CN113249472B - 一种zbtb5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用 - Google Patents

一种zbtb5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种ZBTB5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用。本发明将ZBTB5基因作为评价宫颈癌患者对紫杉醇耐药性的标志物，为宫颈癌紫杉醇耐药性提供了新的检测靶点，提供的宫颈癌紫杉醇耐药性检测产品能够预先评估宫颈癌患者对紫杉醇药物的耐药情况，有助于预先评价宫颈癌患者对紫杉醇药物治疗的效果，还针对ZBTB5基因设计ZBTB5抑制剂，通过阻碍ZBTB5基因发挥作用或抑制ZBTB5基因的表达来降低宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，将ZBTB5抑制剂与紫杉醇共同作用，提高紫杉醇对宫颈癌的治疗效果。

Description

一种ZBTB5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种ZBTB5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用。
背景技术
宫颈癌是危害全球女性健康的第四位常见恶性肿瘤，宫颈癌患者中90％患的是宫颈鳞癌。据2018年统计，全球每年宫颈癌新发病例为56.98万，新增死亡病例为31.14万，在不发达国家，宫颈癌患者患病5年内的生存率<50％，尤其是Ⅲ至Ⅳ期宫颈癌患者，生存率仅为5～15％，严重威胁女性生命。
在针对宫颈癌的临床治疗方案中，紫杉醇是一线化疗药物，紫杉醇是一种从红豆杉的树皮中提取的天然次生代谢产物，具有良好的抗癌作用，被广泛应用于中晚期宫颈鳞癌患者的治疗中，在宫颈鳞癌化疗中有至关重要的作用。然而，大部分患者采用紫杉醇治疗会出现明显的耐药性，紫杉醇耐药是导致宫颈鳞癌患者治疗失败的主要原因。因此，如何克服宫颈鳞癌对紫杉醇耐药是目前最为关注的临床问题。
发明内容
本发明通过在宫颈癌SiHa细胞中筛选出紫杉醇的潜在耐药基因，对其进行单靶点验证实验，筛选出宫颈癌紫杉醇的耐药基因及最优的基因敲除靶点，将其应用在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中，为宫颈癌患者对紫杉醇耐药性提供了新的检测和治疗靶点，有助于紫杉醇对宫颈癌的药物治疗。
本发明提供一种ZBTB5基因在制备宫颈癌紫杉醇耐药性检测产品中的应用。
本发明还提供一种宫颈癌紫杉醇耐药性的检测产品，检测产品为检测试剂或检测试剂盒。
优选地，检测试剂为ZBTB5基因序列完整性检测试剂或ZBTB5基因表达产物检测试剂。ZBTB5基因为宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性提供了新的检测靶点，检测试剂可通过检测ZBTB5基因序列的完整性或ZBTB5基因的表达产物来评价宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，从而判断宫颈癌患者是否适合采用紫杉醇药物进行治疗。
优选地，检测试剂盒包括ZBTB5基因序列完整性检测试剂或ZBTB5基因表达产物检测试剂。
优选地，ZBTB5基因序列完整性检测试剂包括检测ZBTB5基因突变位点的引物或探针。
本发明还提供一种宫颈癌紫杉醇耐药性的标志物，ZBTB5基因作为标志物用于评价宫颈癌患者对紫杉醇的药物耐药性。ZBTB5基因作为评价宫颈癌患者对紫杉醇耐药性的标志物，为宫颈癌紫杉醇耐药性提供了新的检测靶点，有助于预先评价宫颈癌患者对紫杉醇药物治疗的效果。
本发明还提供一种治疗宫颈癌紫杉醇耐药性的组合物，组合物包括紫杉醇和ZBTB5抑制剂。
优选地，ZBTB5抑制剂为ZBTB5基因表达抑制剂或ZBTB5受体阻断剂。
优选地，ZBTB5基因表达抑制剂采用基因敲除或基因敲减的方式来降低ZBTB5基因的表达。采用ZBTB5抑制剂通过阻止ZBTB5基因发挥作用或抑制ZBTB5基因的表达，降低宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，提高紫杉醇对宫颈癌的治疗效果。
优选地，ZBTB5基因敲除靶点sgRNA序列为SEQID NO：1。针对筛选的基因设计sgRNA，对其进行处理后感染宫颈癌SiHa细胞，分别采用紫杉醇和DMSO药物处理感染后的SiHa细胞，对各组细胞的倍增数据进行分析，发现ZBTB5基因敲除后能够实现紫杉醇的增敏效应，降低宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，其中，ZBTB5-sgRNA(05087)增敏倍数最高，ZBTB5-sgRNA(05087)靶点的sgRNA序列为SEQID NO：1。
本发明的有益效果：
(1)本发明发现ZBTB5基因与宫颈癌紫杉醇耐药性相关，ZBTB5基因敲除后能够实现紫杉醇的增敏效应，降低宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，其中，ZBTB5-sgRNA(05087)靶点的增敏倍数最高，将ZBTB5基因作为评价宫颈癌患者对紫杉醇耐药性的标志物，为宫颈癌紫杉醇耐药性提供了新的检测靶点，有助于预先评价宫颈癌患者对紫杉醇药物治疗的效果。
(2)本发明提供的宫颈癌紫杉醇治疗耐药性检测产品能够预先评估宫颈癌患者对紫杉醇药物的耐药情况，判断宫颈癌患者对紫杉醇药物治疗的适用性，有助于后续治疗方案的选择。
(3)本发明针对ZBTB5基因设计ZBTB5抑制剂，通过阻碍ZBTB5基因发挥作用或抑制ZBTB5基因的表达来降低宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性，提高紫杉醇对宫颈癌的治疗效果，将ZBTB5抑制剂与紫杉醇共同作用，有助于对宫颈癌紫杉醇耐药性的治疗。
(4)本发明通过细胞功能实验证明，敲除ZBTB5基因降低SiHa细胞对紫杉醇的耐药性主要表现为增强细胞凋亡、抑制细胞增殖和克隆，通过基因分析和验证发现，ZBTB5基因与U2AF2蛋白共同组成转录因子作为上游因子调控BCL6基因的信号通路，影响细胞增殖、凋亡，从而增加宫颈癌患者对紫杉醇的耐药性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为免疫荧光显示图；
图2为细胞凋亡率测试结果图；
图3为细胞增殖抑制率测试结果图；
图4为细胞克隆能力测试结果图；
图5为IPA分析结果图；
图6为BCL6基因表达水平测试结果图；
图7为Co-IP结果生信分析和验证图；
图8为Peak在基因结构元件上的交叉分布图；
图9为Peak相关基因的GO功能富集分析图；
图10为Peak相关基因的KEGG通路富集分析图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
(一)利用体外细胞模型筛选SiHa细胞中紫杉醇耐药基因敲除靶点
1.筛选宫颈癌SiHa细胞中紫杉醇耐药基因
采用CRISPR/Cas9基因编辑系统慢病毒感染宫颈癌SiHa细胞，分别采用紫杉醇化疗药物和DMSO溶剂培养7天及14天后，筛选出候选基因。
筛选方法：
分别对紫杉醇化疗药物组细胞和DMSO溶剂组细胞进行高通量测序(ZBTB5基因转录本的RNA序列为SEQID NO：2)，选择倍数变化(FC)、贝叶斯因子(BF)符合以下筛选条件的基因作为候选基因。
筛选条件：
紫杉醇化疗药物组中FC≤-2，DMSO溶剂组中|FC|<2；
且紫杉醇化疗药物组中BF>2，DMSO溶剂组中BF<0。
2.筛选紫杉醇耐药基因敲除靶点
对候选基因进行高内涵筛选(HCS)，根据筛选结果选择7个阳性基因，针对每个阳性基因设计6条sgRNA，分别构建质粒、包装慢病毒，感染宫颈癌SiHa细胞，分别采用4ng/mL紫杉醇与DMSO溶剂对SiHa细胞进行120h的处理，通过Celigo细胞计数分析各组细胞的倍增数据，筛选最优的紫杉醇耐药基因敲除靶点。表1为各组细胞的倍增数据。
表1
Figure GDA0003863366150000051
Figure GDA0003863366150000061
由表1可知，未加紫杉醇的NC组细胞培养120h后，细胞的增殖倍数达到7.93倍，而添加紫杉醇的NC组细胞培养120h后，细胞的增殖倍数为2.24倍，细胞增殖明显受到抑制。其中，ZBTB5-sgRNA(05087)的细胞增敏倍数最高，选择其作为最优的ZBTB5基因敲除靶点，进入后续细胞功能实验，ZBTB5-sgRNA(05087)靶点的sgRNA序列为SEQID NO：1。
(二)ZBTB5基因过表达
将正常SiHa细胞和过表达ZBTB5基因的SiHa细胞分别在4ng/mL中培养14天，通过免疫荧光技术观察细胞形态和ZBTB5基因的位置，免疫荧光图像见图1，结果表明，正常的SiHa细胞较过表达ZBTB5基因的SiHa细胞形态圆、伪足小，说明过表达ZBTB5基因使细胞粘附、侵袭能力增强，增加了SiHa细胞对紫杉醇的抵抗，导致SiHa细胞对紫杉醇耐药。将ZBTB5基因标记红光，过表达ZBTB5基因的SiHa细胞的细胞质中红色荧光强度下降，点状核附近堆积，说明细胞质中ZBTB5基因相对含量减少，向细胞核聚集，在细胞核中发生功能增加对紫杉醇的耐药性。
(三)ZBTB5基因对紫杉醇诱导宫颈癌细胞的功能研究
1.FACS细胞凋亡实验
将正常SiHa细胞和ZBTB5基因敲除的SiHa细胞分别采用4ng/mL的紫杉醇处理，将正常的SiHa细胞标记为sgCtrl，ZBTB5基因敲除的SiHa细胞标记为sgZBTB5，分析细胞的凋亡能力，细胞凋亡率测试结果见图2，结果表明，sgZBTB5组细胞在紫杉醇处理后细胞凋亡能力明显增强，减少了SiHa细胞对紫杉醇的抵抗，SiHa细胞对紫杉醇的耐药性降低。
2.MTT实验
将正常SiHa细胞和ZBTB5基因敲除的SiHa细胞分别采用4ng/mL的紫杉醇处理，将正常的SiHa细胞标记为sgCtrl，ZBTB5基因敲除的SiHa细胞标记为sgZBTB5，分析细胞的增殖能力，细胞增殖抑制率测试结果见图3，结果表明，sgZBTB5组细胞在紫杉醇处理后细胞增殖抑制能力明显增强，减少了SiHa细胞对紫杉醇的抵抗，SiHa细胞对紫杉醇的耐药性降低。
3.细胞克隆技术
将正常SiHa细胞和ZBTB5基因敲除的SiHa细胞分别采用4ng/mL的紫杉醇处理，将正常的SiHa细胞标记为sgCtrl，ZBTB5基因敲除的SiHa细胞标记为sgZBTB5，紫杉醇处理后的正常SiHa细胞标记为sgCtrl+紫杉醇，紫杉醇处理后的ZBTB5基因敲除的SiHa细胞标记为sgZBTB5+紫杉醇，通过细胞克隆技术分析细胞的克隆能力，细胞克隆能力测试结果见图4，结果表明，sgZBTB5组细胞在紫杉醇处理后细胞克隆能力变弱，减少了SiHa细胞对紫杉醇的抵抗，SiHa细胞对紫杉醇的耐药性降低。
(四)基因分析
1.IPA生物信息学分析
采用IPA对ZBTB5基因进行全基因组分析，IPA分析结果见图5，结果表明，ZBTB5基因可能通过作用于BCL6基因影响下游基因的表达，导致BCL6基因过表达，从而促进细胞增殖或抑制细胞凋亡。
2.BCL6基因表达水平验证
选择ZBTB5-sgRNA(05087)作为ZBTB5基因的敲除靶点，采用qPCR和WB检测正常SiHa细胞及ZBTB5基因敲除的SiHa细胞中BCL6基因表达水平，将正常SiHa细胞标记为SiHa-NC，ZBTB5基因敲除的SiHa细胞标记为SiHa-ZBTB5-sgRNA(05087)，BCL6基因表达水平测试结果见图6，结果表明，SiHa-ZBTB5-sgRNA(05087)组的BCL6基因表达水平下降，表明ZBTB5与BCL6具有相关性，ZBTB5基因敲除能够下调BCL6基因的表达水平。
3.Co-IP结果生信分析和验证
构建稳定过表达ZBTB5基因的SiHa细胞，采用Co-IP寻找与ZBTB5基因相互作用的蛋白质，对Co-IP结果进行质谱蛋白质鉴定和IPA生信分析，筛选出14个可能与ZBTB5基因有相互作用的蛋白，并采用WB验证，Co-IP结果生信分析和验证见图7，结果显示U2AF2蛋白被沉淀下来，且U2AF2蛋白表达与ZBTB5基因具有一致性。
4.CHIP结果及验证
采用CHIP实验对ZBTB5蛋白进行筛选，选择距离TSS(转录起始位点)0～3kb的基因片段进行基因测序，统计reads(测序片段)在TSS附近0～3kb的分布情况，Peak(ZBTB5蛋白启动子附近的基因片段)在基因结构元件上的交叉分布见图8，对Peak相关基因进行GO功能富集分析，按照基因的功能对Peak相关基因进行分类，Peak相关基因的GO功能富集分析结果见图9；对Peak相关基因的基因通路进行分析，Peak相关基因的KEGG通路富集分析见图10，结果表明，BCL6基因在Peak相关基因的信号通路中。由上述测试可知，BCL6基因为ZBTB5基因作用的下游基因，ZBTB5基因通过调控BCL6基因的信号通路影响细胞的增殖和凋亡，从而影响宫颈癌患者对紫杉醇化疗耐药性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
序列表
<110> 首都医科大学附属北京妇产医院
<120> 一种ZBTB5基因在宫颈癌紫杉醇耐药性检测和治疗中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 15
<212> RNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
gaagaaggcc ccaag 15
<210> 2
<211> 1804
<212> RNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
gggcgcaggc gaccagagga ccaacggcca accggcgcca ccaggacaca aagaccagac 60
gggaaaaaga cagacacgaa caaggagacg agacaagcag cagcgagaac aggaccggca 120
cgaacaaacc cagcagcgaa caccagagac caggccagcc ggaggcagag ggggaaagac 180
acaaagccca ccgcccggcg gcagcagcag cacgcaccga gcccgccagg gcagaaggag 240
acagaccaga acagaccagc ggaagcgagg gggacagcag aggccgcgca cgagacagag 300
aaccccaccc cagcggggga gagcaagaag gagcaggcag ccccaccgca gaaccggaag 360
gcagaaacaa caacgacaag gacgcgccca gcccccccag gagcgcgcag gagcagagcg 420
cccgcagcag cgcccagcac agcagcggga caagcacgga gccagcccca accagccaga 480
aggcgaggag cagccagccc ccagagcccc agcgcagaac cggacagcgc acgccccccc 540
agagacgccc aaagcgcaag cagcgcagag gagcgggcca ggcagcgccc cgacccccaa 600
gagagcgcca cagagacacc ggagaagggc ccaggggcac cgggaggagc caccagaccg 660
aaaagggaaa ccaaagcgac ggaagacgaa accaggaaga aggcgacagg acagcggcac 720
caagaagagc ccagggccca gccagcgaaa caggcggcaa caggcacagg ccaggccccg 780
gcaaccaggg agacaggaca ggaagcgcac cgagaaaaga gcagggaaaa cccgaggggc 840
cgggagaagg agcacagaga gggggaaacg agccccgagc caccgagccc aggagaagga 900
gcgaggaccc acaagcagaa ggcagcgagc gggaagggaa ggaggggcag gccgagaaga 960
agacccagcc cgaaagcagg acggagcaga ccccagcagc acagacaggg agggaaccaa 1020
ggaagcacaa aaaccagagc aaagccacag acgaacaaca agagcagagg aaaaacacgc 1080
aaacagaaca agagaaaacc aaacaccaca ggacgcaggc ggagaggagg cccccaggag 1140
ccagaggcgg gccgcagggg gccccccgcc ccggccccag agagaaccca aggaaccgca 1200
gaccccaccg caggccagca ggagggaggg ccgccggggc agaccaggca ccaaggagga 1260
gaacagggga ggacccaggc gggggcccca ccccccccag ggaagaaggc cccaagggga 1320
ggagccagaa cccacaccgc cgcaagcccc aaaagccagg aacccgcagg agccacagac 1380
ccagaaaacc accagccagc aagagaagga gcacgcccag aaaaggccac ccccagccgg 1440
cccccacagg accagggcac gcagagcgca aaggcaagaa ggccacagag cacaagggga 1500
gagggagccg caagagccgc aaaacgcgca aaaccgacga cagagcaaga agcacaccgg 1560
cacacaggga aaagccacgc cgccgaaggg gcaagaggag cagccagcca ccgaaagcac 1620
caaagacacc gccgcgcggc agagcagcaa ccccagcacg ccaggaacga ccgggaaggg 1680
cagagggggg aaagccccag gcccccagca ggcagaagag caaagcagca ccaaagcagc 1740
aaccaggggg aaagccccag gcccccagca ggcagaagag caaagcagca ccaaagcagc 1800
aacc 1804

Claims (4)

1.一种治疗宫颈癌紫杉醇耐药性的组合物，其特征在于，组合物包括紫杉醇和ZBTB5抑制剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗宫颈癌紫杉醇耐药性的组合物，其特征在于，ZBTB5抑制剂为ZBTB5基因表达抑制剂或ZBTB5受体阻断剂。
3.根据权利要求2所述的一种治疗宫颈癌紫杉醇耐药性的组合物，其特征在于，ZBTB5基因表达抑制剂采用基因敲除或基因敲减的方式来降低ZBTB5基因的表达。
4.根据权利要求3所述的一种治疗宫颈癌紫杉醇耐药性的组合物，其特征在于，ZBTB5基因敲除靶点的sgRNA序列为SEQ ID NO：1。
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