JPS63107931A - ２０−オキサビタミンｄ↓３を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 庄」Ｌヒの手団り主１一 本発明は腫瘍細胞等の細胞の分化誘導作用を有する２０
−オキサ−２１−ツルービタミンＤ３誘導体を有効成分
とする医薬、具体的には白血病等の腫瘍の治療薬に関す
る。

１皮Δ皮直 ビタミンＤ３は生体内で最初肝臓においてその２５位が
水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ３となり、次
いで腎臓において１α位あるいは２４位が水酸化され１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と２４Ｒ，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３とにる。これらの代謝産物の
中では１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、またその合成アナ
ローブとしては１α−ヒドロキシビタミンＤ３等が強い
小腸からのカルシウム吸収作用および骨塩の動員能を何
し種々のビタミンＤ代謝異常に基づく疾患の治療薬とし
て有用であることはよく知られている。また近年これら
のビタミンＤ３誘導体がヒトまたはマウスの骨髄性白血
病細胞に対し強い分化誘導作用を存すること［Ｐ　ｒ　
ｏ　ｃ。

Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、ｔ　：Ｌｆ
３Ｊ４９９０　（１９８０）、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉ。

ｐｈｙｓ、Ｒｅ　ｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、＋　−ＬΩ２Ｊ　
９３７　（１９８０）］および免疫能の異常亢進に基づ
く疾患、例えば慢性関節リウマチに有効であること（特
開昭５８−２８８２０号公報）が明らかにされている。

Ｈ＜’　口 前述したビタミンＤ類は強い分化誘導能等の活性は有し
ているものの、一方では生体内カルシウム代謝に及ぼず
影響も強く、投与量如何によっては高カルシウム血症を
引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必要
となる白血病等の腫瘍の治療薬としては難点を育してい
る。

本発明者等はこれらの事情を鑑み鋭意研究した結果２０
−オキサ−２１−ノルビタミンＤ３誂導体の中に骨髄性
白血病細胞に対し強い分化誘導能を有しており、しかも
生体内カルシウム代謝に対する影響が少ないものがある
ことを見い出し、更に検討を加え本発明に至った。

。　　　　　　　゛　　　　た　　の 本発明は一般式（Ｉ） 又は水酸基を意味する）で示される２０−オキサ−２１
−ノルビタミンＤ３を有効成分として含有する医薬に関
する。

本発明において医薬とは、腫瘍細胞等の細胞の分化誘導
剤であり、具体的には白血病、例えば前蓋性白血病等の
腫瘍の治療薬に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は常法に従い、
例えば経口剤または注射剤の形に製剤化され投与される
。経口投与に好ましい剤型としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤および液剤を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、対
象疾患および投与方法により若干具なるが、通常ヒト成
人で１日量０．０１〜１０μｇ。

好ましくは０．１〜５μｇの範囲である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物で
あり、例えばデヒドロエピアンドロステロンまたはその
微生物変換により得られる１α−ヒドロキシデヒドロエ
ピアンドロステロンを原料とし、以下特開昭８１−１４
０５６０号公報の記載に従って合成することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例をその
物性値とともに表１に示す。

／″ 作」１ 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、腫瘍細胞等
の細胞の分化誘導活性を存し抗腫瘍剤として用い得る。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理作用は以
下に示す、ヒト骨髄性白血病細胞に対する効果により明
らかである。

：　　　　　　　− ａ）　ヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−Ｅ３０株）をＲＰ
ＭＩ−１６４０培地に、５６℃、３０分間熱処理を行っ
て不活性化した牛胎児血清を１０％となるように混合し
、５％二酸化炭素／９５％空気の気相化で培養し２〜３
日毎に培地変換を行った。この培地に各検体をエタノー
ルに溶解し培養液中のエタノールが０．１％となるよう
に調整して添加した。ＨＬ−６０細胞に本発明の化合物
および対照として用いた１α−ヒドロキシビタミンＤ３
および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を添加す
ると顆粒球への分化が形態学的に観察される。

ｂ）　本発明の化合物を４〜５日添加したＨＬ−６０細
胞にＴＰＡ（１２−０−テトラ　デカノイル　フォルボ
ール−１３−アセテート。

最終濃度１００ｘ／ｍ　ｌ　）とＮＢＴ（ニ）ｔｆｆブ
ルーテトラゾリウム、最終濃度０．１％）を加え３７℃
で２０分間放置後、ＮＢＴを還元してホルマザンを形成
した細胞（正常な顆粒球）の割合を測定した。

Ｃ）　　−の 本発明の化合物（前記第１表の化合物Ｎｏ、３および４
）のＨＬ−８０細胞におよぼすａ）形態変化ｂ）ＮＢＴ
還元試験の結果を総合して対照として用いた１α−ヒド
ロキシビタミンＤ３および１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ３と比較すると、Ｎｏ、４の化合物は１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３より活性が強く１α、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３の約１／３の活性を示し、Ｎｏ、
３の化合物は１α−ヒドロキシビタミンＤ３の約１／３
の活性を示した。

：　　カルシウム 離乳直後のスプラーク　ドーレイ系雄性ラット（体重４
５〜５０ｇ）をダイエツト１１と脱イオン水で３週間白
熱灯下飼育した。第１表の化合物Ｎｏ、４および対照と
して用いた２５−ヒドロ＊シヒ９　ミ７Ｄ３　　（２５
−ＯＨ−Ｄ３　）はエタノールに溶解し、これを静脈内
投与した。

各検体を投与後２４時間絶食し、心臓より採血した。採
血した血液から血漿を分離し、この中に含まれるカルシ
ウムと無機リンとをそれぞれｏｃｐｃ法［Ａｍ、Ｊ、Ｃ
Ｉ　ｉｎ、Ｐａｔｈ、＋ｌｂ　２９０　（１９８Ｂ）お
よびＢｉｏｃｈｅｍ、Ｌｌ旦ｉ　７０９　（１９５７）
コにて測製済ｕ１ ａ）　　Ｏ，Ｄ、０　（日清製油社製、中鎖脂肪酸のト
リグリセライド）８００ｇに第１表に示す本発明の化合
物の各々を１．０−ｇ溶解し、安定化剤としてソルビン
酸３０ｗを加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル
製造機により１カプセル当り本発明の化合物の各々を０
．１μｇ含有する軟カプセル剤を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一又は異なって水素原子又は
   水酸基を意味する）で示される２０−オキサ−２１ノル
   ービタミンＤ＿３誘導体を有効成分として含有する医薬
   。 ２）細胞の分化誘導剤である特許請求の範囲第１項記載
   の医薬。 ３）細胞が腫瘍細胞である特許請求の範囲第２項記載の
   分化誘導剤。 ４）細胞の分化誘導剤が抗腫瘍剤である特許請求の範囲
   第２項または３項記載の医薬。