CN101801419A - 作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径 - Google Patents

作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径 Download PDF

Info

Publication number
CN101801419A
CN101801419A CN200880102452A CN200880102452A CN101801419A CN 101801419 A CN101801419 A CN 101801419A CN 200880102452 A CN200880102452 A CN 200880102452A CN 200880102452 A CN200880102452 A CN 200880102452A CN 101801419 A CN101801419 A CN 101801419A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cell
mir
described method
carcinoma
gene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880102452A
Other languages
English (en)
Inventor
安德里斯·G·巴德
卢娜·帕特拉瓦拉
麦克·拜罗姆
查尔斯·D·约翰逊
大卫·布朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asuragen Inc
Original Assignee
Asuragen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asuragen Inc filed Critical Asuragen Inc
Publication of CN101801419A publication Critical patent/CN101801419A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/10—Applications; Uses in screening processes
    • C12N2320/12—Applications; Uses in screening processes in functional genomics, i.e. for the determination of gene function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/30—Production chemically synthesised
    • C12N2330/31—Libraries, arrays
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

本发明涉及用于鉴定由miR-34调控的基因或基因通路、使用miR-34来调节基因或基因通路、使用表达谱采用适当的miRNA来评价患者的病症和/或治疗患者的方法和组合物。

Description

作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径
本申请要求2007年6月8日申请的美国临时专利申请案第60/942,971号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及分子生物学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗受miR-34微小RNA、微小RNA表达和被其直接和间接调节的基因和细胞通路影响的疾病或病症的方法和组合物。
背景技术
在2001年，几个研究小组使用克隆法从线虫(C.elegans)、果蝇和人中分离和鉴定了一大组“微小RNA”(miRNA)(Lagos-Quintana等人，2001；Lau等人，2001；Lee和Ambros，2001)。在似乎没有内源性siRNA的植物和动物(包括人)中已经鉴定了几百种miRNA。因此，尽管类似于siRNA，但miRNA是不同的。
迄今观测到的miRNAs长度大约为21-22个核苷酸，并且它们来自从非蛋白编码基因转录而来的较长前体(Carrington和Ambros，2003)。这些前体形成在自互补区中自身折回的结构；然后它们被核酸酶切酶(在动物中)或DCL1(在植物中)加工以生成短双链miRNA。miRNA链之一被合并入称为RNA诱导沉默复合体(RISC)的蛋白质和miRNA的复合体中。miRNA引导RISC复合体至靶mRNA，然后根据miRNA与其靶mRNA的序列互补程度被切断或沉默翻译。目前认为完全的或几乎完全的互补性导致mRNA降解，如在植物中最常观察到的那样。相反，如主要在动物中发现的那样，不完全的碱基配对导致翻译沉默。然而，近年来的数据表明额外的复杂性(Bagga等人，2005；Lim等人，2005)以及miRNA产生基因沉默的机制仍然需要深入的研究。
近年来的研究已经显示众多miRNA的表达水平的变化与多种癌症相关(其综述见Esquela-Kerscher和Slack，2006；Calin和Croce，2006)。miRNA也与调节细胞生长以及细胞和组织分化(与癌症发生相关的细胞过程)有关。
本发明人以前证明hsa-miR-34参与了众多细胞活动的调控，这些细胞活动是癌症的治疗以及其他疾病和障碍的治疗的代表性干预点(于2005年5月31日申请的美国专利申请系列号第11/141,707号和于2005年11月14日申请的系列号第11/273,640号，它们每一篇通过引用其全文并入本文)。在对24个不同的人组织的调查中，本发明人发现miR-34优选或专门在人淋巴结组织中表达。当转化到不同的人癌细胞系中时，miR-34a抑制了前列腺癌细胞(22Rv1)、肺癌细胞(A549)、基底细胞癌细胞(TE354T)、宫颈癌细胞(HeLa)和白血病T细胞(Jurkat)，但是miR-34a对正常的人T细胞没有抗增殖作用。转化后，miR-34a增加(Jurkat)或减少(HeLa)细胞中的程序死亡(细胞凋亡)。不受控制的细胞增殖是癌的显著标志。细胞凋亡是一个天然的细胞过程，其通过诱导具有致癌潜力的细胞死亡帮助控制癌。许多致癌基因通过改变凋亡的诱导起作用。最近他人发现在肝癌细胞中过表达miR-34a(Meng等人，2006)。
生物信息学分析表明任何给定的miRNA可与直至数百种不同的基因结合并改变其表达。此外，单一基因可由数种miRNA调控。因此，各miRNA可调控基因、基因通路和基因网络之间的复杂的相互作用。这些涉及miRNA的调控通路和网络的误调节或改变可能导致功能障碍和疾病诸如癌症的发生。尽管生物信息学工具有助于预测miRNA结合靶标，但所有方法都有局限性。由于与其靶结合位点的不完全互补性，因此难以准确地单独使用生物信息学工具来预测miRNA的靶mRNA。而且，miRNA和靶基因之间复杂的相互作用的调控网络使得难以准确地预测基因响应于给定的miRNA而实际上误调节。
通过操纵miRNA表达或通过修复miRNA误调节来纠正基因表达错误代表了修复遗传障碍和治愈类似癌症的疾病的有前途的方法。如上所述，目前此方法不适用的限制是，受任何给定的miRNA(包括hsa-miR-34)影响的调控通路和网络的细节很多仍然是未知的。这代表了其中miR-34可能发挥作用的癌症的治疗的显著的限制因素。存在着鉴定被hsa-miR-34表达调控或可调控hsa-miR-34表达的基因、基因通路和基因网络的需求。
发明内容
本发明通过鉴定为miR-34调节的直接靶标或在miR-34介导的另一(些)基因表达的修饰之后调节的间接靶标或下游靶标的基因而提供额外的组合物和方法。此外，本发明说明了受miR-34及其家族成员影响的基因、疾病和/或生理通路和网络。在某些方面，本发明的组合物被给予患有、怀疑患有或处于发生代谢性疾病或病症、免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、心血管疾病或病症、消化性疾病或病症、内分泌疾病或病症、眼部疾病或病症、泌尿生殖器疾病或病症、血液疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、神经系统疾病或病症、先天性疾病或病症、呼吸系统疾病或病症、皮肤疾病或病症或癌性疾病或病症的危险的受试者。
在特殊的方面，可基于一种或多种miRNA或mRNA的表达和/或异常表达来选择治疗的受试者或患者。在进一步的方面，可基于一个或多个生物或生理通路中的异常选择治疗的受试者或患者，上述异常包括与通路相关的一种或多种基因的异常表达，或由与通路相关的一种或多种基因编码的一种或多种蛋白的异常表达。还是在进一步的方面，可基于miRNA表达、或生物和/或生理通路中的异常选择受试者或患者。可基于miRNA或mRNA表达或其缺乏的评价和/或分析来评价受试者对治疗方法或治疗方案的敏感性、耐受性和/或功效。可在对受试者或患者施以一种或多种治疗之前、期间或之后评价受试者对某种治疗的顺从性。一般来说，可通过miRNA和/或mRNA的分析以及其他评价方法的组合来完成评价或评估，上述的其他评价方法包括但不限于组织学、免疫组织化学、血液学工作(blood work)等等。
在一些实施方案中，感染性疾病或病症包括细菌、病毒、寄生虫或真菌感染。这些基因和通路中的许多与多种癌症和其他疾病有关。癌性病症包括但不限于星形细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、血管肉瘤、乳腺癌、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、子宫颈癌、头颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、胃泌素瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、白血病、肺癌、平滑肌肉瘤、喉鳞状细胞癌、黑素瘤、粘膜相关的淋巴组织B细胞淋巴瘤、成髓细胞瘤、套细胞淋巴瘤、脑膜瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、高危骨髓增生异常综合症、间皮瘤、神经纤维瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、乳头状癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、神经鞘瘤、小细胞肺癌、唾液腺肿瘤、散发性乳头状肾癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤、尿路上皮癌，其中所述一种或多种基因的调节足以发生治疗反应。一般来说，癌性病症是与不受控制的生长或不能经历细胞死亡(包括凋亡)相关的异常增殖状态。
本发明提供了用于鉴定为miR-34调节的直接靶标或在miR-34介导的上游基因表达的修饰之后调节的下游靶标的基因的方法和组合物。此外，本发明说明了在生物标本中受miR-34表达影响的基因通路和网络。这些基因和通路中的许多与多种癌症和其他疾病相关。细胞中miR-34表达或功能的改变将导致这些关键基因的表达的变化，并且引起疾病或其他病症的发生。将miR-34(用于其中miRNA下调的疾病)或miR-34抑制剂(用于其中miRNA上调的疾病)导入至疾病细胞或组织或受试者中将产生治疗反应。本文提供了被miR-34直接或间接调控的关键基因的特性以及与其相关的疾病。在某些方面，细胞可以是内皮细胞、间皮细胞、上皮细胞、间质细胞或粘膜细胞。在一个方面，细胞是神经胶质细胞、白血病细胞、结肠直肠细胞、子宫内膜细胞、脂肪细胞、脑膜细胞、淋巴细胞、结缔组织细胞、肾细胞、宫颈细胞、子宫细胞、脑细胞、神经元细胞、血细胞、宫颈细胞、食管细胞、肺细胞、心血管细胞、肝细胞、乳腺细胞、骨细胞、甲状腺细胞、腺细胞、肾上腺细胞、胰腺细胞、胃细胞、肠细胞、肾细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、子宫细胞、卵巢细胞、睾丸细胞、脾细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞、心肌细胞或横纹肌细胞。在某些方面，细胞、组织或靶标的miRNA表达可以没有缺陷，而仍然对miRNA的表达或过度表达治疗性地发生反应。miR-34可以用作这些疾病的任一种疾病的治疗靶标。在某些实施方案中，miR-34可以被用来调节受试者、器官、组织或细胞中miR-34的活性。
细胞、组织或受试者可以是癌细胞、癌组织、隐匿癌组织，或是被诊断有疾病或病症或处于发生疾病或病症的危险的受试者或患者。在某些方面，癌细胞是神经元细胞、神经胶质细胞、肺细胞、肝细胞、脑细胞、乳腺细胞、膀胱细胞、血细胞、白血病细胞、结肠细胞、子宫内膜细胞、胃细胞、皮肤细胞、卵巢细胞、脂肪细胞、骨细胞、宫颈细胞、食管细胞、胰腺细胞、前列腺细胞、肾细胞、上皮细胞、肠细胞、淋巴细胞、肌细胞、肾上腺细胞、唾液腺细胞、睾丸细胞或甲状腺细胞。还是在进一步的方面，癌症包括但不限于星形细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、血管肉瘤、乳腺癌、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、子宫颈癌、头颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、胃泌素瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、白血病、肺癌、平滑肌肉瘤、喉鳞状细胞癌、黑素瘤、粘膜相关的淋巴组织B细胞淋巴瘤、成髓细胞瘤、套细胞淋巴瘤、脑膜瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、高危骨髓增生异常综合症、间皮瘤、神经纤维瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、乳头状癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、神经鞘瘤、小细胞肺癌、唾液腺肿瘤、散发性乳头状肾癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤、尿路上皮癌。在一个方面，所述癌病室肺癌。在进一步方面，肺癌是非小细胞癌。在另外的进一步方面，非小细胞癌是腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞状细胞癌或细支气管肺泡癌。在某些方面，癌病是前列腺癌。在进一步的方面，前列腺癌可以是PSA阳性或阴性和/或雄激素依赖或非依赖的。
本发明的实施方案包括在细胞、组织、或受试者中调节基因表达、或生物或生理通路的方法，该方法包括给予细胞、组织或受试者足以调节被miR-34miRNA正性或负性调节的基因的表达的量的包括miR-34核酸、模拟物或抑制剂序列的分离核酸或其模拟物。“miR-34核酸序列”或“miR-34抑制剂”包括miR-34的全长前体、或其互补序列或miR-34的加工(即，成熟)序列和本文所列出的相关序列，以及前体miRNA的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或更多个核苷酸或其加工序列、或其互补序列，包括其间的所有范围的和整数的序列。在某些实施方案中，miR-34核酸序列或miR-34抑制剂包含全长加工miRNA序列或其互补序列，并且被称为“miR-34全长加工核酸序列”或“miR-34全长加工抑制剂序列”。还是在进一步的方面中，miR-34核酸包括miR-34的至少一个具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、50个核苷酸(包括其间的所有范围和整数)的片段或互补片段，该片段与SEQID NO：1至SEQ ID NO：73具有至少75、80、85、90、95、98、99或100％的同一性。通用术语miR-34包括与成熟miR-34序列的至少一部分相同的miR-34家族的所有成员。成熟miR-34序列包括hsa-miR-34aUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0000255；SEQ ID NO：1)；hsa-miR-34b UAGGCAGUGUCAUUAGCUGAUUG(MIMAT0000685；SEQ IDNO：2)；hsa-miR-34c AGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGC (MIMAT0000686；SEQ ID NO：3)；cbr-miR-34 AGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUG(MIMAT0000466；SEQ ID NO：4)；rno-miR-34bUAGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUG(MIMAT0000813；SEQ ID NO：5)；dps-miR-34 UGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUG (MIMAT0001223；SEQ IDNO：6)；cel-miR-34 AGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUG(MIMAT0000005；SEQID NO：7)；mml-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002499；SEQ ID NO：8)；mmu-miR-34b UAGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUG(MIMAT0000382；SEQ ID NO：9)；sla-miR-34aUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002500；SEQ ID NO：10)；ppy-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002497；SEQ IDNO：11)；bta-miR-34c AGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUG(MIMAT0003854；SEQID NO：12)；dre-miR-34c AGGCAGUGCAGUUAGUUGAUUAC(MIMAT0003759；SEQ ID NO：13)；mmu-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0000542；SEQ ID NO：14)；rno-miR-34aUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0000815；SEQ ID NO：15)；bta-miR-34b AGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUG(MIMAT0003549；SEQ IDNO：16)；dme-miR-34 UGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUG(MIMAT0000350；SEQ ID NO：17)；ggo-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002494；SEQ ID NO：18)；mdo-miR-34aUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0004096；SEQ ID NO：19)；gga-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0001173；SEQ IDNO：20)；age-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002495；SEQ ID NO：21)；gga-miR-34b CAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUG(MIMAT0001179；SEQ ID NO：22)；lla-miR-34aUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002501；SEQ ID NO：23)；gga-miR-34c AGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGC(MIMAT0001180；SEQ IDNO：24)；xtr-miR-34b CAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUG(MIMAT0003579；SEQ ID NO：25)；ppa-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002496；SEQ ID NO：26)；mmu-miR-34cAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGC(MIMAT0000381；SEQ ID NO：27)；dre-miR-34UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0001269；SEQ IDNO：28)；xtr-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUU(MIMAT0003578；SEQ ID NO：29)；bmo-miR-34UGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUG(MIMAT0004197；SEQ ID NO：30)；dre-miR-34bUAGGCAGUGUUGUUAGCUGAUUG(MIMAT0003346；SEQ ID NO：31)；rno-miR-34c AGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGC(MIMAT0000814；SEQ IDNO：32)；mne-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002502；SEQ ID NO：33)；ptr-miR-34a UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU(MIMAT0002498；SEQ ID NO：34)或其互补序列。在某些方面，将使用这些miRNA的亚组，它们包括一些而不是全部所列举的miR-34家族成员。在一个方面，miR-34序列具有SEQ ID NO：72的共有序列。在一个实施方案中，只有包括WGGCAGUGUV[R]UUAGGUGRUUG(其中括号内的核苷酸是可选的)(SEQ ID NO：73)的共有序列的序列被包括在内，不包括所有其他的miRNA。除非具体说明，术语miR-34包括miR-34家族的所有成员。在一些方面，将使用这些miRNA的亚组，它们包括一些而不是全部所列举的miR-34家族成员。例如，在一个实施方式中，只有包括SEQ ID NO：73的共有序列的序列被包括在内，不包括所有其他的miRNA。
在进一步的方面，“miR-34核酸序列”包括miR-34家族成员的全长前体的全部序列或片段。miR-34家族成员的茎-环序列包括hsa-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0000268；SEQ ID NO：35)；hsa-mir-34b GUGCUCGGUUUGUAGGCAGUGUCAUUAGCUGAUUGUACUGUGGUGGUUACAAUCACUAACUCCACUGCCAUCAAAACAAGGCAC(MI0000742；SEQ ID NO：36)；hsa-mir-34cAGUCUAGUUACUAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGCUAAUAGUACCAAUCACUAACCACACGGCCAGGUAAAAAGAUU(MI0000743；SEQ ID NO：37)；gga-mir-34cAGCCUGGUUACCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGCCACCAGGACCAAUCACUAACCACACAGCCAGGUAAAAAG(MI0001261；SEQ ID NO：38)；xtr-mir-34b-4UUCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGUGUUAUAUCAAAUUUGCAAUCACUAGCUAAACUACCAUAAAA(MI0004818；SEQ ID NO：39)；age-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGUGCAAUAGUGAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002797；SEQ ID NO：40)；ptr-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002800；SEQ ID NO：41)；bta-mir-34bGUGCUCGGUUUGUAGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUGUACUCUCAUGCUUACAAUCACUAGUUCCACUGCCAUCAAAACAAGGCAC(MI0004763；SEQ IDNO：42)；mne-mir-34a GGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUACACAUUGUGGGGCCU(MI0002804；SEQ ID NO：43)；gga-mir-34b GUGCUUGGUUUGCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGUACCCAGCGCCCCACAAUCACUAAAUUCACUGCCAUCAAAACAAGGCAC(MI0001260；SEQ ID NO：44)；rno-mir-34c AGUCUAGUUACUAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGCUAAUAGUACCAAUCACUAACCACACAGCCAGGUAAAAAGACU(MI0000876；SEQ ID NO：45)；xtr-mir-34b-2UUCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGUGUUAUAUCAAAUUUGCAAUCACUAGCUAAACUACCAUAAAA(MI0004817；SEQ ID NO：46)；xtr-mir-34a  CUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGGCACGUUAUAGAAGUAGCAAUCAGCAAAUAUACUGCCCUAGAAGUUCUGCACAUU(MI0004816；SEQID NO：47)；mmu-mir-34cAGUCUAGUUACUAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGCUAAUAGUACCAAUCACUAACCACACAGCCAGGUAAAAAGACU(MI0000403；SEQ ID NO：48)；lla-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUGAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002803；SEQ ID NO：49)；bmo-mir-34AGAAUCAGGGUAGACCGCGUUGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUGUGUAUGGAAAUGACAACAGCCACUAACGACACUGCUCCUGCGUGCACCCUAAAUCA(MI0004975；SEQ ID NO：50)；sla-mir-34a GGCCGGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUGAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002802；SEQ ID NO：51)；dre-mir-34c UGCUGUGUGGUCACCAGGCAGUGCAGUUAGUUGAUUACAAUCCAUAAAGUAAUCACUAACCUCACUACCAGGUGAAGGCUAGUA(MI0004774；SEQ ID NO：52)；rno-mir-34bGUGCUCGGUUUGUAGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUGUAGUGCGGUGCUGACAAUCACUAACUCCACUGCCAUCAAAACAAGGCAC(MI0000875；SEQ IDNO：53)；mdo-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGUAAUAGAUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUUAGGCCC(MI0005280；SEQ ID NO：54)；ggo-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002796；SEQ ID NO：55)；mml-mir-34a GGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUACACAUUGUGGGGCCU(MI0002801；SEQ ID NO：56)；dre-mir-34b GGGGUUGGUCUGUAGGCAGUGUUGUUAGCUGAUUGUUUCAUAUGAACUAUAAUCACUAACCAUACUGCCAACACAACAACCUACA(MI0003690；SEQ ID NO：57)；dre-mir-34CUGCUGUGAGUGGUUCUCUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGUGGAGUGAGAACGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCGCAGAAACUCGUCACCUU(MI0001365；SEQ ID NO：58)；mmu-mir-34a CCAGCUGUGAGUAAUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGUAUUAGCUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACAUUGU(MI0000584；SEQ ID NO：59)；ppa-mir-34a GGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGCCCCC(MI0002798；SEQ ID NO：60)；rno-mir-34aCCGGCUGUGAGUAAUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGUAUUAGCUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGU(MI0000877；SEQ ID NO：61)；xtr-mir-34b-1UGUUGGGUUUUCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGUGUUAACAUAAGACUUGCAAUCACUAGCUAAACUACCAGCAAAACUAAACA(MI0004925；SEQ IDNO：62)；ppy-mir-34aGGCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUGCACGUUGUGGGGCCC(MI0002799；SEQ ID NO：63)；xtr-mir-34b-3UGUUGGGUUUUCAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGUGUUAACAUAAGACUUGCAAUCACUAGCUAAACUACCAGCAAAACUAAACA(MI0004924；SEQID NO：64)；cbr-mir-34AAGCACUCAUGGUCGUGAGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUGCAUACACAGGUUGACAACGGCUACCUUCACUGCCACCCCGAACAUGUAGUCCUC(MI0000494；SEQ ID NO：65)；gga-mir-34a GCCAGCUGUGAGUGUUUCUUUGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUUGUGAGCAAUAGUUAAGGAAGCAAUCAGCAAGUAUACUGCCCUAGAAGUGCUACACAUUGUUGGGCC(MI0001251；SEQ ID NO：66)；bta-mir-34c AGUCUAGUUACUAGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGCUAAUAAUACCAAUCACUAACCACACGGCCAGGUAAAAAGAUU(MI0005068；SEQ ID NO：67)；dps-mir-34AAUUGGCUAUGCGCUUUGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUGUGUAGCCAAAAUAUUGCCUUUGACCAUUCACAGCCACUAUCUUCACUGCCGCCGCGACAAGC(MI0001317；SEQ ID NO：68)；dme-mir-34 AAUUGGCUAUGCGCUUUGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUGUGUAGCCAAUUAUUGCCGUUGACAAUUCACAGCCACUAUCUUCACUGCCGCCGCGACAAGC(MI0000371；SEQ ID NO：69)；mmu-mir-34bGUGCUCGGUUUGUAGGCAGUGUAAUUAGCUGAUUGUAGUGCGGUGCUGACAAUCACUAACUCCACUGCCAUCAAAACAAGGCAC(MI0000404；SEQ ID NO：70)；cel-mir-34CGGACAAUGCUCGAGAGGCAGUGUGGUUAGCUGGUUGCAUAUUUCCUUGACAACGGCUACCUUCACUGCCACCCCGAACAUGUCGUCCAUCUUUGAA(MI0000005；SEQ ID NO：71)或其互补序列。
在某些方面，miR-34核酸或其片段或其模拟物将包括前体miRNA或其加工序列的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或更多个核苷酸，包括其间的所有范围和整数的核苷酸。在某些实施方案中，miR-34核酸序列包含全长加工的miRNA序列，并且被称为“miR-34全长加工核酸序列”。还是在进一步的方面，miR-34包括至少一个具有miR-34的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、50个核苷酸(包括其间的所有范围和整数)的片段，该片段与本文所提供的各SEQ ID NO具有至少75、80、85、90、95、98、99或100％的同一性。
在具体的实施方案中，含miR-34或miR-34抑制剂的核酸是hsa-miR-34或hsa-miR-34抑制剂，或其变异体。miR-34可以是miR-34a或miR-34b或miR-34c。在进一步的方面，miR-34核酸或miR-34抑制剂可使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种miRNA或miRNA抑制剂进行给药。miRNA或其互补序列可同时地、序贯地或以有序进展的方式给药。在某些方面，miR-34或miR-34抑制剂可与let-7、let-7b、let-7c、let-7g、miR-15、miR-16、miR-20、miR-21、miR-26a、miR-124a、miR-126、miR-143、miR-147、miR-188、miR-200、miR-215、miR-216、miR-292-3p和/或miR-331核酸中的一种或多种联合给药。所有miRNA或其抑制剂、或miRNA或其抑制剂的组合可以单一制剂的形式给药。可在第二治疗之前、期间或之后给药。
miR-34核酸或其互补序列也可包括多种异源核酸序列，即，那些在自然界中一般不存在的与miR-34可操纵地偶联的序列，诸如启动子、增强子等等。miR-34核酸是重组核酸，并且可以是核糖核酸或脱氧核糖核酸。重组核酸可包括miR-34或miR-34抑制剂表达盒，即，当被导入进含有用于核酸合成的成分的环境中时能表达核酸的核酸片段。在进一步的方面，表达盒包括在病毒载体、或质粒DNA载体或其他治疗性核酸载体或递送载体(包括脂质体)等中。在特殊的方面，miR-34核酸是合成的核酸。而且，本发明的核酸可以是全部或部分合成的。在某些方面，病毒载体可以1×102、1×103、1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014pfu或病毒颗粒(vp)给药。
在特殊的方面，miR-34核酸或miR-34抑制剂是合成的核酸。而且，本发明的核酸可以是全部或部分合成的。在进一步的方面，本发明的核酸或编码本发明的此类核酸的DNA可以0.001、0.01、0.1、1、10、20、30、40、50、100、200、400、600、800、1000、2000至4000μg或mg(包括其间的所有值和范围)给药。还是在进一步的方面，本发明的核酸，包括合成的核酸，可以0.001、0.01、0.1、1、10、20、30、40、50、100至200μg或mg/千克(kg)体重给药。本文所述的每个用量可以在一段时间内给药，包括0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10分钟、小时、天、周、月或年，包括其间的所有值和范围。
在某些实施方案中，一种或多种组合物的给药可以是肠内或胃肠外给药。在某些方面，肠内给药是口服给药。在进一步的方面，胃肠外给药是病灶内给药、血管内给药、颅内给药、胸膜内给药、肿瘤内给药、腹腔内给药、肌内给药、淋巴内给药、腺内给药、皮下给药、局部给药、支气管内给药、气管内给药、鼻内给药、吸入给药或滴注给药。本发明的组合物可区域性或局部给药，没有必要直接给药至病灶内。
在某些方面，被调节的基因包括表1、3、4和/或5中鉴定的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200或更多种基因或多种基因的组合。仍然在进一步的方面，被调节的基因可不包括表1、3、4和/或5中鉴定的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、175或更多种基因或多种基因的组合。调节作用包括调节细胞、组织或器官内的转录、mRNA水平、mRNA翻译和/或蛋白水平。在某些方面，基因的表达或基因产物(诸如mRNA或编码的蛋白)的水平被下调或上调。在特殊的方面，被调节的基因包括或选自(并且甚至可不包括)表1、3、4和/或5中鉴定的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28种基因或所有的基因，或其任意组合。在某些实施方案中，被调节或被选择要被调节的基因来自表1中。在进一步的实施方案中，被调节或被选择要被调节的基因来自表3中。仍然在进一步的实施方案中，被调节或被选择要被调节的基因来自表4中。还是在进一步的实施方案中，被调节或被选择要被调节的基因来自表5中。本发明的实施方案还可以包括在选择治疗方式，例如miR-34核酸、miR-34抑制剂或其模拟物的给药之前获得或评价基因表达谱或靶细胞的miRNA谱。截止至本申请的申请日时，与登录号或数据库提交所指定的所有核酸和基因相关的数据库内容通过参考引入本文。在本发明的某些方面，一种或多种miRNA或miRNA抑制剂可调节单一基因。在进一步的方面，在一个或更多个遗传、细胞或生理通路中的一种或多种基因可被一种或多种miRNA或其互补序列，包括miR-34核酸和miR-34抑制剂结合其他miRNA调节。
miR-34核酸也可包括多种异源核酸序列，即，那些在自然界中一般不存在的与miR-34可操纵地偶联的序列，诸如启动子、增强子等等。miR-34核酸是重组核酸，并且可以是核糖核酸或脱氧核糖核酸。重组核酸可包括miR-34表达盒。在进一步的方面，表达盒包括在病毒载体、或质粒DNA载体或其他治疗性核酸载体或递送载体(包括脂质体)等中。在特殊的方面，miR-34核酸是合成的核酸。此外，本发明的核酸可以是完全或部分合成的。
本发明的进一步的实施方案针对调节细胞通路的方法，该方法包括给予细胞足以调节细胞通路的表达、功能、状况或状态的量的包括miR-34核酸序列的分离核酸，所述细胞通路尤其是表2中所述的那些通路或已知包括来自表1、3、4和/或5中的一种或多种基因的通路。细胞通路的调节包括但不限于调节一种或多种基因的表达。基因的调节可包括抑制内源性miRNA的功能或向细胞、组织或受试者提供功能性miRNA。调节是指基因或其相关的基因产物或蛋白的表达水平或活性，例如，mRNA水平可被调节或mRNA的翻译可被调节，等等。调节可增加或上调基因或基因产物或可减少或下调基因或基因产物。
仍然进一步的实施方案包括治疗具有病理状况的患者的方法，该方法包括以下的一个或多个步骤：(a)给予患者足以调节细胞通路的表达的量的包括miR-34核酸序列的分离核酸；以及(b)给予第二治疗，其中细胞通路的调节提高患者对第二治疗的敏感性。细胞通路可包括但不限于下面表2中所述的一个或多个细胞通路或已知包括表1、3、4和/或5的一种或多种基因的通路。第二治疗可包括给予第二miRNA或治疗性核酸，或可包括多种标准疗法，诸如化学疗法、放射疗法、药物疗法、免疫疗法等等。本发明的实施方案也可包括测定或评价用于选择适当疗法的基因表达谱。
本发明的实施方案包括治疗具有病理状况的受试者的方法，该方法包括以下的一个或多个步骤：(a)测定选自表1、3、4或5的一种或多种基因的表达谱；(b)基于表达谱评价受试者对治疗的敏感性；(c)基于已评价的敏感性选择治疗方法；以及(d)使用所选择的治疗方法治疗受试者。一般来说，病理状况将以表1、3、4和/或5的一种或多种基因的失调作为组成部分、指示物或结果。
进一步的实施方案包括鉴定和评价细胞或组织中指示miR-34状态的表达谱，其包括来自表1、3、4和/或5的一种或多种基因或其任意组合的表达评价。
术语“miRNA”根据其通常含义和明显的意思来使用，并且是指在真核细胞中发现的参与基于RNA的基因调节的微小RNA分子。参见，例如，Carrington等人，2003，该文引入本文作为参考。该术语可用来指由前体加工而来的单链RNA分子或在某些情况下指前体本身。
在一些实施方案中，了解细胞是否内源性地表达特殊的miRNA或在特殊的情况下这些表达是否受影响或其何时处于特殊的疾病状态下可能是有用的。由此，在本发明的一些实施方案中，方法包括评价细胞或含细胞标本中一种或多种标记基因或mRNA或表示目的基因的表达水平的其他分析物的存在。因此，在一些实施方案中，方法包括对标本生成RNA谱的步骤。术语“RNA谱”或“基因表达谱”是指关于标本中一种或多种基因或遗传标记的表达模式的一组数据(例如，鉴定来自表1、3、4和/或5的一种或多种标记的多个核酸探针)；可考虑使用一组RNA，使用对于本领域普通技术人员熟知的例如核酸扩增或杂交技术来获得核酸谱。来自患者的标本中的表达谱和参照表达谱(诸如来自正常或非病理标本的表达谱)的差异是指示病理状况、疾病或癌症状态的指标。包括或鉴定相应RNA的片段的核酸或探针组可包括表1、3、4和/或5中列举的或由本文所述的方法鉴定的基因、或遗传标记、或核酸、mRNA或其探针代表的全部核苷酸或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、100、200、500或更多个核苷酸部分(包括其间的任意整数或派生的范围)。
本发明的某些实施方案针对用于评价、预后或治疗患者的病理状况的组合物和方法，包括测量或测定来自患者的标本中的一种或多种标记的表达谱，其中来自患者的标本中的表达谱与正常标本的表达谱或参照表达谱的差异是指示病理状况并且特别是癌症(例如，在本发明的某些方面，细胞通路、基因或遗传标记是表1、3、4和/或5中所述的一个或多个通路或标记(包括其任意组合)或代表上述一个或多个通路或标记)的指标。
本发明的各个方面包括诊断、评价或治疗病理状况或防止病理状况出现。例如，可使用各种方法来筛选病理状况；评价病理状况的预后；对病理状况分级；评价病理状况对治疗的反应；或作为第一治疗来调节基因、多种基因或相关通路的表达或使受试者对第二治疗敏感或具有更高的反应性。在特殊的方面，评价患者的病理状况可以是评价患者的预后。预后可包括但不限于对生存时间或期望生存时间的估计、对治疗反应的评价等等。在某些方面，一种或多种基因或标记的表达改变用于预测具有病理状况的患者的预后，其中标记是表1、3、4和/或5的一种或多种，包括其任意组合。
表1.在用pre-miR hsa-miR-34a转染人癌细胞后表达增加(正值)或减少(负值)的基因。
基因符号                参考序列转录物(Pruitt等人，2005)                 log2
15E1.2                  NM_176818                                        -0.855883
AADAC                   NM_001086                                        1.4245
ABAT                    NM_000663///NM_020686                            2.09337
ABCA1                   NM_005502                                        1.74697
ABCB6           ///
ATG9A                   NM_005689///NM_024085                            -1.58186
ABHD3                   NM_138340                                        0.867787
ABLIM3                  NM_014945                                        1.3482
                        NM_001033049///NM_001112///NM_015833///
ADARB1                  NM_015834                                        0.842409
ADM                     NM_001124                                        1.0206
ADRB2                   NM_000024                                        0.987993
AER61                   NM_173654                                        1.06132
AGR2                    NM_006408                                        -0.735648
AIP                     NM_003977                                        -0.81314
AKAP12                  NM_005100///NM_144497                            1.06844
AKAP2           ///
PALM2-AKAP2             NM_001004065///NM_007203///NM_147150             1.41369
AMBP                    NM_001633                                        1.8111
ANG///RNASE4            NM_001145///NM_002937///NM_194430///NM_194431    -1.06683
ANK3                    NM_001149///NM_020987                            -1.95944
ANKRD46                 NM_198401                                        2.27544
ANXA10                 NM_007193                                1.47535
ANXA6                  NM_001155///NM_004033                    1.04941
AOX1                   NM_001159                                0.985795
APBA2BP                NM_031231///NM_031232                    1.38542
APBB2                  NM_173075                                1.01175
APOH                   NM_000042                                -1.01185
APOL1                  NM_003661///NM_145343///NM_145344        1.41657
APOL2                  NM_030882///NM_145637                    1.32603
APOL6                  NM_030641                                1.01053
APP                    NM_000484///NM_201413///NM_201414        0.81516
APPBP2                 NM_006380                                1.03917
AQP3                   NM_004925                                -0.829627
ARAF                   NM_001654                                -1.33921
AREG                   NM_001657                                -2.00723
ARHGAP1                NM_004308                                -1.34595
ARHGDIA                NM_004309                                -1.3822
ARHGDIB                NM_001175                                0.78956
ARL2BP                 NM_012106                                1.41631
ARMC9                  NM_025139                                1.27907
ARTS-1                 NM_016442                                0.777184
ATF3                   NM_001030287///NM_001674///NM_004024     0.803548
ATF5                   NM_012068                                -0.820316
ATP1B3                 NM_001679                                -1.26175
ATP6V0E                NM_003945                                1.62158
ATRX                   NM_000489///NM_138270///NM_138271        0.701236
ATXN1                  NM_000332                                0.762227
AURKB                  NM_004217                                -1.21558
AVPI1                  NM_021732                                -1.15695
AXL                    NM_001699///NM_021913                    -1.04756
B3GNT6                 NM_006876                                0.742494
B4GALT1                NM_001497                                -1.09541
BASP1                  NM_006317                                -1.09986
BCL10                  NM_003921                                0.945297
BCL2A1                 NM_004049                                1.79572
BEAN                   XM_375359                                1.43239
BFSP1                  NM_001195                                1.83387
BIRC3                  NM_001165///NM_182962                    1.38727
BIRC5                  NM_001012270///NM_001012271///NM_001168  -1.24824
                       NM_007294///NM_007295///NM_007296///NM_007297///
BRCA1                  NM_007298///NM_007299                    -1.22874
BRCA2                  NM_000059                                -1.1312
BRD4                   NM_014299///NM_058243                    -1.07112
BTN3A2                 NM_007047                                1.0274
BUB1                   NM_004336                                -0.713041
C10orf6                NM_018121                                1.01113
C11orf9                NM_013279                                -1.08113
C14orf45               NM_025057                                2.47389
C14orf87               NM_016417                                -1.18865
C16orf35               NM_012075                                -1.19951
C19orf21               NM_173481                                -1.30656
C1orf121               NM_016076                                -1.21093
C1QL1                  NM_006688                                -1.26437
C1R                    NM_001733                                1.02369
C20orf27               NM_017874                                -1.14465
C20orf28               NM_015417                                1.30003
C3              NM_000064                                              0.937791
C5orf13         NM_004772                                              -1.07726
C5orf15         NM_020199                                              0.944249
C8orf1          NM_004337                                              0.861254
C9orf116        NM_144654                                              1.38283
C9orf9          NM_018956                                              1.421
C9orf95         NM_017881                                              1.55696
CA11            NM_001217                                              -1.18345
CA8             NM_004056                                              1.55625
                NM_012189///NM_138643///NM_138644///NM_153768///
CABYR           NM_153769///NM_153770                                  1.04961
                NM_018896///NM_198376///NM_198377///NM_198378///
CACNA1G         NM_198379///NM_198380                                  -0.901954
CALM1           NM_006888                                              0.813961
CAP1            NM_006367                                              -0.896135
CAP2            NM_006366                                              1.09193
CASP2           NM_001224///NM_032982///NM_032983                      -1.28474
CASP7           NM_001227///NM_033338///NM_033339///NM_033340          1.03974
CCL2            NM_002982                                              1.36514
CCL20           NM_004591                                              1.62138
CCNA2           NM_001237                                              -1.41379
CCND1           NM_053056                                              -0.930676
CCND3           NM_001760                                              -0.771789
CDC23           NM_004661                                              -1.32857
CDC42BPA        NM_003607///NM_014826                                  0.74279
CDCP1           NM_022842///NM_178181                                  1.1641
CDH17           NM_004063                                              -1.03903
CDK4            NM_000075                                              -1.76673
CDK5R1          NM_003885                                              1.09117
CDKN2C          NM_001262///NM_078626                                  -0.851676
CDKN3           NM_005192                                              -1.19066
CDR2            NM_001802                                              1.24562
CDS1            NM_001263                                              0.88342
Cep290          NM_025114                                              0.813496
CFH             NM_000186///NM_001014975                               -1.05346
CFH///CFHL1     NM_000186///NM_001014975///NM_002113                   -1.6016
CFLAR           NM_003879                                              1.07147
CGI-48          NM_016001                                              1.12004
CHAF1A          NM_005483                                              -1.42704
CHES1           NM_005197                                              -2.11775
CHGB            NM_001819                                              -0.857594
CHST11          NM_018413                                              1.40436
CLCN4           NM_001830                                              1.14064
CLDN1           NM_021101                                              1.28975
CLDN3           NM_001306                                              0.900833
CLDN4           NM_001305                                              1.28122
CLN8            NM_018941                                              1.24729
CLU             NM_001831///NM_203339                                  0.953076
CMAS            NM_018686                                              1.01336
CMKOR1          NM_020311                                              2.19002
COL11A1         NM_001854///NM_080629///NM_080630                      1.3148
                NM_005203///NM_080798///NM_080799///NM_080800///
COL13A1         NM_080801///NM_080802                                  0.853876
COL4A1          NM_001845                                              1.56564
COL5A1          NM_000093                                              1.15906
COL6A1              NM_001848                                           1.59125
COL6A2              NM_001849///NM_058174///NM_058175                   2.06239
COL7A1              NM_000094                                           0.793168
CPS1                NM_001875                                           -2.32498
CPT2                NM_000098                                           1.00281
CRIP2               NM_001312                                           -0.922219
CRISPLD2            NM_031476                                           2.81469
                    NM_006140///NM_172245///NM_172246///NM_172247///
CSF2RA              NM_172248///NM_172249                               1.00137
CTDSPL              NM_001008392///NM_005808                            -1.2227
CTGF                NM_001901                                           2.2556
CTH                 NM_001902///NM_153742                               0.748163
CTNND1              NM_001331                                           -1.28384
                    NM_001908///NM_147780///NM_147781///NM_147782///
CTSB                NM_147783                                           -1.17728
CTSS                NM_004079                                           1.6643
CXCL1               NM_001511                                           1.86327
CXCL2               NM_002089                                           0.973392
CXCL3               NM_002090                                           1.63863
CXCL5               NM_002994                                           1.64645
CXCR4               NM_001008540///NM_003467                            2.06112
CXX1                NM_003928                                           -1.38111
CYB5-M              NM_030579                                           -1.01749
CYP2C19  ///
CYP2C9              NM_000769///NM_000771                               1.17496
CYP2C9              NM_000771                                           1.05268
CYP2R1              NM_024514                                           -1.13015
CYP3A5              NM_000777                                           1.13947
CYP4F11             NM_021187                                           0.775712
CYR61               NM_001554                                           1.08188
D2LIC               NM_001012665///NM_015522///NM_016008                1.14403
DCBLD2              NM_080927                                           0.827395
DCP2                NM_152624                                           2.01114
DDAH1               NM_012137                                           1.95701
DDC                 NM_000790                                           -0.79769
DDX3Y               NM_004660                                           1.33289
DDX58               NM_014314                                           1.23454
DGAT1               NM_012079                                           -1.47631
DHFR                NM_000791                                           -1.11281
DIPA                NM_006848                                           -1.01009
DKFZP564B147        ---                                                 -1.39981
DKFZP564J102        NM_001006655///NM_015398                            1.24965
DKFZp564K142        NM_032121-1.75645
DKK3                NM_001018057///NM_013253///NM_0158811.3607
DNAJB4              NM_007034                                           1.02763
DOCK4               NM_014705                                           1.59892
DPYSL3              NM_001387                                           1.11349
DSU                 NM_018000                                           1.07415
DTL                 NM_016448                                           -1.32027
DTYMK               NM_012145                                           -1.11353
DUSP10              NM_007207///NM_144728///NM_144729                   1.01454
DUSP6               NM_001946///NM_022652                               1.14972
E2F5                NM_001951                                           -1.68328
E2F8                NM_024680                                           -1.2799
EEF1D               NM_001960///NM_032378                               0.808336
EFHD2         NM_024329                                            -1.13016
EHF           NM_012153                                            0.820509
EI24          NM_001007277///NM_004879                             -0.767372
EIF2C2        NM_012154                                            1.22563
EIF3S3        NM_003756                                            -1.08841
ELOVL6        NM_024090                                            0.749146
EML1          NM_001008707///NM_004434                             0.992653
ENO2          NM_001975                                            1.0967
ENTPD7        NM_020354                                            1.23228
F3            NM_001993                                            1.53096
F8            NM_000132///NM_019863                                -1.39114
F8A1          NM_012151                                            -1.18147
FA2H          NM_024306                                            0.714692
FAM18B        NM_016078                                            1.0362
FAM63B        NM_019092                                            1.02997
              NM_000043///NM_152871///NM_152872///NM_152873///
FAS           NM_152874///NM_152875                                0.737731
FBN1          NM_000138                                            1.06594
FBN2          NM_001999                                            1.11832
FBXO17        NM_024907///NM_148169                                -1.12512
FBXO5         NM_012177                                            -1.05957
FCHO1         NM_015122                                            -1.09992
FEN1          NM_004111                                            -1.20162
FGB           NM_005141                                            -0.991096
FGG           NM_000509///NM_021870                                -1.78384
FKBP1B        NM_004116///NM_054033                                -0.996887
FLJ11259      NM_018370                                            1.30773
FLJ13646      NM_024584                                            1.0188
FLJ13868      NM_022744                                            -1.04136
FLJ13910      NM_022780                                            1.17407
FLJ13912      NM_022770                                            -1.55113
FLJ14054      NM_024563                                            1.12612
FLJ14154      NM_024845                                            -1.12589
FLJ20035      NM_017631                                            1.07444
FLJ20232      NM_019008                                            -0.851064
FLJ20489      NM_017842                                            -1.26837
FLJ20641      NM_017915                                            -1.02578
FLOT2         NM_004475                                            -1.00905
FLRT3         NM_013281///NM_198391                                -1.49078
FNBP1         NM_015033                                            0.999242
FOSL1         NM_005438                                            -1.0541
FOXM1         NM_021953///NM_202002///NM_202003                    -1.34628
FSTL1         NM_007085                                            1.29027
FXYD2         NM_001680///NM_021603                                -0.920405
FYN           NM_002037///NM_153047///NM_153048                    1.28966
G0S2          NM_015714                                            1.60366
G1P2          NM_005101                                            0.807471
GABRA5        NM_000810                                            -1.43837
GALNT12       NM_024642                                            1.75421
GALNT7        NM_017423                                            -1.14234
GATA6         NM_005257                                            1.09598
GBP1          NM_002053                                            1.32314
GCC2          NM_014635///NM_181453                                1.23268
GFPT1         NM_002056                                            1.19864
GFPT2         NM_005110                                            1.45232
GK            NM_000167///NM_203391                                    0.735192
GLI2          NM_005270///NM_030379///NM_030380///NM_030381            -1.02394
GLIPR1        NM_006851                                                0.816274
GLRB          NM_000824                                                1.12977
GLS           NM_014905                                                1.38843
GMNN          NM_015895                                                -1.55685
GNPDA1        NM_005471                                                -1.14252
GORASP2       NM_015530                                                -1.22635
GPNMB         NM_001005340///NM_002510                                 -0.703249
GPR64         NM_005756                                                -0.77618
GRB14         NM_004490                                                -1.12651
GREB1         NM_014668///NM_033090///NM_148903                        1.51175
GREM1         NM_013372                                                -0.893265
GRN           NM_001012479///NM_002087                                 -1.11409
GTSE1         NM_016426                                                -1.27331
GTSE1     ///
LOC440834     NM_016426///XM_498882                                    -1.0392
GYG2          NM_003918                                                0.926289
HAS2          NM_005328                                                -1.34767
HCFC1R1       NM_001002017///NM_001002018///NM_017885                  -1.0654
HDAC1         NM_004964                                                -1.05125
HEG           XM_087386                                                1.19039
HEG1          XM_087386                                                1.06359
HGD           NM_000187                                                -1.27525
HIC2          NM_015094                                                0.843232
HIPK3         NM_005734                                                0.799874
HIST1H2BC     NM_003526                                                1.4508
HIST1H3H      NM_003536                                                -1.03906
HLX1          NM_021958                                                1.53759
HMGCS1        NM_002130                                                0.733341
HMGN4         NM_006353                                                -1.07679
HMMR          NM_012484///NM_012485                                    -1.06157
HMOX1         NM_002133                                                0.893265
HOMER3        NM_004838                                                1.01188
HOXA1         NM_005522///NM_153620                                    1.31491
HS3ST1        NM_005114                                                1.03666
HSPB8         NM_014365                                                1.31482
ID1           NM_002165///NM_181353                                    -1.3088
ID2           NM_002166                                                -1.50607
ID2///ID2B    NM_002166                                                -1.61007
ID3           NM_002167                                                -1.03804
IDH2          NM_002168                                                1.16927
IER3IP1       NM_016097                                                0.98312
IFI16         NM_005531                                                0.99528
IFIH1         NM_022168                                                0.938476
IFIT1         NM_001001887///NM_001548                                 1.76266
IFRD1         NM_001007245///NM_001550                                 0.812747
IFRD2         NM_006764                                                -1.20507
IGFBP4        NM_001552                                                -1.01275
IL11          NM_000641                                                1.10331
IL1A          NM_000575                                                1.88862
IL1R1         NM_000877                                                -0.832301
IL1RAP        NM_002182///NM_134470                                    1.56258
IL27RA        NM_004843                                                1.01889
                 NM_001012631///NM_001012632///NM_001012633///
IL32             NM_001012634///NM_0010126352.58763
IL6ST            NM_002184///NM_1757671.20628
IL8              NM_000584                                              2.90711
INHBB            NM_002193                                              -1.01429
INHBC            NM_005538                                              0.916297
INSL4            NM_002195                                              -2.29905
IQCG             NM_032263                                              1.29597
IRF1             NM_002198                                              1.09282
IRF7             NM_001572///NM_004029///NM_004030///NM_004031          1.24714
ITGA2            NM_002203                                              1.3846
ITGAM            NM_000632                                              1.03569
ITGB3            NM_000212                                              2.03731
ITGB6            NM_000888                                              1.06132
ITPR2            NM_002223                                              1.54371
JUN              NM_002228                                              1.11893
KCNE4            NM_080671                                              1.31528
KCNK3            NM_002246                                              -0.767345
KCNMA1           NM_001014797///NM_002247                               1.01352
KIAA0101         NM_001029989///NM_014736                               -1.27609
KIAA0527         XM_171054                                              1.01808
KIAA0746         NM_015187                                              1.22625
KIAA0754         ---                                                    2.35948
KIAA0882         NM_015130                                              0.882798
KIAA1164         NM_019092                                              1.35213
KIF11            NM_004523                                              -1.2027
KLC2             NM_022822                                              -0.758469
KLF4             NM_004235                                              -0.76891
KRT15            NM_002275                                              0.729419
KRT20            NM_019010                                              1.03241
KRT7             NM_005556                                              0.796089
LAMC2            NM_005562///NM_018891                                  1.19341
LARP6            NM_018357///NM_197958                                  0.84099
LASS6            NM_203463                                              -1.05783
LEPR             NM_001003679///NM_001003680///NM_002303                1.42733
LEPREL1          NM_018192                                              -0.824854
LGR4             NM_018490                                              -1.37431
LHX2             NM_004789                                              -0.793849
L1TAF            NM_004862                                              -1.40923
LMAN1            NM_005570                                              -1.21429
LMAN2L           NM_030805                                              -1.16601
LMO4             NM_006769                                              -1.1335
LNK              NM_005475                                              1.36739
LOC137886        XM_059929                                              -0.909709
LOC146909        XM_085634                                              -1.13528
LOC492304        NM_001007                                              1391.00913
LOC54103         NM_017439                                              1.16544
LOC93349         NM_138402                                              1.36353
LOXL2            NM_002318                                              0.949739
LPIN1            NM_145693                                              0.823449
LRP12            NM_013437                                              0.734031
                 NM_001018054///NM_004631///NM_017522///
LRP8             NM_033300                                              1.22738
LRRC40           NM_017768                                              -1.24993
LRRC48           NM_031294                                              1.14188
LRRC54        NM_015516                                                  -1.2155
LSM2          NM_021177                                                  -1.23146
LUM           NM_002345                                                  -0.973319
LY6E          NM_002346                                                  -1.06222
LYPD1         NM_144586                                                  0.70258
LYST          NM_000081///NM_001005736                                   1.42511
LZTFL1        NM_020347                                                  1.40668
MAFF          NM_012323///NM_152878                                      2.14921
MAP1B         NM_005909///NM_032010                                      1.22773
MAP3K1        XM_042066                                                  1.11883
MAP3K11       NM_002419                                                  -1.57495
MAP7          NM_003980                                                  -1.28946
MARCH8        NM_001002265///NM_001002266///NM_145021                    -1.25289
MCAM          NM_006500                                                  1.0908
MCL1          NM_021960///NM_182763                                      1.03645
MCM10         NM_018518///NM_182751                                      -1.04264
MCM2          NM_004526                                                  -1.57773
MCM3          NM_002388                                                  -1.51854
MCM5          NM_006739                                                  -1.91411
MEG3          XR_000167///XR_000277                                      1.08666
MERTK         NM_006343                                                  1.0367
MET           NM_000245                                                  -1.20442
MFN2          NM_014874                                                  -0.815974
MGAM          NM_004668                                                  0.708327
MGC35048      NM_153208                                                  1.00046
MGC5508       NM_024092                                                  -1.37543
MGC5618       ---                                                        1.1505
MICAL1        NM_022765                                                  1.12473
MKI67         NM_002417                                                  -1.30259
MKL1          NM_020831                                                  -1.03444
MLF1          NM_022443                                                  0.859795
MMP7          NM_002423                                                  1.42996
MPHOSPH6      NM_005792                                                  -1.07128
              NM_001001924///NM_001001925///NM_001001927///
MTUS1         NM_001001931///NM_020749                                   -1.42746
MXD4          NM_006454                                                  1.0247
MYBL2         NM_002466                                                  -1.10263
MYL5          NM_002477                                                  1.66702
MYL9          NM_006097///NM_181526                                      0.803112
              NM_001033053///NM_014922///NM_033004///
NALP1         NM_033006///NM_033007                                      2.07583
NAP1L3        NM_004538                                                  1.09345
NAV3          NM_014903                                                  0.770001
NCF2          NM_000433                                                  2.29517
NEFL          NM_006158                                                  1.17139
NF1           NM_000267                                                  -0.778589
              NM_000268///NM_016418///NM_181825///NM_181826///
NF2           NM_181827///NM_181828                                      1.00874
NFE2L3        NM_004289                                                  1.08319
NFKB2         NM_002502                                                  1.35547
NFYC          NM_014223                                                  -1.09134
NID1          NM_002508                                                  1.17206
NINJ1         NM_004148                                                  -1.06946
NMT2          NM_004808                                                  1.02347
NMU           NM_006681                                                  -1.88419
NNMT         NM_006169                                              0.739662
NPC1         NM_000271                                              0.893962
NPR3         NM_000908                                              1.52387
NPTX1        NM_002522                                              -1.77152
NR1D2        NM_005126                                              0.808897
NR4A2        NM_006186///NM_173171///NM_173172///NM_173173          -1.74346
             NM_003872///NM_018534///NM_201264///NM_201266///
NRP2         NM_201267///NM_201279                                  1.23016
NT5E         NM_002526                                              1.91748
NUCKS        NM_022731                                              1.3771
NUMA1        NM_006185                                              -1.01356
NUP210       NM_024923                                              -1.4912
NXN          NM_022463                                              1.0689
OBSL1        XM_051017                                              0.804699
OLFM1        NM_006334///NM_014279///NM_058199                      1.31915
OLR1         NM_002543                                              1.31356
OPLAH        NM_017570                                              1.35807
             NM_001008211///NM_001008212///NM_001008213///
OPTN         NM_021980                                              0.915075
OSTM1        NM_014028                                              1.16133
OXTR         NM_000916                                              1.33936
P4HA2        NM_001017973///NM_001017974///NM_004199                1.251
PALM2-AKAP2  NM_007203///NM_147150                                  1.06286
NM152911///  NM_207125///NM_207126///NM_207127///
PAOX         NM_207128///NM_207129                                  1.32238
PARP12       NM_022750                                              1.27777
PBX1         NM_002585                                              -1.08862
PCDH9        NM_020403///NM_203487                                  -1.05152
PCTK1        NM_006201///NM_033018                                  -0.814496
PDCD2        NM_002598///NM_144781                                  -0.90548
PDE4B        NM_002600                                              -1.7473
PDE4D        NM_006203                                              -1.12303
PDZK1IP1     NM_005764                                              1.13804
PEF1         NM_012392                                              -1.28292
PEG10        XM_496907///XM_499343                                  -1.64969
PELI1        NM_020651                                              1.0763
PER2         NM_003894///NM_022817                                  -1.64048
Pfs2         NM_016095                                              -1.22956
PGK1         NM_000291                                              1.53422
PHTF2        NM_ 02043                                              21.08747
PICALM       NM_001008660///NM_007166                               1.1885
PIK3CD       NM_005026                                              1.29341
PLA2G4A      NM_024420                                              -1.19118
PLAT         NM_000930///NM_000931///NM_033011                      2.06312
PLAU         NM_002658                                              1.21635
PLK1         NM_005030                                              -1.10785
PLK2         NM_006622                                              1.14877
PMAIP1       NM_021127                                              1.0331
PMCH         NM_002674                                              0.725383
PNMA2        NM_007257                                              1.10051
PODXL        NM_001018111///NM_005397                               0.921137
POLD1        NM_002691                                              -1.00577
PON3         NM_000940                                              -1.26855
PPIF         NM_005729                                              1.61265
PPL          NM_002705                                              0.826009
PPM1H         XM_350880                                            0.821443
PPP1R11       NM_021959///NM_170781                                -1.67093
PRG1          NM_002727                                            1.04852
PRKAG2        NM_016203                                            1.13711
PRO1843       ---                                                  0.847903
PROSC         NM_007198                                            -0.990835
PRRG1         NM_000950                                            1.04821
PSF1          NM_021067                                            -1.54127
PSMB8         NM_004159///NM_148919                                1.00254
PSMB9         NM_002800///NM_148954                                1.29194
PSME3         NM_005789///NM_176863                                -1.18026
PTD008        NM_016145                                            -1.07111
PTENP1        ---                                                  0.949168
PTGES         NM_004878///NM_198797                                1.11408
PTHLH         NM_002820///NM_198964///NM_198965///NM_198966        1.17104
PTK9          NM_002822///NM_198974                                0.721157
PTMS          NM_002824                                            -1.31775
PTPN13        NM_006264///NM_080683///NM_080684///NM_080685        1.36372
PTPRE         NM_006504///NM_130435                                1.05644
PTX3          NM_002852                                            0.863389
PYCARD        NM_013258///NM_145182///NM_145183                    1.62445
QDPR          NM_000320                                            -0.887924
QKI           NM_006775///NM_206853///NM_206854///NM_206855        1.48545
R3HDM1        NM_015361                                            -1.54935
RAB11FIP1     NM_001002233///NM_001002814///NM_025151              1.18165
RAB2          NM_002865                                            1.62595
RAB32         NM_006834                                            0.740628
RAB40B        NM_006822                                            1.14546
RABL2B   ///  NM_001003789///NM_007081///NM_007082///
RABL2A        NM_013412                                            1.00643
RAFTLIN       NM_015150                                            2.59733
RAI14         NM_015577                                            1.02269
RARRES3       NM_004585                                            2.02476
RASGRP1       NM_005739                                            1.60245
RASSF2        NM_014737///NM_170773///NM_170774                    1.07132
RBL1          NM_002895///NM_183404                                -0.72568
RFC3          NM_002915///NM_181558                                -1.20326
RFC5          NM_007370///NM_181578                                -0.923417
RGS2          NM_002923                                            0.835083
RGS20         NM_003702///NM_170587                                0.993551
RHEB          NM_005614                                            1.18155
RHOB          NM_004040                                            0.954741
RHOBTB1       NM_001032380///NM_014836///NM_198225                 0.946447
RIG           ---                                                  1.78907
RIP           NM_001033002///NM_032308                             1.2185
RIT1          NM_006912                                            1.32862
RNASE4        NM_002937///NM_194430///NM_194431                    -1.4534
RP2           NM_006915                                            2.06464
RPL38         NM_000999                                            1.08656
RPS11         NM_001015                                            0.858194
RPS6KA5       NM_004755///NM_182398                                1.22551
RRAD          NM_004165                                            0.849368
RRAS          NM_006270                                            -1.79851
RRM2          NM_001034                                            -0.831449
RSAD1         NM_018346                                            -0.772167
S100P       NM_005980                                             -0.746607
SAC3D1      NM_013299                                             -1.247
SAMD4       NM_015589                                             1.21723
SCML1       NM_006746                                             0.853621
SCYL3       NM_020423///NM_181093                                 1.19418
SDC1        NM_001006946///NM_002997                              -0.818833
SEC14L1     NM_003003                                             1.44887
SEC23B      NM_006363///NM_032985///NM_032986                     1.0317
SEC24A      XM_094581                                             1.18465
SEMA3C      NM_006379                                             0.835585
SERPINB9    NM_004155                                             0.82615
SERPINE1    NM_000602                                             1.30668
SERPINE2    NM_006216                                             1.32701
SGPP1       NM_030791                                             -1.67675
SGSH        NM_000199                                             1.00616
SH3GL1      NM_003025                                             -1.28343
SHCBP1      NM_024745                                             -1.26362
SHOX2       NM_003030///NM_006884                                 0.907587
SIRT1       NM_012238                                             -1.12384
SLC11A2     NM_000617                                             0.999393
SLC1A1      NM_004170                                             2.35948
SLC29A1     NM_004955                                             -1.75863
SLC35B1     NM_005827                                             -0.71379
SLC4A4      NM_003759                                             -0.800469
SLC6A6      NM_003043                                             1.00156
SLC7A11     NM_014331                                             0.710721
SLC7A5      NM_003486                                             -1.19768
SLCO2B1     NM_007256                                             1.19404
SMAD3       NM_005902                                             1.17331
SMURF2      NM_022739                                             1.68208
SNX16       NM_022133///NM_152836///NM_152837                     1.09618
SOD2        NM_000636///NM_001024465///NM_001024466               1.45843
SOX18       NM_018419                                             1.41328
SPARC       NM_003118                                             1.52227
SPBC25      NM_020675                                             -1.4866
SPFH1       NM_006459                                             -1.8131
SPFH2       NM_001003790///NM_001003791///NM_007175               0.942632
SPHK1       NM_021972///NM_182965                                 1.1223
SPTBN1      NM_003128///NM_178313                                 0.857646
SQRDL       NM_021199                                             1.28491
SRM         NM_003132                                             -1.08855
STC1        NM_003155                                             1.03121
STX3A       NM_004177                                             0.728912
STYK1       NM_018423                                             0.98547
SULT1C1     NM_001056///NM_176825                                 1.99731
SUMO2       NM_001005849///NM_006937                              1.04086
SVIL        NM_003174///NM_021738                                 1.26107
SWAP70      NM_015055                                             1.08597
SYNCRIP     NM_006372                                             -0.70921
SYNE1       NM_015293///NM_033071///NM_133650///NM_182961         0.78963
SYT1        NM_005639                                             -1.51651
TACSTD1     NM_002354                                             -1.62205
TANK        NM_004180///NM_133484                                 1.19308
TAPBPL      NM_018009                                             1.01656
TBXAS1      NM_001061///NM_030984                                 1.22107
TDO2         NM_005651                                            0.720423
TFG          NM_001007565///NM_006070                             0.737363
TGFB2        NM_003238                                            0.757903
TGFBR2       NM_001024847///NM_003242                             -0.760439
THBD         NM_000361                                            -1.03072
TIMM13       NM_012458                                            -1.00078
TJP2         NM_004817///NM_201629                                0.721283
TK1          NM_003258                                            -2.0118
TLR1         NM_003263                                            2.35
TLR3         NM_003265                                            0.972191
TM4SF20      NM_024795                                            -1.36784
TM4SF4       NM_004617                                            -1.87733
TM7SF1       NM_003272                                            1.42643
TMEM45A      NM_018004                                            -1.31309
TMEM48       NM_018087                                            -1.55691
TMF1         NM_007114                                            -0.791138
TMOD1        NM_003275                                            1.92937
TNC          NM_002160                                            1.22931
TNFAIP3      NM_006290                                            0.835162
TNFAIP6      NM_007115                                            3.25281
TNFRSF9      NM_001561                                            0.806509
TNRC9        XM_049037                                            -0.835259
TOP1         NM_003286                                            0.756531
TP53I3       NM_004881///NM_147184                                1.07792
TPD52        NM_001025252///NM_001025253///NM_005079              -2.00612
TPI1         NM_000365                                            -0.72538
             NM_000366///NM_001018004///NM_001018005///
TPM1         NM_001018006///NM_001018007//                        1.27399
TRA1         NM_003299                                            1.71538
TRIM14       NM_014788///NM_033219///NM_033220///NM_033221        -1.15248
TRIM22       NM_006074                                            2.11688
TRIM8        NM_030912                                            1.36446
TRIO         NM_007118                                            1.05084
TRPA1        NM_007332                                            1.71335
TRPC1        NM_003304                                            0.703632
TSC22D3      NM_001015881///NM_004089///NM_198057                 1.09737
TSN          NM_004622                                            -1.13575
TSPAN7       NM_004615                                            1.43844
TTC10        NM_006531///NM_175605                                1.19076
TTMP         NM_024616                                            1.49839
TTRAP        NM_016614                                            0.977696
TUBB         NM_178014                                            -1.04629
TUBB2        NM_001069                                            1.31933
TUBB-PARALOG NM_178012                                            1.42413
TXN          NM_003329                                            1.56098
UBE2H        NM_003344///NM_182697                                1.12195
UBE2L3       NM_003347///NM_198157                                -1.00846
UBE2L6       NM_004223///NM_198183                                1.33829
UGCG         NM_003358                                            1.01016
UROS         NM_000375                                            -1.09209
USP46        NM_022832                                            0.730964
VDAC3        NM_005662                                            1.19978
VIL2         NM_003379                                            0.951191
VLDLR        NM_001018056///NM_003383                             1.49472
VPS4A          NM_013245                                             -1.3102
WDR19          NM_025132                                             1.86855
WDR47          NM_014969                                             1.27531
WDR76          NM_024908                                             -1.09373
               NM_007331///NM_014919///NM_133330///NM_133331///
WHSC1          NM_133332///NM_133333                                 -0.795359
WIPI49         NM_017983                                             1.16833
WIZ            XM_372716                                             -0.911496
WNT7B          NM_058238                                             -0.755357
XBP1           NM_005080                                             -1.02439
XTP2           NM_015172                                             1.01515
YKT6           NM_006555                                             -1.12573
YOD1           NM_018566                                             1.13406
YRDC           NM_024640                                             0.717093
ZBTB10         NM_023929                                             0.894651
ZFHX1B         NM_014795                                             1.19961
ZFYVE21        NM_024071                                             0.815726
ZMYM6          NM_007167                                             0.920391
ZNF22          NM_006963                                             -1.21289
ZNF232         NM_014519                                             -1.35052
ZNF238         NM_006352///NM_205768                                 1.09124
ZNF281         NM_012482                                             -0.825036
ZNF331         NM_018555                                             -1.18107
ZNF544         NM_014480                                             -1.54
ZNF551         NM_138347                                             -1.26671
ZNF573         NM_152360                                             -0.794295
ZNF580         NM_016202///NM_207115                                 -1.90207
ZNF652         NM_014897                                             0.911137
本发明进一步的实施方案针对调节细胞通路的方法，该方法包括给予细胞一定量的包括miR-34核酸序列或miR-34抑制剂的分离核酸。细胞、组织或受试者可以是癌细胞、癌组织或隐匿癌组织、或癌患者。截止至本申请的申请日时，与登录号或数据库提交所指定的所有核酸和基因相关的数据库内容引入本文作为参考。
本发明进一步的实施方案针对调节细胞通路的方法，该方法包括给予细胞足以调节细胞通路，尤其是表2中所述的那些通路或已知包括来自表1、3、4和/或5的一种或多种基因的通路的表达、功能、状况或状态的量的包括miR-34核酸序列的分离核酸。细胞通路的调节包括但不限于调节一种或多种基因的表达。基因的调节可包括抑制内源性miRNA的功能或向细胞、组织或受试者提供功能性miRNA。调节是指基因或其相关的基因产物(例如，mRNA)或蛋白的表达水平或活性，例如，mRNA水平可被调节或mRNA的翻译可被调节。调节可增加或上调基因或基因产物或可减少或下调基因或基因产物(例如，蛋白水平或活性)。
仍然进一步的实施方案包括给予患有或怀疑患有或处于发生病理状况的危险的受试者或患者miRNA或其模拟物和/或治疗该受试者或患者的方法，其包括以下的一个或多个步骤：(a)给予患者或受试者足以调节细胞通路的表达的量的包括miR-34核酸序列或miR-34抑制剂的分离核酸；以及(b)给予第二治疗，其中细胞通路的调节提高患者或受试者的敏感性，或增加第二治疗的功效。功效增加可包括毒性降低、第二治疗的剂量或持续时间减少、或积加或协同效应。细胞通路可包括但不限于下面表2中所述的一个或多个通路或已知包括表1、3、4和/或5的一种或多种基因的通路。可在给予分离核酸或miRNA或抑制剂之前、期间和/或之后施以第二治疗。
第二治疗可包括给予第二miRNA或治疗性核酸，诸如siRNA或反义寡核苷酸，或可包括多种标准治疗方法，诸如药物制剂、化学疗法、放射疗法、药物疗法、免疫疗法等等。本发明的实施方案也可包括测定或评价用于选择适当治疗方法的基因表达或基因表达谱。在特殊的方面，第二治疗是化学疗法。化学疗法可包括但不限于紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、奥沙利铂、larotaxel、紫杉酚、拉帕替尼(lapatinib)、多西他塞、甲氨喋呤、卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺、吉西他滨、氨柔比星、阿糖胞苷、依托泊甙、喜树碱、地塞米松、达沙替尼(dasatinib)、替吡法尼(tipifarnib)、贝伐单抗(bevacizumab)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、洛那法尼(lonafarnib)、西妥昔单抗(cetuximab)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、甲磺酸伊马替尼、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、诺考达唑(nocodazole)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、硼替佐米(bortezomib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)或替伊莫单抗(ibritumomab)。
本发明的实施方案包括治疗患有疾病或病症的受试者的方法，该方法包括以下的一个或多个步骤：(a)测定选自表1、3、4或5的一种或多种基因的表达谱；(b)基于该表达谱评价受试者对治疗的敏感性；(c)基于已评价的敏感性选择治疗方法；以及(d)使用所选择的治疗方法治疗该受试者。一般来说，疾病或病症将以表1、3、4和/或5的一种或多种基因的失调作为组成部分、指示物或结果。
在某些方面，可依次或联合使用2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个miRNA。例如，miR-34或miR-34抑制剂与另一miRNA的任意组合。进一步的实施方案包括鉴定和评价细胞或组织中表示miR-34状态的表达谱，包括来自表1、3、4和/或5的一种或多种基因、或其任意组合的表达评价。
术语“miRNA”根据其通常含义和明显的意思来使用，并且是指在真核细胞中发现的参与基于RNA的基因调节的微小RNA分子。参见，例如，Carrington等人，2003，该文引入本文作为参考。该术语可用来指由前体加工而来的单链RNA分子或在某些情况下指前体本身。
在一些实施方案中，了解细胞是否内源性地表达特殊的miRNA或在特殊的情况下这些表达是否受影响或当其何时处于特殊的疾病状态下可能是有用的。由此，在本发明的一些实施方案中，方法包括评价细胞或含细胞标本中一种或多种标记基因或mRNA或表示目的基因的表达水平的其他分析物的存在。因此，在一些实施方案中，方法包括对标本生成RNA谱的步骤。术语“RNA谱”或“基因表达谱”是指关于标本中一种或多种基因或遗传标记或miRNA的表达模式的一组数据(例如，鉴定来自表1、3、4和/或5的一种或多种标记的多个核酸探针)；可考虑使用一组RNA，使用对于本领域普通技术人员熟知的例如核酸扩增或杂交技术来获得核酸谱。来自患者的标本中的表达谱和参照表达谱(诸如一种或多种基因或miRNA的表达谱)的差异是指示要给予哪种miRNA的指标。
在某些方面，miR-34或miR-34抑制剂和let-7可给予患有乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者。
进一步的方面包括给予患有乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者miR-34或miR-34抑制剂和miR-15。
仍然在进一步的方面，给予患有乳腺癌、B细胞骨髓瘤、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-16。
在某些方面，给予患有乳腺癌，子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、脂肪瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-20。
本发明的各个方面包括给予患有乳腺癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-21的方法。
仍然在进一步的方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-26a。
还是在进一步的方面，给予患有乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-126。
在进一步的方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-143。
仍然在进一步的方面，给予患有乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、脂肪瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-147。
还是在另一个方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-188。
还是在进一步的方面，给予患有乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-200。
在其他的方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、脂肪瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-215。
在某些方面，给予患有乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-216。
在进一步的方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、脂肪瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤的患者以miR-34或miR-34抑制剂和miR-292-3p。
仍然在进一步的方面，给予患有间变性大细胞淋巴瘤、乳腺癌、B细胞骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴母细胞性白血病、结肠直肠癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、食管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤以miR-34或miR-34抑制剂和miR-331。
可考虑当miR-34或miR-34抑制剂与一种或更多种其他的miRNA分子联合给药时，两种不同的miRNA或抑制剂可同时或序贯地给药。在一些实施方案中，以一种miRNA或抑制剂进行治疗，并且在该治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55分钟，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时，1、2、3、4、5、6、7天，1、2、3、4、5周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12月或任意的此类组合用其他的miRNA或抑制剂治疗。
进一步的实施方案包括鉴定和评价表示细胞或组织中miR-34状态的表达谱，包括来自表1、3、4和/或5的一种或多种基因，或其任意组合的表达评价。
术语“miRNA”根据其通常含义和明显的意思来使用，并且是指在真核细胞中发现的参与基于RNA的基因调节的微小RNA分子。参见，例如，Carrington等人，2003，该文引入本文作为参考。该术语可用来指由前体加工而来的单链RNA分子或在某些情况下指前体本身或其模拟物。
在一些实施方案中，了解细胞是否内源性地表达特殊的miRNA或在特殊的情况下这些表达是否受影响或其何时处于特殊的疾病状态下可能是有用的。由此，在本发明的一些实施方案中，方法包括评价细胞或含细胞标本中一种或多种标记基因或mRNA或表示目的基因的表达水平的其他分析物的存在。因此，在一些实施方案中，方法包括对标本生成RNA谱的步骤。术语“RNA谱”或“基因表达谱”是指关于标本中一种或多种基因或遗传标记的表达模式的一组数据(例如，鉴定来自表1、3、4和/或5的一种或多种标记或基因的多个核酸探针)；可考虑使用一组RNA，使用对于本领域普通技术人员熟知的例如核酸扩增或杂交技术来获得核酸谱。来自患者的标本中的表达谱和参照表达谱(诸如来自正常或非病理标本的表达谱，或数字化参照)的差异是指示病理状况、疾病或癌症状态的指标。在某些方面，表达谱指示发生此类病症的倾向性或可能性(即，疾病或病症的危险因素)。此类危险或倾向性可以是治疗、增加监护、预防措施等等的指征。核酸或探针组可包括或鉴定相应mRNA的片段，并且可包括表1、3、4和/或5中列举的或由本文所述的方法鉴定的基因、或遗传标记、或核酸、mRNA或其探针代表的全部或部分的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、100、200、500或更多个片段(包括其间的任意整数或派生的范围)。
本发明的某些实施方案针对用于评价、预后或治疗患者的病理状况的组合物和方法，包括测量或测定来自患者的标本中一种或多种miRNA或标记的表达谱，其中来自患者的标本中的表达谱和正常标本的表达谱或参照表达谱的差异是指示病理状况和尤其是癌症的指标(例如，在本发明的某些方面，miRNA、细胞通路、基因或遗传标记是或代表表1、2、3、4和/或5中所述的一种或多种通路或标记(包括其任意组合))。
本发明的各个方面包括诊断、评价或治疗病理状况或防止病理状况出现。例如，可使用各种方法来筛选病理状况；评价病理状况的预后；对病理状况分级；评价病理状况对治疗的反应；或作为第一治疗来调节基因、多种基因或相关通路的表达或使受试者对第二治疗敏感或具有更高的反应性。在特殊的方面，评价患者的病理状况可以是评价患者的预后。预后可包括但不限于对生存时间或期望生存时间的估计、对治疗反应的评价等等。在某些方面，一种或多种基因或标记的表达改变用于预示有病理状况的患者，其中标记是表1、3、4和/或5的一种或多种，包括其任意组合。
表2.人癌细胞中过度表达hsa-miR-34a后功能明显受影响的细胞通路。
基因                             途径功能
序号
35细胞生长和增殖、细胞运动、细胞死亡
35基因表达、细胞生长和增殖、细胞死亡
25基因表达、DNA复制、重组和修复、细胞周期
23DNA复制、重组和修复、细胞周期、细胞发育
19心血管疾病、血液疾病、有机体损伤和异常
19癌、细胞周期、肝系统疾病
19免疫反应、细胞信号转导、分子运输
18癌、细胞生长和增殖、神经疾病
17免疫反应、细胞运动、血液系统发育和功能
17脂代谢、分子运输、小分子生物化学
17细胞周期、癌、细胞生长和增殖
细胞到细胞信号转导和相互反应、细胞运动、血液系统
16发育和功能
16细胞运动、细胞发育、心血管系统发育和功能
15器官发育、基因表达、发育紊乱
15细胞死亡、癌、细胞生长和增殖
15碳水化合物代谢、小分子生物化学、脂代谢
15细胞组装和组织、细胞周期、结缔组织发育和功能
15DNA复制、重组和修复、基因表达、癌
14血液系统发育和功能、免疫反应、免疫和淋巴系统发育和功能
14蛋白合成、细胞信号转导、核酸代谢
7细胞死亡、神经疾病、细胞发育
1细胞组装和组织、细胞形态、细胞受损
1细胞周期、细胞组装和组织、DNA复制、重组和修复
1癌、细胞死亡、生殖系统疾病
1氨基酸代谢、分子运输、小分子生物化学
1细胞周期、癌、细胞死亡
1细胞死亡
1细胞受损、听觉和前庭系统发育和功能、蛋白运输
1细胞形态、细胞组装和组织、细胞受损
1细胞组装和组织、细胞形态、分子运输
1心血管系统发育和功能、器官形态、神经疾病
1细胞组装和组织、细胞形态、细胞功能和维持
1细胞信号转导、分子运输、神经疾病
表3.预测的hsa-miR-34a靶基因
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  A1BG   NM_130786   α1B-糖蛋白
  AADACL1   NM_020792   芳基乙酰胺脱乙酰酶样1
  AASDHPPT   NM_015423   氨基己二酸-半醛
  ABCA1   NM_005502   ATP-结合盒，亚族A成员1
  ABCC1   NM_004996   ATP-结合盒，亚族C，成员1
  ABCC12   NM_033226   ATP-结合盒蛋白C12
  ABCC13   NM_172024   ATP-结合盒蛋白C13同种型b
  ABCC4   NM_005845   ATP-结合盒，亚族C，成员4
  ABCC5   NM_005688   ATP-结合盒，亚族C，成员5
  ABCD1   NM_000033   ATP-结合盒，亚族D(ALD)，成员
  ABCE1   NM_002940   ATP-结合盒，亚族E，成员1
  ABCF2   NM_007189   ATP-结合盒，亚族F，成员2
  ABCF3   NM_018358   ATP-结合盒，亚族F(GCN20)，
  ABCG4   NM_022169   ATP-结合盒，亚族G，成员4
  ABHD12   NM_015600   包含结构域12自水解酶
  ABHD4   NM_022060   包含结构域4自水解酶
  ABI3   NM_016428   NESH蛋白
  ABL1   NM_005157   v-ablAbelson鼠白血病病毒致癌基因
  ABLIM1   NM_001003407   肌动蛋白结合LIM蛋白1同种型b
  ABLIM3   NM_014945   肌动蛋白结合LIM蛋白家族，成员3
  ABR   NM_001092   活性断点簇区相关的
  ACACA   NM_198834   乙酰辅酶A羧酶α同种型1
  ACAD11   NM_032169   假定乙酰辅酶A脱氢酶
  ACAD8   NM_014384   乙酰辅酶A脱氢酶家族，成员8
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ACADL   NM_001608   乙酰辅酶A脱氢酶，长链
  ACADS   NM_000017   乙酰辅酶A脱氢酶，C-2到C-3短
  ACADSB   NM_001609   乙酰辅酶A脱氢酶，短/支化
  ACADVL   NM_000018   乙酰辅酶A脱氢酶，很长长链
  ACBD3   NM_022735   含结合区3的乙酰辅酶A
  ACCN1   NM_001094   氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道1，神经元
  ACE   NM_152831   血管紧张肽I转化酶同种型3
  ACOT11   NM_147161   硫酯酶，脂肪相关的同种型BFIT2
  ACP5   NM_001611   抗酒石酸酸性磷酸酶5前体
  ACPP   NM_001099   前列酸性磷酸酶前体
  ACPT   NM_080789   睾丸酸性磷酸酶同种型b前体
  ACSL1   NM_001995   乙酰辅酶A合成酶长链家族成员1
  ACSL3   NM_004457   乙酰辅酶A合成酶长链家族成员3
  ACSL4   NM_004458   乙酰辅酶A合成酶长链家族成员4
  ACSS2   NM_018677   乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2
  ACTBL1   NM_001004053   在前列腺、卵巢、睾丸表达的蛋白，
  ACTL6A   NM_004301   肌动蛋白样6A同种型1
  ACTL8   NM_030812   肌动蛋白样蛋白
  ACTN2   NM_001103   辅肌动蛋白，α2
  ACTN4   NM_004924   辅肌动蛋白，α4
  ACTR1A   NM_005736   ARP1肌动蛋白相关的蛋白1同源蛋白A，
  ACTR5   NM_024855   ARP5肌动蛋白相关的蛋白5同源蛋白
  ACTR8   NM_022899   肌动蛋白相关的蛋白8
  ACVR1B   NM_004302   活化素A型IB受体同种型a前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ADAM10   NM_001110   ADAM金鼠肽酶结构域10
  ADAM11   NM_002390   ADAM金鼠肽酶结构域11前蛋白原
  ADAM12   NM_003474   ADAM金鼠肽酶结构域12同种型1
  ADAM19   NM_033274   ADAM金鼠肽酶结构域19同种型2
  ADAMTS1   NM_006988   含有血小板反应蛋白型1的ADAM金鼠肽酶
  ADAMTS10   NM_030957   含有血小板反应蛋白型1的ADAM金鼠肽酶
  ADAMTS4   NM_005099   含有血小板反应蛋白型1的ADAM金鼠肽酶
  ADAMTSL1   NM_139264   ADAMTS样1同种型3
  ADAMTSL4   NM_019032   含有血小板反应蛋白重复1同种型1
  ADAT1   NM_012091   腺苷脱氨酶，tRNA特异性1
  ADCY1   NM_021116   脑腺苷酸环化酶1
  ADCY2   NM_020546   腺苷酸环化酶2
  ADCY7   NM_001114   腺苷酸环化酶7
  ADD2   NM_001617   内收蛋白2同种型a
  ADIPOQ   NM_004797   脂连蛋白前体
  ADIPOR2   NM_024551   脂连蛋白受体2
  ADK   NM_001123   腺苷激酶同种型a
  ADM2   NM_024866   肾上腺髓质素2前体
  ADNP   NM_015339   活性依赖的神经保护剂
  ADORA2A   NM_000675   腺苷A2a受体
  ADPN   NM_025225   脂肪营养蛋白
  ADPRH   NM_001125   ADP-核糖基精氨酸水解酶
  ADRA1A   NM_033302   α-1A-肾上腺素能受体同种型3
  ADRA1D   NM_000678   α-1D-肾上腺素能受体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ADRA2A   NM_000681   α-2A-肾上腺素能受体
  ADRA2B   NM_000682   α-2B-肾上腺素能受体
  ADRBK2   NM_005160   β肾上腺素能受体激酶2
  AFAP   NM_021638   肌动蛋白丝相关蛋白
  AFF2   NM_002025   脆性X智力迟钝2
  AFF3   NM_001025108   AF4/FMR2家族，成员3同种型2
  AFF4   NM_014423   来自5q31的ALL1融合基因
  AFG3L1   NM_001031805   AFG3ATPase家族基因3样1同种型2
  AGTR1   NM_000685   血管紧张肽II受体，型1
  AGTRAP   NM_020350   血管紧张肽II受体-相关蛋白
  AHNAK   NM_001620   AHNAK核蛋白同种型1
  AIPL1   NM_001033054   芳基烃受体相互作用
  AJAP1   NM_018836   跨膜蛋白SHREW1
  AK2   NM_013411   腺苷酸激酶2同种型b
  AK3   NM_016282   腺苷酸激酶3
  AKAP1   NM_139275   A-激酶锚蛋白1同种型2前体
  AKAP13   NM_006738   A-激酶锚蛋白13同种型1
  AKAP6   NM_004274   A-激酶锚蛋白6
  AKAP7   NM_004842   A-激酶锚蛋白7同种型α
  AKR1CL1   NM_001007536   醛-酮还原酶家族1，成员C样1
  ALAD   NM_000031   δ-乙酰丙酸脱水酶同种型b
  ALCAM   NM_001627   活化白细胞粘附分子
  ALDH1A2   NM_003888   醛脱氢酶1A2同种型1
  ALDH1A3   NM_000693   醛脱氢酶1A3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ALDH3B2   NM_000695   醛脱氢酶3B2
  ALDH5A1   NM_001080   醛脱氢酶5A1前体，同种型2
  ALDH6A1   NM_005589   醛脱氢酶6A1前体
  ALDOA   NM_000034   醛缩酶A
  ALF   NM_172196   TFIIA-α/β样因子同种型2
  ALG1   NM_019109   β-1，4-甘露糖转移酶
  ALG12   NM_024105   天冬酰胺-连接的糖基化12
  ALOX5   NM_000698   花生四烯酸5-脂氧合酶
  ALS2CL   NM_147129   ALS2C-端样同种型1
  ALS2CR13   NM_173511   肌萎缩性侧索硬化症2(少年)
  ALS2CR15   NM_138468   Ica69相关的蛋白
  ALX3   NM_006492   无芒样同源框3
  AMACR   NM_014324   α-甲基乙酰辅酶A消旋酶同种型1
  AMD1   NM_001033059   S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1同种型2
  AMID   NM_032797   凋亡-诱导因子(AIF)样
  AMMECR1   NM_001025580   AMMECR1蛋白同种型2
  AMOTL2   NM_016201   血管动蛋白样2
  AMPD2   NM_004037   腺苷单磷酸盐脱氨酶2(同种型L)
  AMPD3   NM_000480   红细胞腺苷单磷酸盐脱氨酶
  AMZ1   NM_133463   古梅斯蛋白-1
  ANGEL1   NM_015305   angel同源蛋白1
  ANGPTL7   NM_021146   血管生成素样7
  ANK2   NM_001148   锚蛋白2同种型1
  ANK3   NM_001149   锚蛋白3同种型2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ANKFY1   NM_016376   含有锚蛋白重复和FYVE结构域1
  ANKRD1   NM_014391   心锚蛋白重复蛋白
  ANKRD10   NM_017664   锚蛋白重复结构域10
  ANKRD12   NM_015208   锚蛋白重复结构域12
  ANKRD13   NM_033121   锚蛋白重复结构域13
  ANKRD17   NM_032217   锚蛋白重复结构域蛋白17同种型a
  ANKRD23   NM_144994   糖尿病相关的锚蛋白重复蛋白
  ANKRD25   NM_015493   锚蛋白重复结构域25
  ANKS1A   NM_015245   锚蛋白重复和不育α基序结构域
  ANKS1B   NM_181670   cajalin2同种型b
  ANKS6   NM_173551   含有不育α基序结构域6
  ANP32A   NM_006305   酸性(富亮氨酸)核磷蛋白32
  ANP32B   NM_006401   酸性(富亮氨酸)核磷蛋白32
  ANTXR1   NM_032208   肿瘤内皮标记物8同种型1前体
  ANXA11   NM_001157   膜连蛋白A11
  ANXA5   NM_001154   膜连蛋白5
  AP1B1   NM_001127   衔接子相关的蛋白复合体1β1亚基
  AP1G1   NM_001030007   衔接子相关的蛋白复合体1，γ1
  AP1GBP1   NM_007247   AP1γ亚基结合蛋白1同种型1
  AP1S2   NM_003916   衔接子相关的蛋白复合体1σ2
  AP2S1   NM_004069   衔接子相关的蛋白复合体2，σ1
  AP3M1   NM_012095   衔接子相关的蛋白复合体3，mu1亚基
  AP3M2   NM_006803   衔接子相关的蛋白复合体3，mu2亚基
  AP3S2   NM_005829   衔接子相关的蛋白复合体3，σ2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  AP4S1   NM_007077   衔接子相关的蛋白复合体4，σ1
  APBA1   NM_001163   淀粉样βA4前体蛋白-结合，
  APBB3   NM_133175   淀粉样β前体蛋白-结合，家族
  APH1A   NM_016022   前咽缺陷1同源蛋白A
  APITD1   NM_199294   凋亡-诱导，TAF9样结构域1同种型
  APLP2   NM_001642   淀粉样β(A4)前体样蛋白2
  APOB   NM_000384   载脂蛋白B前体
  APOLD1   NM_030817   含载脂蛋白L结构域1
  APPBP2   NM_006380   淀粉样β前体蛋白-结合蛋白
  AQP1   NM_198098   水通道蛋白1
  AQP10   NM_080429   水通道蛋白10
  AQP3   NM_004925   水通道蛋白3
  AQP8   NM_001169   水通道蛋白8
  AREG   NM_001657   双向调节蛋白前蛋白原
  ARF3   NM_001659   ADP-核糖基化因子3
  ARFGAP3   NM_014570   ADP-核糖基化因子GTPase活化
  ARFGEF2   NM_006420   ADP-核糖基化因子鸟嘌呤
  ARG2   NM_001172   精氨酸酶，型II前体
  ARHGAP1   NM_004308   RhoGTPase活化蛋白1
  ARHGAP19   NM_032900   RhoGTPase活化蛋白19
  ARHGAP26   NM_015071   病灶相关的GTPase调节因子
  ARHGAP29   NM_004815   PTPL1-相关RhoGAP1
  ARHGAP30   NM_001025598   RhoGTPase活化蛋白30同种型1
  ARHGDIB   NM_001175   RhoGDP解离抑制因子(GDI)β
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ARHGEF10L   NM_001011722   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)
  ARHGEF12   NM_015313   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)12
  ARHGEF2   NM_004723   rho/rac鸟嘌呤核苷酸交换因子2
  ARHGEF3   NM_019555   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子3
  ARHGEF4   NM_032995   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子4同种型
  ARHGEF5   NM_001002861   rho鸟嘌呤核苷酸交换因子5同种型
  ARHGEF6   NM_004840   Rac/Cdc42鸟嘌呤核苷酸交换因子6
  ARHGEF7   NM_003899   Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子7同种型
  ARHGEF9   NM_015185   Cdc42鸟嘌呤交换因子9
  ARID2   NM_152641   富AT相互作用结构域2(ARID，RFX样)
  ARID3B   NM_006465   富AT相互作用结构域3B(Bright-样)
  ARID4A   NM_002892  成视网膜细胞瘤-结合蛋白1同种型I
  ARID4B   NM_016374  富AT相互作用结构域4B同种型1
  ARID5A   NM_006673  富AT相互作用结构域5A同种型2
  ARIH2   NM_006321  ariadne同源蛋白2
  ARL4C   NM_005737  ADP-核糖基化因子样4C
  ARL5B   NM_178815  ADP-核糖基化因子样8
  ARL6IP4   NM_001002252  SRp25核蛋白同种型4
  ARL8A   NM_138795  ADP-核糖基化因子样10B
  ARL8B   NM_018184  ADP-核糖基化因子样10C
  ARMC5   NM_024742  含犰狳重复5
  ARMC6   NM_033415  含犰狳重复6
  ARMC7   NM_024585  含犰狳重复7
  ARMC8   NM_015396  含犰狳重复8同种型2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ARMCX4   NM_152583  假定蛋白LOC158947
  ARPC5   NM_005717  肌动蛋白相关的蛋白2/3复合体亚基5
  ARPP-19   NM_006628  环状AMP磷蛋白，19kD
  ARPP-21   NM_001025068  环状AMP-调节磷蛋白，21kD
  ARRDC3   NM_020801  含视紫红质抑制蛋白结构域3
  ARSB   NM_000046  芳基硫酸酯酶B同种型1前体
  ARSJ   NM_024590  芳基硫酸酯酶J
  ARTS-1   NM_016442  1型肿瘤坏死因子受体脱落
  ARVP6125   NM_001030078  假定蛋白LOC442092
  ARX   NM_139058  无芒相关的同源框
  AS3MT   NM_020682  砷(+3氧化状态)甲基转移酶
  ASB1   NM_016114  含锚蛋白重复和SOCS盒蛋白
  ASB13   NM_024701  含锚蛋白重复和SOCS盒蛋白
  ASB5   NM_080874  含锚蛋白重复和SOCS盒蛋白
  ASB6   NM_017873  含锚蛋白重复和SOCS盒6同种型
  ASCIZ   NM_015251  ATM/ATR-底物Chk2-相互作用Zn2+指
  ASCL1   NM_004316  无刚毛鳞甲复合体同源蛋白样1
  ASH2L   NM_004674  ash2(缺失，小，或同源异型的)样
  ASTN   NM_004319  星形肌动蛋白同种型1
  ASXL1   NM_015338  另外的性梳样1
  ASXL2   NM_018263  另外的性梳样2
  ATG4B   NM_013325  APG4自嗜4同源蛋白B同种型a
  ATG5   NM_004849  APG5自嗜5样
  ATG9A   NM_024085  APG9自嗜9样1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ATM   NM_000051  共济失调毛细血管扩张突变蛋白同种型1
  ATP13A1   NM_020410  ATPase型13A1
  ATP1A2   NM_000702  Na+/K+-ATPaseα2亚基前蛋白
  ATP1B3   NM_001679  Na+/K+-ATPaseβ3亚基
  ATP2A3   NM_005173  肌/内质网Ca2+-ATPase同种型
  ATP2C1   NM_001001485  钙转运ATPase2C1同种型1c
  ATP4A   NM_000704  ATPase，H+/K+交换，α多肽
  ATP5D   NM_001001975  ATP合成酶，H+转运，线粒体F1
  ATP5S   NM_001003805  ATP合成酶，H+转运，线粒体F0
  ATP6V0A2   NM_012463  ATPase，H+转运，溶酶体V0亚基a
  ATP6V0D1   NM_004691   ATPase，H+转运，溶酶体，V0亚基
  ATP6V1C1   NM_001007254   ATPase，H+转运，溶酶体42kDa，V1
  ATP6V1E1   NM_001696   液泡H+ATPaseE1同种型a
  ATP7B   NM_000053   ATPase，Cu++转运，β多肽
  ATP8B4   NM_024837   ATPase类I型8B成员4
  ATP9A   NM_006045   ATPase，类II，型9A
  ATPBD4   NM_080650   ATP结合结构域4
  ATPIF1   NM_178191   ATPase抑制因子1同种型3前体
  ATXN1   NM_000332   共济失调蛋白1
  ATXN2L   NM_007245   共济失调蛋白2相关的蛋白同种型A
  ATXN7L2   NM_153340   共济失调蛋白7样2
  AVPR1B   NM_000707   精氨酸加压素受体1B
  AXIN2   NM_004655   轴蛋白2
  AXL   NM_001699   AXL受体酪氨酸激酶同种型2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  AYTL2   NM_024830   假定蛋白FLJ12443
  B3GALNT1   NM_003781   UDP-Gal:βGlcNAcβ
  B3GALT5   NM_006057   UDP-Gal:βGlcNAcβ
  B3GAT1   NM_018644   β-1，3-葡萄醛酸基转移酶1
  B3GAT3   NM_012200   β-1，3-葡萄醛酸基转移酶3
  B3GNT3   NM_014256   UDP-GlcNAc:βGal
  B4GALT1   NM_001497   UDP-Gal:βGlcNAcβ1，4-
  B4GALT2   NM_001005417   UDP-Gal:βGlcNAcβ1，4-
  BAALC   NM_001024372   脑和急性白血病，细胞质同种型2
  BAAT   NM_001701   胆汁酸辅酶A：氨基酸
  BACE1   NM_012104   β位点APP-裂解酶1同种型A
  BACH2   NM_021813   BTB和CNC同源性1，碱性亮氨酸拉链
  BAD   NM_004322   细胞死亡蛋白BCL2-拮抗剂
  BAI2   NM_001703   脑特异血管生成抑制因子2
  BAK1   NM_001188   BCL2-拮抗剂/杀伤剂1
  BAT1   NM_004640   HLA-B相关转录物1
  BATF2   NM_138456   碱性亮氨酸拉链转录因子，
  BAX   NM_004324   BCL2-相关X蛋白同种型β
  BAZ2A   NM_013449   靠近锌指结构域的溴结构域，2A
  BBS1   NM_024649   Bardet-Biedl综合症1
  BBS10   NM_024685   假定蛋白LOC79738
  BCAN   NM_021948   短蛋白聚糖同种型1
  BCAP29   NM_001008407   B细胞受体-相关蛋白BAP29同种型
  BCAS3   NM_017679   乳腺癌扩增序列3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  BCCIP   NM_078469   BRCA2和CDKN1A-相互作用蛋白同种型C
  BCKDK   NM_005881   支化链酮酸脱氢酶激酶
  BCL10   NM_003921   B细胞CLL/淋巴瘤10
  BCL11B   NM_022898   B细胞CLL/淋巴瘤11B同种型2
  BCL2   NM_000633   B细胞淋巴瘤蛋白2α同种型
  BCL6   NM_001706   B细胞淋巴瘤6蛋白
  BCL7A   NM_001024808   B细胞CLL/淋巴瘤7A同种型b
  BCL9L   NM_182557   B细胞CLL/淋巴瘤9样
  BCORL1   NM_021946   BCL6辅阻遏物样1
  BDKRB2   NM_000623   缓激肽受体B2
  BET1L   NM_016526   运输蛋白1同源蛋白(S.中的早期阻断
  BFAR   NM_016561   凋亡调节因子
  BHLHB5   NM_152414   含碱性螺旋-环-螺旋结构域，类
  BICD1   NM_001003398   二尾D同源蛋白1同种型2
  BIK   NM_001197   BCL2-相互作用毒害剂
  BIRC1   NM_004536   含杆状病毒IAP重复1
  BIRC5   NM_001012270   含杆状病毒IAP重复蛋白5
  BM88   NM_016564   BM88抗原
  BMF   NM_001003940   Bcl2修饰因子同种型bmf-1
  BMP1   NM_006129   骨形态发生蛋白1同种型3，
  BMP6   NM_001718   骨形态发生蛋白6前体
  BMP7   NM_001719   骨形态发生蛋白7前体
  BMP8B   NM_001720   骨形态发生蛋白8B前蛋白原
  BMPR2   NM_001204   骨形态发生蛋白受体型II
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  BNC2   NM_017637   碱性核蛋白2
  BOLA2   NM_001031833   BolA样蛋白2同种型b
  BRCA1   NM_007306   乳腺癌1，早期发作同种型
  BRD4   NM_014299   含溴结构域蛋白4同种型短
  BRE   NM_004899   脑和生殖器官表达(TNFRSF1A
  BRPF1   NM_001003694   含溴结构域和PHD指蛋白1
  BRPF3   NM_015695   含溴结构域和PHD指，3
  BRRN1   NM_015341   不育
  BRUNOL6   NM_052840   bruno样6，RNA结合蛋白
  BRWD1   NM_033656   含溴结构域和WD重复结构域1
  BSDC1   NM_018045   含BSD结构域1
  BSN   NM_003458   巴松管蛋白
  BSPRY   NM_017688   含B盒和SPRY结构域
  BTBD11   NM_001017523   含BTB(POZ)结构域11同种型2
  BTBD12   NM_032444   含BTB(POZ)结构域12
  BTBD2   NM_017797   含BTB(POZ)结构域2
  BTBD3   NM_014962   含BTB/POZ结构域蛋白3同种型a
  BTBD4   NM_025224   含BTB(POZ)结构域4
  BTBD7   NM_001002860   含BTB(POZ)结构域7同种型1
  BTG2   NM_006763   B细胞转运基因2
  BTG4   NM_017589   B细胞转运基因4
  BTN1A1   NM_001732   嗜乳脂蛋白，亚族1，成员A1
  BTN3A2   NM_007047   嗜乳脂蛋白，亚族3，成员A2前体
  BTNL9   NM_152547   嗜乳脂蛋白样9
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  BTRC   NM_003939   含β-转导蛋白重复蛋白
  C10orf10   NM_007021   禁食诱导基因
  C10orf13   NM_152429   假定蛋白LOC143282
  C10orf22   NM_032804   假定蛋白LOC84890
  C10orf26   NM_017787   假定蛋白LOC54838
  C10orf28   NM_014472   生长抑制和分化相关的
  C10orf32   NM_144591   假定蛋白MGC27171
  C10orf38   NM_001010924   假定蛋白LOC221061
  C10orf4   NM_145246   FRA10AC1蛋白同种型FRA10AC1-1
  C10orf42   NM_138357   假定蛋白LOC90550
  C10orf49   NM_145314   假定蛋白LOC221044
  C10orf53   NM_182554   假定蛋白LOC282966
  C10orf54   NM_022153   假定蛋白LOC64115
  C10orf55   NM_001001791   假定蛋白LOC414236
  C10orf56   NM_153367   假定蛋白LOC219654
  C10orf57   NM_025125   假定蛋白LOC80195
  C10orf58   NM_032333   假定蛋白LOC84293
  C10orf63   NM_145010   enkurin
  C10orf65   NM_138413   假定蛋白LOC112817
  C10orf72   NM_001031746   假定蛋白LOC196740同种型1
  C10orf76   NM_024541   假定蛋白LOC79591
  C10orf77   NM_024789   假定蛋白LOC79847
  C10orf83   NM_178832   假定蛋白LOC118812
  C10orf89   NM_153336   假定蛋白LOC118672
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C10orf91   NM_173541   假定蛋白LOC170393
  C10orf95   NM_024886   假定蛋白LOC79946
  C11orf1   NM_022761   假定蛋白LOC64776
  C11orf11   NM_006133   神经干细胞-衍生的枝晶调节因子
  C11orf17   NM_020642   染色体11开放阅读框17
  C11orf30   NM_020193   EMSY蛋白
  C11orf38   NM_212555   假定蛋白LOC399967
  C11orf44   NM_173580   假定蛋白LOC283171
  C11orf45   NM_145013   假定蛋白LOC219833
  C11orf49   NM_001003676   假定蛋白LOC79096同种型1
  C11orf57   NM_018195   假定蛋白LOC55216
  C11orf68   NM_031450   嗜碱细胞白血病表达蛋白BLES03
  C11orf9   NM_013279   假定蛋白LOC745
  C12orf29   NM_001009894   假定蛋白LOC91298
  C12orf31   NM_032338   假定蛋白LOC84298
  C12orf32   NM_031465   假定蛋白LOC83695
  C12orf43   NM_022895   假定蛋白LOC64897
  C12orf54   NM_152319   假定蛋白LOC121273
  C12orf57   NM_138425   C10蛋白
  C12orf59   NM_153022   假定蛋白LOC120939
  C12orf61   NM_175895   假定蛋白LOC283416
  C13orf1   NM_020456   假定蛋白LOC57213
  C13orf23   NM_025138   假定蛋白LOC80209
  C14orf121   NM_138360   假定蛋白LOC90668
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C14orf132   NM_020215   假定蛋白LOC56967
  C14orf140   NM_024643   假定蛋白LOC79696
  C14orf151   NM_032714   假定蛋白LOC84800
  C14orf153   NM_032374   假定蛋白LOC84334
  C14orf173   NM_001031714   假定蛋白LOC64423同种型1
  C14orf28   NM_001017923   假定蛋白LOC122525
  C14orf32   NM_144578   MAPK-相互作用和纺锤体稳定
  C14orf4   NM_024496   染色体14开放阅读框4
  C14orf43   NM_194278   假定蛋白LOC91748
  C14orf58   NM_017791   假定蛋白LOC55640
  C14orf68   NM_207117   染色体14开放阅读框68
  C14orf79   NM_174891   假定蛋白LOC122616
  C14orf92   NM_014828   表皮朗格罕氏细胞蛋白LCP1
  C15orf20   NM_025049   DNA解旋酶同源蛋白PIF1
  C15orf37   NM_175898   假定蛋白LOC283687
  C15orf38   NM_182616   假定蛋白LOC348110
  C16orf25   NM_173476   假定蛋白LOC124093同种型2
  C16orf3   NM_001214   假定蛋白LOC750
  C16orf34   NM_144570   染色体16开放阅读框34
  C16orf5   NM_013399   细胞死亡诱导蛋白
  C16orf50   NM_032269   染色体16开放阅读框50
  C16orf54   NM_175900   假定蛋白LOC283897
  C16orf57   NM_024598   假定蛋白LOC79650
  C16orf58   NM_022744   假定蛋白LOC64755
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C16orf7   NM_004913   染色体16开放阅读框7
  C17orf27   NM_020914   染色体17开放阅读框27
  C17orf28   NM_030630   假定蛋白LOC283987
  C17orf32   NM_152464   假定蛋白LOC147007
  C17orf53   NM_024032   假定蛋白LOC78995
  C17orf55   NM_178519   假定蛋白LOC284185
  C17orf65   NM_178542   假定蛋白LOC339201
  C17orf74   NM_175734   假定蛋白LOC201243
  C18orf1   NM_001003674   假定蛋白LOC753同种型γ1
  C18orf19   NM_152352   假定蛋白LOC125228
  C18orf25   NM_001008239   染色体18开放阅读框25同种型b
  C18orf4   NM_032160   假定蛋白LOC92126
  C18orf43   NM_006553   染色体18开放阅读框43
  C18orf54   NM_173529   假定蛋白LOC162681
  C19orf21   NM_173481   假定蛋白LOC126353
  C19orf25   NM_152482   假定蛋白LOC148223
  C19orf28   NM_174983   假定蛋白LOC126321
  C19orf31   NM_001014373   假定蛋白LOC404664
  C19orf37   NM_182498   假定蛋白LOC126299
  C19orf4   NM_012109   脑特异膜-锚定蛋白
  C19orf6   NM_001033026   membralin同种型1
  C1orf106   NM_018265   假定蛋白LOC55765
  C1orf107   NM_014388   假定蛋白LOC27042
  C1orf109   NM_017850   假定蛋白LOC54955
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C1orf115   NM_024709   假定蛋白LOC79762
  C1orf116   NM_023938   特异性雄激素-调节蛋白
  C1orf119   NM_020141   假定蛋白LOC56900
  C1orf126   NM_182534   假定蛋白LOC200197
  C1orf128   NM_020362   硫氧还蛋白家族Trp26
  C1orf144   NM_015609   假定MAPK活化蛋白PM20，PM21
  C1orf145   NM_001025495   假定蛋白LOC574407
  C1orf147   NM_001025592   假定蛋白LOC574431
  C1orf151   NM_001032363   染色体1开放阅读框151蛋白
  C1orf159   NM_017891   假定蛋白LOC54991
  C1orf162   NM_174896   假定蛋白LOC128346
  C1orf163   NM_023077   假定蛋白LOC65260
  C1orf183   NM_019099   假定蛋白LOC55924同种型1
  C1orf19   NM_052965   假定蛋白LOC116461
  C1orf21   NM_030806   染色体1开放阅读框21
  C1orf24   NM_052966   niban蛋白同种型2
  C1orf26   NM_017673   假定蛋白LOC54823
  C1orf38   NM_004848   基底膜-诱导基因同种型1
  C1orf49   NM_032126   假定蛋白LOC84066
  C1orf62   NM_152763   假定蛋白LOC254268
  C1orf69   NM_001010867   假定蛋白LOC200205
  C1orf71   NM_152609   假定蛋白LOC163882
  C1orf74   NM_152485   假定蛋白LOC148304
  C1orf82   NM_024813   假定蛋白LOC79871
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C1orf84   NM_182518   RP11-506B15.1蛋白同种型3
  C1orf9   NM_014283   染色体1开放阅读框9蛋白
  C1orf91   NM_019118   假定蛋白LOC56063
  C1orf93   NM_152371   假定蛋白LOC127281
  C1orf95   NM_001003665   假定蛋白LOC375057
  C1orf96   NM_145257   假定蛋白LOC126731
  C1QC   NM_172369   补体组分1，q亚组分，γ
  C1QDC1   NM_001002259   含C1q结构域1同种型1
  C1QL1   NM_006688   补体组分1，q亚组分样1
  C1QTNF1   NM_030968   C1q和肿瘤坏死因子相关的蛋白1
  C1QTNF7   NM_031911   C1q和肿瘤坏死因子相关的蛋白7
  C1QTNF8   NM_207419   假定蛋白LOC390664
  C2   NM_000063   补体组分2前体
  C20orf100   NM_032883   染色体20开放阅读框100
  C20orf102   NM_080607   假定蛋白LOC128434
  C20orf11   NM_017896   染色体20开放阅读框11
  C20orf112   NM_080616   假定蛋白LOC140688
  C20orf117   NM_080627   假定蛋白LOC140710同种型1
  C20orf118   NM_080628   假定蛋白LOC140711
  C20orf134   NM_001024675   假定蛋白LOC170487
  C20orf173   NM_080828   假定蛋白LOC140873
  C20orf20   NM_018270   MRG-结合蛋白
  C20orf39   NM_024893   假定蛋白LOC79953
  C20orf42   NM_017671   染色体20开放阅读框42
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C20orf43   NM_016407   假定蛋白LOC51507
  C20orf77   NM_021215   假定蛋白LOC58490
  C20orf98   NM_024958   假定蛋白LOC80023
  C21orf124   NM_032920   假定蛋白LOC85006
  C21orf128   NM_152507   假定蛋白LOC150147
  C21orf129   NM_152506   假定蛋白LOC150135
  C21orf25   NM_199050  假定蛋白LOC25966
  C21orf58   NM_199071  假定蛋白LOC54058同种型2
  C21orf6   NM_016940  假定蛋白LOC10069
  C21orf69   NM_058189  染色体21开放阅读框69
  C21orf7   NM_020152  染色体21开放阅读框7
  C21orf70   NM_058190  假定蛋白LOC85395
  C21orf93   NM_145179  假定蛋白LOC246704
  C22orf15   NM_182520  假定蛋白LOC150248
  C22orf23   NM_032561  假定蛋白LOC84645
  C22orf25   NM_152906  假定蛋白LOC128989
  C22orf5   NM_012264  染色体22开放阅读框5
  C22orf9   NM_001009880  假定蛋白LOC23313同种型b
  C2orf15   NM_144706  假定蛋白LOC150590
  C2orf16   NM_032266  假定蛋白LOC84226
  C2orf18   NM_017877  假定蛋白LOC54978
  C3orf17   NM_001025072  假定蛋白LOC25871同种型b
  C3orf18   NM_016210  假定蛋白LOC51161
  C3orf45   NM_153215  假定蛋白LOC132228
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C3orf58   NM_173552  假定蛋白LOC205428
  C3orf62   NM_198562  假定蛋白LOC375341
  C3orf63   NM_015224  成视网膜细胞瘤-相关蛋白140
  C4orf12   NM_205857  FBI4蛋白
  C4orf13   NM_001029998  假定蛋白LOC84068同种型b
  C5orf16   NM_173828  假定蛋白LOC285613
  C5orf23   NM_024563  假定蛋白LOC79614
  C5orf24   NM_152409  假定蛋白LOC134553
  C6orf106   NM_022758  染色体6开放阅读框106同种型b
  C6orf117   NM_138409  假定蛋白LOC112609
  C6orf120   NM_001029863  假定蛋白LOC387263
  C6orf122   NM_207502  染色体6开放阅读框122
  C6orf134   NM_024909  假定蛋白LOC79969同种型2
  C6orf145   NM_183373  假定蛋白LOC221749
  C6orf149   NM_020408  假定蛋白LOC57128
  C6orf151   NM_152551  U11/U12snRNP48K
  C6orf153   NM_033112  假定蛋白LOC88745
  C6orf199   NM_145025  假定蛋白LOC221264
  C6orf35   NM_018452  假定蛋白LOC55836
  C6orf47   NM_021184  G4蛋白
  C6orf49   NM_013397  过表达乳腺肿瘤蛋白
  C6orf71   NM_203395  染色体6开放阅读框71
  C6orf89   NM_152734  假定蛋白LOC221477
  C7orf27   NM_152743  假定蛋白LOC221927
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C7orf34   NM_178829  假定蛋白LOC135927
  C8orf1   NM_004337  假定蛋白LOC734
  C8orf13   NM_053279  假定蛋白LOC83648
  C8orf30A   NM_016458  脑蛋白16
  C8orf33   NM_023080  假定蛋白LOC65265
  C8orf37   NM_177965   假定蛋白LOC157657
  C8orf44   NM_019607   假定蛋白LOC56260
  C8orf46   NM_152765   假定蛋白LOC254778
  C8orf49   NM_001031839   假定蛋白LOC606553
  C8orf51   NM_024035   假定蛋白LOC78998
  C8orf55   NM_016647   间充质干细胞蛋白DSCD75
  C8orf58   NM_001013842   假定蛋白LOC541565
  C8orf78   NM_182525   假定蛋白LOC157376
  C9orf106   NM_001012715   假定蛋白LOC414318
  C9orf10OS   NM_198841   假定蛋白LOC158293
  C9orf111   NM_152286   染色体9开放阅读框111
  C9orf114   NM_016390   假定蛋白LOC51490
  C9orf125   NM_032342   假定蛋白LOC84302
  C9orf140   NM_178448   假定蛋白LOC89958
  C9orf152   NM_001012993   假定蛋白LOC401546
  C9orf23   NM_148178   假定蛋白LOC138716
  C9orf25   NM_147202   假定蛋白LOC203259
  C9orf28   NM_001011703   假定蛋白LOC89853同种型2
  C9orf42   NM_138333   假定蛋白LOC116224
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  C9orf45   NM_030814   假定蛋白LOC81571
  C9orf47   NM_001001938   假定蛋白LOC286223
  C9orf58   NM_001002260   染色体9开放阅读框58同种型2
  C9orf7   NM_017586   假定蛋白LOC11094
  C9orf75   NM_173691   假定蛋白LOC286262
  C9orf86   NM_024718   假定蛋白LOC55684
  C9orf97   NM_139246   假定蛋白LOC158427
  CA10   NM_020178   碳酸酐酶X
  CA12   NM_001218   碳酸酐酶XII同种型1前体
  CA7   NM_001014435   碳酸酐酶VII同种型2
  CA9   NM_001216   碳酸酐酶IX前体
  CABLES2   NM_031215   Cdk5和Abl酶底物2
  CABP1   NM_001033677   钙结合蛋白1同种型3
  CACHD1   NM_020925   含cache结构域1
  CACNA1E   NM_000721   钙通道，电压依赖的，α1E
  CACNA1I   NM_001003406   电压依赖的T型钙通道
  CACNA2D2   NM_001005505   钙通道，电压依赖的，α
  CACNA2D4   NM_001005737   电压门控钙通道α(2)δ-4
  CACNB1   NM_000723   钙通道，电压依赖的，β1
  CACNB3   NM_000725   钙通道，电压依赖的，β3
  CACNG4   NM_014405   电压依赖的钙通道γ-4
  CADPS   NM_003716   Ca2+依赖的分泌活化剂同种型1
  CALB1   NM_004929   钙结合蛋白1
  CALCA   NM_001033953   降钙素同种型CGRP前蛋白原
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CALCB   NM_000728   降钙素相关的多肽，β
  CALCOCO2   NM_005831   钙结合和卷曲螺旋结构域2
  CALCR   NM_001742   降钙素受体
  CALM3   NM_005184   钙调素3
  CALML3   NM_005185   钙调素样3
  CALML5   NM_017422   钙调素样皮肤蛋白
  CALN1   NM_001017440   钙营养蛋白1
  CAMK2B   NM_001220   钙/钙调素依赖的蛋白激酶IIB
  CAMKK1   NM_032294   钙/钙调素依赖的蛋白激酶1
  CAMKK2   NM_172214   钙/钙调素依赖的蛋白激酶
  CAMLG   NM_001745   钙调配体
  CAMSAP1   NM_015447   钙调素调节血影蛋白-相关蛋白
  CAMTA1   NM_015215   钙调素-结合转录活化剂1
  CAMTA2   NM_015099   钙调素结合转录活化剂2
  CAP1   NM_006367   腺苷酸环化酶-相关蛋白
  CAPN3   NM_212467   钙蛋白酶3同种型h
  CAPN5   NM_004055   钙蛋白酶5
  CAPN6   NM_014289   钙蛋白酶6
  CAPN9   NM_016452   钙蛋白酶9同种型2
  CAPNS1   NM_001003962   钙蛋白酶，小亚基1
  CARD4   NM_006092   胱天蛋白酶重组结构域家族，成员4
  CARD9   NM_052813   胱天蛋白酶重组结构域蛋白9
  CARKL   NM_013276   碳水化合物激酶样
  CARM1   NM_199141   共激活剂-相关精氨酸
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CA皮肤1   NM_020764   CASK相互作用蛋白1
  CA皮肤2   NM_020753   cask-相互作用蛋白2
  CASP2   NM_032982   胱天蛋白酶2同种型1前蛋白原
  CASP4   NM_033307   胱天蛋白酶4同种型δ
  CASP6   NM_001226   胱天蛋白酶6同种型α前蛋白原
  CASP7   NM_001227   胱天蛋白酶7同种型α前体
  CASR   NM_000388   钙-传感受体
  CAST1   NM_015576   细胞基质蛋白p110
  CASZ1   NM_017766   蓖麻同源蛋白1，锌指
  CAV1   NM_001753   小窝蛋白1
  CAV2   NM_001233   小窝蛋白2同种型a和b
  CAV3   NM_001234   小窝蛋白3
  CBFA2T2   NM_001032999   核心结合因子，runt结构域，α亚基
  CBFA2T3   NM_005187   骨髓转运基因相关的蛋白2
  CBFB   NM_001755   核心结合因子，β亚基同种型2
  CBLC   NM_012116   Cas-Br-M(鼠)亲嗜性逆转录病毒的
  CBLN1   NM_004352   小脑肽1前体
  CBLN4   NM_080617   小脑肽4前体
  CBS   NM_000071   胱硫醚-β-合成酶
  CBX2   NM_005189   色素框同源蛋白2同种型1
  CBX3   NM_007276   色素框同源蛋白3
  CBX6   NM_014292   色素框同源蛋白6
  CCBL1   NM_004059   细胞质半胱氨酸缀合-β裂合酶
  CCDC28B   NM_024296   含卷曲螺旋结构域28B
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CCDC3   NM_031455   含卷曲螺旋结构域3
  CCDC33   NM_182791   假定蛋白LOC80125
  CCDC43   NM_144609   假定蛋白LOC124808
 CCDC48   NM_024768   假定蛋白LOC79825
 CCDC49   NM_017748   假定蛋白LOC54883
 CCDC50   NM_174908   Ymer蛋白短同种型
 CCDC52   NM_144718   含卷曲螺旋结构域52
 CCDC6   NM_005436   含卷曲螺旋结构域6
 CCDC68   NM_025214   CTCL肿瘤抗原se57-1
 CCDC69   NM_015621   假定蛋白LOC26112
 CCDC86   NM_024098   含卷曲螺旋结构域86
 CCDC97   NM_052848   假定蛋白LOC90324
 CCL22   NM_002990   小的可诱导的细胞因子A22前体
 CCND1   NM_053056   周期蛋白D1
 CCND2   NM_001759   周期蛋白D2
 CCND3   NM_001760   周期蛋白D3
 CCNE2   NM_057735   周期蛋白E2同种型2
 CCNF   NM_001761   周期蛋白F
 CCNG1   NM_004060   周期蛋白G1
 CCNJ   NM_019084   周期蛋白J
 CCR1   NM_001295   趋化因子(C-C基序)受体1
 CCRL1   NM_016557   趋化因子(C-C基序)受体样1
 CD109   NM_133493   CD109
 CD14   NM_000591   CD14抗原前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 CD151   NM_004357   CD151抗原
 CD160   NM_007053   CD160抗原
 CD164L2   NM_207397   CD164唾液黏蛋白样2
 CD180   NM_005582   CD180抗原
 CD200   NM_001004196   CD200抗原同种型b
 CD247   NM_000734   T-cell受体ζ链同种型2前体
 CD276   NM_001024736   CD276抗原同种型a
 CD28   NM_006139   CD28抗原
 CD3E   NM_000733   CD3E抗原，ε多肽(TiT3
 CD40LG   NM_000074   CD40配体
 CD44   NM_000610   CD44抗原同种型1前体
 CD46   NM_002389   CD46抗原，补体调节性蛋白
 CD47   NM_001025079   CD47分子同种型3前体
 CD59   NM_000611   CD59抗原p18-20
 CD84   NM_003874   CD84抗原(白细胞抗原)
 CD86   NM_006889   CD86抗原同种型2前体
 CD8A   NM_001768   CD8抗原α多肽同种型1
 CD97   NM_001025160   CD97抗原同种型3前体
 CD99L2   NM_031462   CD99抗原样2同种型E3′-E4′-E3-E4
 CDA   NM_001785   胞苷脱氨酶
 CDADC1   NM_030911   含胞苷和dCMP脱氨酶结构域1
 CDAN1   NM_138477   codanin1
 CDC23   NM_004661   细胞分裂周期蛋白23
 CDC25A   NM_001789   细胞分裂周期25A同种型a
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 CDC2L6   NM_015076   周期蛋白依赖的激酶(CDC2样)11
 CDC37   NM_007065   CDC37同源蛋白
 CDC40   NM_015891   细胞分裂周期40同源蛋白
  CDC42BPB   NM_006035   CDC42-结合蛋白激酶β
  CDC42EP1   NM_007061   CDC42效应蛋白1同种型b
  CDC42EP4   NM_012121   Cdc42效应蛋白4
  CDC42SE1   NM_020239   CDC42小的效应物1
  CDCA5   NM_080668   细胞分裂周期相关5
  CDCA8   NM_018101   细胞分裂周期相关8
  CDGAP   NM_020754   Cdc42GTPase-活化蛋白
  CDH13   NM_001257   钙黏着蛋白13前蛋白原
  CDH16   NM_004062   钙黏着蛋白16前体
  CDH17   NM_004063   钙黏着蛋白17前体
  CDH6   NM_004932   钙黏着蛋白6，型2前蛋白原
  CDH9   NM_016279   钙黏着蛋白9，型2前蛋白原
  CDK10   NM_052988   周期蛋白依赖的激酶10同种型3
  CDK2AP1   NM_004642   CDK2-相关蛋白1
  CDK5R2   NM_003936   周期蛋白依赖的激酶5，调节性亚基2
  CDK6   NM_001259   周期蛋白依赖的激酶6
  CDKN1B   NM_004064   周期蛋白依赖的激酶抑制因子1B
  CDON   NM_016952   表面糖蛋白，Ig超家族成员
  CDRT4   NM_173622   假定蛋白LOC284040
  CEACAM1   NM_001024912   癌胚抗原相关的细胞粘附
  CEACAM21   NM_033543   癌胚抗原相关的细胞粘附
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CEACAM7   NM_006890   癌胚抗原相关的细胞粘附
  CEACAM8   NM_001816   癌胚抗原相关的细胞粘附
  CEECAM1   NM_016174   脑内皮细胞粘附分子1
  CELSR1   NM_014246   钙黏着蛋白EGF LAG七经G型受体1
  CELSR2   NM_001408   钙黏着蛋白EGF LAG七经G型受体2
  CELSR3   NM_001407   钙黏着蛋白EGF LAG七经G型受体3
  CENPB   NM_001810   着丝粒蛋白B
  CENTG1   NM_014770   半人马蛋白，γ1
  CEP192   NM_018069   假定蛋白LOC55125同种型2
  CEP250   NM_007186   中心体蛋白2同种型1
  CEP55   NM_018131   中心体蛋白55kDa
  CEP72   NM_018140   中心体蛋白72kDa
  CERK   NM_022766   神经酰胺激酶同种型a
  CFD   NM_001928   补体因子D前蛋白原
  CFTR   NM_000492   囊性纤维化跨膜传导
  CGA   NM_000735   糖蛋白激素类，α多肽
  CGGBP1   NM_001008390   CGG三联体重复结合蛋白1
  CGNL1   NM_032866   带蛋白样1
  CHCHD5   NM_032309   卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域
  CHCHD7   NM_001011667   卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域
  CHD1   NM_001270   染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白1
  CHD2   NM_001271   染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白2
  CHD3   NM_001005271   染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白3
  CHD5   NM_015557   染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白5
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CHERP   NM_006387   钙稳态内质网
  CHES1   NM_005197   检验点抑制物1
  CHKB   NM_152253   胆碱/乙醇胺激酶同种型b
  CHMP4A   NM_014169   染色质修饰蛋白4A
  CHMP7   NM_152272   CHMP家族，成员7
  CHR415SYT   NM_001014372   chr415突触结合蛋白
  CHRAC1   NM_017444   染色质可及性复合体1
  CHRD   NM_177978   脊索蛋白同种型b
  CHRFAM7A   NM_139320   CHRNA7-FAM7A融合同种型1
  CHRNA7   NM_000746   胆碱能受体，烟碱的，α7
  CHRNE   NM_000080   烟碱的乙酰胆碱受体ε
  CHST1   NM_003654   碳水化合物(硫酸角质素Gal-6)
  CHST10   NM_004854   HNK-1磺基转移酶
  CHST12   NM_018641   碳水化合物(软骨素4)磺基转移酶
  CHST13   NM_152889   碳水化合物(软骨素4)磺基转移酶
  CHST3   NM_004273   碳水化合物(软骨素6)磺基转移酶3
  CIB2   NM_006383   DNA依赖的蛋白激酶催化性
  CIRBP   NM_001280   冷诱导的RNA结合蛋白
  CITED2   NM_006079   Cbp/p300-相互作用反式激活蛋白，含
  CITED4   NM_133467   Cbp/p300-相互作用反式激活蛋白，含
  CKAP1   NM_001281   细胞骨架相关蛋白1
  CKAP4   NM_006825   细胞骨架-相关蛋白4
  CLASP1   NM_015282   CLIP-结合蛋白1
  CLDN1   NM_021101   紧密连接蛋白1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CLDN12   NM_012129   紧密连接蛋白12
  CLDN15   NM_014343   紧密连接蛋白15同种型1
  CLDN18   NM_001002026   紧密连接蛋白18同种型2
  CLDN19   NM_148960   紧密连接蛋白19
  CLDN2   NM_020384   紧密连接蛋白2
  CLDN6   NM_021195   紧密连接蛋白6
  CLDN9   NM_020982   紧密连接蛋白9
  CLDND1   NM_019895   含紧密连接蛋白结构域1蛋白同种型a
  CLEC2A   NM_207375   C型凝集素结构域家族2，成员A
  CLIC5   NM_016929   氯化物胞内通道5
  CLIC6   NM_053277   氯化物胞内通道6
  CLIPR-59   NM_015526   CLIP-170相关的蛋白
  CLLU1   NM_001025233   假定蛋白LOC574028
  CLN6   NM_017882   CLN6蛋白
  CLOCK   NM_004898   生物钟
  CLPB   NM_030813   钾运输缺陷抑制物3
  CLSTN2   NM_022131   钙同线蛋白2
  CMIP   NM_030629   c-Maf-诱导蛋白Tc-mip同种型
  CMTM4   NM_181521   趋化因子样因子超家族4同种型2
  CMYA1   NM_194293   心肌病相关1
  CNFN   NM_032488   角化蛋白
  CNGA2   NM_005140   环状核苷酸门控通道α2
  CNGA3   NM_001298   环状核苷酸门控通道α3
  CNGB1   NM_001297   环状核苷酸门控通道β1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CNKSR3   NM_173515   CNKSR家族成员3
  CNNM3   NM_017623   周期蛋白M3同种型1
  CNNM4   NM_020184   周期蛋白M4
  CNOT4   NM_001008225   CCR4-NOT转录复合体，亚基4
  CNOT6   NM_015455   CCR4-NOT转录复合体，亚基6
  CNOT7   NM_054026   CCR4-NOT转录复合体，亚基7
  CNP   NM_033133   2′，3′-环状核苷酸3′磷酸二酯酶
  CNTF   NM_000614   睫状神经营养因子因子
  CNTN2   NM_005076   接触蛋白2前体
  CNTN3   NM_020872   接触蛋白3
  CNTN4   NM_175607   接触蛋白4同种型a前体
  CNTNAP1   NM_003632   接触蛋白相关蛋白1
  CNTNAP2   NM_014141   细胞识别分子Caspr2前体
  CNTNAP4   NM_033401   细胞识别蛋白CASPR4同种型1
  CNTNAP5   NM_130773   接触蛋白相关蛋白样5同种型1
  COBRA1   NM_015456   BRCA1辅因子
  COG3   NM_031431   高尔基体运输复合体3组分
  COG6   NM_020751   寡聚高尔基体复合体6组分
  COL12A1   NM_004370   胶原，型XII，α1long同种型
  COL18A1   NM_030582   α1型XVIII胶原同种型1前体
  COL1A1   NM_000088   α1型I胶原前蛋白原
  COL20A1   NM_020882   胶原样蛋白
  COL22A1   NM_152888   胶原，型XXII，α1
  COL23A1   NM_173465   胶原，型XXIII，α1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  COL25A1   NM_032518   胶原，型XXV，α1同种型2
  COL2A1   NM_001844   α1型II胶原同种型1
  COL4A2   NM_001846   α2型IV胶原前蛋白原
  COL4A4   NM_000092   α4型IV胶原前体
  COL5A1   NM_000093   α1型V胶原前蛋白原
  COL6A2   NM_058175   α2型VI胶原同种型2C2a前体
  COMMD3   NM_012071   含COMM结构域3
  COMMD4   NM_017828   含COMM结构域4
  COMMD5   NM_014066   高血压相关的钙-调节基因
  COMMD9   NM_014186   含COMM结构域9
  COPS7B   NM_022730   COP9组成性光形态建成同源蛋白
  COPZ1   NM_016057   外被体蛋白复合体，亚基ζ1
  COQ9   NM_020312   假定蛋白LOC57017
  CORIN   NM_006587   心钠素
  CORO1B   NM_001018070   冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1B
  CORO1C   NM_014325   冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1C
  CORO2B   NM_006091   冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，2B
  CORO6   NM_032854   冠蛋白6
  COVA1   NM_006375   胞质卵巢癌抗原1同种型a
  COX10   NM_001303   血红素A：法尼基转移酶
  COX7A2   NM_001865   细胞色素c氧化酶亚基VIIa多肽2
  CPA4   NM_016352   羧肽酶A4前蛋白原
  CPA6   NM_020361   羧肽酶B前体
  CPD   NM_001304   羧肽酶D前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CPEB2   NM_182485   细胞质多腺苷酸化元件结合
  CPEB3   NM_014912   细胞质多腺苷酸化元件结合
  CPLX2   NM_001008220   复蛋白2
  CPM   NM_001005502   羧肽酶M前体
  CPNE5   NM_020939   CopineV
  CPSF4   NM_006693   裂解和多腺苷酸化特异性因子4，
  CPSF6   NM_007007   裂解和多腺苷酸化特异性因子6，
  CR2   NM_001006658   补体组分(3d/EpsteinBarr病毒)
  CRABP2   NM_001878   细胞视黄酸结合蛋白2
  CRAMP1L   NM_020825   Crm，狭窄样
  CRB1   NM_201253   crumbs同源蛋白1前体
  CRB2   NM_173689   crumbs同源蛋白2
  CRB3   NM_139161   crumbs3同种型a前体
  CREB3L1   NM_052854   cAMP反应元件结合蛋白3样
  CREB3L2   NM_194071   cAMP反应元件结合蛋白3样
  CREB3L3   NM_032607   cAMP反应元件结合蛋白3样
  CREB5   NM_001011666   cAMP反应元件结合蛋白5
  CREG1   NM_003851   E1A-刺激基因的细胞抑制因子
  CREG2   NM_153836   E1A-刺激基因2的细胞抑制因子
  CRHR1   NM_004382   促肾上腺皮质激素释放激素受体1
  CRI1   NM_014335   CREBBP/EP300抑制因子1
  CRIP2   NM_001312   富半胱氨酸蛋白2
  CRISPLD2   NM_031476   富半胱氨酸分泌蛋白LCCL结构域
  CRK   NM_005206   v-crk肉瘤病毒CT10致癌基因同源蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CRMP1   NM_001014809   瓦解蛋白应答调节因子蛋白1同种型1
  CRNKL1   NM_016652   屈颈样1蛋白
  CRP   NM_000567   C-反应蛋白，正五聚蛋白相关的
  CRSP7   NM_004831   Sp1转录所需辅因子
  CRSP8   NM_004269   Sp1转录所需辅因子
  CRTAP   NM_006371   软骨相关蛋白前体
  CRTC1   NM_015321   粘液性表皮样瘤转运的1同种型
  CRTC3   NM_022769   调节CREB蛋白3的转导
  CRY2   NM_021117   隐色素2(光裂合酶样)
  CRYZL1   NM_145858   晶体蛋白，ζ样1
  CSDC2   NM-014460   RNA-结合蛋白pippin
  CSF1R   NM_005211   集落刺激因子1受体前体
  CSMD1   NM_033225   CUB和Sushi多结构域1
  CSNK1A1   NM_001025105   酪蛋白激酶1，α1同种型1
  CSNK1G1   NM_001011664   酪蛋白激酶1，γ1同种型L
  CSNK1G3   NM_001031812   酪蛋白激酶1，γ3同种型2
  CSRP1   NM_004078   半胱氨酸和甘氨酸丰富蛋白1
  CST9   NM_001008693   胱抑蛋白9
  CTCF   NM_006565   CCCTC-结合因子
  CTCFL   NM_080618   CCCTC-结合因子样蛋白
  CTDSP1   NM_021198   CTD(羧端结构域，RNA聚合酶II，
  CTDSP2   NM_005730   核LIM结合因子-相互作用因子2
  CTDSPL   NM_001008392   小的CTD磷酸酶3同种型1
  CTF1   NM_001330   心肌营养蛋白1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CTNNBIP1   NM_001012329   连环蛋白，β相互作用蛋白1
  CTNND1   NM_001331   连环蛋白(钙黏着蛋白-相关蛋白)，δ1
  CTNND2   NM_001332   连环蛋白(钙黏着蛋白-相关蛋白)δ2
  CTPS   NM_001905   CTP合成酶
  CTPS2   NM_019857   胞苷三磷酸合成酶II
  CTSB   NM_001908   组织蛋白酶B前蛋白原
  CTSC   NM_148170   组织蛋白酶C同种型b前体
  CTSW   NM_001335   组织蛋白酶W前蛋白原
  CTTNBP2NL   NM_018704   假定蛋白LOC55917
  CUEDC1   NM_017949   含CUE结构域1
  CUGBP2   NM_001025076   CUG三联体重复，RNA结合蛋白2
  CUL5   NM_003478   加压素-活化钙迁移
  CUTL2   NM_015267   cut样2
  CX3CR1   NM_001337   趋化因子(C-X3-C基序)受体1
  CXCL1   NM_001511   趋化因子(C-X-C基序)配体1
  CXCL10   NM_001565   小的可诱导的细胞因子B10前体
  CXCL11   NM_005409   小的可诱导的细胞因子B11前体
  CXCL12   NM_000609   趋化因子(C-X-C基序)配体12(基质
  CXCL14   NM_004887   小的可诱导的细胞因子B14前体
  CXCL16   NM_022059   趋化因子(C-X-C基序)配体16
  CXCL2   NM_002089   趋化因子(C-X-C基序)配体2
  CXCL5   NM_002994   趋化因子(C-X-C基序)配体5前体
  CXCR3   NM_001504   趋化因子(C-X-C基序)受体3
  CXorf12   NM_003492   染色体X开放阅读框12
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  CXorf15   NM_018360   γ-滑行蛋白
  CXorf9   NM_018990   淋巴细胞中SH3蛋白表达
  CYB561D2   NM_007022   含细胞色素b-561结构域2
  CYB5B   NM_030579   细胞色素b5外线粒体膜
  CYB5R2   NM_001001336   细胞色素b5还原酶b5R.2同种型2
  CYBASC3   NM_153611   细胞色素b，抗坏血酸依赖的3
  CYBRD1   NM_024843   细胞色素b还原酶1
  CYCS   NM_018947   细胞色素c
  CYP11B1   NM_000497   细胞色素P450，家族11，亚族B，
  CYP19A1   NM_000103   细胞色素P450，家族19
  CYP20A1   NM_020674   细胞色素P450，家族20，亚族A，
  CYP27B1   NM_000785   细胞色素P450，家族27，亚族B，
  CYP4F3   NM_000896   细胞色素P450，家族4，亚族F，
  CYP4F8   NM_007253   细胞色素P450，家族4，亚族F，
  CYR61   NM_001554   富半胱氨酸，血管生成诱导因子，61
  CYYR1   NM_052954   富半胱氨酸和酪氨酸1蛋白前体
  D15Wsu75e   NM_015704   假定蛋白LOC27351
  D2HGDH   NM_152783   D-2-羟基戊二酸脱氢酶
  D4ST1   NM_130468   皮肤素4磺基转移酶1
  DAAM1   NM_014992   散乱蛋白-相关活化剂
  DAAM2   NM_015345   散乱蛋白相关活化剂
  DAB2IP   NM_032552   DAB2相互作用蛋白同种型1
  DAG1   NM_004393   营养不良聚糖1前体
  DAK   NM_015533   二羟丙酮激酶2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DAO   NM_001917   D-氨基酸氧化酶
  DAPK2   NM_014326   死相关蛋白激酶2
  DARC   NM_002036   Duffy血型
  DBC1   NM_014618   膀胱癌缺失1
  DBF4B   NM_145663   DBF4同源蛋白B同种型1
  DBNDD1   NM_024043   dysbindin(短肌营养蛋白结合蛋白1)
  DBNDD2   NM_033542   SCF凋亡应答蛋白1同种型2
  DBNL   NM_001014436   肌联蛋白样同种型b
  DCBLD1   NM_173674   含网柄菌素，CUB和LCCL结构域1
  DCLRE1B   NM_022836   DNA交联修复1B(PSO2同源蛋白，S.
  DCST2   NM_144622   假定蛋白LOC127579
  DCTN5   NM_032486   动力蛋白激活蛋白4
  DCUN1D3   NM_173475   假定蛋白LOC123879
  DCX   NM_000555   双皮层蛋白同种型a
  DDB1   NM_001923   伤害特异DNA结合蛋白1
  DDEF1   NM_018482   发育和分化增强因子
  DDEF2   NM_003887   发育-和分化-增强
  DDN   NM_015086   dendrin
  DDX10   NM_004398   DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒多肽10
  DDX11   NM_004399   DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)盒多肽11
  DDX17   NM_006386   DEAD盒多肽17同种型p82
  DDX19A   NM_018332   DDX19样蛋白
  DDX19B   NM_001014449   DEAD(Asp-Glu-Ala-As)盒多肽19同种型
  DDX19-DDX19L   NM_001015047   DDX19-DDX19L蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DDX21   NM_004728   DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒多肽21
  DDX26B   NM_182540   假定蛋白LOC203522
  DDX41   NM_016222   DEAD盒蛋白abstrakt
  DDX58   NM_014314   DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)盒多肽
  DDX59   NM_031306   DEAD(Asp-G1u-Ala-Asp)盒多肽59
  DEADC1   NM_182503   含脱氨酶结构域1
  DEDD2   NM_133328   含死亡效应结构域DNA结合
  DENND1A   NM_020946   假定蛋白LOC57706同种型1
  DENND2D   NM_024901   含DENN/MADD结构域2D
  DEPDC5   NM_014662   含DEP结构域5同种型1
  DEPDC6   NM_022783   含DEP结构域6
  DERL3   NM_001002862   derlin-3蛋白同种型b
  DFFA   NM_004401   DNA碎裂因子，45kDa，α
  DFNB31   NM_015404   CASK-相互作用蛋白CIP98
  DGAT1   NM_012079   二酰甘油O-酰基转移酶1
  DGAT2   NM_032564   二酰甘油O-酰基转移酶同源蛋白2
  DGAT2L6   NM_198512   二酰甘油O-酰基转移酶2样6
  DGCR13   NM_001024733   迪格奥尔格综合症基因H
  DGCR2   NM_005137   膜内在蛋白质DGCR2
  DGCR6   NM_005675   迪格奥尔格综合症临界区域蛋白6
  DGCR6L   NM_033257   迪格奥尔格综合症临界区域基因6样
  DGKB   NM_145695   二酰甘油激酶，β同种型2
  DGKI   NM_004717   二酰甘油激酶，ι
  DGKZ   NM_003646   二酰甘油激酶，ζ104kDa同种型2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DHCR24   NM_014762   24-脱氢胆固醇还原酶前体
  DHCR7   NM_001360   7-脱氢胆固醇还原酶
  DHTKD1   NM_018706   脱氢酶E1和转酮醇酶结构域
  DHX34   NM_194428   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽34
  DHX40   NM_024612   DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽40
  DIABLO   NM_019887   diablo同种型1前体
  DICER1   NM_030621   切酶1
  DIDO1   NM_022105   死亡诱导泯灭因子1同种型a
  DIP   NM_015124   死亡诱导蛋白
  DIP2C   NM_014974   假定蛋白LOC22982
  DIRAS1   NM_145173   小的GTP-结合肿瘤抑制物1
  DISC1   NM_001012957   精神分裂症1同种型Lv断裂
  DISP2   NM_033510   dispatchedB
  DIXDC1   NM_033425   含DIX结构域1同种型b
  DKFZp434I1020   NM_194295   假定蛋白LOC196968
  DKFZp451A211   NM_001003399   假定蛋白LOC400169
  DKFZp564K142   NM_032121   植入相关蛋白
  DKFZp686O24166   NM_001009913   假定蛋白LOC374383
  DKFZp761B107   NM_173463   假定蛋白LOC91050
  DKFZP761H1710   NM_031297   假定蛋白LOC83459
  DKFZp779B1540   NM_001010903   假定蛋白LOC389384
  DKK1   NM_012242   dickkopf同源蛋白1前体
  DLAT   NM_001931   二氢硫锌酰胺S-乙酰转移酶(E2
  DLEC1   NM_007335   肺和食道癌缺失的1同种型
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DLG5   NM_004747   大成虫盘同源蛋白5
  DLGAP2   NM_004745   大成虫盘-相关蛋白2
  DLL1   NM_005618   δ样1
  DLL4   NM_019074   δ样4蛋白前体
  DLX1   NM_178120   远端较少同源框1同种型1
  DLX3   NM_005220   远端较少同源框3
  DMRTC1   NM_033053   DMRT样家族C1
  DMWD   NM_004943   强直性肌营养不良-含WD重复基序
  DNAH10   NM_207437   动力蛋白，轴丝，重链多肽10
  DNAJB1   NM_006145   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族B，成员1
  DNAJB12   NM_001002762   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族B，成员12
  DNAJB2   NM_006736   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族B，成员2
  DNAJC10   NM_018981   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族C，成员10
  DNAJC11   NM_018198   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族C，成员11
  DNAJC14   NM_032364   多巴胺受体相互作用蛋白
  DNAJC18   NM_152686   DnaJ(Hsp40)同源蛋白，亚族C，成员18
  DNAL4   NM_005740   动力蛋白轻链4，轴丝
  DNALI1   NM_003462   轴丝动力蛋白轻链
  DNASE1L2   NM_001374   脱氧核糖核酸酶I样2
  DNM1L   NM_005690   发动蛋白1样蛋白同种型3
  DNM3   NM_015569   发动蛋白3
  DNMT3A   NM_175630   DNA胞嘧啶甲基转移酶3α同种型
  DOCK3   NM_004947   胞质分裂提呈3
  DOCK8   NM_203447   胞质分裂提呈8
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DOCK9   NM_015296   胞质分裂提呈9
  DOK4   NM_018110   酪氨酸激酶4下游
  DOK5   NM_018431   DOK5蛋白同种型a
  DOLPP1   NM_020438   多萜醇焦磷酸磷酸酶1
  DPF2   NM_006268   D4，锌和双PHD指家族2
  DPF3   NM_012074   D4，锌和双PHD指，家族3
  DPH1   NM_001383   需要的白喉毒素抗性蛋白
  DPP3   NM_005700   二肽基肽酶III
  DPP4   NM_001935   二肽基肽酶IV
  DPY19L3   NM_207325   dpy-19样3
  DPYD   NM_000110   二氢嘧啶脱氢酶
  DPYSL3   NM_001387   二氢嘧啶酶样3
  DPYSL4   NM_006426   二氢嘧啶酶样4
  DR1   NM_001938   转录1的下调因子
  DRD2   NM_000795   多巴胺受体D2同种型长链
  DSC3   NM_001941   桥粒芯胶粘蛋白3同种型Dsc3a前蛋白原
  DSCR1   NM_004414   钙抑制蛋白(calcipressin)1同种型a
  DSCR3   NM_006052   唐氏综合症临界区域蛋白3
  DTNA   NM_001390   短肌营养蛋白α同种型1
  DTX3L   NM_138287   deltex3样
  笨   NM_015343   笨同源蛋白
  DUOX1   NM_017434   双氧化酶1前体
  DUOX2   NM_014080   双氧化酶2前体
  DUSP13   NM_001007271   肌肉限定双特异性磷酸酶
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  DUSP22   NM_020185   双特异性磷酸酶22
  DUSP3   NM_004090   双特异性磷酸酶3
  DUSP5   NM_004419   双特异性磷酸酶5
  DYNC1LI1   NM_016141   动力蛋白轻链-A
  DYRK2   NM_003583   双特异酪氨酸-(Y)-磷酸化
  E2F2   NM_004091   E2F转录因子2
  E2F3   NM_001949   E2F转录因子3
  E2F5   NM_001951   E2F转录因子5
  EAF1   NM_033083   ELL相关因子1
  EARS2   NM_133451   假定蛋白LOC124454
  ECEL1   NM_004826   内皮素转化酶样1
  ECHDC3   NM_024693   含烯酰基辅酶A水合酶结构域3
  ECOP   NM_030796   EGFR-共扩增和过表达蛋白
  EDAR   NM_022336   外胚层发育异常蛋白A受体
  EDARADD   NM_080738   EDAR-相关死亡结构域同种型B
  EDEM3   NM_025191   ER降解增强子，甘露糖苷酶α样
  EDG3   NM_005226   内皮分化，鞘脂
  EDG4   NM_004720   内皮分化，溶血磷脂酸
  EDN2   NM_001956   肉皮素2
  EDNRA   NM_001957   内皮素受体型A
  EDNRB   NM_000115   内皮素受体型B同种型1
  EEF2K   NM_013302   延伸因子-2激酶
  EEFSEC   NM_021937   硒蛋白翻译延伸因子
  EFCAB1   NM_024593   EF手钙结合结构域1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  EFHD1   NM_025202   EF手结构域家族，成员D1
  EFHD2   NM_024329   EF手结构域家族，成员D2
  EFNA3   NM_004952   肝配蛋白A3
  EFNB1   NM_004429   肝配蛋白-B1前体
  EFNB3   NM_001406   肝配蛋白-B3前体
  EGLN3   NM_022073   egl九同源蛋白3
  EGR2   NM_000399   早期生长应答2蛋白
  EHD2   NM_014601   含有EH-结构域2
  EHD4   NM_139265   含有EH-结构域4
  EI24   NM_001007277   依托泊苷诱导2.4同种型2
  EIF2AK1   NM_014413   血红素-调节起始因子2-α激酶
  EIF2B5   NM_003907   真核细胞翻译起始因子2B，
  EIF2C1   NM_012199   真核细胞翻译起始因子2C，1
  EIF2C4   NM_017629   真核细胞翻译起始因子2C，4
  EIF2S2   NM_003908   真核细胞翻译起始因子2β
  EIF4EBP2   NM_004096   真核细胞翻译起始因子4E
  EIF4G1   NM_004953   真核细胞翻译起始因子4
  ELF2   NM_006874   E74样因子2(ets结构域转录
  ELF5   NM_001422   E74样因子5ESE-2b
  ELL   NM_006532   延伸因子RNA聚合酶II
  Ells1   NM_152793   假定蛋白LOC222166
  ELMO1   NM_014800   吞没和细胞移动1同种型1
  ELMOD1   NM_018712   含ELMO结构域1
  ELP3   NM_018091   延伸蛋白3同源蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ELSPBP1   NM_022142   附睾精子结合蛋白1
  EMD   NM_000117   伊默菌素
  EME1   NM_152463   重要减数分裂内切核酸酶1同源蛋白1
  EML5   NM_183387   棘皮动物微管相关蛋白样
  EMP1   NM_001423   上皮膜蛋白1
  EMR2   NM_013447   含egf样组件，粘蛋白样，激素
  EMR3   NM_152939   含egf样组件粘蛋白样受体3
  EN2   NM_001427   锯齿同源蛋白2
  ENAM   NM_031889   釉蛋白
  ENPP1   NM_006208   胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶
  ENSA   NM_207043   内磺肽α同种型2
  ENTPD3   NM_001248   胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶
  EPB41   NM_004437   红细胞膜蛋白带4.1
  EPHA4   NM_004438   肝配蛋白受体EphA4
  EPHB2   NM_004442   肝配蛋白受体EphB2同种型2前体
  EPN2   NM_014964   底物蛋白2同种型b
  EPN3   NM_017957   底物蛋白3
  EPS15L1   NM_021235   表皮生长因子受体途径
 EPSTI1   NM_033255   上皮基质相互作用1同种型2
 ERBB2   NM_001005862   erbB-2同种型b
 ERGIC1   NM_001031711   内质网-高尔基体中间体
 ERMAP   NM_001017922   成红细胞膜-相关蛋白
 ESPN   NM_031475   espin
 ESRRA   NM_004451   雌激素相关的受体α
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 ESRRG   NM_001438   雌激素相关的受体γ同种型1
 ETS1   NM_005238   v-ets成红细胞增多症病毒E26致癌基因
 ETV6   NM_001987   ets变异基因6
 EVA1   NM_144765   上皮V样抗原1前体
 EVC   NM_153717   EllisvanCreveld综合症蛋白
 EVI5L   NM_145245   假定蛋白LOC115704
 EXOSC6   NM_058219   酵母mRNA运输调节因子3的同源蛋白
 F11R   NM_016946   F11受体同种型a前体
 F2RL2   NM_004101   凝血因子II(凝血酶)受体样2
 F8   NM_000132   凝血因子VIII同种型a前体
 FABP3   NM_004102   脂肪酸结合蛋白3
 FAIM2   NM_012306   Fas凋亡抑制因子y分子2
 FAM100B   NM_182565   假定蛋白LOC283991
 FAM101A   NM_181709   假定蛋白LOC144347
 FAM101B   NM_182705   假定蛋白LOC359845
 FAM102A   NM_203305   早期雌激素-诱导基因1蛋白同种型b
 FAM104A   NM_032837   假定蛋白LOC84923
 FAM105B   NM_138348   假定蛋白LOC90268
 FAM107A   NM_007177   在肾细胞癌下调
 FAM109A   NM_144671   假定蛋白LOC144717
 FAM109B   NM_001002034   假定蛋白LOC150368
 FAM111B   NM_198947   假定蛋白LOC374393
 FAM112A   NM_001008901   假定蛋白LOC149699同种型2
 FAM11A   NM_032508   含序列相似11家族，成员A
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 FAM26C   NM_001001412   假定蛋白LOC255022
 FAM36A   NM_198076   含序列相似家族36，成员A
 FAM38A   NM_014745   含序列相似家族38，成员A
 FAM3A   NM_021806   家族3，成员A蛋白
 FAM3C   NM_014888   含序列相似家族3，成员C
 FAM3D   NM_138805   含序列相似家族3，成员D
 FAM49B   NM_016623   假定蛋白LOC51571
 FAM51A1   NM_017856   含序列相似家族51，成员A1
 FAM53A   NM_001013622   背部神经管核蛋白
 FAM53B   NM_014661   假定蛋白LOC9679
 FAM53C   NM_016605   家族53，成员C蛋白
 FAM55C   NM_145037   假定蛋白LOC91775
 FAM60A   NM_021238   含序列相似家族60，成员A
 FAM62C   NM_031913   含序列相似家族62(C2结构域
 FAM64A   NM_019013   假定蛋白LOC54478
 FAM70A   NM_017938   假定蛋白LOC55026
 FAM71A   NM_153606   假定蛋白LOC149647
  FAM73B   NM_032809  假定蛋白LOC84895
  FAM76A   NM_152660  含序列相似家族76，成员A
  FAM77C   NM_024522  假定蛋白LOC79570
  FAM78A   NM_033387  假定蛋白LOC286336
  FAM81A   NM_152450  假定蛋白LOC145773
  FAM83A   NM_032899  假定蛋白LOC84985同种型a
  FAM84A   NM_145175  NSE1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FAM86A   NM_201400  假定蛋白LOC196483同种型1
  FAM86B1   NM_032916  假定蛋白LOC85002
  FAM86C   NM_018172  假定蛋白LOC55199同种型1
  FAM89B   NM_152832  小鼠乳腺肿瘤病毒受体同源蛋白1
  FAM8A1   NM_016255  常染色体高度保守蛋白
  FAM92B   NM_198491  假定蛋白LOC339145
  FAM9C   NM_174901  含序列相似家族9，成员C
  FANCA   NM_000135  范科尼贫血，互补基团A同种型
  FANCC   NM_000136  范科尼贫血，互补基团C
  FANCE   NM_021922  范科尼贫血，互补基团E
  FANCM   NM_020937  范科尼贫血，互补基团M
  FARP2   NM_014808  FERM，RhoGEF和血小板白细胞C激酶底物结构域蛋白2
  FARSLB   NM_005687  苯丙氨酸-tRNA合成酶样，β
  FAS   NM_000043  肿瘤坏死因子受体超家族，
  FASN   NM_004104  脂肪酸合成酶
  FAT2   NM_001447  FAT肿瘤抑制物2前体
  FATE1   NM_033085  胚胎和成人睾丸表达转录
  FBLN1   NM_006485  纤蛋白1同种型B前体
  FBXL17   NM_022824  F盒和富亮氨酸重复蛋白17
  FBXL19   NM_019085  F盒和富亮氨酸重复蛋白19
  FBXL8   NM_018378  F盒和富亮氨酸重复蛋白8
  FBXO16   NM_172366  F盒仅蛋白16
  FBXO17   NM_024907  F盒蛋白FBG4同种型2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FBXO25   NM_012173  F盒仅蛋白25同种型3
  FBXO30   NM_032145  F盒仅蛋白30
  FBXO34   NM_017943  F盒仅蛋白34
  FBXO39   NM_153230  F盒蛋白39
  FBXO40   NM_016298  F盒蛋白40
  FBXO44   NM_001014765  F盒蛋白44同种型1
  FBXW4   NM_022039  F盒和WD-40结构域蛋白4
  FBXW9   NM_032301  F盒和WD-40结构域蛋白9
  FCER1G   NM_004106  IgE的Fc片段，高亲合力I，受体
  FCGR2B   NM_001002273  gG的Fc片段，低亲合力IIb，受体
  FCHO2   NM_138782  FCH结构域仅2
  FCHSD2   NM_014824  FCH和双SH3结构域2
  FCMD   NM_006731  fukutin
  FCRL5   NM_031281  Fc受体样5
  FDFT1   NM_004462  法尼基-二磷酸法尼基转移酶1
  FEM1A   NM_018708  fem-1同源蛋白a(线虫)
  FEM1C   NM_020177   雌性化1同源蛋白a
  FES   NM_002005   V-FES猫肉瘤病毒/V-FPSfujinam鸟类
  FETUB   NM_014375   胎球蛋白B
  FGD2   NM_173558   含FYVE，RhoGEF和PH结构域2
  FGD3   NM_033086   含FYVE，RhoGEF和PH结构域3
  FGD6   NM_018351   含FYVE，RhoGEF和PH结构域6
  FGF13   NM_004114   成纤维细胞生长因子13同种型1A
  FGF2   NM_002006   成纤维细胞生长因子2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FGF23   NM_020638   成纤维细胞生长因子23前体
  FGF7   NM_002009   成纤维细胞生长因子7前体
  FGFR1   NM_000604   成纤维细胞生长因子受体1同种型1
  FGFR2   NM_000141   成纤维细胞生长因子受体2同种型1
  FGFRL1   NM_001004356   成纤维细胞生长因子受体样1
  FIGN   NM_018086   fidgetin
  FKBP1A   NM_054014   FK506-结合蛋白1A
  FKBP1B   NM_004116   FK506-结合蛋白1B同种型a
  FKBP8   NM_012181   FK506-结合蛋白8
  FKBP9   NM_007270   FK506结合蛋白9
  FKBP9L   NM_182827   FK506结合蛋白9样
  FKSG24   NM_032683   假定蛋白LOC84769
  FLJ10081   NM_017991   假定蛋白LOC55683
  FLJ10159   NM_018013   假定蛋白LOC55084
  FLJ10241   NM_018035   假定蛋白LOC55101
  FLJ10324   NM_018059   假定蛋白LOC55698
  FLJ10404   NM_019057   假定蛋白LOC54540
  FLJ10769   NM_018210   假定蛋白LOC55739
  FLJ10803   NM_018224   假定蛋白LOC55744
  FLJ10815   NM_018231   氨基酸运输器
  FLJ10945   NM_018280   假定蛋白LOC55267
  FLJ11292   NM_018382   假定蛋白LOC55338
  FLJ11506   NM_024666   假定蛋白LOC79719
  FLJ12331   NM_024986   假定蛋白LOC80052
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FLJ12505   NM_024749   假定蛋白LOC79805
  FLJ12529   NM_024811   mRNA前体裂解因子I，59kDa亚基
  FLJ12700   NM_024910   假定蛋白LOC79970
  FLJ12949   NM_023008   假定蛋白LOC65095同种型1
  FLJ13197   NM_024614   假定蛋白LOC79667
  FLJ14001   NM_024677   假定蛋白LOC79730
  FLJ14154   NM_024845   假定蛋白LOC79903
  FLJ14768   NM_032836   假定蛋白FLJ14768
  FLJ14816   NM_032845   假定蛋白LOC84931
  FLJ14834   NM_032849   假定蛋白LOC84935
  FLJ16165   NM_001004318   假定蛋白LOC390928
  FLJ16171   NM_001004348   假定蛋白LOC441116
  FLJ16323   NM_001004352   假定蛋白LOC441390
  FLJ20152   NM_019000   假定蛋白LOC54463同种型2
  FLJ20232   NM_019008   假定蛋白LOC54471
  FLJ20297   NM_017751   假定蛋白LOC55627同种型1
  FLJ20489   NM_017842   假定蛋白LOC55652
  FLJ20699   NM_017931   假定蛋白LOC55020
  FLJ20701   NM_017933   假定蛋白LOC55022
  FLJ20758   NM_017952   假定蛋白LOC55037
  FLJ20850   NM_017967   假定蛋白LOC55049
  FLJ20859   NM_001029992   FLJ20859蛋白同种型3
  FLJ21742   NM_032207   假定蛋白LOC84167
  FLJ21820   NM_021925   假定蛋白LOC60526
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FLJ21945   NM_025203   假定蛋白LOC80304
  FLJ22795   NM_025084   假定蛋白LOC80154
  FLJ23322   NM_024955   假定蛋白LOC80020
  FLJ23447   NM_024825   假定蛋白LOC79883
  FLJ25102   NM_182626   假定蛋白LOC348738
  FLJ25222   NM_199163   假定蛋白LOC374666
  FLJ25371   NM_152543   假定蛋白LOC152940
  FLJ25996   NM_001001699   假定蛋白LOC401109
  FLJ26850   NM_001001687   假定蛋白LOC400710
  FLJ30058   NM_144967   假定蛋白LOC158763
  FLJ30707   NM_145019   假定蛋白LOC220108
  FLJ30834   NM_152399   假定蛋白LOC132332
  FLJ31132   NM_001004355   假定蛋白LOC441522
  FLJ31568   NM_152509   假定蛋白LOC150244
  FLJ31951   NM_144726   假定蛋白LOC153830
  FLJ32011   NM_182516   假定蛋白LOC148930
  FLJ32206   NM_152497   假定蛋白LOC149421
  FLJ33534   NM_182586   假定蛋白LOC285150
  FLJ33641   NM_152687   假定蛋白LOC202309
  FLJ33708   NM_173675   假定蛋白LOC285780
  FLJ33814   NM_173510   假定蛋白LOC150275
  FLJ34870   NM_207481   假定蛋白LOC401013
  FLJ34931   NM_001029883   假定蛋白LOC388939
  FLJ35424   NM_173661   假定蛋白LOC285492
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FLJ35429   NM_001003807   假定蛋白LOC285830
  FLJ35695   NM_207444   假定蛋白LOC400359
  FLJ35725   NM_152544   假定蛋白LOC152992同种型2
  FLJ36070   NM_182574   假定蛋白LOC284358
  FLJ36268   NM_207511   假定蛋白LOC401563
  FLJ37464   NM_173815   假定蛋白LOC283848
  FLJ37478   NM_178557   假定蛋白LOC339983
  FLJ37543   NM_173667   假定蛋白LOC285668
  FLJ38723   NM_173805   假定蛋白FLJ38723
  FLJ38973   NM_153689   假定蛋白LOC205327
  FLJ39155   NM_182798   假定蛋白LOC133584同种型2
  FLJ39378   NM_178314   假定蛋白LOC353116
  FLJ39531   NM_207445   假定蛋白LOC400360
  FLJ39599   NM_173803   Mpv17样蛋白type2
  FLJ39827   NM_152424   假定蛋白LOC139285
  FLJ40172   NM_173649  假定蛋白LOC285051
  FLJ40852   NM_173677  假定蛋白LOC285962
  FLJ41131   NM_198476  假定蛋白LOC284325
  FLJ41423   NM_001001679  假定蛋白LOC399886
  FLJ41603   NM_001001669  假定蛋白LOC389337
  FLJ41733   NM_207473  假定蛋白LOC400870
  FLJ41993   NM_001001694  假定蛋白LOC400935
  FLJ42280   NM_207503  假定蛋白LOC401388
  FLJ42291   NM_207367  假定蛋白LOC346547
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FLJ42393   NM_207488  假定蛋白LOC401105
  FLJ42957   NM_207436  假定蛋白LOC400077
  FLJ43339   NM_207380  假定蛋白LOC388115
  FLJ43752   NM_207497  假定蛋白LOC401253
  FLJ43806   NM_201628  假定蛋白LOC399563
  FLJ43870   NM_001001686  假定蛋白LOC400686
  FLJ44006   NM_001001696  假定蛋白LOC400997
  FLJ44076   NM_207486  假定蛋白LOC401080
  FLJ44385   NM_207478  假定蛋白LOC400934
  FLJ44635   NM_207422  假定蛋白LOC392490
  FLJ44790   NM_001001691  假定蛋白LOC400850
  FLJ44815   NM_207454  假定蛋白LOC400591
  FLJ44955   NM_207500  假定蛋白LOC401278
  FLJ45121   NM_207451  假定蛋白LOC400556
  FLJ45224   NM_207510  假定蛋白LOC401562
  FLJ45244   NM_207443  假定蛋白LOC400242
  FLJ45337   NM_207465  假定蛋白LOC400754
  FLJ45422   NM_001004349  假定蛋白LOC441140
  FLJ45455   NM_207386  假定蛋白LOC388336
  FLJ45537   NM_001001709  假定蛋白LOC401535
  FLJ45684   NM_207462  假定蛋白LOC400666
  FLJ45831   NM_001001684  假定蛋白LOC400576
  FLJ45850   NM_207395  假定蛋白LOC388569
  FLJ46026   NM_207458  假定蛋白LOC400627
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FLJ46154   NM_198462  FLJ46154蛋白
  FLJ46230   NM_207463  假定蛋白LOC400679
  FLJ46266   NM_207430  假定蛋白LOC399949
  FLJ46300   NM_001001677  假定蛋白LOC399827
  FLJ46836   NM_207509  假定蛋白LOC401554
  FLJ90680   NM_207475  假定蛋白LOC400926
  FLOT2   NM_004475  脂阀特征蛋白2
  FLRT3   NM_013281  纤连蛋白富含亮氨酸跨膜蛋白3
  FLYWCH1   NM_032296  FLYWCH型锌指1同种型a
  FMNL2   NM_052905  成蛋白样2
  FMNL3   NM_175736  成蛋白样3同种型1
  FMO2   NM_001460  含黄素单加氧酶2
  FMO5   NM_001461  含黄素单加氧酶5
  FNBP1L   NM_001024948  成蛋白结合蛋白1样同种型1
  FNDC3B   NM_022763  含纤连蛋白型III结构域3B
  FNDC5   NM_153756  含纤连蛋白型III结构域5
  FNDC8   NM_017559  假定蛋白LOC54752
  FOS   NM_005252  v-fosFBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因
  FOSB   NM_006732  FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源蛋白
  FOSL1   NM_005438  FOS样抗原1
  FOSL2   NM_005253  FOS样抗原2
  FOXE1   NM_004473  叉头盒E1
  FOXG1B   NM_005249  叉头盒G1B
  FOXI1   NM_012188  叉头盒I1同种型a
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FOXJ1   NM_001454  叉头盒J1
  FOXJ2   NM_018416  叉头盒J2
  FOXK2   NM_004514  叉头盒K2同种型1
  FOXL2   NM_023067  叉头盒L2
  FOXM1   NM_021953  叉头盒M1同种型2
  FOXP1   NM_032682  叉头盒P1同种型1
  FOXQ1   NM_033260  叉头盒Q1
  FOXR2   NM_198451  叉头盒R2
  FOXRED1   NM_017547  含FAD依赖的氧化还原酶结构域
  FRAG1   NM_014489  FGF受体活化蛋白1
  FREM1   NM_144966  FRAS1相关的胞外基质1
  FRK   NM_002031  fyn相关的激酶
  FRMD1   NM_024919  含FERM结构域1
  FRMD4A   NM_018027  含FERM结构域4A
  FSD1L   NM_207647  含纤连蛋白型III和SPRY结构域＝
  FSTL1   NM_007085  抑滤泡素样1前体
  FSTL3   NM_005860  抑滤泡素样3糖蛋白前体
  FSTL4   NM_015082  抑滤泡素样4
  FSTL5   NM_020116  抑滤泡素样5
  FTS   NM_001012398  融合足趾同源蛋白
  FUK   NM_145059  岩藻糖激酶
  FUNDC1   NM_173794  含FUN14结构域1
  弗林蛋白酶   NM_002569  弗林蛋白酶前蛋白原
  FUT1   NM_000148  岩藻糖基转移酶1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  FUT10   NM_032664  岩藻糖基转移酶10
  FUT5   NM_002034  岩藻糖基转移酶5
  FUT8   NM_004480  岩藻糖基转移酶8同种型b
  FXC1   NM_012192  骨折愈伤1同源蛋白
  FXN   NM_000144  弗氏共济失调蛋白同种型1前蛋白原
  FXYD2   NM_001680  含FXYD结构域离子运输调节因子2
  FYCO1   NM_024513  含FYVE和卷曲螺旋结构域1
  FZD1   NM_003505  卷曲1
  FZD4   NM_012193  卷曲4
  FZR1   NM_016263  Fzr1蛋白
  GABARAPL2   NM_007285  GABA(A)受体-相关蛋白样2
  GABBR2   NM_005458  G蛋白-偶联受体51
  GABRA1   NM_000806  γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α
  GABRE   NM_004961   γ-氨基丁酸(GABA)A受体，
  GABRG1   NM_173536   γ-氨基丁酸A受体，γ1
  GADD45G   NM_006705   生长停滞和DNA-伤害-可诱导的，γ
  GALM   NM_138801   半乳糖变旋酶(醛糖1-差向异构酶)
  GALNT2   NM_004481   多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶转移酶2
  GALNT7   NM_017423   多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶转移酶7
  GALNTL1   NM_020692   UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺：多肽
  GARNL4   NM_015085   GTPase活化Rap/RanGAP结构域样4
  GAS1   NM_002048   生长停滞特异1
  GAS8   NM_001481   生长停滞特异8
  GATA3   NM_001002295   GATA结合蛋白3同种型1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GATA5   NM_080473   GATA结合蛋白5
  GATAD2A   NM_017660   含GATA锌指结构域2A
  GATAD2B   NM_020699   含GATA锌指结构域2B
  GATS   NM_178831   反链转录单元到STAG3
  GBA3   NM_020973   胞质β-葡萄糖苷酶
  GBF1   NM_004193   高尔基体特异布雷菲德菌素A抗性因子1
  GBL   NM_022372   G蛋白β亚基样
  GBP2   NM_004120   鸟苷酸结合蛋白2，
  GBP4   NM_052941   鸟苷酸结合蛋白4
  GCAT   NM_014291   甘氨酸C-乙酰转移酶前体
  GCH1   NM_000161   GTP环水解酶1同种型1
  GCLM   NM_002061   谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节性蛋白
  GCM1   NM_003643   胶质细胞缺失同源蛋白a
  GCNT1   NM_001490   β-1，3-半乳糖基-O-糖基-糖蛋白
  GCNT2   NM_001491   葡萄糖氨基(N-乙酰)转移酶2，
  Gcom1   NM_001018097   GRINL1A结合的蛋白同种型8
  GDA   NM_004293   鸟嘌呤脱氨酶
  GDAP1L1   NM_024034   神经节苷脂-诱导分化-相关
  GDF2   NM_016204   生长分化因子2
  GDF5   NM_000557   生长分化因子5前蛋白原
  GDF8   NM_005259   生长分化因子8
  基因符号   has-miR-34a靶   连基因名称接酶
  GENX-3414   NM_003943   genethonin1
  GFAP   NM_002055   胶质原纤维酸性蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GFER   NM_005262   erv1样生长因子
  GFRA3   NM_001496   GDNF家族受体α3前蛋白原
  GIMAP6   NM_001007224   GTPase，1MAP家族成员6同种型3
  GINS3   NM_022770   假定蛋白LOC64785
  GIPC1   NM_005716   G蛋自信号转导调节因子19相互作用
  GIPC2   NM_017655   PDZ结构域蛋白GIPC2
  GJA5   NM_005266   缝隙连接蛋白，α5
  GJC1   NM_152219   缝隙连接蛋白，chi1，31.9kDa(间隙连接蛋白
  GLCE   NM_015554   D-葡萄醛酸基C5-差向异构酶
  GLI4   NM_138465   GLI-Kruppel家族成员GLI4
  GLIS2   NM_032575   GLIS家族锌指2
  GLP1R   NM_002062   胰高血糖素样肽1受体
  GLRA3   NM_006529   甘氨酸受体，α3
  GLRX   NM_002064   谷氧还蛋白(巯基转移酶)
  GLRX5   NM_016417   谷氧还蛋白5
  GLS   NM_014905   谷氨酰胺酶C
  GLT25D1   NM_024656   含糖基转移酶25结构域1
  GLT25D2   NM_015101   含糖基转移酶25结构域2
  GLT8D1   NM_001010983   含糖基转移酶8结构域1
  GLTP   NM_016433   糖脂转移蛋白
  GM2A   NM_000405   GM2神经节苷脂活化剂前体
  GM632   NM_020713   假定蛋白LOC57473
  GMFB   NM_004124   神经胶质成熟因子，β
  GMIP   NM_016573   GEM相互作用蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GMNN   NM_015895   孪蛋白
  GNA12   NM_007353   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)
  GNAI2   NM_002070   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，
  GNAL   NM_002071   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，
  GNAS   NM_016592   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α
  GNAZ   NM_002073   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，αz
  GNB3   NM_002075   鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白，β-3
  GNG10   NM_001017998   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，
  GNG12   NM_018841   G蛋白γ-12亚基
  GNG2   NM_053064   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，
  GNG7   NM_052847   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，
  GNPDA1   NM_005471   葡糖胺-6-磷酸脱氨酶1
  GNPNAT1   NM_198066   葡糖胺-磷酸N-乙酰转移酶1
  GNPTAB   NM_024312   N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶
  GNRHR   NM_000406   促性腺素-释放激素受体同种型
  GNS   NM_002076   葡糖胺(N-乙酰)-6-硫酸酯酶前体
  GOLGA4   NM_002078   高尔基体自身抗原，高尔基体蛋白亚族a，4
  GOLGB1   NM_004487   高尔基体自身抗原，高尔基体蛋白亚族b，
  GOLPH3   NM_022130   高尔基体磷蛋白3
  GOLPH3L   NM_018178   GPP34相关的蛋白
  GOLT1B   NM_016072   高尔基体运输1同源蛋白B
  GORASP2   NM_015530   高尔基体重新组装堆叠蛋白2
  GOSR1   NM_001007024   高尔基体SNAP受体复合体成员1同种型3
  GOSR2   NM_001012511   高尔基体SNAP受体复合体成员2同种型C
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GP5   NM_004488   糖蛋白V(血小板)
  GPATC3   NM_022078   含G碎片结构域3
  GPC4   NM_001448   磷脂酰肌醇蛋白聚糖4
  GPHB5   NM_145171   糖蛋白β5
  GPR124   NM_032777   G蛋白-偶联受体124
  GPR135   NM_022571   G蛋白-偶联受体135
  GPR143   NM_000273   G蛋白-偶联受体143
  GPR17   NM_005291   G蛋白-偶联受体17
  GPR26   NM_153442   G蛋白-偶联受体26
  GPR3   NM_005281   G蛋白-偶联受体3
  GPR37L1   NM_004767   G蛋白偶联受体37样1
  GPR4   NM_005282   G蛋白-偶联受体4
  GPR44   NM_004778   G蛋白-偶联受体44
  GPR55   NM_005683   G蛋白-偶联受体55
  GPR56   NM_005682   G蛋白-偶联受体56同种型a
  GPR6   NM_005284   G蛋白-偶联受体6
  GPR64   NM_005756   G蛋白-偶联受体64
  GPR83   NM_016540   G蛋白-偶联受体83
  GPR84   NM_020370   炎症相关的G蛋白-偶联受体
  GPR85   NM_018970   G蛋白-偶联受体85
  GPR97   NM_170776   G蛋白-偶联受体97
  GPRC5B   NM_016235   G蛋白-偶联受体，家族C，组5，
  GPS2   NM_004489   G蛋白途径抑制物2
  GPX3   NM_002084   血浆谷胱甘肽过氧物酶蛋白3前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GRAMD2   NM_001012642   假定蛋白LOC196996
  GRAP   NM_006613   GRB2相关的衔接子蛋白
  GRB10   NM_001001549   生长因子受体结合蛋白10同种型
  GREM2   NM_022469   格雷穆蛋白(gremlin)2前体
  GRHL1   NM_014552   前导序列-结合蛋白32同种型1
  GRHL2   NM_024915   转录因子CP2样3
  GRHL3   NM_021180   哺乳动物木纹状头蛋白姊妹同种型
  GRID1   NM_017551   谷氨酸受体，离子型，δ1
  GRIN1   NM_000832   NMDA受体1同种型N R1-1前体
  GRIN3A   NM_133445   谷氨酸受体，离子型，
  GRK6   NM_001004106   G蛋白-偶联受体激酶6同种型A
  GRM1   NM_000838   谷氨酸受体，代谢型1
  GRM2   NM_000839   谷氨酸受体，代谢型2前体
  GRM7   NM_000844   谷氨酸受体，代谢型7同种型a
  GRSF1   NM_002092   富含GRNA序列结合因子1
  GSDML   NM_018530   假定蛋白LOC55876
  GSG1   NM_031289   生殖细胞相关1同种型1
  GSPT2   NM_018094   肽链释放因子3
  GSTM3   NM_000849   谷胱甘肽S-转移酶M3
  GSTM5   NM_000851   谷胱甘肽S-转移酶M5
  GTF2F1   NM_002096   一般转录因子IIF，多肽1，
  GTF3C4   NM_012204   一般转录因子IIIC，多肽
  GTSE1   NM_016426   G-2和S-phase表达1
  GUCA2A   NM_033553   鸟苷酸环化酶活化剂2A
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  GYG1   NM_004130   糖原蛋白
  GYG2   NM_003918   糖原蛋白2
  GYPE   NM_198682   血型糖蛋白E前体
  H2AFV   NM_138635   H2A组蛋白家族，成员V同种型2
  H2AFX   NM_002105   H2A组蛋白家族，成员X
  H6PD   NM_004285   己糖-6-磷酸脱氢酶前体
  HAAO   NM_012205   3-羟基邻氨基苯甲酸酯3，4-双加氧酶
  HABP2   NM_004132   类透明质酸结合蛋白2
  HACE1   NM_020771   含HECT结构域和锚蛋白重复，E3
  HADH2   NM_004493   羟基乙酰辅酶A脱氢酶，型II
  HAP1   NM_003949   亨廷顿蛋白-相关蛋白1同种型1
  HAPLN3   NM_178232   类透明质酸和蛋白多糖连接蛋白3
  HAPLN4   NM_023002   脑连接蛋白2
  HARS2   NM_080820   组氨酰-tRNA合成酶2
  HAS3   NM_005329   类透明质酸合成酶3同种型a
  HAVCR2   NM_032782   T细胞免疫球蛋白粘蛋白3
  HBG1   NM_000559   A-γ珠蛋白
  HBG2   NM_000184   G-γ珠蛋白
  HBS1L   NM_006620   HBS1样
  HCFC1   NM_005334   宿主细胞因子C1(VP16-辅助蛋白)
  HCG9   NM_005844   假定蛋白LOC10255
  HCN3   NM_020897   超极化活化环状
  HD   NM_002111   亨廷顿蛋白
  HDAC1   NM_004964   组蛋白脱乙酰基酶1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  HDAC4   NM_006037   组蛋白脱乙酰基酶4
  HDAC7A   NM_015401   组蛋白脱乙酰基酶7A同种型a
  HDGFL1   NM_138574   肝癌衍生的生长因子样1
  HDLBP   NM_005336   高密度脂蛋白结合蛋白
  HEBP1   NM_015987   血红素结合蛋白1
  HECA   NM_016217   头盒
  HECW1   NM_015052   NEDD4样泛素蛋白连接酶1
  HECW2   NM_020760   含HECT，C2和WW结构域E3泛素
  HEMK1   NM_016173   HemK甲基转移酶家族成员1
  HERC6   NM_001013000   hect结构域和RLD6同种型c
  HES2   NM_019089   发状分裂相关增强子同源蛋白2
  HES3   NM_001024598   发状分裂相关增强子3
  HES6   NM_018645   发状分裂相关增强子6
  HEY1   NM_012258   发含YRPW基序状/分裂相关增强子
  HEYL   NM_014571   含YRPW的发状/分裂相关增强子
  HGF   NM_001010934   肝细胞生长因子同种型5前体
  HGS   NM_004712   肝细胞生长因子-调节酪氨酸
  HIATL1   NM_032558   假定蛋白LOC84641
  HIC2   NM_015094   在癌中高甲基化2
  HIF1AN   NM_017902   缺氧诱导的因子1，α亚基
  HIF3A   NM_152794   缺氧诱导的因子-3α同种型a
  HIP1   NM_005338   亨廷顿蛋白相互作用蛋白1
  HIP1R   NM_003959   亨廷顿蛋白相互作用蛋白-1相关的
  HIP2   NM_005339   亨廷顿蛋白相互作用蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  HIPK1   NM_181358   同源异型结构域-相互作用蛋白激酶1同种型
  HK1   NM_000188   己糖激酶1同种型HKI
  HKR2   NM_181846   GLI-Kruppel家族成员HKR2
  HLA-DQA1   NM_002122   主要组织相容性复合体，类II，DQ
  HLA-DQA2   NM_020056   主要组织相容性复合体，类II，DQ
  HLX1   NM_021958   H2.0样同源异型盒1
  HM13   NM_178580   次要组织相容性抗原13同种型2
  HMBOX1   NM_024567   假定蛋白LOC79618
  HMBS   NM_000190   羟基甲基胆素合成酶同种型1
 HMG20A   NM_018200   高移动群20A
 HMGA1   NM_002131   高移动群AT-勾1同种型b
 HMGB1   NM_002128   高移动群盒1
 HMGCS1   NM_002130   3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A合成酶1
 HMGN4   NM_006353   高移动群核小体结合结构域
 HMMR   NM_012484   类透明质酸介导的移动受体同种型a
 HMP19   NM_015980   HMP19蛋白
 HMX1   NM_018942   同源异型盒(H6家族)1
 HN1   NM_001002032   血液和神经表达1
 HNF4A   NM_000457   肝细胞核因子4α同种型b
 HNF4G   NM_004133   肝细胞核因子4，γ
 HNRPUL1   NM_007040   E1B-55kDa-相关蛋白5同种型a
 HOMER2   NM_004839   Homer 2同种型1
 HOXA13   NM_000522   同源框A13
 HOXA3   NM_030661   同源框A3同种型a
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 HOXB4   NM_024015   同源框B4
 HOXB8   NM_024016   同源框B8
 HOXC13   NM_017410   同源框C13
 HOXC8   NM_022658   同源框C8
 HOXD9   NM_014213   同源框D9
 HPCAL1   NM_002149   海马钙蛋白样1
 HPCAL4   NM_016257   海马钙蛋白样蛋白4
 HPS1   NM_182637   Hermansky-Pudlak综合症1蛋白同种型b
 HPSE   NM_006665   乙酰肝素酶
 HR   NM_005144   无毛蛋白同种型a
 HRH3   NM_007232   组胺受体H3
 HRH4   NM_021624   组胺H4受体
 HS1BP3   NM_022460   HS1-结合蛋白3
 HS2ST1   NM_012262   硫酸乙酰肝素2-O-磺基转移酶1
 HS6ST1   NM_004807   硫酸乙酰肝素6-O-磺基转移酶
 HSBP1   NM_001537   热休克因子结合蛋白1
 HSD11B2   NM_000196   羟基类固醇(11-β)脱氢酶2
 HSPA12B   NM_052970   热休克70kD蛋白12B
 HSPA1A   NM_005345   热休克70kDa蛋白1A
 HSPA1B   NM_005346   热休克70kDa蛋白1B
 HSPA5   NM_005347   热休克70kDa蛋白5(葡萄糖-调节
 HSPB6   NM_144617   热休克蛋白，α-晶体蛋白相关的，
 HSPBP1   NM_012267   hsp70-相互作用蛋白
 HSPC117   NM_014306   假定蛋白LOC51493
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 HSPG2   NM_005529   硫酸乙酰肝素蛋白多糖2
 HTATIP   NM_006388   HIV-1Tat相互作用蛋白，60kDa同种型2
 HTLF   NM_002158   T-细胞白血病病毒增强子因子
 HTR2A   NM_000621   5-羟基色胺(5-羟色胺)受体2A
 HTR2C   NM_000868   5-羟基色胺(5-羟色胺)受体2C
 HTR4   NM_199453   5-羟色胺5-HT4受体同种型g
 HTRA1   NM_002775   HtrA丝氨酸肽酶1
 HUS1   NM_004507   HUS1检验点蛋白
 HYAL3   NM_003549   透明质酸葡萄糖胺酶3
 IBRDC2   NM_182757   含IBR结构域2
 ICA1   NM_004968   胰岛细胞自身抗原1
 ICMT   NM_012405   异戊烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶
 ICOS   NM_012092   可诱导的T-细胞共刺激物前体
 ICOSLG   NM_015259   可诱导的T-细胞共刺激物配体
 IDH1   NM_005896   异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，可溶
 IDH3A   NM_005530   异柠檬酸脱氢酶3(NAD+)α
 IER5   NM_016545   立即早期应答5
 IFI35   NM_005533   干扰素诱导蛋白35
 IFIT1L   NM_001010987   干扰素诱导蛋白含有
 IFNAR1   NM_000629   干扰素α受体1前体
 IFNG   NM_000619   干扰素，γ
 IGF1   NM_000618   胰岛素样生长因子1(生长调节素C)
 IGF1R   NM_000875   胰岛素样生长因子1受体前体
 IGF2AS   NM_016412   胰岛素样生长因子2反义
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 IGF2BP1   NM_006546   胰岛素样生长因子2mRNA结合
 IGF2BP2   NM_001007225   胰岛素样生长因子2mRNA结合
 IGF2BP3   NM_006547   胰岛素样生长因子2mRNA结合
 IGFBP1   NM_000596   胰岛素样生长因子结合蛋白1
 IGFBP3   NM_000598   胰岛素样生长因子结合蛋白3
 IGFBP5   NM_000599   胰岛素样生长因子结合蛋白5
 IGFL1   NM_198541   胰岛素生长因子样家族成员1
 IGSF1   NM_205833   免疫球蛋白超家族，成员1同种型2
 IGSF3   NM_001007237   免疫球蛋白超家族，成员3同种型2
 IGSF4B   NM_021189   免疫球蛋白超家族，成员4B
 IGSF4C   NM_145296   免疫球蛋白超家族，成员4C
 IGSF4D   NM_153184   免疫球蛋白超家族，成员4D
 IGSF9   NM_020789   免疫球蛋白超家族，成员9
 IIP45   NM_001025374   侵入抑制因子y蛋白45同种型2
 IKBKAP   NM_003640   κ轻链多肽基因抑制因子
 IKBKB   NM_001556   κ轻链多肽基因抑制因子
 IKBKE   NM_014002   IKK相关的激酶ε
 IKBKG   NM_003639   κ轻链多肽基因抑制因子
 IL10RB   NM_000628   白细胞介素10受体，β前体
 IL11RA   NM_147162   白细胞介素11受体，α同种型2
 IL15RA   NM_002189   白细胞介素15受体，α同种型1
 IL16   NM_172217   白细胞介素16同种型2
 IL17RC   NM_032732   白细胞介素17受体C同种型3前体
 IL17RD   NM_017563   白细胞介素17受体D
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 IL18BP   NM_173042   白细胞介素18结合蛋白前体
 IL1B   NM_000576   白细胞介素1，β前蛋白
 IL1R1   NM_000877   白细胞介素1受体，型I前体
 IL1RL1   NM_003856   白细胞介素1受体样1同种型2
 IL1RN   NM_000577   白细胞介素1受体拮抗剂同种型3
 IL22RA1   NM_021258   白细胞介素22受体，α1
 IL22RA2   NM_052962   白细胞介素22-结合蛋白同种型1
  IL28RA   NM_170743   白细胞介素28受体，α同种型1
  IL2RB   NM_000878   白细胞介素2受体β前体
  IL4R   NM_000418   白细胞介素4受体α链同种型a
  IL6R   NM_000565   白细胞介素6受体同种型1前体
  IL8RA   NM_000634   白细胞介素8受体α
  IL9R   NM_176786   白细胞介素9受体同种型2
  ILDR1   NM_175924   含免疫球蛋白样结构域受体
  ILF3   NM_012218   白细胞介素增强子结合因子3同种型a
  ILKAP   NM_176799   整联蛋白-连接的激酶-相关蛋白
  IMMP2L   NM_032549   IMP2线粒体内膜蛋白酶样
  IMPDH1   NM_000883   肌苷单磷酸盐脱氢酶1同种型a
  INA   NM_032727   丝连蛋白神经元中间体丝
  INCENP   NM_020238   内着丝粒蛋白抗原135/155kDa
  ING1   NM_005537   生长家族抑制因子，成员1同种型D
  ING3   NM_198267   生长家族抑制因子成员3同种型3
  ING5   NM_032329   生长家族抑制因子，成员5
  INHBB   NM_002193   抑制素βB亚基前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  INMT   NM_006774   吲哚乙胺N-甲基转移酶
  INOC1   NM_017553   INO80复合体同源蛋白1
  INPP5B   NM_005540   肌醇多磷酸-5-磷酸酶，75kDa
  INPP5D   NM_001017915   含SH2肌醇磷酸酶同种型a
  INSIG1   NM_005542   胰岛素诱导基因1同种型1
  INSL5   NM_005478   胰岛素样5前体
  INSM1   NM_002196   胰岛素oma-相关1
  NSM2   NM_032594   胰岛素oma-相关蛋白IA-6
  INTS2   NM_020748   整合素复合体亚基2
  INTS3   NM_023015   假定蛋白LOC65123
  PLA2(Γ)   NM_015723   胞内膜-相关
  IPO11   NM_016338   Ran结合蛋白11
  PPK   NM_022755   肌醇1，3，4，5，6-五磷酸2-激酶
  IQCE   NM_152558   含IQ基序E
  IQGAP1   NM_003870   含IQ基序GTPase活化蛋白1
  IQGAP3   NM_178229   含IQ基序GTPase活化蛋白3
  IQSEC1   NM_014869   IQ基序和Sec7结构域1
  IQSEC2   NM_015075   IQ基序和Sec7结构域2
  IRAK2   NM_001570   白细胞介素-1受体-相关激酶2
  IRAK4   NM_016123   白细胞介素-1受体-相关激酶4
  IRF1   NM_002198   干扰素调节因子1
  RF2BP1   NM_015649   干扰素调节因子2结合蛋白
  IRF4   NM_002460   干扰素调节因子4
  IRF6   NM_006147   干扰素调节因子6
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SG20L1   NM_022767   干扰素刺激的外切核酸酶基因
  SG20L2   NM_030980   干扰素刺激的外切核酸酶基因
  TCH   NM_031483   瘙痒同源蛋白E3泛素蛋白连接酶
  TFG3   NM_032039   含整联蛋白αFG-GAP重复3
  TGA10   NM_003637   整联蛋白，α10前体
  TGA11   NM_001004439   整联蛋白，α11前体
  ITGAL   NM_002209   整联蛋白αL前体
  ITGAM   NM_000632   整联蛋白αM前体
  ITGB8   NM_002214   整联蛋白，β8前体
  ITIH5   NM_030569   间-α胰蛋白酶抑制因子重链
  ITPK1   NM_014216   肌醇1，3，4-三磷酸5/6激酶
  ITPKB   NM_002221   1D-肌-肌醇-三磷酸3-激酶B
  ITPR2   NM_002223   肌醇1，4，5-三磷酸受体，型2
  ITPR3   NM_002224   肌醇1，4，5-三磷酸受体，型3
  ITSN1   NM_001001132   交叉蛋白1同种型ITSN-s
  IXL   NM_017592   雌雄间性样
  JAG1   NM_000214   锯齿1前体
  JAK2   NM_004972   Janus激酶2
  JAKMIP1   NM_144720   多卷曲螺旋GABABR1-结合蛋白
  JAM3   NM_032801   结合的粘附分子3前体
  JARID2   NM_004973   jumonji，富AT相互作用结构域2蛋白
  JAZF1   NM_175061   另一个锌指基因并列1
  JMJD1C   NM_004241   含jumonji结构域1C
  JMJD2C   NM_015061   含jumonji结构域2C
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  JMJD2D   NM_018039   含jumonji结构域2D
  JMJD4   NM_023007   含jumonji结构域4
  JMJD5   NM_024773   假定蛋白LOC79831
  JOSD2   NM_138334   含Josephin结构域2
  JPH1   NM_020647   亲联蛋白1
  JPH3   NM_020655   亲联蛋白3
  JPH4   NM_032452   亲联蛋白4
  JRK   NM_003724   愚钝同源蛋白
  JUP   NM_002230   连接桥粒殊蛋白
  K6HF   NM_004693   细胞角蛋白型II
  K6IRS4   NM_175053   角蛋白6irs4
  KA36   NM_182497   I型毛发角蛋白KA36
  KAZALD1   NM_030929   Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制因子结构域1
  KBTBD11   NM_014867   含kelch重复和BTB(POZ)结构域11
  KBTBD6   NM_152903   含kelch重复和BTB(POZ)结构域6
  KCNA6   NM_002235   钾电压门控通道，振动相关的
  KCNAB2   NM_003636   钾电压门控通道，振动相关的
  KCNC3   NM_004977   Shaw相关的电压门控钾通道
  KCNC4   NM_004978   Shaw相关的电压门控钾通道
  KCNE1   NM_000219   钾电压门控通道，Isk相关的
  KCNE1L   NM_012282   钾电压门控通道，Isk相关的
  KCNE3   NM_005472   钾电压门控通道，Isk相关的
  KCNG1   NM_172318   钾电压门控通道，亚族G，
  KCNH2   NM_000238   电压门控钾通道，亚族H，
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KCNH5   NM_172375   钾电压门控通道，亚族H，
  KCNH7   NM_033272   钾电压门控通道，亚族H，
  KCNIP1   NM_014592   Kv通道相互作用蛋白1同种型2
  KCNJ10   NM_002241   钾内向整流通道，亚家族
  KCNJ11   NM_000525   钾内向整流通道J11
  KCNJ14   NM_013348   钾内向整流通道J14
  KCNJ2   NM_000891   钾内向整流通道J2
  KCNJ4   NM_004981   钾内向整流通道J4
  KCNJ8   NM_004982   钾内向整流通道J8
  KCNK2   NM_001017424   钾通道，亚族K，成员2同种型
  KCNK3   NM_002246   钾通道，亚族K，成员3
  KCNK5   NM_003740   钾通道，亚族K，成员5
  KCNK6   NM_004823   钾通道，亚族K，成员6
  KCNK9   NM_016601   钾通道，亚族K，成员9
  KCNMA1   NM_001014797   大传导钙-活化钾
  KCNN1   NM_002248   钾中间体/小的传导
  KCNQ1   NM_000218   钾电压门控通道，KQT样
  KCNQ2   NM_004518   钾电压门控通道KQT样蛋白
  KCNQ4   NM_004700   钾电压门控通道KQT样蛋白
  KCNS2   NM_020697   钾电压门控通道，
  KCTD10   NM_031954   钾通道四聚结构域
  KCTD16   NM_020768   钾通道四聚结构域
  KCTD17   NM_024681   钾通道四聚结构域
  KCTD2   NM_015353   钾通道四聚结构域
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KCTD5   NM_018992   钾通道四聚结构域
  KCTD7   NM_153033   钾通道四聚结构域
  KDELR3   NM_006855   KDEL受体3同种型a
  KHK   NM_000221   己酮糖激酶同种型a
  KIAA0040   NM_014656   假定蛋白LOC9674
  KIAA0082   NM_015050   假定蛋白LOC23070
  KIAA0090   NM_015047   假定蛋白LOC23065
  KIAA0125   NM_014792   假定蛋白LOC9834
  KIAA0152   NM_014730   假定蛋白LOC9761
  KIAA0157   NM_032182   假定蛋白LOC23172
  KIAA0179   NM_015056   假定蛋白LOC23076
  KIAA0182   NM_014615   假定蛋白LOC23199
  KIAA0251   NM_015027   假定蛋白LOC23042
  KIAA0265   NM_014997   假定蛋白LOC23008
  KIAA0286   NM_015257   假定蛋白LOC23306
  KIAA0319   NM_014809   KIAA0319
  KIAA0319L   NM_024874   多囊肾病1样同种型a
  KIAA0329   NM_014844   假定蛋白LOC9895
  KIAA0355   NM_014686   假定蛋白LOC9710
  KIAA0376   NM_015330   cytospinA
  KIAA0404   NM_015104   假定蛋白LOC23130
  KIAA0406   NM_014657   假定蛋白LOC9675
  KIAA0427   NM_014772   假定蛋白LOC9811
  KIAA0446   NM_014655   假定蛋白LOC9673
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KIAA0495   NM_207306   KIAA0495
  KIAA0513   NM_014732   假定蛋白LOC9764
  KIAA0523   NM_015253   假定蛋白LOC23302
  KIAA0556   NM_015202   假定蛋白LOC23247
  KIAA0652   NM_014741   假定蛋白LOC9776
  KIAA0672   NM_014859  假定蛋白LOC9912
  KIAA0683   NM_016111  假定蛋白LOC9894
  KIAA0753   NM_014804  假定蛋白LOC9851
  KIAA0773   NM_001031690  假定蛋白LOC9715
  KIAA0789   NM_014653  假定蛋白LOC9671
  KIAA0802   NM_015210  假定蛋白LOC23255
  KIAA0828   NM_015328  KIAA0828蛋白
  KIAA0892   NM_015329  假定蛋白LOC23383
  KIAA0971   NM_014929  假定蛋白LOC22868
  KIAA1005   NM_015272  假定蛋白LOC23322
  KIAA1008   NM_014953  KIAA1008
  KIAA1009   NM_014895  假定蛋白LOC22832
  KIAA1018   NM_014967  假定蛋白LOC22909
  KIAA1024   NM_015206  假定蛋白LOC23251
  KIAA1160   NM_020701  假定蛋白LOC57461
  KIAA1166   NM_018684  肝细胞癌-相关抗原127
  KIAA1212   NM_018084  勾相关的蛋白1
  KIAA1217   NM_019590  假定蛋白LOC56243
  KIAA1267   NM_015443  假定蛋白LOC284058
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KIAA1274   NM_014431  KIAA1274
  KIAA1303   NM_020761  猛禽
  KIAA1324   NM_020775  假定蛋白LOC57535
  KIAA1333   NM_017769  假定蛋白LOC55632
  KIAA1522   NM_020888  假定蛋白LOC57648
  KIAA1609   NM_020947  假定蛋白LOC57707
  KIAA1729   NM_053042  假定蛋白LOC85460
  KIAA1787   NM_001005408  假定蛋白LOC84461同种型2
  KIAA1815   NM_024896  假定蛋白LOC79956
  KIAA1853   NM_194286  KIAA1853蛋白
  KIAA1875   NM_032529  KIAA1875蛋白
  KIAA1904   NM_052906  假定蛋白LOC114794
  KIAA1909   NM_052909  假定蛋白LOC153478
  KIAA1919   NM_153369  KIAA1919蛋白
  KIAA1920   NM_052919  假定蛋白LOC114817
  KIAA1924   NM_145294  假定蛋白LOC197335
  KIAA1958   NM_133465  假定蛋白LOC158405
  KIAA1967   NM_021174  p30DBC蛋白
  KIAA2022   NM_001008537  假定蛋白LOC340533
  KIF11   NM_004523  驱动蛋白家族成员11
  KIF13A   NM_022113  驱动蛋白家族成员13A
  KIF17   NM_020816  驱动蛋白家族成员17
  KIF1A   NM_004321  突触囊泡轴突运输
  KIF1B   NM_015074  驱动蛋白家族成员1B同种型b
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KIR2DL1   NM_014218  毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DL2   NM_014219  毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DL3   NM_014511  毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DL4   NM_002255  毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DL5A   NM_020535  毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DL5B   NM_001018081   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DS2   NM_012312   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DS4   NM_012314   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR2DS5   NM_014513   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，2
  KIR3DL1   NM_013289   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，3
  KIR3DL2   NM_006737   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，3
  KIR3DL3   NM_153443   毒害剂细胞免疫球蛋白样受体，3
  KIT   NM_000222   v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒
  KITLG   NM_000899   KIT配体同种型b前体
  KL   NM_153683   klotho同种型b
  KLC2   NM_022822   驱动蛋白的可能的直向同源物轻链2
  KLF11   NM_003597   Kruppel样因子11
  KLF12   NM_007249   Kruppel样因子12同种型a
  KLF13   NM_015995   Kruppel样因子13
  KLF17   NM_173484   锌指蛋白393
  KLF4   NM_004235   Kruppel样因子4(Rubin和Gutmann，2005)
  KLF5   NM_001730   Kruppel样因子5
  KLF6   NM_001008490   Kruppel样因子6
  KLHDC3   NM_057161   睾丸胞内调节因子蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KLHDC6   NM_207335   假定蛋白LOC166348
  KLHDC7A   NM_152375   假定蛋白LOC127707
  KLHDC8B   NM_173546   假定蛋白LOC200942
  KLHL12   NM_021633   kelch样12
  KLHL14   NM_020805   kelch样14
  KLHL17   NM_198317   kelch样17
  KLHL18   NM_025010   kelch样18
  KLHL21   NM_014851   kelch样21
  KLHL25   NM_022480   BTB/POZKELCH结构域蛋白
  KLHL3   NM_017415   kelch样3(果蝇)
  KLK13   NM_015596   激肽释放酶13前体
  KLRD1   NM_002262   毒害剂细胞凝集素样受体亚族D，
  KLRK1   NM_007360   NKG2-D型II膜内在蛋白质
  KNDC1   NM_152643   激酶非催化性C乳叶结构域(Lopez-Beltran等人，2006)
  KREMEN2   NM_024507   含kringle跨膜蛋白2
  KRIT1   NM_001013406   krev相互作用捕获的1同种型2
  KRT20   NM_019010   角蛋白20
  KRT5   NM_000424   角蛋白5
  KRTAP3-1   NM_031958   角蛋白相关蛋白3.1
  KRTAP4-14   NM_033059   角蛋白相关蛋白4-14
  KRTAP4-7   NM_033061   角蛋白相关蛋白4-7
  KRTAP5-10   NM_001012710   角蛋白相关蛋白5-10
  KRTAP5-2   NM_001004325   角蛋白相关蛋白5-2
  KRTHB1   NM_002281   角蛋白，毛发，碱性，1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  KRTHB2   NM_033033   角蛋白，毛发，碱性，2
  KRTHB3   NM_002282   角蛋白，毛发，碱性，3
  KSR1   NM_014238   Ras的激酶抑制物
  KTN1   NM_182926   驱动连接蛋白1
  L1CAM   NM_000425   L1细胞粘附分子同种型1前体
  LAD1   NM_005558   ladinin1
  LAMB2   NM_002292   层粘连蛋白，β2前体
  LAMC1   NM_002293   层粘连蛋白，γ1前体
  LANCL1   NM_006055   羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白1
  LARP5   NM_015155   La核糖核蛋白结构域家族，成员5
  LASP1   NM_006148   LIM和SH3蛋白1
  LASS1   NM_021267   长寿保障基因1同种型1
  LASS2   NM_013384   LAG1长寿保障同源蛋白2同种型2
  LASS3   NM_178842   假定蛋白LOC204219
  LASS5   NM_147190   LAG1长寿保障同源蛋白5
  LASS6   NM_203463   长寿保障同源蛋白6
  LCE1C   NM_178351   后期角化被膜1C
  LCMT2   NM_014793   亮氨酸羧基甲基转移酶2
  LCP1   NM_002298   L-丝束蛋白
  LDB3   NM_007078   LIM结构域结合3
  LDHA   NM_005566   乳酸脱氢酶A
  LDHD   NM_153486   D-乳酸脱氢酶同种型1前体
  LDLR   NM_000527   低密度脂蛋白受体前体
  LDLRAD2   NM_001013693   假定蛋白LOC401944
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LDOC1L   NM_032287   假定蛋白LOC84247
  LEF1   NM_016269   淋巴增强子结合因子-1
  LELP1   NM_001010857   后期角化被膜样富脯氨酸1
  LENEP   NM_018655   晶状体上皮蛋白
  LEPREL1   NM_018192   皮屑蛋白样1
  LEREPO4   NM_018471   促红细胞生成素4立即早期应答
  LETMD1   NM_001024668   含LETM1结构域1同种型2
  LGI1   NM_005097   富亮氨酸，神经胶质瘤失活1前体
  LGI2   NM_018176   富亮氨酸重复LGI家族，成员2
  LGI3   NM_139278   富亮氨酸重复LGI家族，成员3
  LGR4   NM_018490   含富亮氨酸重复G蛋白-偶联
  LHCGR   NM_000233   促黄体激素/绒毛膜促性腺素受体
  LHFPL2   NM_005779   脂肪瘤HMGIC融合伴侣样2
  LHPP   NM_022126   磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机
  LHX2   NM_004789   LIM同源框蛋白2
  LHX3   NM_014564   LIM同源框蛋白3同种型b
  LIF   NM_002309   白血病抑制因子(胆碱能
  LILRB4   NM_006847   白细胞免疫球蛋白样受体，
  LIMA1   NM_016357   肿瘤中损失的上皮蛋白β
  LIMD1   NM_014240   含LIM结构域1
  LIMD2   NM_030576   含LIM结构域2
  LIMK1   NM_016735   LIM结构域激酶1同种型dLIMK
  LIN28   NM_024674   lin-28同源蛋白
  LIN28B   NM_001004317   lin-28同源蛋白B
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LINS1   NM_181740   细纹同源蛋白1同种型3
  LITAF   NM_004862   LPS-诱导TNF-α因子
  LIX1   NM_153234   肢体表达1
  LLGL1   NM_004140   致死巨幼虫同源蛋白1
  LMAN2L   NM_030805   凝集素，甘露糖-结合2样
  LMBR1L   NM_018113   脂质运载蛋白-相互作用膜受体
  LMNA   NM_170707   核纤层蛋白A/C同种型1前体
  LMNB2   NM_032737   核纤层蛋白B2
  LMOD1   NM_012134   平滑肌蛋白1(平滑肌)
  LNK   NM_005475   淋巴细胞衔接子蛋白
  LNX1   NM_032622   含多PDZ-结构域蛋白
  LNX2   NM_153371   含PDZ结构域环指1
  LOC113386   NM_138781   假定蛋白LOC113386
  LOC115648   NM_145326   假定蛋白LOC115648
  LOC128439   NM_139016   假定蛋白LOC128439
  LOC128977   NM_173793   假定蛋白LOC128977
  LOC129138   NM_138797   假定蛋白LOC129138
  LOC130576   NM_177964   假定蛋白LOC130576
  LOC134145   NM_199133   假定蛋白LOC134145
  LOC134147   NM_138809   假定蛋白LOC134147
  LOC147650   NM_207324   假定蛋白LOC147650
  LOC147808   NM_203374   假定蛋白LOC147808
  LOC149620   NM_001013621   假定蛋白LOC149620
  LOC150223   NM_001017964   假定蛋白LOC150223同种型a
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LOC150383   NM_001008917   假定蛋白LOC150383同种型2
  LOC152485   NM_178835   假定蛋白LOC152485
  LOC153222   NM_153607   假定蛋白LOC153222
  LOC153364   NM_203406   金属-β-内酰胺酶超家族类似
  LOC158318   NM_001024608   假定蛋白LOC158318
  LOC159090   NM_145284   假定蛋白LOC159090
  LOC162427   NM_178126   假定蛋白LOC162427
  LOC165186   NM_199280   假定蛋白LOC165186
  LOC168850   NM_176814   假定蛋白LOC168850
  LOC200261   NM_182535   假定蛋白LOC200261
  LOC200312   NM_001017981   类似于RIKENcDNA0610009J22
  LOC201181   NM_001013624   假定蛋白LOC201181
  LOC201895   NM_174921   假定蛋白LOC201895
  LOC221442   NM_001010871   假定蛋白LOC221442
  LOC221955   NM_139179   假定蛋白LOC221955
  LOC222171   NM_175887   假定蛋白LOC222171
  LOC255374   NM_203397   假定蛋白LOC255374
  LOC283174   NM_001001873   假定蛋白LOC283174
  LOC283219   NM_001029859   假定蛋白LOC283219
  LOC283487   NM_178514   假定蛋白LOC283487
  LOC283551   NM_001012706   假定蛋白LOC283551
  LOC284296   NM_175908   假定蛋白LOC284296
  LOC284739   NM_207349   假定蛋白LOC284739
  LOC285382   NM_001025266   假定蛋白LOC285382
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LOC285636   NM_175921   假定蛋白LOC285636
  LOC285989   NM_001013258   假定蛋白LOC285989同种型2
  LOC338328   NM_178172   高密度脂蛋白-结合蛋白
  LOC339123   NM_001005920   假定LOC339123
  LOC339524   NM_207357   假定蛋白LOC339524
  LOC340061   NM_198282   假定蛋白LOC340061
  LOC340156   NM_001012418   假定蛋白LOC340156
  LOC340527   NM_001013627   假定蛋白LOC340527
  LOC345222   NM_001012982   假定蛋白LOC345222
  LOC348262   NM_207368   假定蛋白LOC348262
  LOC349136   NM_198285   假定蛋白LOC349136
  LOC387646   NM_001006604   假定蛋白LOC387646
  LOC387856   NM_001013635   假定蛋白LOC387856
  LOC388022   NM_001013637   假定蛋白LOC388022
  LOC388610   NM_001013642   假定蛋白LOC388610
  LOC388886   NM_207644   假定蛋白LOC388886
  LOC388910   NM_001012986   假定蛋白LOC388910
  LOC389151   NM_001013650   假定蛋白LOC389151
  LOC389432   NM_001030060   假定蛋白LOC389432
  LOC389634   NM_001012988   假定蛋白LOC389634
  LOC389833   NM_001033515   假定蛋白LOC389833
  LOC389936   NM_001013656   假定蛋白LOC389936
  LOC390980   NM_001023563   类似于锌指蛋白264
  LOC400145   NM_001013669   假定蛋白LOC400145
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LOC400258   NM_001008404   假定蛋白LOC400258
  LOC400464   NM_001013670   假定蛋白LOC400464
  LOC400509   NM_001012391   假定蛋白LOC400509
  LOC400696   NM_207646   假定蛋白LOC400696
  LOC400891   NM_001013675   假定蛋白LOC400891
  LOC400965   NM_001013677   假定蛋白LOC400965
  LOC400968   NM_001013678   假定蛋白LOC400968
  LOC401252   NM_001013681   假定蛋白LOC401252
  LOC401280   NM_001013682   假定蛋白LOC401280
  LOC401286   NM_001023565   假定蛋白LOC401286
  LOC401296   NM_001024677   假定蛋白LOC401296
  LOC401357   NM_001013685   假定蛋白LOC401357
  LOC401431   NM_001008745   假定蛋白LOC401431
  LOC401589   NM_001013687   假定蛋白LOC401589
  LOC401620   NM_001013688   假定蛋白LOC401620
  LOC401622   NM_001013689   假定蛋白LOC401622
  LOC401623   NM_001018158   假定蛋白LOC401623
  LOC401720   NM_001013690   假定蛋白LOC401720
  LOC439985   NM_001013696   假定蛋白LOC439985
  LOC440295   NM_198181   假定蛋白LOC440295
  LOC440313   NM_001013704   假定蛋白LOC440313
  LOC440742   NM_001013710   假定蛋白LOC440742
  LOC440836   NM_001014440   类似于MGC52679蛋白
  LOC440944   NM_001013713   假定蛋白LOC440944
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LOC441046   NM_001011539   假定蛋白LOC441046
  LOC441120   NM_001013718   假定蛋白LOC441120
  LOC441179   NM_001013721   假定蛋白LOC441179
  LOC504188   NM_001013404   假定蛋白LOC504188
  LOC51149   NM_001018061   假定蛋白LOC51149同种型4
  LOC51333   NM_016643   间充质干细胞蛋白DSC43
  LOC552891   NM_004125   假定蛋白LOC552891
  LOC55565   NM_017530   假定蛋白LOC55565
  LOC619208   NM_001033564   假定蛋白LOC619208
  LOC63920   NM_022090   转座子-衍生的Buster3转座酶样
  LOC89944   NM_138342   假定蛋白LOC89944
  LOC90321   NM_001010851   假定蛋白LOC90321
  LOC93349   NM_138402   假定蛋白LOC93349
  LOH11CR2A   NM_014622   BCSC-1同种型1
  LONRF3   NM_001031855   LON肽酶N-端结构域和环指
  LOXL3   NM_032603   赖氨酰氧化酶样3前体
  LPAL2   NM_145727   脂蛋白，Lp(a)样2前体
  LPGAT1   NM_014873   溶血磷脂酰甘油酰基转移酶1
  LPHN1   NM_001008701   蛛毒素受体1同种型1前体
  LPIN1   NM_145693   脂质1
  LPIN2   NM_014646   脂质2
  LPIN3   NM_022896   脂质3
  LPO   NM_006151   乳过氧物酶蛋白
  LPP   NM_005578   含LIM结构域优先转运
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LPPR2   NM_022737   脂质磷酸磷酸酶相关的蛋白型
  LRAT   NM_004744   卵磷脂视黄醇酰基转移酶
  LRCH1   NM_015116   富亮氨酸重复和钙调理蛋白同源性(CH)
  LRCH2   NM_020871   富亮氨酸重复和钙调理蛋白同源性(CH)
  LRCH4   NM_002319   富亮氨酸重复和钙调理蛋白同源性(CH)
  LRIG1   NM_015541   富亮氨酸重复和免疫球蛋白样
  LRP1   NM_002332   低密度脂蛋白相关的蛋白1
  LRP2BP   NM_018409   LRP2结合蛋白
  LRP4   NM_002334   低密度脂蛋白受体相关的蛋白
  LRRC1   NM_018214   含富亮氨酸重复1
  LRRC14   NM_014665   含富亮氨酸重复14
  LRRC18   NM_001006939   含富亮氨酸重复18
  LRRC2   NM_024512   含富亮氨酸重复2
  LRRC40   NM_017768   含富亮氨酸重复40
  LRRC44   NM_145258   含富亮氨酸重复44
  LRRC55   NM_001005210   假定蛋白LOC219527
  LRRC56   NM_198075   假定蛋白LOC115399
  LRRFIP1   NM_004735   富亮氨酸重复(在FLII)相互作用
  LRRTM2   NM_015564   富亮氨酸重复跨膜神经元2
  LRSAM1   NM_001005373   富亮氨酸重复和不育α基序
  LSS   NM_002340   羊毛甾醇合成酶
  LTBP2   NM_000428   后期转化生长因子β结合
  LTBR   NM_002342   淋巴毒素β受体
  LTF   NM_002343   乳运铁蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  LUZP1   NM_033631   亮氨酸拉链蛋白1
  LUZP4   NM_016383   亮氨酸拉链蛋白4
  LY6G5B   NM_021221   淋巴细胞抗原6复合体G5B
  LY6G5C   NM_001002848   淋巴细胞抗原6复合体G5C同种型C
  LY6K   NM_017527   淋巴细胞抗原6复合体，基因座K
  LY75   NM_002349   淋巴细胞抗原75
  LY9   NM_001033667   淋巴细胞抗原9同种型b
  LYCAT   NM_001002257   溶血心磷脂酰基转移酶同种型2
  LYPD3   NM_014400   GPI-锚定转移-相关蛋白
  LYPLA1   NM_006330   溶血磷脂酶I
  LYPLA3   NM_012320   溶血磷脂酶3(溶酶体磷脂酶
  LYPLAL1   NM_138794   溶血磷脂酶样1
  LYSMD4   NM_152449   假定蛋白LOC145748
  LYST   NM_000081   溶酶体运输调节因子同种型1
  LYZ   NM_000239   溶菌酶前体
  LZTS1   NM_021020   亮氨酸拉链，假定肿瘤抑制物1
  LZTS2   NM_032429   亮氨酸拉链，假定肿瘤抑制物2
  M6PR   NM_002355   阳离子依赖的甘露糖-6-磷酸受体
  MADD   NM_003682   含MAP-激酶活化死亡结构域
  MAF1   NM_032272   MAF1蛋白
  MAFF   NM_012323   转录因子MAFF
  MAFK   NM_002360   v-maf肌腱膜纤维肉瘤致癌基因
  MAGEA12   NM_005367   黑素瘤抗原家族A，12
  MAGEA2   NM_005361   黑素瘤抗原家族A，2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MAGEA2B   NM_153488   黑素瘤抗原家族A，2B
  MAGEA3   NM_005362   黑素瘤抗原家族A，3
  MAGEA6   NM_005363   黑素瘤抗原家族A，6
  MAGEB2   NM_002364   黑素瘤抗原家族B，2
  MAGEC3   NM_177456   黑素瘤抗原家族C，3同种型2
  MAGI1   NM_001033057   膜相关鸟苷酸激酶，WW和PDZ
  MAK3   NM_025146   Mak3同源蛋白
  MAL   NM_002371   T-淋巴细胞成熟-相关蛋白
  MAML3   NM_018717   策划(mastermind)样3
  MAN2A2   NM_006122   甘露糖苷酶，α，类2A，成员2
  MAOA   NM_000240   单胺氧化酶A
  MAP1A   NM_002373   微管-相关蛋白1A
  MAP2   NM_002374   微管-相关蛋白2同种型1
  MAP2K1   NM_002755   促分裂原-活化蛋白激酶激酶1
  MAP2K3   NM_002756   促分裂原-活化蛋白激酶激酶3
  MAP3K14   NM_003954   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶
  MAP3K15   NM_001001671   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶
  MAP3K3   NM_002401   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶3
  MAP3K7   NM_003188   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶7
  MAP3K7IP1   NM_006116   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶7
  MAP3K7IP2   NM_015093   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶7
  MAP3K9   NM_033141   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶
  MAP4   NM_002375   微管-相关蛋白4同种型1
  MAP4K4   NM_004834   促分裂原-活化蛋白激酶激酶激酶
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MAP6   NM_207577   微管-相关蛋白6同种型2
  MAP6D1   NM_024871   含MAP6结构域1
  MAP7   NM_003980   微管-相关蛋白7
  MAPK1   NM_002745   促分裂原-活化蛋白激酶1
  MAPK10   NM_002753   促分裂原-活化蛋白激酶10同种型1
  MAPK13   NM_002754   促分裂原-活化蛋白激酶13
  MAPK15   NM_139021   促分裂原-活化蛋白激酶15
  MAPKAPK3   NM_004635   促分裂原-活化蛋白激酶-活化
  MAPRE2   NM_014268   微管-相关蛋白，RP/EB家族，
  MAPT   NM_005910   微管-相关蛋白tau同种型2
  MARCH4   NM_020814   膜-相关环指(C3HC4)4
  MARCH5   NM_017824   环指蛋白153
  MARCH8   NM_001002265   免疫识别细胞调节因子
  MARCH9   NM_138396   膜-相关RING-CH蛋白IX
  MARCKSL1   NM_023009   MARCKS样1
  MARK4   NM_031417   调节MAP/微管亲合力激酶4
  MARVELD1   NM_031484   含MARVEL结构域1
  MARVELD3   NM_052858   含MARVEL结构域3同种型2
  MASP1   NM_001031849   甘露聚糖-结合凝集素丝氨酸蛋白酶1同种型
  MASP2   NM_006610   甘露聚糖-结合凝集素丝氨酸蛋白酶2同种型
  MAT2A   NM_005911   蛋氨酸腺苷转移酶II，α
  MAWBP   NM_001033083   MAWD结合蛋白同种型b
  MAX   NM_002382   MAX蛋白同种型a
  MBD1   NM_002384   甲基-CpG结合结构域蛋白1同种型4
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MBD3   NM_003926   甲基-CpG结合结构域蛋白3
  MBD6   NM_052897   甲基-CpG结合结构域蛋白6
  MBP   NM_001025081   髓磷脂碱性蛋白同种型1
  MC2R   NM_000529   黑皮素2受体
  MCART6   NM_001012755   假定蛋白LOC401612
  MCFD2   NM_139279   多凝血因子缺陷2
  MCL1   NM_021960   骨髓细胞白血病序列1同种型1
  MCOLN1   NM_020533   黏蛋白1
  MDGA1   NM_153487   含MAM结构域
  MECP2   NM_004992   甲基CpG结合蛋白2
  MECR   NM_001024732   核受体-结合因子1同种型b
  MED19   NM_153450   RNA聚合酶调节因子II转录，
  MED4   NM_014166   RNA聚合酶调节因子II转录，
  MED8   NM_001001651   RNA聚合酶调节因子II转录
  MEGF10   NM_032446   MEGF10蛋白
  MEOX1   NM_004527   间充质同源框1同种型1
  MESP1   NM_018670   中胚层后部1
  MEST   NM_002402   中胚层特异性转录同种型a
  MET   NM_000245   met原癌基因前体
  MHP1   NM_015143   甲硫氨酰氨基肽酶1
  METT10D   NM_024086   假定蛋白LOC79066
  METTL1   NM_005371   甲基转移酶样蛋白1同种型a
  METTL4   NM_022840   甲基转移酶样4
  MFAP2   NM_002403   微原纤维-相关蛋白2前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MFAP4   NM_002404   微原纤维-相关蛋白4
  MFN2   NM_014874   线粒体融合蛋白2
  MFRP   NM_031433   膜卷曲相关的蛋白
  MGAT1   NM_002406   甘露糖基(α-1，3-)-糖蛋白
  MGAT3   NM_002409   甘露糖基(β-1，4-)-糖蛋白
  MGAT4B   NM_014275   甘露糖基(α-1，3-)-糖蛋白
  MGAT5B   NM_144677   β(1，6)-N-乙酰葡萄糖氨基转移酶V
  MGC11102   NM_032325   假定蛋白LOC84285
  MGC12981   NM_032357   假定蛋白LOC84317
  MGC13024   NM_152288   假定蛋白LOC93129
  MGC13114   NM_032366   假定蛋白LOC84326同种型a
  MGC13138   NM_033410   假定蛋白LOC92595
  MGC16169   NM_033115   假定蛋白LOC93627
  MGC16291   NM_032770   假定蛋白LOC84856
  MGC17330   NM_052880   HGFL蛋白
  MGC21644   NM_138492   假定蛋白LOC153768同种型c
  MGC21675   NM_052861   假定蛋白LOC92070
  MGC23280   NM_144683   假定蛋白LOC147015
  MGC24039   NM_144973   假定蛋白LOC160518
  MGC26694   NM_178526   假定蛋白LOC284439
  MGC2752   NM_023939   假定蛋白LOC65996
  MGC3123   NM_024107   假定蛋白LOC79089同种型1
  MGC33556   NM_001004307   假定蛋白LOC339541
  MGC34774   NM_203308   假定蛋白LOC399670
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MGC35440   NM_153220   假定蛋白LOC147990
  MGC39518   NM_173822   假定蛋白LOC285172
  MGC42367   NM_207362   假定蛋白LOC343990
  MGC4268   NM_031445   假定蛋白LOC83607
  MGC43122   NM_173513   假定蛋白LOC151477
  MGC44328   NM_001004344   假定蛋白LOC440757
  MGC45491   NM_153246   假定蛋白LOC221416
  MGC50722   NM_203348   假定蛋白LOC399693
  MGC52057   NM_194317   假定蛋白LOC130574
  MGC5242   NM_024033   假定蛋白LOC78996
  MGC70857   NM_001001795   假定蛋白LOC414919
  MGC70870   NM_203481   假定LOC403340
  MGLL   NM_001003794   单甘油酯脂肪酶同种型2
  MIB1   NM_020774   意识紊乱同源蛋白1
  MICAL-L1   NM_033386   与Rab13的分子相互作用
  MIER2   NM_017550   假定蛋白LOC54531
  MIER3   NM_152622   假定蛋白LOC166968
  MIR16   NM_016641   RGS16膜相互作用蛋白
  MITF   NM_000248   小眼相关转录因子
  MKI67   NM_002417   通过单克隆抗体鉴定的Ki-67抗原
  MKL2   NM_014048   成巨核细胞白血病2蛋白
  MKLN1   NM_013255   muskelin1，含胞内调节因子
  MKNK2   NM_199054   MAP激酶-相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2
  MKX   NM_173576   假定蛋白LOC283078
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MLANA   NM_005511   黑素-A
  MLC1   NM_015166   巨脑脑白质病含
  MLL   NM_005933   骨髓/淋巴或混合系白血病
  MLLT3   NM_004529   骨髓/淋巴或混合系白血病
  MMAB   NM_052845   cob(I)a核纤层蛋白腺苷转移酶
  MMP11   NM_005940   基质金属蛋白酶11前蛋白原
  MMP14   NM_004995   基质金属蛋白酶14前蛋白原
  MMP15   NM_002428   基质金属蛋白酶15前蛋白原
  MMP19   NM_001032360   基质金属蛋白酶19同种型2前体
  MMP2   NM_004530   基质金属蛋白酶2前蛋白原
  MMP25   NM_022468   基质金属蛋白酶25前蛋白原
  MMS19L   NM_022362   MMS19样(MET18同源蛋白，酿酒酵母)
  MNT   NM_020310   MAX结合蛋白
  MOAP1   NM_022151   凋亡1调节剂
  MOBKL1A   NM_173468   MOB1，MpsOneBinder激酶活化剂样1A
  MOBKL2A   NM_130807   MOB-LAK
  MOBKL2C   NM_145279   MOB1，MpsOneBinder激酶活化剂样2C
  MOV10   NM_020963   Mov10，Moloney白血病病毒10，同源蛋白
  MOV10L1   NM_018995   MOV10样1
  MPHOSPH6   NM_005792   M期磷蛋白6
  MPI   NM_002435   甘露糖-6-磷酸异构酶
  MPL   NM_005373   骨髓增生白血病病毒致癌基因
  MPO   NM_000250   髓过氧物酶蛋白
  MPP2   NM_005374   棕榈酸膜蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MPP5   NM_022474   膜蛋白，棕榈酸5
  MPPED1   NM_001585   假定蛋白LOC758
  MPPED2   NM_001584   假定蛋白LOC744
  MRAS   NM_012219   肌肉RAS致癌基因同源蛋白
  MRGPRX2   NM_054030   MAS相关的GPR，成员X2
  M-RIP   NM_015134   肌球蛋白磷酸酶-Rho相互作用蛋白
  MRPL10   NM_145255   线粒体核糖体蛋白L10同种型a
  MRPL30   NM_145212   线粒体核糖体蛋白L30
  MRPL33   NM_004891   线粒体核糖体蛋白L33同种型a
  MRPL47   NM_020409   线粒体核糖体蛋白L47同种型a
  MRPL52   NM_178336   线粒体核糖体蛋白L52同种型a
  MRPS12   NM_021107   线粒体核糖体蛋白S12前体
  MRPS25   NM_022497   线粒体核糖体蛋白S25
  MRPS27   NM_015084   线粒体核糖体蛋白S27
  MRPS7   NM_015971   线粒体核糖体蛋白S7
  MRVI1   NM_006069   JAW1相关的蛋白同种型a
  MS4A10   NM_206893   跨膜4次结构域，亚族A，成员
  MS4A2   NM_000139   跨膜4次结构域，亚族A，成员
  MSI1   NM_002442   musashi1
  MSL2L1   NM_018133   环指蛋白184
  MSL3L1   NM_078628   雄性特异致死3样1同种型d
  MSR1   NM_138715   巨噬细胞清除剂受体1同种型typel
  MST150   NM_032947   假定小的膜蛋白NID67
  MSX2   NM_002449   msh同源框2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MT1E   NM_175617   金属硫蛋白1E
  MTA2   NM_004739   转移-相关蛋白2
  MTAP   NM_002451   5′-甲基硫腺苷磷酸化酶
  MTERFD2   NM_182501   含MTERF结构域2
  MTFR1   NM_014637   含多脯氨酸区域的软骨细胞蛋白
  MTHFR   NM_005957   5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶
  MTM1   NM_000252   肌管蛋白
  MTMR12   NM_019061   肌管蛋白相关的蛋白12
  MTMR2   NM_016156   肌管蛋白相关的蛋白2同种型1
  MTMR3   NM_021090   肌管蛋白相关的蛋白3同种型c
  MTMR4   NM_004687   肌管蛋白相关的蛋白4
  MTMR9   NM_015458   肌管蛋白相关的蛋白9
  MTUS1   NM_001001924   线粒体肿瘤抑制物1同种型1
  MUCDHL   NM_031265   mu-原钙粘着蛋白同种型4
  MUM1   NM_032853   黑素瘤便在突变蛋白
  MXD4   NM_006454   MAD4
  MYADM   NM_001020818   骨髓-相关分化标记基因
  MYADML   NM_207329   骨髓-相关分化标记基因样
  MYB   NM_005375   v-myb成髓细胞增多症病毒致癌基因同源蛋白
  MYC   NM_002467   myc原癌基因蛋白
  MYCBP2   NM_015057   MYC结合蛋白2
  MYCN   NM_005378   v-myc骨髓细胞瘤病毒相关的致癌基因，
  MYH6   NM_002471   肌球蛋白重链6
  MYH9   NM_002473   肌球蛋白，重链多肽9，非肌肉
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  MYL4   NM_001002841   心房/胚胎碱性肌球蛋白轻链
  MYL9   NM_006097   肌球蛋白调节性轻链多肽9同种型a
  MYLK   NM_005965   肌球蛋白轻链激酶同种型6
  MYLK2   NM_033118   骨骼肌肌球蛋白轻链激酶
  MYO10   NM_012334   肌球蛋白X
  MYO15A   NM_016239   肌球蛋白XV
  MYO18A   NM_078471   肌球蛋白18A同种型a
  MYO1C   NM_033375   肌球蛋白IC
  MYO1D   NM_015194   肌球蛋白ID
  MYO1F   NM_012335   肌球蛋白IF
  MYOZ3   NM_133371   myozenin3
  MYRIP   NM_015460   肌球蛋白VIIA和Rab相互作用蛋白
  MYT1   NM_004535   髓磷脂转录因子1
  N4BP1   NM_153029   Nedd4结合蛋白1
  NAGPA   NM_016256   N-乙酰葡糖胺-1-磷酸二酯
  NALP2   NM_017852   含NACHT，富亮氨酸重复和PYD2
  NAP1L2   NM_021963   核小体组装蛋白1样2
  NAP1L5   NM_153757   核小体组装蛋白1样5
  NAPE-PLD   NM_198990   N-酰基-磷脂酰乙醇胺-水解
  NAT10   NM_024662   N-乙酰转移酶样蛋白
  NAT11   NM_024771   假定蛋白LOC79829
  NAV1   NM_020443   神经元导航蛋白1
  NAV2   NM_145117   神经元导航蛋白2同种型2
  NAV3   NM_014903   神经元导航蛋白3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  NBL1   NM_005380   成神经细胞瘤，阻抑致瘤性1
  NBN   NM_001024688   断蛋白(nibrin)同种型2
  NBPF11   NM_183372   假定蛋白LOC200030
  NBPF4   NM_152488   假定蛋白LOC148545
  NBR1   NM_005899   紧邻BRCA1基因1
  NCBP2   NM_007362   核帽结合蛋白亚基2，20kDa
  NCDN   NM_001014839   神经软骨蛋白同种型1
  NCK2   NM_001004720   NCK衔接子蛋白2同种型A
  NCLN   NM_020170   nicalin
  NCOA1   NM_003743   核受体共激活剂1同种型1
  NCOA4   NM_005437   核受体共激活剂4
  NCOA6IP   NM_024831   PRIP-相互作用蛋白PIPMT
  NCOR2   NM_006312   核受体辅阻遏物2
  NCR3   NM_147130   天然细胞毒性引发受体3
  NDOR1   NM_014434   NADPH依赖的二黄素氧化还原酶1
  NDRG1   NM_006096   N-myc下游调节基因1
  NDRG4   NM_020465   NDRG家族成员4
  NDST1   NM_001543   N-脱乙酰基酶/N-磺基转移酶(乙酰肝素
  NDUFA4L2   NM_020142   NADH：泛醌氧化还原酶MLRQ亚基
  NDUFC2   NM_004549   NADH脱氢酶(泛醌)1，亚复合体
  NDUFS6   NM_004553   NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白6，
  NEDD4   NM_006154   神经前体细胞表达，发育
  NEDD4L   NM_015277   泛素蛋白连接酶NEDD4样
  NEDD8   NM_006156   神经前体细胞表达，发育
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  NEDD9   NM_182966   神经前体细胞表达，发育
  NEGR1   NM_173808   神经元生长调节因子1
  NEK11   NM_024800   NIMA(从不在有丝分裂基因a中)-相关的激酶
  NEK9   NM_033116   NIMA相关的激酶9
  NETO1   NM_138966   神经毡蛋白-和tolloid样蛋白1同种型3
  NETO2   NM_018092   神经毡蛋白-和tolloid样蛋白2
  NEU1   NM_000434   神经氨酸酶前体
  NEURL   NM_004210   神经化样
  NF2   NM_000268   神经纤维瘤蛋白2同种型1
  NFAM1   NM_145912   NFAT活化分子1前体
  NFASC   NM_015090   神经束蛋白前体
  NFAT5   NM_006599   T细胞活化核因子5同种型c
  NFATC4   NM_004554   T细胞细胞质活化核因子
  NFE2L1   NM_003204   核因子(红细胞-衍生的2)样1
  NFIX   NM_002501   核因子I/X(CCAAT-结合转录
  NFKBIA   NM_020529   κ轻链多肽核因子基因
  NFKBIE   NM_004556   κ轻链多肽核因子基因
  NFXI   NM_147134   核转录因子，X盒结合1
  NFYA   NM_002505   核转录因子Y，α同种型1
  NFYC   NM_014223   核转录因子Y，γ
 NGB   NM_021257  神经球蛋白
 NGFR   NM_002507  神经生长因子受体前体
 NHLRC1   NM_198586  malin
 NHS   NM_198270  Nance-Horan综合症蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 NIN   NM_020921  九in同种型2
 NINJ1   NM_004148  ninjurin1
 NINJ2   NM_016533  ninjurin2
 NIPSNAP1   NM_003634  nipsnap同源蛋白1
 NIPSNAP3B   NM_018376  nipsnap同源蛋白3B
 NKD2   NM_033120  裸露角质膜同源蛋白2
 NKTR   NM_001012651  天然毒害剂-肿瘤识别序列
 NKX3-1   NM_006167  NK3转录因子相关的，基因座1
 NLE1   NM_001014445  无缺刻翅基因同源蛋白同种型b
 NMNAT3   NM_178177  烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶3
 NMT1   NM_021079  N-豆蔻酰转移酶1
 NMT2   NM_004808  甘氨酰肽N-十四酰转移酶2
 NMUR1   NM_006056  神经调节肽U受体1
 NNAT   NM_005386  neuronatin同种型α
 NOL1   NM_001033714  核仁蛋白1，120kDa
 NOL10   NM_024894  核仁蛋白10
 NOL6   NM_022917  核仁RNA-相关蛋白α同种型
 非O   NM_007363  含非POU结构域，八聚体-结合
 NOS1AP   NM_014697  一氧化氮合成酶1(神经元)衔接子
 NOS2A   NM_000625  一氧化氮合成酶2A同种型1
 NOS3   NM_000603  一氧化氮合成酶3(内皮细胞)
 NOTCH1   NM_017617  缺刻翅1前蛋白原
 缺刻翅2   NM_024408  缺刻翅2前蛋白原
 缺刻翅3   NM_000435  缺刻翅同源蛋白3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 缺刻翅4   NM_004557  缺刻翅4前蛋白原
 NOTUM   NM_178493  假定蛋白LOC147111
 N-PAC   NM_032569  细胞因子样核因子n-pac
 NPAS4   NM_178864  HLH-PAS转录因子NXF
 NPC1L1   NM_013389  NPC1样1
 NPLOC4   NM_017921  核蛋白定位4
 NPNT   NM_001033047  肾连蛋白
 NPTX1   NM_002522  神经元正五聚蛋白I前体
 NPTX2   NM_002523  神经元正五聚蛋白II
 NQO1   NM_000903  NAD(P)H甲萘醌氧化还原酶1，
 NR1I2   NM_003889  孕烷X受体同种型1
 NR2E3   NM_016346  光受体特异核受体同种型
 NR4A1   NM_173158  核受体亚族4，组A，成员1
 NR4A2   NM_006186  核受体亚族4，组A，成员2
 NR5A2   NM_003822  核受体亚族5，组A，成员2
 NRBP2   NM_178564  核受体结合蛋白2
 NRG1   NM_013958  神经调节蛋白1同种型HRG-β3
 NRIP2   NM_031474  核受体相互作用蛋白2
 NRIP3   NM_020645  核受体相互作用蛋白3
 NRK   NM_198465  Nik相关的激酶
  NRN1   NM_016588  神经突蛋白前体
  NRP2   NM_003872  神经毡蛋白2同种型2前体
  NRXN2   NM_015080  轴突蛋白2同种型α-1前体
  NT5C2   NM_012229  5′-核苷酸酶，胞质II
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  NT5DC3   NM_001031701  假定蛋白LOC51559同种型1
  NTNG2   NM_032536  导蛋白G2
  NTRK2   NM_001018064  神经营养酪氨酸激酶，受体，型2
  NTSR1   NM_002531  神经降压肽受体1
  NUDCD3   NM_015332  含NudC结构域3
  NUDT13   NM_015901  nudix型基序13
  NUDT16L1   NM_032349  syndesmos
  NUDT4   NM_019094  nudix型基序4同种型α
  NUDT8   NM_181843  nudix型基序8
  NUFIP1   NM_012345  核脆性X智力迟钝蛋白
  NUFIP2   NM_020772  82-kDFMRP相互作用蛋白
  NUMB   NM_001005743  麻木同源蛋白同种型1
  麻木L   NM_004756  麻木同源蛋白(果蝇)样
  NUP188   NM_015354  核孔蛋白188kDa
  NUP210   NM_024923  核孔蛋白210
  NUP43   NM_198887  核孔蛋白43kDa
  NUPL1   NM_001008564  核孔蛋白样1同种型b
  NYD-SP18   NM_032599  睾丸发育相关的NYD-SP18
  NYD-SP21   NM_032597  睾丸发育相关的NYD-SP21
  NYREN18   NM_016118  NEDD8ultimatebuster-1
  OAS3   NM_006187  2′-5′寡腺苷酸合成酶3
  OATL1   NM_001006113  鸟氨酸氨基转移酶样1同种型1
  OAZ2   NM_002537  鸟氨酸脱羧酶抗酶2
  OCRL   NM_000276  磷脂酰肌醇多磷酸5-磷酸酶
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ODF3L1   NM_175881  精子外致密纤维3样1
  ODZ1   NM_014253  odz，oddOz/ten-m同源蛋白1
  OGDH   NM_002541  酮戊二酸(α-酮戊二酸)脱氢酶
  OGFOD1   NM_018233  假定蛋白LOC55239
  OGT   NM_003605  O-连接的GlcNAc转移酶同种型3
  OLFM4   NM_006418  嗅介蛋白4前体
  OLFML1   NM_198474  嗅介蛋白样1
  OLIG2   NM_005806  少突胶质细胞系转录因子2
  OLIG3   NM_175747  少突胶质细胞转录因子3
  OPCML   NM_001012393  类鸦片结合蛋白/细胞粘附
  OPHN1   NM_002547  寡膈蛋白1
  OPN4   NM_001030015  视蛋白4同种型2
  OPN5   NM_001030051  视蛋白5同种型2
  OPRL1   NM_000913  阿片受体样1
  OPRM1   NM_001008505  类鸦片受体，mul同种型MOR-1X
  OPRS1   NM_005866  类鸦片受体，σ1同种型1
  OR2H1   NM_030883  嗅觉受体，家族2，亚族H，
  OR51E2   NM_030774  嗅觉受体，家族51，亚族E，
  ORAOV1   NM_153451  口腔癌过表达1
  ORMDL3   NM_139280  ORM1样3
  OSBPL7   NM_017731   氧固醇-结合蛋白样蛋白7
  OSCAR   NM_130771   破骨细胞-相关受体同种型3
  OSM   NM_020530   制瘤素M前体
  OTOF   NM_004802   耳畸蛋白同种型b
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  OTUB2   NM_023112   OTU结构域，泛素醛结合2
  OTX1   NM_014562   正小齿1
  OVCA2   NM_080822   卵巢癌候选肿瘤抑制物2
  OVOL1   NM_004561   OVO样1结合蛋白
  OVOL2   NM_021220   锌指蛋白339
  OXSR1   NM_005109   氧化应激反应1
  P15RS   NM_018170   假定蛋白FLJ10656
  P18SRP   NM_173829   P18SRP蛋白
  P2RX4   NM_175567   嘌呤能受体P2X4同种型b
  P2RX7   NM_177427   嘌呤能受体P2X7同种型b
  P2RXL1   NM_005446   嘌呤能受体P2X样1，孤儿受体
  P2RY14   NM_014879   嘌呤能受体P2Y，G蛋白偶联，14
  P2RY2   NM_002564   嘌呤能受体P2Y2
  P2RY8   NM_178129   G蛋白偶联嘌呤能受体P2Y8
  P4HA3   NM_182904   脯氨酰4-羟化酶，α1II亚基
  PACS1   NM_018026   磷弗林蛋白酶酸性簇分选蛋白1
  PACSIN1   NM_020804   蛋白激酶C和酪蛋白激酶底物在
  PAG1   NM_018440   与鞘糖脂结合的磷蛋白
  PAICS   NM_006452   磷酸核糖基氨基咪唑羧酶
  PAK1   NM_002576   p21-活化激酶1
  PAK4   NM_001014831   p21-活化激酶4同种型1
  PALLD   NM_016081   钯蛋白
  PALM2-AKAP2   NM_007203   PALM2-AKAP2蛋白同种型1
  PAN3   NM_175854   PABP1依赖的多聚A特异核糖核酸酶
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PAPOLB   NM_020144   poly(A)聚合酶β(睾丸特异性)
  PAPOLG   NM_022894   poly(A)聚合酶γ
  PAPPA   NM_002581   妊娠-相关血浆蛋白A
  PAPPA2   NM_020318   pappalysin2同种型1
  PAPSS2   NM_001015880   3′-磷腺苷5′-磷酰硫酸合成酶2
  PAQR5   NM_017705   膜孕激素受体γ
  PAQR7   NM_178422   孕激素和脂肪Q受体家族成员VII
  PAQR8   NM_133367   孕激素和脂肪Q受体家族成员
  PARD6B   NM_032521   PAR-6β
  PARN   NM_002582   poly(A)特异核糖核酸酶(去腺苷酸化
  PARP10   NM_032789   poly(ADP-核糖)聚合酶家族，成员10
  PARP11   NM_020367   poly(ADP-核糖)聚合酶家族，成员11
  PARP14   NM_017554   poly(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14
  PARS2   NM_152268   脯氨酰-tRNA合成酶
  PARVA   NM_018222   小细胞蛋白，α
  PARVG   NM_022141   小细胞蛋白，γ
  PAX2   NM_000278   成对盒蛋白2同种型b
  PAX8   NM_013952   成对盒基因8同种型PAX8C
  PBEF1   NM_005746   B细胞菌落增强因子1前体同种型a
  PCBP4   NM_020418   poly(rC)结合蛋白4同种型a
  PCDH11X   NM_032968   原钙粘着蛋白11X-连接的同种型c
  PCDH11Y   NM_032973   原钙粘着蛋白11Y-连接的同种型c
  PCDH17   NM_014459   原钙粘着蛋白17
  PCDH21   NM_033100   原钙粘着蛋白21前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PCDHGA1   NM_018912   原钙粘着蛋白γ亚族A，1同种型1
  PCDHGA10   NM_018913   原钙粘着蛋白γ亚族A，10同种型1
  PCDHGA11   NM_018914   原钙粘着蛋白γ亚族A，11同种型1
  PCDHGA12   NM_003735   原钙粘着蛋白γ亚族A，12同种型1
  PCDHGA2   NM_018915   原钙粘着蛋白γ亚族A，2同种型1
  PCDHGA3   NM_018916   原钙粘着蛋白γ亚族A，3同种型1
  PCDHGA4   NM_018917   原钙粘着蛋白γ亚族A，4同种型1
  PCDHGA5   NM_018918   原钙粘着蛋白γ亚族A，5同种型1
  PCDHGA6   NM_018919   原钙粘着蛋白γ亚族A，6同种型1
  PCDHGA7   NM_018920   原钙粘着蛋白γ亚族A，7同种型1
  PCDHGA8   NM_032088   原钙粘着蛋白γ亚族A，8同种型1
  PCDHGA9   NM_018921   原钙粘着蛋白γ亚族A，9同种型1
  PCDHGB1   NM_018922   原钙粘着蛋白γ亚族B，1同种型1
  PCDHGB2   NM_018923   原钙粘着蛋白γ亚族B，2同种型1
  PCDHGB3   NM_018924   原钙粘着蛋白γ亚族B，3同种型1
  PCDHGB4   NM_003736   原钙粘着蛋白γ亚族B，4同种型1
  PCDHGB5   NM_018925   原钙粘着蛋白γ亚族B，5同种型1
  PCDHGB6   NM_018926   原钙粘着蛋白γ亚族B，6同种型1
  PCDHGB7   NM_018927   原钙粘着蛋白γ亚族B，7同种型1
  PCDHGC3   NM_002588   原钙粘着蛋白γ亚族C，3同种型1
  PCDHGC4   NM_018928   原钙粘着蛋白γ亚族C，4同种型1
  PCDHGC5   NM_018929   原钙粘着蛋白γ亚族C，5同种型1
  PCGF3   NM_006315   环指蛋白3
  PCK2   NM_001018073   线粒体磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PCMTD1   NM_052937   假定蛋白LOC115294
  PCNXL2   NM_014801   山核桃素样2
  PCSK1N   NM_013271   前蛋白转化酶枯草蛋白酶/kexin型1
  PCSK7   NM_004716   前蛋白转化酶枯草蛋白酶/kexin型7
  PCTK3   NM_002596   PCTAIRE蛋白激酶3同种型b
  PCYOX1   NM_016297   异戊烯基半胱氨酸氧化酶1
  PCYT2   NM_002861   磷酸胞苷酰1转移酶2，乙醇胺
  PDCD10   NM_007217   程序化细胞死亡10
  PDCD2   NM_144781   程序化细胞死亡2同种型2
  PDCD4   NM_014456   程序化细胞死亡4同种型1
  PDE1B   NM_000924   磷酸二酯酶1B，钙调素依赖的
  PDE4A   NM_006202   磷酸二酯酶4A，cAMP特异
  PDE5A   NM_001083   磷酸二酯酶5A同种型1
  PDE7A   NM_002603   磷酸二酯酶7A同种型a
  PDE7B   NM_018945   磷酸二酯酶7B
  PDGFB   NM_002608   血小板-衍生的生长因子β同种型1，
  PDGFRA   NM_006206   血小板-衍生的生长因子受体α
  PDGFRB   NM_002609   血小板-衍生的生长因子受体β
  PDK2   NM_002611   丙酮酸脱氢酶激酶，同功酶2
  PDLIM2   NM_021630   PDZ和LIM结构域2同种型2
  PDLIM7   NM_213636   PDZ和LIM结构域7同种型4
  PDPN   NM_001006624   肺I型细胞膜-相关
  PDPR   NM_017990   丙酮酸脱氢酶磷酸酶调节性
  PDRG1   NM_030815   p53和DNA伤害-调节蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PDXK   NM_003681   吡哆醛激酶
  PDZD11   NM_016484   含PDZ结构域11
  PDZRN3   NM_015009   含PDZ结构域环指3
  PEA15   NM_003768   星形细胞富含的磷蛋白15
  PER1   NM_002616   昼夜节律调节蛋白(period)1
  PER2   NM_022817   昼夜节律调节蛋白2同种型1
  PER3   NM_016831   昼夜节律调节蛋白3
  PERLD1   NM_033419   CAB2蛋白
  PES1   NM_014303   pesca dillo同源蛋白1，含BRCT结构域
  PEX11B   NM_003846   过氧化物酶体生物发生因子因子11B
  PEX11G   NM_080662   过氧化物酶体生物发生因子因子11γ
  PEX14   NM_004565   过氧化物酶体生物发生因子因子14
  PEX5L   NM_016559   PXR2b蛋白
  PEX7   NM_000288   过氧化物酶体生物发生因子因子7
  PFKFB1   NM_002625   6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，
  PFKFB3   NM_004566   6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，
  PFTK1   NM_012395   PFTAIRE蛋白激酶1
  PGAM1   NM_002629   磷酸甘油酸变位酶1(脑)
  PGAM4   NM_001029891   磷酸甘油酸变位酶家族3
  PGAP1   NM_024989   GPI脱酰基酶
  PGD   NM_002631   磷酸葡萄糖酸脱氢酶
  PGDS   NM_014485   前列腺素-D合成酶
  PGEA1   NM_001002880   PKD2结合因子，高尔基体和内质网
  PGF   NM_002632   胎盘生长因子，血管内皮
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PGLYRP2   NM_052890   肽聚糖识别蛋白L前体
  PGLYRP3   NM_052891   肽聚糖识别蛋白-I-α
  PGM1   NM_002633   磷酸葡萄糖变位酶1
  PGM2L1   NM_173582   磷酸葡萄糖变位酶2样1
  PGM5   NM_021965   磷酸葡萄糖变位酶5
  PGRMC2   NM_006320   孕酮膜结合蛋白
  PHACTR4   NM_023923   磷酸酶和肌动蛋白调节因子4
  PHB   NM_002634   阻殖蛋白
  PHF13   NM_153812   PHD指蛋白13
  PHF15   NM_015288   PHD指蛋白15
  PHF19   NM_015651   PHD指蛋白19同种型a
  PHF6   NM_001015877   PHD指蛋白6同种型1
  PHF8   NM_015107   PHD指蛋白8
  PHGDHL1   NM_177967   假定蛋白LOC337867
  PHKB   NM_000293   磷酸化酶激酶，β同种型a
  PHYHIP   NM_014759   植烷酰-CoA羟化酶相互作用蛋白
  PI16   NM_153370   蛋白酶抑制因子16前体
  PICK1   NM_012407   与C激酶相互作用蛋白1
  PIGQ   NM_004204   磷脂酰肌醇聚糖，类Q同种型2
  PIGZ   NM_025163   SMP3甘露糖转移酶
  PIK3CD   NM_005026   磷酸肌醇-3-激酶，催化性，δ
  PIK3R2   NM_005027   磷酸肌醇-3-激酶，调节性亚基2
  PIK3R3   NM_003629   磷酸肌醇-3-激酶，调节性亚基3
  PIK4CB   NM_002651   磷脂酰肌醇4-激酶，催化性，β
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PIP3-E   NM_015553   磷酸肌醇-结合蛋白PIP3-E
  PIP5K1A   NM_003557   磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶，型
  PIP5K1C   NM_012398   磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶，型
  PIP5K2B   NM_003559   磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶型
  PIP5K3   NM_001002881   磷脂酰肌醇-3-
  PIWIL2   NM_018068   piwi样2
  PJA2   NM_014819   含praja2，RING-H2基序
  PKHD1   NM_138694   多囊蛋白同种型1
  PKIA   NM_006823   cAMP依赖的蛋白激酶抑制因子α
  PKNOX1   NM_004571   PBX/有节1同源框1同种型1
  PKNOX2   NM_022062   PBX/有节1同源框2
  PKP1   NM_000299   亲斑蛋白1同种型1b
  PKP2   NM_001005242   亲斑蛋白2同种型2a
  PKP4   NM_001005476   亲斑蛋白4同种型b
  PLA2G2D   NM_012400   磷脂酶A2，组IID
  PLA2G2F   NM_022819   磷脂酶A2，组IIF
  PLA2G4D   NM_178034   磷脂酶A2，组IVD
  PLA2G6   NM_001004426   磷脂酶A2，组VI同种型b
  PLAC4   NM_182832   胎盘特异4
  PLAG1   NM_002655   多形腺瘤基因1
  PLAGL1   NM_002656   多形腺瘤基因样1同种型1
  PLAGL2   NM_002657   多形腺瘤基因样2
  PLB1   NM_153021   磷脂酶B1
  PLCB1   NM_015192   磷酸肌醇特异磷脂酶Cβ1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PLCD3   NM_133373   磷脂酶Cδ3
  PLCE1   NM_016341   富胰腺磷脂酶C
  PLCG1   NM_002660   磷脂酶Cγ1同种型a
  PLCXD3   NM_001005473   磷脂酰肌醇特异磷脂酶C，X
  PLDN   NM_012388   苍白蛋白
  PLEK   NM_002664   血小板白细胞C激酶底物
  PLEKHA1   NM_001001974   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族A
  PLEKHA5   NM_019012   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族A
  PLEKHA6   NM_014935   磷酸肌醇3-磷酸-结合蛋白-3
  PLEKHF1   NM_024310   凋亡-诱导蛋白D
  PLEKHG5   NM_020631   假定NFkB活化蛋白同种型a
  PLEKHG6   NM_018173   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族G
  PLEKHH2   NM_172069   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族H
  PLEKHJ1   NM_018049   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族J
  PLEKHK1   NM_145307   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族K
  PLEKHM1   NM_014798   含血小板白细胞C激酶底物同源性结构域，家族M
  PLEKHQ1   NM_025201   含PH结构域蛋白
  PLIN   NM_002666   围脂滴蛋白
  PLN   NM_002667   受磷蛋白
  PLOD1   NM_000302   赖氨酰羟化酶前体
  PLS1   NM_002670   丝束蛋白1
  PLXDC1   NM_020405   含丛蛋白结构域1前体
  PLXNA1   NM_032242   丛蛋白A1
  PLXNA3   NM_017514   丛蛋白A3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PMCHL1   NM_031887   促黑色素浓集激素样1
  PMF1   NM_007221   多胺-调节因子1
  PML   NM_033238   早幼粒细胞白血病蛋白同种型1
  PNMA3   NM_013364   癌旁的癌-睾丸-脑抗原
  PNOC   NM_006228   前原痛蛋白
  PNRC2   NM_017761   富脯氨酸核受体共激活剂2
  PODXL   NM_001018111   足细胞标记蛋白样前体同种型1
  POFUT1   NM_015352   蛋白O-岩藻糖基转移酶1同种型1
  POFUT2   NM_015227   蛋白O-岩藻糖基转移酶2同种型A
  POGZ   NM_015100   ZNF结构域的pogo转座元件含
  POLD3   NM_006591   聚合酶(DNA指导的)，δ3
  POLG   NM_002693   聚合酶(DNA指导的)，γ
  POLL   NM_013274   聚合酶(DNA指导的)，λ
  POLQ   NM_199420   DNA聚合酶δ
  POLR2G   NM_002696   DNA指导的RNA聚合酶II多肽G
  POLR2J2   NM_032958   DNA指导的RNA聚合酶II多肽
  POLR3H   NM_001018050   聚合酶(RNA)III(DNA指导的)多肽
  POLS   NM_006999   DNA聚合酶σ
  POMT1   NM_007171   蛋白-O-甘露糖转移酶1
  POMT2   NM_013382   假定蛋白O-甘露糖转移酶
  POMZP3   NM_012230   POMZP3融合蛋白同种型1
  PON2   NM_000305   对氧磷酶2同种型1
  POTE14   NM_001005356   在前列腺、卵巢、睾丸表达的蛋白，
  POU2F1   NM_002697   POU结构域，类2，转录因子1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  POU4F1   NM_006237   POU结构域，类4，转录因子1
  POU6F1   NM_002702   POU结构域，类6，转录因子1
  PPAP2B   NM_003713   磷脂酸性磷酸酶型2B
  PPAPDC3   NM_032728   磷脂酸性磷酸酶型2结构域
  PPARA   NM_001001928   过氧化物酶体增生活化受体，
  PPARD   NM_006238   过氧化物酶体增生活化受体，
  PPARG   NM_005037   过氧化物酶体增生活化受体
  PPEF2   NM_152933   含丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶
  PPFIA1   NM_003626   PTPRF相互作用蛋白α1同种型b
  PPFIA4   NM_015053   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，f
  PPGB   NM_000308   半乳糖苷酶保护蛋白
  PPIE   NM_006112   肽基脯氨酰异构酶E同种型1
  PPIL2   NM_148175   肽基脯氨酰异构酶样2同种型a
  PPL   NM_002705   斑周蛋白
  PPM1A   NM_021003   蛋白磷酸酶1A同种型1
  PPM1F   NM_014634  蛋白磷酸酶1F
  PPM1L   NM_139245  蛋白磷酸酶1(以前为2C)样
  PPM1M   NM_144641  蛋白磷酸酶1M(含PP2C结构域)
  PPP1CC   NM_002710  蛋白磷酸酶1，催化性亚基，γ
  PPP1R10   NM_002714  蛋白磷酸酶1，调节性亚基10
  PPP1R11   NM_021959  蛋白磷酸酶1，调节性(抑制因子)
  PPP1R12B   NM_002481  蛋白磷酸酶1，调节性(抑制因子)
  PPP1R13B   NM_015316  蛋白磷酸酶1，调节性(抑制因子)
  PPP1R14D   NM_017726  蛋白磷酸酶1，调节性亚基14D
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PPP1R15B   NM_032833  蛋白磷酸酶1，调节性亚基15B
  PPP1R16B   NM_015568  蛋白磷酸酶1调节性抑制因子
  PPP1R8   NM_002713  蛋白磷酸酶1调节性抑制因子
  PPP2R1B   NM_002716  β同种型的调节性亚基A，蛋白
  PPP2R2C   NM_020416  调节性亚基B55的γ同种型，蛋白
  PPP2R3A   NM_002718  蛋白磷酸酶2，调节性亚基B″，
  PPP2R4   NM_021131  蛋白磷酸酶2A，调节性亚基B′
  PPP2R5A   NM_006243  蛋白磷酸酶2，调节性亚基B
  PPP2R5C   NM_002719  调节性亚基B56的γ同种型，蛋白
  PPP2R5D   NM_006245  调节性亚基B56的δ同种型，蛋白
  PPP3R1   NM_000945  蛋白磷酸酶3，调节性亚基B，
  PPP3R2   NM_147180  蛋白磷酸酶3调节性亚基B，β
  PPP4R1L   NM_018498  假定蛋白LOC55370
  PPTC7   NM_139283  T-细胞活化蛋白磷酸酶2C
  PQLC1   NM_025078  含PQ环重复1
  PRAP1   NM_145202  富脯氨酸酸性蛋白1
  PRC1   NM_003981  细胞因子sis1同种型1的蛋白调节因子
  PRDM13   NM_021620  含PR结构域13
  PRDM16   NM_022114  含PR结构域16同种型1
  PREB   NM_013388  催乳素调节性元件结合蛋白
  PREI3   NM_015387  着床前蛋白3同种型1
  PRELP   NM_002725  富脯氨酸精氨酸末端富亮氨酸重复
  PREP   NM_002726  脯氨酰内肽酶
  PREPL   NM_006036  脯氨酰内肽酶样
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  棘2   NM_198859  棘样2
  PRIMA1   NM_178013  富脯氨酸膜锚1
  PRKACB   NM_002731  cAMP依赖的蛋白激酶催化性亚基
  PRKAG1   NM_002733  AMP-活化蛋白激酶，非催化性
  PRKAG3   NM_017431  AMP-活化蛋白激酶，非催化性
  PRKAR1B   NM_002735  蛋白激酶，cAMP依赖的，调节性，型
  PRKCA   NM_002737  蛋白激酶C，α
  PRKCB1   NM_002738  蛋白激酶C，β同种型2
  PRKCE   NM_005400  蛋白激酶C，ε
  PRKCH   NM_006255  蛋白激酶C，η
  PRKCQ   NM_006257  蛋白激酶C，W
  PRKD1   NM_002742  蛋白激酶D1
  PRKD3   NM_005813  蛋白激酶D3
  PRKG2   NM_006259  蛋白激酶，cGMP依赖的，型II
  PRKRIP1   NM_024653   PRKR相互作用蛋白1(IL11可诱导的)
  PRKRIR   NM_004705   蛋白-激酶，干扰素可诱导的双
  PRKX   NM_005044   蛋白激酶，X-连接的
  PRKY   NM_002760   蛋白激酶，Y-连接的
  PRLR   NM_000949   催乳素受体
  PRMT2   NM_001535   HMT1hnRNP甲基转移酶样1
  PRMT3   NM_005788   HMT1hnRNP甲基转移酶样3
  PRMT5   NM_006109   蛋白精氨酸甲基转移酶5同种型a
  PRND   NM_012409   朊病毒样蛋白叠朊蛋白前蛋白原
  PROM2   NM_144707   膜突结合蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ProSAPiP1   NM_014731   ProSAPiP1蛋白
  PROSC   NM_007198   脯氨酸合成酶共转录的同源蛋白
  PROZ   NM_003891   蛋白Z，维生素K依赖的血浆
  PRPF31   NM_015629   mRNA前体加工因子31同源蛋白
  PRPF38B   NM_018061   PRP38mRNA前体加工因子38(酵母)
  PRPS1   NM_002764   磷酸核糖基1焦磷酸合成酶1
  PRR11   NM_018304   假定蛋白LOC55771
  PRSS21   NM_006799   睾丸素同种型1
  PRSS7   NM_002772   肠激酶前体
  PRSS8   NM_002773   前列腺素前蛋白原
  PRX   NM_020956   轴周蛋白同种型1
  PRY   NM_004676   PTPN13样，Y-连接的
  PRY2   NM_001002758   PTPN13样，Y-连接的2
  PSCD3   NM_004227   血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲/螺旋
  PSCD4   NM_013385   血小板白细胞C激酶底物同源性，Sec7和卷曲/螺旋
  PSD2   NM_032289   含血小板白细胞C激酶底物和Sec7结构域2
  PSD3   NM_015310   ADP-核糖基化因子鸟嘌呤核苷酸
  PSD4   NM_012455   含血小板白细胞C激酶底物和Sec7结构域4
  PSKH1   NM_006742   蛋白丝氨酸激酶H1
  PSMD5   NM_005047   蛋白酶体26S非ATPase亚基5
  PSMD9   NM_002813   蛋白酶体26S非ATPase亚基9
  PSME1   NM_006263   蛋白酶体活化剂亚基1同种型1
  PSME3   NM_005789   蛋白酶体活化剂亚基3同种型1
  PSRC2   NM_144982   假定蛋白LOC196441
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PTGER4   NM_000958   前列腺素E受体4，sub型EP4
  PTGES2   NM_025072   前列腺素E合成酶2同种型1
  PTGFR   NM_000959   前列腺素F受体同种型a前体
  PTGFRN   NM_020440   前列腺素F2受体负调节因子
  PTGIR   NM_000960   前列腺素I2(前列环素)受体(IP)
  PTGIS   NM_000961   前列腺素I2(前列环素)合成酶
  PTGS1   NM_000962   前列腺素-内过氧化物合成酶1同种型1
  PTK6   NM_005975   PTK6蛋白酪氨酸激酶6
  PTK7   NM_152883   PTK7蛋白酪氨酸激酶7同种型e
  PTOV1   NM_017432   前列腺肿瘤过表达基因1
  PTPDC1   NM_152422   含蛋白酪氨酸磷酸酶结构域1
  PTPLAD2   NM_001010915   假定蛋白LOC401494
  PTPLB   NM_198402   蛋白酪氨酸磷酸酶样(脯氨酸
  PTPN2   NM_080422   蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型
  PTPN5   NM_032781   蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型
  PTPRE   NM_006504   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，E
  PTPRG   NM_002841   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，G
  PTPRM   NM_002845   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，M
  PTPRN   NM_002846   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，N
  PTPRR   NM_002849   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，R
  PTPRT   NM_007050   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，T
  PTPRU   NM_005704   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，U
  PTPRZ1   NM_002851   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，
  PTRF   NM_012232   聚合酶I和转录物释放因子
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  PTRH1   NM_001002913   假定蛋白LOC138428
  PUM1   NM_001020658   短小杆菌素1同种型1
  PURB   NM_033224   富嘌呤元件结合蛋白B
  PURG   NM_001015508   富嘌呤元件结合蛋白G同种型B
  PUS7L   NM_031292   假定蛋白LOC83448
  PVR   NM_006505   脊髓灰质炎病毒受体
  PVRL2   NM_002856   脊髓灰质炎病毒受体相关的2(疱疹病毒入口
  PXMP4   NM_007238   过氧化物酶体膜蛋白4同种型a
  PXN   NM_002859   桩蛋白
  PYDC1   NM_152901   含热蛋白结构域1
  PYGO2   NM_138300   尾肢同源蛋白2
  RAB10   NM_016131   ras相关的GTP-结合蛋白RAB10
  RAB11FIP2   NM_014904   RAB11家族相互作用蛋白2(类I)
  RAB11FIP4   NM_032932   RAB11家族相互作用蛋白4(类II)
  RAB14   NM_016322   GTPaseRab14
  RAB17   NM_022449   RAB17，成员RAS致癌基因家族
  RAB1B   NM_030981   RAB1B，成员RAS致癌基因家族
  RAB21   NM_014999   RAB21，成员RAS致癌基因家族
  RAB26   NM_014353   RAB26，成员RAS致癌基因家族
  RAB30   NM_014488   RAB30，成员RAS致癌基因家族
  RAB31   NM_006868   RAB31，成员RAS致癌基因家族
  RAB34   NM_031934   RAB39
  RAB35   NM_006861   RAB35，成员RAS致癌基因家族
  RAB36   NM_004914   RAB36，成员RAS致癌基因家族
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  RAB39B   NM_171998   RAB39B，成员RAS致癌基因家族
  RAB3B   NM_002867   RAB3B，成员RAS致癌基因家族
  RAB3C   NM_138453   RAB3C，成员RAS致癌基因家族
  RAB3IL1   NM_013401   RAB3A相互作用蛋白(rabin3)样1
  RAB43   NM_198490   RAB43蛋白
  RAB4A   NM_004578   RAB4A，成员RAS致癌基因家族
  RAB5B   NM_002868   RAB5B，成员RAS致癌基因家族
  RAB6B   NM_016577   RAB6B，成员RAS致癌基因家族
  RAB6IP2   NM_015064   RAB6-相互作用蛋白2同种型α
  RAB7B   NM_177403   RAB7B，成员RAS致癌基因家族
  RAB8B   NM_016530   RAB8B，成员RAS致癌基因家族
  RABIF   NM_002871   RAB-相互作用因子
  RABL3   NM_173825   RAB，RAS致癌基因家族样3成员
  RABL5   NM_022777   RAB，RAS致癌基因家族样5成员
  RAC2   NM_002872   ras相关的C3肉毒(杆)菌毒素底物2
  RAD23B   NM_002874   UV切除修复蛋白RAD23同源蛋白B
  RAD50   NM_005732   RAD50同源蛋白同种型1
  RAD51   NM_002875   RAD51同源蛋白蛋白同种型1
  RAD51L3   NM_002878   RAD51样3同种型1
  RAD9A   NM_004584   RAD9同源蛋白
  RAD9B   NM_152442   RAD9同源蛋白B
  RAE1   NM_001015885   RAE1(RNA输出1，粟酒裂殖酵母)同源蛋白
  RAF1   NM_002880   v-raf-1鼠白血病病毒致癌基因同源蛋白
  RAI14   NM_015577   视黄酸诱导14
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  RAI16   NM_022749   视黄酸诱导16
  RAI17   NM_020338   视黄酸诱导17
  RALB   NM_002881   v-ral猴白血病病毒致癌基因同源蛋白B
  RALGDS   NM_006266   ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子
  RALGPS1   NM_014636   含PH结构域和SH3结合基序1的RalGEF
  RALGPS2   NM_152663   含PH结构域和SH3结合基序2的RalGEF
  RALY   NM_007367   RNA结合蛋白(自身抗原，
  RANBP10   NM_020850   RAN结合蛋白10
  RANBP17   NM_022897   RAN结合蛋白17
  RANBP3   NM_003624   RAN结合蛋白3同种型RANBP3-a
  RANGAP1   NM_002883   RanGTPase活化蛋白1
  RAP1GAP   NM_002885   RAP1，GTPase活化蛋白1
  RAP2B   NM_002886   RAP2B，RAS致癌基因家族成员
  RAPGEF6   NM_016340   含PDZ结构域鸟嘌呤核苷酸
  RAPH1   NM_213589   Ras缔合和血小板白细胞C激酶底物同源性结构域
  RARA   NM_000964   视黄酸受体，α同种型a
  RARB   NM_000965   视黄酸受体，β同种型1
  RARG   NM_000966   视黄酸受体，γ
  RASA3   NM_007368   RASp21蛋白活化剂3
  RASA4   NM_006989   RASp21蛋白活化剂4
  RASD2   NM_014310   RASD家族，成员2
  RASGEF1A   NM_145313   RasGEF结构域家族，成员1A
  RASGEF1C   NM_001031799   RasGEF结构域家族，成员1C同种型2
  RASGRP3   NM_170672   RAS脒基(guanyl)释放蛋白3(钙和
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  RASGRP4   NM_170604   RAS脒基释放蛋白4同种型1
  RASL10B   NM_033315   RAS样，家族10，成员B
  RASL12   NM_016563   RAS样，家族12蛋白
  RASSF2   NM_014737   Ras缔合结构域家族2
  RASSF5   NM_031437   Ras缔合(RalGDS/AF-6)结构域家族5
  RASSF6   NM_177532   Ras缔合(RalGDS/AF-6)结构域家族6
  RASSF7   NM_003475   Ras缔合(RalGDS/AF-6)结构域家族7
  RBAK   NM_021163   RB-相关KRAB抑制因子
  RBBP5   NM_005057   成视网膜细胞瘤结合蛋白5
  RBJ   NM_016544   Ras-相关蛋白Rap1
  RBM12   NM_006047   RNA结合基序蛋白12
  RBM13   NM_032509   RNA结合基序蛋白13
 RBM15B   NM_013286   RNA结合基序蛋白15B
 RBM17   NM_032905   RNA结合基序蛋白17
 RBM19   NM_016196   RNA结合基序蛋白19
 RBM23   NM_018107   假定蛋白LOC55147
 RBM24   NM_153020   假定蛋白LOC221662
 RBM28   NM_018077   RNA结合基序蛋白28
 RBM33   NM_001008408   假定蛋白LOC155435
 RBP2   NM_004164   视黄醇结合蛋白2，细胞
 RBP5   NM_031491   视黄醇结合蛋白5，细胞
 RBPMS2   NM_194272   RNA结合蛋白，含多个剪接2
 RCC2   NM_018715   RCC1样
 RDH11   NM_016026   雄激素-调节短链
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 RDH12   NM_152443   视黄醇脱氢酶12(全反式和9-顺式)
 RDH13   NM_138412   视黄醇脱氢酶13(全反式和9-顺式)
 RDH5   NM_002905   视黄醇脱氢酶5(11-cis和9-顺式)
 RECK   NM_021111   RECK蛋白前体
 REEP5   NM_005669   受体辅助蛋白5
 RELN   NM_005045   颤蛋白同种型a
 REM1   NM_014012   RAS样GTP-结合蛋白REM
 REPIN1   NM_013400   复制起始因子1同种型1
 REXO1L1   NM_172239   外切核酸酶GOR
 REXO4   NM_020385   XPMC2防止有丝分裂崩溃2同源蛋白
 RFP2   NM_001007278   ret指蛋白2同种型2
 RFX1   NM_002918   调节因子X1
 RGAG4   NM_001024455   含逆转座子gag结构域4
 RGL1   NM_015149   ral鸟嘌呤核苷酸解离
 RGMB   NM_001012761   RGM结构域家族，成员B同种型1前体
 RGS11   NM_003834   G蛋白信号转导11同种型2调节因子
 RGS17   NM_012419   G蛋白信号转导17调节因子
 RGS3   NM_021106   G蛋白信号转导3同种型2调节因子
 RGS4   NM_005613   G蛋白信号转导4调节因子
 RGS5   NM_003617   G蛋白信号转导5调节因子
 RGS6   NM_004296   G蛋白信号转导6调节因子
 RGS9BP   NM_207391   RGS9锚蛋白
 RHBDL3   NM_138328   菱形，细脉样3
 RHBG   NM_020407   恒河猴血型，B糖蛋白
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 RHEB   NM_005614   脑富含的Ras同源蛋白脑富含的
 RHEBL1   NM_144593   脑富含的Ras同源蛋白样1
 RHO   NM_000539   视紫红质
 RHOBTB3   NM_014899   含rho相关的BTB结构域3
 RHOJ   NM_020663   TC10样RhoGTPase
 RHOT1   NM_001033567   ras同源蛋白基因家族，成员T1同种型4
 RHOT2   NM_138769   ras同源蛋白基因家族，成员T2
 RHOU   NM_021205   ras同源蛋白基因家族，成员U
 RHOV   NM_133639   ras同源蛋白基因家族，成员V
 RIC3   NM_024557   抗胆碱酯酶3抑制因子
 RIC8B   NM_018157   抗胆碱酯酶8抑制因子
  RICS   NM_014715   RhoGTPase-活化蛋白
  RILP   NM_031430   Rab相互作用溶酶体蛋白
  RIMBP2   NM_015347   RIM-结合蛋白2
  RIMS3   NM_014747   调节突触膜胞吐作用3
  RIMS4   NM_182970   调节突触膜胞吐作用4
  RIN1   NM_004292   ras抑制因子RIN1
  RIP   NM_001033002   RPA相互作用蛋白同种型1
  RIPK5   NM_015375   受体相互作用蛋白激酶5同种型1
  RKHD2   NM_016626   含环指和KH结构域2
  RNASE11   NM_145250   核糖核酸酶，RNaseA家族，11(非活性)
  RNASEL   NM_021133   核糖核酸酶L
  RNF128   NM_024539   环指蛋白128同种型2
  RNF144   NM_014746   环指蛋白144
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  RNF165   NM_152470   环指蛋白165
  RNF182   NM_152737   环指蛋白182
  RNF185   NM_152267   环指蛋白185
  RNF19   NM_015435   环指蛋白19
  RNF24   NM_007219   环指蛋白24
  RNF31   NM_017999   环指蛋白31
  RNF34   NM_025126   环指蛋白34同种型2
  RNF38   NM_022781   环指蛋白38同种型1
  RNF4   NM_002938   环指蛋白4
  RNF40   NM_014771   环指蛋白40
  RNF41   NM_005785   环指蛋白41同种型1
  RNF44   NM_014901   环指蛋白44
  RNF8   NM_003958   环指蛋白8同种型1
  RNPC1   NM_017495   含RNA-结合区蛋白1同种型
  ROD1   NM_005156   ROD1分化调节因子1
  ROGDI   NM_024589   亮氨酸拉链结构域蛋白
  RP11-19J3.3   NM_001012267   假定蛋白LOC401541
  RP13-15M17.2   NM_001010866   假定蛋白LOC199953
  RP1-32F7.2   NM_173698   假定蛋白LOC286499
  RP13-360B22.2   NM_032227   假定蛋白LOC84187
  RPH3A   NM_014954   Rab亲和蛋白3A同源蛋白
  RPH3AL   NM_006987   Rab亲和蛋白3A样(无tC2结构域)
  RPIA   NM_144563   核糖5-磷酸异构酶A(核糖
  RPL13A   NM_012423   核糖体蛋白L13a
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  RPL28   NM_000991   核糖体蛋白L28
  RPL32   NM_000994   核糖体蛋白L32
  RPL7L1   NM_198486   核糖体蛋白L7样1
  RPS23   NM_001025   核糖体蛋白S23
  RPS29   NM_001030001   核糖体蛋白S29同种型2
  RPS6KA4   NM_001006944   核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽
  RPS6KB1   NM_003161   核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽
  RPS6KL1   NM_031464   核糖体蛋白S6激酶样1
  RPUSD1   NM_058192   RNA假尿苷酸合成酶含结构域
  RRAD   NM_004165   与糖尿病有关的Ras相关
  RRAS   NM_006270  相关的RAS病毒(r-ras)致癌基因同源蛋白
  RRAS2   NM_012250  相关的RAS病毒(r-ras)致癌基因同源蛋白2
  RSAD2   NM_080657  含S-腺苷蛋氨酸结构域的基团
  RSPO2   NM_178565  R-脊椎蛋白家族，成员2
  RSPO4   NM_001029871  R-脊椎蛋白家族，成员4同种型1前体
  RTF1   NM_015138  Paf1/RNA聚合酶II复合体组分
  RTN4   NM_007008  浆膜蛋白4同种型C
  RTN4RL1   NM_178568  浆膜蛋白4受体样1
  RUNX2   NM_001015051  矮小相关的转录因子2同种型b
  RUNX3   NM_001031680  矮小相关的转录因子3同种型1
  RUTBC1   NM_014853  含RUN和TBC1结构域1
  RWDD1   NM_001007464  含RWD结构域1，同种型b
  RXRA   NM_002957  类维生素AX受体，α
  S100A7L1   NM_176823  S100钙结合蛋白A7样1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  S100PBP   NM_022753  S100P结合蛋白Riken同种型a
  SACM1L   NM_014016  肌动蛋白1的抑制物
  SAMD3   NM_152552  含不育α基序结构域3同种型
  SAMD4B   NM_018028  含不育α基序结构域4B
  SAP30BP   NM_013260  转录调节因子蛋白
  SAPS2   NM_014678  假定蛋白LOC9701
  SAR1A   NM_020150  SAR1a基因同源蛋白1
  SARM1   NM_015077  含不育α和TIR基序1
  SART1   NM_005146  T识别的鳞状细胞癌抗原
  SATB1   NM_002971  特殊AT丰富序列结合蛋白1
  SATB2   NM_015265  SATB家族成员2
  SAV1   NM_021818  WW45蛋白
  SBK1   NM_001024401  SH3-结合结构域激酶1
  SCAMP5   NM_138967  分泌载体膜蛋白5
  SCARA3   NM_016240  清除剂受体类A，成员3同种型1
  SCARA5   NM_173833  假定蛋白LOC286133
  SCARF1   NM_145349  清除剂受体类F，成员1同种型2
  SCARF2   NM_153334  清除剂受体类F，成员2同种型1
  SCCPDH   NM_016002  酵母氨酸脱氢酶(假定)
  SCD   NM_005063  硬脂酰-CoA去饱和酶
  SCMH1   NM_001031694  中足性梳同源蛋白1同种型1
  SCML2   NM_006089  中足性梳样2
  SCN1B   NM_001037  钠通道，电压门控，型I，β
  SCN2B   NM_004588  钠通道，电压门控，型II，β
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SCN3A   NM_006922  钠通道，电压门控，型III，α
  SCN3B   NM_018400  电压门控钠通道β-3亚基
  SCN4A   NM_000334  电压门控钠通道型4α
  SCN4B   NM_174934  钠通道，电压门控，型IV，β
  SCN5A   NM_000335  电压门控钠通道型Vα
  SCNN1A   NM_001038  钠通道，非电压门控1α
  SCNN1D   NM_002978  钠通道，非电压门控1，δ
  SCNN1G   NM_001039  钠通道，非电压门控1，γ
  SCP2   NM_001007098  固醇载体蛋白2同种型2
  SCRIB   NM_015356   scribble同种型b
  SCUBE3   NM_152753   信号肽，CUB结构域，EGF样3
  SDAD1   NM_018115   含SDA1结构域1
  SDC1   NM_001006946   粘结蛋白聚糖1前体
  SDHC   NM_003001   琥珀酸脱氢酶复合体，亚基C
  SDK2   NM_019064   sidekick2
  SEC13L1   NM_030673   SEC13样1同种型a
  SEC31L2   NM_015490   酿酒酵母SEC31样2同种型a
  SEC61A1   NM_013336   Sec61α1亚基
  SEH1L   NM_031216   sec13样蛋白同种型2
  SELPLG   NM_003006   选凝素P配体
  SEMA3E   NM_012431   脑信号蛋白3E
  SEMA3G   NM_020163   脑信号蛋白sem2
  SEMA4B   NM_020210   脑信号蛋白4B前体
  SEMA4C   NM_017789   脑信号蛋白4C
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SEMA4D   NM_006378   脑信号蛋白4D
  SEMA4F   NM_004263   脑信号蛋白W
  SEMA4G   NM_017893   脑信号蛋白4G
  SEMA5A   NM_003966   脑信号蛋白5A
  SEMA6A   NM_020796   sema结构域，跨膜结构域(TM)，和
  SEMA6C   NM_030913   脑信号蛋白Y
  SEMA6D   NM_020858   脑信号蛋白6D同种型1前体
  SENP2   NM_021627   SUMO1/泛素相关蛋白/SMT3特异性蛋白酶2
  SENP3   NM_015670   SUMO1/泛素相关蛋白/SMT3特异性蛋白酶3
  SENP6   NM_015571   SUMO1/泛素相关蛋白特异性蛋白酶6
  SEPN1   NM_020451   硒蛋白N，1同种型1前体
  SEPT1   NM_052838   隔蛋白1
  SEPT11   NM_018243   隔蛋白11
  SEPT3   NM_019106   隔蛋白3同种型B
  SEPT4   NM_004574   隔蛋白4同种型1
  SEPT6   NM_145800   隔蛋白6同种型A
  SEPT9   NM_006640   隔蛋白9
  SERINC1   NM_020755   肿瘤差异表达2
  SERPINB2   NM_002575   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，进化枝
  SERPINB5   NM_002639   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，进化枝
  SERPINB8   NM_002640   丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，进化枝
  SERPINE1   NM_000602   纤溶酶原活化剂抑制因子-1
  SERPINF2   NM_000934   α-2-纤溶酶抑制因子
  SESN2   NM_031459   sestrin2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SETD4   NM_001007258   假定蛋白LOC54093同种型b
  SF3A2   NM_007165   剪接因子3a，亚基2
  SF3B3   NM_012426   剪接因子3b，亚基3
  SFRS8   NM_152235   剪接因子，精氨酸/丝氨酸丰富8同种型
  SFT2D3   NM_032740   含SFT2结构域3
  SFTPA2   NM_006926   表面活性剂，肺相关蛋白A2
  SFXN2   NM_178858   Sideroflexin 2
  SFXN3   NM_030971   Sideroflexin 3
  SFXN5   NM_144579   Sideroflfdexin 5
  SGPP1   NM_030791   鞘氨醇-1-磷酸酶
  SGSH   NM_000199   N-磺基葡糖胺磺基水解酶(硫胺酶)
  SGTA   NM_003021   小的富谷氨酰胺三十四肽
  SH3BGRL2   NM_031469   SH3结构域结合谷氨酸丰富蛋白
  SH3BP2   NM_003023   SH3-结构域结合蛋白2
  SH3BP4   NM_014521   SH3-结构域结合蛋白4
  SH3GL1   NM_003025   SH3-结构域GRB2样1
  SH3PX3   NM_153271   含SH3和PX结构域3
  SH3PXD2A   NM_014631   SH3多结构域1
  SH3PXD2B   NM_001017995   SH3和PX结构域2B
  SH3TC2   NM_024577   SH3结构域和三十四肽重复2
  SHANK2   NM_012309   SH3和多锚蛋白重复结构域2
  SHC4   NM_203349   rai样蛋白
  SHE   NM_001010846   含Src同源性2结构域E
  SHKBP1   NM_138392   SH3KBP1结合蛋白1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SHMT1   NM_004169   丝氨酸羟基甲基转移酶1(可溶)
  SHOC2   NM_007373   透明同源蛋白的soc-2抑制物
  SHOX   NM_006883   短身高同源框同种型b
  SIAE   NM_170601   胞质唾液酸9-O-乙酰酯酶
  SIDT1   NM_017699   SID1跨膜家族，成员1
  SIGLEC11   NM_052884   唾液酸结合Ig样凝集素11
  SIM2   NM_009586   专心同源蛋白2短同种型
  SIPA1   NM_006747   信号诱导增殖相关蛋白
  SIRPA   NM_080792   信号调节性蛋白α前体
  SIRPB1   NM_006065   信号调节性蛋白β1前体
  SIRT1   NM_012238   沉默调节蛋白1
  SIRT5   NM_031244   沉默调节蛋白5同种型2
  SIRT6   NM_016539   沉默调节蛋白6
  SIT1   NM_014450   SHP2-相互作用跨膜衔接子蛋白
  SIX5   NM_175875   sineoculis同源框同源蛋白5
  SKI   NM_003036   v-ski肉瘤病毒致癌基因同源蛋白
  SKIP   NM_016532   骨骼肌肌肉和肾富集的肌醇
  SLAMF6   NM_052931   活化NK受体前体
  SLC10A2   NM_000452   溶质载体家族10(钠/胆汁酸
  SLC12A2   NM_001046   溶质载体家族12
  SLC12A7   NM_006598   溶质载体家族12(钾/氯化物
  SLC15A2   NM_021082   溶质载体家族15(H+/肽
  SLC16A1   NM_003051   溶质载体家族16，成员1
  SLC16A14   NM_152527   溶质载体家族16(单羧酸
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SLC16A2   NM_006517   溶质载体家族16，成员2
  SLC16A8   NM_013356   溶质载体家族16，成员8
  SLC17A4   NM_005495   溶质载体家族17(钠磷酸)，
  SLC18A1   NM_003053   溶质载体家族18(囊泡单胺)，
  SLC19A2   NM_006996   溶质载体家族19，成员2
  SLC1A4   NM_003038   溶质载体家族1，成员4
  SLC22A12   NM_144585   尿酸盐阴离子交换剂1同种型a
  SLC22A15   NM_018420   溶质载体家族22(有机阳离子
  SLC22A3   NM_021977   溶质载体家族22成员3
  SLC22A7   NM_006672   溶质载体家族22成员7同种型a
  SLC22A9   NM_080866   溶质载体家族22(有机阴离子/阳离子
  SLC24A6   NM_024959   溶质载体家族24成员6
  SLC25A13   NM_014251   溶质载体家族25，成员13(柠檬素)
  SLC25A17   NM_006358   溶质载体家族25(线粒体载体；
  SLC25A22   NM_024698   线粒体谷氨酸载体1
  SLC25A23   NM_024103   溶质载体家族25(线粒体载体；
  SLC25A34   NM_207348   溶质载体家族25，成员34
  SLC26A1   NM_022042   溶质载体家族26，成员1同种型a
  SLC26A10   NM_133489   溶质载体家族26，成员10同种型2
  SLC26A2   NM_000112   溶质载体家族26成员2
  SLC26A7   NM_052832   溶质载体家族26，成员7同种型a
  SLC26A9   NM_052934   溶质载体家族26，成员9同种型a
  SLC27A4   NM_005094   溶质载体家族27(脂肪酸
  SLC29A1   NM_004955   溶质载体家族29(核苷
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SLC29A3   NM_018344   溶质载体家族29(核苷
  SLC29A4   NM_153247   溶质载体家族29(核苷
  SLC2A12   NM_145176   溶质载体家族2(易化葡萄糖
  SLC2A13   NM_052885   溶质载体家族2(易化葡萄糖
  SLC2A4RG   NM_020062   SLC2A4调节因子
  SLC2A8   NM_014580   溶质载体家族2，(易化葡萄糖
  SLC30A10   NM_001004433   溶质载体家族30(锌运输器)，
  SLC30A2   NM_001004434   溶质载体家族30，成员2同种型1
  SLC30A3   NM_003459   溶质载体家族30(锌运输器)，
  SLC30A4   NM_013309   溶质载体家族30(锌运输器)，
  SLC30A7   NM_133496   锌运输器样2
  SLC30A9   NM_006345   溶质载体家族30(锌运输器)，
  SLC31A2   NM_001860   溶质载体家族31(铜运输器)，
  SLC35D2   NM_007001   溶质载体家族35，成员D2
  SLC36A1   NM_078483   溶质载体家族36成员1
  SLC37A2   NM_198277   溶质载体家族37(甘油-3-磷酸
  SLC37A3   NM_207113   溶质载体家族37(甘油-3-磷酸
  SLC38A1   NM_030674   氨基酸运输系统A1
  SLC38A4   NM_018018   溶质载体家族38，成员4
  SLC39A10   NM_020342   溶质载体家族39(锌运输器)，
  SLC39A13   NM_152264   溶质载体家族39(锌运输器)，
  SLC39A14   NM_015359   溶质载体家族39(锌运输器)，
  SLC39A3   NM_213568   溶质载体家族39(锌运输器)，
  SLC43A2   NM_152346   溶质载体家族43，成员2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SLC44A2   NM_020428   CTL2蛋白
  SLC45A3   NM_033102   前列腺特异性蛋白
  SLC4A2   NM_003040   溶质载体家族4，阴离子交换r，成员
  SLC4A7   NM_003615   溶质载体家族4，碳酸氢钠
  SLC5A10   NM_152351   溶质载体家族5(钠/葡萄糖
  SLC5A12   NM_178498   溶质载体家族5(钠/葡萄糖
  SLC5A8   NM_145913   溶质载体家族5(碘运输器)，
  SLC6A1   NM_003042   溶质载体家族6(神经递质
  SLC6A12   NM_003044   溶质载体家族6(神经递质
  SLC6A14   NM_007231   溶质载体家族6(氨基酸
  SLC6A17   NM_001010898   溶质载体家族6，成员17
  SLC6A3   NM_001044   溶质载体家族6(神经递质
  SLC6A6   NM_003043   溶质载体家族6(神经递质
  SLC6A9   NM_001024845   溶质载体家族6成员9同种型3
  SLC7A1   NM_003045   溶质载体家族7(阳离子氨基酸
  SLC7A10   NM_019849   溶质载体家族7，成员10
  SLC7A2   NM_001008539   溶质载体家族7，成员2同种型1
  SLC7A6   NM_003983   溶质载体家族7(阳离子氨基酸
  SLC7A6OS   NM_032178   溶质载体家族7，成员6相反
  SLC7A8   NM_012244   溶质载体家族7(阳离子氨基酸
  SLC8A3   NM_033262   溶质载体家族8成员3同种型A
  SLC9A3R1   NM_004252   溶质载体家族9(钠/氢
  SLC9A8   NM_015266   Na+/H+交换r同种型8
  SLCO1C1   NM_017435   溶质载体有机阴离子运输家族，
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SLCO2A1   NM_005630   溶质载体有机阴离子运输家族，
  SLCO3A1   NM_013272   溶质载体有机阴离子运输家族，
  SLFN5   NM_144975   沉睡家族成员5
  SMAD3   NM_005902   MAD，decapentaplegic的母系同源蛋白3
  SMAD5   NM_001001419   SMAD，DPP的母系同源蛋白5
  SMAD7   NM_005904   MAD，decapentaplegic母系同源蛋白7
  SMAP1   NM_021940   基质膜-相关蛋白
  SMARCAD1   NM_020159   SWI/SNF相关的，基质-相关
  SMARCC1   NM_003074   SWI/SNF相关的基质-相关
  SMC1L1   NM_006306   染色体SMC1结构维持
  SMCY   NM_004653   Smcy同源蛋白，Y-连接的
  SMO   NM_005631   平滑化
  SMOC1   NM_022137   分泌的模块式钙-结合蛋白1
  SMOX   NM_175839   多胺氧化酶同种型1
  SMPD1   NM_000543   鞘髓磷脂磷酸二酯酶1，酸
  SMPD3   NM_018667   鞘髓磷脂磷酸二酯酶3，中性
  SMTN   NM_134270   平滑肌蛋白同种型a
  SMTNL2   NM_198501   假定蛋白LOC342527
  SMURF1   NM_020429   Smad泛素化调节因子1同种型
  SMYD1   NM_198274   含SET和MYND结构域1
  SNAI1   NM_005985   蜗牛1同源蛋白
  SNAI3   NM_178310   蜗牛同源蛋白3
  SNAP25   NM_003081   突触体-相关蛋白25同种型
  SNAP29   NM_004782   突触体-相关蛋白29
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SNAPC1   NM_003082   小的核RNA活化复合体，
  SNAPC2   NM_003083   小的核RNA活化复合体，
  SNCA   NM_000345   α-突触核蛋白同种型NACP140
  SNCG   NM_003087   突触核蛋白，γ(乳腺癌特异蛋白
  SND1   NM_014390   含葡萄球菌核酸酶结构域1
  SNF1LK2   NM_015191   SNF1样激酶2
  SNPH   NM_014723   伸展蛋白
  SNTA1   NM_003098   酸性α1互养蛋白
  SNURF   NM_005678   SNRPN上游阅读框蛋白
  SNX1   NM_003099   分拣微管连接蛋白1同种型a
  SNX10   NM_013322   分拣微管连接蛋白10
  SNX13   NM_015132   分拣微管连接蛋白13
  SNX15   NM_013306   分拣微管连接蛋白15同种型A
  SNX19   NM_014758   分拣微管连接蛋白19
  SNX4   NM_003794   分拣微管连接蛋白4
  SNX9   NM_016224   分拣微管连接蛋白9
  SOCS3   NM_003955   细胞因子信号转导抑制物3
  SOCS4   NM_080867   细胞因子信号转导抑制物4
  SOD3   NM_003102   超氧化物歧化酶3，胞外
  SORBS1   NM_015385   含山梨糖和SH3结构域1同种型2
  SORCS2   NM_020777   VPS10结构域受体蛋白SORCS2
  SOST   NM_025237   硬化蛋白前体
  SOX10   NM_006941   SRY(性别决定区Y)盒10
  SOX4   NM_003107   SRY(性别决定区Y)盒4
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SOX6   NM_017508   SRY(性别决定区Y)盒6同种型1
  SOX9   NM_000346   转录因子SOX9
  SP1   NM_138473   Sp1转录因子
  SP2   NM_003110   Sp2转录因子
  SP7   NM_152860   成骨发育因子
  SPAG11   NM_058200   精子相关抗原11同种型G前体
  SPARC   NM_003118   分泌的蛋白，酸性，富半胱氨酸
  SPATA12   NM_181727   精子发生相关12
  SPATA2   NM_006038   精子发生相关2
  SPATA20   NM_022827   精子蛋白SSP411
  SPATA3   NM_139073   睾丸和精子发生细胞凋亡
  SPBC24   NM_182513   纺锤体极体组分24同源蛋白
  SPCS2   NM_014752   信号肽酶复合体亚基2同源蛋白
  SPDEF   NM_012391   含ets的SAM点结构域转录
  SPEN   NM_015001   spen同源蛋白，转录调节因子
  SPFH1   NM_006459   SPFH结构域家族，成员1
  SPG21   NM_016630   酸簇蛋白33
  SPG7   NM_003119   截瘫蛋白同种型1
  SPI1   NM_003120   脾基因座形成病毒(SFFV)前病毒
  SPINK2   NM_021114   丝氨酸蛋白酶抑制因子，Kazal型2
  SPINK5   NM_006846   丝氨酸肽酶抑制因子，Kazal型5
  SPINLW1   NM_020398   丝氨酸肽酶抑制因子样，含Kunitz和
  SPN   NM_001030288   涎福林蛋白
  SPOCK1   NM_004598   sparc/骨黏连蛋白，cwcv和kazal样结构域
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SPOCK2   NM_014767   sparc/骨黏连蛋白，cwcv和kazal样结构域
  SPON1   NM_006108   脊椎蛋白1，胞外基质蛋白
  SPOP   NM_001007226   斑点型POZ蛋白
  SPP1   NM_000582   分泌的磷蛋白1同种型b
  SPPL3   NM_139015   SPPL3蛋白
  SPRN   NM_001012508   朊病毒蛋白阴影(shadow)
  SPRR2A   NM_005988   小的富脯氨酸蛋白2A
  SPRR2B   NM_001017418   小的富脯氨酸蛋白2B
  SPRR2D   NM_006945   小的富脯氨酸蛋白2D
  SPRR2F   NM_001014450   小的富脯氨酸蛋白2F
  SPRY1   NM_005841   芽状同源蛋白1，FGF信号转导拮抗剂
  SPRY3   NM_005840   芽状同源蛋白3
  SPRYD4   NM_207344   假定蛋白LOC283377
  SPSB3   NM_080861   含SPRY结构域SOCS盒蛋白SSB-3
  SPSB4   NM_080862   含SPRY结构域SOCS盒蛋白SSB-4
  SPTB   NM_001024858   血影蛋白β同种型a
  SPTBN2   NM_006946   血影蛋白，β，非红细胞2
  SPTLC2   NM_004863   丝氨酸棕榈酰转移酶，长链碱基
  SPTY2D1   NM_194285   假定蛋白LOC144108
  SRC   NM_005417   原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC
  SRF   NM_003131   血清应答因子(c-fos血清应答
  SRGAP1   NM_020762   SLIT-ROBORhoGTPase-活化蛋白1
  SRGAP2   NM_015326   SLIT-ROBORhoGTPase活化蛋白2
  SRGAP3   NM_001033116   SLIT-ROBORhoGTPase活化蛋白3
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SRPR   NM_003139   信号识别颗粒受体(′停靠
  SRR   NM_021947   丝氨酸消旋酶
  SRXN1   NM_080725   硫氧还蛋白1同源蛋白
  SSR2   NM_003145   信号序列受体，β前体
  SSR3   NM_007107   信号序列受体γ亚基
  SSTR2   NM_001050   促生长素抑制素受体2
  SSX2IP   NM_014021   滑膜肉瘤，X断裂点2相互作用
  SSX5   NM_021015   滑膜肉瘤，X断裂点5同种型a
  SSX6   NM_173357   滑膜肉瘤，X断裂点6
  ST18   NM_014682   致瘤性阻抑18
  ST3GAL3   NM_006279   唾液腺基转移酶6同种型j
  ST6GAL1   NM_003032   唾液腺基转移酶1同种型a
  ST6GALNAC4   NM_175039   唾液腺基转移酶7D同种型a
  ST6GALNAC6   NM_013443   ST6
  ST8SIA2   NM_006011   ST8α-N-乙酰-神经氨酸苷
  STAB2   NM_017564   稳定素2前体
  STAC   NM_003149   SH3和富半胱氨酸结构域
  STAC2   NM_198993   SH3和富半胱氨酸结构域2
  STAG2   NM_006603   基质抗原2
  STARD3   NM_006804   类固醇生成急性调节性蛋白相关的
  STARD8   NM_014725   含START结构域8
  STAT1   NM_139266   信号转导和转录活化剂
  STAT3   NM_003150   信号转导和转录活化剂
  STC1   NM_003155   司腺钙蛋白1前体
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  STC2   NM_003714   司腺钙蛋白2前体
  STCH   NM_006948   应激70蛋白伴侣，
  STEAP2   NM_152999   六次跨膜上皮抗原
  STIL   NM_003035   SCL/TAL1断开基因座
  STIM1   NM_003156   基质相互作用分子1前体
  STK10   NM_005990   丝氨酸/苏氨酸激酶10
  STK25   NM_006374   丝氨酸/苏氨酸激酶25
  STK35   NM_080836   丝氨酸/苏氨酸激酶35
  STK39   NM_013233   丝氨酸苏氨酸激酶39(STE20/SPS1同源蛋白，
  STK4   NM_006282   丝氨酸/苏氨酸激酶4
  STMN3   NM_015894   SCG10样蛋白
  STOM   NM_004099   stomatin同种型a
  STON1   NM_006873   石蛋白1
  STRAP   NM_007178   丝氨酸/苏氨酸激酶受体相关
  STRBP   NM_018387   精子细胞核周RNA-结合蛋白
  STRN3   NM_014574   核自身抗原
  STS   NM_000351   类固醇-硫酸酯酶前体
  STS-1   NM_032873   Cbl-相互作用蛋白Sts-1
  STX17   NM_017919   突触融合蛋白17
  STX1A   NM_004603   突触融合蛋白1A(脑)
  STX5   NM_003164   突触融合蛋白5
  STXBP1   NM_001032221   突触融合蛋白结合蛋白1同种型b
  SUFU   NM_016169   融合抑制
  SUHW2   NM_080764   毛翅抑制物同源蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SULF1   NM_015170   硫酸酯酶1
  SULF2   NM_018837   硫酸酯酶2同种型a前体
  SULT4A1   NM_014351   磺基转移酶家族4A，成员1
  SUOX   NM_000456   亚硫酸盐氧化酶
  SUPT16H   NM_007192   染色质特异转录延伸
  SUPT6H   NM_003170   Ty6抑制物同源蛋白
  SURF1   NM_003172   饮食过量1
  SURF4   NM_033161   饮食过量4
  SURF6   NM_006753   饮食过量6
  SUV39H1   NM_003173   花斑作用抑制物3-9同源蛋白1
  SUV420H1   NM_016028   花斑作用抑制物4-20同源蛋白1同种型
  SUV420H2   NM_032701   花斑作用抑制物4-20同源蛋白2
  SV2A   NM_014849   突触囊泡糖蛋白2
  SVIL   NM_003174   超绒毛蛋白同种型1
  SVOP   NM_018711   SV2相关的蛋白
  SWAP70   NM_015055   SWAP-70蛋白
  SYN2   NM_003178   突触蛋白II同种型IIb
  SYNC1   NM_030786   syncoilin，中间体丝1
  SYNGR1   NM_004711   突触循环蛋白1同种型1a
  SYNGR2   NM_004710   突触循环蛋白2
  SYNGR3   NM_004209   突触循环蛋白3
  SYNJ1   NM_003895   突触小泡磷酸酶1同种型a
  SYNPR   NM_144642   突触孔蛋白
  SYT1   NM_005639   突触结合蛋白I
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  SYT11   NM_152280   突触结合蛋白12
  SYT13   NM_020826   突触结合蛋白XIII
  SYT15   NM_031912   突触结合蛋白XV同种型a
  SYT4   NM_020783   突触结合蛋白IV
  SYT6   NM_205848   突触结合蛋白VI
  SYT9   NM_175733   突触结合蛋白IX
  SYVN1   NM_032431   滑膜蛋白1同种型a
  TACC1   NM_006283   转化，含酸性卷曲螺旋
  TACR1   NM_001058   速激肽受体1同种型，长
  TACSTD2   NM_002353   肿瘤-相关钙信号转导2
  TAF1A   NM_005681   TBP-相关因子1A同种型1
  TAF2   NM_003184   TBP-相关因子2
  TAF5   NM_006951   TBP-相关因子5
  TAF5L   NM_001025247   PCAF相关因子65β同种型b
  TAGAP   NM_054114   T-细胞活化RhoGTPase-活化蛋白
  TAGLN   NM_001001522   转凝蛋白
  TAIP-2   NM_024969   TGF-β诱导凋亡蛋白2
  TAL1   NM_003189   T-细胞急性淋巴细胞白血病1
  TAOK1   NM_020791   TAO激酶1
  TAPBP   NM_003190   甲巯蛋白同种型1前体
  TARBP2   NM_004178   TARRNA结合蛋白2同种型b
  TARP   NM_001003799   TCRγ可选阅读框蛋白
  TAS1R1   NM_177539   甜味受体T1r同种型a
  TATDN2   NM_014760   含TatDDNase结构域2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TAX1BP3   NM_014604   Tax1(人T-细胞白血病病毒型1)
  TBC1D13   NM_018201   TBC1结构域家族，成员13
  TBC1D2   NM_018421   TBC1结构域家族，成员2
  TBC1D22B   NM_017772   TBC1结构域家族，成员22B
  TBC1D2B   NM_015079   TBC1结构域家族，成员2B
  TBC1D5   NM_014744   TBC1结构域家族，成员5
  TBCD   NM_001033052   β-微管蛋白辅因子D同种型2
  TBL1XR1   NM_024665   核受体辅阻遏物/HDAC3复合体
  TBRG1   NM_032811   转化生长因子β调节因子1
  TBX4   NM_018488   T盒4
  TCF1   NM_000545   转录因子1，肝
  TCF12   NM_003205   转录因子12同种型b
  TCF2   NM_006481   转录因子2同种型b
  TCF3   NM_003200   转录因子3
  TCF7   NM_003202   转录因子7(T-细胞特异性，
  TCOF1   NM_001008657   Treacher Collins-Franceschetti综合症1
  TCTA   NM_022171   T-细胞白血病转运改变基因
  TCTEX1D1   NM_152665   假定蛋白LOC200132
  TEF   NM_003216   促甲状腺胚胎因子
  TENC1   NM_015319   含张力蛋白样C1结构域磷酸酶
  TERT   NM_198253   端粒酶逆转录酶同种型3
  TESK1   NM_006285   睾丸特异蛋白激酶1
  TETRAN   NM_001120   四环素运输器样蛋白
  TEX13B   NM_031273   睾丸表达序列13B
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TEX261   NM_144582   睾丸表达序列261
  TEX264   NM_015926   睾丸表达序列264
 TFAP2A   NM_001032280   转录因子AP-2α同种型b
 TFCP2L1   NM_014553   LBP-9
 TFDP2   NM_006286   转录因子Dp-2(E2F二聚
 TFE3   NM_006521   转录因子结合到IGHM增强子3
 TFEB   NM_007162   转录因子EB
 TFRC   NM_003234   铁传递蛋白受体
 TGFA   NM_003236   转化生长因子，α
 TGFB3   NM_003239   转化生长因子，β3
 TGFBI   NM_000358   转化生长因子，β-诱导，68kDa
 TGFBR1   NM_004612   转化生长因子，β受体I
 TGFBR2   NM_001024847   TGF-β型II受体同种型A前体
 TGFBR3   NM_003243   转化生长因子，β受体III
 TG1F2   NM_021809   TGFB-诱导因子2
 TGM2   NM_004613   转谷氨酰胺酶2同种型a
 TGOLN2   NM_006464   高尔基体外侧/反面网络结构蛋白2
 TH   NM_000360   酪氨酸羟化酶同种型b
 TH1L   NM_198976   TH1样蛋白
 THADA   NM_198554   甲状腺腺瘤相关同种型2
 THBD   NM_000361   血栓调节蛋白前体
 THBS1   NM_003246   血小板反应蛋白1前体
 THEM4   NM_176853   硫酯酶超家族成员4同种型b
 THEM5   NM_182578   硫酯酶超家族成员5
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 THOP1   NM_003249   西梅脱寡肽酶1
 THPO   NM_000460   促血小板生成素同种型1前体
 THRA   NM_199334   甲状腺激素受体，α同种型1
 THRAP1   NM_005121   甲状腺激素受体相关蛋白1
 THSD4   NM_024817   假定蛋白LOC79875
 TICAM2   NM_021649   toll样受体衔接子分子2
 TIGD6   NM_030953   假定蛋白LOC81789
 TIMM10   NM_012456   内线粒体膜移位酶10
 TIMM13   NM_012458   内线粒体膜移位酶13
 TIMM17B   NM_005834   内线粒体膜移位酶17
 TIMM22   NM_013337   内线粒体膜移位酶22
 TIMM8A   NM_004085   内线粒体膜移位酶8
 TINP1   NM_014886   TGFβ-可诱导的核蛋白1
 TK1   NM_003258   胸苷激酶1，可溶
 TLK1   NM_012290   扰动样激酶1
 TLR4   NM_138554   toll样受体4前体
 TLX1   NM_005521   T-细胞白血病，同源框1
 TLX2   NM_016170   T-细胞白血病，同源框2
 TM4SF1   NM_014220   跨膜4超家族成员1
 TM4SF4   NM_004617   跨膜4超家族成员4
 TM9SF2   NM_004800   跨膜9超家族成员2
 TM9SF3   NM_020123   内膜蛋白emp70前体同构体
 TM9SF4   NM_014742   跨膜9超家族蛋白成员4
 TMBIM1   NM_022152   跨膜BAX抑制因子含基序1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 TMC2   NM_080751   跨膜耳蜗表达蛋白2
  TMC5   NM_024780   跨膜通道样5
  TMCC1   NM_001017395   跨膜和卷曲螺旋结构域1同种型
  TMCC3   NM_020698   跨膜和卷曲螺旋结构域3
  TMED10   NM_006827   跨膜运输蛋白
  TMEFF1   NM_003692   跨膜蛋白，含EGF样和two
  TMEM104   NM_017728   假定蛋白LOC54868
  TMEM109   NM_024092   跨膜蛋白109
  TMEM129   NM_138385   假定蛋白LOC92305
  TMEM130   NM_152913   假定蛋白LOC222865
  TMEM133   NM_032021   假定蛋白LOC83935
  TMEM141   NM_032928   跨膜蛋白141
  TMEM143   NM_018273   假定蛋白LOC55260
  TMEM144   NM_018342   假定蛋白LOC55314
  TMEM16K   NM_018075   假定蛋白LOC55129
  TMEM22   NM_025246   跨膜蛋白22
  TMEM25   NM_032780   跨膜蛋白25
  TMEM28   NM_015686   跨膜蛋白28
  TMEM29   NM_014138   假定蛋白LOC29057
  TMEM33   NM_018126   跨膜蛋白33
  TMEM35   NM_021637   跨膜蛋白35
  TMEM39A   NM_018266   跨膜蛋白39A
  TMEM43   NM_024334   跨膜蛋白43
  TMEM48   NM_018087   跨膜蛋白48
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TMEM55A   NM_018710   跨膜蛋白55A
  TMEM57   NM_018202   跨膜蛋白57
  TMEM63A   NM_014698   跨膜蛋白63A
  TMEM63C   NM_020431   跨膜蛋白63C
  TMEM79   NM_032323   假定蛋白LOC84283
  TMEM80   NM_174940   假定蛋白LOC283232
  TMEM86A   NM_153347   假定蛋白LOC144110
  TMEM87A   NM_015497   假定蛋白LOC25963
  TMEPAI   NM_020182   跨膜前列腺雄激素-诱导蛋白
  TMLHE   NM_018196   三甲基赖氨酸羟化酶，ε
  TMOD2   NM_014548   原肌球调节蛋白2(神经元)
  TMPRSS13   NM_032046   跨膜蛋白酶，丝氨酸13
  TMPRSS4   NM_019894   跨膜蛋白酶，丝氨酸4同种型1
  TMPRSS5   NM_030770   跨膜蛋白酶，丝氨酸5
  TMPRSS6   NM_153609   跨膜蛋白酶，丝氨酸6
  TMSB10   NM_021103   胸腺素，β10
  TMTC2   NM_152588   假定蛋白LOC160335
  TNFAIP1   NM_021137   肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白1
  TNFAIP8L2   NM_024575   肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白
  TNFRSF10D   NM_003840   肿瘤坏死因子受体超家族，
  TNFRSF11B   NM_002546   护骨蛋白前体
  TNFRSF14   NM_003820   肿瘤坏死因子受体超家族，
  TNFRSF19   NM_148957   肿瘤坏死因子受体超家族，
  TNFRSF19L   NM_032871   肿瘤坏死因子受体超家族，
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TNFRSF8   NM_001243   肿瘤坏死因子受体超家族，
  TNFRSF9   NM_001561   肿瘤坏死因子受体超家族，
  TNIP2   NM_024309   NF-κB活化2的A20-结合抑制因子
  TNK1   NM_003985   酪氨酸激酶，非受体，1
  TNNI1   NM_003281   肌钙蛋白I，骨骼肌，s低
  TNNI3   NM_000363   肌钙蛋白I，心
  TNP1   NM_003284   转换蛋白1(在组蛋白转换为
  TNPO2   NM_013433   转运蛋白2(输入蛋白3，核周蛋白β2b)
  TNRC4   NM_007185   含三核苷酸重复4
  TNRC6B   NM_001024843   含三核苷酸重复6B同种型2
  TNS3   NM_022748   张力蛋白样含SH2结构域1
  TNS4   NM_032865   C-端张力蛋白样
  TNT   NM_182831   假定蛋白LOC162083
  TNXB   NM_019105   生腱蛋白XB同种型1
  TOB2   NM_016272   ERBB2转导，2
  TOLLIP   NM_019009   toll相互作用蛋白
  TOM1   NM_005488   myb1靶
  TOM1L2   NM_001033551   myb1样靶2同种型1
  TOMM22   NM_020243   线粒体输入受体Tom22
  TOMM40L   NM_032174   外线粒体膜移位酶40
  top2B   NM_001068   DNA拓扑异构酶II，β异构酶
  topORS   NM_005802   拓扑异构酶I结合，精氨酸/丝氨酸丰富
  TOR1A   NM_000113   扭蛋白A
  TOR1B   NM_014506   扭蛋白家族1，成员B(扭蛋白B)
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TOR3A   NM_022371   扭蛋白家族3，成员A
  TOX   NM_014729   胸腺高移动群盒蛋白TOX
  TP53I11   NM_006034   p53-诱导蛋白
  TP53INP1   NM_033285   肿瘤蛋白p53可诱导的核蛋白1
  TP53INP2   NM_021202   肿瘤蛋白p53可诱导的核蛋白2
  TP53TG3   NM_016212   假定蛋白LOC24150
  TP73L   NM_003722   肿瘤蛋白p73样
  TPD52   NM_001025252   肿瘤蛋白D52同种型1
  TPD52L3   NM_001001875   蛋白激酶NYD-SP25同种型3
  TPI1   NM_000365   磷酸丙糖异构酶1
  TPP1   NM_000391   三肽基-肽酶I前体
  TPPP   NM_007030   脑特异蛋白p25α
  TPSAB1   NM_003294   类胰蛋白酶α/β1前体
  TPSB2   NM_024164   类胰蛋白酶β2前体
  TRAF1   NM_005658   TNF受体-相关因子1
  TRAF3IP3   NM_025228   TRAF3-相互作用JNK-活化调节剂
  TRAF7   NM_206835   环指和WD重复结构域1同种型2
  TRAFD1   NM_006700   FLN29基因产物
  TRAPPC6A   NM_024108   运输蛋白颗粒复合体6A
  TREML4   NM_198153   引发骨髓受体表达
  TRERF1   NM_018415   转录调节因子1同种型3
  TREX1   NM_032166   三个基本的修复外切核酸酶1同种型c
  TRIAD3   NM_207111   TRIAD3蛋白同种型a
  TRIB2   NM_021643  tribbles同源蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TRIM10   NM_052828  含三联基序10同种型2
  TRIM14   NM_014788  三联基序蛋白TRIM14同种型α
  TRIM2   NM_015271  含三联基序2
  TRIM21   NM_003141  52kDRo/SSA自身抗原
  TRIM22   NM_006074  含三联基序22
  TRIM25   NM_005082  含三联基序25
  TRIM29   NM_012101  三联基序蛋白TRIM29同种型α
  TRIM32   NM_012210  TAT-相互作用蛋白，72-KD
  TRIM33   NM_015906  含三联基序33蛋白同种型
  TRIM35   NM_015066  含三联基序35同种型1
  TRIM37   NM_015294  含三联基序37蛋白
  TRIM41   NM_033549  含三联基序41同种型1
  TRIM54   NM_032546  环指蛋白30同种型1
  TRIM62   NM_018207  含三联基序62
  TRIM67   NM_001004342  假定蛋白LOC440730
  TRIM68   NM_018073  环指蛋白137
  TRIM9   NM_052978  三联基序蛋白9同种型2
  TRIO   NM_007118  三功能结构域(PTPRF相互作用)
  TRMT5   NM_020810  tRNA-(N1G37)甲基转移酶
  TRPC3   NM_003305  瞬时受体电位阳离子通道，
  TRPC5   NM_012471  瞬时受体电位阳离子通道，
  TRPV4   NM_021625  瞬时受体电位阳离子通道，
  TSC1   NM_000368  结节硬化症1蛋白同种型1
  TSHR   NM_000369  甲状腺刺激激素受体同种型1
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TSHZ2   NM_173485  锌指蛋白218
  TSN   NM_004622  易位蛋白
  TSPAN14   NM_030927  四跨膜蛋白14
  TSPAN17   NM_001006616  跨膜4超家族成员17同种型c
  TSPAN18   NM_130783  四跨膜蛋白18同种型2
  TSPAN32   NM_139024  肿瘤-阻抑再转移候选物6
  TSPAN33   NM_178562  半影
  TSPYL1   NM_003309  TSPY样1
  TSPYL4   NM_021648  TSPY样4
  TSPYL5   NM_033512  TSPY样5
  TSPYL6   NM_001003937  TSPY样6
  TSR1   NM_018128  假定蛋白LOC55720
  TSSC4   NM_005706  肿瘤阻抑再转移候选物4
  TTBK1   NM_032538  tau微管蛋白激酶1
  TTC1   NM_003314  三十四肽重复结构域1
  TTC19   NM_017775  三十四肽重复结构域19
  TTL   NM_153712  微管蛋白酪氨酸连接酶
  TTLL12   NM_015140  假定蛋白LOC23170
  TTLL3   NM_015644  微管蛋白酪氨酸连接酶样家族，成员3
  TTMB   NM_001003682  假定蛋白LOC399474
  TTYH2   NM_032646  tweety2同种型1
  TTYH3   NM_025250  tweety3
  TUBA2   NM_006001   微管蛋白，α2同种型1
  TUBA4   NM_025019   微管蛋白，α4
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  TUBB   NM_178014   微管蛋白，β多肽
  TUBB1   NM_030773   β微管蛋白1，类VI
  TUFT1   NM_020127   釉丛蛋白1
  TULP1   NM_003322   桶状样蛋白1
  TULP3   NM_003324   桶状样蛋白3
  TULP4   NM_001007466   桶状样蛋白4同种型2
  TUSC5   NM_172367   LOST1
  TXN2   NM_012473   硫氧还蛋白2前体
  TXNDC13   NM_021156   含硫氧还蛋白结构域13
  TXNDC4   NM_015051   含硫氧还蛋白结构域4(内质
  TXNDC9   NM_005783   ATP结合蛋白，与细胞相关
  TXNIP   NM_006472   硫氧还蛋白相互作用蛋白
  UACA   NM_001008224   色素膜自身抗原，含卷曲螺旋结构域和
  UBAP2   NM_018449   泛素相关蛋白2
  UBASH3A   NM_001001895   含泛素相关和SH3结构域，
  UBE1   NM_003334   泛素-活化酶E1
  UBE1DC1   NM_024818   含泛素-活化酶E1-结构域
  UBE2G1   NM_003342   泛素缀合酶E2G1同种型1
  UBE2J2   NM_058167   泛素缀合酶E2，J2同种型2
  UBE2L3   NM_003347   泛素缀合酶E2L3同种型1
  UBE2NL   NM_001012989   假定蛋白LOC389898
  UBE2O   NM_022066   泛素缀合酶E2O
  UBE2Q1   NM_017582   泛素缀合酶E2Q
  UBE2R2   NM_017811   泛素缀合酶UBC3B
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  UBE2W   NM_001001481   假定蛋白LOC55284同种型1
  UBE3B   NM_183414   泛素蛋白连接酶E3B同种型b
  UBL4A   NM_014235   泛素样4
  UBL7   NM_032907   泛素样7(骨髓基质
  UBN1   NM_016936   泛核蛋白1
  UBOX5   NM_014948   含U盒结构域5同种型a
  UBP1   NM_014517   上游结合蛋白1(LBP-1a)
  UBQLN4   NM_020131   共济失调蛋白-1泛素样相互作用蛋白
  UBTF   NM_014233   上游结合转录因子，RNA
  UBXD3   NM_152376   含UBX结构域3
  UBXD8   NM_014613   含UBX结构域8
  UCN2   NM_033199   尿皮质素2前蛋白原
  UCP3   NM_003356   解偶联蛋白3同种型UCP3L
  UFD1L   NM_005659   泛素融合降解1样同种型A
  UGT3A1   NM_152404   UDP糖基转移酶3家族，多肽
  UHRF2   NM_152896   Np95样环指蛋白同种型b
  ULBP2   NM_025217   UL16结合蛋白2
  ULK1   NM_003565   unc-51样激酶1
  UNC119   NM_005148   unc119(线虫)同源蛋白同种型a
  UNC13B   NM_006377   UNC13(线虫)样
  UNC45A   NM_018671   平滑肌细胞相关蛋白-1同种型
  UNC45B   NM_001033576   心肌病相关4同种型2
  UNC5A   NM_133369   导蛋白受体Unc5h1
  UNC5C   NM_003728   unc5C
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  UNC5D   NM_080872   导蛋白受体Unc5h4
  UNC84A   NM_025154   unc-84同源蛋白A
  UNG   NM_003362   尿嘧啶-DNA糖基化酶同种型UNG1前体
  UQCR   NM_006830   泛醇-细胞色素c还原酶，6.4kDa
  UROC1   NM_144639   含尿刊酸酶结构域1
  UROS   NM_000375   尿卟啉原III合成酶
  URP2   NM_031471   UNC-112相关的蛋白2短形式
  USF1   NM_007122   上游刺激因子1同种型1
  USP15   NM_006313   泛素特异性蛋白酶15
  USP25   NM_013396   泛素特异性蛋白酶25
  USP3   NM_006537   泛素特异性蛋白酶3
  USP47   NM_017944   泛素特异性蛋白酶47
  UST   NM_005715   糖醛基-2-磺基转移酶
  UTS2D   NM_198152   含尿压素2结构域
  UTY   NM_007125   三十四肽重复蛋白同种型3
  VAMP1   NM_014231   囊泡-相关膜蛋白1同种型1
  VAMP2   NM_014232   囊泡-相关膜蛋白2
  VAMP3   NM_004781   囊泡-相关膜蛋白3
  VANGL2   NM_020335   张索样2(vangogh，果蝇)
  VAPA   NM_003574   囊泡-相关膜蛋白-相关
  VARSL   NM_020442   缬氨酰-tRNA合成酶2样
  VASH1   NM_014909   血管抑制蛋白1
  VAT1   NM_006373   囊泡胺运输蛋白1
  VAV2   NM_003371   vav2致癌基因
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  VAX1   NM_199131   前腹同源框1
  VCAM1   NM_001078   血管细胞粘附分子1同种型a
  VCL   NM_003373   黏着斑蛋白同种型VCL
  VCP   NM_007126   含缬酪肽蛋白
  VCPIP1   NM_025054   含缬酪肽蛋白(p97)/p47复合体
  VDR   NM_000376   维生素D(1，25-二羟基维生素D3)受体
  VEGF   NM_001025366   血管内皮生长因子同种型a
  VEZT   NM_017599   跨膜蛋白vezatin
  VGLL3   NM_016206   结肠癌相关的蛋白
  VISA   NM_020746   病毒-诱导信号转导接头蛋白
  VMD2   NM_004183   斑萎蛋白
  VMD2L1   NM_017682   卵黄状黄斑营养不良2样1
  VMD2L2   NM_153274   卵黄状黄斑营养不良2样2
  VMP   NM_080723   囊泡膜蛋白p24
  VPS13A   NM_001018037   液泡蛋白分选13A同种型C
  VPS13B   NM_017890   液泡蛋白分选13B同种型5
  VPS13C   NM_017684   液泡蛋白分选13C蛋白同种型1A
  VPS13D   NM_015378   液泡蛋白分选13D同种型1
  VPS24   NM_001005753   液泡蛋白分选24同种型2
  VPS36   NM_016075   液泡蛋白分选36
  VPS37A   NM_152415   肝细胞癌相关的蛋白1
  VPS37B   NM_024667   液泡蛋白分选37B
  VPS39   NM_015289   液泡蛋白分选39
  VPS41   NM_014396   液泡蛋白分选41(酵母同源蛋白)
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  VPS4A   NM_013245   液泡蛋白分选因子4A
  VPS52   NM_022553   肌动蛋白突变抑制物2样
  VSIG1   NM_182607   含V-set和免疫球蛋白结构域1
  VTCN1   NM_024626   含V-set结构域T细胞活化
  VWA1   NM_022834   冯维勒布兰德氏因子A结构域相关的蛋白
  VWCE   NM_152718   假定蛋白LOC220001
  WASF1   NM_001024934   Wiskott-Aldrich综合症蛋白家族成员
  WASF2   NM_006990   WAS蛋白家族，成员2
  WASL   NM_003941   Wiskott-Aldrich综合症基因样蛋白
  WBSCR16   NM_030798   Williams-Beuren综合症染色体区16
  WBSCR17   NM_022479   UDP-GalNAc：多肽
  WBSCR18   NM_032317   WilliamsBeuren综合症染色体区18
  WDFY3   NM_014991   含WD重复和FYVE结构域3同种型
  WDR22   NM_003861   断点簇区蛋白，子宫
  WDR23   NM_025230   WD重复结构域23同种型1
  WDR3   NM_006784   含WD重复蛋白3
  WDR33   NM_001006623   WD重复结构域33同种型3
  WDR35   NM_001006657   WD重复结构域35同种型1
  WDR37   NM_014023   WD重复结构域37
  WDR39   NM_004804   WD重复结构域39
  WDR41   NM_018268   WD重复结构域41
  WDR5B   NM_019069   WD重复结构域5B
  WDR68   NM_001003725   WD-重复蛋白
  WDR77   NM_024102   甲基转移酶复合体(methylosome)蛋白50
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  WFDC5   NM_145652   WAP四二硫化物核心结构域5前体
  WFIKKN2   NM_175575   WFIKKN2蛋白
  WHSC1   NM_007331   Wolf-Hirschhorn综合症候选1蛋白
  WHSC1L1   NM_023034   WHSC1L1蛋白同种型long
  WIPI2   NM_001033518   假定蛋白LOC26100同种型c
  WIRE   NM_133264   WIRE蛋白
  WISP2   NM_003881   WNT1可诱导的信号转导途径蛋白2
  WIT1   NM_015855   Wilms肿瘤上游附近1
  WNT1   NM_005430   无翼型MMTV整合位点家族，
  WNT2   NM_003391   无翼型MMTV整合位点家族
  WNT2B   NM_004185   无翼型MMTV整合位点家族，
  WNT5B   NM_030775   无翼型MMTV整合位点家族，
  WNT9B   NM_003396   无翼型MMTV整合位点家族，
  WTAP   NM_004906   Wilms′肿瘤1-结合蛋白同种型1
  WWC3   NM_015691   假定蛋白LOC55841
  XBP1   NM_005080   X盒结合蛋白1
  XKR5   NM_207411   XK相关的蛋白5a
  XKR9   NM_001011720   XK相关的蛋白9
  XLKD1   NM_006691   含胞外连接结构域1
  XPC   NM_004628  着色性干皮病，互补基团C
  XPO5   NM_020750  输出蛋白5
  XPO6   NM_015171  输出蛋白6
  XPR1   NM_004736  异嗜性和多嗜反转录病毒受体
  XRCC2   NM_005431  X射线修复交叉互补蛋白2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  XRCC3   NM_005432  X射线修复交叉互补蛋白3
  XRN1   NM_019001  5′-3′外切核糖核酸酶1
  XYLB   NM_005108  木酮糖激酶同源蛋白
  XYLT1   NM_022166  木糖基转移酶1
  YEATS2   NM_018023  含YEATS结构域2
  YIPF2   NM_024029  Yip1结构域家族，成员2
  YIPF5   NM_030799  平滑肌细胞相关蛋白5
  YKT6   NM_006555  YKT6v-SNARE蛋白
  YPEL1   NM_013313  开心果样1
  YPEL2   NM_001005404  开心果样2
  YPEL4   NM_145008  开心果样4
  YTHDC1   NM_001031732  剪接因子YT521-B同种型1
  YTHDF1   NM_017798  YTH结构域家族，成员1
  YWHAG   NM_012479  酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸
  YWHAZ   NM_003406  酪氨酸3/色氨酸5-单加氧酶
  YY1   NM_003403  YY1转录因子
  ZBED1   NM_004729  Ac样转座元件
  ZBTB39   NM_014830  含锌指和BTB结构域39
  ZBTB4   NM_020899  含锌指和BTB结构域4
  ZBTB40   NM_014870  含锌指和BTB结构域40
  ZBTB43   NM_014007  锌指蛋白297B
  ZBTB5   NM_014872  含锌指和BTB结构域5
  ZBTB9   NM_152735  含锌指和BTB结构域9
  ZC3H11A   NM_014827  假定蛋白LOC9877
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ZC3H12B   NM_001010888  假定蛋白LOC340554
  ZC3H3   NM_015117  锌指含CCCH型结构域3
  ZC3H7A   NM_014153  锌指含CCCH型结构域7
  ZC3H7B   NM_017590  锌指含CCCH型7B
  ZC3HAV1   NM_020119  锌指抗病毒蛋白同种型1
  ZCCHC17   NM_016505  假定S1RNA结合结构域蛋白
  ZCSL3   NM_181706  锌指，含CSL结构域3
  ZDHHC16   NM_032327  Abl-亲和蛋白2同种型1
  ZDHHC17   NM_015336  亨廷顿蛋白相互作用蛋白14
  ZDHHC18   NM_032283  锌指，含DHHC结构域18
  ZDHHC22   NM_174976  锌指，含DHHC结构域22
  ZDHHC23   NM_173570  锌指，含DHHC结构域23
  ZDHHC3   NM_016598  DHHC1蛋白
  ZDHHC8   NM_013373  锌指，含DHHC结构域8
  ZFHX2   NM_033400  锌指同源框2
  ZFHX4   NM_024721  锌指同源异型结构域4
  ZFP2   NM_030613  锌指蛋白2同源蛋白
  ZFP36   NM_003407  锌指蛋白36，C3H型，同源蛋白
  ZFP41   NM_173832  锌指蛋白41同源蛋白
  ZFP90   NM_133458  锌指蛋白90同源蛋白
  ZFP91   NM_170768  锌指蛋白91同种型2
  ZFPL1   NM_006782  锌指蛋白样1
  ZGPAT   NM_181484  锌指，CCCH型，具有G碎片结构域
  ZHX2   NM_014943  锌指和同源框2
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ZHX3   NM_015035  锌指和同源框3
  ZMPSTE24   NM_005857  锌金属蛋白酶STE24同源蛋白
  ZMYM3   NM_005096  锌指蛋白261
  ZMYM4   NM_005095  锌指蛋白262
  ZMYND11   NM_006624  锌指，含MYND结构域11同种型
  ZNF137   NM_003438  锌指蛋白137(克隆pHZ-30)
  ZNF148   NM_021964  锌指蛋白148(pHZ-52)
  ZNF16   NM_001029976  锌指蛋白16同种型2
  ZNF179   NM_007148  锌指蛋白179
  ZNF180   NM_013256  锌指蛋白180(HHZ168)
  ZNF182   NM_001007088  锌指蛋白21同种型2
  ZNF184   NM_007149  锌指蛋白184(Kruppel样)
  ZNF189   NM_003452  锌指蛋白189同种型1
  ZNF193   NM_006299  锌指蛋白193
  ZNF2   NM_001017396  锌指蛋白2同种型b
  ZNF207   NM_003457  锌指蛋白207同种型a
  ZNF213   NM_004220  锌指蛋白213
  ZNF235   NM_004234  锌指蛋白93同源蛋白
  ZNF238   NM_006352  锌指蛋白238同种型2
  ZNF248   NM_021045  锌指蛋白248
  ZNF264   NM_003417  锌指蛋白264
  ZNF274   NM_016324  锌指蛋白274同种型b
  ZNF276   NM_152287  锌指蛋白276同源蛋白
  ZNF281   NM_012482  锌指蛋白281
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ZNF282   NM_003575  锌指蛋白282
  ZNF285   NM_152354  锌指蛋白285
  ZNF3   NM_017715  锌指蛋白3同种型1
  ZNF302   NM_001012320  锌指蛋白302
  ZNF304   NM_020657  锌指蛋白304
  ZNF312   NM_018008  锌指蛋白312
  ZNF317   NM_020933  锌指蛋白317
  ZNF324   NM_014347  锌指蛋白324
  ZNF329   NM_024620  锌指蛋白329
  ZNF33B   NM_006955  锌指蛋白33B
  ZNF346   NM_012279  锌指蛋白346
  ZNF358   NM_018083  锌指蛋白358
  ZNF365   NM_199451  锌指蛋白365同种型C
  ZNF367   NM_153695  锌指蛋白367
  ZNF37A   NM_001007094  锌指蛋白37a
  ZNF395   NM_018660  锌指蛋白395
  ZNF397   NM_032347  锌指蛋白397
  ZNF398   NM_020781   锌指398同种型b
  ZNF406   NM_001029939   锌指蛋白406同种型TR-ZFAT
  ZNF418   NM_133460   锌指蛋白418
  ZNF436   NM_030634   锌指蛋白436
  ZNF445   NM_181489   锌指蛋白445
  ZNF446   NM_017908   锌指蛋白446
  ZNF449   NM_152695   锌指蛋白449
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ZNF45   NM_003425   锌指蛋白45
  ZNF471   NM_020813   锌指蛋白471
  ZNF480   NM_144684   锌指蛋白480
  ZNF493   NM_175910   锌指蛋白493
  ZNF497   NM_198458   锌指蛋白497
  ZNF501   NM_145044   锌指蛋白501
  ZNF502   NM_033210   锌指蛋白502
  ZNF510   NM_014930   锌指蛋白510
  ZNF512   NM_032434   锌指蛋白512
  ZNF513   NM_144631   锌指蛋白513
  ZNF526   NM_133444   锌指蛋白526
  ZNF530   NM_020880   锌指蛋白530
  ZNF532   NM_018181   锌指蛋白532
  ZNF540   NM_152606   锌指蛋白540
  ZNF551   NM_138347   锌指蛋白551
  ZNF553   NM_152652   锌指蛋白553
  ZNF561   NM_152289   锌指蛋白561
  ZNF562   NM_017656   锌指蛋白562
  ZNF579   NM_152600   锌指蛋白579
  ZNF580   NM_016202   锌指蛋白580
  ZNF587   NM_032828   锌指蛋白587
  ZNF600   NM_198457   锌指蛋白600
  ZNF605   NM_183238   锌指蛋白605
  ZNF614   NM_025040   锌指蛋白614
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
  ZNF621   NM_198484   锌指蛋白621
  ZNF623   NM_014789   锌指蛋白623
  ZNF628   NM_033113   锌指蛋白628
  ZNF641   NM_152320   锌指蛋白641
  ZNF644   NM_016620   锌指蛋白644同种型2
  ZNF651   NM_145166   锌指蛋白651
  ZNF652   NM_014897   锌指蛋白652
  ZNF662   NM_207404   锌指蛋白662
  ZNF671   NM_024833   锌指蛋白671
  ZNF672   NM_024836   锌指蛋白672
  ZNF689   NM_138447   锌指蛋白HIT-39
  ZNF694   NM_001012981   锌指蛋白694
  ZNF70   NM_021916   锌指蛋白70
  ZNF706   NM_016096   HSPC038蛋白
  ZNF707   NM_173831   锌指蛋白707
  ZNF710   NM_198526   锌指蛋白710
 ZNF76   NM_003427  锌指蛋白76(表达在睾丸中)
 ZNFN1A1   NM_006060  锌指蛋白，亚族1A，1(Ikaros)
 ZNFN1A4   NM_022465  锌指蛋白，亚族1A，4
 ZNFX1   NM_021035  锌指，含NFX1型1
 ZNHIT1   NM_006349  锌指，含HIT结构域1
 ZSCAN2   NM_181877  锌指蛋白29同种型1
 ZSWIM4   NM_023072  锌指，含SWIM结构域4
 ZXDB   NM_007157  锌指，X-连接的，两个B
  基因符号   参考序列转录物ID(Pruitt等人，2005) 说明
 ZXDC   NM_025112  ZXD家族锌指C
 ZYG11B   NM_024646  假定蛋白LOC79699
 ZYG11BL   NM_006336  zyg-11同源蛋白B(线虫)样
 ZZEF1   NM_015113  锌指，ZZ型，含EF手结构域1
 ZZZ3   NM_015534  锌指，含ZZ结构域3
表4.在用前体miR-34a转染后显示人癌细胞中mRNA表达水平改变的hsa-miR-34的预测靶标。
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  ABCA1   NM_005502  ATP结合盒，亚家族A成员1
  ABL1M3   NM_014945  肌动蛋白结合LIM蛋白家族，成员3
  ANK3   NM_001149  锚蛋白3同种型2
  APPBP2   NM_006380  淀粉样β前体蛋白-结合蛋白
  AQP3   NM_004925  水通道蛋白3
  AREG   NM_001657  双向调节蛋白前蛋白原
  ARHGAP1   NM_004308  RhoGTPase激活蛋白1
  ARHGDIB   NM_001175  RhoGDP解离抑制因子(GDI)β
  ARTS-1   NM_016442  1型肿瘤坏死因子受体脱落
  ATP1B3   NM_001679  Na+/K+-ATPaseβ3亚基
  ATXN1   NM_000332  共济失调蛋白1
  AXL   NM_001699  AXL受体酪氨酸激酶同种型2
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  B4GALT1   NM_001497  UDP-Gal:βGlcNAcβ1，4-
  BCL10   NM_003921  B细胞CLL/淋巴瘤10
  BIRC5   NM_001012270  杆状病毒含IAP重复蛋白5
  BRCA1   NM_007306  乳腺癌1，早发同种型
  BRD4   NM_014299  含溴区结构域蛋白4同种型短
  BTN3A2   NM_007047  嗜乳脂蛋白，亚家族3，成员A2前体
  C11orf9   NM_013279  假定蛋白LOC745
  C19orf21   NM_173481  假定蛋白LOC126353
  C1QL1   NM_006688  补体组分1，q亚成分样1
  C8orf1   NM_004337  假定蛋白LOC734
  CAP1   NM_006367  腺苷酸环化酶相关蛋白
  CASP2   NM_032982  胱天蛋白酶2同种型1前蛋白原
  CASP7   NM_001227   胱天蛋白酶7同种型α前体
  CCND1   NM_053056   周期蛋白D1
  CCND3   NM_001760   周期蛋白D3
  CDC23   NM_004661   细胞分裂周期蛋白23
  CDH17   NM_004063   钙黏着蛋白17前体
  CHES1   NM_005197   检验点抑制因子1
  CLDN1   NM_021101   紧密连接蛋白1
  COL5A1   NM_000093   α1V型胶原前蛋白原
  COL6A2   NM_058175   α2VI型胶原同种型2C2a前体
  CRIP2   NM_001312   富半胱氨酸蛋白2
  CRISPLD2   NM_031476   富半胱氨酸分泌蛋白LCCL结构域
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  CTDSPL   NM_001008392   小CTD磷酸酶3同种型1
  CTNND1   NM_001331   连环蛋白(钙黏着蛋白相关蛋白)，δ1
  CTSB   NM_001908   组织蛋白酶B前蛋白原
  CXCL1   NM_001511   趋化因子(C-X-C基序)配体1
  CXCL2   NM_002089   趋化因子(C-X-C基序)配体2
  CXCL5   NM_002994   趋化因子(C-X-C基序)配体5前体
  CYR61   NM_001554   富半胱氨酸，血管生成诱导剂，61
  DDX58   NM_014314   DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)盒多肽
  DGAT1   NM_012079   二酰基甘油O-酰基转移酶1
  DKFZp564K142   NM_032121   着床相关蛋白
  DPYSL3   NM_001387   二氢嘧啶酶样3
  E2F5   NM_001951   E2F转录因子5
  EFHD2   NM_024329   EF手结构域家族，成员D2
  EI24   NM_001007277   依托泊苷诱导的2.4同种型2
  F8   NM_000132   凝血因子VIII同种型a前体
  FAS   NM_000043   肿瘤坏死因子受体超家族，
  FBXO17   NM_024907   F-盒蛋白FBG4同种型2
  FKBP1B   NM_004116   FK506-结合蛋白1B同种型a
  FLJ14154   NM_024845   假定蛋白LOC79903
  FLJ20232   NM_019008   假定蛋白LOC54471
  FLJ20489   NM_017842   假定蛋白LOC55652
  FLOT2   NM_004475   脂阀特征蛋白2
  FLRT3   NM_013281   纤连蛋白富亮氨酸跨膜蛋白3
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  FOSL1   NM_005438   FOS样抗原1
  FOXM1   NM_021953   叉头盒M1同种型2
  FSTL1   NM_007085   抑滤泡素样1前体
  FXYD2   NM_001680   含FXYD结构域离子运输调节因子2
  GALNT7   NM_017423   多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶7
  GLS   NM_014905   谷氨酰胺酶C
  GMNN   NM_015895   孪蛋白
  GNPDA1   NM_005471   葡糖胺-6-磷酸F脱氨酶1
  GORASP2   NM_015530   高尔基体再组装堆积蛋白2
  GPR64   NM_005756   G蛋白偶联受体64
  GTSE1   NM_016426   G-2和S-期表达1
  GYG2   NM_003918   糖原蛋白2
  HDAC1   NM_004964   组蛋白脱乙酰基酶1
  HIC2   NM_015094   在癌高甲基化2
  HLX1   NM_021958   H2.0样同源异型盒1
  HMGCS1   NM_002130   3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A合成酶1
  HMGN4   NM_006353   高度移动基团核小体结合结构域
  HMMR   NM_012484   乙酰透明质酸-介导的运动受体同种型a
  IL1RL1   NM_003856   白细胞介素1受体样1同种型2
  INHBB   NM_002193   抑制素βB亚基前体
  IRF1   NM_002198   干扰素调节因子1
  ITGAM   NM_000632   整联蛋白αM前体
  ITPR2   NM_002223   肌醇1，4，5-三磷酸受体，2型
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  KCNK3   NM_002246   钾通道，亚家族K，成员3
  KCNMA1   NM_001014797   大导度钙-活化钾
  KIF11   NM_004523   驱动蛋白家族成员11
  KLC2   NM_022822   可能的驱动蛋白直向同源物，轻链2
  KLF4   NM_004235   Kruppel样因子4
  KRT20   NM_019010   水解角蛋白20
  LEPREL1   NM_018192   皮屑蛋白样1
  LGR4   NM_018490   含富亮氨酸重复G蛋白偶联
  LHX2   NM_004789   LIM同源框蛋白2
  LITAF   NM_004862   LPS-诱导的TNF-α因子
  LMAN2L   NM_030805   凝集素，甘露糖-结合2样
  LNK   NM_005475   淋巴细胞衔接蛋白蛋白
  LOC93349   NM_138402   假定蛋白LOC93349
  LPIN1   NM_145693   脂质1
  LRRC40   NM_017768   含富亮氨酸重复40
  LYST   NM_000081   溶酶体运输调节因子同种型1
  MAFF   NM_012323   转录因子MAFF
  MAP7   NM_003980   微管相关蛋白7
  MARCH8   NM_001002265   细胞免疫识别调节因子
  MCL1   NM_021960   髓细胞白血病序列1同种型1
  MET   NM_000245   met原癌基因前体
  MFN2   NM_014874   线粒体融合蛋白2
  MK167   NM_002417   单克隆抗体Ki-67识别的抗原
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  MPHOSPH6   NM_005792   M-期磷蛋白6
  MTUS1   NM_001001924   线粒体肿瘤抑制因子1同种型1
  MXD4   NM_006454   MAD4
  MYL9   NM_006097   肌球蛋白调节轻链多肽9同种型a
  NAV3   NM_014903   神经导航蛋白3
  NF2   NM_000268   神经纤维瘤蛋白2同种型1
  NFYC   NM_014223   核转录因子Y，γ
  NINJ1   NM_004148   ninjurin1
  NMT2   NM_004808   甘氨肽N-十四酰转移酶2
  NPTX1   NM_002522   神经正五聚蛋白I前体
  NR4A2   NM_006186   核受体亚家族4，群A，成员2
  NRP2   NM_003872   神经毡蛋白2同种型2前体
  NUP210   NM_024923   核孔蛋白210
  PALM2-AKAP2   NM_007203   PALM2-AKAP2蛋白同种型1
  PDCD2   NM_144781   程序细胞死亡2同种型2
  PER2   NM_022817   周期2同种型1
  PIK3CD   NM_005026   磷酸肌醇-3-激酶，催化，δ
  PODXL   NM_001018111   足细胞标记蛋白样前体同种型1
  PPL   NM_002705   斑周蛋白
  PPP1R11   NM_021959   蛋白磷酸酶1，调节(抑制因子)
  PROSC   NM_007198   脯氨酸合成酶共转录同源物
  PSME3   NM_005789   蛋白酶体激活因子亚基3同种型1
  PTPRE   NM_006504   蛋白酪氨酸磷酸酶，受体type，E
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  RAI14   NM_015577   维A酸诱导的14
  RASSF2   NM_014737   Ras结合结构域家族2
  RHEB   NM_005614   Ras同源物，脑中富含
  RIP   NM_001033002   RPA相互作用蛋白同种型1
  RRAD   NM_004165   Ras-相关糖尿病相关
  RRAS   NM_006270   相关RAS病毒(r-ras)致癌基因同源物
  SERPINE1   NM_000602   纤溶酶原激活因子抑制因子-1
  SGPP1   NM_030791   鞘氨醇-1-磷酸酶
  SGSH   NM_000199   N-磺基葡糖胺磺基水解酶(硫胺酶)
  SH3GL1   NM_003025   SH3-结构域GRB2样1
  SIRT1   NM_012238   沉默调节蛋白1
  SLC29A1   NM_004955   溶质载体家族29(核苷
  SLC6A6   NM_003043   溶质载体家族6(神经递质
  SMAD3   NM_005902   MAD，decapentaplegic母系同源物3
  SPARC   NM_003118   分泌的蛋白，酸性，富半胱氨酸
  SPFH1   NM_006459   SPFH结构域家族，成员1
  STC1   NM_003155   司腺钙蛋白1前体
  SVIL   NM_003174   超绒毛蛋白同种型1
  SWAP70   NM_015055   SWAP-70蛋白
  SYT1   NM_005639   突触结合蛋白I
  TGFBR2   NM_001024847   TGF-βtypeII受体同种型A前体
  THBD   NM_000361   凝血调制蛋白前体
  TIMM13   NM_012458   线粒体内膜移位酶13
  基因符号   参照序列转录ID(Pruitt等人，2005)  描述
  TK1   NM_003258   胸苷激酶1，可溶
  TM4SF4   NM_004617   跨膜4超家族成员4
  TMEM48   NM_018087   跨膜蛋白48
 TNFRSF9   NM_001561   肿瘤坏死因子受体超家族，
 TPD52   NM_001025252   肿瘤蛋白D52同种型1
 TPI1   NM_000365   磷酸丙糖异构酶1
 TRIM14   NM_014788   三联基序蛋白TRIM14同种型α
 TRIM22   NM_006074   含三联基序22
 TRIO   NM_007118   三功能结构域(PTPRF相互作用)
 TSN   NM_004622   易位蛋白
 TUBB   NM_178014   微管蛋白，β多肽
 UBE2L3   NM_003347   泛素-缀合酶E2L3同种型1
 UROS   NM_000375   尿卟啉原III合成酶
 VPS4A   NM_013245   液泡蛋白分选因子4A
 WHSC1   NM_007331   Wolf-Hirschhorn综合症候选物1蛋白
 XBP1   NM_005080   X-框结合蛋白1
 YKT6   NM_006555   YKT6v-SNARE蛋白
 ZNF238   NM_006352   锌指蛋白238同种型2
 ZNF281   NM_012482   锌指蛋白281
 ZNF551   NM_138347   锌指蛋白551
 ZNF580   NM_016202   锌指蛋白580
 ZNF652   NM_014897   锌指蛋白652
表3显示预测的基因靶标。其mRNA表达水平受hsa-miR-34影响的靶基因代表了通过操作其表达水平而用于治疗癌症和治疗其他疾病的特别有用的候选物。
本发明的某些实施方案包括通过使用扩增测定、杂交测定或蛋白质测定来测定一种或多种标记、基因或代表一种或多种基因的核酸片段的表达，上述的多种测定方法是本领域普通技术人员熟知的。在某些方面，扩增测定可以是定量扩增测定，诸如定量RT-PCR或类似技术。仍然在进一步的方面，杂交测定可包括阵列杂交测定或溶液杂交测定。来自标本的核酸可从标本中被标记和/或将标记的核酸与一种或多种核酸探针杂交。核酸、mRNA和/或核酸探针可与支持物偶联。此类支持物是本领域普通技术人员所熟知的，并且包括但不限于玻璃、塑料、金属或乳胶。在本发明的特殊方面，支持物可以是平面的或以小珠或本领域已知的其他几何形状或构造的形式。蛋白质一般通过免疫印迹、色谱法或质谱法或本领域普通技术人员所知晓的其他方法来测定。
本发明也涉及含有本发明的组合物或用来实施本发明的方法的组合物的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒可用来评价一种或多种标记分子，和/或表达一种或多种miRNA或miRNA抑制剂。在某些实施方案中，试剂盒含有、含有至少或含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、100、150、200或更多种与要评价的标记或要表达或调控的miRNA或miRNA抑制剂相关的探针、重组核酸、或合成核酸分子，并且可包括从中派生的任意范围或组合。试剂盒可包括多种组分，各组分可单独地包装或置于容器中，诸如管、瓶子、小瓶、注射器或其他合适的容器工具。在试剂盒中也可提供浓缩量的单个组分；在一些实施方案中，一种组分以与其在具有其他组分的溶液中相同的浓度单独地提供。各组分的浓度可作为1x、2x、5x、10x或20x或更高的倍数提供。使用本发明的探针、合成核酸、重组核酸、或非合成核酸用于治疗、预后或诊断应用的试剂盒包括为本发明的一部分。特别要考虑的是与被报道会影响本文所述的一种或多种标记基因或基因通路的生物学活性或表达的任意miRNA对应的任何此类分子。在某些方面，在一些试剂盒实施方案中包括阴性和/或阳性对照。对照分子可用来验证转染效率和/或用作细胞中转染诱导的变化的对照。
某些实施方案针对用于通过标本的核酸谱型来评价患者的病理状况或发生病理状况的危险的试剂盒，该试剂盒包括，在合适的容器装置中的两种或多种核酸杂交或扩增试剂。该试剂盒可包括用于标记标本中的核酸的试剂和/或核酸杂交试剂。杂交试剂一般包括杂交探针。扩增试剂包括但不限于扩增引物、试剂和酶。
在本发明的一些实施方案中，通过一些步骤来生成表达谱，这些步骤包括：(a)标记标本中的核酸；(b)将核酸与一定数量的探针杂交，或扩增一定数量的核酸，以及(c)测定和/或定量与探针杂交的核酸或检测和定量扩增产物，其中生成表达谱。参见美国临时专利申请第60/575,743号和美国临时专利申请第60/649,584号，以及美国专利申请系列号第11/141,707号和美国专利申请系列号第11/273,640号，所有这些文献引入本文作为参考。
本发明的各种方法涉及基于miRNA和/或标记核酸表达谱来诊断和/或评价患者的预后。在某些实施方案中，与正常或非病理细胞或组织标本中的表达水
Figure GPA00001018173201211
Figure GPA00001018173201221
Figure GPA00001018173201231
Figure GPA00001018173201241
这些方法可进一步包括下列的一个或多个步骤：(a)从患者获得标本，(b)从标本中分离核酸，(c)标记从标本中分离的核酸，以及(d)将标记的核酸与一种或多种探针杂交。本发明的核酸包括一种或多种核酸，该核酸包括至少一个具有代表表1、3、4和/或5中的一种或多种基因或标记的核酸的序列或互补序列的片段。
可考虑本文所述的任何方法或组合物可用本文所述的任何其他的方法或组合物来实现，并且不同的实施方案可组合在一起。要具体考虑的是本文所讨论的与miRNA分子、miRNA、基因有关的任何方法和组合物，以及本发明的某些实施方案包括通过使用扩增测定、杂交测定、或蛋白测定来测定一种或多种标记、基因或代表其的核酸的表达，上述的许多测定方法是本领域普通技术人员所熟知的。在某些方面，扩增测定可以是定量扩增测定，诸如定量RT-PCR或类似技术。仍然在进一步的方面，杂交测定可包括阵列杂交测定或溶液杂交测定。来自标本的核酸可从标本中被标记和/或将标记的核酸与一种或多种核酸探针杂交。核酸、mRNA和/或核酸探针可与支持物偶联。此类支持物是本领域普通技术人员所熟知的，并且包括但不限于玻璃、塑料、金属或乳胶。在本发明的特定方面，支持物可以是平面的或以小珠或本领域已知的其他几何形状或构造的形式。蛋白质一般通过免疫印迹、色谱法或质谱法或本领域普通技术人员所知晓的其他方法来测定。
本发明也涉及含有本发明的组合物或用来实施本发明的方法的组合物的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒可用来评价一种或多种标记分子，和/或表达一种或多种miRNA。在某些实施方案中，试剂盒含有、含有至少或含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、100、150、200或更多种与要评价的标记或要表达或调控的miRNA相关的探针、重组核酸、或合成核酸分子，并且可包括从中派生的任意范围或组合。试剂盒可包括多种组分，各组分可单独地包装或置于容器中，诸如管、瓶子、小瓶、注射器或其他合适的容器工具。在试剂盒中也可提供浓缩量的单个组分；在一些实施方案中，一种组分以与其在具有其他组分的溶液中相同的浓度单独地提供。各组分的浓度可作为1x、2x、5x、10x或20x或更高的倍数提供。使用本发明的探针、合成核酸、重组核酸、或非合成核酸用于治疗、预后或诊断应用的试剂盒包括为本发明的一部分。具体要考虑的是与被报道会影响本文所述的一种或多种标记基因或基因通路的生物学活性或表达的任意miRNA相对应的任意此类分子。在某些方面，在一些试剂盒实施方案中包括阴性和/或阳性对照。对照分子可用来验证转染效率和/或用作细胞中转染诱导的变化的对照。
某些实施方案针对用于通过标本的核酸谱型来评价患者的病理状况或发生病理状况的危险的试剂盒，该试剂盒包括在适当的容器工具中的两种或多种核酸杂交或扩增试剂。该试剂盒可包括用于标记标本中的核酸的试剂和/或核酸杂交试剂。杂交试剂一般包括杂交探针。扩增试剂包括但不限于扩增引物、试剂和酶。
在本发明的一些实施方案中，通过一些步骤来生成表达谱，这些步骤包括：(a)标记标本中的核酸；(b)将核酸与一定数量的探针杂交，或扩增一定数量的核酸，以及(c)测定和/或定量与探针杂交的核酸或检测和定量扩增产物，其中生成表达谱。参见美国临时专利申请第60/575,743号和美国临时专利申请第60/649,584号，以及美国专利申请系列号第11/141,707号和美国专利申请系列号第11/273,640号，所有这些文献引入本文作为参考。
本发明的各种方法涉及基于miRNA和/或标记核酸表达谱来诊断和/或评价患者的预后。在某些实施方案中，与正常或非病理细胞或组织标本中的表达水平相比较，细胞中特定基因或基因通路或一组核酸的表达水平的升高或减少与疾病状态或病理状况相关。当在被评价的生物标本中测量一种或多种核酸的表达水平，然后与正常或非病理细胞或组织标本的表达水平相比较时，此种相关性使诊断和/或预后方法能够实施。要具体考虑的是，可通过评价在本申请中讨论的任意一种或任意组的miRNA和/或核酸来为患者，尤其是那些怀疑患有或具有特定疾病或病症诸如癌症的倾向的患者生成表达谱。从患者生成的表达谱将提供关于特定疾病或病症的信息。在许多实施方案中，使用核酸杂交或扩增(例如，阵列杂交或RT-PCR)来生成表达谱。在某些方面，可将表达谱与其他诊断和/或预后试验，诸如组织学、血清中的蛋白谱和/或细胞遗传学评价结合使用。
这些方法可进一步包括下列的一个或多个步骤：(a)从患者获得标本，(b)从标本中分离核酸，(c)标记从标本中分离的核酸，以及(d)将标记的核酸与一种或多种探针杂交。本发明的核酸包括一种或多种核酸，该核酸包括至少一个具有代表表1、3、4和/或5中的一种或多种基因或标记的核酸的序列或互补序列的片段。
可考虑本文所述的任何方法或组合物可用本文所述的任何其他的方法或组合物来实现，并且不同的实施方案可组合在一起。要具体考虑的是本文所讨论的与miRNA分子、miRNA、基因和代表基因的核酸有关的任何方法和组合物可用合成核酸来实现。在一些实施方案中，合成核酸暴露于适宜条件下以使其变成加工的或成熟的核酸，诸如在生理环境下变成miRNA。最初提交的权利要求考虑要涵盖多项从属于提交的任意权利要求或提交的权利要求的组合的权利要求。
涉及有具体名称的基因(包括其代表片段)、mRNA或miRNA的本发明的任意实施方案也考虑要涵盖涉及其序列与特定miRNA的成熟序列至少80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％相同的miRNA的实施方案。
要进一步理解的是，采用速记符号使得基因或其标记、或miRNA的一般说明除非另外指明，是指其任意一个基因家族成员(由编号来区分)或其代表性片段。本领域专业技术人员要理解的是，“基因家族”是指一组具有相同的编码序列或miRNA编码序列的基因。一般来说，基因家族的miRNA成员由初步命名后的编号来识别。例如，miR-16-1和miR-16-2是miR-16基因家族的成员，并且“mir-7”是指miR-7-1、miR-7-2和miR-7-3。此外，除非另外指明，速记符号是指相关的miRNA(通过字母来区分)。这些速记符号的例外将另外说明。
贯穿本申请讨论本发明的其他实施方案。关于本发明的一个方面讨论的任意实施方案也适用于本发明的其他方面，并且反之亦然。实施例和具体实施方式部分中的实施方案被理解为本发明的实施方案，它们可应用到本发明的所有方面。
术语“抑制”、“减少”或“防止”或这些术语的任意变体，当用于权利要求和/或说明书中时包括任何可测量到的减少或完全的抑制作用以达到所需的结果。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词“a”或“an”的使用可表示“一个”的意思，但也与“一个或多个”、“至少一个”以及“一个以上”的意思一致。
贯穿本申请，术语“大约”用来表示一个数值包括被采用来测定该值的装置或方法的标准差。
虽然权利要求中术语“或”用来表示“和/或”，除非明确地指出是指仅为各备选方案或各备选方案是互斥的，但是本公开书支持意思为仅为备选方案以及“和/或”的定义。
如在本说明书和权利要求中所使用的，词“包含”(以及包含的任意形式)、“具有”(以及具有的任意形式)、“包括”(以及包括的任意形式)或“含有”(以及含有的任意形式)是包括性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
从下列的详细描述中本发明的其他目的、特征和优点将变得很明显。然而，应该理解的是，尽管指出了本发明的具体实施方案，但具体实施方式和具体实施例仅为了说明而给出，因为通过具体实施方式，对于本领域技术人员来说，本发明的精神和范围内的各种变化和改型都将变得很明显。
附图说明
下面的附图形成本说明书的一部分，并且被包括在本说明书内以进一步证明本发明的某些方面。通过参照这些附图的一张或多张附图并结合本文所给出的具体实施方案的详细描述可更好地理解本发明。
图1.相对于用阴性对照miRNA处理的细胞(100％)，用hsa-miR-34a和其它化合物处理的8个人肺癌细胞系的增殖百分比(％)。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；siEg5，针对马达蛋白驱动蛋白(motor protein kinesin)11(Eg5)的siRNA；Etopo，依托泊甙；NC，阴性对照miRNA。在图表中指示标准差。
图2.hsa-miR-34a对培养的人H226肺癌细胞数的长期作用。相同数目的H226细胞用1.6μM hsa-miR-34a(白色方形)或阴性对照miRNA(NC，黑色棱形)电穿孔，接种在常规的生长培养基上并在其中繁殖。当对照细胞汇合时(第6，17和25天)，收获细胞并计数，并用各自的miRNA再次电穿孔。计算细胞群倍增时间以及累积的细胞数，绘制在线性刻度上。箭头代表电穿孔天数。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
图3.在给予微小RNA的各种组合之后H460肺癌细胞的增殖百分比(％)。在图表中每个条形下方的正号表示miRNA存在于给药的组合中。标准差显示在图表中。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；miR-124a，hsa-miR-124a；miR-126，hsa-miR-126；miR-147，hsa-miR-147；let-7b，hsa-let-7b；let-7c，hsa-let-7c；let-7g，hsa-let-7g；Etopo，依托泊甙；NC，阴性对照miRNA。
图4.6只携带有人H460肺癌异种移植物的小鼠(n＝6)的平均肿瘤体积。可触摸肿瘤用hsa-miR-34a(白色正方形)或阴性对照miRNA(NC，黑色菱形)在11、14和17天(箭头)处理。标准偏差显示在图中。具有p值＜0.1、＜0.05和＜0.01的数据点分别通过十字、星号或圆圈指明。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
图5.hsa-miR-34a处理的人前列腺癌细胞相对于用阴性对照miRNA处理的细胞的增殖百分率(％)。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；siEg5，针对马达蛋白驱动蛋白11(Eg5)的siRNA；NC，阴性对照miRNA。在图表中指示标准差。
图6.hsa-miR-34a对培养的人PPC-1、PC3和Du145前列腺癌细胞的长期作用。相同数目的细胞用1.6μM hsa-miR-34a(白色方形)或阴性对照miRNA(NC，黑色棱形)电穿孔，接种在常规的生长培养基上并在其中繁殖。当对照细胞汇合时(PPC-1为第4和第11天，PC3和Du145为第7和14天)，收获细胞并计数，并用各自的miRNA再次电穿孔。计算细胞群倍增时间以及累积的细胞数，绘制在线性刻度上。箭头代表电穿孔天数。用PC3和Du145进行的实验进行三次重复。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
图7.7只携带有人PPC-1前列腺癌异种移植物的小鼠(n＝7)的平均肿瘤体积。人PPC-1前列腺癌细胞用hsa-miR-34a(白色正方形)或阴性对照miRNA(NC，黑色菱形)在0、7、13、20和25天(箭头)处理。肿瘤生长通过测径器度量进行测定32天。标准差显示在图表中。所有产生的数据点p值＜0.01。从第22天获得的数据以圆圈指出。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
图8.从用阴性对照miRNA(右)或hsa-miR-34a(左)处理的PPC-1前列腺癌细胞发生的肿瘤的组织学。图像显示用苏木精和曙红染色的肿瘤。箭头指出了看似有活性细胞的袋。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
图9.用阴性对照miRNA(上图)或hsa-miR-34a(底部图)处理的PPC-1肿瘤的免疫组织化学。对于hsa-miR-34a处理的肿瘤，分析局限于具有图8中所示的可能有活性的细胞的区域。左图显示了用苏木精和曙红(H&E)染色的肿瘤细胞。中心的图像显示了用针对Ki-67抗原的抗体进行的免疫组织化学分析(黑斑点区域)；右图显示了用抗胱天蛋白酶3进行的免疫组织化学分析。具有增加凋亡活性的区域用箭头示例性标出。缩写：miR-34a，hsa-miR-34a；NC，阴性对照miRNA。
具体实施方式
本发明针对与基因和由被鉴定基因的表达所代表的与这些基因相关的生物通路的鉴定和表征相关的组合物和方法，以及该基因和生物通路相关的miRNA在治疗、预后和诊断应用中的应用，尤其是那些与评价和/或鉴定与miR-34表达或其异常表达直接或间接相关的病理状况相关的方法和组合物。
在某些方面，本发明针对用于评价、分析和/或治疗细胞或受试者的方法，在该细胞或受试者中，作为miR-34家族成员(包括但不限于SEQ ID NO：1至SEQID NO：71)的任意一员或组合的表达增加或减少的结果，某些基因的表达减少或增加(相对于正常)和/或作为其表达增加或减少的结果，基因表达增加(相对于正常)。表达谱和/或对miR-34表达或抑制的反应可作为指示疾病或具有病理状态诸如癌症的个体的指标。
以所列举的miRNA或所列举的标记(包括其核酸代表)的任意一种或组合为特征的预后测定可用于评价患者以确定任何治疗方案是否合适。与上面提到的诊断测定一样，规定低表达的绝对值将取决于用来测量miRNA的平台。说明用于诊断测定的相同方法可用于预后测定。
I.治疗方法
本发明的实施方案涉及当被导入进细胞中时执行内源性miRNA的活性或抑制内源性miRNA的核酸。在某些方面，核酸是合成的或非合成的miRNA。序列特异性miRNA抑制剂可用来连续地或组合地抑制细胞中一种或多种内源性miRNA的活性，以及由该内源性miRNA调控的那些基因和关联通路。
在一些实施方案中，本发明涉及在细胞中发挥miRNA或miRNA抑制剂的功能的短核酸分子。术语“短”是指单个多聚核苷酸的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、50、100、或150个核苷酸或更少的核苷酸，包括其间的所有整数或派生的范围。核酸分子一般是合成的。术语“合成的”是指在细胞中分离的且不是天然产生的核酸分子。在某些方面，序列(全部序列)和/或化学结构与天然核酸分子诸如内源性前体miRNA或miRNA分子或其互补序列有偏差。尽管在一些实施方案中，本发明的核酸不具有与天然核酸的序列相同或互补的全部序列，但该分子可包含全部或部分的天然序列或其互补序列。然而，可考虑给予细胞的合成核酸可以随后在细胞中被修饰或改变使得其结构或序列与非合成的或天然核酸诸如成熟miRNA序列相同。例如，合成核酸可以具有与前体miRNA的序列不同的序列，但该序列可以在细胞中被改变一次以与内源性、加工的miRNA或其抑制剂相同。术语“分离的”的意思是，本发明的核酸分子最初从不同的(就序列或结构而言)和不需要的核酸分子中分离出来，使得分离核酸的群体与其他多聚核苷酸分子至少大约90％同源，并且可以至少大约95、96、97、98、99或100％同源。在本发明的许多实施方案中，由于其已经在体外被合成，核酸被分离而与细胞中的内源性核酸分开。然而，要理解的是，分离核酸可以随后被混合或汇集在一起。在某些方面，本发明的合成miRNA是RNA或RNA类似物。miRNA抑制剂可以是DNA或RNA、或其类似物。本发明的miRNA和miRNA抑制剂总称为“合成核酸”。
在一些实施方案中，有长度在17和130个残基之间的miRNA或合成miRNA。本发明涉及长度为、至少为或至多为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、140、145、150、160、170、180、190、200或更多个残基(包括其间的任意整数或任意范围)的miRNA或合成miRNA分子。
在某些实施方案中，合成miRNA具有(a)“miRNA区”，其从5’至3’的序列或结合区与成熟miRNA序列的所有序列或片段相同或互补，和(b)“互补区”，其从5’至3’的序列与(a)中的miRNA序列的互补性在60％和100％之间。在某些实施方案中，这些合成miRNA也如上所述被分离。术语“miRNA区”是指合成miRNA上的与成熟、天然miRNA序列或其互补序列的全部序列至少75、80、85、90、95或100％(包括其间所有整数)相同的区域。在某些实施方案中，miRNA区是天然miRNA或其互补序列的序列或与天然miRNA或其互补序列的序列至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或100％相同。
术语“互补区”或“互补序列”是指成熟、天然miRNA序列或与成熟、天然miRNA序列至少60％互补的核酸的区域或模拟物。互补区具有或至少具有60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或100％或其中派生的任意范围的互补性。对于单个多聚核苷酸序列，作为miRNA区和互补区之间化学键合的结果，可以有发夹环结构。在其他实施方案中，互补区在不同的核酸分子上，而不是在miRNA区上，在此情况下，互补区在互补链上，并且miRNA区在活性链上。
在本发明的其他实施方案中，有为miRNA抑制剂的合成核酸。miRNA抑制剂的长度在大约17-25个核苷酸之间，并且包括与成熟miRNA的5’-3’序列至少90％互补的5’-3’序列。在某些实施方案中，miRNA抑制剂分子的长度为17、18、19、20、21、22、23、24、或25个核苷酸，或其间派生的任意范围。此外，miRNA抑制剂可具有与成熟miRNA，尤其是成熟的、天然miRNA的5’-3’序列的序列或与成熟的、天然miRNA的5’-3’序列是或至少是70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或100％(或其中派生的任意范围)互补的序列(从5’-3’)。本领域技术人员能够使用与成熟miRNA的序列互补的一部分miRNA序列作为miRNA抑制剂的序列。此外，核酸序列的该部分可被改变使得它仍然包括与成熟miRNA的序列的适当百分比的互补性。
在本发明的一些实施方案中，合成miRNA或抑制剂含有一个或多个设计元件。这些设计元件包括但不限于：(i)在互补区的5’末端处核苷酸的磷酸根或羟基的取代基团；(ii)在互补区的最前或最后1-6个残基中的一个或多个糖修饰；或，(iii)在互补区的3’端处最后1-5个残基中一个或多个核苷酸与miRNA区的相应核苷酸之间的非互补性。许多设计修饰作用在本领域中是公知的，见下。
在某些实施方案中，合成miRNA在其互补区的5’端处有一个其中磷酸根和/或羟基基团已经被另一化学基团取代的核苷酸(称为“取代设计”)。在一些情况下，磷酸根基团被取代，而在其他情况下，羟基基团被取代。在特定的实施方案中，取代基团是生物素、胺基、低级烷胺基团、乙酰基、2’O-Me(2’氧-甲基)、DMTO(具有氧的4，4’-二甲氧三苯甲基)、荧光素、硫醇或吖啶，尽管其他取代基团对于本领域专业技术人员是公知的并也可使用。此设计元件也可用于miRNA抑制剂。
其他的实施方案涉及在互补区的最前或最后1-6个残基中具有一个或多个糖修饰的合成miRNA(称为“糖取代设计”)。在某些情况下，在互补区的最前1，2、3、4、5、6或更多个残基或其中派生的任意范围的残基中有一个或多个糖修饰。在其他的情况下，在互补区的最后1，2、3、4、5、6或更多个残基中有一个或多个糖修饰，或在其中派生的任意范围的残基中有一个糖修饰。要理解的是，术语“最前”和“最后”是关于从该区的5’端至3’端的残基顺序。在特定的实施方案中，糖修饰是2’O-Me修饰。在进一步的实施方案中，在互补区的最前或最后2-4个残基或互补区的最前或最后4-6个残基中有一个或多个糖修饰。此设计元件也可用于miRNA抑制剂。因此，如上所述，miRNA抑制剂在5’末端处的核苷酸上具有此设计元件和/或取代基团。
在本发明的其他实施方案中，有其中在互补区的3’端处的最后1-5个残基中的一个或多个核苷酸不与miRNA区的相应核苷酸互补(“非互补性”)(称为“非互补设计”)的合成miRNA或抑制剂。非互补性可以在互补miRNA的最后1、2、3、4和/或5个残基中。在某些实施方案中，互补区中的至少2个核苷酸具有非互补性。
可考虑本发明的合成miRNA具有一个或多个取代、糖修饰或非互补性设计。在某些情况下，合成RNA分子具有它们中的两个，而在其他这些分子中的适当位置具有所有三种设计。
miRNA区和互补区可以在相同或单独的多聚核苷酸上。在它们包含在相同的多聚核苷酸上或之中的情况下，将认为miRNA分子为单个多聚核苷酸。在不同区域在不同的多聚核苷酸上的实施方案中，将认为合成miRNA由两个多聚核苷酸组成。
当RNA分子为单个多聚核苷酸时，在miRNA区和互补区之间可以有连接子区。在一些实施方案中，作为miRNA区和互补区之间键合的结果，单个多聚核苷酸能够形成发夹环结构。连接子组成发夹环。可考虑在一些实施方案中，连接子区的长度是、至少是或至多是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个残基，或其中派生的任意范围的残基。在某些实施方案中，连接子的长度在3和30个(含)残基之间。
除了具有miRNA或抑制剂区和互补区以外，在该区域的5’或3’端处还可以有侧翼序列。在一些实施方案中，在这些区域的一侧或两侧的侧翼有或至少有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个核苷酸或更多个核苷酸，或其中派生的任意范围的核苷酸。
本发明的方法包括减少或消除细胞中一种或多种miRNA的活性，该方法包括将miRNA抑制剂(本文中通常可描述为miRNA，这样在适当的地方，miRNA的描述也将指miRNA抑制剂)导入进细胞中；或在细胞中提供或增强一种或多种miRNA的活性。本发明也涉及通过为细胞提供特定的核酸，诸如特定的合成miRNA分子或合成miRNA抑制剂分子来诱导某种细胞特性。然而，在本发明的方法中，miRNA分子或miRNA抑制剂没有必要是合成的。它们可以具有与天然miRNA相同的序列，或它们可以不具有任何设计修饰作用。在某些实施方案中，如上所述，miRNA分子和/或miRNA抑制剂是合成的。
提供给细胞的特定核酸分子被理解为对应于细胞中的特定miRNA，并且由此，细胞中的miRNA被称为“对应的miRNA”。在指定的miRNA分子被导入进细胞的情况下，对应的miRNA将被理解为被诱导的或被抑制的miRNA或被诱导的或抑制的miRNA功能。然而，可考虑被导入进细胞中的miRNA分子不是成熟miRNA，而是能够在适当的生理条件下变成成熟miRNA或发挥成熟miRNA的功能。在特定的对应的miRNA被miRNA抑制剂抑制的情况下，特定的miRNA将被称为“靶miRNA”。可考虑可涉及多个对应的miRNA。在特定的实施方案中，多于一个的miRNA分子被导入进细胞中。此外，在其他实施方案中，多于一个的miRNA分子被导入进细胞中。此外，(多个)miRNA分子和(多个)miRNA抑制剂的组合可被导入进细胞中。本发明人考虑到miRNA的组合可作用于具有异常表型的细胞的细胞通路中的一个或多个点，并且此类组合对于靶细胞具有较高的功效而不负面地影响正常细胞。由此，miRNA的组合可对受试者或患者具有最小的不良反应，同时提供充分的治疗效应，诸如改善病情、细胞的生长抑制、靶细胞的死亡、改变细胞表型或生理学、延缓细胞生长、提高对第二治疗的敏感性、提高对特定治疗的敏感性、等等。
本发明的方法包括鉴定需要诱导那些细胞特性的细胞或患者。还要理解的是，提供给细胞或生物体的一定量的合成核酸是“有效量”，其是指达到所需目标，诸如诱导特定的(多种)细胞特性所需的用量(或足够的量)。
在本发明的方法的某些实施方案中，包括向细胞提供或导入能有效达到所需生理学结果的量的对应于细胞中成熟miRNA的核酸分子。
此外，本发明的方法可涉及提供合成或非合成的miRNA分子。可考虑在这些实施方案中，该方法可以或可不被限制于提供仅一种或多种合成miRNA分子或仅一种或多种非合成的miRNA分子。由此，在某些实施方案中，本发明的方法可涉及提供合成的和非合成的miRNA分子两者。在这种情况下，最可能向细胞或多个细胞提供对应于特定miRNA的合成miRNA分子以及对应于不同miRNA的非合成miRNA分子。此外，使用一系列miRNA用马库什语言阐述的任何方法可不使用马库什语言来阐述，可代替以可分离项(即，或)描述，反之亦然。
在一些实施方案中，有减少或抑制细胞增殖的方法，该方法包括向细胞导入或提供有效量的(i)miRNA抑制剂分子或(ii)对应于miRNA序列的合成或非合成的miRNA分子。在某些实施方案中，本发明的方法涉及向细胞中导入有效量的(i)具有与一种或多种成熟miRNA的5’至3’序列至少90％互补的5’至3’序列的miRNA抑制剂分子。
本发明的某些实施方案包括治疗病理状况，尤其是癌症，例如肺癌或肝癌的方法。在一个方面，本发明的方法包括将靶细胞与一种或多种核酸、合成miRNA或包括具有所有或部分miRNA序列的至少一个核酸片段的miRNA接触。该片段可以是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30或更多个(包括其间的所有整数)核苷酸或核苷酸类似物。本发明的一个方面包括在靶细胞，诸如癌细胞内调控基因表达、miRNA表达或功能或mRNA表达或功能。
一般来说，内源性基因、miRNA或mRNA在细胞内被调控。在特定的实施方案中，核酸序列包括至少一个核酸序列与一种或多种miRNA或基因序列至少70、75、80、85、90、95、或100％相同的片段。内源性基因、miRNA或mRNA的表达或加工的调控可通过调控mRNA的加工来进行，此类加工包括细胞内的转录、转运和/或翻译。调控作用也通过对细胞、组织或器官的miRNA活性的抑制或增强实现。此类加工可影响mRNA的编码产物的表达或稳定性。仍然在其他的实施方案中，核酸序列可包括修饰的核酸序列。在某些方面，一种或多种miRNA序列可包括或包含修饰的核碱基或核酸序列。
要理解的是在本发明的方法中，通过给予细胞或生物体以一旦进入细胞内就以对应的miRNA发挥作用的核酸分子，可向细胞或其他生物物质诸如生物体(包括患者)提供对应于特定miRNA的miRNA或miRNA分子。提供给细胞的分子的形式可以不是一旦进入细胞内就作为miRNA发挥作用的形式。由此，可考虑在一些实施方案中，提供合成的miRNA或非合成的miRNA，诸如一旦进入至细胞的miRNA加工机器中就被加工称为成熟和活性miRNA的合成的miRNA或非合成的miRNA。在某些实施方案中，具体来说可考虑提供给生物物质的miRNA分子不是成熟miRNA分子，而是一旦进入至miRNA加工机器中就可被加工为成熟miRNA的核酸分子。就miRNA而言术语“非合成的”的意思是，如本文所定义的那样，miRNA不是“合成的”。此外，可考虑在涉及合成miRNA的应用的本发明的实施方案中，相应的非合成的miRNA的应用也被认为是本发明的一个方面，并且反之亦然。将要理解的是术语“提供”一种药剂用来包含将药剂“给予”患者。
在某些实施方案中，本发明的方法也包括靶向miRNA以在细胞或生物体中进行调控。术语“靶向miRNA以进行调控”的意思是将采用本发明的核酸以便调控所选择的miRNA。在一些实施方案中，使用对应于靶向的miRNA的合成或非合成的miRNA来完成调控作用，该调控作用能有效地向细胞或生物体提供靶向的miRNA(正向调控)。在其他实施方案中，使用miRNA抑制剂来完成调控作用，该调控作用能有效地在细胞或生物体中抑制靶向的miRNA(负向调控)。
在一些实施方案中，被靶向的要被调控的miRNA是影响疾病、病症或通路的miRNA。在某些实施方案中，miRNA被靶向，因为通过靶向的miRNA的负向调控可提供治疗作用。在其他的实施方案中，miRNA被靶向，因为通过靶向的miRNA或其靶标的正向调控可提供治疗作用。
在本发明的某些方法中，进一步具有将所选择的miRNA调节物给予需要与靶向的miRNA的调控相关的治疗或需要本文所讨论的生理学或生物学结果(诸如关于特定的细胞通路或导致细胞活力的类似下降)的细胞、组织、器官或生物体(总称为“生物物质”)的步骤。因此，在本发明的一些方法中，具有鉴定需要可由(多种)miRNA调节物提供的治疗的患者的步骤。可考虑在一些实施方案中可给予有效量的miRNA调节物。在特定的实施方案中，具有赋予生物物质的治疗益处，其中“治疗益处”是指与疾病或病症相关的一种或多种状况或症状的改善或关于疾病的预后、持续时间或状态的改善。可考虑治疗益处包括但不限于疼痛减轻、发病率下降、症状减轻。例如，关于癌症，可考虑治疗益处可以是抑制肿瘤生长、预防转移、减少转移灶数目、抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞死亡、抑制癌细胞附近的血管生成、诱导癌细胞的凋亡、疼痛减轻、减少复发的危险度、诱导癌细胞的化学或放射敏感性、延长生命、和/或延缓与癌症直接或间接相关的死亡。
此外，可考虑miRNA组合物可作为治疗的一部分结合以传统治疗或预防药剂提供给患者。而且，可考虑在治疗的上下文中讨论的任何方法可预防性地应用，尤其是在被鉴定有可能需要该治疗或处于需要治疗的病症或疾病的风险中的患者中。
另外，本发明的方法涉及应用对应于miRNA的一种或多种核酸和治疗药物。该核酸可增强药物的作用或功效、减少任何副作用或毒性、改变其生物利用度、和/或减少用药量或所需的次数。在某些实施方案中，治疗药物是癌症治疗药物。因此，在一些实施方案中，具有治疗患者癌症的方法，该方法包括给予患者以癌症治疗药物和有效量的能提高癌症治疗药物的功效或保护非癌细胞的至少一种miRNA分子。癌症治疗也包括具有基于化疗和放疗两种治疗的多种联合治疗。联合化疗包括但不限于，例如，5-氟尿嘧啶、阿仑单抗、氨柔比星、贝伐单抗、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、顺铂(CDDP)、卡铂、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、EGFR抑制剂(吉非替尼和西妥昔单抗)、甲基苄肼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布(celecoxib))、环磷酰胺、阿糖胞苷、异磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、达沙替尼、柔红霉素、地塞米松、多西他塞、多柔比星(阿霉素)、EGFR抑制剂(吉非替尼和西妥昔单抗)、埃罗替尼、雌激素受体结合剂、依托泊甙(VP16)、依维莫司、法呢基蛋白转移酶抑制剂、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、替伊莫单抗、异磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、larotaxel、拉帕替尼、洛那法尼、氮芥、美法仑、甲氨喋呤、丝裂霉素、诺维本、亚硝基脲、诺考达唑、奥沙利铂、紫杉醇、普卡霉素、甲基苄肼、雷洛昔芬、利妥西单抗、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、紫杉酚、多烯紫杉醇、西罗莫司脂化物、替吡法尼、托西莫单抗、反式铂、曲妥珠单抗、长春碱、长春新碱或长春瑞滨或前述药物的任意类似物或衍生变体。
一般来说，可给予miRNA的抑制剂以降低内源性miRNA的活性。例如，可向细胞提供能增加细胞增殖的miRNA分子抑制剂以增加增殖或可向细胞提供此类分子的抑制剂以减少细胞增殖。对于使用本文所公开的不同miRNA分子和miRNA抑制剂所观察到的不同生理学效应，本发明考虑了这些实施方案。这些实施方案包括但不限于下面的生理学效应：增加或减少细胞增殖、增加或减少凋亡、增加转化、增加或减少细胞活力、活化或抑制激酶(例如，Erk)ERK、活化/诱导或抑制hTert、抑制促生长通路的刺激(例如，Stat 3信号传导)、减少或增加活细胞数量、以及增加或减少在细胞周期的特定时期的细胞数量。通常考虑本发明的方法要包括提供或导入对应于一种或多种不同的miRNA分子的一种或多种不同的核酸分子。可考虑可提供或导入下列的、至少下列的或至多下列的数量的不同的核酸或miRNA分子：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中派生的任意范围。这也应用于可被提供或导入进细胞中的不同miRNA分子的数量。
II.药物制剂和递送
本发明的方法包括有效量的miRNA或编码其的表达载体的递送。药物制剂的“有效量”通常被定义为足以可检测地和重复地达到所宣称的所需结果的量，例如改善、减少或最小化或限制疾病或其症状的程度。可应用其他更严格的定义，包括消除、根除或治愈疾病。
A.给药
在某些实施方案中，需要杀死细胞、抑制细胞生长、抑制转移、减少肿瘤或组织大小、和/或逆转或减少细胞恶性或疾病表型。很自然地，给药途径将随着要靶向的病灶或部位的位置和特性而变化，并且包括，例如，皮内给药和制剂、皮下给药和制剂、区域给药和制剂、胃肠外给药和制剂、静脉内给药和制剂、肌内给药和制剂、鼻内给药和制剂、全身给药和制剂和口服给药和制剂。对于散在、实体、易达到的肿瘤或其他易达到的靶区域，特别地考虑直接注射、肿瘤内注射或注射入肿瘤血管中。也可以适合进行局部、区域或全身给药。对于＞4cm的肿瘤，要给药的体积将为大约4-10ml(优选10ml)，而对于＜4cm的肿瘤，将使用大约1-3ml(优选3ml)的体积。
作为单一剂量递送的多次注射包括大约0.1-大约0.5ml体积。本发明的组合物可向肿瘤或靶向部位多次注射给药。在某些方面，注射可以隔开大约1cm的间隔。
在外科手术的情况下，本发明可在手术前使用以使不能手术的肿瘤受试者能接受切除术。可选的是，本发明可在手术时、和/或之后使用以治疗残留病灶或转移性疾病。例如，被切除的肿瘤床可用包括miRNA或其组合的制剂注射或灌注。例如，可通过留置在手术部位植入的导管而在切除术后继续给药。也考虑手术后周期性治疗。也考虑连续灌注表达载体或病毒载体。
当适当时也可应用连续给药，例如，在肿瘤或其他不需要的受累区域被切除时，并且治疗肿瘤床或靶向部位以消除残留的微小疾病。考虑经注射器或导管的递送。在初始治疗之后，这种连续灌注可持续大约1-2小时、大约2-6小时、大约6-12小时、大约12-24小时、大约1-2天、大约1-2周或更长的时段。通常，经连续灌注的治疗组合物的剂量将等同于单次或多次注射所给予的剂量，在进行灌注的时间段期间进行调整。
治疗方案也可以改变，并且经常取决于肿瘤类型、肿瘤位置、免疫状况、靶部位、疾病进展以及患者的健康状况和年龄。某些肿瘤类型将需要更强力的治疗。临床医生最适合于根据治疗制剂的已知功效和毒性(如果有的话)来作出这种决定。
在某些实施方案中，被治疗的肿瘤或受累区域可以是，至少最初是不可切除的。由于边缘处的收缩或通过消除某些特别的侵袭性部分，使用本发明的组合物的治疗可增加肿瘤的可切除性。在治疗后，有可能实施切除术。切除术之后的其他治疗可用来消除肿瘤或靶向部位处的微小残留疾病。
治疗可包括各种“单位剂量”。单位剂量被定义为含有预定量的(多种)治疗组合物。要被给药的量、以及特定途径和制剂是临床领域技术人员所公知的。单位剂量不需要作为单次注射来进行给药，而是可包括在一定时间段内的连续输注。关于本发明的病毒组分，单位剂量可适当地以μg或mgmiRNA或miRNA模拟物的方式来描述。可选的是，指定的量可以是作为每天的平均剂量、每周的平均剂量或每月的平均剂量来给药的量。
miRNA可以大约或至少大约0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000μg或mg、或其中派生的任意范围的剂量或更多的剂量给予患者。可选的是，指定的量可以是作为每天的平均剂量、每周的平均剂量或每月的平均剂量来给药的量，或可以mg/kg的形式来表述，其中kg是指患者的重量，并且mg如上所指定。在其他的实施方案中，指定的量是上面所讨论的任意数目，但表述为mg/m2(指肿瘤大小或患者表面积)。
B.可注射组合物和制剂
在一些实施方案中，用于递送miRNA或编码其的表达载体或其组合的方法是经全身给药的方法。然而，本文所公开的药物组合物也可经胃肠外、皮下、直接、气管内、静脉内、皮内、肌内或甚至腹膜内给药，如美国专利第5,543,158号；第5,641,515号和第5,399,363号中所述(每篇专利均具体地全部引入本文作为参考)。
核酸的注射液可通过注射器或用于注射溶液的任何其他方法来递送，只要核酸和任何相关的组分可通过注射所需的特定规格的针。注射系统也已被说明用于基因治疗中，其允许在任何深度精确地多次注射预定量的溶液(美国专利第5,846,225号)。
活性化合物作为游离碱或药理学可接受的盐类的溶液可在水中适当地与表面活性剂诸如羟丙纤维素混合而制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇、其混合物以及油中进行制备。在普通的储存和应用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(美国专利第5,466,468号，具体地全部引入本文作为参考)。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是达到易于注射的程度的流体。在制造和储存的条件下，其必须是稳定的，并且必须被防腐以避免微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等等)、其适当的混合物、和/或植物油的溶剂或分散介质。例如，可通过使用包衣，诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如，糖类或氯化钠。可通过在组合物中使用延缓吸收的药剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射组合物的吸收。
在某些制剂中，采用水基制剂，而在其他制剂中，其可以是脂基的。在本发明的特定实施方案中，包括肿瘤抑制蛋白或其编码核酸的组合物是在水基制剂中。在其他的实施方案中，该制剂是脂质的。
对水溶液的胃肠外给药，例如，如果需要溶液应当适当被缓冲，并且首先使用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂成为等渗的。这些特定的水溶液特别适合用于静脉内、肌内、皮下、肿瘤内、病灶内和腹膜内给药。关于这一点，根据本公开书，可采用的无菌水性介质是本领域专业技术人员所公知的。例如，一个剂量可溶解在1ml等渗NaCl溶液中，并且加入至1000ml皮下输液液体中或在计划的输注部位注射，(参见，例如，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”第15版，第1035-1038页和第1570-1580页)。剂量的一些变化必然地取决于被治疗的受试者的状况。无论如何，负责用药的人都要对单个受试者确定合适的剂量。而且，对于人类的给药，制剂应当满足如FDA生物制品部所要求的无菌性、致热原性、一般安全性、以及纯度标准。
如本文所使用的，“载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、运载体、包衣、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂、缓冲剂、载体溶液、混悬剂、胶体等。这些介质和药剂在药物活性物质中的应用在本领域中是公知的。除了任何常规介质或药剂与活性成分不相容以外，考虑其在治疗组合物中的应用。也可将辅助活性成分掺入至组合物中。
短语“药学可接受的”是指当给予人体时不产生过敏反应或类似的不良反应的分子实体和组合物。
(多种)核酸以与剂型相容的方式给药，并且其用量在治疗上是有效的。要给药的量取决于要治疗的受试者，包括，例如，疾病或癌症的侵袭性、任何(多个)肿瘤或病变的大小、先前的或其他的疗程。需要给药的活性成分的精确用量取决于医生的判断。用于初始给药和后续给药的适宜方案也是可变的，但其代表是初始给药后紧跟着其他的给药。作为单一剂量这种给药可以是全身给药，在横跨10、20、30、40、50、60分钟，和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多小时，和/或1、2、3、4、5、6、7天或更长的时间段内连续给药。而且，给药可以通过定时释放或缓释机制，由制剂和/或给药模式来实现。
用于递送核酸的各种方法描述在如Sambrook等，1989和Ausubel等1994。这样的核酸递送系统包括期望的核酸，例如包括但不限于或者“裸露”形式的“裸露”核酸或者配制在适于递送的载体中，例如作为与阳离子或形成脂质体的脂的复合物或者作为载体的组分或者作为药物组合物的组分。核酸递送系统可以直接递送如通过与细胞接触或间接递送如通过任何生物过程的作用递送给细胞。例如但不限于，核酸递送系统可以通过胞吞作用、受体靶向作用、与天然的或合成的细胞膜片段偶联、物理途径如电穿孔、核酸递送系统与聚合物载体如控制释放膜或纳米颗粒或微米颗粒或生物相容分子或生物降解分子结合、用载体递送给细胞。另外使用技术如抗体相关的靶向作用和抗体介导的病毒载体固定可以将核酸递送系统提供给细胞。
C.联合治疗
在某些实施方案中，本发明的组合物和方法涉及miRNA或编码其的表达载体。这些miRNA组合物可与第二治疗联合使用以增强miRNA治疗的效果，或提高被采用的另一治疗的疗效。这些组合物将以能有效达到预期效应的组合量来提供，上述预期效应诸如杀死癌细胞和/或抑制细胞增殖。此过程可涉及将细胞与miRNA或第二治疗同时或在不同的时间接触。这可以通过将细胞与一种或多种包括一种或多种药剂的组合物或药物制剂接触，或通过将细胞与两种或多种不同的组合物或制剂接触来完成，其中一种组合物提供：(1)miRNA；和/或(2)第二治疗。可给予的第二组合物或方法包括化学治疗、放射治疗、外科治疗、免疫治疗或基因治疗。
可考虑可在相互之间大约12-24h内，且更优选在相互之间大约6-12h内为患者提供miRNA治疗和第二治疗。然而，在一些情况下，可能需要显著地延长治疗的时间期限，其中在分别给药之间经过几天(2、3、4、5、6或7)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
在某些实施方案中，疗程将持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90天或更长的时间。可考虑一种药剂可在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、和/或90天、其任意组合时给予，并且另一药剂在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、和/或90天、或其任意组合时给予。在一天(24小时时段)内，可给予患者一次或多次(多种)药剂的给药。而且，在一段疗程之后，可考虑在哪一段时间不给予治疗。此时间段可以持续1、2、3、4、5、6、7天，和/或1、2、3、4、5周，和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12月或更长时间，取决于患者的状况，诸如其预后、力量、健康状况等等。
可采用各种组合，例如miRNA治疗为“A”，且第二治疗为“B”：A/B/A  B/A/B  B/B/A  A/A/B  A/B/B  B/A/A  A/B/B/B  B/A/B/BB/B/B/A  B/B/A/B  A/A/B/B  A/B/A/B  A/B/B/A  B/B/A/AB/A/B/A  B/A/A/B  A/A/A/B  B/A/A/A  A/B/A/A  A/A/B/A
本发明的任意化合物对患者的给药或治疗将遵循这些化合物给药的一般方案，如果有的话，考虑载体或任何蛋白或其他药剂的毒性。因此，在一些实施方案中，具有监测由联合治疗产生的毒性的步骤。期望如需要将重复治疗周期。也可考虑各种标准治疗以及外科手术可与所述的治疗联合应用。
在具体的方面，如本文所述，可考虑采用第二治疗，诸如化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科治疗或其他基因治疗与本文所述的miRNA治疗相结合。
1.化学治疗
根据本发明可使用很多种化学治疗药物。术语“化学治疗”是指使用药物治疗癌症。“化学药物”用来表示在治疗癌症中给药的化合物或组合物。这些药剂或药物通过其在细胞内的活性模式来分类，例如，它们是否影响细胞周期以及它们影响细胞周期的哪个阶段。可选的是，可基于药剂直接交联DNA、嵌入DNA中、或通过影响核酸合成来诱导染色体和有丝分裂畸变的能力，来对药剂进行定性。大多数化学药物分为下列的几类：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和亚硝基脲。
a.烷化剂
烷化剂是直接与基因组DNA相互作用以防止癌细胞增殖的药物。此类化学药物代表了影响细胞周期的所有阶段的药剂，即，它们是非阶段特异性的。烷化剂可被用来治疗慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、以及乳腺、肺和卵巢的特定癌症。它们包括：白消安、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺(环磷氮芥)、达卡巴嗪、异磷酰胺、氮芥(mustargen)和美法仑。曲格列酮可被用来与这些烷化剂的任意一种或多种联合治疗癌症。
b.抗代谢药物
抗代谢药物破坏DNA和RNA合成。不象烷化剂，它们特定地在S期期间影响细胞周期。除了乳腺、卵巢和胃肠道肿瘤以外，它们已经被用来对抗慢性白血病。抗代谢药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨、吉西他滨、和甲氨蝶呤。
5-氟尿嘧啶(5-FU)的化学名称为5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。其作用机制被认为是通过阻断脱氧尿苷酸至胸腺嘧啶脱氧核苷酸的甲基化反应。因此，5-FU干扰脱氧核糖核酸(DNA)的合成，并且较小程度地抑制核糖核酸(RNA)的形成。由于DNA和RNA对于细胞分裂和增殖是必要的，因此认为5-FU的作用是产生胸腺嘧啶核苷缺乏，导致细胞死亡。因此，5-FU的作用见于迅速分裂的细胞中，迅速分裂是转移性癌症的特征。
c.抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素同时具有抗菌活性和细胞毒活性。这些药物也通过化学性地抑制酶类和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA。这些药剂不是阶段特异性的，因此它们在细胞周期的所有时期中均发挥作用。因此，它们广泛用于多种癌症。抗肿瘤抗生素的实例包括博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、和伊达比星，它们中的一些在下面更详细地进行讨论。这些化合物广泛用于治疗肿瘤的临床应用中，它们通过静脉推注给药，对阿霉素剂量范围为以21天间隔的25-75mg/m2，对依托泊甙剂量为静脉或口服35-100mg/m2。
d.有丝分裂抑制剂
有丝分裂抑制剂包括植物生物碱和可抑制细胞分裂或有丝分裂所需的蛋白质合成的其他天然药剂。它们在细胞周期中的特定时期期间工作。有丝分裂抑制剂包括多西他塞、依托泊甙(VP16)、紫杉醇、紫杉酚、多烯紫杉醇、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
e.亚硝基脲类
亚硝基脲类，类似烷化剂，抑制DNA修复蛋白。除了脑肿瘤以外，它们用于治疗非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤。实例包括卡氮芥和洛莫司汀。
2.放射治疗
放射治疗也称为放射线治疗，其采用电离放射治疗癌症和其他疾病。电离放射沉积能量，通过损害细胞的遗传物质，损伤或破坏被治疗的区域中细胞，使这些细胞不可能继续生长。尽管放射同时损害癌细胞和正常细胞，但后者能够修复自身并且正常地发挥功能。放射治疗可用来治疗局限性实体肿瘤，诸如皮肤、舌、喉、脑、乳腺或子宫颈的癌症。其也可用来治疗白血病和淋巴瘤(分别为造血细胞和淋巴系统的癌症)。
根据本发明使用的放射治疗可包括但不限于应用γ-线、X-线和/或放射性同位素至肿瘤细胞的定向递送。也考虑其他形式的DNA损害因子，诸如微波、质子束辐射(美国专利第5,760,395号和第4,870,287号)以及紫外线照射。最可能的是，所有这些因子对DNA、DNA的前体、DNA的复制和修复以及染色体的组装和维护产生大范围的损害。X-线的剂量范围从每天50-200伦琴的剂量持续较长的时间段(3-4周)至2000-6000伦琴的单次剂量。放射性同位素的剂量范围变化范围很宽，并且取决于同位素的半衰期、发射的放射线的强度和类型，以及肿瘤细胞的摄取。放射治疗可包括应用放射标记抗体以直接向癌症部位递送各种剂量的放射线(放射免疫治疗)。一旦注射入体内，抗体主动地搜索到癌细胞，通过放射线的细胞杀伤(细胞毒)作用破坏癌细胞。这种方法可使放射线损害健康细胞的风险降至最小。
用于脑和其他肿瘤的立体定向放射外科(γ刀)不使用刀而是来自几百个不同角度的非常准确定向的γ放射治疗射线束。仅需要一次放射治疗，需要大约4-5个小时。对于此种治疗，在头部安装一个专门制造的金属框架。然后，执行数次扫描和x-线以找到需要治疗的准确区域。在脑肿瘤的放射治疗期间，患者躺着，头置于一个大的头罩中，该头罩中有几百个洞允许放射治疗射线束通过。相关的方法允许进行定位以治疗机体其他区域中的肿瘤。
3.免疫治疗
就癌症治疗而言，免疫治疗通常依赖于应用免疫效应细胞和分子以靶向和破坏癌细胞。曲妥珠单抗(HerceptinTM)是此类的一个实例。免疫效应物可以是，例如，对肿瘤细胞表面上的一些标记特异的抗体。抗体可单独地用作治疗的效应物或其可募集其他细胞来实际地发挥细胞杀伤作用。抗体也可与药物或毒素(化学药物、放射性核素、蓖麻毒素A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)交联，并且仅用作靶向药剂。可选的是，效应物可以是携带有与肿瘤细胞靶标直接或间接作用的表面分子的淋巴细胞。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。治疗模式的组合，即，直接细胞毒活性和ErbB2的抑制或减少，将在过度表达ErbB2的癌症的治疗中提供治疗益处。
在免疫治疗的一个方面，肿瘤或疾病细胞必须带有一些易于靶向的标记，即，这些标记不存在于大多数其他细胞上。存在有许多肿瘤标记，并且就本发明而言，这些标记中的任意一个可适合用于靶向。常见的肿瘤标记包括癌胚抗原、前列腺特异抗原、泌尿肿瘤相关抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层粘连蛋白受体、erb B和p155。免疫治疗的一个可选的方面是将抗癌效应与免疫刺激效应相结合。存在的免疫刺激分子也包括：细胞因子诸如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN，和趋化因子诸如MIP-1、MCP-1、IL-8，以及生长因子诸如FLT3配体。已经显示将免疫刺激分子，作为蛋白或使用基因递送与肿瘤抑制因子诸如MDA-7结合能增强抗肿瘤效应(Ju等人，2000)。而且，针对这些化合物的任意一个的抗体可用来靶向本文所讨论的抗癌剂。
目前处于研究中或应用中的免疫治疗的实例是免疫佐剂，例如，牛分枝杆菌、恶性疟原虫、二硝基氯苯和芳香族化合物(美国专利第5,801,005号和第5,739,169号；Hui和Hashimoto，1998；Christodoulides等人，1998)，细胞因子治疗，例如干扰素α、β和γ；IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998；Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)，基因治疗，例如，TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin等人，1998；Austin-Ward和Villaseca，1998；美国专利第5,830,880号和第5,846,945号)以及单克隆抗体，例如，抗神经节苷脂GM2、抗HER-2、抗p185；Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，1998；美国专利第5,824,311号)。赫赛汀(曲妥珠单抗)是阻断HER2-neu受体的嵌合(鼠-人)单克隆抗体。其具有抗肿瘤活性，并且已经被批准用于治疗恶性肿瘤(Dillman，1999)。表6是几种已知的抗癌免疫治疗剂和它们的靶的非限定列表。可考虑这些治疗中的一种或多种与本文所述的miRNA治疗可一起采用。
表6.癌免疫治疗剂和它们的靶
通用名称                靶
西妥昔单抗              EGFR
帕尼单抗                EGFR
曲妥珠单抗              erbB2受体
贝伐单抗                VEGF
阿仑单抗                CD52
吉妥单抗奥唑米星        CD33
利妥昔单抗              CD20
托西莫单抗              CD20
马妥珠单抗              EGFR
替伊莫单抗              CD20
托西莫单抗              CD20
HuPAM4                  MUC1
MORAb-009               间皮素
G250                    碳酸酐酶IX
mAb 8H98H9              抗原
M195                    CD33
Ipilimumab              CTLA4
HuLuc63                 CS1
阿仑单抗                CD53
依帕珠单抗              CD22
BC8                     CD45
HuJ591                  前列腺特异性膜抗原
hA20                    CD20
来沙木单抗              TRAIL受体-2
帕妥珠单抗              HER-2受体
Mik-β-1                IL-2R
RAV12                   RAAG12
SGN-30                  CD30
AME-133v                CD20
HeFi-1                  CD30
BMS-663513              CD137
Volociximab             抗-α5β1整联蛋白
GC1008                  TGFβ
HCD122                  CD40
希普利珠单抗            CD2
MORAb-003               叶酸受体α
CNTO328                 IL-6
MDX-060                 CD30
Ofatumumab              CD20
SGN-33                  CD33
有许多不同的方法用于癌症的被动免疫治疗。它们可被宽泛地分为以下几类：单独注射抗体；注射与毒素或化学治疗药物偶联的抗体；注射与放射性同位素偶联的抗体；注射抗独特型抗体；以及最后地，在除去骨髓中的肿瘤细胞。
4.基因治疗
还在另一个实施方案中，联合治疗涉及基因治疗，其中在给予一种或多种治疗性miRNA之前、之后或同时给予治疗性多聚核苷酸。治疗性多肽或编码核酸结合miRNA的递送可对靶组织具有综合的治疗效应。多种蛋白质包涵在本发明内，其中一些在下面说明。可与本发明结合的被靶向用于一些形式的基因治疗的各种基因包括但不限于细胞增殖的诱导物、程序性细胞死亡的调节剂、细胞因子和其他治疗核酸或编码治疗蛋白的核酸。
肿瘤抑制癌基因的作用是抑制过度的细胞增殖。这些基因的失活破坏了其抑制活性，导致无节制的增殖。可采用肿瘤抑制因子(例如，治疗多肽)p53、FHIT、p16和C-CAM。
除了p53以外，另一个细胞增殖抑制剂是p16。真核细胞细胞周期的主要转换过程是由细胞周期蛋白依赖性激酶或CDK来触发的。一种CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)调节G1的进程。该酶的活性可能是在G1晚期磷酸化Rb。CDK4的活性由活化亚单位、D-型细胞周期蛋白和抑制性亚单位，p16INK4控制，后者已经被生化表征为特异地结合并抑制CDK4并且由此可调节Rb磷酸化的蛋白(Serrano等人，1993；Serrano等人，1995)。由于p16INK4蛋白是CDK4抑制剂(Serrano，1993)，因此该基因的缺失可增加CDK4的活性，导致Rb蛋白的过磷酸化。已知p16也调节CDK6的功能。
p16INK4属于一种刚被提到的CDK抑制蛋白类型，该类蛋白也包括p16B、p19、p21WAF1和p27KIP1。p16INK4基因定位在9p21，在许多肿瘤类型中该染色体区常常被缺失。p16INK4基因的纯合子缺失和突变在人肿瘤细胞系中很常见。该证据表明p16INK4基因是肿瘤抑制基因。然而，这种解释已经受到了挑战，因为观察到在原代未培养的肿瘤中，p16INK4基因改变的频率比培养的细胞系低得多(Caldas等人，1994；Cheng等人，1994；Hussussian等人，1994；Kamb等人，1994；Mori等人，1994；Okamoto等人，1994；Nobori等人，1995；Orlow等人，1994；Arap等人，1995)。通过使用质粒表达载体转染恢复野生型p16INK4功能能减少一些人癌细胞系的集落形成(Okamoto，1994；Arap，1995)。
根据本发明可采用的其他基因包括Rb、APC、DCC、NF-1、NF-2、WT-1、MEN-I、MEN-II、zac1、p73、VHL、MMAC1/PTEN、DBCCR-1、FCC、rsk-3、p27、p27/p16融合体、p21/p27融合体、抗凝血基因(例如，COX-1、TFPI)、PGS、Dp、E2F、ras、myc、neu、raf、erb、fms、trk、ret、gsp、hst、abl、E1A、p300、参与血管生成的基因(例如，VEGF、FGF、血小板反应素、BAI-1、GDAIF、或其他受体)和MCC。
5.外科手术
大约60％的癌症患者将经历一些类型的外科手术，包括预防、诊断性或分期、治愈性和姑息性手术。治愈性手术是可与其他治疗诸如本发明的治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、基因治疗、免疫治疗和/或各种替代治疗结合使用的癌症治疗。
治愈性手术包括切除术，其中所有或部分癌组织被物理性去除、切除和/或破坏。肿瘤切除术是指物理去除至少部分肿瘤。处理肿瘤切除术以外，外科手术治疗包括激光外科手术、冷冻外科手术、电外科手术和显微镜下控制性外科手术(莫式外科手术(Mohs’surgery))。进一步考虑的是，本发明可与浅表癌、癌前病变或附带量的正常组织的去除结合使用。
在切除全部癌细胞、组织或肿瘤的一部分时，在机体中可形成腔。可使用其他的抗癌治疗通过灌注、直接注射或区域的局部用药来完成治疗。可重复此类治疗，例如，每1、2、3、4、5、6、或7天，或每1、2、3、4、和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12月一次。这些治疗也可以使用不同的用药量。
6.其他药剂
可考虑其他药剂可与本发明联合使用以提高治疗的疗效。这些其他药剂包括免疫调节剂、影响细胞表面受体的上调和缝隙连接的药剂、细胞生长抑制剂和分化剂、细胞粘附抑制剂、增加增殖细胞对细胞凋亡诱导剂的敏感性的药剂或其他生物制剂。免疫调节剂包括肿瘤坏死因子；干扰素α、β和γ；IL-2和其他细胞因子；F42K和其他细胞因子类似物；或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES和其他趋化因子。进一步可考虑细胞表面受体或其配体诸如Fas/Fas配体、DR4或DR5/TRAIL(Apo-2配体)的上调将通过对增殖细胞建立自分泌或旁分泌效应而增强本发明的凋亡诱导能力。通过增加缝隙连接的数目增加细胞间信号传导将增加对邻近过度增殖细胞群的抗过度增殖效应。在其他实施方案中，细胞生长抑制剂或分化剂可与本发明联合使用以提高治疗的抗过度增殖功效。细胞粘附抑制剂被认为能提高本发明的功效。细胞粘附抑制剂的实例是粘着斑激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀。进一步考虑能增加过度增殖细胞对凋亡的敏感性的其他药剂，诸如抗体c225将与本发明联合使用以提高疗效。
Apo2配体(Apo2L，也称为TRAIL)是肿瘤坏死因子(TNF)细胞因子家族的成员。TRAIL在许多类型的癌细胞中激活快速凋亡，然而对正常细胞没有毒性。TRAIL mRNA出现在许多组织中。大多数正常细胞似乎对TRAIL的细胞毒作用有耐受性，表明存在有可对抗TRAIL的凋亡诱导作用的机制。第一个被阐明的TRAIL的受体称为死亡受体4(DR4)，其含有胞浆“死亡结构域”；DR4传递由TRAIL携带的凋亡信号。已经鉴定了与TRAIL结合的其他受体。一种受体，称为DR5，非常类似DR4，其含有胞浆死亡结构域，并且传导凋亡的信号。DR4和DR5mRNA在许多正常组织和肿瘤细胞系中表达。近年来，已经鉴定了诱杀受体诸如DcR1和DcR2，该受体防止TRAIL通过DR4和DR5诱导凋亡。由此这些诱杀受体代表了直接在细胞表面处调节对促凋亡细胞因子的敏感性的新机制。这些抑制性受体在正常细胞的优先表达表明TRAIL可用作抗癌剂，其诱导癌细胞凋亡而保护正常细胞(Marsters等人，1999)。
在引入细胞毒化学治疗药物后在癌症治疗方面已经有许多进展。然而，化学治疗的一个后果是发生/获得耐药表型以及发生多重耐药性。耐药性的发生仍然是治疗此类肿瘤的主要障碍，并且因此，很显然有替代方法诸如基因治疗的需求。
用于与化学治疗、放射治疗或生物治疗相结合的另一种治疗形式包括热疗法，其是将患者的组织暴露于高温的操作(直至106°F)。外部或内部加热装置可用于局部、区域或全身热疗法的应用中。局部热疗法涉及将热量应用于小区域，诸如肿瘤。可从体外的装置采用高频波从外部生成热量来靶向肿瘤。内部热量可涉及无菌探头，包括细的加热丝或充满温水的中空管、植入的微波天线或射频电极。
对于区域治疗，加热患者的器官或肢体，其使用能产生高能量的装置诸如磁体来完成。可选的是，一些患者的血液在灌注至将被内部加热的区域之前可被取出并加热。在癌症已在机体内扩散的情况下也可实施全身加热。为此目的，可使用温水毯、热蜡、感应线圈和高温室。
激素治疗也可用来与本发明结合或与以前所述的任意的其他癌症治疗相组合。在某些癌症诸如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或子宫颈癌的治疗中可采用激素，以降低某些激素诸如睾酮或雌激素的水平或阻断其作用。这种治疗经常与至少一种其他的癌症治疗联合使用作为治疗选择或用于减少转移的风险。
此申请将以于2005年2月8日提交的美国临时申请系列号第60/650,807号为优先权的2006年2月8日提交的美国申请系列号第11/349,727号的内容全部引入本文作为参考。
III.MIRNA分子
微小RNA分子(“miRNA”)的长度通常为21-22个核苷酸，尽管已报道有长度为19以及直至23个核苷酸的miRNA分子。每个miRNA都是从较长的前体RNA分子(“前体miRNA”)加工而来的。前体miRNA从非蛋白编码基因转录而来。前体miRNA具有两个互补区，它们能形成茎-环或折回样结构，在动物中其被称为切酶的核糖核酸酶III样核酸酶切割。加工的miRNA一般是茎的部分。
加工的miRNA(也称为“成熟miRNA”)变成大复合体的一部分以下调特定的靶基因或其基因产物。动物miRNA的实例包括那些与靶标的碱基对不完全配对的miRNA，其能中止翻译(Olsen等人，1999；Seggerson等人，2002)。siRNA分子也被切酶加工，但是从长的双链RNA分子加工而来。siRNA不是在动物细胞中天然发现的，但它们可通过RNA诱导沉默复合体(RISC)来指导mRNA靶标的序列特异性切割(Denli等人，2003)。
A.阵列制备
本发明的某些实施方法涉及mRNA或核酸阵列、miRNA或核酸阵列、和/或miRNA或核酸探针阵列的制备和应用，这些阵列是与多个核酸、mRNA或miRNA分子、前体miRNA分子或来源于由miR-34miRNA调控的多种基因和基因通路的核酸完全或近似互补(在探针的长度上)或相同(在探针的长度上)的、并且被定位在空间上分开的支持物或支持材料上的核酸分子(探针)的巨阵列(macroarray)或微阵列。巨阵列一般是其上已点有探针的硝酸纤维素或尼龙片。微阵列将核酸探针更致密地定位使得直至10,000个核酸分子可被安装在一般为1-4平方厘米的区域中。微阵列的制造可通过将核酸分子，例如，基因、寡核苷酸等点在基质上或将寡核苷酸序列原位制造在基质上。被点上或制造的核酸分子可以高密度矩阵模式来应用，该高密度矩阵模式为每平方厘米直至大约30个不相同的核酸分子，或更多，例如，直至每平方厘米大约100或甚至1000个。与硝酸纤维素基材料的滤膜阵列相比，微阵列一般使用涂层玻璃作为固体支持物。采用具有标记RNA和/或miRNA互补核酸样品的有序阵列，每个样品的位置可被跟踪并且与原始样品相关联。
许多不同的阵列装置是本领域专业技术人员所公知的，这些装置中多种不同的核酸探针稳定地与固体支持物的表面相缔合。用于阵列的基质包括尼龙、玻璃、金属、塑料、乳胶和硅。这些阵列可以许多不同的方面发生变化，包括平均探针长度、探针的序列或类型、探针和阵列表面之间的键的特性，例如，共价键或非共价键，等等。本发明的标记和筛选方法以及阵列就任何参数而言在其实用性方面不受限制，除了探针检测miRNA、或基因或代表基因的核酸以外；因此，各方法和组合物可用于多种不同类型的核酸阵列。
制备微阵列的代表性的方法和仪器已有说明，例如，见美国专利5,143,854；5,202,231；5,242,974；5,288,644；5,324,633；5,384,261；5,405,783；5,412,087；5,424,186；5,429,807；5,432,049；5,436,327；5,445,934；5,468,613；5,470,710；5,472,672；5,492,806；5,525,464；5,503,980；5,510,270；5,525,464；5,527,681；5,529,756；5,532,128；5,545,531；5,547,839；5,554,501；5,556,752；5,561,071；5,571,639；5,580,726；5,580,732；5,593,839；5,599,695；5,599,672；5,610;287；5,624,711；5,631,134；5,639,603；5,654,413；5,658,734；5,661,028；5,665,547；5,667,972；5,695,940；5,700,637；5,744,305；5,800,992；5,807,522；5,830,645；5,837,196；5,871,928；5,847,219；5,876,932；5,919,626；6,004,755；6,087,102；6,368,799；6,383,749；6,617,112；6,638,717；6,720,138，以及WO 93/17126；WO95/11995；WO 95/21265；WO 95/21944；WO 95/35505；WO 96/31622；WO97/10365；WO 97/27317；WO 99/35505；WO 09923256；WO 09936760；WO 0138580；WO 0168255；WO 03020898；WO 03040410；WO 03053586；WO03087297；WO 03091426；WO 03100012；WO 04020085；WO 04027093；EP 373203；EP 785280；EP 799897和UK 8803000；这些专利文献的公开内容所有都引入本文作为参考。
可考虑阵列可以是高密度阵列，使得它们含有2、20、25、50、80、100或更多种不同的探针。可考虑它们可含有1000、16,000、65,000、250,000或1,000,000或更多种不同的探针。探针可针对一种或多种不同的生物体或细胞类型中的mRNA和/或miRNA靶标。在一些实施方案中寡核苷酸探针的长度范围是5-50、5-45、10-40、9-34或15-40个核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸探针的长度为5、10、15、20至20、25、30、35、40个核苷酸，包括其间的所有整数和范围。
在阵列中每条不同的探针序列的位置和序列通常是已知的。此外，大量的不同探针可占据相对小的区域，提供具有通常超过大约60、100、600、1000、5,000、10,000、40,000、100,000或400,000个不同的寡核苷酸探针/cm2的探针密度的高密度阵列。阵列的表面积可以为大约或小于大约1、1.6、2、3、4、5、6、7、8、9或10cm2。
此外，本领域普通技术人员可很容易地分析使用阵列生成的数据。在上面公开了此类使用方案，并且此类使用方案包括见于下列专利文献中的信息：WO9743450；WO 03023058；WO 03022421；WO 03029485；WO 03067217；WO03066906；WO 03076928；WO 03093810；WO 03100448A1，所有这些文献专门地引入作为参考。
B.样品制备
可考虑使用本发明的阵列、探针索引或阵列技术来分析许多种样品的RNA和/或miRNA。尽管内源性miRNA考虑用于本发明的组合物和方法，但如本文所述也可处理和分析重组miRNA-包括与内源性miRNA或前体miRNA互补的或相同的核酸。样品可以是生物标本，在此情况下，它们可以来自活检标本、细针抽吸、剥脱物、血液、组织、器官、精液、唾液、泪液、其他体液、毛囊、皮肤、或含有或构成生物细胞，尤其是癌细胞或增殖细胞的任何样品。在某些实施方案中，样品可以是但不限于活检标本、或从活检标本或其他体液或组织中纯化或富集到一定程度的细胞。可选的是，样品可以不是生物标本，而是化学混合物，诸如无细胞反应混合物(可含有一种或多种生物酶)。
C.杂交
在制备一个阵列或一组探针和/或标记样品中的核酸或标记探针之后，靶核酸群与该阵列或探针在杂交条件下接触，其中就被执行的具体测定而言，此类条件可根据需要调整以提供最佳水平的特异性。适当的杂交条件是本领域专业技术人员所熟知的，并且其综述见Sambrook等人(2001)和WO 95/21944。在许多实施方案中具有特别注意的是在杂交期间使用严谨条件。严谨条件对本领域专业技术人员是公知的。
具体地可考虑单个阵列或一组探针与多个样品接触。样品可用不同的标记物标记以区分各样品。例如，单个阵列可与用Cy3标记的肿瘤组织标本以及用Cy5标记的正常组织标本接触。对于与阵列上的探针对应的特定miRNA，样品之间的差异可以很容易地确定和定量。
阵列的小表面积允许均一的杂交条件，诸如温度调节和盐含量。此外，由于高密度阵列占用的面积小，因此可以极小的的液体体积执行杂交(例如，大约250μl或更小的体积，包括大约或小于大约5、10、25、50、60、70、80、90、100μl的体积，或其中派生的任何范围)。以小的体积，杂交可非常迅速地进行。
D.差异表达分析
本发明的阵列可用来检测两个样品之间的差异。具体考虑的应用包括鉴定和/或定量正常样品和非正常样品中miRNA或基因表达之间的差异、疾病或病症和不显示这种疾病或病症的细胞之间的差异、或两种不同处理的样品之间的差异。也可比较被认为易患特定疾病或病症的样品和被认为不易患或抵抗该疾病或病症的样品之间的miRNA或基因表达。非正常的样品是显示疾病或病症的(多种)表型或基因性状的样品，或是就该疾病或病症而言被认为是非正常的样品。其可与就该疾病或病症而言是正常的细胞相比较。表型性状包括疾病或病症的症状或对该疾病或病症的易感性，该疾病或病症的构成因素是或可以是或可以不是遗传因素，或由(多个)增殖或肿瘤细胞引起。
阵列包括固体支持物，核酸探针附着在支持物上。阵列一般包括多个不同的核酸探针，探针偶联在基质的表面上不同的已知位置上。这些阵列也被称为“微阵列”或俗称为“芯片”，它们在本领域中已有广泛的说明，例如，美国专利5,143,854、5,445,934、5,744,305、5,677,195、6,040,193、5,424,186和Fodor等人(1991)，每篇文献都通用地全部引入本文作为参考。使用机械合成法合成这些阵列的技术描述在，例如，美国专利第5,384,261号中，该专利通用地全部引入本文作为参考。尽管在某些方面使用平面阵列表面，但阵列可制造在实际上任意形状的表面或甚至多个表面上。阵列可以是在珠子、凝胶、聚合表面、纤维诸如光纤、玻璃或任何其他合适的基质上的核酸，参见美国专利第5,770,358、5,789,162、5,708,153、6,040,193号和第5,800,992号，这些专利通用地全部引入本文作为参考。阵列可以允许所有内含装置的诊断或其他操作的方式进行包装，参见，例如，美国专利第5,856,174号和第5,922,591号，这些专利通用地全部引入本文作为参考。也参见于2000年4月7日提交的美国专利申请系列号第09/545,207号中涉及阵列、其制造以及其特性的附加信息，该申请通用地全部引入本文作为参考。
具体来说，阵列可用来评价样品与病理状况诸如癌症和相关病症。具体考虑本发明可用来评价疾病的分期或亚型分类之间的差异，诸如良性、癌性和转移组织或肿瘤之间的差异。
要评价的表型性状包括诸如下列的特性：寿命、发病率、预期生存期、对特定药物或治疗性处理的易感性或感受性(药物功效)、以及药物毒性的风险。在这些表型性状中有差异的样品也可使用本发明所述的组合物和方法来评价。
在某些实施方案中，可生成miRNA和/或表达谱以评价这些表达谱并将其与药代动力学或疗法相关联。例如，可在患者被治疗之前或治疗期间对患者肿瘤和血液标本生成这些表达谱并评价以确定是否有其表达与患者治疗的后果相关的miRNA或基因。差异miRNA或基因的鉴定可产生用于评价肿瘤和/或血液标本的诊断测定，以确定应该给患者提供哪种用药方案。另外，其可用来鉴定或选择适合特定临床实验的患者。如果表达谱被确定与药物功效或药物毒性相关，则该表达谱与该患者是否是接受药物、接受药物组合、或接受特定剂量的药物的合适患者有关。
除了上述预后测定以外，来自患有许多种疾病的患者的标本可被评价以确定是否基于miRNA和/或相关基因表达水平可鉴定不同的疾病。基于表达谱可建立诊断测定，医生可使用该测定来鉴定患有疾病的个体或谁处于发生疾病的危险中。可选的是，可基于miRNA谱可设计治疗方法。此类方法和组合物的实例描述在于2005年5月23日提交的题目为“涉及miRNA和miRNA抑制剂分子的方法和组合物”的名为David Brown、Lance Ford、Angie Cheng和Rich Jarvis的美国临时专利申请中，该申请全部引入本文作为参考。
E.其他测定
除了阵列和微阵列的应用以外，考虑可采用许多不同的测定来分析miRNA或相关基因、其活性以及其效应。此类测定包括但不限于核酸扩增、聚合酶链式反应、定量PCR、RT-PCR、原位杂交、Northern杂交、杂交保护分析(HPA)(GenProbe)、分支DNA(bDNA)测定(Chiron)、滚环扩增(RCA)、单分子杂交检测(US Genomics)、侵染测定(ThirdWave Technologies)、和/或桥接测定(BridgeLitigation Assay)(Genaco)。
IV.核酸
本发明涉及用于阵列分析中或在诊断、治疗或预后应用中采用的核酸、修饰的或模拟的核酸、miRNA、mRNA、基因、及其可被标记的代表片段，尤其是与病理状况诸如癌症相关的那些分子。这些分子可以已经由细胞内源性地产生，或已经被化学或重组合成或产生。它们可以是分离的和/或纯化的。本文所述的各miRNA包括相应的SEQ ID NO以及这些miRNA序列的登录号。miRNA的名称经常缩写并且被提到时没有“hsa-”前缀，并且根据上下文，其将照此理解。除非另外指明，在本申请中提到的miRNA是被鉴定为miR-X或let-X的人序列，其中X是数字和/或字母。
在某些方面，可使用注以后缀“5P”或“3P”的miRNA探针。“5P”表示成熟miRNA来自前体的5’端，并且相应的“3P”表示其来自前体的3’端，如全球信息网的sanger.ac.uk上所述。此外，在一些实施方案中，使用的miRNA探针不对应于已知的人miRNA。考虑这些非人miRNA探针可用于本发明的实施方案中，或可存在有与非人miRNA同源的人miRNA。在其他实施方案中，可采用任意的哺乳动物细胞、生物标本或其制剂。
在本发明的一些实施方案中，涉及miRNA的各方法和组合物可涉及miRNA、标记(例如，mRNA)、和/或其他核酸。核酸的长度可以是、至少是、或至多是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000个核苷酸，或其间派生的任意范围。这些长度覆盖了加工miRNA、miRNA探针、前体miRNA、含miRNA载体、mRNA、mRNA探针、对照核酸和其他探针和引物的长度。
在许多实施方案中，miRNA的长度为19-24个核苷酸，而miRNA探针的长度为19-35个核苷酸，取决于加工miRNA和添加的任意侧翼区的长度。在人体中，miRNA前体的长度通常在62和110个核苷酸之间。
本发明的核酸具有与另一核酸相同或互补的区域。考虑互补或相同的区域可以是至少5个相邻残基，尽管具体地考虑该区域是、至少是、或至多是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000个相邻核苷酸。进一步要理解的是前体miRNA或其他核酸内或miRNA探针和miRNA或miRNA基因之间的互补长度是这些长度。此外，互补性可以百分比表示，其含义是在探针的长度上，探针与其靶标之间的互补性为90％或更高。在一些实施方案中，互补性为或至少为90％、95％或100％。具体来说，这些长度可应用于包括本文所述的SEQ ID NO、登录号的任一个中鉴定的核酸序列、或本文所公开的任何其他序列的任意核酸。一般来说，给出了miRNA和加工miRNA序列的通用名(前缀为其鉴定来源，例如，对于人序列是“hsa”)。除非另外指明，没有前缀的miRNA将被理解为是指人miRNA。此外，miRNA名称中的小写字母可以是或不是小写的；例如，hsa-mir-130b也可称为miR-130B。术语“miRNA探针”是指可鉴定特定miRNA或结构上相关的miRNA的核酸探针。
要理解的是一些核酸来源于基因组序列或基因。就此而言，为了简单起见，对于指定miRNA或基因，术语“基因”用于指编码前体核酸或miRNA的基因组序列。然而，本发明的实施方案可涉及参与其表达的miRNA的基因组序列，诸如启动子或其他调控序列。
可使用术语“重组”，并且其通常是指已经在体外被操作的分子或该分子的复制或表达产物。
术语“核酸”在本领域中是公知的。本文所使用的“核酸”通常将指包括核碱基的DNA、RNA或其衍生物或类似物的分子(一条或多条链)。核碱基包括，例如，见于DNA(例如，腺嘌呤“A”、鸟嘌呤“G”、胸腺嘧啶“T”或胞嘧啶“C”)或RNA(例如，A、G、尿嘧啶“U”或C)中的天然嘌呤或嘧啶碱基。术语“核酸”包含术语“寡核苷酸”和“多聚核苷酸”，它们各自是术语“核酸”的亚属。
术语“miRNA”通常是指单链分子，但在特定的实施方案中，本发明中提供的分子也将包含与同一单链分子的另一区域或与另一核酸部分地(横跨链的长度，互补性在10和50％之间)、基本上(横跨链的长度，互补性大于50％但小于100％)、或完全地互补的区域或另一链。因此，miRNA核酸分子可包含包括特定序列的一条或多条互补或自补链或“互补序列”的分子。例如，前体miRNA可具有自补区，其达到100％互补性。本发明的miRNA探针或核酸可包括、可以具有或可以至少具有与其靶标60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％的互补性。
要理解的是本发明的“合成核酸”是指核酸不具有天然核酸的所有或部分化学结构或序列。因此，要理解的是术语“合成miRNA”是指在细胞中或在生理条件下发挥天然miRNA的功能的“合成核酸”。
尽管本发明的实施方案可涉及合成miRNA或合成核酸，但在本发明的一些实施方案中，(多个)核酸分子不需要是“合成的”。在某些实施方案中，在本发明的方法和组合物中采用的非合成核酸或miRNA可以具有天然mRNA或miRNA前体或成熟mRNA或miRNA的全部序列和结构。例如，在本发明的方法和组合物中使用的非合成miRNA可以不具有一个或多个修饰的核苷酸或核苷酸类似物。在这些实施方案中，非合成miRNA可以是或不是重组产生的。在特定的实施方案中，本发明的方法和/或组合物中的核酸具体地是合成miRNA，不是非合成miRNA(即，不是符合“合成的”的条件的miRNA)；尽管在其他的实施方案中，本发明具体地涉及非合成miRNA，不是合成miRNA。关于使用合成miRNA讨论的任何实施方案可应用于非合成miRNA，并且反之亦然。
要理解的是术语“天然的”是指存在于生物体中的人没有进行任何干预的一些物质；其可指天然的野生型或突变分子。在一些实施方案中，合成miRNA分子没有天然miRNA分子的序列。在其他实施方案中，合成miRNA分子具有天然miRNA分子的序列，而该分子的化学结构，尤其是在具体地与精确序列不相关的部分中(非序列化学结构)，与具有该序列的天然miRNA的化学结构不同。在一些情况下，合成miRNA同时具有序列化学结构和在天然miRNA中不存在的非序列化学结构。此外，合成分子的序列将识别哪种miRNA被有效提供或抑制；内源性miRNA将被称为“对应的miRNA”。可在本发明的上下文中使用的对应的miRNA序列包括但不限于本文所提供的SEQ ID中的那些序列的所有或部分序列，以及任意的其他miRNA序列、miRNA前体序列或与其互补的任意序列。在一些实施方案中，序列是或来源于或含有本文所鉴定的一条序列的所有或部分序列以靶向该序列使用的特定miRNA(或一组miRNA)。可选择任意的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260条或其间任意数目或范围的序列以排除所有未选择的序列。
如本文所使用的“杂交作用”、“杂交”或“能够杂交”被理解为形成双链或三链分子或具有部分双链或三链特性的分子。如本文所使用的术语“退火”与“杂交”同义。术语“杂交作用”、“杂交”或“能够杂交”包含术语“严谨条件”或“高度严谨度”以及术语“低严谨度”或“低严谨条件”。
如本文使用的“严谨条件”或“高严谨度”是允许含有(多条)互补序列的一条或多条核酸链之间或之内的杂交而阻止随机序列的杂交的那些条件。严谨条件允许核酸和靶链之间有少量错配(如果有的话)。此类条件对于本领域普通技术人员是公知的，并且优选用于需要高度选择性的应用。非限制性的应用包括分离核酸，诸如基因或其核酸片段，或检测至少一种特异的mRNA转录物或其核酸片段，等等。
严谨条件可包括低盐和/或高温条件，诸如由大约0.02M-大约0.5M NaCl在大约42℃-大约70℃的温度下所提供的条件。要理解的是所期望的严谨度的温度和离子强度部分地通过下列因素来确定：特定(多个)核酸的长度、(多条)靶序列的长度和核碱基含量、(多个)核酸的电荷成分以及在杂交混合物中甲酰胺、四甲基氯化铵或其他溶剂的存在或浓度。
也要理解的是，这些用于杂交的范围、组合物和条件仅通过非限制性的实施例来说明，并且对于特定的杂交反应所期望的严谨度经常经验性地通过与一个或多个阳性或阴性对照比较来确定。根据预期的应用，优选采用多种杂交条件以达到核酸对靶序列的不同程度的选择性。在非限制性的实施例中，通过在低温和/或高离子强度下杂交可完成对在严谨条件下不与核酸杂交的相关靶核酸的鉴定或分离。此类条件称为“低严谨度”或“低严谨条件”，并且低严谨度的非限制性实施例包括在大约0.15M-大约0.9M NaCl在大约20℃-大约50℃的温度范围下执行的杂交。当然，进一步变更低或高严谨条件以适应具体的应用是本领域专业技术人员力所能及的。
A.核碱基、核苷、核苷酸和修饰的核苷酸
如本文所使用的“核碱基”是指杂环碱基，诸如，例如在至少一种天然核酸(即，DNA和RNA)中存在的天然核碱基(即，A、T、G、C或U)，以及此类核碱基的天然或非天然衍生物和类似物。核碱基通常以可能取代天然产生的核碱基配对的方式与至少一个天然产生的核碱基形成一个或一个以上氢键(“退火”或“杂交”)(例如A与T、G与C和A与U之间的氢键合)。
“嘌呤”和/或“嘧啶”核碱基包含天然的嘌呤和/或嘧啶核碱基，还有其衍生物和类似物，包括但不限于，被一个或多个烷基、羧基烷基、氨基、羟基、卤素(即，氟、氯、溴或碘)、硫醇或烷基硫醇部分取代的嘌呤或嘧啶。优选的烷基(例如，烷基、羧基烷基等)部分由大约1、大约2、大约3、大约4、大约5至大约6个碳原子组成。嘌呤或嘧啶的其他非限制性实例包括脱氮嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、5-氟尿嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、8-溴鸟嘌呤、8-氯鸟嘌呤、溴代胸腺嘧啶、8-氨基鸟嘌呤、8-羟基鸟嘌呤、8-甲基鸟嘌呤、8-硫代鸟嘌呤、氮杂鸟嘌呤、2-氨基嘌呤、5-乙基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-乙基尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-丙基尿嘧啶、硫尿嘧啶、2-甲基腺嘌呤、甲硫基腺嘌呤、N，N-二甲基腺嘌呤、氮杂腺嘌呤、8-溴腺嘌呤、8-羟基腺嘌呤、6-羟基氨基嘌呤、6-巯基嘌呤、4-(6-氨基己基/胞嘧啶)等。其他实例是本领域专业技术人员所熟知的。
如本文所使用的，“核苷”是指包括与核碱基连接子部分共价连接的核碱基的单个化学单位。“核碱基连接子部分”的非限制性实例是包括5-碳原子的糖(即，“5-碳糖”)，包括但不限于，脱氧核糖、核糖、阿拉伯糖、或5-碳糖的衍生物或类似物。5-碳糖的衍生物或类似物的非限制性实例包括2′-氟-2′-脱氧核糖或其中碳取代糖环中的氧原子的碳环糖。核碱基与核碱基连接子部分的不同类型的共价结合在本领域中是公知的(Kornberg和Baker，1992)。
如本文所使用的“核苷酸”是指进一步包括“主链部分”的核苷。主链部分通常共价地连接核苷与包括核苷酸的另一分子、或另一核苷酸以形成核酸。天然核苷酸中的“主链部分”通常包括磷部分，该部分与5-碳糖共价连接。主链部分的连接通常发生在5-碳糖的3′-或5′-位上。然而，其他类型的连接在本领域中是已知的，尤其当核苷酸包括天然5-碳糖或磷部分的衍生物或类似物时。
核酸可包括，或完全由核碱基的衍生物或类似物、核碱基连接子部分和/或可存在于天然核酸中的主链部分组成。具有核酸类似物的RNA也可根据本发明的方法标记。如本文所使用的“衍生物”是指天然分子的化学修饰或变化形式，而术语“模拟物”或“类似物”是指在结构上可类似或不类似天然分子或部分，而具有类似功能的分子。如本文所使用的，“部分”通常是指较大化学或分子结构的较小化学或分子组分。核碱基、核苷和核苷酸类似物或衍生物在本领域中是公知的，并且已有说明(参见，例如，Scheit，1980，引入本文作为参考)。
核苷、核苷酸或核酸的其他非限制性实例包括下列专利中的那些：美国专利5,681,947、5,652,099和5,763,167、5,614,617、5,670,663、5,872,232、5,859,221、5,446,137、5,886,165、5,714,606、5,672,697、5,466,786、5,792,847、5,223,618、5,470,967、5,378,825、5,777,092、5,623,070、5,610,289、5,602,240、5,858,988、5,214,136、5,700,922、5,708,154、5,728,525、5,637,683、6,251,666、5,480,980和5,728,525，每篇专利都全部引入本文作为参考。
本发明的标记方法和试剂盒具体地考虑被修饰用于连接标记并且可被合并入miRNA分子中的核苷酸的应用。此类核苷酸包括可用染料(包括荧光染料)或分子诸如生物素标记的那些。标记的核苷酸很容易获得；它们可从商业渠道获得，或它们可通过本领域专业技术人员所知晓的反应来合成。
用于本发明中的修饰核苷酸不是天然核苷酸，反而是指其上具有反应性部分的制备的核苷酸。感兴趣的具体反应官能团包括：氨基、巯基、亚砜氧基(sulfoxyl)、氨基巯基、叠氮基、环氧化物、异硫氰酸酯、异氰酸酯、酐、一氯三嗪、二氯三嗪、一或二卤素取代的吡啶、一或二取代的二嗪、马来酰亚胺、环氧化物、氮丙啶、磺酰卤、酰基卤、烷基卤、芳基卤、烷基磺酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚胺酯、肼、叠氮基硝基苯基、叠氮化物、3-(2-吡啶二硫基)-丙酰胺、乙二醛、醛、碘乙酰基、氰甲酯、对硝基苯酯、邻硝基苯酯、羟基吡啶酯、羰基咪唑和其他此类化学基团。在一些实施方案中，反应官能团可直接与核苷酸键合，或其可通过连接基团与核苷酸键合。官能部分和任意的连接子基本上不能损害核苷酸被添加到miRNA上或被标记的能力。代表性的连接基团包括含碳连接基团，典型的范围为大约2-18，通常为大约2-8个碳原子，其中含碳基团可以包括或不包括一个或多个杂原子，例如，S、O、N等，并且可以包括或不包括一个或多个不饱和位点。在许多实施方案中特别感兴趣的是烷基连接基团，典型的为1-16，通常为1-4个碳原子的低碳烷基连接基团，其中连接基团可包括一个或多个不饱和位点。在上述生成官能化靶标的方法中使用的官能化核苷酸(或引物)可使用已知的实验方案制造或从销售供应商，例如，Sigma、Roche、Ambion、Biosearch Technologies和NEN购买。官能团可根据本领域专业技术人员所知晓的方法来制备，包括美国专利第4,404,289号；第4,405,711号；第4,337,063号和第5,268,486号和英国专利第1,529,202号中所述的代表性信息，这些专利都引入作为参考。
胺修饰的核苷酸用于本发明的数个实施方案中。胺修饰的核苷酸是具有反应性胺基团以连接标记的核苷酸。考虑任意的核糖核苷酸(G、A、U或C)或脱氧核糖核苷酸(G、A、T或C)可被修饰用于标记。实例包括但不限于下列修饰的核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸：5-(3-氨基烯丙基)-UTP；8-[(4-氨基)丁基]-氨基-ATP和8-[(6-氨基)丁基]-氨基-ATP；N6-(4-氨基)丁基-ATP，N6-(6-氨基)丁基-ATP，N4-[2，2-氧-二-(乙胺)]-CTP；N6-(6-氨基)己基-ATP；8-[(6-氨基)己基]-氨基-ATP；5-炔丙基氨基-CTP、5-炔丙基氨基-UTP；5-(3-氨基烯丙基)-dUTP；8-[(4-氨基)丁基]-氨基-dATP和8-[(6-氨基)丁基]-氨基-dATP；N6-(4-氨基)丁基-dATP，N6-(6-氨基)丁基-dATP、N4-[2，2-氧-二-(乙胺)]-dCTP；N6-(6-氨基)己基-dATP；8-[(6-氨基)己基]-氨基-dATP；5-炔丙基氨基-dCTP和5-炔丙基氨基-dUTP。这些核苷酸可根据本领域专业技术人员所知晓的方法来制备。此外，本领域普通技术人员能够制备具有相同的胺修饰的其他核苷酸实体，诸如5-(3-氨基烯丙基)-CTP、GTP、ATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP代替5-(3-氨基烯丙基)-UTP。
B.核酸的制备
核酸可通过本领域普通技术人员所知晓的任意技术来制备，诸如，例如，化学合成、酶法生产或生物生产。具体考虑的是，本发明的miRNA探针被化学合成。
在本发明的一些实施方案中，从生物标本中回收或分离miRNA。miRNA可以是重组的或其可以是细胞天然的或内源性的(从细胞的基因组产生)。考虑生物标本可以一定的方式处理以提高小RNA分子诸如miRNA的回收。美国专利申请系列号第10/667,126号说明了此类方法，并且该申请具体地引入本文作为参考。一般来说，方法涉及用具有胍盐和去垢剂的溶液溶解细胞。
可选的是，根据标准方法执行核酸合成。参见，例如，Itakura和Riggs(1980)以及美国专利第4,704,362、5,221,619号和第5,583,013号，每一篇文献都引入本文作为参考。合成核酸(例如，合成寡核苷酸)的非限制性实例包括通过体外化学合成使用磷酸三酯、亚磷酸酯或亚磷酰胺化学和固相技术(诸如EP 266,032中所述，该专利引入本文作为参考)，或经如Froehler等人，1986和美国专利第5,705,629号(每篇文献均引入本文作为参考)所述的脱氧核糖核苷氢磷酸酯中间体制备的核酸。寡核苷酸合成的各种不同的机制已公开在：例如，美国专利第4,659,774、4,816,571、5,141,813、5,264,566、4,959,463、5,428,148、5,554,744、5,574,146、5,602,244号，每篇专利都引入本文作为参考。
酶法产生的核酸的非限制性实例包括由在诸如PCRTM(参见，例如，美国专利第4,683,202号和第4,682,195号，每篇专利均引入本文作为参考)的扩增反应中通过酶或通过在美国专利第5,645,897号(该专利引入本文作为参考)中所述的寡核苷酸合成所产生的核酸。也参见Sambrook等人，2001，该文引入本文作为参考。
寡核苷酸合成对于本领域专业技术人员是熟知的。寡核苷酸合成的各种不同的机制已公开在：例如，美国专利第4,659,774、4,816,571、5,141,813、5,264,566、4,959,463、5,428,148、5,554,744、5,574,146、5,602,244号，每篇专利都引入本文作为参考。
用于在细胞中产生核酸的重组方法对于本领域专业技术人员是熟知的。这些方法包括使用载体(病毒和非病毒载体)、质粒、粘粒和用于向细胞递送核酸的其他运载体，细胞可以是靶细胞(例如，癌细胞)或仅是宿主细胞(以产生大量的期望的RNA分子)。可选的是，就无细胞系统而言，可使用此类运载体，只要存在用于生成RNA分子的试剂。此类方法包括在Sambrook，2003，Sambrook，2001和Sambrook，1989中所述的那些方法，上述方法引入本文作为参考。
C.核酸的分离
核酸可使用本领域专业技术人员所熟知的技术来分离，尽管在具体的实施方案中，可采用用于分离小核酸分子、和/或分离RNA分子的方法。色谱法是经常用来从蛋白或从其他核酸中分开或分离核酸的方法。此类方法可涉及采用凝胶基质的电泳、滤柱、醇沉淀、和/或其他色谱法。如果要使用或评价来自细胞的miRNA，方法通常涉及在实施用于分离特定群RNA的方法之前用离液剂(例如，异硫氰酸胍)和/或去垢剂(例如，N-月桂酰肌氨酸)溶解细胞。
在从其他核酸分离miRNA的特定方法中，使用聚丙烯酰胺制备凝胶基质，但是也可使用琼脂糖。可通过浓度对凝胶进行分级或它们可以是均一的。可使用板或管材来保持用于电泳的凝胶基质。通常应用一维电泳来分离核酸。使用板来制备板凝胶，而管材(典型地为玻璃或橡胶)可用来制备管胶。短语“管电泳”是指使用管或管材代替板来形成凝胶。用来实施管电泳的材料可很容易地由本领域技术人员制备或购自，诸如C.B.S.Scientific Co.，Inc.或Scie-Plas。
方法可涉及使用有机溶剂和/或醇来分离核酸，尤其是在本发明的方法和组合物中使用的miRNA。一些实施方案描述在美国专利申请系列号第10/667,126号中，该申请引入本文作为参考。大体上，本公开书提供了用于有效地从细胞中分离小RNA的方法，该方法包括：将醇溶液加入至细胞裂解产物中，并将醇/裂解产物混合物施用于固体支持物上，然后从固体支持物上洗脱RNA分子。在一些实施方案中，加入至细胞裂解产物中的醇量达到大约55％-60％的醇浓度。尽管可使用不同的醇类，但乙醇的作用良好。固体支持物可以是任何结构，并且它包括珠、滤器和柱，其可包括带有负电基团的矿物或聚合物支持物。对于此类分离步骤，玻璃纤维滤器或柱运转特别良好。
在具体的实施方案中，miRNA分离方法包括：a)用包括胍盐的裂解溶液裂解标本中的细胞，其中产生具有至少大约1M胍盐的浓度的裂解产物；b)用包括苯酚的提取溶液从裂解产物中提取miRNA分子；c)向裂解产物中加入醇溶液以形成裂解产物/醇混合物，其中混合物中醇的浓度为大约35％-大约70％之间；d)将裂解产物/醇混合物施用于固体支持物上；e)使用离子溶液从固体支持物洗脱miRNA分子；以及f)俘获miRNA分子。典型地，标本被干燥并以适于随后操作的液体和体积重新悬浮。
V.标记和标记技术
在一些实施方案中，本发明涉及被标记的miRNA。考虑miRNA可在标记之前首先被分离和/或纯化。与其中miRNA在标记之前没有被分离或纯化的标本中的其他RNA相反，这样完成的反应可更有效地标记miRNA。在本发明的许多实施方案中，标记是非放射性的。一般来说，可通过加入标记的核苷酸(一步法)或加入核苷酸并标记加入的核苷酸(两步法)来标记核酸。
A.标记技术
在一些实施方案中，通过向核酸催化性地加入已经标记的核苷酸或多个核苷酸来标记核酸。一种或多种标记的核苷酸可加入至miRNA分子中。参见美国专利第6,723,509号，该专利引入本文作为参考。
在其他实施方案中，未标记的核苷酸或多个核苷酸被催化性地加入至miRNA中，并且使用使其随后被标记的化学部分修饰未标记的核苷酸。在本发明的实施方案中，化学部分是活性胺，使得该核苷酸是胺修饰的核苷酸。胺修饰的核苷酸的实例是本领域专业技术人员所熟知的，许多是市售的，诸如来自Ambion、Sigma、Jena Bioscience和TriLink。
与cDNA在其合成期间的标记相比，标记miRNA的问题是如何标记已存在的分子。本发明涉及应用能够使用二或三磷酸核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸底物以将其加入至miRNA中的酶。此外，在具体的实施方案中，其涉及使用修饰的二或三磷酸核糖核苷酸，其被加入至miRNA的3’端。能够添加此核苷酸的酶包括但不限于聚(A)聚合酶、末端转移酶和多聚核苷酸磷酸化酶。在本发明的具体实施方案中，考虑连接酶不是用来加入标记的酶，并且取而代之，采用非连接酶的酶。末端转移酶催化核苷酸添加至核酸的3′末端。多聚核苷酸磷酸化酶可聚合核苷酸二磷酸盐，而不需要引物。
B.标记
在miRNA或miRNA探针上的标记可以是比色的(包括可见光和紫外光谱，包括荧光)、发光的、酶的或正电子放射的(包括放射性的)。标记可直接或间接检测。放射性标记包括125I、32P、33P和35S。酶标记的实例包括碱性磷酸酶、荧光素酶、辣根过氧化物酶和β-半乳糖苷酶。标记也可以是具有发光特性的蛋白质，例如绿色荧光蛋白和藻红蛋白。
考虑用作结合物的比色和荧光标记包括但不限于Alexa Fluor染料、BODIPY染料，诸如BODIPY FL；Cascade Blue；Cascade Yellow；香豆素及其衍生物，诸如7-氨基-4-甲基香豆素、氨基香豆素和羟基香豆素；花菁染料，诸如Cy3和Cy5；曙红和赤藓红；荧光素及其衍生物，诸如异硫氰酸荧光素；镧系离子的大环螯合物，诸如Quantum DyeTM；Marina Blue；Oregon Green；罗丹明染料，诸如罗丹明红、四甲基罗丹明和罗丹明6G；得克萨斯红(Texas Red)；荧光能量转移染料，诸如噻唑橙-乙啶异二聚体；以及TOTAB。
染料的具体实例包括但不限于，上面鉴定的那些和下列的染料：Alexa Fluor350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 500.AlexaFluor 514、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor660、Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 700、和Alexa Fluor 750；胺活性BODIPY染料，诸如BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY650/655、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、和BODIPY-TR；Cy3、Cy5、6-FAM、异硫氰酸荧光素、HEX、6-JOE、Oregon Green 488、Oregon Green500、Oregon Green 514、Pacific Blue、REG、罗丹明绿、罗丹明红、肾造影剂(Renographin)、ROX、SYPRO、TAMRA、2′，4′，5′，7′-四溴砜荧光素(Tetrabromosulfonefluorescein)、和TET。
荧光标记的核糖核苷酸的具体实例购自Molecular Probes，并且这些实例包括Alexa Fluor 488-5-UTP、荧光素-12-UTP、BODIPY FL-14-UTP、BODIPYTMR-14-UTP、四甲基罗丹明-6-UTP、Alexa Fluor 546-14-UTP、Texas Red-5-UTP、和BODIPY TR-14-UTP。其他荧光核糖核苷酸购自Amersham Biosciences，诸如Cy3-UTP和Cy5-UTP。
荧光标记的脱氧核糖核苷酸的实例包括二硝基苯基(DNP)-11-dUTP、Cascade Blue-7-dUTP、Alexa Fluor 488-5-dUTP、荧光素-12-dUTP、Oregon Green488-5-dUTP、BODIPY FL-14-dUTP、罗丹明绿-5-dUTP、Alexa Fluor 532-5-dUTP、BODIPY TMR-14-dUTP、四甲基罗丹明-6-dUTP、Alexa Fluor 546-14-dUTP、AlexaFluor 568-5-dUTP、Texas Red-12-dUTP、Texas Red-5-dUTP、BODIPYTR-14-dUTP、Alexa Fluor 594-5-dUTP、BODIPY 630/650-14-dUTP、BODIPY650/665-14-dUTP；Alexa Fluor 488-7-OBEA-dCTP、Alexa Fluor546-16-OBEA-dCTP、Alexa Fluor 594-7-OBEA-dCTP、Alexa Fluor647-12-OBEA-dCTP。
考虑可用两种不同的标记物标记核酸。此外，在本发明的方法中可采用荧光共振能量转移(FRET)(例如，Klostermeier等人，2002；Emptage，2001；Didenko，2001，每篇文献都引入作为参考)。
可选的是，标记本身可以不被检测到，但可间接被检测到，或允许分离或分开被靶向的核酸。例如，标记可为生物素、地高辛、多价阳离子、鳌合基团和其他配体，包括抗体的配体。
C.可视技术
用于显示或检测标记核酸的许多技术很容易得到。这些技术包括：显微镜检查、阵列、荧光测定法、Light cycler或其他实时PCR仪器、FACS分析、闪烁计数仪、磷光影像分析仪(Phosphoimager)、盖氏计数仪(Geiger counter)、MRI、CAT、基于抗体的检测方法(Western、免疫荧光、免疫组织化学)、组织化学技术、HPLC(Griffey等人，1997)、光谱法、毛细管凝胶电泳(Cummins等人，1996)、光谱法；质谱法；放射学技术；以及质量平衡技术。
当采用两种或多种颜色有差别的标记时，可采用荧光共振能量转移(FRET)技术来表征一种或多种核酸的结合。此外，本领域普通技术人员熟知显示、鉴定和表征标记核酸的方式，并且因此，此类方案可用作本发明的一部分。可使用的工具的实例也包括荧光显微镜检查、BioAnalyzer、酶表仪、Storm(MolecularDynamics)、阵列扫描仪、FACS(荧光激活细胞分选器)或具有激发和检测荧光分子的能力的任意仪器。
VI.试剂盒
本文所述的任意组合物可被包括在试剂盒中。在非限制性的实施例中，用于使用阵列、核酸扩增、和/或杂交技术分离miRNA、标记miRNA、和/或评价miRNA群的试剂，以及用于从血样制备样品的试剂可包括在试剂盒中。由此试剂盒可进一步包括用于生成或合成miRNA探针的试剂。由此，试剂盒将包括，在合适的容器中的、通过加入标记的核苷酸或随后被标记的未标记的核苷酸来标记miRNA的酶。在某些方面，试剂盒可包括扩增试剂。在其他方面，试剂盒可包括各种支持物，诸如玻璃、尼龙、聚合珠等等，和/或用于偶联任何探针和/或靶核酸的试剂。也可包括一种或多种缓冲液，诸如反应缓冲液、标记缓冲液、洗涤缓冲液或杂交缓冲液、用于制备miRNA探针的化合物、和用于分离miRNA的组分。本发明的其他试剂盒可包括用于制作包括miRNA的核酸阵列的组分，并且由此，可包括，例如，固体支持物。
具体地考虑用于实施本文所述的本发明的方法的试剂盒。在一些实施方案中，有用于制备用于多重标记的miRNA的试剂盒和用于制备miRNA探针和/或miRNA阵列的试剂盒。在这些实施方案中，试剂盒包括，在合适的容器装置中，下列的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多种：(1)聚(A)聚合酶；(2)未修饰的核苷酸(G、A、T、C、和/或U)；(3)修饰的核苷酸(标记的或未标记的)；(4)聚(A)聚合酶缓冲液；和(5)至少一种微滤器；(6)可与核苷酸连接的标记物；(7)至少一种miRNA探针；(8)反应缓冲液；(9)miRNA阵列或用于制作此种阵列的组分；(10)乙酸；(11)醇；(12)用于制备、分离、富集和纯化miRNA或miRNA探针或阵列的溶液。其他试剂包括那些通常用于操作RNA的试剂，诸如甲酰胺、负载染料、核糖核酸酶抑制剂和DNA酶。
如本申请中所述的，在具体的实施方案中，本发明的试剂盒包括含有miRNA探针的阵列。阵列可具有与在特定状况下的生物体或特定组织或器官的所有已知miRNA对应的、或与这些探针的亚组对应的探针。本发明的阵列上的探针的亚组可以是或包括那些被鉴定与特定的诊断、治疗或预后应用相关的那些探针。例如，阵列可含有一个或多个探针，该探针指示或提示：(1)疾病或病症(急性髓性白血病)，(2)对特定的药物或治疗的易感性或抗性；(3)对药物或物质的毒性的易感性；(4)疾病或病症的发展阶段或严重性(预后)；和(5)对疾病或病症的遗传易感性。
对于任何试剂盒实施方案，包括阵列，可以有含有或可以用于扩增序列的核酸分子，该序列是本文所述的任意一个SEQ ID的全部或部分的变异体、与本文所述的任意一个SEQ ID的全部或部分相同或互补的序列。在某些实施方案中，本发明的试剂盒或阵列可含有用于由本文所述的SEQ ID鉴定的miRNA的一个或多个探针。上面讨论的任意一个核酸可以用作试剂盒的一部分。
试剂盒的各组分可以水介质或冻干形式包装。试剂盒的容器通常包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器或其他容器，组分可置于其中，并且优选地，被适当地等分包装。在试剂盒中超过一个组分的情况下(标记试剂和标记物可包装在一起)，试剂盒也通常含有第二个、第三个或其他附加的容器，其中可单独地放置附加的组分。然而，各组分的不同组合可包括在一个小瓶中。本发明的试剂盒也典型地包括用于容纳核酸的装置，以及为商业销售而封闭的任何其他的试剂容器。这些容器可包括其中保留有所需小瓶的注塑或吹塑的塑料容器。
当试剂盒的各组分以一种和/或多种液体溶液提供时，液体溶液是水溶液，特别优选是无菌水溶液。
然而，试剂盒的各组分可作为干粉提供。当试剂和/或组分作为干粉提供时，粉末可通过加入合适的溶剂而被重构。想象溶剂也可在另一容器中提供。在一些实施方案中，标记染料作为干粉提供。考虑在本发明的试剂盒中提供10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、600、700、800、900、1000μg或至少或至多这些量的干燥染料。染料可重新悬浮在任何合适的溶剂，诸如DMSO中。
此类试剂盒也可包括有助于标记的miRNA的分离的组分。其也可包括保存或保持miRNA或防止其降解的组分。此类组分可以是无RNA酶的或防RNA酶的。此类试剂盒通常将包括，以适当方式的用于各单个试剂或溶液的不同容器。
试剂盒也将包括用于使用试剂盒组分以及使用未包括在试剂盒中的任何其他试剂的说明书。说明书可包括可实现的各种变化形式。
本发明的试剂盒也可包括下列的一种或多种：对照RNA；无核酸酶的水；无RNA酶的容器，诸如1.5ml管；无RNA酶的洗脱管；PEG或葡聚糖；乙醇；乙酸；醋酸钠；醋酸铵；胍盐；去垢剂；核酸分子量标记；无RNA酶管吸头；和RNA酶或DNA酶抑制剂。
考虑此类试剂是本发明的试剂盒的实施方案。然而，此类试剂盒不限于上面确定的特定项，并且可包括用于miRNA的操作和表征的任何试剂。
VII.实施例
下面的实施例被包括以证明本发明的优选实施方案。本领域专业技术人员应当理解的是，在下面的实施例中公开的技术代表了本发明人发现在实施本发明时效果良好的技术，并且由此可认为构成用于其实施的优选方式。然而，按照本公开书，本领域专业技术人员要理解的是，在被公开的具体实施方案中可作出许多变化，并且这些变化仍然获得类似或相似的结果，并没有背离本发明的精神和范围。
实施例1：
用HSA-MIR-34A转染后基因表达分析
相信miRNA通过结合靶向mRNA转录物，并且(1)启动转录物降解或(2)改变从转录物的蛋白质翻译来调控基因表达。翻译调节引起蛋白质表达的向上或向下改变可引起下游基因产物以及依次由这些蛋白调控的基因的活性和表达的变化。这些众多的调控效应被揭示为总mRNA表达谱的变化。执行微阵列基因表达分析以鉴定被hsa-miR-34a达误调节的基因。
对于三个时间点的各个时间点，合成前体miR-34a(Ambion)或两个阴性对照miRNA(前体miR-NC1，Ambion cat.no.AM17110和前体miR-NC2，Ambion，cat.no.AM17111)被逆转染至A549细胞的四份样品中。使用siPORT NeoFX(Ambion)根据生产厂商的建议使用下列的参数转染细胞：6孔板中200,000细胞/孔，5.0μl NeoFX，2.5ml终浓度为30nM的miRNA。在转染后4h、24h和72h收获细胞。使用RNAqueous-4PCR(Ambion)根据生产厂商的推荐方案提取总RNA。
由Asuragen Services(Austin，TX)根据公司的标准操作步骤执行mRNA阵列分析。使用MessageAmpTM II-96aRNA扩增试剂盒(Ambion，cat#1819)，2μg总RNA用于靶标制备和生物素的标记。使用Agilent Bioanalyzer 2100毛细管电泳方案来定量cRNA收率。标记的靶标与Affymetrix mRNA阵列(人HG-U133A2.0阵列)使用生产厂商的推荐方案和下列的参数杂交。在Affymetrix 640型杂交炉中在45℃下执行杂交16hr。运行洗涤脚本Midi_euk2v3_450，在AffymetrixFS450流控台上洗涤阵列并染色。在Affymetrix GeneChip Scanner 3000上扫描阵列。使用Affymetrix Statistical Algorithm MAS 5.0(GCOS v1.3)对阵列上的每个基因生成图像信号数据、组平均值、具有显著性标志的p-值、对数比和基因注释的汇总。数据报告在含有Affymetrix数据和结果文件的文件(压缩)以及含有阵列的初始图像和已处理的细胞强度的文件(.cel)中。对于观察到的效应，数据通过两条阴性对照微小RNA序列的平均值进行标准化，然后一起平均以提交。汇总表达水平比平均阴性对照值变化至少0.7log2的基因名单。微阵列基因表达分析的结果显示在表1中。
控制表1中列举的基因的表达水平是对于癌症和其中hsa-miR-34a的表达增加或减少在疾病中具有一定作用的其他疾病的潜在有用的治疗方法。
实施例2：
受HSA-MIR-34a影响的细胞通路
hsa-miR-34a引起的基因表达误调节影响许多细胞通路(表1)，这些通路代表了用于控制癌症和其他疾病和失调的潜在治疗靶标。本发明人确定了由hsa-miR-34a表达诱导的调控级联反应所影响的细胞基因通路的名称和特性。使用Ingenuity通路分析(Version 4.0，
Figure GPA00001018173201701
Systems，Redwood City，CA)执行细胞通路分析。通过Fisher精确检验(Fisher，1922)确定指定通路的改变。在A549细胞中hsa-miR-34a过度表达后最明显受影响的通路显示在表2中。
这些数据证明hsa-miR-34a直接或间接影响大量癌相关、细胞增殖相关、细胞发育相关、细胞信号传导相关和细胞周期相关基因的表达，并且因此主要影响与癌症、细胞生长、发育和增殖相关的功能性通路。这些细胞过程在多种癌症的发生和进展中都是不可缺少的。控制表2中所示细胞通路中的基因表达水平是对于癌症和其中hsa-miR-34a的表达增加或减少在疾病中具有一定作用的其他疾病的潜在有用的治疗方法。
实施例3：
HSA-MIR-34A的预测基因靶标
使用专有算法miRNATargetTM(Asuragen)(其实现Krek等人(2005)提出的方法)预测结合hsa-miR-34a和被hsa-miR-34a调控的基因靶标。预测的靶标显示在表3中。
在用前体miR hsa-miR-34a转染后，在人癌细胞中表现mRNA表达水平改变的预测基因靶标显示在下面的表4中。
其mRNA表达水平受hsa-miR-34a影响的hsa-miR-34a的预测基因靶标是通过控制其表达水平治疗癌症以及治疗其他疾病的特别有用的候选物。
实施例4：
被HSA-MIR-34a改变的癌相关基因表达
在肿瘤中细胞增殖和生存通路通常被改变(Hanahan和Weinberg，2000)。本发明人已经显示hsa-miR-34a直接或间接调控在这些通路的调控中关键蛋白质的转录物。这些靶标中的许多具有固有的致癌或肿瘤抑制活性。与多种癌症类型相关的Hsa-miR-34a靶标显示在表5中。特别感兴趣的Hsa-miR-34靶标是在调节胞内信号转导、细胞周期、染色体维持、细胞粘附和迁移、mRNA翻译、DNA复制、转录、凋亡和硫氧还蛋白系统中起作用的基因及其产物。这些蛋白中的许多具有内在致癌或肿瘤抑制活性，并且当误调节时，有助于体内和体外恶性表型的形成。
Hsa-miR-34a在多种层面上影响细胞内信号传导，并且控制分泌性蛋白、跨膜生长因子受体以及胞浆信号分子的表达。受Hsa-miR-34a调控的分泌性蛋白的实例是双向调节蛋白(AREG)、结缔组织生长因子(CTGF)、肿瘤生长因子β-2(TGFB2)和炎性趋化因子白细胞介素8(IL8)。IL8通常在各种癌中被上调并与肿瘤血管形成、转移和不良预后相关。(Rosenkilde和Schwartz，2004；Sparmann和Bar-Sagi，2004)。双向调节蛋白充当表皮生长因子受体发挥作用(EGFR)并激活EGFR依赖的信号转导(Hynes和Lane，2005)。双向调节蛋白常常在卵巢癌、胃癌和胰腺癌以及肝细胞癌组织和细胞系中表达(Kitadai等人，1993；Ebert等人，1994；D′Antonio等人，2002；Castillo等人，2006).(Kitadai等人，1993；Ebert等人，1994；D′Antonio等人，2002；Castillo等人，2006)。双向调节蛋白在肝癌细胞系中充当促有丝分裂和抗凋亡生长因子发挥作用，并促成肝癌细胞系的转化表型。通过小干扰RNA(siRNA)或中和抗体抑制双向调节蛋白的功能减少了双向调节蛋白介导的肝癌细胞的自分泌环和致癌特性(Castillo等人，2006)。从良性到恶性阶段的前列腺癌双向调节蛋白的表达不断增加，并指示了对用FDA批准的药物Iressa(吉非替尼)在治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)中的弱应答(Bostwick等人，2004；Ishikawa等人，2005)。
CTGF(也称为胰岛素样的生长因子结合蛋白8；IGFBP8)最初被描述为脐静脉内皮细胞产生的促分裂原(Bradham等人，1991)。CTGF充当生长因子活性的调节因子发挥作用并且在不同的肿瘤组织中过表达(Hishikawa等人，1999；Shimo等人，2001；Lin等人，2005；Yang等人，2005)。CTGF通过低氧诱导并增强血管形成以及肿瘤异种移植物的生长(Shimo等人，2001；Yang等人，2005)。然而，CTGF在癌症中的一贯作用是难以确定的，可能依赖于细胞背景(Hishikawa等人，1999；Lin等人，2005)。TGF-β2是TGF-β受体(TGFBR)的相应配体，TGF-β受体是一类作为肿瘤抑制因子发挥作用的受体。在这些受体中，TGFBR-2也受到hsa-miR-34a的调节。TGFBR-2与TGFBR-1形成功能复合物并是TGF-β的主要受体(Massague等人，2000)。TGF-β的中心作用是抑制许多类型细胞，诸如上皮细胞、内皮细胞、造血神经细胞和间充质细胞的细胞生长。许多微卫星不稳定的哺乳动物和结肠直肠癌携带TGFBR-2的失活突变，并因此能够逃过TGF-β的生长-抑制作用(Markowitz等人，1995；Lucke等人，2001)。
hsa-miR-34a调节的其它的跨膜生长因子受体包括Met和Ras相关结构域家族蛋白2(RASSF2)。RASSF2是在肺癌肿瘤细胞系中常常被下调的肿瘤阻抑因子(Vos等人，2003)。RASSF2与K-Ras相互租用并促进细胞周期停止和凋亡。Met充当肝细胞生长因子(HGF)的受体，其最初作为癌基因从化学转化的人细胞系中分离(Cooper等人，1984；Dean等人，1985)。Met激活的突变发现于散发的乳头肾癌、儿童肝细胞癌和胃癌中(Danilkovitch-Miagkova和Zbar，2002)。这些体细胞突变与癌症中的侵袭性增加和广泛的转移有关。在几种其它的癌症类型中，自分泌和旁分泌机制促成了Met信号转导的活化。然而，Met活化的最常见的机制是发生于结肠直肠癌、肝细胞癌、胃泌素瘤以及胃癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌中的过表达(Boccaccio and Comoglio，2006)。Met过表达与转移性肿瘤表型和不良预后有关(Birchmeier等人，2003)。hsa-miR-34a调节的胞质信号转导分子包括PIK3CD，神经纤维瘤蛋白1和2(NF1，NF2)以及AKAP12。AKAP12也称为gravin或SSeCKS(Src阻抑的C激酶底物)，充当维系酶-底物相互作用的激酶支架蛋白(Nauert等人，1997)。AKAP12的表达干扰Src或Jun致癌蛋白体外诱导的致癌细胞转化，并在许多癌中如白血病和直肠癌、肺癌和胃癌中丧失或降低(Lin and Gelman，1997；Cohen等人，2001；Xia等人，2001；Wikman等人，2002；Boultwood等人，2004；Choi等人，2004；Mori等人，2006)。AKAP12在前列腺癌和胃癌中的表观抗致癌活性标志着为推定的肿瘤抑制因子(Xia等人，2001；Choi等人，2004)。PIK3CD编码p110δ，IA类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的δ催化亚基。与得到很好表征的p110α同种型类似，p110δ激活响应大多数上游受体酪氨酸激酶的Akt信号转导途径(Vanhaesebroeck等人，1997)。PIK3CD在患有急性髓性白血病(AML)的患者的母细胞中始终高水平表达；PIK3CD活性的抑制特异性地阻断AML细胞增殖(Sujobert等人，2005；Billottet等人，2006)。NF1和NF2是真正的肿瘤抑制因子，其-当它们缺失或突变时-是神经纤维瘤病的病因，神经纤维瘤病是最常见的遗传性肿瘤易感综合症之一(Rubin and Gutmann，2005)。NF1或NF2功能的丧失也发生在其它的恶性肿瘤中，诸如对NF1发生在星形细胞瘤、神经胶质瘤和白血病中，对NF2发生在肝细胞癌和甲状腺癌中(McClatchey and Giovannini，2005；Rubin and Gutmann，2005)。NF1的肿瘤抑制功能可以通过NF1充当GTPase激活蛋白(GAP)向固有的致癌RAS蛋白转变、通过将RAS-结合的GTP催化为GDP的事实解释。相反，NF2的肿瘤抑制功能得到较少的表征。NF2，也称为膜突样蛋白或神经鞘瘤蛋白，与细胞膜以及细胞骨架结合并调节膜的组织。NF2的过表达或组成性激活能够阻断细胞增殖和癌性转化(Tikoo等人，1994；Lutchman and Rouleau，1995；Jin等人，2006)。
hsa-miR-34a调节的另一类基因及其对应的蛋白，在细胞周期的进展中发挥作用。这些蛋白中的一些在G1到S期的转变中发挥关键性的作用，如成视网膜细胞瘤样1(RBL1)，周期蛋白D1，D3，A2(CCND1，CCND3，CCNA2)，周期蛋白依赖的激酶4(CDK4)和CDK抑制因子2c(CDKN2C)。其它的蛋白是有丝分裂过程中姊妹染色单体适当分离所需要的，以维持染色体的稳定性。这样的蛋白包括aurora激酶B(AURKB，STK12)，乳腺癌1和2(BRCA1；BRCA2)，不受苯并咪唑抑制的出芽1(BUB1)，马球样激酶1(PLK1)和细胞分裂周期23(CDC23，细胞分裂后期促进复合物亚基8)。BRCA1，BRCA2和aurora激酶B显示在不同的实体瘤中例如乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌中的表达不受调节(Wooster和Weber，2003；Keen和Taylor，2004；Turner等人2004；Smith等人，2005；Chieffi等人，2006；Ulisse等人，2006)。PLK1(也称为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶13；STPK13)是调节有丝分裂纺锤体功能以维持染色体稳定的蛋白激酶(Strebhardt和Ullrich，2006)。在细胞周期和M期峰过程中PLK1被严格地调节。PLK1是内在致瘤的并直接抑制p53的肿瘤抑制功能(Ando等人，2004)。PLK1的过表达诱导NIH3T3细胞的多核表型和细胞转化(Mundt等人，1997；Smith等人，1997)。同样，在包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌和前列腺癌的大多数实体瘤中PLK1显示增加的表达水平(表5)。PLK1的过表达与疾病的进程相关并且-当耗竭时-诱导癌细胞的凋亡(Liu和Erikson，2003；Strebhardt和Ullrich，2006)。目前，PLK1正作为各种小分子抑制剂进行研究以用于将来的治疗干预(Strebhardt和Ullrich，2006)。
RBL1，也称为p107，是成视网膜细胞瘤的肿瘤抑制蛋白家族的一个成员，其包括袋蛋白p107，p130和pRb。与pRb原型类似，RBL1与转录因子E2F家族相互作用，并阻断细胞周期进展和DNA复制(Sherr和McCormick，2002)。因此，癌亚群证实了RBL1的下调表达(Takimoto等人，1998；Claudio等人，2002；Wu等人，2002；Ito等人，2003)。周期蛋白是周期蛋白依赖的激酶(CDKs)的辅因子(Malumbres和Barbacid，2001)。在细胞周期的过程中，周期蛋白的表达受到紧密的调控，以控制单个CDK的活性。在S周期中，周期蛋白A2与CDK2结合；周期蛋白D1是G1期中CDK4/6的主要辅因子。由于许多周期蛋白是细胞生长的促进因子周期蛋白-诸如周期蛋白D1-其通常在各种类型的肿瘤中高水平表达(Donnellan和Chetty，1998)。CDK4与D-型周期蛋白，包括D1，D2和D3形成活性的复合体。CDK4的主要功能是失活成视网膜细胞瘤蛋白家族成员。CDK4在许多癌症中过表达，并且当前用作潜在的癌症药物靶(Malumbres和Barbacid，2001)。
hsa-miR-34a调节的转录因子包括翼型/螺旋叉头蛋白FoxM1，组蛋白脱乙酰酶1(HDAC1)，Jun和锌指蛋白LIM结构域4(LMO4)。LMO-4本身具有致癌性并失活BRCA-1肿瘤抑制蛋白(Sum等人，2002；Sum等人，2005)。LMO-4通常在多种类型的癌中过表达，并在乳腺癌中预测出不良的结果(Visvader等人，2001；Mizunuma等人，2003；Sum等人，2005；Taniwaki等人，2006)。因此，针对LMO-4的RNAi导致乳腺癌细胞生长和迁移减少(Sum等人，2005)。类似于LMO4，FoxM1也控制细胞周期基因诸如周期蛋白B和D的表达(Wang等人，2001)。FoxM1在人成胶质细胞瘤中高水平表达并在不同的模式系统中显示致瘤活性(Kalin等人，2006；Kim等人，2006；Liu等人，2006)。FoxM1缺陷的小鼠不能化学诱导肝细胞癌(Kalinichenko等人，2004)。Jun属于转录因子的碱性区/亮氨酸拉链(bZIP)类并且是诱导鸟类肿瘤形成的禽类癌蛋白v-Jun的细胞同系物(Maki等人，1987)。HDAC1充当一般的转录抑制因子并与成视网膜细胞瘤的肿瘤抑制蛋白(Rb)协同作用以减低细胞的生长和增殖(Wade，2001)。
Hsa-miR-34a也控制Fas和MCL1的表达，这两个基因都功能连接至凋亡途径。MCL1是抗凋亡BCL-2(B细胞淋巴瘤2)基因家族的成员，其产生两个具有相反功能的选择性剪接基因产物(Bae等人，2000)。高水平的MCL1与患有卵巢癌的患者的不良预后有关，并是白血病复发的指示(Kaufmann等人，1998；Shigemasa等人，2002)。RNA干扰MCL1诱导胃癌和肝细胞癌细胞的治疗反应(Schulze-Bergkamen等人，2006；Zangemeister-Wittke和Huwiler，2006)。Fas，也称为CD95或APO-1，是跨膜细胞表面受体，其在应答其配体FasL的凋亡信号转导过程中发挥作用(Houston和O′Connell，2004)。减少的Fas表达是降低对FasL介导的细胞死亡的常见细胞机制。类似地，许多不同的癌类型显示丧失的或降低的Fas表达水平(表5)。在结肠直肠癌中，在正常上皮转化为良性肿瘤，腺癌和转移的过程中，Fas表达逐渐减少(Moller等人，1994)。因此，尽管FasL表达，但是肿瘤细胞可能会躲过FasL诱导的凋亡信号。hsa-miR-34a的瞬时转染导致Fas转录物的增加并且由此恢复癌细胞对FasL的敏感性。
hsa-miR-34a调节的其它生长相关的基因包括硫氧还蛋白(TXN)，其是靶向多种蛋白和多个路径的12-kDa硫醇还原酶。硫氧还蛋白调节转录因子的活性，诱导血管生成的Hif-1α(低氧诱导因子1α)以及VEGF(血管内皮生长因子)的表达并能够充当增殖剂和抗凋亡剂(Marks，2006)。因此，肺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌显示硫氧还蛋白的水平增加。硫氧还蛋白的表达也与侵袭性的肿瘤生长、不良预后和化学抗性相关(Marks，2006)。
总之，hsa-miR-34a决定着细胞增殖和肿瘤发生的关键调节物的蛋白的活性。这些靶标在人类癌症中经常被去调节。基于对被miR-34a调节的基因和相关通路的此观点，将hsa-miR-34a或抑制性抗hsa-miR-34a导入至多种类型癌细胞中将有可能产生治疗反应。
实施例5：
合成的HSA-MIR-34A抑制人肺癌细胞的增殖
本发明人以前已经证明hsa-miR-34参与了大量细胞活性的调控，这些细胞活性代表治疗癌症和治疗其他疾病和功能障碍的干预点(于2005年5月31日申请的美国专利申请系列号第11/141,707号和于2005年11月14日申请的系列号第11/273,640号)。例如，hsa-miR-34的过度表达减少了某些正常细胞系或癌细胞系的增殖和/或活力。
开发有效的治疗方案需要证明在多种癌症模型和代表同一疾病的多种癌细胞系中治疗药物的功效和实用性的证据。本发明人通过使用8种单独的肺癌细胞系评价了hsa-miR-34a对肺癌的治疗效应。为了测量肺癌细胞的细胞增殖，使用下列的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞：来源于肺腺癌的细胞(A549、H522、Calu-3、HCC2935)、来源于肺鳞状细胞癌的细胞(H226)、来源于肺腺鳞状细胞癌的细胞(H596)、来源于肺细支气管肺泡癌的细胞(H1650)以及来源于肺大细胞癌的细胞(H460)。合成hsa-miR-34a(前体miRTM-hsa-miR-34a，Ambion cat.no.AM 17100)或阴性对照(NC)miRNA(前体miRTM微小RNA前体分子-阴性对照#2；Ambioncat.no.AM17111)经脂质转染被递送至A549、H522、H596、Calu-3、HCC2935、H1650和H460细胞中，并且经电穿孔递送至H226细胞中。
根据已发表的试验方案(Ovcharenko等人，2005)和下列的参数执行脂质逆转染(重复三次)：细胞(5,000-12,000/96孔)、在20μl OptiMEM(Invitrogen)中的0.1-0.2μl(脂质转染胺)LipofectamineTM 2000(cat.no.11668-019，InvitrogenCorp.，Carlsbad，CA，USA)、终浓度30nM的miRNA 100μl。使用BioRad GenePulser XcellTM仪(BioRad Laboratories Inc.，Hercules，CA，USA)以下列设置执行H226细胞的电穿孔：5×106细胞，在200μl OptiMEM中的5μg miRNA(1.6μM miRNA)、方波脉冲以250V进行5ms。电穿孔的H226细胞以7,000细胞/96孔接种在100μl的总体积中。除了Calu-3细胞以外，在转染或电穿孔后72小时收获所有细胞用于评价细胞增殖。在转染后10天收获Calu-3细胞。使用AlamarBlue(Invitrogen)根据生产厂商的说明书执行增殖测定。作为抑制细胞增殖的对照，使用针对马达蛋白驱动蛋白11(也称为Eg5)的siRNA。Eg5对于大多数真核细胞的细胞生存是至关重要的，并且其缺乏会导致细胞增殖减少和细胞死亡(Weil等人，2002)。在脂质转染中使用siEg5，并使用应用于miRNA的相同试验参数。本发明人还使用终浓度为10μM和50μM的DNA拓扑异构酶II抑制剂依托泊甙作为miRNA效力的内标准。依托泊甙是FDA批准的用于治疗肺癌的DNA拓扑异构酶II抑制剂。对于各种肺癌细胞的IC50值的范围已有报道，对于SCLC和NSCLC细胞的范围为＜1-25μM(Ohsaki等人，1992；Tsai等人，1993)。用阴性对照miRNA处理的细胞的值将来自Alamar Blue测定的百分比(％)增殖数值进行标准化。hsa-miR-34a处理的细胞相对于用阴性对照miRNA处理的细胞(100％)的增殖百分比显示在表7和图1中。
表7.用hsa-miR-34a、Eg5-特异性siRNA(siEg5)、依托泊甙或阴性对照miRNA(NC)处理的肺癌细胞系的增殖百分比(％)。将数值对从用阴性对照miRNA转染的细胞获得的值(100％增殖)进行标准化。NC，阴性对照miRNA；siEg5，Eg5-特异性siRNA；SD，标准差；n.d.，未测定。
Figure GPA00001018173201771
hsa-miR-34a的递送抑制肺癌细胞A549、H522、H596、Calu-3、HCC2935、H1650、H460和H226的细胞增殖(表7和图1)。平均起来，hsa-miR-34a抑制细胞增殖达25.30％(表7和图1)。Hsa-miR-34a在Calu-3细胞中具有最大的抑制活性，减少增殖达71.49％。hsa-miR-34a的生长抑制活性可与浓度≥10μM的依托泊甙相当。由于hsa-miR-34a在被测的所有肺癌细胞中都能诱导治疗反应，因此hsa-miR-34a可为患有肺癌和其他恶性肿瘤的大范围的患者提供治疗益处。
为了评价hsa-miR-34a的长期治疗活性，在miRNA存在H226肺癌细胞中长达31天期间本发明人进行了生长曲线试验。由于裸干扰RNA的体外转染本性是瞬时的并且受到在进行中的细胞分裂期间的寡聚物稀释的削弱，因此在多个时间点施用miRNA(Bartlett等，2006；Bartlett等，2007)。为了使miRNA递送给大量的细胞，hsa-miR-34a或阴性对照miRNA通过电穿孔方法递送。简言之，用BioRad Gene Pulser XcellTM仪(BioRad Laboratories Inc.，Hercules，CA，USA)将1.6μM hsa-miR-34a或阴性对照电穿孔1×106 H226，在常规的生长培养基接种和繁殖。当对照细胞汇合时(第6，17和25天)，收集细胞并计数，并用各自的miRNA再次电穿孔。为了确保两种条件下处理相似以及适合对数生长期，将第二次和第三次电穿孔使用的细胞数滴定到最低计数。使用公式PD＝ln(Nf/N0)/ln2并根据大约72％的新接种的细胞粘附在平板上的事实计算这些电穿孔的细胞的倍增。外推细胞计数并在线性标尺上绘制(图2)。箭头代表电穿孔天数。图上包括标准偏差。
hsa-miR-34a的重复递送大大地抑制了人肺癌细胞的增殖(图2)。相反，用阴性对照miRNA处理的细胞显示正常的对数生长。hsa-miR-34a处理相对于对照细胞的增殖(100％)获得了94.9％的H226细胞生长抑制。
这些数据表明，hsa-miR-34a提供了治疗人肺癌细胞的有用的治疗工具。
实施例6：
HSA-MIR-34a结合特异性的人微小RNA协同地抑制人肺癌细胞系的增殖
miRNA在控制多个细胞过程的多个通路中起作用。癌细胞在数个不同的通路中经常显示异常，这些通路决定其致癌特性。因此，给予癌症患者以多种miRNA可得到比给予单一miRNA更好的治疗益处。本发明人评价了配对miRNA组合的功效，给予hsa-miR-34a，同时给予hsa-miR-124a、hsa-miR-126、hsa-miR-147、hsa-let-7b、hsa-let-7c或hsa-let-7g (前体miRTM miRNA，Ambion cat.no.AM17100)。用各miRNA以300pM的终浓度(达到600pM的寡核苷酸)瞬时逆转染H460肺癌细胞(重复三次)。对于阴性对照，使用600pM前体miRTM微小RNA前体分子-阴性对照#2(Ambion cat.no.AM17111)。为了将各种组合的作用与单一miRNA的作用相关联，300pM的各miRNA也与300pM的阴性对照miRNA组合。使用下列的参数执行逆转染：7,000细胞/96孔，20μl OptiMEM(Invitrogen)的0.15μl LipofectamineTM 2000(Invitrogen)，100μl总转染体积。作为miRNA的功效的内参照，在转染后24小时，依托泊甙以10μM和50μM加入至模拟转染细胞中继续进行48小时。转染后72小时收获细胞，并将细胞进行Alamar Blue测定(Invitrogen)。将来自Alamar Blue测定的百分比增殖数值对从用600pM阴性对照miRNA处理的细胞获得的数值进行标准化。数据表示为相对于阴性对照miRNA处理的细胞的％增殖(表8，图3)。
300pM hsa-miR-34a结合300pM阴性对照miRNA的转染减少H460细胞的增殖达0.42％(相当于用600pM阴性对照miRNA处理的细胞的99.58％的增殖，表8和图3)。配对组合(例如，hsa-miR-34a+hsa-miR-147)的累加活性被规定为大于各miRNA的单一活性的活性(例如，hsa-miR-34a+hsa-miR-147的活性大于hsa-miR-34a+NC所观察到的活性，以及hsa-miR-34a+hsa-miR-147的活性大于hsa-miR-147+NC所观察到的活性)。配对组合的协同活性被规定为大于各miRNA的单一活性的总和的活性(例如，hsa-miR-34a+hsa-let-7g的活性大于hsa-miR-34a+NC的活性和hsa-let-7g+NC的活性的总和)。数据表明hsa-miR-34a与hsa-miR-124a、hsa-miR-126、hsa-miR-147、hsa-let-7b、hsa-let-7c或hsa-let-7g组合产生累加或协同活性(表8和图3)。因此，向癌症患者给予hsa-miR-34a与其他miRNA的组合可在肺癌的治疗中诱导较好的治疗反应。miRNA的组合应用是癌症和其他疾病的潜在有用的治疗方法。
表8.在配对miR-34a miRNA组合的存在下H460肺癌细胞的细胞增殖。数值用从600pM阴性对照(NC)miRNA转染的细胞获得的数值进行标准化。SD，标准差；S，协同效应；A，累加效应。
  miRNA[300pM]+miRNA[300pM]   ％增殖   ％SD   效应
  NC+NC   100.00   1.45
  NC+miR-34a   99.58   1.66
  NC+miR-124a   69.43   1.38
  NC+miR-126   89.46   2.27
  NC+miR-147   76.97   1.46
  NC+let-7b   74.92   3.38
  NC+let-7c   86.74   2.28
  NC+let-7g   91.41   3.26
  miR-34a+miR-124a   49.12   3.13   S
  miR-34a+miR-126   73.06   5.16   S
  miR-34a+miR-147   80.94   4.18   A
  miR-34a+let-7b   64.85   3.50   S
  miR-34a+let-7c   76.41   3.81   S
  miR-34a+let-7g   73.83   2.85   S
  Etoposide(10μM)   20.19   1.89
  miRNA[300pM]+miRNA[300pM]   ％增殖   ％SD   效应
  Etoposide(50μM)   14.94   0.31
实施例7：
合成HSA-MIR-34a的递送抑制小鼠中人肺癌异种移植物的肿瘤生长
本发明人评价了在免疫缺陷小鼠中生长的人肺癌异种移植物中hsa-miR-34a的生长抑制活性。将每3×106人H460非小细胞肺癌细胞与BD MatrigelTM，(BDBiosciences；San Jose，CA，USA；cat.no.356237)以1∶1的比例混合，并皮下注射至23个NOD/SCID小鼠(Charles River Laboratories，Inc.；Wilmington，MA，USA)的下背。一旦动物形成可触摸的肿瘤(异种移植物移植后第11天)，一组6只动物每只分别在11、14和17天接受瘤内注射脂基siPORTTM胺递送剂(Ambion，Austin，TX；cat.no.AM4502)配制的6.25μg hsa-miR-34a(Dharmacon，Lafayette，CO)。6只动物的对照组以与hsa-miR-34a相同的注射方案瘤内注射，每只接受瘤内注射6.25μg阴性对照miRNA(NC；Dharmacon，Lafayette，CO)。如果小鼠的平均重量为20g，该剂量等于0.3125mg/kg。另外，携带肿瘤的六只H460小鼠组瘤内注射缺少任何寡核苷酸的siPORTTM胺递送制剂，一组5只小鼠瘤内注射磷酸盐缓冲液盐水(PBS)。每1-2天用测径器测量并用公式体积＝长×宽×宽/2计算肿瘤体积，其中长大于宽。计算随时间的平均肿瘤体积、标准偏差和p-值并作图(图4)。
如图4所示，三个剂量的hsa-miR-34a大大抑制了存在的H460肺部肿瘤的生长(白色框)。在19天，hsa-miR-34a处理的肿瘤平均体积是196mm3。相反，用阴性对照miRNA(黑色棱形)处理的肿瘤稳定地生长，并在第19天产生平均大小为421mm3的肿瘤。阴性对照肿瘤生长和只用PBS或siPORT胺对照处理的肿瘤一样快，这表明hsa-miR-34a的疗效是特异的。
这些数据表明hsa-miR-34a是治疗患有肺癌的患者的特别有用的候选物。hsa-miR-34a的疗效主要表现在hsa-miR-34a抑制治疗前已经形成的肿瘤的生长。
另外，数据证实了在脂基制剂中的hsa-miR-34a的治疗用途。
实施例8：
合成的hsa-miR-34a抑制人前列腺癌细胞的增殖
通过用四个人前列腺癌细胞系，发明人评价了hsa-miR-34a在治疗前列腺癌的疗效。为了测定前列腺癌细胞的细胞增殖，使用了下列癌细胞系：PPC-1，来自骨转移癌，Du145，来自脑转移癌；RWPE2，来自用人乳头瘤病毒18无限增殖并用K-RAS癌基因转化的前列腺细胞；和LNCaP，来自淋巴结转移癌(Bello等，1997；Pretlow等，1993；Stone等，1978；Brothman等，1991；Horoszewicz等，1980)。PPC-1和Du145细胞缺乏前列腺特异抗原(PSA)的表达并且不依赖于雄激素受体(AR)信号转导。相反，RWPE2和LNCaP细胞检测对PSA和AR是阳性的。用合成的hsa-miR-34a(Pre-miRTM-hsa-miR-34a，Ambion cat.no.AM 17100)或阴性对照miRNA(NC；Pre-miRTM microRNA前体分子-阴性对照#2；Ambion cat.no.AM17111)以96孔方式使用脂基转染剂转染细胞。根据出版的方法(Ovcharenko等，2005)和以下参数三次重复进行脂基反转染：细胞(6,000-7,000每96孔)，在20μl OptiMEM(Invitrogen)中的0.1-0.2μl脂质转染胺TM 2000(cat.no.11668-019，Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)，在100μl中的30nM终浓度的miRNA。在转染后4-7天使用Alamar BlueTM(Invitrogen)制造商的说明测定增殖。使用针对马达蛋白驱动蛋白11(也称为Eg5)的siRNA作为抑制细胞增殖的对照。Eg5对于大多数真核细胞的存活是必需的，其缺乏导致细胞增殖减少和细胞死亡(Weil等，2002)。siEg5用于根据适用于miRNA的实验参数进行的脂基转染。3小时后测量荧光光度单位(FLU)，用对照标准化并根据增殖变化的百分率作图。hsa-miR-34a处理的细胞相对于用阴性对照miRNA(100％)处理的细胞的百分增殖显示在表9和图5中。
表9.用hsa-miR-34a、Eg5-特异性siRNA(siEg5)或阴性对照miRNA(NC)处理的人前列腺癌细胞系的增殖百分比(％)。将数值对从用阴性对照miRNA转染的细胞获得的值(100％增殖)进行标准化。NC，阴性对照miRNA；siEg5，Eg5-特异性siRNA；SD，标准差。
hsa-miR-34a的递送抑制人前列腺癌细胞PPC-1、Du145、LNCaP和RWPE2的细胞增殖(表9和FIG.5)。hsa-miR-34a平均抑制细胞增殖37.18％。hsa-miR-34a的生长抑制活性与针对Eg5的siRNA相当。由于hsa-miR-34a在所有的前列腺细胞中诱导治疗反应，hsa-miR-34a可以对患有前列腺癌和其它恶性肿瘤的广范围大的患者提供治疗益处。
为了评价hsa-miR-34a的长期治疗活性，在miRNA存在长达22天期间本发明人进行了生长曲线试验。由于裸干扰RNA的体外转染本性是瞬时的并且受到在进行中的细胞分裂期间的寡聚物稀释的削弱，因此在多个时间点施用miRNA(Bartlett等，2006；Bartlett等，2007)。为了使miRNA递送给大量的细胞，hsa-miR-34a或阴性对照miRNA通过电穿孔方法递送给PPC-1、PC3或Du145人前列腺癌细胞。简言之，用BioRad Gene Pulser XcellTM仪(BioRad LaboratoriesInc.，Hercules，CA，USA)将1.6μM hsa-miR-34a或阴性对照电穿孔1×106PPC-1或PC3或0.5×106Du145细胞，在常规的生长培养基接种和繁殖。对PC3和Du145细胞的试验进行三次重复。当对照细胞汇合时(对PPC-1细胞为第4天和第11天，对PC3和Du145为第7天和第14天)，收集细胞并计数，并用各miRNA再次电穿孔。为了确保两种条件下处理相似以及适合对数生长期，将第二次和第三次电穿孔使用的细胞数滴定到最低计数。使用公式PD＝ln(Nf/N0)/ln2并根据大约72％的新接种的细胞粘附在平板上的事实计算这些电穿孔的细胞的倍增。外推细胞计数并在线性标尺上绘制(图6)。箭头代表电穿孔天数。图上包括标准偏差。
hsa-miR-34a的重复递送大大地抑制了人前列腺癌细胞的增殖(图6白框)。相反，用阴性对照miRNA处理的细胞显示正常的对数生长(图6黑色棱形)。hsa-miR-34a处理在第21天获得了相对于对照细胞的增殖(100％)97.2％的PC3细胞生长抑制(2.8％的细胞，相对于用阴性对照miRNA电穿孔的细胞)，在第19天获得了93.1％的Du145细胞生长抑制(6.9％的细胞，相对于用阴性对照miRNA电穿孔的细胞)。
这些数据表明，hsa-miR-34a提供了治疗人前列腺癌细胞的有用的治疗工具。
实施例9：
合成hsa-miR-34a小鼠中人前列腺癌异种移植物的肿瘤生长
体外研究证实了hsa-miR-34a在培养的人前列腺癌细胞中的治疗活性。因此，hsa-miR-34a可能干扰动物中前列腺肿瘤的生长。为了研究这种可能性，用PPC-1人前列腺癌异种移植物评价了合成的hsa-miR-34a miRNA在动物中的治疗潜力。用1.6μM合成的hsa-miR-34a或阴性对照miRNA(Pre-miRTM-hsa-miR-34a，Ambion cat.no.AM17100；NC，Pre-miRTM微小RNA前体分子-阴性对照#2，Ambion cat.no.AM17111)电穿孔5×106PPC-1细胞/动物，与BD MatrigelTM(BDBiosciences；San Jose，CA，USA；cat.no.356237)以1∶1比例混合并皮下移植到NOD/SCID小鼠(Charles River Laboratories，Inc.；Wilmington，MA，USA)的下背部。一组7只小鼠用hsa-miR-34a处理的PPC-1细胞注射，一组7只动物用阴性对照miRNA.处理的PPC-1注射。为了保持稳定水平的miRNA，将6.25μg的缀合有脂基胺递送剂(Ambion，Austin，TX；cat.no.AM4502)的各hsa-miR-34a或阴性对照miRNA在第7、13、20和25天通过瘤内注射重复递送。如果平均小鼠重量为20g，该剂量等于0.3125mg/kg。通过每1-2天用测径器取测量值进行32天监测肿瘤生长。肿瘤的体积用以下公式计算并随时间作图：体积＝长×宽×宽/2，其中，长大于宽(图7)。标准偏差显示于图中。所有的数据点的p值＜0.01，在第22天获得的数据的p值低至1.86×10-9，表明具有统计学显著性。
hsa-miR-34a的重复给予阻断了人PPC-1前列腺癌异种移植物的肿瘤生长(图7，白框)。接收hsa-miR-34a的平均肿瘤体积在第32天为151mm3。新移植的肿瘤体积在111-155mm3之间(第4-7天)，因此PPC-1肿瘤响应hsa-miR-34a处理而不能发育。相反，用阴性对照miRNA局部处理的肿瘤不受影响并继续以稳定的速度生长(图7，黑色棱形)。用阴性对照miRNA处理的肿瘤的平均体积在第32天为437mm3。值得注意的是，每次给予hsa-miR-34a导致肿瘤体积的快速生长。阴性对照miRNA没有诱导这种效应，表明了hsa-miR-34a的抗肿瘤活性是特异的。
组织化学分析表明，用阴性对照miRNA处理的PPC-1肿瘤被健康的有活力的前列腺癌细胞密集地包围(图8)。相反，hsa-miR-34a处理的肿瘤主要由含有细胞碎片以及稀疏分散的细胞基质胶，以及含有似乎有活力的细胞的偶尔的袋状物构成(图8，箭头)。为了进一步观察这些细胞的生物学状态，进行了对增殖标记物Ki-67，以及胱天蛋白酶3-凋亡的指示物特异的组织化学分析。如图9所示，在hsa-miR-34a处理的肿瘤中具有活细胞的区域显示了Ki-67的水平降低以及胱天蛋白酶3的水平增加。这些数据表明hsa-miR-34a通过抗增殖和促进凋亡抑制机制抑制了肿瘤的生长。
这些数据表明，hsa-miR-34a给患有前列腺癌的患者的治疗提供了有力的治疗工具。
另外，数据证实了在脂基制剂中的hsa-miR-34a的治疗用途。
参考文献
下列的参考文献具体地引入本文作为参考，它们对本文所提出的示例性的
程序或其他细节进行了补充。
U.S.专利4,337,063
U.S.专利4,404,289
U.S.专利4,405,711
U.S.专利4,659,774
U.S.专利4,682,195
U.S.专利4,683,202
U.S.专利4,704,362
U.S.专利4,816,571
U.S.专利4,870,287
U.S.专利4,959,463
U.S.专利5,141,813
U.S.专利5,143,854
U.S.专利5,202,231
U.S.专利5,214,136
U.S.专利5,221,619
U.S.专利5,223,618
U.S.专利5,242,974
U.S.专利5,264,566
U.S.专利5,264,566
U.S.专利5,268,486
U.S.专利5,288,644
U.S.专利5,324,633
U.S.专利5,378,825
U.S.专利5,384,261
U.S.专利5,399,363
U.S.专利5,405,783
U.S.专利5,412,087
U.S.专利5,424,186
U.S.专利5,428,148
U.S.专利5,429,807
U.S.专利5,432,049
U.S.专利5,436,327
U.S.专利5,445,934
U.S.专利5,446,137
U.S.专利5,466,468
U.S.专利5,466,786
U.S.专利5,468,613
U.S.专利5,470,710
U.S.专利5,470,967
U.S.专利5,472,672
U.S.专利5,480,980
U.S.专利5,492,806
U.S.专利5,503,980
U.S.专利5,510,270
U.S.专利5,525,464
U.S.专利5,525,464
U.S.专利5,527,681
U.S.专利5,529,756
U.S.专利5,532,128
U.S.专利5,543,158
U.S.专利5,545,531
U.S.专利5,547,839
U.S.专利5,554,501
U.S.专利5,554,744
U.S.专利5,556,752
U.S.专利5,561,071
U.S.专利5,571,639
U.S.专利5,574,146
U.S.专利5,580,726
U.S.专利5,580,732
U.S.专利5,583,013
U.S.专利5,593,839
U.S.专利5,599,672
U.S.专利5,599,695
U.S.专利5,602,240
U.S.专利5,602,244
U.S.专利5,610,289
U.S.专利5,610,287
U.S.专利5,614,617
U.S.专利5,623,070
U.S.专利5,624,711
U.S.专利5,631,134
U.S.专利5,637,683
U.S.专利5,639,603
U.S.专利5,641,515
U.S.专利5,645,897
U.S.专利5,652,099
U.S.专利5,654,413
U.S.专利5,658,734
U.S.专利5,661,028
U.S.专利5,665,547
U.S.专利5,667,972
U.S.专利5,670,663
U.S.专利5,672,697
U.S.专利5,677,195
U.S.专利5,681,947
U.S.专利5,695,940
U.S.专利5,700,637
U.S.专利5,700,922
U.S.专利5,705,629
U.S.专利5,708,153
U.S.专利5,708,154
U.S.专利5,714,606
U.S.专利5,728,525
U.S.专利5,739,169
U.S.专利5,744,305
U.S.专利5,760,395
U.S.专利5,763,167
U.S.专利5,770,358
U.S.专利5,777,092
U.S.专利5,789,162
U.S.专利5,792,847
U.S.专利5,800,992
U.S.专利5,801,005
U.S.专利5,807,522
U.S.专利5,824,311
U.S.专利5,830,645
U.S.专利5,830,880
U.S.专利5,837,196
U.S.专利5,846,225
U.S.专利5,846,945
U.S.专利5,847,219
U.S.专利5,856,174
U.S.专利5,858,988
U.S.专利5,859,221
U.S.专利5,871,928
U.S.专利5,872,232
U.S.专利5,876,932
U.S.专利5,886,165
U.S.专利5,919,626
U.S.专利5,922,591
U.S.专利6,004,755
U.S.专利6,040,193
U.S.专利6,087,102
U.S.专利6,251,666
U.S.专利6,368,799
U.S.专利6,383,749
U.S.专利6,617,112
U.S.专利6,638,717
U.S.专利6,720,138
U.S.专利6,723,509
U.S.专利申请系列号09/545,207
U.S.专利申请系列号10/667,126
U.S.专利申请系列号11/141,707
U.S.专利申请系列号11/273,640
U.S.专利申请系列号11/349,727
U.S.临时专利申请系列号60/575,743
U.S.临时专利申请系列号60/649,584
U.S.临时专利申请系列号60/650,807
Akiba等人，Int.J.Oncol.，18(2)：257-264，2001.
Akino等人，Gastroenterology，129(1)：156-169，2005.
Ando等人，J.Biol.Chem.，279(24)：25549-25561，2004.
Arap等人，Cancer Res.，55(6)：1351-1354，1995.
Aspland等人，Oncogene，20(40)：5708-5717，2001.
Austin-Ward和Villaseca，Revista Medica de Chile，126(7)：838-845，1998.
Ausubel等人，In：Current Protocols in Molecular Biology，John，Wiley & Sons，Inc，NY，1994.
Bae等人，J.Biol.Chem.，275(33)：25255-25261，2000.
Bagga等人，Cell，122(4)：553-563，2005.
Bai等人，Histol.Histopathol.，18(2)：449-457，2003.
Bar-Shira等人，Cancer Res.，62(23)：6803-6807，2002.
Bartlett等人，Biotechnol Bioeng，97(4)：909-21，2007.
Bartlett等人，Nucleic Acids Res，34(1)：322-33，2006.
Barton等人，Clin.Cancer Res.，3(9)：1579-1586，1997.
Beisner等人，Cancer Res.，66(15)：7554-7561，2006.
Bello等人，Carcinogenesis，18(6)：1215-23，1997.
Billottet等人，Oncogene，25(50)：6648-6659，2006.
Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，4(12)：915-925，2003.
Biswas等人，Cancer Res.，64(14)：4687-4692，2004.
Boccaccio和Comoglio，Nat.Rev.Cancer，6(8)：637-645，2006.
Bodner-Adler等人，Anticancer Res.，21(1B)：809-812，2001.
Borczuk等人，Am.J.Pathol.，163(5)：1949-1960，2003.
Bostwick等人，Prostate，58(2)：164-168，2004.
Boultwood等人，Br.J.Haematol.，126(4)：508-511，2004.
Boutros等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，325(4)：1115-1121，2004.
Bradham等人，J.Cell Biol.，114(6)：1285-1294，1991.
Bravou等人，Int.J.Oncol.，27(6)：1511-1518，2005.
Brothman等人，J.Urol.，145(5)：1088-91，1991.
Bui等人，Br.J.Cancer，77(2)：319-324，1998.
Bukowski等人，Clinical Cancer Res.，4(10)：2337-2347，1998.
Cahill等人，Nature，392(6673)：300-303，1998.
Caidas等人，Cancer Res.，54：3568-3573，1994.
Calin和Croce，Nat.Rev.Cancer，6(11)：857-866，2006.
Carrington和Ambros，Science，301(5631)：336-338，2003.
Castillo等人，Cancer Res.，66(12)：6129-6138，2006.
Cheng等人，Cancer Res.，54(21)：5547-5551，1994.
Chiegffi等人，Prostate，66(3)：326-333，2006.
Choi等人，Oncogene，23(42)：7095-7103，2004.
Cho-Vega等人，Hum.Pathol.，35(9)：1095-1100，2004.
Christodoulides等人，Microbiology，144(Pt 11)：3027-3037，1998.
Claudio等人，Clin.Cancer Res.，8(6)：1808-1815，2002.
Cohen等人，Oncogene，20(2)：141-146，2001.
Cooper等人，Nature，311(5981)：29-33，1984.
Croci等人，Cancer Res.，64(5)：1730-1736，2004.
Cummins等人，In：IRT：Nucleosides和nucleosides，La Jolla CA，72，1996.
Danilkovitch-Miagkova和Zbar，J.Clin.Invest.，109(7)：863-867，2002.
D′Antonio等人，Int.J.Oncol.，21(5)：941-948，2002.
Davidson等人，J.Immunother.，21(5)：389-398，1998.
Dean等人，Nature，318(6044)：385-388，1985.
Denli等人，Trends Biochem.Sci.，28：196，2003.
Didenko，Biotechniques，31(5)：1106-1116，1118，1120-1121，2001.
Dillman，Cancer Biother.Radiopharm.，14(1)：5-10，1999.
Donnellan和Chetty，Mol.Pathol.，51(1)：1-7，1998.
Ebert等人，Cancer Res.，54(15)：3959-3962，1994.
Eferl等人，Cell，112(2)：181-192，2003.
Emptage等人，Neuron，29(1)：197-208，2001.
Endoh等人，Br.J.Cancer，93(12)：1395-1399，2005.
EP 266,032
EP 373203
EP 785280
EP 799897
Esquela-Kerscher和Slack，Nat.Rev.Cancer，6(4)：259-269，2006.
Filipits等人，Clin.Cancer Res.，8(3)：729-733，2002.
Fisher，J.Royal Statistical.Soc.，85(1)：87-94，1922.
Fleischer等人，Int.J.Oncol.，28(1)：25-32，2006.
Florenes等人，Clin.Cancer Res.，6(9)：3614-3620，2000.
Fodor等人，Biochemistry，30(33)：8102-8108，1991.
Froehler等人，Nucleic Acids Res.，14(13)：5399-5407，1986.
Ginestier等人，Clin.Cancer Res.，12(15)：4533-4544，2006.
Grabsch等人，J.Pathol.，200(1)：16-22，2003.
Gratas等人，Cancer Res.，58(10)：2057-2062，1998.
Griffey等人，J.Mass Spectrom.，32(3)：305-13，1997.
Halkidou等人，Prostate，59(2)：177-189，2004.
Han等人，Oncogene，23(7)：1333-1341，2004.
Hanahan和Weinberg，Cell，100：57-70，2000.
Hanibuchi等人，Int.J.Cancer，78(4)：480-485，1998.
Hartmann等人，Cancer Res.，59(7)：1578-1583，1999.
Hellstrand等人，Acta Oncologica，37(4)：347-353，1998.
Hishikawa等人，J.Biol.Chem.，274(52)：37461-37466，1999.
Horoszewicz等人，Prog Clin Biol Res，37(115-32，1980.
Houston和O′Connell，Curr.Opin.Pharmacol.，4(4)：321-326，2004.
Huguet等人，Cancer Res.，54(10)：2615-2621，1994.
Hui和Hashimoto，Infection Immun.，66(11)：5329-5336，1998.
Hussussian等人，Nat.Genet.，8(1)：15-21，1994.
Hynes和Lane，Nat.Rev.Cancer，5(5)：341-354，2005.
Iolascon等人，Hepatology，27(4)：989-995，1998.
Ishikawa等人，Cancer Res.，65(20)：9176-9184，2005.
Itakura和Riggs，Science，209：1401-1405，1980.
Ito等人，Anticancer Res.，21(2A)：1043-1048，2001.
Ito等人，Anticancer Res.，23(5A)：3819-3824，2003.
Jin等人，Nature，442(7102)：576-579，2006.
Jonson等人，Int.J.Oncol.，19(1)：71-81，2001.
Ju等人，Gene Ther.，7(19)：1672-1679，2000.
Kalin等人，Cancer Res.，66(3)：1712-1720，2006.
Kalinichenko等人，Genes Dev.，18(7)：830-850，2004.
Kamb等人，Science，2674：436-440，1994.
Kaufmann等人，Blood，91(3)：991-1000，1998.
Kawai等人，Int.J.Cancer，107(3)：353-358，2003.
Keen和Taylor，Nat.Rev.Cancer，4(12)：927-936，2004.
Kim等人，Cancer Res.，66(4)：2153-2161，2006.
Kitada等人，Blood，91(9)：3379-3389，1998.
Kitadai等人，Jpn.J.Cancer Res.，84(8)：879-884，1993.
Klostermeier和Millar，Biopolymers，61(3)：159-79，2001-2002.
Koliopanos等人，World J.Surg.，26(4)：420-427，2002.
Kornberg和Baker，DNA Replication，2nd Ed.，Freeman，San Francisco，1992.
Krajewska等人，Am.J.Pathol.，148(5)：1567-1576，1996.
Krasagakis等人，Br.J.Cancer，77(9)：1492-1494，1998.
Krek等人，Nature Genet.，37：495-500，2005.
Kulkarni等人，Leukemia，16(1)：127-134，2002.
Lagos-Quintana等人，Science，294(5543)：853-858，2001.
Lambros等人，J.Pathol.，205(1)：29-40，2005.
Lau等人，Science，294(5543)：858-862，2001.
Lee和Ambros，Science，294(5543)：862-864，2001.
Lim等人，Nature，433(7027)：769-773，2005.
Lin和Gelman，Cancer Res.，57(11)：2304-2312，1997.
Lin等人，Gastroenterology，128(1)：9-23，2005.
Liu和Erikson，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100(10)：5789-5794，2003.
Liu和Matsuura，Cell Cycle，4(1)：63-66，2005.
Liu等人，Cancer Res.，66(2)：653-658，2006.
Liu等人，Cancer Res.，66(7)：3593-3602，2006.
Lopez-Beltran等人，J.Pathol.，209(1)：106-113，2006.
Lucke等人，Cancer Res.，61(2)：482-485，2001.
Lutchman和Rouleau，Cancer Res.，55(11)：2270-2274，1995.
Mahtouk等人，Oncogene，24(21)：3512-3524，2005.
Maki等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84(9)：2848-2852，1987.
Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.Cancer，1(3)：222-231，2001.
Markowitz等人，Science，268(5215)：1336-1338，1995.
Markowitz，Biochim.Biophys.Acta，1470(1)：M13-20，2000.
Marks，Semin.Cancer Biol.，16(6)：436-443，2006.
Marsters等人，Recent Prog.Horm.Res.，54：225-234，1999.
Martinez-Lorenzo等人，Int.J.Cancer，75(3)：473-481，1998.
Massague等人，Cell，103(2)：295-309，2000.
Matsumoto等人，Leukemia，14(10)：1757-1765，2000.
McClatchey和Giovannini，Genes Dev.，19(19)：2265-2277，2005.
Meng等人，Gastroenterology，130：2113-2129，2006.
Miyake等人，Cancer，86(2)：316-324，1999.
Mizunuma等人，Br.J.Cancer，88(10)：1543-1548，2003.
Moller等人，Int.J.Cancer，57(3)：371-377，1994.
Montero等人，Clin.Cancer Res.，4(9)：2161-2168，1998.
Mori等人，Cancer Res.，54(13)：3396-3397，1994.
Mori等人，Gastroenterology，131(3)：797-808，2006.
Morishita等人，Hepatology，40(3)：677-686，2004.
Mundt等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，239(2)：377-385，1997.
Nakagawa等人，Oncogene，23(44)：7366-7377，2004.
Nauert等人，Curr.Biol.，7(1)：52-62，1997.
Nobri等人，Nature (London)，368：753-756，1995.
Nupponen等人，Am.J.Pathol.，154(6)：1777-1783，1999.
Nupponen等人，Genes Chromosomes Cancer，28(2)：203-210，2000.
Ohsaki等人，Cancer Res，52(13)：3534-8，1992.
Okamoto等人，Hepatology，38(5)：1242-1249，2003.
Okamoto等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91(23)：11045-11049，1994.
Olsen等人，Dev.Biol.，216：671，1999.
Orlow等人，Cancer Res，54(11)：2848-2851，1994.
Ovcharenko等人，Rna，11(6)：985-93，2005.
Pan等人，Neurol.Res.，24(7)：677-683，2002.
PCT申请WO 0138580
PCT申请WO 0168255
PCT申请WO 03020898
PCT申请WO 03022421
PCT申请WO 03023058
PCT申请WO 03029485
PCT申请WO 03040410
PCT申请WO 03053586
PCT申请WO 03066906
PCT申请WO 03067217
PCT申请WO 03076928
PCT申请WO 03087297
PCT申请WO 03091426
PCT申请WO 03093810
PCT申请WO 03100012
PCT申请WO 03100448A1
PCT申请WO 04020085
PCT申请WO 04027093
PCT申请WO 09923256
PCT申请WO 09936760
PCT申请WO 93/17126
PCT申请WO 95/11995
PCT申请WO 95/21265
PCT申请WO 95/21944
PCT申请WO 95/35505
PCT申请WO 96/31622
PCT申请WO 97/10365
PCT申请WO 97/27317
PCT申请WO 9743450
PCT申请WO 99/35505
Pietras等人，Oncogene，17(17)：2235-2249，1998.
Pretlow等人，J Natl Cancer Inst，85(5)：394-8，1993.
Pruitt等人，Nucleic Acids Res.，33(1)：D501-D504，2005.
Pruneri等人，Clin.Cancer Res.，11(1)：242-248，2005.
Qian等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99(23)：14925-14930，2002.
Qin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(24)：14411-14416，1998.
Remington’s Pharmaceutical Sciences”15th Edition，pages 1035-1038和1570-1580，1990.
Rincon-Arano等人，Cancer，97(3)：575-585，2003.
Rosenkilde和Schwartz，Apmis，112(7-8)：481-495，2004.
Ru等人，Oncogene，21(30)：4673-4679，2002.
Rubin和Gutmann，Nat.Rev.Cancer，5(7)：557-564，2005.
Rust等人，J.Clin.Pathol.，58(5)：520-524，2005.
Sambrook和Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual 3rd Ed.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989.
Sambrook和Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual 3rd Ed.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，2001.
Sambrook等人，In：DNA microaarays：a molecular cloning manual，Cold Spring
Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，2003.
Sanchez-Aguilera等人，Blood，103(6)：2351-2357，2004.
Sano等人，Histopathology，46(5)：532-539，2005.
Scheit，In：Synthesis和Biological Function，Wiley-Interscience，New York，171-172，1980.
Schulze-Bergkamen等人，BMC Cancer，6：232，2006.
Seggerson等人，Dev.Biol.，243：215，2002.
Serrano等人，Nature，366：704-707，1993.
Serrano等人，Science，267(5195)：249-252，1995.
Sherr和McCormick，Cancer Cell，2(2)：103-112，2002.
Shetty等人，Br.J.Cancer，93(11)：1295-1300，2005.
Shigeishi等人，Oncol.Rep.，15(4)：933-938，2006.
Shigemasa等人，Jpn.J.Cancer Res，93(5)：542-550，2002.
Shimo等人，Cancer Lett.，174(1)：57-64，2001.
Shimoyama等人，Clin.Cancer Res.，5(5)：1125-1130，1999.
Shinoura等人，Cancer Gene Ther.，7(2)：224-232，2000.
Sieghart等人，J.Hepatol.，44(1)：151-157，2006.
Smith等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，234(2)：397-405，1997.
Smith等人，Br.J.Cancer，93(6)：719-729，2005.
Solic和Davies，Exp.Cell Res.，234(2)：465-476，1997.
Sparmann和Bar-Sagi，Cancer Cell，6(5)：447-458，2004.
Stone等人，Int J Cancer，21(3)：274-81，1978.
Strebhardt和Ullrich，Nat.Rev.Cancer，6(4)：321-330，2006.
Sujobert等人，Blood，106(3)：1063-1066，2005.
Sum等人，J.Biol.Chem.，277(10)：7849-7856，2002.
Sum等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，102(21)：7659-7664，2005.
Takimoto等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，251(1)：264-268，1998.
Tanami等人，Lab.Invest.，85(9)：1118-1129，2005.
Taniwaki等人，Int.J.Oncol.，29(3)：567-575，2006.
Tanner等人，Clin.Cancer Res.，6(5)：1833-1839，2000.
Thome，Nat.Rev.Immunol.，4(5)：348-359，2004.
Tikoo等人，J.Biol.Chem.，269(38)：23387-23390，1994.
Troncone等人，J.Clin.Pathol.，60(4)：377-381，2007.
Tsai等人，JNatl Cancer Inst，85(11)：897-901，1993.
Turner等人，Nat.Rev.Cancer，4(10)：814-819，2004.
UK申请8803000
UK专利1,529,202
Ulisse等人，Int.J.Cancer，119(2)：275-282，2006.
Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem.Sci.，22(7)：267-272，1997.
Viard-Leveugle等人，J.Pathol.，201(2)：268-277，2003.
Visvader等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98(25)：14452-14457，2001.
Vogt等人，Cell Cycle，5(9)：946-949，2006.
Vos等人，J.Biol.Chem.，278(30)：28045-28051，2003.
Wade，Hum.Mol.Genet.，10(7)：693-698，2001.
Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98(20)：11468-11473，2001.
Weil等人，Biotechniques，33(6)：1244-8，2002.
Weiss和Bohmann，Cell Cycle，3(2)：111-113，2004.
Wikman等人，Oncogene，21(37)：5804-5813，2002.
Wohlschlegel等人，Am.J.Pathol.，161(1)：267-273，2002.
Wooster和Weber，N.Engl.J.Med.，348(23)：2339-2347，2003.
Wu等人，Eur.J.Cancer，38(14)：1838-1848，2002.
Wu等人，Eur.J.Cancer，42(4)：557-565，2006.
Wu等人，Int.J.Gynecol.Cancer，16(4)：1668-1672，2006.
Wuilleme-Toumi等人，Leukemia，19(7)：1248-1252，2005.
Xi等人，Clin.Cancer Res.，12(8)：2484-2491，2006a.
Xi等人，Clin.Chem.，52(3)：520-523，2006b.
Xia等人，Cancer Res.，61(14)：5644-5651，2001.
Yamagata等人，Cancer Res.，65(1)：157-165，2005.
Yang等人，Cancer Cell，9(6)：445-457，2006.
Yang等人，Cancer Res.，65(19)：8887-8895，2005.
Yu和Feig，Oncogene，21(49)：7557-7568，2002.
Zangemeister-Wittke和Huwiler，Cancer Biol.Ther.，5(10)：1355-1356，2006.
Zhu等人，Cell，94(6)：703-714，1998.
序列表
<110>安德里斯.G.巴德
     麦克.拜罗姆
     查尔斯.D.约翰逊
     大卫.布朗
 
<120>作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径
 
<130>ASUR：030WO(现在为MRNA：009WO)
 
<140>PCT/US2008/066025
<141>2008-06-08
 
<150>60/942,971
<151>2007-06-08
 
<160>73
 
<170>PatentIn 3.3版
 
<210>1
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>1
uggcaguguc uuagcugguu guu                                       23
 
<210>2
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>2
uaggcagugu cauuagcuga uug                                      23
<210>3
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>3
aggcagugua guuagcugau ugc                                    23
 
<210>4
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>4
aggcagugug guuagcuggu ug                                     22
 
<210>5
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>5
uaggcagugu aauuagcuga uug                                    23
 
<210>6
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
<400>6
uggcagugug guuagcuggu ug                                       22
 
<210>7
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>7
aggcagugug guuagcuggu ug                                       22
 
<210>8
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>8
uggcaguguc uuagcugguu gu                                       22
 
<210>9
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>9
uaggcagugu aauuagcuga uug                                      23
 
<210>10
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>10
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>11
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>11
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>12
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>12
aggcagugua guuagcugau ug                                     22
 
<210>13
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>13
aggcagugca guuaguugau uac                                    23
<210>14
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>14
uggcaguguc uuagcugguu guu                                    23
 
<210>15
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>15
uggcaguguc uuagcugguu guu                                    23
 
<210>16
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>16
aggcagugua auuagcugau ug                                     22
 
<210>17
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
<400>17
uggcagugug guuagcuggu ug                                     22
 
<210>18
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>18
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>19
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>19
uggcaguguc uuagcugguu guu                                    23
 
<210>20
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>20
uggcaguguc uuagcugguu guu                                    23
 
<210>21
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>21
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>22
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>22
caggcagugu aguuagcuga uug                                    23
 
<210>23
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>23
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>24
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>24
aggcagugua guuagcugau ugc                                    23
<210>25
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>25
caggcagugu aguuagcuga uug                                        23
 
<210>26
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>26
uggcaguguc uuagcugguu gu                                         22
 
<210>27
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>27
aggcagugua guuagcugau ugc                                        23
 
<210>28
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
<400>28
uggcaguguc uuagcugguu gu                                      22
 
<210>29
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>29
uggcaguguc uuagcugguu guu                                     23
 
<210>30
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>30
uggcagugug guuagcuggu ug                                      22
 
<210>31
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>31
uaggcagugu uguuagcuga uug                                     23
 
<210>32
<211>23
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>32
aggcagugua guuagcugau ugc                                    23
 
<210>33
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>33
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>34
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>34
uggcaguguc uuagcugguu gu                                     22
 
<210>35
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>35
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcugcacgu uguggggccc               110
 
<210>36
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>36
 
gugcucgguu uguaggcagu gucauuagcu gauuguacug uggugguuac aaucacuaac    60
 
uccacugcca ucaaaacaag gcac                                           84
 
<210>37
<211>77
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>37
 
agucuaguua cuaggcagug uaguuagcug auugcuaaua guaccaauca cuaaccacac    60
 
ggccagguaa aaagauu                                                   77
 
<210>38
<211>74
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>38
 
agccugguua ccaggcagug uaguuagcug auugccacca ggaccaauca cuaaccacac    60
 
agccagguaa aaag                                                      74
<210>39
<211>67
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>39
 
uucaggcagu guaguuagcu gauuguguua uaucaaauuu gcaaucacua gcuaaacuac    60
 
cauaaaa                                                              67
 
<210>40
<211>111
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>40
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugugc aauagugaag    60
 
gaagcaauca gcaaguauac ugcccuagaa gugcugcacg uuguggggcc c            111
 
<210>41
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>41
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcugcacgu uguggggccc              110
 
<210>42
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>42
 
gugcucgguu uguaggcagu guaauuagcu gauuguacuc ucaugcuuac aaucacuagu    60
 
uccacugcca ucaaaacaag gcac                                           84
 
<210>43
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>43
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcuacacau uguggggccu              110
 
<210>44
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>44
 
gugcuugguu ugcaggcagu guaguuagcu gauuguaccc agcgccccac aaucacuaaa    60
 
uucacugcca ucaaaacaag gcac                                           84
 
<210>45
<211>77
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>45
 
agucuaguua cuaggcagug uaguuagcug auugcuaaua guaccaauca cuaaccacac    60
 
agccagguaa aaagacu                                                   77
 
<210>46
<211>67
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>46
 
uucaggcagu guaguuagcu gauuguguua uaucaaauuu gcaaucacua gcuaaacuac    60
 
cauaaaa                                                              67
 
<210>47
<211>96
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>47
 
cugugagugu uucuuuggca gugucuuagc ugguuguugu ggcacguuau agaaguagca    60
 
aucagcaaau auacugcccu agaaguucug cacauu                              96
 
<210>48
<211>77
<212>RNA
<213>人工的
<220>
<223>人工引物
 
<400>48
 
agucuaguua cuaggcagug uaguuagcug auugcuaaua guaccaauca cuaaccacac    60
 
agccagguaa aaagacu                                                   77
 
<210>49
<211>111
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>49
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauagugaag    60
 
gaagcaauca gcaaguauac ugcccuagaa gugcugcacg uuguggggcc c            111
 
<210>50
<211>98
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>50
 
agaaucaggg uagaccgcgu uggcagugug guuagcuggu uguguaugga aaugacaaca    60
 
gccacuaacg acacugcucc ugcgugcacc cuaaauca                            98
 
<210>51
<211>111
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
<400>51
 
ggccggcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauagugaag    60
 
gaagcaauca gcaaguauac ugcccuagaa gugcugcacg uuguggggcc c            111
 
<210>52
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>52
 
ugcugugugg ucaccaggca gugcaguuag uugauuacaa uccauaaagu aaucacuaac    60
 
cucacuacca ggugaaggcu agua                                           84
 
<210>53
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>53
 
gugcucgguu uguaggcagu guaauuagcu gauuguagug cggugcugac aaucacuaac    60
 
uccacugcca ucaaaacaag gcac                                           84
 
<210>54
<211>111
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>54
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagu aauagauaag    60
 
gaagcaauca gcaaguauac ugcccuagaa gugcugcacg uuguuaggcc c            111
 
<210>55
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>55
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcugcacgu uguggggccc              110
 
<210>56
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>56
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcuacacau uguggggccu              110
 
<210>57
<211>85
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>57
 
gggguugguc uguaggcagu guuguuagcu gauuguuuca uaugaacuau aaucacuaac    60
cauacugcca acacaacaac cuaca                                          85
 
<210>58
<211>98
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>58
 
cugcugugag ugguucucug gcagugucuu agcugguugu uguguggagu gagaacgaag    60
 
caaucagcaa guauacugcc gcagaaacuc gucaccuu                            98
 
<210>59
<211>102
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>59
 
ccagcuguga guaauucuuu ggcagugucu uagcugguug uugugaguau uagcuaagga    60
 
agcaaucagc aaguauacug cccuagaagu gcugcacauu gu                      102
 
<210>60
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>60
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcugcacgu uguggccccc              110
<210>61
<211>102
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>61
 
ccggcuguga guaauucuuu ggcagugucu uagcugguug uugugaguau uagcuaagga    60
 
agcaaucagc aaguauacug cccuagaagu gcugcacguu gu                      102
 
<210>62
<211>85
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>62
 
uguuggguuu ucaggcagug uaguuagcug auuguguuaa cauaaggcuu gcaaucacua    60
 
gcuaaacuac cagcaaaacu aaaca                                          85
 
<210>63
<211>110
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>63
 
ggccagcugu gaguguuucu uuggcagugu cuuagcuggu uguugugagc aauaguaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcugcacgu uguggggccc              110
 
<210>64
<211>85
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>64
 
uguuggguuu ucaggcagug uaguuagcug auuguguuaa cauaagacuu gcaaucacua    60
 
gcuaaacuac cagcaaaacu aaaca                                          85
 
<210>65
<211>93
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>65
 
aagcacucau ggucgugagg cagugugguu agcugguugc auacacaggu ugacaacggc    60
 
uaccuucacu gccaccccga acauguaguc cuc                                 93
 
<210>66
<211>109
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>66
 
gccagcugug aguguuucuu uggcaguguc uuagcugguu guugugagca auaguuaagg    60
 
aagcaaucag caaguauacu gcccuagaag ugcuacacau uguugggcc               109
 
<210>67
<211>77
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>67
 
agucuaguua cuaggcagug uaguuagcug auugcuaaua auaccaauca cuaaccacac    60
 
ggccagguaa aaagauu                                                   77
 
<210>68
<211>100
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>68
 
aauuggcuau gcgcuuuggc agugugguua gcugguugug uagccaaaau auugccuuug    60
 
accauucaca gccacuaucu ucacugccgc cgcgacaagc                         100
 
<210>69
<211>99
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>69
 
aauuggcuau gcgcuuuggc agugugguua gcugguugug uagccaauua uugccguuga    60
 
caauucacag ccacuaucuu cacugccgcc gcgacaagc                           99
 
<210>70
<211>84
<212>RNA
<213>人工的
<220>
<223>人工引物
 
<400>70
 
gugcucgguu uguaggcagu guaauuagcu gauuguagug cggugcugac aaucacuaac     60
 
uccacugcca ucaaaacaag gcac                                            84
 
<210>71
<211>97
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>71
 
cggacaaugc ucgagaggca gugugguuag cugguugcau auuuccuuga caacggcuac    60
 
cuucacugcc accccgaaca ugucguccau cuuugaa                             97
 
<210>72
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>72
wggcaguguv ruuaggugru ur                                       22
 
<210>73
<211>22
<212>RNA
<213>人工的
 
<220>
<223>人工引物
 
<400>73
wggcaguguv ruuaggugru ug                                       22

Claims (58)

1.一种调节细胞中基因表达的方法，其包括给予细胞包括足以调节表1、3、4或5中鉴定的一种或多种基因的表达的量的miR-34核酸序列的分离核酸。
2.权利要求1所述的方法，其中所述细胞在患有、怀疑患有或有危险发生代谢性病症、免疫性病症、感染性病症、心血管病症、消化性病症、内分泌病症、眼部病症、泌尿生殖器病症、血液病症、肌肉骨骼病症、神经系统病症、先天性病症、呼吸系统病症、皮肤病症或癌性病症的受试者中。
3.权利要求2所述的方法，其中所述感染性疾病或病症是寄生虫、细菌、病毒或真菌感染。
4.权利要求2的方法，其中所述癌性病症是星形细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、血管肉瘤、乳腺癌、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、子宫颈癌、头颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、胃泌素瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、白血病、肺癌、平滑肌肉瘤、喉鳞状细胞癌、黑素瘤、粘膜相关的淋巴组织B细胞淋巴瘤、成髓细胞瘤、套细胞淋巴瘤、脑膜瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、高危骨髓增生异常综合症、间皮瘤、神经纤维瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、乳头状癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、横纹肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、神经鞘瘤、小细胞肺癌、唾液腺肿瘤、散发性乳头状肾癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤、尿路上皮癌，其中所述一种或多种基因的调节足以发生治疗反应。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的癌性病症是肺癌。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的肺癌是非小细胞肺癌。
7.权利要求6所述的方法，其中所述的非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞状细胞癌或细支气管肺泡癌。
8.权利要求4所述的方法，其中所述的癌性病症是前列腺癌。
9.权利要求8所述的方法，其中前列腺癌与可检测的前列腺特异性抗原(PSA)有关。
10.权利要求8所述的方法，其中前列腺癌是不依赖于雄激素的。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的基因表达是下调的。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的基因表达是上调的。
13.权利要求1所述的方法，其中所述细胞是内皮细胞、间皮细胞、上皮细胞、基质细胞或粘膜细胞。
14.权利要求1所述的方法，其中所述细胞是神经胶质细胞、白血病细胞、结肠直肠细胞、子宫内膜细胞、脂肪细胞、脑膜细胞、淋巴细胞、结缔组织细胞、视网膜细胞、宫颈细胞、子宫细胞、脑细胞、神经元细胞、血细胞、宫颈细胞、食管细胞、肺细胞、心血管细胞、肝细胞、乳腺细胞、骨细胞、甲状腺细胞、腺细胞、肾上腺细胞、胰腺细胞、胃细胞、肠细胞、肾细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、子宫细胞、卵巢细胞、睾丸细胞、脾细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞、心肌细胞或横纹肌细胞。
15.权利要求1所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌细胞是神经元细胞、神经胶质细胞、肺细胞、肝细胞、脑细胞、乳腺细胞、膀胱细胞、血细胞、白血病细胞、结肠细胞、结肠直肠细胞、子宫内膜细胞、上皮细胞、肠细胞、淋巴细胞、间皮细胞、胃细胞、皮肤细胞、卵巢细胞、脂肪细胞、骨细胞、宫颈细胞、食管细胞、胰腺细胞、前列腺细胞、肾细胞、肌细胞、肾上腺细胞、唾液腺细胞、睾丸细胞或甲状腺细胞。
17.权利要求1所述的方法，其中所述分离的miR-34核酸是重组核酸。
18.权利要求17所述的方法，其中所述重组核酸是RNA。
19.权利要求17所述的方法，其中所述重组核酸是DNA。
20.权利要求19所述的方法，其中所述重组核酸包括miR-34表达盒。
21.权利要求20所述的方法，其中所述表达盒包括在病毒载体或质粒DNA载体中。
22.权利要求21所述的方法，其中所述病毒载体以每剂量1×105-1×1014个病毒颗粒的剂量给药或所述质粒DNA载体以每位患者100mg至每位患者4000mg的剂量给药。
23.权利要求1所述的方法，其中所述miR-34核酸是合成的核酸。
24.权利要求23所述的方法，其中所述核酸以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量给药。
25.权利要求1所述的方法，其中所述miR-34是hsa-miR-34。
26.权利要求1所述的方法，其中所述miR-34是miR-34a、miR-34b或miR-34c。
27.权利要求1所述的方法，其中所述核酸经肠或胃肠外给药。
28.权利要求27所述的方法，其中肠给药是口服给药。
29.权利要求27所述的方法，其中胃肠外给药是血管内给药、颅内给药、胸膜内给药、肿瘤内给药、腹腔内给药、肌内给药、淋巴内给药、腺内给药、皮下给药、局部给药、支气管内给药、气管内给药、鼻内给药、吸入给药或滴注给药。
30.权利要求1所述的方法，其中所述核酸包括在药物制剂中。
31.权利要求30所述的方法，其中所述药物制剂是脂质组合物。
32.权利要求30所述的方法，其中所述药物制剂是纳米颗粒组合物。
33.权利要求30所述的方法，其中所述药物制剂由生物相容性分子和/或生物可降解分子组成。
34.一种调节细胞通路或生理通路的方法，其包括给予细胞一定量的包括miR-34核酸序列的分离核酸，所述分离核酸的量足以调节包括表1、3、4或5中鉴定的一种或多种基因或与表1、3、4或5中鉴定的一种或多种基因相关的基因产物的细胞通路或生理通路。
35.权利要求34所述的方法，其进一步包括给予2、3、4、5、6或更多种miRNA。
36.权利要求35所述的方法，其中所述2中或更多种miRNA包括has-miR-34a和has-miR-124a、has-miR-126、has-miR-147、has-miR-7b、has-miR-7c或has-miR-7g中的一种或多种。
37.权利要求35所述的方法，其中所述miRNA包括在单一组合物中。
38.权利要求35所述的方法，其中至少两个细胞通路或生理通路被调节。
39.权利要求35所述的方法，其中至少一种基因被多种miRNA调节。
40.权利要求34所述的方法，其中所述基因或基因产物的表达是下调的。
41.权利要求34所述的方法，其中所述基因或基因产物的表达是上调的。
42.权利要求34所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
43.权利要求42所述的方法，其中所述细胞的活力降低，所述细胞的增殖减少，所述细胞的转移减少，或所述细胞对治疗的敏感性增加。
44.权利要求42所述的方法，其中所述癌细胞是神经元细胞、神经胶质细胞、肺细胞、肝细胞、脑细胞、乳腺细胞、膀胱细胞、血细胞、白血病细胞、结肠细胞、子宫内膜细胞、上皮细胞、肠细胞、间皮细胞、胃细胞、皮肤细胞、卵巢细胞、脂肪细胞、骨细胞、宫颈细胞、食管细胞、胰腺细胞、前列腺细胞、肾细胞、肌细胞、肾上腺细胞、唾液腺细胞或甲状腺细胞。
45.权利要求34所述的方法，其中所述分离的miR-34核酸是重组核酸。
46.权利要求45所述的方法，其中所述重组核酸是DNA。
47.权利要求46所述的方法，其中所述重组核酸是病毒载体或质粒DNA。
48.权利要求34所述的方法，其中所述核酸是RNA。
49.权利要求34所述的方法，其中所述miR-34核酸是合成的核酸。
50.权利要求45所述的方法，其中所述重组核酸是合成的核酸。
51.一种治疗被诊断患有或怀疑患有或怀疑发生与由miRNA调节的基因相关的病理病症或疾病的患者的方法，其包括以下步骤：
(a)给予所述患者足以调节细胞通路或生理通路的量的包括miR-34核酸序列的分离核酸；以及
(b)给予第二治疗，其中所述细胞通路或生理通路的调节使所述患者对所述第二治疗敏感。
52.权利要求51所述的方法，其中一个或多个细胞通路或生理通路包括表1、3、4或5中鉴定的一种或多种基因。
53.一种选择要给予患有、怀疑患有或具有倾向发生病理病症或疾病的受试者的miRNA的方法，其包括：
(a)测定选自表1、3、4或5的一种或多种基因的表达谱；
(b)基于所述表达谱评价所述受试者对miRNA治疗的敏感性；以及
(c)基于所述已评价的敏感性选择一种或多种miRNA。
54.权利要求53所述的方法进一步包括使用1、2、4、5、6、7、8、9、10或更多种miRNA治疗所述受试者。
55.权利要求54所述的方法，其中各miRNA单独或以一种或多种组合给药。
56.权利要求54所述的方法，其中所述miRNA在单一组合物中。
57.一种评价细胞、组织或受试者的方法，其包括评价至少一个标本中miR-34的表达和评价来自表1、3、4或5的一种或多种基因的表达相组合。
58.一种评价标本中miR-34状态的方法，其包括以下步骤：
(a)评价标本中来自表1、3、4或5的一种或多种基因的表达；以及
(b)基于所述标本中miR-34的表达水平确定miR-34状态。
CN200880102452A 2007-06-08 2008-06-06 作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径 Pending CN101801419A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94297107P 2007-06-08 2007-06-08
US60/942,971 2007-06-08
PCT/US2008/066025 WO2008154333A2 (en) 2007-06-08 2008-06-06 Mir-34 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101801419A true CN101801419A (zh) 2010-08-11

Family

ID=39996025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880102452A Pending CN101801419A (zh) 2007-06-08 2008-06-06 作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20090227533A1 (zh)
EP (1) EP2167138A2 (zh)
JP (1) JP2010529966A (zh)
CN (1) CN101801419A (zh)
AU (1) AU2008261951A1 (zh)
CA (1) CA2689974A1 (zh)
IL (1) IL202545A0 (zh)
WO (1) WO2008154333A2 (zh)

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103224933A (zh) * 2013-02-22 2013-07-31 上海大学 非小细胞肺癌中miR-34a基因的应用
CN103667431A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 上海吉凯基因化学技术有限公司 一种人ccch型锌指蛋白表达基因的用途及其相关药物
CN104164438A (zh) * 2014-05-19 2014-11-26 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 Loc401296基因及其在调控细胞周期和细胞生长中的应用
CN105203761A (zh) * 2015-09-22 2015-12-30 浙江尚泰生物技术有限公司 宫颈癌预后检测方法
CN105263523A (zh) * 2013-03-15 2016-01-20 米尔纳疗法公司 使用微rna和egfr-tki抑制剂的联合癌症治疗
CN105473742A (zh) * 2013-06-24 2016-04-06 米尔纳疗法公司 miR-34活性的生物标志物
CN105861740A (zh) * 2016-06-24 2016-08-17 河北医科大学第四医院 Ablim3基因作为食管癌诊治标志物的用途
CN106399381A (zh) * 2015-07-30 2017-02-15 中国农业大学 miR-34c在体外诱导骨骼肌细胞分化中的应用
CN106906287A (zh) * 2017-03-10 2017-06-30 北京昊源生物医学科技有限公司 Prima1基因在制备椎间盘退行性疾病诊断试剂中的应用
CN107699565A (zh) * 2017-11-24 2018-02-16 苏州大学 微小rna及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108018354A (zh) * 2017-12-19 2018-05-11 贵州医科大学 MicroRNA-34在抑制前列腺癌转移治疗中的新用途
CN108715862A (zh) * 2018-05-28 2018-10-30 上海海洋大学 ddx19基因缺失斑马鱼突变体的制备方法
CN108752456A (zh) * 2018-07-02 2018-11-06 康敏 一种miRNA前体多肽及其用途
CN109557317A (zh) * 2019-01-10 2019-04-02 南方医科大学南方医院 Atxn2l作为辅助评估胃癌奥沙利铂继发性耐药的标志物的应用
WO2019129144A1 (zh) * 2017-12-27 2019-07-04 立森印迹诊断技术有限公司 一种用于检测食道肿瘤和/或胃肿瘤良恶性程度的分级模型及其应用
CN110025793A (zh) * 2019-05-23 2019-07-19 复旦大学附属妇产科医院 离子通道基因kcnq1在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
CN110387423A (zh) * 2019-09-11 2019-10-29 河北医科大学第二医院 前庭神经鞘瘤诊断用生物标志物
CN111041092A (zh) * 2019-07-08 2020-04-21 江苏医药职业学院 检测Fas相关因子家族成员2表达水平的试剂的应用和试剂盒
CN111041096A (zh) * 2019-07-15 2020-04-21 江苏医药职业学院 检测8号染色体开放阅读框33表达水平的试剂的应用和试剂盒
CN111118012A (zh) * 2020-02-11 2020-05-08 昆明医科大学 一种抑制hsa_circ_0051680表达的siRNA及其应用
CN111218510A (zh) * 2020-02-04 2020-06-02 中国医学科学院医学实验动物研究所 Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂在结直肠癌化疗中的应用
CN111679073A (zh) * 2020-06-17 2020-09-18 南京市妇幼保健院 Klk13在制备诊断宫颈腺癌检测试剂盒上的应用
CN111690682A (zh) * 2020-07-28 2020-09-22 华南农业大学 调节骨骼肌发育的方法和应用
CN112094911A (zh) * 2020-10-10 2020-12-18 广西医科大学 Nrk在肺癌治疗和预后诊断中的医药用途
CN112750498A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 同济大学 靶向逆转录引物结合位点从而抑制hiv病毒复制的方法
CN112908470A (zh) * 2021-02-08 2021-06-04 深圳市人民医院 一种基于rna结合蛋白基因的肝细胞癌预后评分系统及其应用
CN113101368A (zh) * 2020-01-13 2021-07-13 中国医学科学院肿瘤医院 Slc7a8在食管鳞癌辅助诊断、癌前预警和靶向治疗中的应用
CN113249472A (zh) * 2021-04-27 2021-08-13 首都医科大学附属北京妇产医院 一种zbtb5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用
CN114085837A (zh) * 2021-11-19 2022-02-25 中山大学 一种敲除基因ythdf1的细胞系及其构建方法
CN114272378A (zh) * 2020-09-27 2022-04-05 四川大学华西医院 一种使cttnbp2nl功能缺失的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途
CN114350805A (zh) * 2022-01-14 2022-04-15 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 Ablim1作为胶质瘤分子标志物的应用
CN114574578A (zh) * 2022-01-07 2022-06-03 佳木斯大学 一种肺鳞癌辅助免疫治疗靶基因C22orf15检测试剂盒及应用
CN114807218A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 中国科学院海洋研究所 一种转入外源基因来提高三角褐指藻藻种高温抗性的方法
CN115161392A (zh) * 2022-04-11 2022-10-11 广东省生殖科学研究所(广东省生殖医院) Tmem144在制备肿瘤药物中的应用
CN116168843A (zh) * 2023-01-17 2023-05-26 重庆医科大学附属儿童医院 一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用
CN117604106A (zh) * 2024-01-23 2024-02-27 杭州华得森生物技术有限公司 用于非小细胞肺癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10254601A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
DE102004024617A1 (de) 2004-05-18 2005-12-29 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
EP2471922A1 (en) 2004-05-28 2012-07-04 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving microRNA
US8173611B2 (en) 2004-11-12 2012-05-08 Asuragen Inc. Methods and compositions involving miRNA and miRNA inhibitor molecules
CA2617581A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 The Ohio State University Research Foundation Microrna-based methods for the diagnosis of breast cancer
EP1937280B1 (en) 2005-09-12 2014-08-27 The Ohio State University Research Foundation Compositions for the therapy of bcl2-associated cancers
EP1790664A1 (en) 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
CN102943108B (zh) 2006-01-05 2014-05-21 俄亥俄州立大学研究基金会 用于肺癌的诊断、预后和治疗的基于微小rna的方法和组合物
EP2468899B1 (en) 2006-01-05 2015-03-11 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA-based methods for the diagnosis of stomach cancers
AU2007205257B2 (en) 2006-01-05 2013-07-25 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors
AU2007227423B2 (en) 2006-03-20 2013-11-07 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA fingerprints during human megakaryocytopoiesis
EP2369017B8 (en) 2006-07-13 2014-03-12 The Ohio State University Research Foundation Micro-RNA-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of colon related diseases
CN101535505A (zh) 2006-09-19 2009-09-16 俄亥俄州立大学研究基金会 慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中受miR-29和miR-181调控的TCL1的表达
WO2008054828A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Ohio State University Research Foundation Microrna expression signature for predicting survival and metastases in hepatocellular carcinoma
CN103555825B (zh) 2007-01-31 2015-09-30 俄亥俄州立大学研究基金会 用于急性髓细胞白血病(aml)的诊断、预后和治疗的基于微rna的方法和组合物
ES2537349T3 (es) 2007-06-08 2015-06-05 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Métodos para determinar un subtipo de carcinoma hepatocelular
EP2719773A3 (en) 2007-06-15 2014-07-30 The Ohio State University Research Foundation miRNA as marker for acute lamphomic leucemia
WO2009018303A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 The Ohio State University Research Foundation Methods for reverting methylation by targeting dnmt3a and dnmt3b
CN103866008B (zh) 2007-08-03 2016-06-29 俄亥俄州立大学研究基金会 编码ncrna的超保守区域
CA2696887C (en) 2007-08-22 2016-06-28 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for inducing deregulation of epha7 and erk phosphorylation in human acute leukemias
AU2008316577B2 (en) 2007-10-26 2014-04-10 The Ohio State University Research Foundation Methods for identifying fragile histidine triad (FHIT) interaction and uses thereof
WO2009058766A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 The Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods of regulating the expression of mir-34a and p18ink4c
EP2245055A2 (en) * 2008-01-31 2010-11-03 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
WO2009149418A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Asuragen, Inc. Novel compositions for the in vivo delivery of rnai agents
EP2307028B1 (en) 2008-06-11 2013-10-02 The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services Use of mir-26 family as a predictive marker of hepatocellular carcinoma and responsiveness to therapy
US20120100999A1 (en) * 2009-04-20 2012-04-26 University Health Network Prognostic gene expression signature for squamous cell carcinoma of the lung
GB0915515D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Ucl Business Plc Treatment of vasculoproliferative conditions
WO2011031877A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 The General Hospital Corporation Use of microvesicles in analyzing nucleic acid profiles
WO2011031892A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 The General Hospital Corporation Use of microvesicles in analyzing kras mutations
US20120270929A1 (en) * 2009-09-25 2012-10-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ttc39 expression to increase hdl
US8841273B2 (en) * 2009-10-28 2014-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for anti-EGFR treatment
WO2011056963A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for predicting survival in subjects with cancer
CN102803511A (zh) 2009-11-23 2012-11-28 俄亥俄州立大学 用于影响肿瘤细胞生长、迁移和侵袭的材料和方法
WO2011088309A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Regulus Therapeutics Inc. Microrna compositions and methods
JPWO2011125245A1 (ja) * 2010-04-05 2013-07-08 公益財団法人がん研究会 ｍｉＲＮＡを用いた小細胞肺癌の予後予測方法、小細胞肺癌治療方法、小細胞肺癌予後改善方法、及び小細胞肺癌治療剤のスクリーニング方法
WO2011133434A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating glucose metabolism disorders
US20130040833A1 (en) * 2010-05-12 2013-02-14 The General Hospital Corporation Use of microvesicles in analyzing nucleic acid profiles
US20140045915A1 (en) 2010-08-31 2014-02-13 The General Hospital Corporation Cancer-related biological materials in microvesicles
US20140148351A1 (en) * 2010-09-30 2014-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Prediction of Clinical Outcome in Hematological Malignancies Using a Self-Renewal Expression Signature
WO2012041959A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 University Of Zurich Treatment of b-cell lymphoma with microrna
WO2012043747A1 (ja) * 2010-09-30 2012-04-05 独立行政法人理化学研究所 グリオーマの治療方法、グリオーマの検査方法、所望の物質をグリオーマに送達させる方法、及びそれらの方法に用いられる薬剤
GB201016995D0 (en) * 2010-10-08 2010-11-24 Univ Dundee Cancer targets
EP2630237A4 (en) * 2010-10-21 2014-04-09 Oncotherapy Science Inc C18ORF54 PEPTIDES AND VACCINES CONTAINING THEM
WO2012064993A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Exosome Diagnosties, Inc. Method for isolation of nucleic acid containing particles and extraction of nucleic acids therefrom
AU2011326032B2 (en) 2010-11-12 2016-10-06 The Ohio State University Research Foundation Materials and methods related to microRNA-21, mismatch repair, and colorectal cancer
BR112013011942A2 (pt) 2010-11-15 2016-11-01 Univ Michigan formulação, forma de dosagem de droga para administração transmucosa oral, sistema transmucoso de fornecimento de droga, método de tratamento e profilaxia de uma doença ou distúrbio, método de tratamento, formulação, método para tratamento ou prevenção de carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (hnscc), método para quimioprevenção de um câncer oral ou condição pré-cancerosa, método para aumentar a concentração de uma composição de retinida, método de tratamento e profilaxia de uma doença ou condição, método de ratamento de um sujeito apresentando uma condição médica sintomática, método de tratamento de um câncer oral ou condição pré-cancerosa num paciente, método para fazer um sistema de fornecimento de droga bucal, método para aumentar a liberação e permeação de uma composição de retinida.
CN102031309A (zh) * 2010-11-30 2011-04-27 华东师范大学 miRNA-34c化合物作为脑胶质瘤标志物的应用
AU2012212023B9 (en) 2011-02-03 2017-01-12 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of miR-34
JP2014509852A (ja) 2011-03-07 2014-04-24 ジ・オハイオ・ステート・ユニバーシティ マイクロＲＮＡ−１５５（ｍｉＲ−１５５）により誘導される変異誘発活性は炎症および癌を結び付ける
US9233121B2 (en) 2011-03-11 2016-01-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the treatment of cancer
US8871731B2 (en) 2011-03-16 2014-10-28 Migagen Therapeutics, Inc. Micro-RNA for the regulation of cardiac apoptosis and contractile function
WO2012154935A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20130028956A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Andre Fischer Method for preventing or treating memory impairment and pharmaceutical compositions useful therefore
AU2012323924A1 (en) 2011-10-14 2014-05-29 The Ohio State University Methods and materials related to ovarian cancer
WO2013055911A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Znf365/zfp365 biomarker predictive of anti-cancer response
CN104619353A (zh) 2011-12-13 2015-05-13 俄亥俄州国家创新基金会 与miR-21和miR-29a相关的方法和组合物、外切体抑制和癌症转移
CA2859021A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Valley Health System Methods and kits for detecting subjects at risk of having cancer
AU2013209477B2 (en) 2012-01-20 2016-12-08 The Ohio State University Breast cancer biomarker signatures for invasiveness and prognosis
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
WO2013167153A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies useful in cancer diagnosis
GB201220010D0 (en) * 2012-11-07 2012-12-19 Oxford Biotherapeutics Ltd Therapeutic amd diagnostic target
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US20140308274A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-16 Mirna Therapeutics, Inc. Combination cancer treatments utilizing synthetic oligonucleotides and egfr-tki inhibitors
US9879260B2 (en) 2013-08-20 2018-01-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Micro-RNA regulation of bone loss
US9567583B2 (en) * 2013-10-18 2017-02-14 Research & Business Foundation Sungkyunkwan University Method for treating glioma using Tarbp2 expression inhibitor
US9517245B2 (en) 2014-02-28 2016-12-13 Mirna Therapeutics, Inc. Sorafenib-microRNA combination therapy for liver cancer
EP3176269B1 (en) * 2014-07-29 2020-12-02 Wellmarker Bio Co., Ltd. Inhibitors of met and igsf1 for treating cancer
KR101789079B1 (ko) 2014-09-22 2017-10-24 건국대학교 산학협력단 마이크로알엔에이 검지를 위한 핵산 다중 접합체 및 그 제조방법
CN104740649B (zh) * 2015-02-13 2018-03-16 北京泱深生物信息技术有限公司 Plekha5在制备肿瘤诊断试剂中的应用
KR101862080B1 (ko) 2015-02-25 2018-07-04 (주)바이오니아 마이크로 rna 를 유효 성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물
GB201503438D0 (en) 2015-02-27 2015-04-15 Ucl Business Plc Antibodies
JP6609444B2 (ja) * 2015-09-04 2019-11-20 シーシーアイホールディングス株式会社 血管病変の評価方法および血管病変評価用キット
WO2017070516A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 University Of Massachusetts Prostate-targeting adeno-associated virus serotype vectors
EP3216869B1 (en) * 2016-03-09 2019-09-18 Colizzi, Vittorio Nutraceutical plant derived microrna elements for treatment of leukemia
US11186634B2 (en) * 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
KR101861738B1 (ko) 2016-08-24 2018-05-29 (주)바이오니아 마이크로 rna를 포함하는 이중나선 올리고 rna 구조체
US11236337B2 (en) 2016-11-01 2022-02-01 The Research Foundation For The State University Of New York 5-halouracil-modified microRNAs and their use in the treatment of cancer
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
US11692226B2 (en) 2017-07-31 2023-07-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Genotyping of SNPs to stratify cancer risk
WO2019040780A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Five Prime Therapeutics Inc. ANTI-B7-H4 ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP3723781A4 (en) 2017-12-13 2021-07-21 The Research Foundation for the State University of New York PEPTIDES AND OTHER AGENTS FOR PAIN TREATMENT AND PAIN SENSITIVITY
KR102141124B1 (ko) 2018-01-30 2020-08-04 (주)바이오니아 이중 가닥 miRNA를 포함하는 이중나선 올리고뉴클레오타이드 구조체 및 이의 용도
AU2019228600A1 (en) 2018-03-02 2020-09-24 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
CN110031637A (zh) * 2019-05-24 2019-07-19 广州和盈医疗科技有限公司 一种用于强直性脊柱炎治疗跟踪与监测的试剂盒及其应用
US20220227837A1 (en) * 2019-05-24 2022-07-21 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Il-2 compositions and methods of use thereof
US20220291220A1 (en) * 2019-07-15 2022-09-15 Oncocyte Corporation Methods and compositions for detection and treatment of lung cancer
EP3999080B1 (en) * 2019-07-19 2023-07-26 Institut Gustave-Roussy P21 expressing monocytes for cancer cell therapy
CN112773904B (zh) * 2019-11-04 2022-04-26 天津大学 一种具有协同表达功能的纳米尺度双基因递送系统及其制备方法和应用
CN110904038B (zh) * 2019-12-13 2023-09-12 深圳市蓝思人工智能医学研究院 一种间充质干细胞及其应用
CN111471699B (zh) * 2020-04-20 2023-04-21 锦州医科大学附属第三医院 一种调控cpeb3基因表达的方法
CN112522414A (zh) * 2020-12-30 2021-03-19 北京泱深生物信息技术有限公司 胃癌诊断用生物标志物及其衍生产品
CN112826826B (zh) * 2021-02-03 2023-03-17 上海兰天生物医药科技有限公司 一种siRNA序列在制备治疗卵巢癌药物中的应用
CN113817776A (zh) * 2021-10-25 2021-12-21 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Gbp2在调控间充质干细胞成骨分化中的用途
CN115025226B (zh) * 2022-06-30 2023-05-23 中国人民解放军空军军医大学 Ptges表达抑制剂在制备提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性的药物中的应用
WO2024048528A1 (ja) * 2022-08-29 2024-03-07 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 心疾患及びラミノパチーの予防及び／又は治療剤
WO2024062445A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Treatment and method for predicting disease incidence, progression, and prognosis of glioma
CN116370638B (zh) * 2023-03-21 2023-11-17 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) Sirt5抑制剂在制备糖尿病视网膜病变治疗药物中的应用
CN116083590B (zh) * 2023-03-23 2024-03-22 雄安妙心医学检验有限公司 一种基因检测试剂盒及其制备方法和应用
CN116474103B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 中国中医科学院医学实验中心 Pdcd2l作为靶点在制备治疗炎症药物中的应用

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011769A (en) * 1985-12-05 1991-04-30 Meiogenics U.S. Limited Partnership Methods for detecting nucleic acid sequences
US4999290A (en) * 1988-03-31 1991-03-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Detection of genomic abnormalities with unique aberrant gene transcripts
US6040138A (en) * 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5188934A (en) * 1989-11-14 1993-02-23 Applied Biosystems, Inc. 4,7-dichlorofluorescein dyes as molecular probes
US5486603A (en) * 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5859221A (en) * 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
WO1992007095A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-30 Stratagene Arbitrarily primed polymerase chain reaction method for fingerprinting genomes
AU662906B2 (en) * 1991-06-26 1995-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for detection of carcinoma metastases by nucleic acid amplification
US5538848A (en) * 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
AU5310296A (en) * 1995-03-17 1996-10-08 John Wayne Cancer Institute Detection of melanoma or breast metastases with a multiple marker assay
US6998268B2 (en) * 1995-07-03 2006-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd. Gene preparations
US5871697A (en) * 1995-10-24 1999-02-16 Curagen Corporation Method and apparatus for identifying, classifying, or quantifying DNA sequences in a sample without sequencing
EP0880598A4 (en) * 1996-01-23 2005-02-23 Affymetrix Inc RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM
US6020481A (en) * 1996-04-01 2000-02-01 The Perkin-Elmer Corporation Asymmetric benzoxanthene dyes
US5863727A (en) * 1996-05-03 1999-01-26 The Perkin-Elmer Corporation Energy transfer dyes with enhanced fluorescence
US6184037B1 (en) * 1996-05-17 2001-02-06 Genemedicine, Inc. Chitosan related compositions and methods for delivery of nucleic acids and oligonucleotides into a cell
US5739169A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Procept, Incorporated Aromatic compounds for inhibiting immune response
ATE295427T1 (de) * 1996-06-04 2005-05-15 Univ Utah Res Found Überwachung der hybridisierung während pcr
US5898031A (en) * 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
ES2331388T3 (es) * 1997-03-07 2009-12-30 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Marcador especifico para el cancer de prostata.
NO972006D0 (no) * 1997-04-30 1997-04-30 Forskningsparken I Aas As Ny metode for diagnose av sykdommer
US6287591B1 (en) * 1997-05-14 2001-09-11 Inex Pharmaceuticals Corp. Charged therapeutic agents encapsulated in lipid particles containing four lipid components
AU1366299A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Boston Probes, Inc. Methods, kits and compositions pertaining to pna molecular beacons
US5936087A (en) * 1997-11-25 1999-08-10 The Perkin-Elmer Corporation Dibenzorhodamine dyes
US6232066B1 (en) * 1997-12-19 2001-05-15 Neogen, Inc. High throughput assay system
US6238869B1 (en) * 1997-12-19 2001-05-29 High Throughput Genomics, Inc. High throughput assay system
US6506559B1 (en) * 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
AUPP249298A0 (en) * 1998-03-20 1998-04-23 Ag-Gene Australia Limited Synthetic genes and genetic constructs comprising same I
US6037129A (en) * 1998-05-28 2000-03-14 Medical University Of South Carolina Multi-marker RT-PCR panel for detecting metastatic breast cancer
US6730477B1 (en) * 1998-08-04 2004-05-04 Diadexus, Inc. Method of diagnosing, monitoring and staging breast cancer
GB9904991D0 (en) * 1999-03-05 1999-04-28 Univ Nottingham Genetic screening
US6383752B1 (en) * 1999-03-31 2002-05-07 Hybridon, Inc. Pseudo-cyclic oligonucleobases
AU780454B2 (en) * 1999-06-03 2005-03-24 Jessie L.S. Au Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
US7005261B1 (en) * 1999-07-29 2006-02-28 British Biocell International Limited Method for detecting nucleic acid target sequences involving in vitro transcription from an RNA polymerase promoter
US6511832B1 (en) * 1999-10-06 2003-01-28 Texas A&M University System In vitro synthesis of capped and polyadenylated mRNAs using baculovirus RNA polymerase
US6528254B1 (en) * 1999-10-29 2003-03-04 Stratagene Methods for detection of a target nucleic acid sequence
US6191278B1 (en) * 1999-11-03 2001-02-20 Pe Corporation Water-soluble rhodamine dyes and conjugates thereof
GB9927444D0 (en) * 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
DE10100586C1 (de) * 2001-01-09 2002-04-11 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens
US7205105B2 (en) * 1999-12-08 2007-04-17 Epoch Biosciences, Inc. Real-time linear detection probes: sensitive 5′-minor groove binder-containing probes for PCR analysis
US20020065406A1 (en) * 2000-03-24 2002-05-30 Meyers Rachel A. 18221, a novel dual specificity phosphatase and uses thereof
US20020037540A1 (en) * 2000-03-23 2002-03-28 Shujath Ali Compositions and methods of diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating prostate cancer
US20020065396A1 (en) * 2000-03-28 2002-05-30 Fei Yang Compositions and methods of diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating colon cancer
US20020068307A1 (en) * 2000-03-30 2002-06-06 Jason Pluta Compositions and methods for diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating stomach cancer
US6573048B1 (en) * 2000-04-18 2003-06-03 Naxcor Degradable nucleic acid probes and nucleic acid detection methods
EP1366366B1 (en) * 2000-05-10 2010-10-20 Signe BioPharma Inc. Compositions and methods for the diagnosis, treatment and prevention of steroid hormone responsive cancers
AU2001292842A1 (en) * 2000-09-19 2002-04-02 Diadexus, Inc. Compositions and methods relating to prostate specific genes and proteins
US7001724B1 (en) * 2000-11-28 2006-02-21 Applera Corporation Compositions, methods, and kits for isolating nucleic acids using surfactants and proteases
GB0029360D0 (en) * 2000-12-01 2001-01-17 Univ Nottingham Humanised antibodies and uses thereof
US20030099976A1 (en) * 2001-01-17 2003-05-29 Tai-Jay Chang Androgen receptor complex-associated protein
US7015047B2 (en) * 2001-01-26 2006-03-21 Aviva Biosciences Corporation Microdevices having a preferential axis of magnetization and uses thereof
US20040058373A1 (en) * 2001-01-31 2004-03-25 Winkler Matthew M. Competitive amplification of fractionated targets from multiple nucleic acid samples
US20040110191A1 (en) * 2001-01-31 2004-06-10 Winkler Matthew M. Comparative analysis of nucleic acids using population tagging
WO2002073504A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Gene Logic, Inc. A system and method for retrieving and using gene expression data from multiple sources
EP1399460A4 (en) * 2001-04-27 2005-04-13 Sunnybrook & Women S College H GENESIS ASSOCIATED WITH BREAST CANCER AND THEIR USE
US7171311B2 (en) * 2001-06-18 2007-01-30 Rosetta Inpharmatics Llc Methods of assigning treatment to breast cancer patients
US20040086504A1 (en) * 2001-06-21 2004-05-06 Deepak Sampath Cyr61 as a target for treatment and diagnosis of breast cancer
DK1436404T3 (da) * 2001-09-19 2010-03-08 Alexion Pharma Inc Manipulerede templates og deres anvendelse i single-primer amplifikation
WO2003024388A2 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma
US20040063654A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
AU2002348289A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Protometrix, Inc. Method of using a non-antibody protein to detect and measure an analyte
CA2469480A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-17 Agy Therapeutics, Inc. Use of biomolecular targets in the treatment and visualization of tumors
EP1495130A4 (en) * 2002-04-03 2006-07-05 Agy Therapeutics Inc USE OF BIOMOLECULAR TARGETS IN THE TREATMENT AND VISUALIZATION OF BRAIN TUMORS
US20070025997A1 (en) * 2002-04-03 2007-02-01 Usha Nagavarapu Use of biomolecular targets in the treatment and visualization of brain tumors
AU2003265978A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Duke University A method of regulating gene expression
CA2481665A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Northrop Grumman Corporation Automatic point source biological agent detection system
US20040029121A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Susan Cottrell Methods and nucleic acids for the analysis of CpG dinucleotide methylation status associated with the calcitonin gene
US20040029128A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Epigenomics, Inc. Methods and nucleic acids for the analysis of CpG dinucleotide methylation status associated with the calcitonin gene
WO2004025556A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Baylor College Of Medecine System and method for image segmentation
US7655785B1 (en) * 2002-11-14 2010-02-02 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof
US7851150B2 (en) * 2002-12-18 2010-12-14 Third Wave Technologies, Inc. Detection of small nucleic acids
EP1590435B1 (en) * 2003-01-16 2008-03-19 North Carolina State University Depletion of endogenous primordial germ cels in avian species
US20050112604A1 (en) * 2003-03-14 2005-05-26 Akihide Fujimoto Loss of heterozygosity of the DNA markers in the 12q22-23 region
WO2004086949A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 John Wayne Cancer Institute Dna markers for management of cancer
US20050059024A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-17 Ambion, Inc. Methods and compositions for isolating small RNA molecules
US20050037362A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Eppendorf Array Technologies, S.A. Detection and quantification of siRNA on microarrays
JP4823067B2 (ja) * 2003-11-10 2011-11-24 ノクソン・フアルマ・アクチエンゲゼルシヤフト 生物活性グレリンに特異的に結合する核酸
EP2295604B1 (en) * 2004-02-09 2015-04-08 Thomas Jefferson University Diagnosis and treatment of cancers with microRNA located in or near cancer-associated chromosomal features
US8038996B2 (en) * 2004-03-27 2011-10-18 University Of Arizona Composition and method for cancer treatment
US7365058B2 (en) * 2004-04-13 2008-04-29 The Rockefeller University MicroRNA and methods for inhibiting same
IL179285A (en) * 2004-05-14 2011-04-28 Rosetta Genomics Ltd Micrornas and uses thereof
EP2471922A1 (en) * 2004-05-28 2012-07-04 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving microRNA
US7642348B2 (en) * 2004-10-04 2010-01-05 Rosetta Genomics Ltd Prostate cancer-related nucleic acids
US20060078894A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Winkler Matthew M Methods and compositions for analyzing nucleic acids
FR2877350B1 (fr) * 2004-11-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient IDENTIFICATION ET UTILISATION DE miRNAs IMPLIQUES DANS LA DIFFERENCIATION DE CELLULES ISSUES D'UNE LEUCEMIE MYELOIDE
US8173611B2 (en) * 2004-11-12 2012-05-08 Asuragen Inc. Methods and compositions involving miRNA and miRNA inhibitor molecules
US7074622B2 (en) * 2004-11-15 2006-07-11 Eastman Kodak Company Method and system for sorting and separating particles
EP1959012A3 (en) * 2004-12-29 2009-12-30 Exiqon A/S Novel oligonucleotide compositions and probe sequences useful for detection and analysis of microRNAs and their target mRNAs
CN101166539B (zh) * 2005-02-08 2012-01-04 得克萨斯大学体系董事会 用于治疗癌症的涉及mda-7的组合物和方法
US7495073B2 (en) * 2005-03-24 2009-02-24 Asia Hepato Gene Company Short isoform of Annexin A10 at chromosome 4q, termed Annexin 10s (ANXA10s) and methods of use
GB0601102D0 (en) * 2006-01-19 2006-03-01 Nuclea Biomarkers Llc Kinase Peptides And Antibodies
US20070054287A1 (en) * 2005-05-31 2007-03-08 Applera Corporation Method for identifying medically important cell populations using micro rna as tissue specific biomarkers
US20070065844A1 (en) * 2005-06-08 2007-03-22 Massachusetts Institute Of Technology Solution-based methods for RNA expression profiling
US20070048758A1 (en) * 2005-06-09 2007-03-01 Epoch Biosciences, Inc. Improved primer-based amplification methods
IL177006A0 (en) * 2005-08-02 2006-12-10 Veridex Llc Predicting bone relapse of breast cancer
US20070041934A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Regents Of The University Of Michigan Dendrimer based compositions and methods of using the same
EP1937280B1 (en) * 2005-09-12 2014-08-27 The Ohio State University Research Foundation Compositions for the therapy of bcl2-associated cancers
US20080076674A1 (en) * 2006-07-06 2008-03-27 Thomas Litman Novel oligonucleotide compositions and probe sequences useful for detection and analysis of non coding RNAs associated with cancer
US20090092974A1 (en) * 2006-12-08 2009-04-09 Asuragen, Inc. Micrornas differentially expressed in leukemia and uses thereof
WO2008137867A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Rosetta Inpharmatics Llc Compositions comprising mir34 therapeutic agents for treating cancer

Cited By (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103667431A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 上海吉凯基因化学技术有限公司 一种人ccch型锌指蛋白表达基因的用途及其相关药物
CN103667431B (zh) * 2012-09-18 2018-06-01 上海吉凯基因化学技术有限公司 一种人ccch型锌指蛋白表达基因的用途及其相关药物
CN103224933A (zh) * 2013-02-22 2013-07-31 上海大学 非小细胞肺癌中miR-34a基因的应用
CN105263523A (zh) * 2013-03-15 2016-01-20 米尔纳疗法公司 使用微rna和egfr-tki抑制剂的联合癌症治疗
CN105473742A (zh) * 2013-06-24 2016-04-06 米尔纳疗法公司 miR-34活性的生物标志物
CN104164438B (zh) * 2014-05-19 2017-02-22 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 Loc401296基因及其在调控细胞周期和细胞生长中的应用
CN104164438A (zh) * 2014-05-19 2014-11-26 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 Loc401296基因及其在调控细胞周期和细胞生长中的应用
CN106399381A (zh) * 2015-07-30 2017-02-15 中国农业大学 miR-34c在体外诱导骨骼肌细胞分化中的应用
CN106399381B (zh) * 2015-07-30 2019-11-26 中国农业大学 miR-34c在体外诱导骨骼肌细胞分化中的应用
CN105203761B (zh) * 2015-09-22 2019-10-01 宁波中元生物科技有限公司 宫颈癌预后检测方法
CN105203761A (zh) * 2015-09-22 2015-12-30 浙江尚泰生物技术有限公司 宫颈癌预后检测方法
CN105861740A (zh) * 2016-06-24 2016-08-17 河北医科大学第四医院 Ablim3基因作为食管癌诊治标志物的用途
CN105861740B (zh) * 2016-06-24 2019-07-05 河北医科大学第四医院 Ablim3基因作为食管癌诊治标志物的用途
CN106906287B (zh) * 2017-03-10 2020-10-27 北京昊源生物医学科技有限公司 Prima1基因在制备椎间盘退行性疾病诊断试剂中的应用
CN106906287A (zh) * 2017-03-10 2017-06-30 北京昊源生物医学科技有限公司 Prima1基因在制备椎间盘退行性疾病诊断试剂中的应用
CN107699565B (zh) * 2017-11-24 2020-05-22 苏州大学 微小rna及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2019100618A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 苏州大学 微小rna及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107699565A (zh) * 2017-11-24 2018-02-16 苏州大学 微小rna及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108018354A (zh) * 2017-12-19 2018-05-11 贵州医科大学 MicroRNA-34在抑制前列腺癌转移治疗中的新用途
WO2019129144A1 (zh) * 2017-12-27 2019-07-04 立森印迹诊断技术有限公司 一种用于检测食道肿瘤和/或胃肿瘤良恶性程度的分级模型及其应用
CN108715862A (zh) * 2018-05-28 2018-10-30 上海海洋大学 ddx19基因缺失斑马鱼突变体的制备方法
CN108752456A (zh) * 2018-07-02 2018-11-06 康敏 一种miRNA前体多肽及其用途
CN109557317A (zh) * 2019-01-10 2019-04-02 南方医科大学南方医院 Atxn2l作为辅助评估胃癌奥沙利铂继发性耐药的标志物的应用
CN109557317B (zh) * 2019-01-10 2021-11-30 南方医科大学南方医院 Atxn2l作为辅助评估胃癌奥沙利铂继发性耐药的标志物的应用
CN110025793A (zh) * 2019-05-23 2019-07-19 复旦大学附属妇产科医院 离子通道基因kcnq1在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
CN111041092A (zh) * 2019-07-08 2020-04-21 江苏医药职业学院 检测Fas相关因子家族成员2表达水平的试剂的应用和试剂盒
CN111041096A (zh) * 2019-07-15 2020-04-21 江苏医药职业学院 检测8号染色体开放阅读框33表达水平的试剂的应用和试剂盒
CN110387423A (zh) * 2019-09-11 2019-10-29 河北医科大学第二医院 前庭神经鞘瘤诊断用生物标志物
CN113101368B (zh) * 2020-01-13 2022-10-21 中国医学科学院肿瘤医院 Slc7a8在食管鳞癌辅助诊断、癌前预警和靶向治疗中的应用
CN113101368A (zh) * 2020-01-13 2021-07-13 中国医学科学院肿瘤医院 Slc7a8在食管鳞癌辅助诊断、癌前预警和靶向治疗中的应用
CN111218510A (zh) * 2020-02-04 2020-06-02 中国医学科学院医学实验动物研究所 Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂在结直肠癌化疗中的应用
CN111118012B (zh) * 2020-02-11 2022-09-06 昆明医科大学 一种抑制hsa_circ_0051680表达的siRNA及其应用
CN111118012A (zh) * 2020-02-11 2020-05-08 昆明医科大学 一种抑制hsa_circ_0051680表达的siRNA及其应用
CN111679073B (zh) * 2020-06-17 2021-10-19 南京市妇幼保健院 Klk13在制备诊断宫颈腺癌检测试剂盒上的应用
CN111679073A (zh) * 2020-06-17 2020-09-18 南京市妇幼保健院 Klk13在制备诊断宫颈腺癌检测试剂盒上的应用
CN111690682A (zh) * 2020-07-28 2020-09-22 华南农业大学 调节骨骼肌发育的方法和应用
CN114272378A (zh) * 2020-09-27 2022-04-05 四川大学华西医院 一种使cttnbp2nl功能缺失的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途
CN112094911A (zh) * 2020-10-10 2020-12-18 广西医科大学 Nrk在肺癌治疗和预后诊断中的医药用途
CN112750498B (zh) * 2020-12-30 2022-06-24 同济大学 靶向逆转录引物结合位点从而抑制hiv病毒复制的方法
CN112750498A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 同济大学 靶向逆转录引物结合位点从而抑制hiv病毒复制的方法
CN112908470A (zh) * 2021-02-08 2021-06-04 深圳市人民医院 一种基于rna结合蛋白基因的肝细胞癌预后评分系统及其应用
CN112908470B (zh) * 2021-02-08 2023-10-03 深圳市人民医院 一种基于rna结合蛋白基因的肝细胞癌预后评分系统及其应用
CN113249472A (zh) * 2021-04-27 2021-08-13 首都医科大学附属北京妇产医院 一种zbtb5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用
CN113249472B (zh) * 2021-04-27 2023-02-21 首都医科大学附属北京妇产医院 一种zbtb5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用
CN114085837A (zh) * 2021-11-19 2022-02-25 中山大学 一种敲除基因ythdf1的细胞系及其构建方法
CN114085837B (zh) * 2021-11-19 2024-04-12 中山大学 一种敲除基因ythdf1的细胞系及其构建方法
CN114574578A (zh) * 2022-01-07 2022-06-03 佳木斯大学 一种肺鳞癌辅助免疫治疗靶基因C22orf15检测试剂盒及应用
CN114350805A (zh) * 2022-01-14 2022-04-15 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 Ablim1作为胶质瘤分子标志物的应用
CN115161392A (zh) * 2022-04-11 2022-10-11 广东省生殖科学研究所(广东省生殖医院) Tmem144在制备肿瘤药物中的应用
CN114807218A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 中国科学院海洋研究所 一种转入外源基因来提高三角褐指藻藻种高温抗性的方法
CN116168843A (zh) * 2023-01-17 2023-05-26 重庆医科大学附属儿童医院 一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用
CN116168843B (zh) * 2023-01-17 2024-04-23 重庆医科大学附属儿童医院 一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用
CN117604106A (zh) * 2024-01-23 2024-02-27 杭州华得森生物技术有限公司 用于非小细胞肺癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用
CN117604106B (zh) * 2024-01-23 2024-04-16 杭州华得森生物技术有限公司 用于非小细胞肺癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL202545A0 (en) 2011-08-01
EP2167138A2 (en) 2010-03-31
AU2008261951A1 (en) 2008-12-18
WO2008154333A2 (en) 2008-12-18
CA2689974A1 (en) 2008-12-18
JP2010529966A (ja) 2010-09-02
WO2008154333A3 (en) 2009-11-05
US20090227533A1 (en) 2009-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801419A (zh) 作为治疗干预的靶标的miR-34调控的基因和路径
EP2104737B1 (en) Functions and targets of let-7 micro rnas
US20100305188A1 (en) Nucleic acid capable of regulating the proliferation of cell
US20090163434A1 (en) miR-20 Regulated Genes and Pathways as Targets for Therapeutic Intervention
US20090232893A1 (en) miR-143 REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
US20230295631A1 (en) Micrornas and methods of their use
US8071562B2 (en) MiR-124 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US20110130442A1 (en) Nucleic acid capable of controlling degranulation of mast cell
US20090163435A1 (en) miR-200 REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
CN101622348A (zh) 作为治疗性干预靶标的miR-20调节的基因和途径
US20220403380A1 (en) RNA Interactome of Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1)
US20090192102A1 (en) miR-21 REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
US20090131356A1 (en) miR-15, miR-26, miR-31, miR-145, miR-147, miR-188, miR-215, miR-216, miR-331, mmu-miR-292-3P REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
Wang et al. MiR-182 is up-regulated and targeting Cebpa in hepatocellular carcinoma
US20110021600A1 (en) Novel nucleic acid
US20090192114A1 (en) miR-10 Regulated Genes and Pathways as Targets for Therapeutic Intervention
EP2655621A1 (en) Polycomb-associated non-coding rnas
US9220721B2 (en) Methods for heart regeneration
US20100099746A1 (en) Novel nucleic acid
EP2336363A1 (en) MicroRNAs and uses thereof
AU2007299873A1 (en) miR-143 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
Korabecna et al. The potential roles of vesicle-enclosed miRNAs in communication between macrophages and cancer cells in tumor microenvironment
Mo MicroRNA-21 Targets PDCD4 Expression in Retinoblastoma
Gosline Beyond Argonaute: Understanding microRNA dysregulation in cancer and its effects on protein interaction and transcriptional regulatory networks

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100811