JP7114112B2 - 肺癌の予後バイオマーカー - Google Patents
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Description
肺癌の種類(組織型)については、癌細胞・組織の形態から、非小細胞肺癌と小細胞肺癌の2つに大別されている。非小細胞肺癌については、さらに、扁平上皮癌と非扁平上皮癌に分けることができる。日本では、肺癌全体のうち、非扁平上皮癌である腺癌が約50~60%であり、扁平上皮癌が約20~30%、小細胞肺癌が約15%となっている。
非小細胞肺癌の患者に対しては、治療法の選択として、手術による癌の切除が優先的に行われている。一方、小細胞肺癌の患者に対しては、転移しやすい癌であることから、薬物療法と放射線療法が優先的に行われている。
[1]キヌレニナーゼタンパク質若しくはそのペプチド断片、又はキヌレニナーゼ遺伝子の転写産物若しくはその核酸断片からなる、肺癌の患者の予後を予測するためのバイオマーカー。
[2]キヌレニナーゼタンパク質が、以下の(a)~(c)からなる群から選ばれるタンパク質である、[1]に記載のバイオマーカー。
(a)配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質
(b)配列番号1で示されるアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質
(c)配列番号1で示されるアミノ酸配列に対して90%以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質
[3]キヌレニナーゼ遺伝子が、[2]に記載のタンパク質をコードする、[1]又は[2]に記載のバイオマーカー。
[4]肺癌の患者の予後が、肺癌の患者の生存率である、[1]~[3]のいずれか1に記載のバイオマーカー。
[5]肺癌が、非小細胞肺癌である、[1]~[4]のいずれか1に記載のバイオマーカー。
[6]肺癌がステージIである、[1]~[5]のいずれか1に記載のバイオマーカー。
[7]肺癌の患者の予後を予測するための、[1]~[6]のいずれか1に記載のバイオマーカーの使用。
[8]肺癌の患者の予後を予測するための方法であって、前記患者に由来する癌組織における、[1]~[6]のいずれか1に記載のバイオマーカーの発現を測定する工程を含む、方法。
[9][1]~[6]のいずれか1に記載のバイオマーカーの発現を測定するための試薬を含む、肺癌の患者の予後を予測するためのキット。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-138907号の開示内容を包含する。
本発明は、肺癌の患者の予後を予測するためのバイオマーカーを提供する。本発明に係るバイオマーカーは、キヌレニナーゼタンパク質若しくはそのペプチド断片、又はキヌレニナーゼ遺伝子の転写産物若しくはその核酸断片からなる。
本発明は、肺癌の患者の予後を予測するための、上述の本発明に係るバイオマーカーの使用を提供する。本発明はまた、肺癌の患者の予後を予測するための方法を提供する。本方法は、肺癌の患者に由来する癌組織における、上述の本発明に係るバイオマーカーの発現を測定する工程を含む。本方法は、前記工程で得られた測定結果に基づいて、肺癌の患者の予後を予測する予測工程を含んでもよい。測定工程は、例えば、インビトロで行うことができる。
本発明はまた、上述の本発明に係るバイオマーカーを測定するための試薬を含む、肺癌の患者の予後を予測するためのキットも提供する。
2012年1月から2014年3月の間に福島県立医科大学附属病院で癌の切除手術を受けた非小細胞肺癌の患者92名を以下の分析の対象とした。
非小細胞肺癌の患者92名のうち、24名が扁平上皮癌の患者であり、68名が非扁平上皮癌(腺癌又は大細胞癌)の患者であった。また、非小細胞肺癌の患者92名のうち、71名がステージIの患者であり、13名がステージIIの患者であり、8名がステージIIIの患者であった。
各患者についてのステージ(病期)の評価には、International Staging System for Lung Tumors, 7th edition(Union for International Cancer Control, 2009)を用いた。
非小細胞肺癌の患者から採取した癌組織のパラフィン包埋標本を用いて、免疫組織化学によるキヌレニナーゼの発現の検出を行った。まず、ミクロトームを用いて、癌組織のパラフィン包埋標本から、4μmの薄さの切片を作成した。切片は、キシレンを用いて脱パラフィンするとともに、段階的に濃度を変えたアルコールを用いて脱水した。切片に対しては、さらに、マイクロ波を使用した抗原賦活化の後、100%メタノールに溶解した0.3%過酸化水素溶液を用いて内在ペルオキシターゼを失活させた。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に5%乾燥スキムミルクを加えた溶液中に切片を浸して、30分間室温でインキュベートすることによりブロッキングを行った後、キヌレニナーゼに対するモノクローナル抗体(Novus Biologicals社製 NBP2-45579;ヒトキヌレニナーゼの1番目~216番目のアミノ酸配列からなる領域に対する抗体)を1次抗体として、切片と1晩4℃でインキュベートすることにより、1次抗体反応を行った。そして、ビオチニル化された抗マウスIgG 二次抗体(Agilent社製 E0413)を用いて、アビジン-ビオチン複合体法(Vector Laboratories社製 PK-6100)により、1次抗体を検出した。切片は、各工程においてPBSによる洗浄を数回行い、ヘマトキシリンで対比染色し、段階的に濃度を変えたアルコールを用いて脱水した。各切片について、Nanozoomer(登録商標、浜松ホトニクス社製)を用いて顕微鏡撮影を行った。
免疫組織化学によるキヌレニナーゼの発現の検出結果については、次の3つのレベルに分けて評価を行った。
レベル2: 癌細胞のうち、細胞質における強い陽性発現が認められる癌細胞の割合が30%以上である。
レベル1:
(1のA) 癌細胞のうち、細胞質における強い陽性発現が認められる癌細胞の割合が10%以上30%未満であるか、
(1のB) 癌細胞のうち、細胞質における弱~中程度の陽性発現が認められる癌細胞の割合が10%以上である。
レベル0: 癌細胞のうち、細胞質における弱~強程度の陽性発現が認められる癌細胞の割合が10%未満である。
キヌレニナーゼの発現に関する免疫組織化学での評価結果と、対象となった非小細胞肺癌の患者の手術後最長5年間の生存率との関係について分析を行うため、Kaplan-Meier法に従って生存曲線を作成した。また、無再発生存率(RFS: Recurrence-Free Survival)と全生存率(OS: Overall Survival)についてログ・ランク検定(log-rank test)及び単変量Cox回帰分析(univariate Cox regression analysis)を行った。これらの統計分析は、GraphPad Prism 7 ソフトウェア(GraphPad Software社製)を使用して行った。
図2は、非小細胞肺癌の患者全てについて、キヌレニナーゼの発現に関する免疫組織化学の評価結果がレベル0である患者を陰性、レベル1又は2である患者を陽性とした場合における、生存率曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図2(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図2(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図2中の生存曲線において、縦軸は生存率を示し、横軸は、癌の切除手術からの経過期間を示す。また、図2中、Pは、ログ・ランク検定によるP値を示し、HRは、単変量Cox回帰分析によるハザード比を示し、括弧内の数値はハザード比についての95%信頼区間を示す。これらについては、図3~8についても同じである。
図2(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、手術後34ヶ月経過まで、無再発生存率(RFS)が高い結果となった。
また、図2(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、全生存率(OS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0288)。
図2の結果から、キヌレニナーゼの発現と、非小細胞肺癌の患者の生存率との間に有意な相関があることが明らかとなった。また、図2(A)においては、陰性の場合の無再発生存率の経時的な低下の程度に比して、図2(B)においては、陰性の場合の全生存率の経時的な低下の程度は、緩やかであった。このように、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発をする場合であっても、生存率が高いことが認められた。このことから、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発をした場合であっても生存率が高いと予測することができることが明らかとなった。
図3(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図3(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図3(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、追跡可能な全期間において、無再発生存率(RFS)が高い結果となった。
また、図3(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、全生存率(OS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0377)。さらに、陰性と評価された患者については、追跡可能な全期間において、全生存率(OS)が100%であった。
このように、非小細胞肺癌の患者のうちステージIであった患者について、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発率が低く術後の生存率が高いと予測することができ、陽性である場合に、肺癌の再発率が高く術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
図4(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図4(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図4(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、手術後8ヶ月以降の追跡可能な期間において、無再発生存率(RFS)が高い結果となった。
また、図4(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、追跡可能な全期間において、全生存率(OS)が高い結果となった。さらに、陰性と評価された患者については、追跡可能な全期間において、全生存率(OS)が100%であった。
図4(A)及び図4(B)に示されるように、非扁平上皮癌の患者のうちステージIであった患者について、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発率が低く術後の生存率が高いことを予測することができ、再発をした場合であっても、術後の生存率が高いことを予測することができることが明らかとなった。また、キヌレニナーゼの発現が陽性である場合に、肺癌の再発率が高く、術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
図5(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図5(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図5(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、追跡可能な全期間において、無再発生存率(RFS)が高い結果となった。
また、図4(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、追跡可能な全期間において、全生存率(OS)が高い結果となった。さらに、陰性と評価された患者については、追跡可能な全期間において、無再発生存率(RFS)と全生存率(OS)が100%であった。
このように、ステージIの扁平上皮癌である患者について、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発率が低く、かつ術後の生存率も高いと予測することができ、陽性である場合に、肺癌の再発率が高く、術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
図6(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図6(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図6(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、追跡可能な全期間において、無再発生存率(RFS)が高い結果となった。
また、図6(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、手術後14ヶ月以降の追跡可能な期間において、全生存率(OS)が高い結果となった。
また、図6(A)における陰性の場合の無再発生存率の経時的な低下の程度に比して、図6(B)における陰性の場合の全生存率の経時的な低下の程度は、緩やかであった。このように、非小細胞肺癌の癌の種類を区別しないで予測する場合であっても、非小細胞肺癌の患者については、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合には、肺癌の再発率が低く術後の生存率が高いと予測することができ、肺癌の再発をした場合であっても生存率が高いと予測することができることが明らかとなった。また、キヌレニナーゼの発現が陽性である場合には、肺癌の再発率が高く術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
図7(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図7(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図7(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、無再発生存率(RFS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0455)。
また、図7(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、全生存率(OS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0161)。さらに、陰性と評価された患者については、追跡可能な全期間において、全生存率(OS)が100%であった。
このように、非扁平上皮癌か扁平上皮癌かを区別せずに非小細胞肺癌の患者のうちステージIである患者を対象とした場合において、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発率が低く、かつ術後の生存率も高いと予測することができ、また、肺癌の再発をした場合であっても生存率が高いと予測することができることが明らかとなった。また、陽性である場合に、肺癌の再発率が高く、術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
図8(A)は、無再発生存率(RFS)についての生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示し、図8(B)は、全生存率(OS)について生存曲線とログ・ランク検定及び単変量Cox回帰分析の結果を示す。
図8(A)に示されるように、無再発生存率(RFS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、無再発生存率(RFS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0012)。
また、図8(B)に示されるように、全生存率(OS)については、キヌレニナーゼの発現に関して陰性と評価された患者は、陽性と評価された患者よりも、全生存率(OS)が統計学的に有意に高い結果となった(P=0.0372)。
このように、非扁平上皮癌のステージIである患者を対象とした場合において、キヌレニナーゼの発現が陰性である場合に、肺癌の再発率が低く、かつ術後の生存率も高いと予測することができることが明らかとなった。また、キヌレニナーゼの発現が陽性である場合に、肺癌の再発率が高く、術後の生存率が低いと予測することができることが明らかとなった。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (8)
- キヌレニナーゼタンパク質若しくはそのペプチド断片、又はキヌレニナーゼ遺伝子の転写産物若しくはその核酸断片からなる、ステージIの肺癌の患者の予後を予測するためのバイオマーカー。
- キヌレニナーゼタンパク質が、以下の(a)~(c)からなる群から選ばれるタンパク質である、請求項1に記載のバイオマーカー。
(a)配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質
(b)配列番号2で示されるアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質
(c)配列番号2で示されるアミノ酸配列に対して90%以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質 - キヌレニナーゼ遺伝子が、請求項2に記載のタンパク質をコードする、請求項1又は2に記載のバイオマーカー。
- 前記肺癌の患者の予後が、肺癌の患者の生存率である、請求項1~3のいずれか1項に記載のバイオマーカー。
- 肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項1~4のいずれか1項に記載のバイオマーカー。
- ステージIの肺癌の患者の予後を予測するための、請求項1~5のいずれか1項に記載のバイオマーカーの使用。
- ステージIの肺癌の患者の予後を予測するための方法であって、前記患者に由来する癌組織における、請求項1~5のいずれか1項に記載のバイオマーカーの発現を測定する工程を含む、方法。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載のバイオマーカーの発現を測定するための試薬を含む、ステージIの肺癌の患者の予後を予測するためのキット。
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