WO2017183215A1 - ５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体 - Google Patents

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azacytidine
formula
compound
silyl
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PCT/JP2016/065660
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孫市 酒向
晋平 杉山
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大原薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Definitions

  • the present invention relates to the creation of a compound that has high stability against the metabolic enzyme cytidine deaminase and can be used as a prodrug of the anti-myeloid tumor drug 5-azacytidine or its 2'-deoxy form.
  • 5-azacytidine also known as azacytidine or the product name “Bidaza®”
  • 2′-deoxy-5-azacytidine also known as decitabine or the product name “Dacogen®”
  • azacytidines are compounds having the following chemical structures, respectively: In the present specification, these are sometimes collectively referred to as “azacytidines” or “5-azacytidines”.
  • These azacitidines are known to inhibit protein synthesis or exhibit a cell-killing effect by being incorporated into RNA or DNA via a nucleic acid biosynthetic pathway in actively dividing cells (Patent Document 1, Patents).
  • Non-Patent Document 4 the half-life thereof is assumed to be within 30 minutes: Non-Patent Document 4.
  • cytidine deaminase present in blood or liver
  • silyl etherification of a hydroxyl group can greatly reduce the boiling point of a compound, it is used as a pretreatment method for a sample for gas chromatography measurement (especially trimethylsilyl etherification of a hydroxyl group) in analytical chemistry (for example, see Non-Patent Document 5 and the like, and since desilylation is possible under mild conditions, it is used as a simple method for protecting hydroxyl groups in organic synthetic chemistry (Non-Patent Document 6- Non-patent document 11).
  • Examples of applications for protecting silyl ethers of hydroxyl groups include the following. That is, in order to introduce a regioselective acyl group into the 4-azacytidine 4-position amino group, first, all of the sugar moiety hydroxyl groups of 5-azacytidine were trimethylsilyletherified with trimethylsilyl chloride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine. Thereafter, a method of acylating the 4-position amino group with carboxylic acid anhydride or acid chloride and then removing the trimethylsilyl protecting group of the sugar moiety by treating with acetic acid-containing methanol or alcohol is used (Non-Patent Document). 12, Non-Patent Document 13).
  • Examples of silyl etherification of hydroxyl groups for the purpose of producing prodrugs of pharmaceuticals include, for example, organic polymers having a hydroxyl group on the surface and pharmaceuticals such as camptothecin, dasatinib, gemcitabine having a hydroxyl group in the molecule. Is cross-linked with a dialkylsilyl group, it can be used as a DDS (Drug, Delivery System) product in which each drug is released under acidic physiological conditions (Non-Patent Document 14).
  • DDS Drug, Delivery System
  • Non-patent Document 15 It was shown that when the 2′-position hydroxyl group of the tumor agent docetaxel is converted into nanoparticles by alkylsilyl etherification, it can be used as a DDS product in which docetaxel is released under acidic physiological conditions (Non-patent Document 15).
  • silyl etherification of the hydroxyl group of the sugar moiety for the preparation of 5-azacytidines as a prodrug, and silyl etherification of the sugar moiety hydroxyl group of cytidines has made it possible to react with the metabolic enzyme cytidine deaminase. There is no example to clarify the stabilization.
  • silyl etherification of the sugar moiety hydroxyl group of cytidines there are reported examples of silyl etherification having various alkyl groups to the sugar moiety hydroxyl group of Ara-C and gemcitabine. There is no indication regarding sex, and there is no detailed example of its use as a chemotherapeutic agent (Patent Documents 3 and 4).
  • the subject of the present invention is a derivative of 5-azacytidine or its 2′-deoxy form (see formula (1)), which has high stability against the metabolic enzyme cytidine deaminase, and the corresponding 5-azacytidines Is to provide a compound that can be gradually released under physiological conditions as a prodrug of the anti-myeloid tumor drug 5-azacytidine or its 2′-deoxy form.
  • the present inventors have high stability against the metabolic enzyme cytidine deaminase, and a nucleic acid biosynthetic pathway in vivo.
  • the silyl ether derivatives of 5-azacytidines having a specific structure were unexpectedly found to be metabolic enzymes. It has been found that it has extremely excellent properties as a medicine, such as exhibiting excellent stability and physicochemical properties with respect to cytidine deaminase, and the present invention has been completed.
  • R 4 , R 5 and R 6 each have a C 1 to C 8 alkyl which may have a substituent, a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent or a substituent.
  • the C 7 -C 14 arylalkyl group is a benzyl group, a phenethyl group or a naphthylmethyl group.
  • [10] [1] A pharmaceutical composition comprising any one of [8] or a salt thereof.
  • [11] [10] The pharmaceutical composition according to [10], which is a growth inhibitor of bone marrow tumor cells.
  • [12] [10]
  • the pharmaceutical composition according to [10] which is a prophylactic or therapeutic agent for various bone marrow tumors including myelodysplastic syndrome.
  • a method for inhibiting the growth of bone marrow tumor cells in a mammal comprising administering an effective amount of any one of [1] to [8] or a salt thereof to the mammal.
  • a method for preventing or treating various bone marrow tumors including myelodysplastic syndrome in mammals comprising administering an effective amount of any one of [1] to [8] or a salt thereof to the mammal.
  • the sugar moiety hydroxyl group of 5-azacytidine or its 2′-deoxy compound when converted to a silyl ether, it becomes lipid-soluble and can be administered orally, and after being absorbed in the intestine, Alternatively, it is inserted into a cancer cell with active cell division without being affected by hydrolysis by the metabolic enzyme cytidine deaminase in the liver, and is non-enzymatic under physiological conditions (eg, pH 5 to pH 7 at 37 ° C.).
  • the compound of this invention or its salt is a compound represented by following formula (1).
  • R is an OR 3 group or a hydrogen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are each a hydrogen atom or formula (2):
  • R 4 , R 5 and R 6 are each an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted arylalkyl.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms at the same time is excluded.
  • alkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl, unless otherwise specified.
  • C 1 -C 8 alkyl groups are preferred.
  • Preferred examples of C 1 -C 8 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 1 -Methylhexyl group, 5-methylhexyl group, 1,1-dimethylpentyl group, 2,2-dimethylpentyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 1-ethylpentyl group, 2-ethylpentyl group, 1,1 , 3-trimethylbutyl group, 1,2,2-trimethylbutyl group, 1,3,3-trimethylbutyl group, 2,2,3-trimethylbutyl group, 2,3,3-trimethylbutyl group, 1-propyl A butyl group, a 1,1,2,2-tetramethylpropyl group, an octy
  • Aryl refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon, preferably a C 6-10 aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • Arylalkyl refers to an alkyl group substituted by an aryl. Preferably, it is a phenyl C 1 -C 6 alkyl group. Examples of phenyl C 1 -C 6 alkyl groups are benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group. However, it is not limited to these.
  • Alkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent or arylalkyl group which may have a substituent may have a substituent, It may be unsubstituted. When substituted, the substituent may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position of the alkyl group, aryl group or arylalkyl group, and the number of substituents is 2 or more. In some cases, each substituent may be the same or different. Examples of the substituent include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group. Preferred examples of the substituent are an alkyl group and a halogen.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., and preferred examples are a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the salt of the compound (1) of the present invention may be any salt as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • the salt of the compound (1) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate). Acid addition salts such as acid salts, maleate salts, fumarate salts, propionate salts, citrate salts, tartrate salts, lactate salts, oxalate salts, methanesulfonate salts and p-toluenesulfonate salts). However, it is not limited to these.
  • the compound (1) of the present invention may be a crystal, and may be a single crystal form or a mixture of a plurality of crystal forms.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound (1) of the present invention may be a solvate (for example, a hydrate), and both a solvate and a non-solvate (for example, a non-hydrate) are compound ( 1).
  • the compound (1) of the present invention can be produced , for example, by the method shown below or a method analogous thereto (for example, Corey, EJ et al., J. Am. Chem). Soc., 94, 6190, 1972; Morita, T. et al., Tetrahedron Lett., 21, 835, 1980; Y. Kita, et al., Tetrahedron Lett., 4311, 1979. As a review, see also Lalonde, M., Chan, TH, Synthesis, 817-845, 1985, etc.).
  • Compound (1) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, by reacting commercially available 5-azacytidine or 2′-deoxy-5-azacytidine with a silyl halide compound in an appropriate solvent in the presence of a base, the sugar silyl ether derivative of the desired 5-azacytidines is obtained. Obtainable.
  • Silyl halide compound The kind of silyl halide compound is not particularly limited, and any of those used in the art can be used in the method of the present invention.
  • a trialkylsilyl halide compound, a monoalkyldiarylsilyl halide compound, a triarylsilyl halide compound, or the like can be used.
  • the silyl halide compound has an alkyl group
  • examples of the alkyl group include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, or tert-butyl group. Can be used.
  • a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • the silyl halide compound has an aryl group, a phenyl group or the like can be used.
  • a halogen atom which comprises a silyl halide compound a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom can be used, and it is preferable to use a chlorine atom.
  • trimethylsilyl chloride (sometimes referred to as trimethylchlorosilane; the same applies to the following compounds), triethylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, tert-butyldiphenylsilyl chloride, And triphenylsilyl chloride.
  • bases used include organic bases and inorganic bases, and organic bases include, but are not limited to, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP). N-butyllithium and potassium tert-butoxide, and imidazole and pyridine are preferred.
  • Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, or cesium carbonate.
  • the usage-amount of a base the equivalent of a raw material compound or more is preferable. Furthermore, a range of 1.0 to 10.0 equivalents can usually be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound, but a range of 2.0 to 6.0 equivalents is preferable, and 2.0 to 4. The range is preferably 0 equivalent.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent in the reaction of the present invention may be any solvent as long as the reaction proceeds.
  • Examples of the solvent in the reaction of the present invention include amides (for example, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), N, N-diethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP)).
  • Etc. preferably N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), N-methylpyrrolidone (NMP), more preferably N, N-dimethylformamide (DMF)), sulfoxides (for example, Dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like), but is not limited thereto.
  • the amount of solvent used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • the amount of solvent used in the reaction of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • reaction temperature The reaction temperature of the present invention is not particularly limited. In one embodiment, from the viewpoints of yield improvement, suppression of by-products, economic efficiency, and the like, ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (that is, minus 20 ° C. to plus 50 ° C.), preferably ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. A range of ° C. (that is, minus 10 ° C. to plus 30 ° C.) can be exemplified.
  • reaction time The reaction time of the present invention is not particularly limited. In one embodiment, from the viewpoint of improvement in yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., 0.5 hours to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours, more preferably 1 hour to 48 hours, More preferably, a range of 1 hour to 24 hours can be exemplified. However, the reaction time of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se.
  • a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se.
  • Monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc. Monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants in solid formulations; liquid formulations Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents and buffering agents.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, sustained-release oral preparations, and the like. These can be safely administered orally. Moreover, since a liquid agent is also possible, it is not restricted to this.
  • a pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Compound (1) of the present invention has many therapeutic and prophylactic uses.
  • the compound (1) of the invention is used in the treatment of a wide variety of diseases that are sensitive to treatment with cytidine analogs or derivatives (eg decitabine or azacitidine).
  • Preferred indications that can be treated using compound (1) of the present invention include those with undesirable or uncontrolled cell division.
  • Such indications include hematologic abnormalities, benign tumors, various types of cancer (eg primary and metastatic tumors), restenosis (eg coronary, carotid and cerebral artery lesions), endothelial cell abnormalities Irritation (atherosclerosis), injuries to body tissues due to surgery, abnormal wound healing, abnormal angiogenesis, diseases that cause tissue fibrosis, repetitive dyskinesia, highly non-vascularized tissue Abnormal and proliferative responses associated with organ transplantation are included.
  • cancer eg primary and metastatic tumors
  • restenosis eg coronary, carotid and cerebral artery lesions
  • endothelial cell abnormalities Irritation egrosclerosis
  • injuries to body tissues due to surgery eg wound healing, abnormal angiogenesis, diseases that cause tissue fibrosis, repetitive dyskinesia, highly non-vascularized tissue Abnormal and proliferative responses associated with organ transplantation are included.
  • Hematological abnormalities include abnormal proliferation of blood cells and hematological malignancies (eg, various leukemias) that can lead to abnormal changes in blood cell formation.
  • hematological abnormalities include acute myelocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome and sickle cell anemia. It is not limited to these.
  • compound (1) of the present invention is used to treat blood abnormalities, including hereditary blood abnormalities and / or hemoglobin deficiency abnormalities (eg sickle cell anemia).
  • compound (1) of the present invention can be used to treat cancer.
  • cancers include leukemias, pre-leukemias and other bone marrow related cancers such as myelodysplastic syndrome (MDS) as well as lung cancers such as non-small cell lung cancer (NSCL).
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • NSCL non-small cell lung cancer
  • NSCL can include epidermoid or squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell carcinoma.
  • MDS may include refractory anemia, refractory anemia with excess blasts during transformation, and myelomonocytic leukemia.
  • Suitable pharmaceutical compositions for use in the present invention include an effective amount of the active ingredient, i.e., in the condition being treated (e.g., a blood disorder (e.g. sickle cell anemia), MDS and / or cancer (e.g. NSCL)).
  • a composition present in an amount effective to achieve a therapeutic and / or prophylactic purpose is included.
  • the pharmaceutical composition used in the present invention is provided as a dosage form for oral administration.
  • the pharmaceutical compositions provided herein can be provided in oral, solid, semi-solid, or liquid dosage forms for oral administration.
  • oral administration includes buccal, lingual and sublingual administration.
  • Suitable oral dosage forms include tablets, capsules, pills, troches, medicinal candy, fragrance preparations, cachets, pellets, drug-added chewing gum, granules, bulk powders, foamed formulations, or non-foamed powders or granules Including, but not limited to, agents, solutions, emulsion baskets, suspensions, solutions, wafers, sprinkles, elixirs, and syrup bowls.
  • the pharmaceutical composition comprises binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, colorants, pigment migration inhibitors, sweeteners and strawberry flavors,
  • binders fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, colorants, pigment migration inhibitors, sweeteners and strawberry flavors
  • One or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients may be included without limitation.
  • the amount of the compound (1) of the present invention in the pharmaceutical composition or dosage form is, for example, about 1 mg to about 2,000 mg, about 10 mg to about 2,000 mg, about 20 mg to about 2,000 mg, about 50 mg to about 1,000 mg. , About 100 mg to about 500 mg, about 150 mg to about 500 mg, or about 150 mg to about 250 mg.
  • the effective dose is determined according to the nature of the cancer, the degree of progression of the cancer, the treatment policy, the degree of metastasis, the amount of the tumor, the body weight, age, sex, and the patient's (although it can be appropriately selected depending on genetic or racial background, the pharmaceutically effective amount is generally determined based on factors such as clinically observed symptoms and the degree of progression of cancer.
  • the daily dose is, for example, about 0.01 / kg to about 10 mg / kg (about 0.5 mg to about 500 mg for a 60 kg adult), preferably about 0.05 / kg to about 5 mg when administered to a human. / kg, more preferably about 0.1 / kg to about 2 mg / kg. Administration may be performed once or divided into multiple times.
  • the sugar silyl ether derivative of the 5-azacytidine thus obtained has stability in an environment close to physiological conditions (for example, at 37 ° C. in a PBS solution).
  • substituents (R 4 , R 5 and R 6 ) directly bonded to the silyl group among the derivatives according to the present invention are appropriately selected, they are hydrolyzed at an appropriate speed, and the corresponding 5-azacytidines are obtained. It was confirmed that it was given efficiently. It was also confirmed that the sugar moiety silyl ether derivatives of 5-azacytidines that are hydrolyzed at an appropriate speed show anti-bone marrow tumor activity (for example, lymphoblastoma growth inhibitory activity).
  • the sugar silyl ether derivative of the 5-azacytidines according to the present invention (having a high stability against the above-mentioned hydrolytic metabolic enzyme and having an appropriate hydrolysis reactivity under physiological conditions (formula ( 1)) can be prodrugs of various bone marrow tumor therapeutics including myelodysplastic syndromes.
  • room temperature means about 15-30 ° C.
  • 1 H-NMR and 13 C-NMR were measured using JEOL JNM-ECZ 400R, using CDCl 3 , DMSO-d 6 , CD 3 OD as a solvent, and chemical shift ⁇ from the internal standard tetramethylsilane. (Ppm).
  • Other symbols in the present specification have the following meanings.
  • the mass of each compound was measured using a Yamazen Smart Flash MS system apparatus. It is.
  • the 3′- and 5′-position disilyl ether derivative of the target 5-azacytidines (in the formula (1b), R is a hydroxyl group or a hydrogen atom, R 1 And a compound in which R 2 is a trisubstituted silyl group.) could be isolated as a white powder.
  • this is referred to as synthesis method B.
  • the reaction mixture was diluted with 30 mL of ethyl acetate-saturated brine (2: 1) and extracted with ethyl acetate.
  • the target compound (W) was isolated as a white powder (isolation yield: 37%).
  • Test example 1 Stability of 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivative against cytidine deaminase
  • Table 1 shows the analysis results in the case of 5'-O- (t-Butyldimethylsilyl) -5-azacytidine (Compound E) and 5'-O- (Triethylsilyl) -5-azacytidine (Compound J).
  • Test example 2 Non-enzymatic hydrolysis of 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivatives
  • 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivatives for example, 5'-O-Triethylsilyl-5-azacytidine (compound J )
  • compound J 5'-O-Triethylsilyl-5-azacytidine
  • the formation of 5-azacytidine was confirmed, and the formation of other decomposition products was not observed.
  • Test example 3 Anti-bone marrow tumor activity of sugar moiety silyl ether derivatives of 5-azacytidines
  • a solution containing myeloma cells RPMI-8226 about 4000 cells
  • RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% Penn-strep
  • a prodrug compound having high stability against deaminase can be provided as a drug to the medical field.

Abstract

【課題】骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として臨床使用されている注射剤（５－アザシチジン又は２'－デオキシ－５－アザシチジン）に代わって、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有する５－アザシチジン又は２´－デオキシ－５－アザシチジンのプロドラッグを提供すること。 【解決手段】 式（１）： （式中、Ｒが、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素原子又は式（２）： （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩が上記課題を解決した。

Description

５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体
　本発明は、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、抗骨髄腫瘍薬５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体のプロドラッグとして利用できる化合物の創製に関する。
　５－アザシチジン（別名アザシチジン又は製品名「ビダーザ（登録商標）」）及び２’－デオキシ－５－アザシチジン（別名デシタビン又は製品名「ダコジェン（登録商標）」）は、それぞれ下記の化学構造を有する化合物であり、本明細書においては、これらを総称して「アザシチジン類」又は「５－アザシチジン類」と称することがある。これらのアザシチジン類は、分裂が盛んな細胞において核酸生合成経路を経てＲＮＡやＤＮＡに取り込まれることによりタンパク質合成を阻害したり、殺細胞作用を示すことが知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　また、これら５－アザシチジン類は、ＤＮＡ中に取り込まれると、がん抑制遺伝子プロモーター領域でシトシン環５位メチル体が多く認められる高リスクな骨髄異形成症候群において、シトシン環５位のメチル化に関与するＤＮＡメチル基転移酵素に対し不可逆的に結合して酵素阻害することにより、その結果的として、がん抑制遺伝子の再活性化を促すことから、高リスクな骨髄異形成症候群患者に対して著効を示す治療薬（５－アザシチジンや２’－デオキシ－５－アザシチジンとして臨床使用されている（非特許文献２、非特許文献３）。
　しかし、これらの５－アザシチジン類はいずれも、血中や肝臓に存在する代謝酵素シチジンデアミナーゼにより不活性化されやすい（其の半減期は、３０分以内とされている：非特許文献４）ため、高リスク骨髄異形成症候群患者の治療薬として臨床上あまり有効には利用できていないのが現状である。それ故、其の対策が強く求められている。
　一方、水酸基のシリルエーテル化は、化合物の沸点降下が大いに期待できるため、分析化学上ではガスクロマトグラフィー測定用試料の前処理法として（特に、水酸基部分のトリメチルシリルエーテル化が）利用されており（例えば、非特許文献５などを参照）、また、緩和な条件下での脱シリル化が可能であるため、有機合成化学上では水酸基の簡便な保護法として利用されている（非特許文献６－非特許文献１１）。
　水酸基のシリルエーテル保護の応用としては、次のような例が挙げられる。すなわち、５－アザシチジン４位アミノ基へ位置選択的にアシル基を導入するために、まずは、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、トリメチルシリルクロリドにて5－アザシチジンの糖部水酸基すべてをトリメチルシリルエーテル化した後、カルボン酸無水物又は酸クロリドで４位アミノ基をアシル化し、その後、酢酸含有メタノールもしくはアルコール処理することにより糖部のトリメチルシリル保護基を脱離するという方法が用いられている（非特許文献１２、非特許文献１３）。
　また、医薬品のプロドラッグ化を目的に、水酸基のシリルエーテル化が検討された例としては、例えば、表面上に水酸基を有する有機ポリマーと分子内に水酸基を有するカンプトテシンやダサチニブ、ゲムシタビンなどの医薬品とをジアルキルシリル基で架橋すると、酸性の生理的条件下で、それぞれの医薬品が遊離するDDS（Drug, Delivery System）製品として利用できる可能性がある（非特許文献１４）ことが示されたり、抗腫瘍剤ドセタキセルの２’位水酸基をアルキルシリルエーテル化してナノ粒子化すると、酸性の生理的条件下で、ドセタキセルが遊離するDDS製品として利用できる（非特許文献１５）ことが示された。
　しかし、5－アザシチジン類のプロドラッグ化のために糖部水酸基のシリルエーテル化を検討した例はなく、また、シチジン類の糖部水酸基をシリルエーテル化することにより、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して安定化することを明確にした例はない。
　なお、シチジン類の糖部水酸基のシリルエーテル化に関しては、アラ－Ｃやゲムシタビンの糖部水酸基への種々のアルキル基を有するシリルエーテル化についての報告例があるが、それら誘導体の安定性や反応性に関する明示はなく、また、化学療法剤としての利用の詳細な例示もない（特許文献３、特許文献４）。
米国特許第３８１６６１９号明細書. 独国特許第１９２２７０２号明細書. 国際特許第2004/050665号明細書 国際特許第2004/050666号明細書
オンコロジー（Oncology），1974年，第30巻，第5号，p. 405‐422. エキスパート　オピニオン　オン　ファーマコセラピー（Expert Opinion on Pharmacotherapy），2013年，第14巻，第9号，p. 1255‐1268. ザ　ジャーナル　オブ　クリニカル　インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），2014年，第124巻，第1号，p. 40‐46. ザ　ジャーナル　オブ　クリニカル　インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），1974年，第53巻，p. 922‐931. ぶんせき,2008年，第７巻，p．332－336． ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ（Journal of American Chemical Society), 1972年, 第94巻, p.6190-6191. テトラヘドロン　レタース（Tetrahedron Letters）, 1981年, 第22巻, p.3455-3458. シンテシス（Synthesis）, 1996年, p.1031-1069. プロテクテブ　グループス　イン　オーガニック　シンテシス８Protective Groups in Organic Synthesis）, 1999年. テトラヘドロン（Tetrahedron）, 2004年, 第60巻, p.5833-5871. テトラヘドロン（Tetrahedron）, 2013年, 第69巻, p.2383-2417. コレクション　オブ　チェコスロバク　ケミカル　コミュニケーション（Collectin of Czechoslovak　Chemical Communication）, 1996年, 第61巻, S23-S25 バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　レサーチ　コミュニケーション（Biochemical and Biophysical Research Communication）, 2003年, 第306巻, P. 558-563. ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ（Journal of American Chemical Society）, 2012年, 第134巻, p.7978-7982. ナノ　レタース（Nano Letters）, 2014年, 第14巻、3号, p.1472-1476.
　本発明の課題は、５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体（式（１）を参照）の誘導体であって、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ対応する５－アザシチジン類を生理的条件下で徐々に遊離できる化合物を抗骨髄腫瘍薬５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体のプロドラッグとして提供することにある。
  本発明者らは、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として更に有用な医薬を提供するため、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路へ入り込むことができる優れた薬理作用と優れた物理化学的性質を兼ね備えた新たな化合物を見出すべく鋭意研究を行った。そして、種々の５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体を合成し、それらの化学的反応性を調べた結果、特定構造を有する５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体が、予想外に代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する優れた高い安定性と物理化学的性質を示すなど、医薬として極めて優れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、下記〔１〕～〔１４〕に記載の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
〔１〕
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩。
〔２〕
　前記Ｒ１が、式（２）で表されるシリル基であり、前記Ｒ２及びＲ３が、水素原子である、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕
　前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ式（２）で表されるシリル基であり、前記Ｒ３が、水素原子である、〔１〕に記載の化合物。
〔４〕
　前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（２）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔５〕
　前記Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（２）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔６〕
　前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、置換基を有していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有していてもよいＣ７～Ｃ１４アリールアルキル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔７〕
　前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基がフェニル基又はナフチル基である、〔６〕に記載の化合物。
〔８〕
　Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基がベンジル基，フェネチル基又はナフチルメチル基である、〔６〕に記載の化合物。
〔９〕
　５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンをシリルハライド化合物と反応させることを包含する、〔１〕に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
〔１０〕
　〔１〕ないし〔８〕のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
〔１１〕
　骨髄腫瘍細胞の増殖抑制剤である、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕
　骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の予防又は治療剤である、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕
  〔１〕ないし〔８〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄腫瘍細胞の増殖抑制方法。
〔１４〕  
　〔１〕ないし〔８〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の予防又は治療方法。
　本発明によれば、５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体の糖部水酸基をシリルエーテル化すると、脂溶性が高くなるので経口投与が可能になり、腸部で吸収された後、血中もしくは肝臓内で代謝酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解の影響を受けることなく、細胞分裂の盛んながん細胞内に挿入されて、生理的条件下（例えば、３７℃のｐH５～ｐH７付近）で非酵素的に徐々に加水分解され、対応する５－アザシチジン類を適切なスピードで効率良く遊離し、結果的に核酸生合成経路を経てＲＮＡ及びＤＮＡに組み込まれることによりタンパク質合成を阻害したり、殺細胞作用を示す一方、骨髄異形成症候群を含む骨髄腫瘍細胞の増殖抑制をすることにより様々な骨髄腫瘍の治療薬として期待される。
　特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
本発明の化合物又は其の塩
　本発明の化合物は、下記の式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　ここで、式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同時に水素原子である場合を除く。
　「アルキル基」とは、特に限定しない限り、飽和脂肪族炭化水素基、例えば炭素数が１～２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、１，１，３－トリメチルブチル基、１，２，２－トリメチルブチル基、１，３，３－トリメチルブチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、２，３，３－トリメチルブチル基、１－プロピルブチル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、オクチル基、１－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、２－エチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、２，４，４－トリメチルペンチル基、１－エチル－１－メチルペンチル基、ノニル基、１－メチルオクチル基、２－メチルオクチル基、３－メチルオクチル基、７－メチルオクチル基、１－エチルヘプチル基、１，１－ジメチルヘプチル基、６，６－ジメチルヘプチル基、デシル基、１－メチルノニル基、２－メチルノニル基、６－メチルノニル基、１－エチルオクチル基、１－プロピルヘプチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル等の基を挙げることができるが、Ｃ１～Ｃ８アルキルの基が好ましい。Ｃ１～Ｃ８アルキルの基の好ましい例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、１，１，３－トリメチルブチル基、１，２，２－トリメチルブチル基、１，３，３－トリメチルブチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、２，３，３－トリメチルブチル基、１－プロピルブチル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、オクチル基等である。
　「アリール」とは、単環式又は二環式芳香族性炭化水素を示し、好ましくは、例えばフェニル基，ナフチル基等のＣ６－１０アリール基であり、もっと好ましくは、フェニル基である。
　「アリールアルキル」とは、アリールにより置換されたアルキル基を意味する。好ましくは、フェニルＣ１～Ｃ６アルキル基である。フェニルＣ１～Ｃ６アルキル基の例は、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、５－フェニルペンチル基、６－フェニルヘキシル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
　「置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基」とは、置換基を有していても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は前記アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられるが、好ましい置換基の例は、アルキル基又はハロゲンである。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましい例は、フッ素原子及び塩素原子である。
　本発明の化合物（１）の塩は、薬理学的に許容される塩であれば如何なる塩であってもよい。化合物（１）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
  本発明の化合物（１）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
  また、本発明の化合物（１）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物など）のいずれも化合物（１）に包含される。
本発明の化合物（１）の製造法
　本発明の化合物（１）は、例えば、以下に示す方法又はこれに準じた方法など（例えば、Ｃｏｒｅｙ，　Ｅ．Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　９４，　６１９０，　１９７２；　Ｍｏｒｉｔａ，　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２１，　８３５，　１９８０；　Ｙ．　Ｋｉｔａ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　４３１１，　１９７９に記載されたシリルエーテル化など。総説として、Ｌａｌｏｎｄｅ，　Ｍ．，Ｃｈａｎ，　Ｔ．Ｈ．，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　８１７－８４５，　１９８５なども参照のこと）によって製造することができる。
　化合物（１）又は其の塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、市販の５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンを適切な溶媒中、塩基の存在下、シリルハライド化合物と反応させることにより、目的とする５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体を得ることができる。
シリルハライド化合物
　シリルハライド化合物の種類は特に限定されず、当業界で用いられるものはいずれも本発明の方法に使用できる。例えば、トリアルキルシリルハライド化合物、モノアルキルジアリールシリルハライド化合物、トリアリールシリルハライド化合物などを用いることができる。シリルハライド化合物がアルキル基を有する場合には、アルキル基として、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基などを用いることができる。これらのうち、メチル基又はエチル基が好ましい。シリルハライド化合物がアリール基を有する場合にはフェニル基などを用いることができる。シリルハライド化合物を構成するハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などを用いることができ、塩素原子を用いることが好ましい。シリルハライド化合物として、より具体的には、トリメチルシリルクロライド（トリメチルクロロシランと呼ばれる場合もある。以下の化合物についても同様である）、トリエチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロライド、トリフェニルシリルクロライドなどを挙げることができる。
（塩基）　使用塩基としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP)、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドが挙げられ、イミダゾール及びピリジンが好ましい。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物の当量以上が好ましい。更には、原料化合物１モルに対して通常１．０～１０．０当量の範囲を例示できるが、好ましくは２．０～６．０当量の範囲が良く、より好ましくは２．０～４．０当量の範囲であることが良い。
（溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
　本発明の反応における溶媒としては、例えば、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、を含むが、これらに限定されるものではない。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
（反応温度）
　本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、－２０℃～５０℃（すなわち、マイナス２０℃～プラス５０℃）、好ましくは－１０℃～３０℃（すなわち、マイナス１０℃～プラス３０℃）の範囲を例示できる。
（反応時間）
　本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間、より好ましくは１時間～４８時間、さらに好ましくは１時間～２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。
本発明の医薬組成物
　本発明の化合物（１）は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対して安全な医薬として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤及び緩衝剤；などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
  医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤などが挙げられ、これらは経口的に安全に投与できる。また、液剤も可能であるので、これに限られたものではない。
  医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法などにより製造することができる。
本発明の化合物（１）の用途
  本発明の化合物（１）は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物（１）は、シチジン類似体又は誘導体（例えばデシタビン又はアザシチジン）による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物（１）を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞分裂を伴うものが含まれる。そのような適応症には、血液学的異常、良性腫瘍、種々のタイプの癌（例えば原発性腫瘍及び転移腫瘍）、再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈及び脳動脈病巣）、内皮細胞の異常な刺激（アテローム性硬化症）、外科手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症を生じる疾患、反復性運動異常、高度に血管が形成されていない組織の異常、及び器官移植に伴う増殖性応答が含まれる。
  血液学的異常には、血液細胞の形成異常変化をもたらし得る血球の異常増殖及び血液学的悪性疾患（例えば種々の白血病）が含まれる。血液学的異常の例には、急性類骨髄球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄形成不全症候群及び鎌状赤血球貧血が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
  いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて、遺伝性血液異常及び/又はヘモグロビン欠損異常（例えば鎌状赤血球貧血）を含む血液異常が治療される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて癌を治療することができる。前記癌には、白血病、前白血病及び他の骨髄関連癌、例えば骨髄異形成症候群（MDS）とともに肺癌、例えば非小細胞肺癌（NSCL）が含まれる。NSCLには類表皮癌又は扁平上皮癌、腺癌及び大型細胞癌が含まれ得る。MDSには、不応性貧血、形質転換中の過剰芽球を有する不応性貧血、及び骨髄単球性白血病が含まれ得る。
  本発明で使用される適切な医薬組成物には、活性成分が有効な量で、すなわち治療される症状（例えば血液異常（例えば鎌状赤血球貧血）、MDS及び/又は癌（例えばNSCL））で、治療的及び/又は予防的目的を達成するために有効な量で存在する組成物が含まれる。
　本発明で使用される医薬組成物は、経口投与用剤形として提供される。本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のために 、固形、半固形、又は液状投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる場合、経口投 与には、頬、舌及び舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形には、錠剤、カプセル、丸 剤、トローチ、薬用キャンディー、芳香製剤、カシェ剤、ペレット剤、薬物添加チューイ ンガム、顆粒剤、原末、発泡製剤、又は非発泡粉末若しくは顆粒剤、溶液、エマルション 、懸濁液、溶液、ウェハ、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル剤、及びシロップ剤 が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加え、医薬組成物は、結合剤、充填材 、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻止剤、甘味剤及び 香味料を含むが、これらに限定されない１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含んでもよい。
　医薬組成物又は剤形内の本発明の化合物（１）の量は、例えば、約1mg～約2,000mg、約10mg～約2,00 0mg、約20mg～約2,000mg、約50mg～約1,000mg、約100mg～約500mg、約150mg～約500mg、 又は約150mg～約250mgの範囲であってもよい。
　本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01/kg ～約10mg/kg（体重60kgの成人では、約0.5mg～約500mg）、好ましくは約0.05/kg ～約5mg/kg、より好ましくは約0.1/kg ～約2mg/kg、である。投与は、１回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
　このようにして得られた５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体について、シチジンデアミナーゼ存在下での安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体のうち、５’位にシリルエーテル基を有する誘導体（式（１）中、R１が三置換シリル基である。）はいずれの場合も、シチジンデアミナーゼ存在下でも非常に安定であることが判明し、これら５－アザシチジン－５’－シリルエーテル誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくいことが確認できた。一方、５’位に水酸基を有する５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体（式（１）を参照）は、用いた条件下で、30分以内に分解した。
　また、このようにして得られた５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体（式（１）を参照）について、生理的条件に近い環境下（例えば、３７℃、ＰＢＳ溶液中）で安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体のうち、シリル基に直結した置換基（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６）を適切に選択すると、適度なスピードで加水分解され、対応する５－アザシチジン類を効率良く与えることが確認できた。また、適度なスピードで加水分解される５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体は、抗骨髄腫瘍活性（例えば、リンパ芽腫の増殖抑制活性）を示すことも確認できた。
　それ故、上記の加水分解的代謝酵素に対する高い安定性を有し、且つ、生理的条件下で適度な加水分解反応性を有する本発明に係る５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体（式（１）を参照）は、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍治療薬のプロドラッグとなり得る。
　それら５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体（式（１）を参照）の製造と代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する安定性やＰＢＳ溶液中の加水分解反応性に関する実験の詳細や抗骨髄腫瘍活性につき、以下に示す。
実施例　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　以下の実施例において、室温は、約１５～３０℃を意味する。１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲは、日本電子ＪＮＭ－ＥＣＺ　４００Ｒを用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。ｓ  ：シングレット　ｄ  ：ダブレット　ｔ  ：トリプレット　ｍ  ：マルチプレット　ｂｒ：ブロード　br ｓ：ブロードシングレット　br t：ブロードトリプレット　Ｊ  ：結合定数　　また、各化合物のＭａｓｓは、Yamazen Smart Flash MS system装置を用いて測定したデータである。
５’－（三置換）シリルオキシ－５－アザシチジン類（１a）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
 
　５－アザシチジン類（I）（１ｍM）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（３ｍL）懸濁液にイミダゾール（１．５ｍM）を加えた後、対応するシリルクロリド（１．２ｍM）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで（約１～１７時間）撹拌した。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。其の抽出液を飽和食塩水（１０ｍL、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジン類の５’位シリルエーテル誘導体（式（1a）中、Ｒが水酸基又は水素原子であり、Ｒ１が三置換シリル基である化合物。）を白色粉末として単離することができた。なお、以後は、これを合成法Aと称する。
３’，５’－ジ（三置換）シリルオキシ－５－アザシチジン類（１b）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　５－アザシチジン類（I）（１ｍM）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（３ｍL）懸濁液にイミダゾール（２ｍM）を加えた後、対応するシリルクロリド（１．５ｍM）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで（数時間）撹拌した。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。其の抽出液を飽和食塩水（１０ｍL）で二度洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジン類の３’，５’位ジシリルエーテル誘導体（式（１ｂ）中、Ｒが水酸基又は水素原子であり、Ｒ１及びＲ２が三置換シリル基である化合物。）を白色粉末として単離することができた。なお、以後は、これを合成法Bと称する。
２’，３’，５’－トリ（三置換）シリルオキシ－５－アザシチジン類（１c）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　５－アザシチジン（１ｍM）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（２ｍL）懸濁液にイミダゾール（４ｍM）を加えた後、対応するシリルクロリド（３．５ｍM）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで（数時間）撹拌した。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。其の抽出液を飽和食塩水（１０ｍL、二度）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジン類の２’，３’，５’－トリシリルエーテル誘導体（式（１ｃ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が三置換シリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができた。なお、以後は、これを合成法Cと称する。
　以下に、本検討で得られた５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体に関する反応時間、カラム溶出溶媒系、単離収率や機器データを示す。
５’－Ｏ－トリメチルシリル－５－アザシチジン（化合物A）：5’-O-Trimethylsilyl-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝Trimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１４％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.2Hz, 1H), 5.69 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.72 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.45 (br, 1H), and 0.09 (s, 9H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.7, 155.9, 155.5, 93.3, 87.8, 78.1, 72.6, 62.1, and -0.82 ppm. 
　Mass: 317.2 (M++1) (calcd. for C11H20N4O5Si, MW= 316.39).
５’－Ｏ－トリメチルシリル－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物B）：5’-O-Trimethylsilyl-2’-deoxy-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝H, R１＝Trimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ:8.66 (s, 1H), 6.13 (t, J= 6.0Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.67-4.02 (m, 9H), 2.34-2.50 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), and 0.14 (s, 9H) ppm.   
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, and 0.1 ppm. 
　Mass: 301.3 (M++1) (calculated for C11H20N4O4Si, MW= 300.13.
５’－Ｏ－エチルジメチルシリル－５－アザシチジン（化合物C）：5’-O-Ethyldimethylsilyl-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝Ethyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 6.61 (br, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.83 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 0.92 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.56 (t, J= 8.0Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), and 0.08 (s, 3H) ppm. 
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.5, 155.7, 155.6, 92.8, 87.3, 72.0, 62.0, 7.6, 6.6, and -3.03 ppm. 
　Mass: 331.2 (M++1) (calcd. for C12H22N4O5Si, MW= 330.41).
５’－Ｏ－イソプロピルジメチルシリル－５－アザシチジン（化合物D）：5’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝i-Propyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１３％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.85 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 3.92 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (br, 1H), 0.93 (d, J= 6.8Hz, 6H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.07 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H) ppm.  
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 155.6, 155.4, 92.4, 87.0, 71.7, 62.2, 16.8, 16.7, 14.1, -4.7, and -4.8 ppm. 
　Mass: 345.2 (M++1) (calcd. for C13H24N4O5Si, MW= 344.44).
５’－Ｏ－（ターシャリーブチルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物E）：5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝t-Butyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約３時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 6.32 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.35 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 3.54 (br, 1H), 0.86 (s, 9H), and 0.06 (s, 6H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 167.2, 156.4, 156.0, 93.6, 88.2, 78.1, 72.8, 63.7, 26.5, 18.9, -5.0, and -5.1 ppm.
　Mass: 359.2 (M++1) (calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.47).
５’－Ｏ－ベンジルジメチルシリル－５－アザシチジン（化合物F）：5’-O-Benzyldimethylsilyl-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝Benzyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約17時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２３％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H). 7.06-7.10 (m, 1H). 6.98-7.00 (m, 2H). 6.18 (br, 1H), 5.77 (d, J= 4.0Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 8.0 and 2.4Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.16 (s, 2H), 0.12 (s, 3H), and 0.11 (s, 3H) ppm.  
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.6, 155.9, 155.4, 138.1, 128.5, 128.3, 124.7, 93.1, 87.5, 72.3, 62.5, 26.3, -2.53, and -2.58 ppm. 
　Mass: 393.2 (M++1) (calcd. for C17H24N4O5Si, MW= 392.48).
５’－Ｏ－（ノルマルオクチルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物G）：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝n-Octyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１８％）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ： 8.78 (s, 1H), 5.79 (d, J= 1.6Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.07 (dt, J= 6.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.86-0.93 (m, 4H), 0.62-0.72 (m, 3H), 0.15 (s, 6H), and 0.14-0.18 (m, 2H) ppm. 
　13C-NMR (CD3OD) δ：156.6, 156.0, 155.2, 90.8, 84.1, 75.2, 68.5, 60.5, 33.2, 31.8, 29.1, 29.0, 22.9, 22.4, 15.5, 13.1, -3.6, and -3.7 ppm.
　Mass: 415.4 (M++1) (calculated for C18H34N4O5Si, MW= 414.23).
５’－Ｏ－（ノルマルオクチルジメチルシリル）－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物H）：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-2’-deoxy-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝H, R１＝n-Octyldimethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２４％）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ：8.65 (s, 1H), 6.12 (t, J= 5.6Hz, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 2.45 (ddd, J= 13.6, 6.4, and 4.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 8H), 0.87-0.89 (m, 4H), 0.61-0.63 (m, 3H), and 0.12 (s, 6H). 
　13C -NMR (CD3OD) δ：156.2, 155.8, 155.1, 87.9, 86.7, 70.5, 61.8, 41.6, 33.2, 31.8, 29.1, 22.4, 15.6, 13.1, -1.38, -2.96, -3.73, and -3.83 ppm.
　Mass: 399.3 (M++1) (calculated for C18H34N4O4Si, MW= 398.23). 
５’－Ｏ－（ターシャリーブチルジフェニルシリル）－５－アザシチジン（化合物I）：5’-O-(t-Butyldiphenylsilyl)-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝t-Butyldiphenylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約2時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：４８％）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.63 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 4H), 7.38-7.47 (m, 6H), 5.81 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 7.2 and 5.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.2 and 2.4Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), and 1.08 (s, 9H) ppm.
　13C-NMR (CD3OD) δ: 166.4, 155.5, 155.0, 135.4, 135.2, 132.5, 132.3, 129.6, 127.5, 90.8, 83.9, 74.7, 68.7, 62.5, and 26.0 ppm.
　Mass: 483.4 (M++1) (calcd. for C24H30N4O5Si, MW= 482.60).
５’－Ｏ－トリエチルシリル－５－アザシチジン（化合物J）：5’-O-Triethylsilyl-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝Triethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１０％）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.77 (s, 1H), 5.80 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 6.8 and 4.8Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 4.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 1.00 (t, J= 8.4Hz, 9H), and 0.67-0.74 (m, 6H) ppm.
　13C-NMR (CD3OD) δ: 163.0, 152.3, 151.5, 87.1, 80.4, 71.6, 64.7, 57.1, 2.07, and 0.00 ppm. 
　Mass: 359.2 (M++1) (calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.47).
５’－Ｏ－トリエチルシリル－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物K）： 5’-O-Triethylsilyl-2’-deoxy-5-azacytidine:（式（1a）中、 R＝H, R１＝Triethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：８１％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 6.26 (t, J= 6.0Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.58 (br, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.8 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.66 (br, 1H), 2.23 (dt, J= 12.0 and 6.4Hz, 1H), 0.96 (t, J= 8.0Hz, 9H), and 0.63 (t, J= 8.0Hz, 6H) ppm.   
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, 6.7, and 4.1 ppm. 
　Mass: 343.3 (M++1) (calcd. for C14H26N4O4Si, MW= 342.47). 
５’－Ｏ－（イソプロピルジエチルシリル）－５－アザシチジン（化合物L）：5’-O-(i-Propyldiethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1a）中、R＝OH, R１＝i-Propyldiethylsilyl基）
合成法：　A法（反応時間：約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２１％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 7.04 (br, 1H), 6.21 (br, 1H), 5.85 (d, J= 2.8Hz, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.98 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.79 (br, 1H), 0.93-0.99 (m, 13H), and 0.61-0.65 (m, 4H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 155.6, 155.5, 92.2, 87.0, 71.5, 62.5, 17.3, 17.2, 12.5, 7.0, 3.0, and 2.9 ppm.
　Mass: 373.3 (M++1) (calcd. for C15H28N4O5Si, MW= 372.49).
３’，５’－ジ（Ｏ－トリメチルシリル）－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物M）：3’,5’-Di(O-trimethylsilyl)-2’-deoxy-5-azacytidine: （式（1b）中、R＝H, R１＝R２＝Trimethylsilyl基）
合成法：　B法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：７０％）。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.69 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 6.4 and 4.4Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.36 (q, J= 5.6Hz, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz), 2.50 (q, J= 6.8Hz, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 0.16 (s, 9H), and 0.12 (s, 9H) ppm.   
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 156.2, 154.0, 87.6, 86.6, 69.7, 60.8, 42.2, 0.10, and -0.69ppm. 
　Mass: 373.3 (M++1) (calculated for C14H28N4O4Si2, MW= 372.16. 
３’，５’－ジ（Ｏ－ノルマルオクチルジメチルシリル）－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物N）：3’,5’-Di(O-n-octyldimethylsilyl)-2’-deoxy-5-azacytidine: （式（1b）中、R＝H, R１＝R２＝n-Octyldimethylsilyl基）
合成法：　B法（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ：8.61 (s, 1H), 6.10 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.0 and 4.8Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 6.4 and 2.8Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 3.2Hz. 1H), 3.76 (dd, J= 11.2 and 2.4Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 13.6 and 6.0Hz, 1H), 2.24 (dt, J= 13.6 and 5.6Hz, 1H), 1.29-1.34 (m, 24H), 0.87-0.91 (m, 6H), 0.61-0.68 (m, 4H), 0.14 (s, 6H), and 0.12 (s, 6H) ppm.
　13C-NMRδ：166.7, 155.8, 155.0, 88.0, 86.5, 70.8, 61.2, 41.6, 33.3, 31.8, 29.16, 29.12, 29.11, 23.0, 22.9, 22.4, 16.0, 15.6, 13.2, -.2.78, -2.89, -3.57, and -3.75 ppm.   
　Mass: 569.5 (M++1) (calculated for C28H56N4O4Si2, MW= 568.38).
３’，５’－ジ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザシチジン（化合物P）：3’,5’-Di(O-triethylsilyl)-5-azacytidine: （式（1b）中、R＝OH, R１＝R２＝Triethylsilyl基）
合成法：　B法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：２５％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 6.43 (br, 1H), 5.92 (d, J= 3.2Hz, 1H), 5.58 (br, 1H), 4.34 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.12 (br, 1H), 4.08 (dt, J= 6.0 and 2.0Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 11.2 and 2.4Hz, 1H), 3.09 (br, 1H), 0.97 (dt, J= 8.0 and 5.2Hz, 18H), and 0.61-0.70 (m, 12H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.2, 156.1, 154.0, 90.3, 84.9, 76.0, 70.2, 61.1, 6.73, 6.64, 4.62, and 4.10 ppm.
　Mass: 473.4 (M++1) (calcd. for C20H40N4O5Si2, MW= 472.73).
３’，５’－ジ（Ｏ－トリエチルシリル）－２’－デオキシ－５－アザシチジン（化合物Q）：3’,5’-Di(O-triethylsilyl)-2’-deoxy-5-azacytidine: （式（1b）中、R＝H, R１＝R２＝Triethylsilyl基）
合成法：　B法（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 1H), 6.19 (dd, J= 6.4 and 4.8Hz, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.38 (br, 1H), 4.41 (q, J= 4.8Hz, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.51 (dt, J= 13.2 and 6.0Hz, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 18H), and 0.56-0.68 (m, 12H) ppm.   
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 156.2, 154.0, 88.0, 86.6, 70.2, 61.5, 42.7, 6.8, 4.7, and 4.2 ppm. 
　Mass: 457.4 (M++1) (calcd. for C20H40N4O4Si2, MW= 456.73).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－トリメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物R）：2’,3’,5’-Tri(O-trimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R1＝R2＝R3＝Trimethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６４％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:　8.82 (s, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.09-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 1.2Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.20 (s, 9H), 0.19 (s, 9H), and 0.13 (s, 9H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.5, 156.4, 153.9, 91.2, 82.7, 76.4, 68.3, 59.3, 0.4, 0.2, and -0.7 ppm. 
　Mass: 461.3 (M++1) (calcd. for C17H36N4O5Si3, MW 460.75).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－エチルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物S）:　2’,3’,5’-Tri(O-ethyldimethylsilyl)-5-azacytidine: （式（1c）中、R1＝R2＝R3＝Dimethylethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 6.27 (br, 1H), 5.71 (d, J= 0.8Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.08-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 0.8Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11.6 and 0.8Hz, 1H), 0.90-1.01 (m, 9H), 0.57-0.74 (m, 6H), 0.19 (s, 3H), 0.16 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), and 0.09 (s, 3H) ppm. 
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.5, 156.3, 153.9, 91.1, 82.8, 68.4, 59.6, 8.6, 8.3, 7.7, 6.8, -1.8, -1.9, -2.1, -2.8, and -3.0 ppm. 
　Mass: 503.4 (M++1) (calcd. for C20H42N4O5Si3, MW= 502.83).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物T）：2’,3’,5’-Tri(O-i-propyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R1＝R2＝R3＝i-Propyldimethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 6.68 (br, 1H), 5.71 (d, J= 1.2Hz, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.03 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3,74 (d, J= 11.6Hz, 1H), 0.92-1.02 (m, 21H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.07 (s, 6H) ppm.  
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.5, 156.2, 153.9, 90.9, 83.0, 76.4, 68.7, 59.9, 17.0, 16.9, 14.9, 14.6, 14.3, -3.4, -3.5, -3.9, -4.1, -4.5, and -4.8 ppm.  
　Mass: 545.4 (M++1) (calcd. for C23H48N4O5Si3, MW= 544.91).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－ターシャリーブチルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物U）:　2’,3’,5’-Tri(O-t-butyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R1＝R2＝R3＝t-Butyldimethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約15時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 6.46 (br, 1H), 5.73 (d, J= 2Hz, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.17 (dd, J= 3.6 and 1.6Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 3H), 3.80 (d, J= 1.2Hz, 0.5H), 3.77 (d, J= 1.6Hz, 0.5H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H) ppm. 
　13C-NMR (CDCl3) δ: 171.9, 161.7, 159.4, 95.9, 88.7, 81.5, 74.6, 66.3, 31.7, 31.4, 24.2, 23.6, 23.5, 1.45, 1.31, 0.52, 0.44, and 0.22 ppm.
　Mass: 587.5 (M++1) (calcd. for C26H54N4O5Si3  MW= 586.99).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザシチジン（化合物V）：2’,3’,5’-Tri(O-triethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R1＝R2＝R3＝Triethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、収率：９９％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.73 (d, J= 1.2Hz, 1H), 4.10-4,17 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.92-1.01 (m, 27H), and 0.57-0.78 (m, 18H) ppm.
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 156.3, 153.8, 90.6, 83.0, 76.4, 68.8, 60.2, 6.82, 6.80, 6.74, 4.80, 4.75, and 4.07 ppm. 
　Mass: 587.5 (M++1) (calcd. for C26H54N4O5Si3, MW= 586.99).
２’，３’，５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジエチルシリル）－５－アザシチジン（化合物W）：2’,3’,5’-Tri-(O-i-propyldiethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R1＝R2＝R3＝i-Propyldiethylsilyl基）
合成法：　C法（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 5.75 (d, J= 2.0Hz, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.07-4.22 (m, 4H), 3.81 (d, J= 10.4Hz, 1H), 0.94-1.05 (m, 36H), and 0.63-0.76 (m, 15H) ppm.  
　13C-NMR (CDCl3) δ: 166.4, 156.4, 153.9, 90.3, 83.2, 69.3, 60.6, 17.4, 17.3, 13.1, 13.0, 12.4, 7.2, 7.1, 7.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.0, and 2.8 ppm. 
　Mass: 629.5 (M++1) (calcd. for C29H60N4O5Si3, MW= 629.07).
２’，３’－ジ（Ｏ－ターシャリーブチルジメチルシリル）－５－アザシチジン（化合物X）：2’,3’- Di(O-t-butyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（1c）中、R１＝H, R２＝R３＝t-Butyldimethylsilyl基、） 
　化合物Q　200mg (0.34mM)を無水テトラフラン溶液５ｍLに溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウム・フルオリド（1モル濃度のテトラフラン溶液）0.34mL（0.34mM）を添加し、2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）３０ｍLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水１０ｍLで二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、不溶物を濾去し、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムにかけて（クロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出）分離精製したところ、目的とする化合物（W）が白色粉末として単離できた（単離収率：３７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.22 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 5.30 (d, J= 5.6Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 6.0 and 4.8Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 4.4 and 3.2Hz, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), and 0.02 (s, 3H) ppm. 
13C-NMR (CDCl3) δ: 170.9, 163.3, 158.6, 100.1, 92.1, 77.4, 76.8, 66.7, 30.7, 23.0, 22.8, 4.90, 0.43, 0.24, 0.10, and 0.00 ppm.  
試験例１
５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体のシチジンデアミナーゼに対する安定性
　５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体（式（1a）を参照）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の１０μＬをＰＢＳ１ｍＬに添加し、得られた溶液にシチジンデアミナーゼのＰＢＳ溶液１０μＬを加えて、３７℃にて約1時間撹拌した。其の反応液にアセトニトリル１ｍＬを加えて遠心分離し、上澄液をＨＰＬＣ分析した。例えば、5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine（化合物E）と5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（化合物J）の場合の分析結果を表１に示す。
　シチジンデアミナーゼ：CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
　ＨＰＬＣ測定条件：
　　　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＡＤＭＥ
　　　　　　　４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ：３μｍ
　　　溶出：　溶出液Ａ＝１０ｍＭ蟻酸アンモニウム含有精製水
　　　　　　　溶出液Ｂ＝アセトニトリル
　　　　　　　Ａ：Ｂ＝９９：１→５：９５、３０分間のグラジエントモード
　　　流出速度：１．０ｍＬ/分　　　　オーブン温度：４０℃
　　　検出器：ＵＶ２４０ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　このように、本発明に係る５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体は、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であった。一方、５－アザシチジンや２’－デオキシ－５－アザシチジンはいずれの場合も、上記した反応条件下で完全に消失した。
試験例２
５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体の非酵素的加水分解
　５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体（式（1a）を参照）、例えば、5’-O-Triethylsilyl-5-azacytidine（化合物J）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の５μＬを１０ｍM PBS溶液１００μＬに添加し、３７℃にて撹拌した。其の反応物を経時的にＨＰＬＣ分析した結果、５－アザシチジンの生成が確認でき、他の分解物の生成は認められなかった。また、5’-O-Triethylsilyl-2’-deoxy-5-azacytidine（化合物K）の場合も同様な結果が得られ、対応する脱シリル体（2’-Deoxy-5-azacytidine）の生成が確認できた。
　なお、ＨＰＬＣ測定条件は、試験例１の場合と同じ分析条件である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
試験例３
５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体の抗骨髄腫瘍活性
　骨髄腫細胞RPMI-8226（約４０００個）含有溶液に、0.0033μM, 0.01μM, 0.033μM, 0.1μM, 0.33μM, 1μM, 3.3μM, 10μM, 33μM, 100μM 各濃度の５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体含有溶液を添加し、RPMI-1640（10% FBS and 1% Penn-strep含有）培地中で７２時間インキュベーションした後に、細胞数を計測し、細胞の増殖抑制効果をIC50値として算出する（Journal of Clinical Pathology, 2006, 59, 947-951. を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本発明によれば、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として臨床使用されている注射剤（５－アザシチジン及び２’－デオキシ－５－アザシチジン）に代わり得、且つ、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有するプロドラッグ化合物を医療現場へ薬剤として提供することができる。
 

Claims (10)

  1. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩。
  2. 前記Ｒ１が、式（２）で表されるシリル基であり、前記Ｒ２及びＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ式（２）で表されるシリル基であり、前記Ｒ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（２）で表されるシリル基である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（２）で表されるシリル基である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、置換基を有していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有していてもよいＣ７～Ｃ１４アリールアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基がフェニル基又はナフチル基である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基がベンジル基，フェネチル基又はナフチルメチル基である、請求項６に記載の化合物。
  9. ５－アザシチジン又は２‘－デオキシ－アザシチジンをシリルハライド化合物と反応させることを包含する、請求項１に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
  10.  請求項１ないし８のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
     
     
     
     
     
     
     
     
     
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