JPS63107930A - ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業」シ２利」Ｒ１厨一 本発明は腫瘍細胞の分化誘導作用を有する９゜１０−セ
コ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を
有効成分とする医薬、具体的には白血病等の８１５の治
療剤に関する。

随λΔ皮直 ビタミンＤ３は生体内で最初肝臓においてその２５位が
水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ３となり、次
いで腎臓において１α位あるいは２４位が水酸化され１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と２４Ｒ，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３となる。これらの代謝産物の
中で１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびその
合成アナローブである１α−ヒドロキシビタミンＤ３等
が強い小腸からのカルシウム吸収作用および骨塩動員能
を存し種々のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬
として有用であることはよく知られている。また近年こ
れらのビタミンＤ３誘導体がヒト又はマウスの骨髄性白
血病細胞に対し強い分化誘導能を有すること［プロシー
ディング　オンザ　ナショナル　アカデミ−オン　サイ
エンス　オン　アメリカ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃ
ａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、）：ＬＬ　４９９０　（１９
８０）、バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　
リサーチ　コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ。

）ｌ追１９３７　（１９８０）コおよび免疫能の異常亢
進に基づく疾患、例えば慢性関節リウマチ等に有効であ
ること（特開昭５６−２６８２０号公報）が明らかにさ
れている。

ａ　イ　　　　”　　　１ 前述したビタミンＤ類は強い分化誘導能等の活性は有し
ているものの一方では生体内カルシウム代謝に及ぼす影
響も強く、投与量如何によっては高カルシウム血症を引
き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必要と
なる白血病等の腫瘍の治療薬または抗リウマチ剤として
は難点を有している。本発明者等はこれらの事情を鑑み
鋭意研究した結果９，１０−セコ−５，７，１０（１９
）−プレグナトリエン誘導体の中に免疫調節作用および
骨髄性白血病細胞に対する強い分化誘導能を仔しており
、しかも生体内カルシウム代謝に対する影響が少ないも
のがあることを見い出し、更に検討を加え本発明に至っ
た。

。　　占　　　′　　　　　−の 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒ１＊　Ｒ２およびＲ３は各々同一または異なっ
て水素原子または水酸基を意味し、Ｒ４は水素原子また
は水酸基で置換されているか若しくは非置換の炭素数４
乃至６の低級アルキル基を意味する）で示される９、１
０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘
導体を有効成分として含有する医薬に関する。

本発明において医薬とは、腫瘍細胞の分化誂導剤であり
、具体的には骨髄性白血病等の腫瘍の治療剤である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は常法に従い、
例えば経口剤または注射剤の形に製剤化され投与される
。経口投与に好ましい剤形としては例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤および液剤を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、対
象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明の
化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ないた
め公知のビタミンＤ剤より高投与が可能であり、通常ヒ
ト成人で１日量０゜０１〜１０μｇ好ましくは０．１〜
５μｇである。

本発明の一般式Ｉで示される化合物においてＲ４で示さ
れる低級アルキル基としては炭素数４乃至６の分岐また
は直鎖状の低級アルキル基であり、好ましい例としては
ｎ−ブチル基、インブチル基、２，３．−ジメチルブチ
ル基および３−メチルブチル基等が挙げられる。

またこれらの低級アルキル基は任意の位置で水酸基で置
換されていてもよい。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物で
あり、例えばプレグネノロンまたはデヒドロエピアンド
ロステロンを原料とし、特開昭６ｌ−２Ｅ３７５５０号
公報の記載に従って合成することができる。本発明の一
般式（Ｉ）で示される化合物の具体例を表工に示す。　
　　　　　　　／７、／ ／′ ／／″ 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は骨髄性白血病
細胞の分化誘導作用を有し、しかもカルシウム代謝に及
ぼす影響が少ないという特性を有している。これらは以
下に示す実験により確認される。

−： 平底９６穴マイクロプレートを用い、ＨＬ−８０細胞（
ヒト骨髄性白血病細胞）を本発明の化合物または対照と
して用いた１α　、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　
［１α＝　　２５−　（ＯＨ）　２　Ｄ３コと一緒に一
定時間（３〜４日間）培養した。

次いで遠心操作により細胞を沈殿させ、上清を除いた後
、ＮＢＴ　にトロブルーテトラゾリウム。

１ｍｇ／ｍｌ）およびＴＰＡ（１２−０−デカノイルフ
ォルボール−１３−アセテート＋　　１００　ｎｇ／ｍ
ｌ）を含むＲＰＭＩ−１８４０培地を各穴に１００μｌ
ずつ加え細胞を再浮遊させた。３７℃、２０分間炭酸ガ
ス恒温器に放置後、遠心操作により全ての細胞を底面に
落下させ、倒立顕微鏡を用い一定視野内の全細胞数およ
びＮＢＴ還元陽性細胞数（淡黄色のＮＢＴが還元されて
生成する水不溶性のホルマザンにより青く染色される細
胞数）を計測した。（ＮＢＴ還元陽性細胞数／全細胞数
）Ｘ１００を求めて分化誘導の指標とした。

その結果を表２に示す。なお表中の化合物階は前記第１
表の各化合物Ｍに対応している。（以下に記す表３乃至
６においても同じである。）表２ 災鼠］２１１去シウム　−に　ｆ　′ 離乳直後のスプラーク　ドーレイ（ＳｐｒａＱｕｅ　　
Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラット（体重４５〜５０ｇ、一群
６匹）をダイエツト１１と脱イオン水で３週間白熱灯下
飼育した。本発明の化合物、対照として用いた２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ−Ｄ３）又は１α−
ヒドロキシビタミンＤ３　（１α−０Ｈ−Ｄ３）はエタ
ノールに溶解し、これを静脈内投与した。各検体を投与
後２４時間絶食し、心臓より採血した。採血した血液か
ら血漿を分離し、この中に含まれるカルシウムと無機リ
ンをそれぞれｏｃｐｃ法［Ａｍ、Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｐａ
ｔｈ、、　ｉｉ、２９０　（１９６６）およびＢｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｊ、＋　ｆｌｉ　７０９　（１９５７）］にて
測定した。その結果を次表３乃至６に示す。

表３ 表４ ａ）　　Ｐ＜０．０５ 表５ 表６ ａ）　　Ｐ＜０．０１　　　ｂ）　　Ｐ＜０．０５　　
　ｃ）　　Ｐ＜０．００１製剤例 ａ）　　Ｏ，Ｄ、Ｏ（日清製油社製、中鎖脂肪酸のトリ
グリセライド）８００ｇに第１表に示す本発明の化合物
の各々を１．０ｍｇ溶解し、安定化剤としてソルビン酸
３０ｍｇを加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル
製造機により１カプセル当り本発明の化合物の各々を０
．１μｇ含有する軟カプセル剤を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々同一または異
   なって水素原子または水酸基を意味し、Ｒ＿４は水素原
   子または水酸基で置換されているか若しくは非置換の炭
   素数４乃至６の低級アルキル基を意味する）で示される
   ９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
   エン誘導体を有効成分として含有する医薬。 ２）腫瘍細胞の分化誘導剤である特許請求の範囲第１項
   記載の医薬。 ３）腫瘍細胞の分化誘導剤が抗腫瘍剤である特許請求の
   範囲第２項記載の医薬。