JPS63107928A - ９，１０−セコプレグナトリエン誘導体を有効成分として含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の 本発明は免疫調節作用または抗アレルギー作用を有する
９、１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
エン誘導体に関する。

従】じ１支術− ビタミンＤ３は生体内で最初肝臓においてその２５位が
水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ３となり、次
いで腎臓において１α位あるいは２４位が水酸化され１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と２４Ｒ，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３となる。これらの代謝産物の
中で１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびその
合成アナローブである１α−ヒドロキシビタミンＤ３等
が強い小腸からのカルシウム吸収作用および骨塩動員能
を宵し種々のカルシウム代謝異常に基づ（疾患の治療薬
として宵月であることはよく知られている。また近年こ
れらのビタミンＤ３誘導体がヒト又はマウスの骨髄性白
血病細胞に対し強い分化誘導能を宵すること［プロシー
ディング　オンザ　ナショナル　アカデミ−オン　サイ
エンス　オン　アメリカ（Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ、）ＬｆＬ、４９９
０（１９８０）、バイオケミカル　アンド　バイオフィ
ジカル　リサーチ　コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、）ＩＬＬ　９３７　（１９８０）コおよ
び免疫能の異常亢進に基づく疾患、例えば慢性関節リウ
マチ等に有効であること（特開昭５６−２８８２０号公
報）が明らかにされている。

ｇ　ｆ　　　　″　　　口 前述したビタミンＤ類は生体内カルシウム代謝に及ぼす
影響が強く、投与量如何によっては高カルシウム血症を
引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必要
となる抗リウマチ剤等の医薬としては難点を有している
。本発明者等はこれらの事情を鑑み鋭意研究した結果、
９．１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
エン誘導体の中に免疫調節作用および抗アレルギー作用
を有しており、しかも生体内カルシウム代謝に対する影
響が少ないものがあることを見出し、更に検討を加え本
発明を完成した。

（式中ＲＩＩＲ２およびＲ３は同一または異なって水素
原子または水酸基を意味する）で示される９、１０−セ
コ−５，７，１０（１９）プレグナトリエン誘導体の１
種または２種以上を有効成分として含宵する医薬に関す
る。

本発明において医薬とは、免疫調節剤または抗アレルギ
ー剤であり、具体的には喘息等のアレルギーの治療剤ま
たは糸球体腎炎、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の
治療剤である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、対
象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明の
化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ないた
め既存のビタミンＤ剤、例えば１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３１１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３等より
高い投与量が可能であり、通常ヒト成人で１日ｆｆ１ｏ
、０１〜１０μｇ、好ましくは０．１〜５μｇである。

本発明の化合物は常法に従い、例えば経口剤または注射
剤の形に製剤化され投与される。経口投与に好ましい剤
型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤および液
剤等を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物で
あり、例えばプレグネノロン　アセテートまたはデヒド
ロエピアンドロステロンを原料物質とし、以下特開昭６
１−２６７５４８号の記載に従って製造することができ
る。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は免疫調節作用
またはＩｇＥ抗体産生抑制作用を有している。これらは
以下に示す実験により確認された。

（免疫スケジュール） ＢＡＬＢ／Ｃマウス（一群５〜６匹）を用い、５ＲＢＣ
（ヒツジ赤血球、０．２％、　０．２ｍｌ　／ｈｅａｄ
）を腹腔内投与し一次感作した。−次感作直後および２
４時間後に本発明の化合物をＭＣＴ　（中鎖脂肪酸のト
リグリセライド）に溶解し経口投与した。

（試験） １）標的細胞の調整：よく洗浄した５ＲＢＣを培地で４
０％に調整した。

■）Ｐ　Ｆ　Ｃ試験：マウスを脱血後ｊ１１！臓細胞を
摘出し、シングルセル　サスペンションにし、細胞数を
測定した。補体はデンカ生餅乾燥補体を２培希釈し用意
した。４０％５ＲＢＣ２５μｍ。

補体２５μｍ、および胛臓細胞のサスペンション２００
μｍをよく混和後ＩＯθμｍをカンニンガム（Ｃｕｎｎ
ｉｎｇｈａｍ）チャンバーに入れて１時間、３７℃にて
培養し、その後ＰＦＣ（プラーク形成細胞）数を測定し
た。

１１１）結果：＊ｉｉｉ細胞数、全＊＊細胞数当りのＰ
ＦＣ数、一定のｎ臓細胞数当りのＰＦＣ数を算出した結
果次表１乃至３に示す。なお、表中の化合物Ｎｏ、は後
記参考例の各Ｎｏ、に対応している。（以下に示す表に
おいても同じ）表−−１ ａ）　　Ｐ＜０．１　　　ｂ）Ｐ＜０．０１　　　ｃ）
Ｐ＜０．００１ａ）　　Ｐ＜０．１　　　ｂ）Ｐ＜０．
０１　　　ｃ）Ｐ＜０．００１表−−ｌ ’　　　　　　　　　　　　　−１ｃｏｌｌ　　　　　
　’（免疫スケジュール） ＢＡＬＢ／Ｃマウス（１群５〜６匹）を用い、ＤＮＰ−
Ｆｉｃｏｌｌ　　（１０μｇ　／ｈｅａｄ、１００μｌ
　）を腹腔内投与し一次感作した。−次感作直後および
試験の前日迄５日間毎日本発明の化合物をＭＣＴに溶解
し経口投与した。

（試験） １）標的細胞の調整 ５０％５ＲＢＣ：０．７５％ＤＮＰ−ＢＳＡ　（７，５
ｍｇ／ｍｌ）　：０．５　ｍ　Ｍ　　Ｃｒｏ３ｓ　６Ｈ
２０：１：１０：１０の割合で０℃でよく混和後、３７
℃で１時間ゆるやかに撹拌した。その後生理食塩水で洗
浄後、４０％ＤＮＰ−ＢＳＡ−８ＲＢＣとした。

１１）ＰＦＣ試験：マウスを脱血後牌臓細胞を摘出し、
シングルセル　サスペンションにし細胞数を測定した。

補体はデンカ生餅乾燥補体を２倍希釈して用意し、４０
％ＤＮＰ−ＢＳＡ−８ＲＢＣ２５μｌ、補体２５μ！お
よび牌臓細胞のサスベンジ式ン２００μｍをよく混和後
１００μ＋をカンニンガム　チャンバーに入し２時間、
３７℃にて培養し、その後ＰＦＣ数を測定した。

１ｉｉ）　　結果：＊＊細胞数、金牌臓細胞数当りのＰ
Ｃ数、一定の肺臓細胞数当りのＰＦＣ数を算出した結果
を次表４および５に示す。

及−１′ ａ）　　Ｐ＜０．００１ ａ）　　Ｐ＜０．０２５　　ｂ）Ｐ＜０．０１　　　ｃ
）Ｐ＜０．００５ＢＡＬＢ／Ｃマウス（１群６匹、７〜
８週令）にＬＰＳ　（リポポリ　サツカライド、Ｒｅ５
９５ｔヘキスト）を１回投与後中３日間を置いて更に１
回、計２回各々２０μｇ／匹腹腔内投与する。２回目の
投与から１４日目を解剖臼とし、１回目のＬＰＳ投与か
ら連日１６日間、本発明の化合物を経口投与した（１０
０μｌ／匹）。

本発明の化合物およびＬＰＳは、１％エタノール水に溶
解して用いた。

マウスの肺細胞を摘出し重量を測定する。牌細胞をシグ
ルセル　サスペンションにし細胞数を計測する。一方塩
化クロムを用いてＰｒｏｔｅｉｎ−Ａ結合５ＲＢＣ・を
調整する。カンニンガム　チャンバーに牌細胞のサスペ
ンション（ＩｇＧの検出には２Ｘ１０′−個、ＩｇＭの
検出には２×１ゲ個）、Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ａ結合５ＲＢ
Ｃ液、抗マウスＩｇＧもしくはＩｇＭおよび補体を入れ
、２〜３時間、３７℃にて培養した後ＰＦＣ数を測定し
た。その結果を次表６乃至１１に示す。

実験例４．　　゛　　　　１　　・マウスＢ／ｗＦＩマ
ウス（雌、８週令）に、本発明の化合物Ｎｏ、２　（５
，０ａｇ）を隔日、週３回ＭＣＴに溶解しく５０ａｌ／
匹）経口投与する。

ａ）　　　　　　　　　　　　　　　の゛採血は３７週
令目に眼底より行ない。その血清を測定に用いた。

（Ｃ５７ＢＬ／８　　ｘ　　ＤＢＡ／２）　Ｆｌマウス
の胸腺細胞２Ｘ１０’／μｌをｐｏｌｙ−Ｌ”ｌｙｓ　
ｆｎｅでコートシたＴｅｒａｓａｋｉプレートの各ウェ
ルに入れ室温にて１０分間放置後、２％ＦＣＳ−ＭＥＭ
を１ａｌ／ｗｅ　ｌ　ｌ加える。これにＮＺＢ／ｗＦ１
マウスの血清（各段階に希釈したもの）を５μｌ／ｗｅ
ｌｌ加え、４℃で１時間培養する。２％ＦＣ８−ＭＥＭ
で３回洗浄後、６０倍希釈補体を５ａｌ／ｗｅ　ｌ　ｌ
加え、３７℃で３０分間培養する。０．８％トリパンブ
ルー液を１０ａｌ／ｗｅ　ｌ　１加え、室温で６分間反
応後、０．２％　ｇｅｔａｔｉｎｅ−ＰＢＳで洗浄する
。０．２５％ｇ　ｌ　ｕ　ｔ　ａ　ｒ　ａ　ｌ　ｄ　ｅ
　ｈ　ｙｄｅ−ＰＢＳ固定し、生細胞と死細胞（青く染
色される）とを計測する。５０％の障害活性を示す抗体
価を求めた。その結果、対照としてＭＣＴのみを投与し
た群（１群５匹）では抗体価１６（１匹）、４（１匹）
、２（２匹）、１以下（１匹）なのに対し、本発明の化
合物ＮＯ１２を投与した群（１群５匹）では、抗体価２
（２匹）、１以下（３匹）であった。

ｂ）１１此些医Ｌ ２９．３１，３５．３７の各週令目の尿蛋白をコンビス
テックス■（マイルズΦ三共）を用いて測定した。この
試験紙は４段階（＋＋＋＋、　＋＋＋、　＋＋、　＋）
および陰性（−）に分かれているので、＋＋＋＋を４．
０．＋＋＋を３．０．＋＋を２．０．十を１．０．−を
０．０とし、その中間値を０．５とし数値化した結果を
次表１２に示す。

表−１２一 定 ３１および３７週令目のマウスのＢＵＮ　（血中尿素窒
素）およびコレステロール値を測定した。

ＢＵＮはユニキットＢＵＮ−８（中外製薬）を用いウレ
アーゼ・インドフェノール法により測定した。コレステ
ロールはユニキット　コレステロール−Ｅ（中外製薬）
を用い酵素法により測定した。

その結果を次表１３および１４に示す。

表ＩＬ−…へＵ史 ａ）Ｐ＜０．０１　　　ｂ）Ｐ＜０．１ａ）Ｐ＜０．０
２ 実Ｊ１倒　・ ＳＪＬ／Ｊマウス（８週令）に４０ＯＲのＸ線を照射す
ると同時に、１ａｇのＫｅｙｈｏｌｅＬｉｍｐｅｔ　　
Ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ（ＫＬＨ）を４ｍｇの水酸化アル
ミゲルに混合して腹腔内に注射した。−週間後にジニト
ロフユール基を結合したＫＬＨ（ＤＮＰ−ＫＬＨ）　１
ｔｔｇを４ｍｇの水酸化アルミゲルに混合して再び腹腔
内に注射した。ＤＮＰ−ＫＬＨで免疫の翌日から１２日
間毎日、本発明の化合物を１％アラビアゴム水溶液に懸
濁したものを胃ゾンデを用いて強制的に経口投与した。

対照群マウスにはベヒクルを投与した。

このようにして得られたマウスの血清を用いて、以下は
常法に従ってラット４８時間ＰＣＡテストによりＩｇＥ
ｆｆｉの測定を行った。

ＩｇＥ量は直径５ｍｍ以上の皮膚反応を呈する血清の最
大希釈度を指標にした。本発明の化合物を投与したマウ
スのＩｇＥ値を対照群のＩｇＥ値で割ることにより抑制
率（％）を求めた。その結果、本発明の化合物が７５％
以上の抑制率を示す投与量は化合物ＮＯ６１と４が１．
０Ｈｇ／ｋｇで、化合物２および３は０．１μｇ／ｋｇ
であった。

カルシウム　：に　ぼ　、≦ Ｉ）単回投与 離乳直後のスプラーク　ドーレイ（Ｓ　ｐｒａ−ｑｕｅ
　ｐａｖｌｅｙ　）系雄性ラット（体重４５〜５０ｇ。

一群６匹）をダイエツト１１と脱イオン水で３週間白熱
軒下飼育した。本発明の化合物、対照として用いた２５
−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ−Ｄ３　）又は
１α−ヒドロキシビタミンＤ３　（１α−０Ｈ−Ｄ３）
はエタノールに溶解し、これを静脈内投与した。各検体
を投与後２４時間絶食し、心臓より採血した。

採血した血液から血漿を分離し、この中に含まれるカル
シウムと無機リンをそれぞれ０ＣＰＣ法［Ａ１．Ｊ、　
Ｃｌ１ｎ、Ｐａｔｈ、、　４ｉ、２９０　（菫９６６）
およびＢｉｏｃｈｅｌ、　　Ｊ　、、Ｇ５．７０９　（
１９５７）　］にて測定した。

１１）５日間速段 前記１）と同様に飼育したラットを用いた。

本発明の化合物および対照として用いた２５−０Ｈ−Ｄ
３はＭＣＴに溶解し、５日間連続経口投与した。各検体
の最終投与後２４時間絶食し、心臓より採血した。採血
した血液中のカルシウムおよび無機リンの測定法は前記
１）の場合と同じである。

ｉｉり結果 上記ｉ）、　ｉｔ）の方法によって調べた本発明の化合
物のカルシウム代謝に及ぼす影響を次表１５及びＩ６に
示す。なお２表１５には単回投与（ｉ、ｙ、）の結果を
示し９表１６には単回投与（１、ｖ、）と速段（ｐ、ｏ
、）の両方の結果を示す。

表−一工旦 製剤例 ａ）　　Ｏ，Ｄ、０　（日清製油社製、中鎖脂肪酸のト
リグリセライド）ＥｉＯＯｇに、本発明の化合物の各々
を１．０ｍｇ溶解し、安定化剤としてソルビン酸３０ｍ
ｇを加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機
により１カプセル当り０．１ｇｇ含有する軟カプセル剤
を製造した。

ｂ）　本発明の化合物１０ｍｇまたは５０ｍｇを用いる
意思外は上記ａ）と同様にして本発明の化合物１μｇま
たは５μｇ含有する軟カプセル剤を製造した。

参考例１゜ プレグネノロン　アセテート１５．０ｇを四塩化炭素１
００閣１に溶解し、Ｎ−ブロムコハク酸イミド８．９５
ｇ、微粉状重炭酸ナトリウム８ｇを加え、３０分間加熱
還流する。冷後反応液を水洗し、乾燥し減圧上溶媒留去
する。黄色固化物をキシレン１００ｍ１に溶解し、コリ
ジン４．５鵬１を加え、油浴上で１時間加熱還流する。

冷却後酢酸エチルを加え。

水、稀塩酸、水９重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄し
、乾燥、減圧上溶媒留去する。残渣をメタノール１００
１に加熱溶解し、冷却後水酸化カリウム４ｇを加え、室
温で４時間撹拌する。析出する自沈をろ過して除き、メ
タノールで洗浄する。

ろ液を減圧上溶媒留去し、目的物である粗５，７−ジエ
ン体８．４６ｇを得る。

ＵＶスペクトル　λＥｔＯ’（ｎｌ）　：　２９３，２
８０，２７０ａＸ ２６２（ｓｈ） 実施例１のａ）で得た３β−ヒドロキシ−５゜７−プレ
グナジェン−２０−オン３００ｍｇを特級エタノール４
００１に溶解し、アルゴンガスを通じながら、氷水冷却
下、　　４００Ｗ高圧水銀燈を用い、パイレックスフィ
ルターを通して光照射する（６０分）。

照射後減圧上溶媒を留去し、残渣を無水テトラヒドロフ
ラン（パーオキサイド除去）１０１に溶解し。

工時間加熱還流する。減圧上溶媒を留去した後。

シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
５％アセトン−クロロホルムで溶出スル。

目的物を含むフラクションを集め、減圧上溶媒を留去し
、３β−ヒドロキシ−９，１０−セフ−５゜７、１０（
１９）−プレグナトリｘンー２０−オン３０ｍｇを得る
。

■ａＸ 参考例２ 参考例１で得た３β−ヒドロキシ−９，１０−セ＝ｙ−
５，７，１０（１９）−プレグナト１ＪＺ７−２０−オ
ン９６．８ｍｇをピリジン１０１に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド８８２．７ｍｇを水冷下加え。

５℃で３６時間放置する。反応液を冷重炭酸ナトリウム
水中に注ぎエーテルで抽出する。エーテル層を水洗し、
乾燥し、溶媒留去し、油状の３−トシレー）１．０３ｇ
を得る。

３−トシレートをメタノール１００ｍ１に溶解し。

重炭酸ナトリウム５ｇを加え、６時間加熱還流する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をエーテル抽出し。

エーテル層を水洗し、乾燥し、溶媒留去する。残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出する。油状の目的とする３、５−シク
ロ体２９２．４■ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．４９（３Ｈ，ｓ）。

２．０９　（３Ｈ，ｓ）　、　３．２２　（３Ｈ，ｓ）
　、　４．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７
０〜５．２０（３Ｈ。

ｍ）。

ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（７０％水溶液）　
０．５ｇｇ＋をジクロルメタン５０鳳１に加え、４０Ｃ
の浴温上減圧留去し、約２０醜ｌとする。再び５０ｍ１
のジクロルメタンを加え同様に処理し、得たジクロルメ
タン溶液に二酸化ゼレン５Ｂｍｇを加え３０分室温で撹
拌する。この溶液に前記ａ）で得た６ξ−メトキシ−３
，５−シクロ−９，ＩＯ−セコ−７，１０（１９）−プ
レグナジェン−２０−オン２９２．４ｍｇを１０ｍ１の
ジクロルメタンに溶解した溶液を加え室温で３０分間撹
拌する。１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液５１を加え
、３０分間撹拌する。エーテルを加え、水洗し９次いで
５％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗滌し有機層を乾燥し、
減圧上溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し１０％アセトン含有クロロ
ホルムで溶出する。

最初に１−オキソ体が溶出する。油状の１−オキソ体Ｇ
４．ＩＢを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３　）：０．４５　（３Ｈ，ｓ）。

２．０９　（３Ｈ，ｓ）　３．２５　（３Ｈ，ｓ）　、
　３．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．９８（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　５．４９．　５．９１．（ｅａｃｈｌ
Ｈ，Ｓ）。

次に目的物の１α−ＯＨ体１α−ヒドロキシ−６ξ−メ
トキシ−３，６−シクロ−９，ｌＯ−セコ−７、１０（
１９）−プレグナジェン−２０オンが溶出する。油状の
１α−ＯＨ体ＥｔＯ，５Ｂを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．４９（３Ｈ，ｓ、１８Ｃ
Ｈ３）　＋　２．０９　（３Ｈ９ｓ　、２１　　ＣＨｓ
）　３．２２　（３Ｈ，ｓ　、　ＯＣＨ３）　、　３．
９５〜４゜３５（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、４．１１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、８−Ｈ）、４．９９（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ、　７−Ｈ）　、　４．９９〜５．３５（
２Ｈ＋　ｍ、１９−Ｈ）。

１α−ＯＨＨＢＯ２５腸ｇをピリジン１．５ｍｌに溶解
し。

無水酢酸０．５ｍｌを加え、５５〜６０℃で２時間撹拌
する。冷却後、冷重炭酸ナトリウム水に注ぎ、エーテル
抽出する。エーテル層を水洗後、有機層を乾燥し、溶媒
を留去し、油状の１α−アセトキシ体６５−ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：　０．５０　（３Ｈ，ｓ）。

２．０５　（３Ｈ，ｓ）　２．１０　（３Ｈ，ｓ）　、
　３．２２　（３Ｈ，ｓ）、４．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）。

４．８８〜５．４０　　（３Ｈ，ｍ）。

１α−アセトキシ体１１ｉ５Ｂをジオキサン３腸１に溶
解し、水１ｍｌを加え９次いでｐ　−’　トルエンスル
ホン酸１０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。

エーテル層を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒を留去する
。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル：ヘキサン（３：　７）で溶出する。目的
物のフラクションを集め、濃縮し９次いでエタノール３
ｍｌに溶解し、１０％水酸化す）　ＩＪウム水１１を加
え一夜室温で撹拌する。減圧上溶媒を留去し、エーテル
抽出する。エーテル層を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒
を留去する。

残渣をセファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム：ヘキサン（６５：３５）
で溶出し、目的物１α−０Ｈ−Ｄ体２４．９Ｂを得る。

ＵＶスペクトル　λＥｔＯ”（ｎｍ）　：　２８５．２
１０閣ａｘ マススペクトル（鵬／ｅ）　：　３３０　　（Ｍ”　）
参考例３ ジイソプロピルアミン１０．９３ｇをテトラヒドロフラ
ン８０閣１に溶解し、−７８℃に冷却する。１．５Ｍ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液６４ｍ１　（９６ｍｍｏ
ｌ）をゆっ（り加える。反応温度を一２０℃まで上げ９
次に再び一７８°Ｃまで冷却する。次いでメトキシ酢酸
メチル１１．２４　ｇを３０分間で滴下する。−６５℃
まで温度を上げ、ここから４０分間で温度を一６０℃に
する。再び温度を一７８℃とし、１α、３β−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，７−アン
ドロスタジエン−１７−オン８．３７ｇの２０１テトラ
ヒドロフラン溶液を３０分間で滴下する。温度を一６５
℃乃至−５５℃の間に保ちながら３時間撹拌した後１反
応溶液をそのまま水にあけ酢酸エチルで３回抽出する。

抽出液を硫酸ナトリウムで乾煽後溶媒を留去する。シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒＝３０％酢酸エ
チルーヘキサン）で精製し目的化合物５．３２ｇを得る
。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０７（３Ｈ，ｓ）。

０．０８　（３Ｈ，ｓ）　０．０９　（３Ｈ，ｓ）　、
　０．１３　（３Ｈ，ｓ）、０．８４（３Ｈ，ｓ）、０
．８８（９Ｈ。

Ｓ）　、　０．９０　（１２Ｈ，Ｓ　）　、　２．７０
〜２．８４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ）　＋　３．３４　（３Ｈ＊　　ｓ）　３．７０　（
ＩＨ９ｂｓ）　。

３．７９　（Ｉ　Ｈ，Ｓ）　、　３．８０　（３Ｈ，Ｓ
）　、　３．９１〜４．１１　（ＩＨ，ｍ）　、　５．
３０（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝５．７　ａｎｄ　２．３　
Ｈｚ）　、　５．５８（ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ＝５．７　
Ｈｚ） 前記ａ）で得た化合物５．ＩＯｇをピリジン４０１に溶
解し、−４０℃に冷却する。チオニルクロライド２．９
１をシリンジにてゆっくり滴下する。−２０℃で２時間
撹拌する。反応溶液を直ちに食塩水にあける。酢酸メチ
ル３００１で抽出後、抽出液を食塩水で２回洗い、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥後９分取用薄層クロマトグラフィ
ー（溶媒器５％酢酸エチルーヘキサン）で精製し目的化
合物　２．３７ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０５（３Ｈ，ｓ）。

０、ＯＧ　（６Ｈ，ｓ）　０．１１　（３Ｈ，ｓ）　、
　０．８８　（１２Ｈ，ｓ）、０．８９　（９Ｈ，ｓ）
、０．９２　（３Ｈ。

Ｓ）　、　２．２９〜２．８９　（８）（、ｍ）　、　
３．５７　（３Ｈ。

ｓ）３．７０（ＩＨ，ｂｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。

３．９３〜４．１５　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、　５．３９　
（１）（、ｄｔ。

Ｊ＝５．７　ａｎｄ　２４　Ｈｚ）　、　５．５９（Ｉ
Ｈ，ｄ　。

Ｊ＝５．７Ｈｚ） 前記ｂ）で得た化合物２．３４ｇをヘキサン３０１に溶
かし、−４０℃に冷却する。シリンジでジイソブチルア
ルミニウムハイドライドのヘキサン溶液１５．２ｍｌ　
（１５，２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し９滴下終了後温
度を一２０℃にして、同温で１時間撹拌する。

次いで水２１を滴下し温度を徐々に０℃まであげる。反
応溶液を食塩水にあけ、酢酸エチルで３回抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒−３０％酢酸エチル
−ヘキサン）で精製し目的化合物１．８４ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０５（３Ｈ，ｓ）。

０．０Ｇ　（３Ｈ，ｓ）　０．０７　（３Ｈ，ｓ）　、
　０．１１　（３Ｈ，ｓ）、０．８４（３Ｈ，ｓ）、０
．８８（１８Ｈ。

Ｓ　）　、　０．９２　（３Ｈ，Ｓ　）　２．２０〜２
．５７　（６Ｈ。

ｍ）　、　２．７４〜２．８！ＩＩ　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　
、　３．５５　（３Ｈ。

ｓ）　、　３．７１　（ＩＨ，ｂｓ）　、　３．４５〜
４．１９　（ＩＨ。

ｍ）　、　４．１３〜４．２８　（２Ｈ，ｍ）　、　５
．３８　（Ｉ　Ｈ。

ｄＬ　　Ｊ　”５．７　ａｎｄ　　２．９Ｈｚ）　ｔ　
５．５８　（ＬＨ。

ｄ　、　　Ｊ＝５．７　Ｈｚ） 前記Ｃ）で得た化合物３２４ｍｇとシュウ酸・２水和物
１．６ｇを７０１メタノールと７１の水に懸濁させ５０
〜５５℃で３時間撹拌する。冷却後的５００ｍ１の食塩
水にあけ酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を合わせて
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗い。

更に飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒：５０％酢酸エチル
−ヘキサン）で精製し目的化合物　２２６１ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０Ｂ（３Ｈ，ｓ）。

０．１４　（３Ｈ，ｓ）　０．ｆｆｌ　（３Ｈ，ｓ）　
、　０．８９　（２１Ｈ１ｓ）　、２．５８　（ＩＨｌ
ｔ、Ｊ　＝８．５　Ｈｚ）　＋２．８３（ＩＨ，ｔ　、
　　Ｊ　〜８．６　Ｈｚ）、　３．２８（ＩＨ，ｔ、Ｊ
　〜４．６　　Ｈｚ）、　　３．７５（ＩＨ，ｂｓ）。

３．９４〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、　４．２１　（
２Ｈ，ｂｓ）　。

５．３８（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝５．７　ａｎｄ　　２
．９　　Ｈｚ）ｔ５．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７ａ
ｎｄ　　２．６　Ｈｚ）前記ｄ）で得た化合物２７０ｍ
ｇを２膳ｌのジメチルホルムアミドに溶かし、イミダゾ
ール５１１１０ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド５００ｍｇヲ加えて撹拌する。更にテト
ラヒドロフラン３１を加えて３０分間撹拌する。次いで
ｎ−ヘキサン３００■ｌに溶かし９食塩水で３回抽出す
る。水層からバックエクストラクションし、育機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）
で精製し目的化合物２９９ｍｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：ｏ、ｏｓ（３Ｈ，ｓ）。

０．０６　（３Ｈ，ｓ）　０．０７　（３Ｈ，ｓ）　、
　０．０８　（ＯＨ，ｓ）、０．１１　（３Ｈ，ｓ）、
０．５９（３Ｈ。

ｓ）　、　０．８８　（９Ｈ，ｓ）　、　０．８ＥＩ　
（１２Ｈ，ｓ）　。

０．９２　（９Ｈ，Ｓ）　、　２．７５〜２．９０　（
Ｉ　Ｈ，ｍ）　。

２．８５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．６　Ｈｚ）　、　３．７
１　（ＩＨ。

ｂｓ）　　、　　３．９里〜４．１４　　（Ｉ　　Ｈ，
ｍ）　　、　　　　　４．１７　　（ＩＨ，ｄ　、　　
Ｊ＝１７．７Ｈｚ）　、　４．２１　（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ　＝１７．７Ｈｚ）　、　５．３４　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ
、　　Ｊ　＝５．７ａｎｄ　２．３　Ｈｚ）　、　５．
５８（ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ”５．７Ｈｚ） ｆ　　α　　　　２１−　）　１ヒドロキシ−１０−前
記ｅ）で得た化合物１７８ｍｇをヘキサン４００ｍ１に
溶かし、　　２００Ｗ高圧水銀灯で３Ｂ分間光照射する
。

次いで溶媒を約半分に濃縮し１時間加熱還流する。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホ
ルム）に付し、原料物質とビタミンＤ体との混合物３０
腸ｇを得る。次いでこの混合物をテトラヒドロフラン３
１とメタノール３１に溶かし、トリフルオロ酢酸５００
μｌを加えて室温で１．５時間撹拌する。更にトリフル
オロ酢酸１００μＩを加えて７時間撹拌する。水冷上炭
酸水素す）　ＩＪウム１ｇを加える。次いで室温で１５
分間撹拌後、ろ過し。

溶媒を留去後残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶
媒：１０％メタノール−クロロホルム）に付すと２．４
閣ｇの１α、３β、２１−）リヒドロキシー９、！０−
セコー５．　７．１０（＋９）−プレグナトリエン−２
０−オンを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ）：０．５３（３Ｈ，ｓ）。

２．５２〜２．８８　（２Ｈ，ｍ）　２．８７　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、Ｊ　〜１２ＨＺ　）　、　　３．２８　（２Ｈ
，ｂｓ）　、　　４．１２〜４．３４　（４Ｈ，ｍ）　
、　　４．３８〜４．４９　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、　　４
．９８（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝１．７　Ｈｚ）、５．３３（
ＩＨ。

ｔｔ　　Ｊ＝１．７　Ｈｚ）、８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１０．８Ｈ２）、８．３４（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１０．
８Ｈｚ）ＵＶスペクトル　λＥｔＯ”（ｎｍ）　：　２
Ｇ２履ａｘ 参考例４ 実施例９ｃ）で得た１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０−メトキシ−５゜７、
１７（２０）−プレグナトリエン−２１−オール３３０
ｍｇをジクロルメタン２００１に溶かし９ｍ−クロロ過
安息香酸１００−ｇのジクロルメタン２０１溶液を一７
４℃で４０分間で滴下する。同温で１時間撹拌した後３
時間かけて徐々に５℃まで温度を上げる。

次いで炭酸水素ナトリウム５ｇを加えて激しく撹拌し、
更に室温で１５分間撹拌する。反応溶液をろ過し、ろ液
を濃縮し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒：
３０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し目的化合物１８７
−ｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０１１ｉ（３Ｈ，ｓ）。

０．０７　（３Ｈ，Ｓ）　、　０．１０　（３Ｈ，Ｓ）
　、　０．１３（３Ｈ，ｓ）　、　０．ｆｌｉ３　（３
Ｈ，ｓ）　、　０．８８　（１２Ｈ，Ｓ）　、　０．９
０　（９Ｈ，Ｓ）　、　２．２４〜２．９０　（４Ｈ，
ｍ）３．１１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝　５．１Ｈｚ）。

３．４２（ＩＨ，Ｓ）　、　３．７０（ＩＨ，ｂＳ）　
、　３．９２〜４．１４（ＩＨ，ｍ）　、　４．３１１
ｉ（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２０．５　ａｎｄ　５．１Ｈ
ｚ）　、　４．Ｅｉ８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　、Ｊ　：２０
．５　ａｎｄ　５．１Ｈｚ）　、　５．３７　（ＩＨ，
ｄｔ、　　Ｊ＝５．７　ａｎｄ　２．９Ｈｚ）　、　５
．５８（ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ＝５．７Ｈｚ　） 前記ａ）で得た化合物２０４Ｂを用い、以下参考例３、
ｅ）に記載の方法と同様に２１位の水酸基をｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル化し、目的化合物２０８．３ｍｇ
を得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．０５　（３Ｈ，ｓ）。

０．０７　（３Ｈ，Ｓ）　、　０．０８　（３Ｈ，Ｓ）
　、　０．１２（６Ｈ，ｓ）　、　０．１３　（３Ｈ，
ｓ）　、　０．６３　（３Ｈ，ｓ）　、　０．８８　（
１２Ｈ，Ｓ）　、　０．８９　（９Ｈ。

Ｓ　）　０．９４　（９Ｈ，Ｓ　’）　、　２．２６〜
２．８８　（４Ｈ。

ｍ）　、　３．［１ｌｌｉ　（ＩＨ，ｂｓ）　、　３．
７１　（ＩＨ，ｂｓ）　。

３．９２〜４．１４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、　４．４８　
（２Ｈ，Ｓ　）　。

５．３５　　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ、　　Ｊ　　＝　　５．７
　ａｎｄ　　２．９Ｈｚ　）ｔ５．５８（ＩＨ，ｄ　、
Ｊ＝　５．７Ｈｚ）前記ｂ）で得た化合物１０４Ｂを用
い、以下参考例３、ｆ）に記載の方法と同様に処理し目
的とするビタミンＤ体７ｍｇを得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．５８（３Ｈ，ｓ）。

２．３５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ　＝１２．５　ａｎ
ｄ　Ｉｌｉ、３Ｈｚ）　。

２．５５〜２．９Ｇ　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．１０　
（Ｉ　Ｈ，ｔ　。

Ｊ　＝　　４．９ＨＺ）　、　　４．２１〜４．３１　
（Ｉ　Ｈ，ｍ）　。

４．３５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ　＝２０．０　ａｎ
ｄ　４．９Ｈｚ）　。

４．３８〜４．５１　（Ｉ　Ｈｌ　　ｍ）　、　　４．
６Ｇ　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝２０．Ｏａｎｄ　４．９Ｈｚ）　、　　５．０１　
（ＩＨ，ｔ　。

Ｊ＝　　１．５Ｈ２）、５．３５（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝　
　１．５Ｈｚ）、ｌｌｆ、０９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１１
．４Ｈｚ）。

８．３８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．４Ｈ２）ＵＶスペ
クトル　λ”ｔＯＨ（ｎｍ）　：　２Ｅｆ４禦ａｘ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なっ
   て水素原子または水酸基を意味する）で示される化合物
   の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬。 ２）免疫調節剤または抗アレルギー剤である特許請求の
   範囲第１項記載の医薬。 ３）免疫調節剤が自己免疫疾患治療剤である特許請求の
   範囲第２項記載の医薬。