み合わせにより乳がんの予後を予測する段階であって、前記増殖関連遺伝子が過発現した場合、予後が悪いものとして、及び前記免疫関連遺伝子が過発現した場合、予後が良いものとして乳がんの予後を予測する段階
を含む、乳がんの予後の予測方法を提供することである。
(a)乳がん患者から得た生物学的試料からUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)、MKI67(Marker of proliferation Ki-67)及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)のmRNA発現レベルを測定する段階;
(b)前記遺伝子のmRNA発現レベルを標準化する段階;
(c)前記乳がん患者の腫瘍の大きさやpN-ステージを評価する段階;
(d)前記(b)段階における標準化の値、並びに前記(c)段階での腫瘍の大きさ及びpN-ステージを下記の[式1]と[式2]に代入し数値を計算する段階
[式1]
Unscaled BCT score(U-BS)=a*△Ct_UBE2C+b*△Ct_TOP2A+c*△Ct_RRM2+d*△Ct_FOXM1+e*△Ct_MKI67+f*△Ct_BTN3A2+g*Tumor_size(cm)+h*pN(0 or 1)
[式2]
BCT score=0 if 0.8*Unscaled BCT score(U-BS)-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
(予後遺伝子の値は標準遺伝子を用いて計算された標準化されたmRNA発現値であり、Tumor_sizeは腫瘍の長軸の長さ、pNはリンパ節転移の病理学的判断によって判定される値を示す。
前記aは0.16乃至1.09、bは0乃至0.71、cは0乃至0.53、dは0乃至0.57、eは0乃至0.35、fは-1.02乃至0、gは0.25乃至1.52及びhは0.19乃至2.25である);及び
(e)前記(d)段階で計算された数値が大きいほど予後が悪いものと予後を予測する段階
を含む、乳がんの予後の予測方法を提供するものである。
前記の目的を達成するために、本発明は、乳がん患者の予後予測に必要な情報を提供するために、下記の段階:
(a)乳がん患者から得た生物学的試料から、UBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)及びMKI67(Marker of proliferation Ki-67)からなる群から選択される一つ以上の増殖関連遺伝子及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)免疫関連遺伝子のmRNA発現水準を測定する段階;
(b)前記(a)段階で測定されたmRNAの発現水準を標準化する段階;及び
(c)前記(b)段階で標準化された一つ以上の増殖関連遺伝子及び免疫関連遺伝子の組み合わせにより乳がん患者の予後を予測する段階であって、前記増殖関連遺伝子が過発現した場合、予後が悪いものとして、及び前記免疫関連遺伝子が過発現した場合、予後が良いものとして乳がんの予後を予測する段階
を含む乳がんの予後の予測方法を提供する。
(a)乳がん患者から得た生物学的試料からUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)、MKI67(Marker of proliferation Ki-67)及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)のmRNA発現レベルを測定する段階;
(b)前記遺伝子のmRNA発現水準を標準化する段階;
(c)前記の乳がん患者の腫瘍の大きさ及びpN-ステージを評価する段階;
(d)前記(b)段階における標準化の値、並びに前記(c)段階での腫瘍の大きさ及びpN-ステージを下記の[式1]と[式2]に代入して数値を計算する段階
[式1]
Unscaled BCT score(U-BS)=a*△Ct_UBE2C+b*△Ct_TOP2A+c*△Ct_RRM2+ d*△Ct_FOXM1+e*△Ct_MKI67+f*△Ct_BTN3A2+g*Tumor_size(cm)+h*pN(0 or 1)
[式2]
BCT score=0 if 0.8*Unscaled BCT score(U-BS)-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
(予後遺伝子の値は、標準遺伝子を用いて計算され標準化されたmRNA発現値であり、Tumor_sizeは腫瘍の長軸の長さ、pNはリンパ節の転移の病理学的判断によって判定される値を示す。
前記aは0.16乃至1.09、bは0乃至0.71、cは0乃至0.53、dは0乃至0.57、eは0乃至0.35、fは-1.02乃至0、gは0.25乃至1.52及びhは0.19乃至2.25である);及び
(e)前記(d)段階で計算された数値が大きいほど予後が悪いものと予後を予測する段階
を含む乳がんの予後の予測方法を提供する。
(a)乳がん患者から生物学的試料を得る段階;
(b)前記(a)段階の生物学的試料からUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)及びMKI67(Marker of proliferation Ki-67)からなる群から選択される一つ以上の増殖関連遺伝子及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)免疫関連遺伝子のmRNA発現レベルを測定する段階;
(c)前記(b)段階で測定されたmRNAの発現レベルを標準化する段階;及び
(d)前記(c)段階で標準化された一つ以上の増殖関連遺伝子及び免疫関連遺伝子の組み合わせにより乳がんの予後を予測する段階であって、前記増殖関連遺伝子が過発現した場合、予後が悪いものとして、及び前記免疫関連遺伝子が過発現した場合、予後が良いものとして乳がんの予後を予測する段階
を含む乳がん患者の予後の予測方法を提供する。
本発明における検出対象遺伝子の発現水準は、対象患者又は試料によって全体的な遺伝子発現量又は発現水準に差があり得るため、標準化が必要である。標準化は、基本発現量又は発現レベルの差を、表される遺伝子の発現量又は発現レベルとの違いを通じて行なって、好ましくは、CTBP1(C-terminal-binding protein 1)、CUL1(cullin 1)及びUBQLN1(Ubiquilin-1)で一つ乃至三つの遺伝子の発現量(又は複数の遺伝子が選別されている場合、これらの発現量の平均)を測定し、それについて比を算出することによって行うことができる。
(a)乳がんの患者から生物学的試料を得る段階;
(b)前記(a)段階の試料から、UBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)、 MKI67(Marker of proliferation Ki-67)及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)からなる予後予測用遺伝子及びCTBP1(C-terminal-binding protein 1)、CUL1(cullin 1)及びUBQLN1(Ubiquilin-1)からなる標準遺伝子のmRNA発現レベルを測定する段階;
(c)前記標準遺伝子を利用して、前記予後予測用遺伝子のmRNA発現レベルを標準化する段階;
(d)前記乳がん患者の腫瘍の大きさ及びpN-ステージを評価する段階;
(e)前記(c)段階における標準化の値、並びに前記(d)段階での腫瘍の大きさ及びpN-ステージを下記の[式1]と[式2]に代入して数値を計算する段階
[式1]
Unscaled BCT score(U-BS)=a*△Ct_UBE2C+b*△Ct_TOP2A+c*△Ct_RRM2+ d*△Ct_FOXM1+e*△Ct_MKI67+f*△Ct_BTN3A2+g*Tumor_size(cm)+h*pN(0 or 1)
[式2]
BCT score=0 if 0.8*Unscaled BCT score(U-BS)-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
(予後遺伝子の値は標準遺伝子を用いて計算された標準化されたmRNA発現値であり、tumor_sizeは腫瘍の長軸の長さ、pNはリンパ節転移の病理学的判断によって判定される値を示す。
前記aは0.16乃至1.09、bは0乃至0.71、cは0乃至0.53、dは0乃至0.57、eは0乃至0.35、fは-1.02乃至0、gは0.25乃至1.52及びhは0.19乃至2.25であること);及び
(f)前記(e)段階で計算された数値が大きいほど予後が悪いものと予測する段階。
(e)前記(c)段階における標準化の値、並びに前記(d)段階での腫瘍の大きさ及びpN-ステージを下記の[式1]に代入して数値を計算する段階
[式1]
Unscaled BCT score (U-BS)=a*△Ct_UBE2C+b*△Ct_TOP2A+c*△Ct_RRM2+ d*△Ct_FOXM1+e*△Ct_MKI67+f*△Ct_BTN3A2+g*Tumor_size(cm)+h*pN(0 or 1)
(予後遺伝子の値は標準遺伝子を用いて計算された標準化されたmRNA発現値であり、Tumor_sizeは腫瘍の長軸の長さ、pNはリンパ節転移の病理学的判断によって判定される値を示す。
前記aは0.16乃至1.09、bは0乃至0.71、cは0乃至0.53、dは0乃至0.57、eは0乃至0.35、fは-1.02乃至0、gは0.25乃至1.52及びhは0.19乃至2.25である)
[式1-1]
Unscaled BCT score=0.63*△Ct_UBE2C+0.32*△Ct_TOP2A+0.13*△Ct_RRM2+ 0.02*△Ct_FOXM1+0.04*△Ct_MKI67-0.42*△Ct_BTN3A2+0.89*Tumor_size(cm)+ 1.22*pN(0 or 1)
(前記「予後予測遺伝子」とは標準化をしようとするUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)、 MKI67(Marker of proliferation Ki-67)及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)中のいずれかを意味する。
BCT score=0 if 0.8*Unscaled BCT score(U-BS)-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
本発明はまた、前記発現量を測定する製剤は、CTBP1、CUL1及びUBQLN1遺伝子の発現量を測定する製剤をさらに含むことを特徴とする製剤の使用を提供する。
ただし、以下の実施例は、本発明を例示するにすぎず、本発明の内容が下記の実施例に限られるものではない。
初期の乳がんの発現プロファイルの収集
NCBIのGene Expression Omnibus(GEO、www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)は、研究者がマイクロアレイをはじめとする遺伝子発現及び突然変異に対する大規模実験データを保存するデータベースサイトである。このサイトのデータは、自由に再分析ができ、本予後遺伝子の導出過程もこのサイトの資料を使った。
無遠隔転移生存期間(Distant-Metastasis-free survival、DMFS)の分布によって、10年以上遠隔転移性再発がない集団を「予後が良い集団」に分類しており、5年以内に遠隔転移性再発が発生した集団を「予後が悪い集団」に分類した。このような分類基準によって検体集団を分類した結果、212の予後が良い集団と159の予後が悪い集団に分類された。予後が良い集団では平均DMFSは13年であるが、予後が悪い集団では平均DMFSは2.2年だった。
予後予測遺伝子の選択
前記予後が良い集団である212のサンプルと予後が悪い集団である159のサンプルで、SAM(Significant Analysis of Microarray)分析を通じて、予後集団間の発現量に違いがある遺伝子を調べた。SAM分析結果のq-値を利用して、予後が良い集団で過発現した遺伝子、及び予後が悪い集団で過発現した遺伝子を選択した。選択された遺伝子を一つに統合した結果、計302の重複しない遺伝子セットが作られ、これらの遺伝子の発現パターンを調べるための群分析を、主成分分析(Principal Component Analysis、PCA)方法を利用して行った。2つの主成分を選択し、各主成分について、関連した生物学的機能を調べるために、群別にGene Ontology(GO)機能分析を行った。
(i)免疫又は免疫反応に高い連関性がある;
(ii)検体間の発現の差が大きい;
(iii)平均的に高い発現値を持つ;
(iv)qRT-PCR実験の結果、FFPE検体と凍結検体で発現の高い連関性を示す
に合った遺伝子を遺伝子予後診断モデルの候補遺伝子に選別した。
(1)10種の増殖関連遺伝子群(p-genes):AURKA、CCNB2、FOXM1、MKI67、MMP11、PTTG1、RACGAP1、RRM2、TOP2A及びUBE2C
(2)6種の免疫反応関連遺伝子群(i-genes):BTN3A2、CCL19、CD2、CD52、HLA、DPA1及びTRBC1
乳がん予後予測アルゴリズムの実装のための変数の選別
<4-1>アルゴリズムの実現に向けたサンプル取得
三星(サムスン)病院と峨山(アサン)病院で化学治療を受けなかった乳がん患者のサンプルを174個入手してアルゴリズムの実装に使用し、227個のサンプルをアルゴリズムの検証に使用した。
先立って選別された16遺伝子は、FFPE検体からRNAを抽出してqRT-PCRを行い、その発現値を計算した。
単変量Cox相対危険モデルを使用して、化学治療を受けなかった乳がん患者を対象に、転移性再発と関連された重要な臨床因子が何なのかを確認した(p-value<0.05)。
これに対する結果を下記の表7に示した。
Cox相対危険モデル基盤のBCT score計算式の導出
<5-1>計算式の導出
増殖関連遺伝子のp-geneグループ(UBE2C、TOP2A、RRM2、FOXM1及びMKI67)は多く発現するほど予後に悪い結果を示し、免疫関連遺伝子のi-gene(BTN3A2)は多く発現するほど予後に良い結果を示す。前記遺伝子をCox相対危険分析により、以下のような式を算出した。
Unscaled BCT score (U-BS)=0.63*△Ct_UBE2C+0.32*△Ct_TOP2A+ 0.13*△Ct_RRM2+0.02*△Ct_FOXM1+0.04*△Ct_MKI67-0.42*△Ct_BTN3A2+ 0.89*Tumor_size(cm)+1.22*pN(0 or 1)
前記実施例<5-1>の計算式を、より直観的な数値で表現するために、線形変換(linear transformation)によってBCT scoreに変換し、計算式は次のとおりである。
BCT score=0 if 0.8*U-BS-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
予後予測性能評価
<6-1>アルゴリズム算出試験群と検証試験群による性能評価
前記<実施例5>の計算式によって分類した高危険群は、低危険群より高い確率で再発、転移又は転移性再発が発生することを意味する。アルゴリズム算出試験群(discovery set)とアルゴリズム検証試験群(validation set)生存分析を通じた遠隔転移性再発確率を推定した結果を図3に示した。
BCT scoreの遠隔転移の予測に対する統計的有意性を検証するために、Cox相対危険分析を使用し、臨床情報及び臨床情報基盤の予後評価モデルより、有意性をもっているかを分析した。
C-indexは0.5から1までの値を持ち、0.5に近いほど予後予測力は落ち、1に近いほど高い予後予測力を持つ。BCT scoreの予後予測力を評価するために臨床情報基盤モデルとC-index比較評価を行った。
Claims (18)
- 乳がん患者の予後の予測に必要な情報を提供するための乳がんの予後の予測方法であって、下記段階:
(a)乳がん患者から得た生物学的試料からUBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)及びMKI67(Marker of proliferation Ki-67)からなる群から選択される一つ以上の増殖関連遺伝子及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)免疫関連遺伝子のmRNA発現レベルを測定する段階;
(b)前記(a)段階で測定されたmRNAの発現レベルを標準化する段階;及び
(c)前記(b)段階で標準化された一つ以上の増殖関連遺伝子及び免疫関連遺伝子の組み合わせにより乳がん患者の予後を予測する段階であって、前記増殖関連遺伝子が過発現した場合、予後が悪いものとして、及び前記免疫関連遺伝子が過発現した場合、予後が良いものとして予測する段階
を含む、方法。 - 前記乳がんの予後は、再発、転移及び転移性再発からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記乳がんは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、又はエストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体が陽性でありながら、HER2が陰性である乳がんであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記乳がんは、がん転移分類(Tumor Node Metastasis: TNM)システムによって、0期又は1期に分類される初期乳がんであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記(a)段階以降に、腫瘍の大きさ、及びpN-ステージを評価する段階をさらに含み、前記(c)段階において、腫瘍の大きさが大きいほど、及びpN-ステージが高いほど、予後が悪いものと予後予測の値を計算することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記標準化は、CTBP1(C-terminal-binding protein 1)、CUL1(cullin 1)及びUBQLN1(Ubiquilin-1)からなる群から選択される一つ以上の標準遺伝子の平均発現量に対する比を算出することによって行われることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記試料は、患者のがん細胞を含む組織のホルマリン固定パラフィン包埋(formalin-fixed paraffin-embedded、FFPE)試料、新鮮組織(fresh tissue)及び凍結組織からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記遺伝子の発現量を測定するための方法は、マイクロアレイ、PCR(polymerase chain reaction)、RT-PCR、定量RT-PCR(qRT-PCR)、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(real-time PCR)、ノーザンブロット(northern blot)、DNAチップ及びRNAチップからなる群から選択されるいずれか一つの方法であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 乳がん患者の予後の予測に必要な情報を提供するための乳がんの予後の予測方法であって、下記段階:
(a)乳がん患者から得た生物学的試料から、UBE2C(Ubiquitin-conjugating enzyme E2C)、TOP2A(Topoisomerase 2 alpha)、RRM2(ribonucleotide reductase M2)、FOXM1(Forkhead box M1)、MKI67(Marker of proliferation Ki-67)、及びBTN3A2(Butyrophilin subfamily 3 member A2)のmRNA発現レベルを測定する段階;
(b)前記遺伝子のmRNA発現水準を標準化する段階;
(c)前記の乳がん患者の腫瘍の大きさ及びpN-ステージを評価する段階;
(d)前記(b)段階における標準化の値、並びに前記(c)段階での腫瘍の大きさ及びpN-ステージを、下記[式1]と[式2]に代入して数値を計算する段階:
[式1]
Unscaled BCT score(U-BS)=a*△Ct_UBE2C+b*△Ct_TOP2A+c*△Ct_RRM2+ d*△Ct_FOXM1+e*△Ct_MKI67+f*△Ct_BTN3A2+g*Tumor_size(cm)+h*pN(0 or 1)
[式2]
BCT score=0 if 0.8*Unscaled BCT score(U-BS)-13.71<0
BCT score=0.84*U-BS+26.1 if 0≦0.8*U-BS-13.71≦10
BCT score=10 if 0.8*U-BS-13.71>10
(予後遺伝子の値は、標準遺伝子を用いて計算された標準化されたmRNA発現値であり、Tumor_sizeは腫瘍の長軸の長さ、pNはリンパ節転移の病理学的判断によって判定される値を示す。
前記aは0.16乃至1.09、bは0乃至0.71、cは0乃至0.53、dは0乃至0.57、eは0乃至0.35、fは-1.02乃至0、gは0.25乃至1.52及びhは0.19乃至2.25である。);及び
(e)前記(d)段階で計算された数値が大きいほど予後が悪いものと予後予測する段階を含む、方法。 - 前記(d)段階での数値が4以上の場合、予後が悪いものと、4未満の場合、予後が良いものと予測することを特徴とする請求項9記載の方法。
- UBE2C、TOP2A、RRM2、FOXM1、MKI67及びBTN3A2遺伝子の発現量を測定する製剤を含む、乳がん患者の予後の予測用組成物。
- 前記組成物は、CTBP1、CUL1及びUBQLN1遺伝子の発現量を測定する製剤をさらに含むことを特徴とする請求項11記載の組成物。
- 前記発現量を測定する製剤は、UBE2C、TOP2A、RRM2、FOXM1、MKI67及びBTN3A2遺伝子に特異的に結合するプライマー対であることを特徴とする請求項12記載の組成物。
- 前記プライマー対は、配列番号1乃至12の配列からなることを特徴とする請求項13記載の組成物。
- UBE2C、TOP2A、RRM2、FOXM1、MKI67及びBTN3A2遺伝子の発現量を測定する製剤を含む乳がん患者の予後の予測用キット。
- 前記キットは、CTBP1、CUL1及びUBQLN1遺伝子の発現量を測定する製剤をさらに含むことを特徴とする請求項15記載のキット。
- 乳がん患者の予後の予測用製剤を製造するための、UBE2C、TOP2A、RRM2、FOXM1、MKI67及びBTN3A2遺伝子の発現量を測定する製剤の使用。
- 前記発現量を測定する製剤は、CTBP1、CUL1及びUBQLN1遺伝子の発現量を測定する製剤をさらに含むことを特徴とする請求項17記載の製剤の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2022141708A (ja) * | 2016-11-23 | 2022-09-29 | ジェンキュリクス インク | 乳がん患者の化学治療の有用性を予測する方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020064966A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Biontech Diagnostics Gmbh | Predictive and prognostic methods in breast cancer |
US20200381121A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | New York University | System and method for tumor characterization |
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EP3907301A1 (en) * | 2020-05-08 | 2021-11-10 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Methods and kits for determining the risk of breast cancer recurrence |
KR102422610B1 (ko) * | 2020-05-12 | 2022-07-18 | 서울대학교 산학협력단 | 초기 유방암 환자의 예후 예측 방법 |
CN113355419B (zh) * | 2021-06-28 | 2022-02-18 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种乳腺癌预后风险预测标志组合物及应用 |
KR20230043290A (ko) | 2021-09-23 | 2023-03-31 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유방 재건술 예후를 예측하기 위한 정보의 제공 방법 및 시스템 |
CN113981081A (zh) * | 2021-10-22 | 2022-01-28 | 中山大学 | 一种基于rna编辑水平的乳腺癌分子标志物及诊断模型 |
CN113862363A (zh) * | 2021-10-27 | 2021-12-31 | 中山大学附属第一医院 | 免疫相关基因在乳腺癌预后的试剂盒和系统中的应用 |
KR20230120188A (ko) | 2022-02-07 | 2023-08-17 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유방 재건술 예후를 예측하기 위한 정보의 제공 방법 및 시스템 |
KR20230119540A (ko) | 2022-02-07 | 2023-08-16 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유방 재건술의 예후를 예측하기 위한 정보의 제공 방법 및 시스템 |
KR20230119542A (ko) | 2022-02-07 | 2023-08-16 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유방 재건술 예후를 예측하기 위한 정보의 제공 방법 및 시스템 |
KR20230119541A (ko) | 2022-02-07 | 2023-08-16 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유방 재건술 예후를 예측하기 위한 정보의 제공 방법 및 시스템 |
CN117589991B (zh) * | 2024-01-18 | 2024-03-29 | 天津云检医学检验所有限公司 | 一种用于乳腺癌患者her2表达状态鉴定的生物标志物、模型、试剂盒及用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011526487A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-10-13 | セントロ・デ・インベステイガイシオネス・エネルゲテイカス,メデイオアムビエンタレス・イ・テクノロヒカス・(セ.イ.エ.エメ.ア.テ.) | 乳癌のゲノムフィンガープリント |
JP2013523105A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | ジヴィドン ダイアグノスティックス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 内分泌治療下における乳癌再発を予測するための方法 |
KR20140125647A (ko) * | 2013-04-19 | 2014-10-29 | 주식회사 젠큐릭스 | 조기 유방암 예후 예측 진단용 자동화 시스템 |
JP2016516426A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | ジェンキュリクス インクGencurix Inc. | 早期乳癌の予後予測診断用遺伝子マーカーおよびその用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101287600B1 (ko) * | 2011-01-04 | 2013-07-18 | 주식회사 젠큐릭스 | 초기유방암의 예후 예측용 유전자 및 이를 이용한 초기유방암의 예후예측 방법 |
US10655187B2 (en) * | 2013-04-18 | 2020-05-19 | Gencurix Inc. | Genetic marker for early breast cancer prognosis prediction and diagnosis, and use thereof |
-
2016
- 2016-11-25 KR KR1020160158466A patent/KR101896545B1/ko active IP Right Grant
-
2017
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-
2018
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011526487A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-10-13 | セントロ・デ・インベステイガイシオネス・エネルゲテイカス,メデイオアムビエンタレス・イ・テクノロヒカス・(セ.イ.エ.エメ.ア.テ.) | 乳癌のゲノムフィンガープリント |
JP2013523105A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | ジヴィドン ダイアグノスティックス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 内分泌治療下における乳癌再発を予測するための方法 |
JP2016516426A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | ジェンキュリクス インクGencurix Inc. | 早期乳癌の予後予測診断用遺伝子マーカーおよびその用途 |
KR20140125647A (ko) * | 2013-04-19 | 2014-10-29 | 주식회사 젠큐릭스 | 조기 유방암 예후 예측 진단용 자동화 시스템 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
武田薬品工業株式会社, "乳がんの病期分類(TNM分類)|今すぐ知りたい!乳がん", [ONLINE], 2016.03., JPN6021038164, ISSN: 0004823384 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022141708A (ja) * | 2016-11-23 | 2022-09-29 | ジェンキュリクス インク | 乳がん患者の化学治療の有用性を予測する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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