JPH0813744B2 - ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents
９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を有効成分とする医薬Info
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- JPH0813744B2 JPH0813744B2 JP13543787A JP13543787A JPH0813744B2 JP H0813744 B2 JPH0813744 B2 JP H0813744B2 JP 13543787 A JP13543787 A JP 13543787A JP 13543787 A JP13543787 A JP 13543787A JP H0813744 B2 JPH0813744 B2 JP H0813744B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は腫瘍細胞の分化誘導作用を有する9,10−セコ
−5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分と
する医薬、具体的には白血病等の腫瘍の治療剤に関す
る。
−5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分と
する医薬、具体的には白血病等の腫瘍の治療剤に関す
る。
従来の技術 ビタミンD3は生体内で最初肝臓においてその25位が水
酸化されて25−ヒドロキシビタミンD3となり、次いで腎
臓において１α位あるいは24位が水酸化され１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3と24R,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3となる。これらの代謝産物の中で１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3およびその合成アナローグである１α
−ヒドロキシビタミンD3等が強い小腸からのカルシウム
吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療薬として有用であることはよく
知られている。また近年これらのビタミンD3誘導体がヒ
ト又はマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘導能
を有すること［プロシーディング オブ ザ ナショナ
ル アカデミー オブ サイエンス オブ アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78,4990（1980），バイオ
ケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーション（Biochem.Biophys.Res.Commun.）102,9
37（1980）］および免疫能の異常亢進に基づく疾患、例
えば慢性関節リウマチ等に有効であること（特開昭56−
26820号公報）が明らかにされている。
酸化されて25−ヒドロキシビタミンD3となり、次いで腎
臓において１α位あるいは24位が水酸化され１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3と24R,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3となる。これらの代謝産物の中で１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3およびその合成アナローグである１α
−ヒドロキシビタミンD3等が強い小腸からのカルシウム
吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療薬として有用であることはよく
知られている。また近年これらのビタミンD3誘導体がヒ
ト又はマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘導能
を有すること［プロシーディング オブ ザ ナショナ
ル アカデミー オブ サイエンス オブ アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78,4990（1980），バイオ
ケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーション（Biochem.Biophys.Res.Commun.）102,9
37（1980）］および免疫能の異常亢進に基づく疾患、例
えば慢性関節リウマチ等に有効であること（特開昭56−
26820号公報）が明らかにされている。
発明が解決しようとする問題点 前述したビタミンＤ類は強い分化誘導対能等の活性は
有しているものの一方では生体内カルシウム代謝に及ぼ
す影響も強く、投与量如何によっては高カルシウム血症
を引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必
要となる白血病等の腫瘍の治療薬または抗リウマチ剤と
しては難点を有している。本発明者等はこれらの事情を
鑑み鋭意研究した結果9,10−セコ−5,7,10（19）−プレ
グナトリエン誘導体の中に免疫調節作用および骨髄性白
血病細胞に対する強い分化誘導能を有しており、しかも
生体内カルシウム代謝に対する影響が少ないものがある
ことを見い出し、更に検討を加え本発明に至った。
有しているものの一方では生体内カルシウム代謝に及ぼ
す影響も強く、投与量如何によっては高カルシウム血症
を引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必
要となる白血病等の腫瘍の治療薬または抗リウマチ剤と
しては難点を有している。本発明者等はこれらの事情を
鑑み鋭意研究した結果9,10−セコ−5,7,10（19）−プレ
グナトリエン誘導体の中に免疫調節作用および骨髄性白
血病細胞に対する強い分化誘導能を有しており、しかも
生体内カルシウム代謝に対する影響が少ないものがある
ことを見い出し、更に検討を加え本発明に至った。
問題点を解決するための手段 本発明は一般式（Ｉ） （式中R1,R2およびR3は各々同一または異なって水素原
子または水酸基を意味し、R4は水素原子または水酸基で
置換されているか若しくは非置換の炭素数４乃至６の低
級アルキル基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,
10（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分として含
有する医薬に関する。
子または水酸基を意味し、R4は水素原子または水酸基で
置換されているか若しくは非置換の炭素数４乃至６の低
級アルキル基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,
10（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分として含
有する医薬に関する。
本発明において医薬とは、腫瘍細胞の分化誘導剤であ
り、具体的には骨髄性白血病等の腫瘍の治療剤である。
り、具体的には骨髄性白血病等の腫瘍の治療剤である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は常法に従
い、例えば経口剤または注射剤の形に製剤化され投与さ
れる。経口投与に好ましい剤形としては例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤および液剤を挙げることができる。
い、例えば経口剤または注射剤の形に製剤化され投与さ
れる。経口投与に好ましい剤形としては例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤および液剤を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、
対象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明
の化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ない
ため公知のビタミンＤ剤より高投与が可能であり、通常
ヒト成人で１日量0.01〜10μｇ好ましくは0.1〜５μｇ
である。
対象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明
の化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ない
ため公知のビタミンＤ剤より高投与が可能であり、通常
ヒト成人で１日量0.01〜10μｇ好ましくは0.1〜５μｇ
である。
本発明の一般式Ｉで示される化合物においてR4で示さ
れる低級アルキル基としては炭素数４乃至６の分岐また
は直鎖状の低級アルキル基であり、好ましい例としては
ｎ−ブチル基、イソブチル基、2,3,−ジメチルブチル基
および３−メチルブチル基等が挙げられる。
れる低級アルキル基としては炭素数４乃至６の分岐また
は直鎖状の低級アルキル基であり、好ましい例としては
ｎ−ブチル基、イソブチル基、2,3,−ジメチルブチル基
および３−メチルブチル基等が挙げられる。
またこれらの低級アルキル基は任意の位置で水酸基で
置換されていてもよい。
置換されていてもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物
であり、例えばプレグネノロンまたはデヒドロエピアン
ドロステロンを原料とし、特開昭61−267550号公報の記
載に従って合成することができる。
であり、例えばプレグネノロンまたはデヒドロエピアン
ドロステロンを原料とし、特開昭61−267550号公報の記
載に従って合成することができる。
たとえば一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、R1が
水酸基、R2,R3が水素原子である化合物は、デヒドロエ
ピアンドロステロンの微生物変換によって得られる１α
−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンの水酸基を
保護した化合物をウィティッヒ反応に付しエチリデン体
とし、ついでハイドロボレーション、水酸基のアルキル
化を行い、以下、特開昭51−19752号公報および特開昭5
0−84555号公報に記載の方法に従い合成できる。また、
このほかの化合物についても上記の出発原料より自明な
方法により合成することができる。
水酸基、R2,R3が水素原子である化合物は、デヒドロエ
ピアンドロステロンの微生物変換によって得られる１α
−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンの水酸基を
保護した化合物をウィティッヒ反応に付しエチリデン体
とし、ついでハイドロボレーション、水酸基のアルキル
化を行い、以下、特開昭51−19752号公報および特開昭5
0−84555号公報に記載の方法に従い合成できる。また、
このほかの化合物についても上記の出発原料より自明な
方法により合成することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例を表
Ｉに示す。
Ｉに示す。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は骨髄性白血
病細胞の分化誘導作用を有し、しかもカルシウム代謝に
及ぼす影響が少ないという特性を有している。これらは
以下に示す実験により確認される。
病細胞の分化誘導作用を有し、しかもカルシウム代謝に
及ぼす影響が少ないという特性を有している。これらは
以下に示す実験により確認される。
実験例1.NBT還元試験 平底96穴マイクロプレートを用い、HL−60細胞（ヒト
骨髄性白血病細胞）を本発明の化合物または対照として
用いた１α,25−ジヒドロキシビタミンD3［１α,25−
（OH）2D3］と一緒に一定時間（３〜４時間）培養し
た。次いで遠心操作により細胞を沈殿させ、上清を除い
た後、NBT（ニトロブルーテトラゾリウム,1mg/ml）およ
びTPA（12−０−デカノイルフォルボール−13−アセテ
ート,100ng/ml）を含むRPMI−1640倍地を各穴に100μｌ
ずつ加え細胞を再浮遊させた。37℃,20分間炭酸ガス恒
温器に放置後，遠心操作により全ての細胞に底面を落下
させ、倒立顕微鏡を用い一定視野内の全細胞数およびNB
T還元陽性細胞数（淡黄色のNBTが還元されて生成する水
不溶性のホルマザンにより青く染色される細胞数）を計
測した。（NBT還元陽性細胞数／全細胞数）×100を求め
て分化誘導の指標とした。その結果を表２に示す。なお
表中の化合物No.は前記第１表の各化合物No.に対応して
いる。（以下に記す表３乃至６においても同じであ
る。） 実験例2.カルシウム代謝に及ぼす影響 離乳直後のスプラーク ドーレイ（Spraque Dawley）
系雄性ラット（体重45〜50g,一群６匹）をダイエット11
と脱イオン水で３週間白熱灯下飼育した。本発明の化合
物、対照として用いた25−ヒドロキシビタミンD3（25−
OH−D3）又は１α−ヒドロキシビタミンD3（１α−OH−
D3）はエタノールに溶解し、これを静脈内投与した。各
検体を投与後24時間絶食し、心臓より採血した。採血し
た血液から血漿を分離し、この中に含まれるカルシウム
と無機リンをそれぞれOCPC法［Am.J.Clin.Path.,45,290
（1966）およびBiochem.J.,65 709（1957）］にて測定
した。その結果を次表３乃至６に示す。
骨髄性白血病細胞）を本発明の化合物または対照として
用いた１α,25−ジヒドロキシビタミンD3［１α,25−
（OH）2D3］と一緒に一定時間（３〜４時間）培養し
た。次いで遠心操作により細胞を沈殿させ、上清を除い
た後、NBT（ニトロブルーテトラゾリウム,1mg/ml）およ
びTPA（12−０−デカノイルフォルボール−13−アセテ
ート,100ng/ml）を含むRPMI−1640倍地を各穴に100μｌ
ずつ加え細胞を再浮遊させた。37℃,20分間炭酸ガス恒
温器に放置後，遠心操作により全ての細胞に底面を落下
させ、倒立顕微鏡を用い一定視野内の全細胞数およびNB
T還元陽性細胞数（淡黄色のNBTが還元されて生成する水
不溶性のホルマザンにより青く染色される細胞数）を計
測した。（NBT還元陽性細胞数／全細胞数）×100を求め
て分化誘導の指標とした。その結果を表２に示す。なお
表中の化合物No.は前記第１表の各化合物No.に対応して
いる。（以下に記す表３乃至６においても同じであ
る。） 実験例2.カルシウム代謝に及ぼす影響 離乳直後のスプラーク ドーレイ（Spraque Dawley）
系雄性ラット（体重45〜50g,一群６匹）をダイエット11
と脱イオン水で３週間白熱灯下飼育した。本発明の化合
物、対照として用いた25−ヒドロキシビタミンD3（25−
OH−D3）又は１α−ヒドロキシビタミンD3（１α−OH−
D3）はエタノールに溶解し、これを静脈内投与した。各
検体を投与後24時間絶食し、心臓より採血した。採血し
た血液から血漿を分離し、この中に含まれるカルシウム
と無機リンをそれぞれOCPC法［Am.J.Clin.Path.,45,290
（1966）およびBiochem.J.,65 709（1957）］にて測定
した。その結果を次表３乃至６に示す。
実験例3.ラット単回投与毒性試験 ラット（Slc:SD,6週齢，一群雌雄各５匹）に、各濃度
（0,6000,9000,13000,20000,30000μg/kg）の本発明の
化合物（前記表１の化合物No.7）を静脈内投与（溶媒:9
9.5％エタノール）し、投与後14日間観察し、LD50を求
めた。LD50は雄が8000μg/kg（95％信頼限界 4000〜16
000μg/kg）、雌が12000μg/kg（95％信頼限界 8000〜
2000μg/kg）であった。この結果は、薬効発現濃度と毒
性の発現濃度が乖離していることを示す。
（0,6000,9000,13000,20000,30000μg/kg）の本発明の
化合物（前記表１の化合物No.7）を静脈内投与（溶媒:9
9.5％エタノール）し、投与後14日間観察し、LD50を求
めた。LD50は雄が8000μg/kg（95％信頼限界 4000〜16
000μg/kg）、雌が12000μg/kg（95％信頼限界 8000〜
2000μg/kg）であった。この結果は、薬効発現濃度と毒
性の発現濃度が乖離していることを示す。
製剤例 ａ） O.D.O（日清製油社製、中鎖脂肪酸のドリグリセ
ライド）600gに第１表に示す本発明の化合物の各々を1.
0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸30mgを加えて常
法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機により１カプ
セル当り本発明の化合物の各々を0.1μｇ含有する軟カ
プセル剤を製造した。
ライド）600gに第１表に示す本発明の化合物の各々を1.
0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸30mgを加えて常
法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機により１カプ
セル当り本発明の化合物の各々を0.1μｇ含有する軟カ
プセル剤を製造した。
ｂ） 本発明の化合物の各々を10mgまたは50mgを用いる
点以外は上記ａ）と同様にして本発明の化合物の各々を
１カプセル当り１μｇまたは５μｇ含有する軟カプセル
剤を製造した。
点以外は上記ａ）と同様にして本発明の化合物の各々を
１カプセル当り１μｇまたは５μｇ含有する軟カプセル
剤を製造した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中R1,R2およびR3は各々同一または異なって水素原
子または水酸基を意味し、R4は水素原子または水酸基で
置換されているか若しくは非置換の炭素数４乃至６の低
級アルキル基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,
10（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分として含
有する腫瘍細胞の分化誘導剤。 - 【請求項２】一般式 （式中R1,R2およびR3各々同一または異なって水素原子
または水酸基を意味し、R4は水素原子または水酸基で置
換されているか若しくは非置換の炭素数４乃至６の低級
アルキル基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,10
（19）−プレグナトリエン誘導体を有効成分として含有
する腫瘍治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-123615 | 1986-05-30 | ||
| JP12361586 | 1986-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63107930A JPS63107930A (ja) | 1988-05-12 |
| JPH0813744B2 true JPH0813744B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
ID=14864976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13543787A Expired - Lifetime JPH0813744B2 (ja) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0813744B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-29 JP JP13543787A patent/JPH0813744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63107930A (ja) | 1988-05-12 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 12 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080214 |