CZ898A3 - Analogy vitaminu D - Google Patents
Analogy vitaminu D Download PDFInfo
- Publication number
- CZ898A3 CZ898A3 CZ988A CZ898A CZ898A3 CZ 898 A3 CZ898 A3 CZ 898A3 CZ 988 A CZ988 A CZ 988A CZ 898 A CZ898 A CZ 898A CZ 898 A3 CZ898 A3 CZ 898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- preparation
- give
- Prior art date
Links
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 280
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 83
- -1 carbon hydrocarbyl radical Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 claims 1
- PBZOHMHCJBXLTP-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetic acid;triacetate Chemical compound [Al+3].CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PBZOHMHCJBXLTP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 85
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 78
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 12
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyloxirane Chemical compound CCC1(CC)CO1 OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUUTVEVSDVWEIX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethylpent-1-yn-3-yloxy)oxane Chemical compound CCC(CC)(C#C)OC1CCCCO1 VUUTVEVSDVWEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N methoxy(trimethyl)silane Chemical compound CO[Si](C)(C)C POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká neznámé třídy sloučenin, které vykazují protizánětlivé a imunomodulačni účinky a rovněž značnou účinnost pokud jde o vyvolání diferenciace a inhibování nežádoucí proliferace určitých buněk včetně rakovinných buněk a kožních buněk. Vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto preparátů a jejich použití při ošetření a prevenci hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu souvisejícího s poraněním ledvin, při podpoře osteogeneze a ošetření osteoporézy, při ošetřeni neurologických dysfunkci, např. Alzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujení, například lupenku a rakovinu.
Podstata vyná1ezu
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I • ·
na kterých Q znamená hydrokarbylenový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo hydrokarbylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dvě R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená hydrokarbylenový radikál se 3 až h atomy ulili ku.
Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená (ChýJn, C=C- (CH2) n i, ve kterých n znamená 3, 4 nebo j a R znamená methylový nebo ethylový radikál.
Výraz „hydrokarbyl (hydrokarbylen), jak je použit v rámci vynálezu, označuje radikál (diradikál) získaný po odstranění 1 (2) vodíkového atomu (vodíkových atomů) z. nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi R substituent.y lze neomezujícím způsobem zahrnout atom vodíku, methylový radikál, ť.rif luoromcthylový radikál,
ethylový radikál, vinylový radikál, n-propylenovou skupinu, isopropylenovou skupinu a cyklopropylonov O cl & kupinu a
2-propenylový radikál.
Pokud se vezmou dvě R skupiny, mohou společně tvořit di-, tri-, tetra- a pentamethylenovou skupinu.
Příklady Q zahrnuji neomezujícím způsobem di-, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenovou skupinu, -CH=C.H-CH2-, -Clh-CH-CH-CH-;-, -CH=CH-CH2CH2-, -C=C-CH2-, -CH2-OC-CH2-, -CsC-CH2-CH2- a ο-, fii- a p-(C£.H4)-CIÍ2-.
Zvláště výhodnými skupinami 3 sou v případě R methylový radikál nebo ethylový radikál a v případě Q methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, -C=C-CH2-*.
Ukázalo se, že Ια,25-dihydroxy-vítamín D2 (1, 25 (OH) 2D3) ovlivňuje účinky a/nebo produkci interleukinů (K. Muller a kol., 1'mmunol. Lett., 17, (1988), 361-366), což naznačuje možné použití této sloučeniny při léčení chorob, které se vyznačují dysfunkcí imunitního systému, např. autoimunítni choroby a AIDS, reakcí hostitel versus štěp a nepřijetí transplantátů nebo další stavy, charakterizované abnormální produkcí 1-intcrleuk.inu, například zánětlivé choroby, zejména revmatická artritida a astma. Slibné imunologické vlastnosti analogů vitamínu D již byly popsány (I,. Blnderup, Biochem. Pharmacol., 4 3, (1992), 1885-1892).
Rovněž se ukázalo, že 1,25(011) 2D- e schopen stimulovat diferenciaci buněk a jnhibovat nadměrné buněčné bujení (E. Abe a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, j7_8, (1981), 4990-4994) a byl podán návrh použít tuto sloučeninu při ošetření chorob charakterizovaných abnormálním buněčným • to • * to · « to « to • · to · * «to to toto toto bujením a/nebo buněčnou diferenciací, například při ošetření leukémie, myelofibrosy a lupenky.
Rovněž bylo navrženo použití 1,25 (OHhDi nebo jeho la-OH-D3 prekurzoru při ošetření hypertenze (L, Lind a kol., Acta Med. Scand. , 222, (1987), 423-427) a cukrovky (S. Inomata a kol,, Bone Minerál., (1986), 187-192).
Další indikací pro ],25(OH)2Dj naznačuje nedávné pozorování souvislosti mezi dědičnou rezistencí vitamínu holohlavostí: ošetřeni 1,25(OH)Jí může podporovat růst vlasů (Eiditorial,
Lancet, 4. květen, (1989), str.
478) .
Rovněž skutečnost, velikost mazových že topická aplikace 1,25(ΟΗ)?Ο3 redukuje žláz v uších samečků syrského křečka, naznačuje, že tuto sloučeninu by bylo možné použít při ošetření akné (V.L. Malloy a kol., The Tricontinental
Meeting for Investigative Derm.atology, Washington, (1989)).
Nicméně terapeutické možnosti při těchto indikacích jsou vážně omezeny dobře známým potenciálním účinkem
1,25 (OH)2Π3 na metabolizmus vápníku; zvýšené koncentrace krve rychle vyvolají hyperkalcemii. Takže tato sloučenina a některé její potenciální syntetické analogy nejsou zcela dostačující, pokud mají být použity jako účinné látky pro léčení například lupenky, leukémie nebo imunitních poruch, kterc mohou vyžadovat nepřetržité podávání účinné látky v relativně vysokých dávkách.
V nedávné době byla popsána celá řada analogů vitamínu D, které vykazovaly určitý stupeň seLektivity ve prospěch vyvolání buněčné diferenciace a inhibování buněčného bujení ve srovnáni s jejich vlivem na metabolizmus vápníku.
• 4
Nedávné studie (K. W. Colstcn a kol·., Biochem. Pharmacol., 44, (1992), 693-702 a I.S. Mathiasen a kol., J.
Steroid Biochem. Molec. Bio! ., 4 6, (1 993), 365-371) uvádějí, že deriváty vitamínu D mohou in vívo inhibovat bujeni rakovinných buněk prsu.
Struktura sloučenin podle vynálezu se liší od struktury všech známých analogů vitamínu D. Všechny analogy vitaminu D, které vykazují alespoň nějakou biologickou účinnost, jako 1,25(OH)2D3, mají v bočním řetězci alespoň čtyři sekvenční atomy navázané na řetězec obsahující 17 atomů uhlíku. U těchto sloučenin podle vynálezu se boční řetězec na řetězci obsahujícím 17 atomů uhlíku zredukoval na 2-propylovou skupinu, t.j . sloučeniny mají v bočním řetězci pouze dva sekvenční atomy. Nové boční řetězce jsou nyní navázány na řetězci obsahujícím 18 atomů uhlíku, jak ukazuje obecný vzorec I. Sloučeniny tohoto typu nejsou podobné žádné známé sloučenině, která má podobné účinky jako vitamín D, a proto zde není předpoklad pro tuto biologickou aktivitu. Takové změny radikálů ve struktuře vitamínu D zpravidla vedou k úplné ztrátě biologické aktivity.
Je překvapivé, že tyto sloučeniny jsou biologicky aktivní a vykazují příznivou selektivitu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivé antiproliferační a diferenčně indukční vlastnosti na buňkách U937 a HaCat (vyšší než i , 2 5 (Od)-:D3) a velmi nízký vliv ria metabolismus vápníku u krys (<5 % vlivu 1,25 (OH) 2Dj) .
.Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jak pro lokální, tak pro systémové ošetřeni a prevenci lidských a zvířecích chorob, které jsou projevem abnormálního bujeni buněk a/nebo buněčné diferenciace, například určitých kožních
* β » onemocnění včetně lupenky, a určitých rakovinových forem a/nebo nevyváženosti imunitního systému, například autoimunitnich poruch včetně cukrovky, reakcí mezi hostitelem a štěpem a rejekce transplantátu. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení nervových dysfunkcí, například Alzheimerovy choroby a pro léčení zánětlivých onemocněni, například revmatické artritidy a astmatu. Akné, plešatost a hypertenze jsou další stavy, které lze ošetřit sloučeninami podle vynálezu. Po topickém ošetření sloučeninami podle vynálezu bylo dále pozorováno ztluštění kůže, z čehož lze usuzovat, že tyto sloučeniny mohou být rovněž použitelné při léčení nebo prevenci atropie pokožky a stárnutí pokožky včetně stárnutí způsobeného světelným zářením.
Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny mají pouze malé tendence vyvolávat při nepřetržitém podávání hyperkalcemii, dá se očekávat, že budou velkým přínosem při dlouhodobém léčení hyperparatyreoidismu (zejména sekundárního hyperparatyrcoidisrnu souvisejícího s poraněním ledvin) a při podpoře osterogeneze a léčeni osteoporózy.
Sloučeniny podle vynálezu lze použit v kombinaci s dalšími farmaceutickými látkami. Při prevenci rejekce štěpů a reakce mezi štěpem a hostitelem lze použiti sloučenin podle vynálezu výhodně zkombinovat, například s použitím cyclospormu A.
Sloučeniny obecného vzorce I lze konvenčně připravit z 2()S~ (4-methylfenylsulfonyloxymethyl) -de-A,B-pregnan- (8S) olu (B. Lythgoe, D.A. Roberts a I.. Watc-rhouse, J. Chem · Soc. Perkin. I, (1977), 2608-2612) způsobem, který vyjadřují reakční schémata 1 a 2.
• « ···· · » · ··· ·· ·· ·· «··· ·
Přípravu výhodných sloučenin obecného vzorce III a II, ve kterých Q znamená CH?-C—C-CH2, resp. CsC-c-t-CR^ vyjadřují reakční schémata 3 a 4.
V popisu přihlášky vynálezu jsou použity následující standardní zkratky:
18-koruna~6 - 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan;
DMF - N,N-dimethylformamid;
F.t = ethylenový radikál;
HF = 5% fluorovodík ve směsi acetonitrilu a vody (7 ; 1, obj./obj.);
LAH = hydrid líthnohlinitý;
Me - methylový rřidikál;
NMR = nukleačně magnetická rezonance;
PDC = pyridiniumdichromát;
PPTS = pyridiniumtoluen-4-sulfonát;
Pr = propylový radikál;
r.t. 777 pokojová teplota;
TBAF = trihydrát tetra-n-butylamoniumfluoridu;
IBDMS - terč.-butyldimethylsilyl;
THF - tetrahydrofuran;
THP - tetrahydrO“4H-pyran-2-yl;
ΤΜΞ - trimethylsilyl;
TsO = toluen-4-sulfonyloxy.
• · ·
Reakční schéma 1
Syntéza sloučeniny 805
Sloučenina 801
Sloučenina 802
Sloučenina 805
ÓH
Sloučenina 804
ť 0 Z Γ | lámky pro reakční schéma | 1 | |
a) | LAH/T!iF/ref lux/2 5 hod | ||
b) | Pb(OAc)4/benzen/pyridin/hv/150C/3,5 hod | ||
c) | BF?. Et;.O/Ac2O/-25 až 25 | °C/1 hod | |
d) | KOH/MeOH/voda/reflux/5 | hod | |
e) | T B DM S C1 / i m i d a z o 1 / DM Γ / 2 | 5°C/ó hod | |
Syntézy sloučenin 801 | až 805 jsou popsány | v přípravách |
Reakční schéma 2
Sy-t.éza s 1 oučeníny obecného vzorce I
Sloučenina 805
OH 0
Q a R mají výše definovaný význam.
Y - TMS nebo THP
Y' - H nebo THP • · • «·« • *4 · · 4 4 β » · 4 · 44 • •44 « ·« • · >4 44 ·4 4 4«· 4*
Poznámky pro reakční schéma 2
a) KH/18-koruna-6/VII (viz ní že)/THF/0-30°C/0,1 až 5,0 hod
b) zbavení alkoholových skupin ochrany například pomoci HF/ethylacetát_/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60 °C/20 až 200 min
c) PnC/CHiCl^/r . t./1 až 50 hod
d) TMSCl/EtN(2-Pr)2/CH2Cl2/0 až 30°C/0,2 až 6,0 hod
e) cf. E.G. Baggiolini, J.A. Iacobelli, B.M Hennesy, A.D. Batcho, J.F. a M.R. Uskokovič, J. Org. Chem., 51, (1986) 3098 až 3108
f) zbaveni všech alkoholových skupin ochrany například pomocí „HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo
TBAF/THF/60°C/20 až 200 min a/nebo PPTS/EtOH/50°C/20 až 200 min.
φ · ♦ φ
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce III
Reakční schéma 3 (OC.ih-OOCHJ
Sloučenina 805
Sloučenina 807, R nie t. h y .1 • · φ ♦ φ · · · φφφφ φ · · φ* φφ φ* **·*
Sloučenina 806
c)
--->- Obecný vzorec III
Sloučenina 808, R - cLhyl
R má stejný význam jako v reakčnírri schématu 2.
• · ·
• v « ·
Poznámky pro reakční schéma 3
a) terč.-BuOK/18-koruna-6/3-bromo-l- propyn/THF/r.t./21 hod
b) n-butyl1ithium/2,2-dialkyloxiran/BF3 . Et;0/-78°C až
r. t.. /1 až 5 hod
c) HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60°C/20 až
200 min.
Syntézy sloučenin 806 až 808 jsou popsány v přípravách
71, 42 a 67.
• 4 • liti 4 4 · · ·44 • 4 · 444 * » 9 4*444
4 · 4 4 4 *4 4* *4 *· 44 4444 4444
Reakční schéma 4
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce 11 (O = OC-CH2-CH2-)
Sloučenina 805
S1 o u č e n i n a 810
jpr>-j í '-tejný význam jako v reakc.mn· schématu 2.
• Φ ·· ·ι *· ·· «· • · ♦ · · ♦ · ···« • · · ·· · · · · · ·· • · · ♦ · * · · · *·· * · • · · · ♦ · · · · · •· ♦· ·· «··· *«
Poznámky pro reakčni schéma 4
a) KH/18-koruna-6/3-bromo-l-propen/THF70 až 30°C/18 min
b) ozón/CH2Cl2/MeOH/-7 0 °C/20 min
c) NaBHj/THF/MeOF/O 0C/35 mm cl) TsCl/pyridin/O °C/4 hod
e) H-CmC-CPx (OY)/n-butyl1 ithium/dioxan/900C/10 až 50 hod.
Syntézy sloučenin 809 až 812 jsou popsány v přípravách až 75.
Sloučeniny obecného vzorce VII, YO-CR2-Q-X:
Sloučenina | Obecný vzorec | Odkazy |
701 | TmSO-C(Pie)2(CH?) | WO90/09991 |
70 2 | ΤΜΞΟ-C(Et)2(CH2)3Br | WO89/10351 |
703 | THPO-C(Et)?C-CCH2Br | WO95/02577 |
7 04 | THPO-C (F'e) 9-mC6HdCH2Br | WO91/09G41 |
70 5 | TEPO-C(Et)2-m-C6H,CH?Br | WO91/09841 |
7 0 0 | TPISO-C(Me)2(CH2)3»r | WOG 9/103 51 |
70 7 | TMSO-C (Et) ? (CH2) λΒ1' | V;O9 0/09991 |
7 0 G | THBO-C(Píe) p-CřHZ;CH?Br | W091/09Gm |
710 1 | TFIPO-C (Me.) ?CH-CHCH2Br | |
713 | THPO-C(Me)2C-CCH7Br | WO95/02577 |
7 14 | TPÍSO-C (Mc) -> (CH-J rBr Z Z J | W090/09991 |
• · · • » · 9
1« · »9 •♦ · V •· · • ·· · • ·· ·♦ ·<·· ti
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které se využívají při léčení výše popsaných lidských a zvířecích chorob.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I (dále označované jako účinná složka) pro dosažení terapeutického účinku se bude samozřejmě lišit v závislosti na příslušné sloučenině, způsobu podáni a pacientovi, který má být ošetřen. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány parenterálně, intraartikulárně, enterálnČ nebo topickými způsoby. V případe enterálního podání se dobře absorbují, takže tento způsob podání lze považovat za výhodný v případě léčení systémových poruch. Při léčení kožních chorob, například lupenky, nebo očních nemocí je výhodná topická nebo enterální forma podáni.
Při léčeni respiračních chorob, například astmatu, jc výhiodná forma aerosolu.
I když je možné účinnou složku podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné, pokud je tato složka součástí farmaceutické formulace. Běžně účinná složka tvoří 0,1 ppm až 0,1 hm. % formulace.
Výraz „dávková jednotka znamená jedinou dávku, která může být podána pacientovi a se kterou lze snadno manipulovat a balit ji. Touto jednotkovou dávkou se rozumí fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující
buď účinnou složku | jako | ta kovoví | nebo směs této | účinné |
složky s kapalnými | nebo | pevnými | larma o e u t i c. k ými | ředidly |
nebo nosiči. |
Formulace, jak pro ošetření veterinární, tak pro ošetření lidí podle vynálezu, obsahují účinnou složku spolu
• · | 9 · | · | * | • » | * 9 |
• w | • | * ♦ | • · | « « | * to |
• to | • 44 | • · | • | v · | 4 4 |
• to | • ♦ | · · | « · | 4 · to | • to |
• « | 4 · | • | • | • | 4 A |
• · | • to | • to | • •toto | > | • 4 |
s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s alespoň jednou další terapeutickou složkou. Použitý nosič musí být „přijatelný” ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami formulací a nesmi být dráždivý pro příjemce.
Tyto formulace zahrnuji formulace vhodné pro orální, rektální, parentcrální (včetně subkutálního, intramuskulárního a intravenózního podání), intraartikulární a topické podání. Formulace mohou být běžně přítomny v dávkové jednotkové formě a lze je připravit libovolnou metodou, dobře známou v oblasti faramcie. Všechny tyto metody zahrnují smísení účinné složky s nosičem, který tvoří alespoň jednu doplňkovou složku. Zpravidla se formulace připravují rovnoměrným a dokonalým zavedením účinné složky do kapalného nosiče nebo jemně rozptýleného pevného nosiče, popř. do kombinace obou těchto nosičů a následně, pokud je to nutné, vytvarováním produktu do požadovaného tvaru.
Formulace podle vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou mít formu diskrétních jednotek, například kapslí, oplatek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky; formu prášku nebo granulí; formu roztoku nebo suspenze ve vodné nebo bezvodé kapalině; nebo formu emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být rovněž podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasLy.
Tabletu lze vyrobit lisováním nebo tváření účinné složky, případně s alespoň jednou doplňkovou složkou, v tvářecí formě. Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky ve volně tekoucí, formě, například v prášku nebo granuli, případně smí seně s pojivém, mazivem, inertním ředidlem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním * · • 9 »
• A A»» • A »A • ♦ ·A * A · Ί
A · AA •· AA
A A · AA
A A*
W A ·· činidlem ve vhodném stroji. Tvářené tablety lze vyrobit tvářením směsi práškové účinné složky a vhodného nosiče zvlhčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném stroji.
Formulace pro rektální podání mohou mít formu čípků obsahujících účinnou složku a nosič, například kakaové máslo, nebo formu střevního nálevu.
Formulace, vhodné pro parenterálni podání, zpravidla zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které mají výhodně stejný osmotický tlak jako krev příj emce.
Formulace, vhodné pro intraartikulární podání, mohou mít formu sterilního vodného přípravku účinné složky, který může mít mikrokrystalickou formu, například formu vodné mikrokrystalické suspenze. Pro účinnou složku podle vynálezu, určenou jak pro intraartikulární, tak pro oční podání, mohou být rovněž vhodné 1iposomové formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy.
Formulace vhodné pro topicdcé podáni včetně ošetření očí zahrnují kapalné nebo polopevné přípravky, například lotiony, gely, mazání, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, například krčmy, masti nebo pasty; nebo roztoky, popřípadě suspenze, například kapky.
Kromě výše popsaných složek mohou formulace podle vynálezu rovněž zahrnovat alespoň jednu další složku, například ředidlo, pufr, aromatická činidla, poj iva, povřenove činidla, zahuč ťovad1 a, maziva, konzervačn i látky, například methyl hydroxybenzoát (včetně antioxiclantů) , emulgační činidla, apod. . Kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny, které • » *· * t · 9 · ·· • · * ·««· * « · ♦ « ·»«· * · · · ♦·· « · · · · * * · < · · ♦ * * ««·· · · » ♦ · · ·♦ «· «« ···· ·· *·
se zpravidla aplikují patologických stavů. | při | léčení | výše | zmíněných |
Vynález se dále týká | způsobu | léčení | pacientů | trpících |
některým z výše uvedených patologických stavů, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo v kombinaci s alespoň jednou další terapeuticky účinnou sloučeninou, zpravidla podávanou při léčeni uvedených patologických stavů pacientovi, který toto léčení potřebuje. Léčení pomoci sloučenin podle vynálezu a/nebo pomocí dalších terapeuticky účinných sloučenin lze provádět současně nebo v určitých časových intervalech.
Při léčeni systémových poruch činí denní dávky sloučeniny obecného vzorce I 0,1 až 100 pg, výhodně 0,2 až 20 pg. Při topickém léčení kožních chorob se aplikují krémy, lotiony nebo masti obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce 1. Při topickcm použiti se aplikují oční masti, kapky nebo gely obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce I. Orální kompozice mají výhodně formu tablet, kapslí nebo kapek obsahujících 0,05 až. 50 pg/g a výhodně 0,1 až 25 pg/g sloučeniny obecného vzorce I na dávkovou jednotku.
P ř i k 1 ady provedení vynálezu
Vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.
Obec né po .stup y, přípravy a p ř í klady
Příkladné sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v • tabulce 1, zatímco sloučeniny obecného vzorce II až VI jsou shrnuty v tabulce 2.
>
Pro NMR (300 MHz) a 13C NMR (75,6 MHz) spektra se hodnoty chemického posunu (δ) stanovují, není-li stanoveno jinak, pro deutcríochlorof orrnové roztoky, přičemž vnitřní konstantou je tetramethylsilan (δ - 0,00), chloroform (δ = 7,25 pro ‘H NMR), nebo deuteriochloxoform (δ = 76,81 pro i3C NMR) . Hodnota pro multiplet. buď definovaný (dublet (d) , triplet (t) , kvartet (q) ) nebo nedefinovaný (m) je uvedena ve středovém bodě v případě, že nebylo stanoveno rozmezí (s - si.nglet, b - široké) .
Etherem se rozumí diethylether, který se sušil nad sodíkem. THF se sušil nad sodíkem a benzofenonem. Reakce probíhaly při pokojové teplotě, pokud není stanoveno jinak. Zpracovatelské postupy zahrnují ředěni specifikovaným rozpouštědlem (ýnak organickým reakčriim rozpouštědlem), promyLi vodou a následné solankou, vysušeni nad bezvodým MgSO4 a zahuštěni ve vakuu za vzniku -zbytku. Chromatografie se prováděla na silikagelu.
• «
Tabulka 1
Slouč. č. | Příklad č. | Obecný vzorec | Q | R |
101 | 1 | I | (CHj)t | Me |
102 | 2 | I | (CH2)3 | Et |
103 | 3 | I | c-cch2 | Et |
104 | Λ | I | «-W | Me |
105 | 5 | I | m-C6R4CH2 | Et |
106 | 6 | I | (CH2)3 | Me |
107 | 7 | T | (Ch 2)4 | Et |
108 | 8 | I | p-c6h4ch2 | Ha |
109 | 9 | I | ch2c-cch? | Et |
110 | 10 | I | ch=chch2 | Me |
111 | 11 | Ϊ | CeC(CM2)2 | Me |
112 | 12 | I | c=c(ch2)2 | Et |
113 | 13 | I | C-.CCH? | Me |
114 | 14 | I | <™2>5 | Me |
115 | 15 | ΐ | CH?CnCCH2 | Me |
v · • ·«
Tabulka 2
Slouč. č. | Přip. č, | Obecný vzorec | Y/Y' Q | R | |
2 01 | 6 | II | TMS | (ch2)4 | Me |
2 02 | 11 | II | TMS | (ch2)3 | Et |
203 | 16 | II | THP | C=CCh··. | Et |
2 04 | 20 | II | THP | m-CgHz CH2 | Me |
205 | 2 4 | II | THP | m-C6H4 cH2 | Et |
2 0 6 | 28 | II | TMS | <ce2)3 | Me |
20 7 | 33 | II | TMS | (ch2)4 | Et |
'2 0 8 | 38 | II | THP | P-C6H4CH-2 | Me |
210 | 4 6 | T T | THP | ch=chch2 | Me |
211 | 50 | II | THP | CsC(CH2)2 | Me |
212 | 54 | n | THP | c-c(CH2)2 | Et |
213 | 58 | II | THP | CsCC’H2 | Me |
214 | 62 | II | TMS | (C-ri2)5 | Me |
301 | 7 | III | H | (OH 2 ) /. | Me |
302 | 12 | III | II | <ch 2)3 | Et |
3 03 | .1.7 | III | THP | c=cch2 | Et |
3 04 | 21 | III | THP | m-C6H.CH2 | Me |
3 05 | 2 5 | 111 | THP | n-C6H4CH2 | Et |
3 06 | 2 9 | III | H | (CH2)3 | Me |
3 07 | 3 4 | III | H | (oh2)2 | Et |
3 08 | 39 | 111 | THP | p-CgH2.CH2 | Me |
3 0 9 | 4 3 | 111 | H | CH2C=CCH-? | Et |
3 10 | 4 7 | III | THP | ch-chch2 | Me |
3 2.1 | 51 | 111 | THP | C-C(CH2)2 | Me |
3 12 | 5 9) | 111 | THP | feCICH,), | Et |
3 1 3 | c. Ci | III | THP | C~CC.’H-> z: | Me |
314 | C3 | III | Π | (CH2h, | Me |
315 | 68 | III | H | CHpCl-CCip | Me |
• *
Tabulka 2 (pokračování)
Slouč. č. | Příp. č. | Obecný vzorec | Y/Y' | Q | R |
4 01 | 8 | IV | H | (ch2)4 | Me |
402 | 13 | IV | H | (C'H2)3 | Et |
403 | 1Θ | IV | THP | C=CCH? | Et |
4 04 | 22 | IV | THP | n>-C6H4CH2 | Me |
4 05 | 26 | IV | THP | CH2 | Et |
406 | 30 | IV | H | (ch2)3 | Me |
4 07 | 3 5 | IV | H | (CH2)λ | Et |
4 0 8 | 40 | IV | THP | p-C6H4CH2 | Me |
4 09 | 44 | IV | H | CH2CsCCH? | Et |
410 | 48 | IV | THP | ch=chch2 | Me |
411 | 52 | rv | THP | csc(ch2)2 | Me |
412 | 56 | IV | THP | teC(CH2)2 | Et |
413 | 60 | IV | THP | c=cch2 | Me |
414 | 64 | IV | H | (ch2)5 | Me |
415 | 69 . | IV | H | ch2c=ocii2 | Me |
501 | 9 | v | - | (oh2)4 | Me |
502 | 14 | v | - | (CH2)3 | Et |
506 | 31 | v | - | (CH2)3 | Me |
50 7 | 36 | v | - | (C’112) 2. | Et |
509 | 76 | v | - | ch?c-cch2 | Et |
514 | 65 | v | - | <CI,2> :i | Me |
515 | 77 | v | cii2c-cch2 | Me |
Tabulka 2 (pokračováni
Slouč. č. | Příp. č , | Obecný vzorec | Y/Y' | Q | R |
601 | 10 | VI | TMS | (CH2)4 | Me |
6 02 | 15 | VI | TMS | (Ci:2)3 | Et |
603 | 19 | VI | TEP | c=cch2 | Et |
6 04 | 23 | VI | THP | in- C/H,CH □ 4. Z. | Me |
605 | 2 7 | VI | THP | m-C6H4CH2 | Et |
606 | 32 | VI | TMS | (CH2)3 | Me |
607 | 37 | VI | TMS | (ch2)4 | Et |
608 | 41 | VI | THP | Ρ'Α¥Η2 | Me |
609 | 45 | VI | TMS | CH2Cr=CCII2 | Et |
610 | 4 9 | VI | THP | ch-chch2 | Me |
611 | 53 | VI | THP | CoC (CH2)2 | Me |
612 | 57 | VI | THP | CBC(CH2)2 | Et |
613 | 61 | VI | THP | CeCCH2 | Me |
614 | 66 | VI | TMS | (ch2)5 | Me |
615 | 7 0 | VI | TMS | CH2CeCCH2 | Me |
Příprava 1: 2 O-methyl-cÍe-A,B-pregnan- (8S) -ol, sloučenina 801
Roztok 20S- (4-met.hylf enylsuif onyloxymethyl) -de-A,Bpregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D.A. Ptoberts a I Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin I, (1977), 2608-2612) (0,51 g) v bczvodém THF (5 ) se vařil pod zpětným chladičem pod argonem společné s J,AH (0,10 g) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs propláchla kapkami vody a zpracovala výše popsaným způsobem (ether). Olejový zbytek se chromatografíčky analyzoval na silikagelu za použití eluční
4* soustavy, tvořené směsi ethylacetátu a poutánu 1 : 2, a poskytl titulní sloučeninu.
’H NMR: 0,84 (d,3H), 0,91 (d,3H), 0,93 (s,3H), 0,90 až
1,92 (m,13H), 1,98 (m, 1H) , 4,07 (m,lH).
Při prava 2 : 8S, -epoxy-20 - methyl--de-A, fi-pregna n_, sloučenina 802
Sloučenina 801 (1,7 g) se rozpustila v benzenu (600 ml) a pyridinu (4 ml) a do této směsi, se pod argonovou atmosférou přidal tetraacetát olovnatý (19,3 g) (cf. D.F. Maynard, A.W. Norman a W.H. Okamura, J. Org. Chern., 57, (1992), 3214-3217). Reakční směs se na 3 hodiny a 45 minut vystavila UV záření, generovanému 700 W rtuťovou lampou Hanau TG, přibližně při 15°C. Reakční směs se přefiltrovala a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se smísila se směsí ethylacetátu a pentanu 1 : 3, přefiltrovala, a po chromatografickém čištěni na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a pentenu (1 : 3) poskytla titulní sloučeninu.
NMR: 0,85 (d, 3H) , 0,91 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m, 1.311) , 3,70 (m,2II), 4,14 (d,lH).
Připrava 3 : 8 S, -diacetoxy-20-methyl-de-A,B-pregnan, sloučenina 803
Rórtriflu.oridetherát (26,4 ml) se přidal pod argonem při teplotě -25°C až -20°C do roztoku sloučeniny 802 (2,2 g) v anhydridu kyseliny octové (200 ml). V míchání se pokračovalo dalších 30 minut při. -20°C a 15 minut při pokojové teplotě. Směs se vlila do ledově studeného nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Po jednohodinovém mícháni se vodná (3 x 300 ml).
Sloučené • to fáze extrahovala etherem etherové fáze se promyly vodou (200 mí) a solankou (250 ml ) , vysušily nad síranem.
horečnatým a zbavily rozpouštědla ve vakuu.
Chromatograf ie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (1 : 4) poskytla titulní sloučeninu.
NMR: 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 2,01 (d, 3H), 2,06
111) ,
4,90 (m,1H).
Připrava 4 : 2Q-mcthyl-de-/LB-pregnan-8R, 18-diol, sloučenina 804
Sloučenina 803 (3,0 g) se rozpustila v methanolu (50 ml) a přidal se vodný roztok (20 ml) hydroxidu draselného (2 g). Po šesti a půl hodinovém míchání při 65°C se reakční směs přefiltrovala přes silikagel. Filtrát se odpařil vc vakuu do sucha a chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (2 ; 1) poskytla titulní sloučen inu.
Mi NMR: 0,88 (d, 3 H) , 1,04 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,
14H), 2,33 (m, III) , 3,62 (m,2H), 3,67 (m,ÍH).
P ř i p1 r a v a 5 : | 8R - terč. -tu.it yldirric thy ls i 1 yoxy-2 0methyl·“de-Λ,B-pregnan-18-ol, sloučenina 805 |
Sloučenina 804 (1,3 g), imidazol (1,0 g) a terč, butyldimethylsilylchlorid (1,1 g) se míchal v bezvodém DMF (54 ml) čtyři hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zpracovala obecně popsaným způsobem (ether). Zbytek se chromatograiicky čistil na silikagelu za použití etheru a pentanu (1 : 4) a poskytl titulní sloučeni nu.
♦· ·· ♦♦ ·· 99 tt
9 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 9 9 9 » · · *9 • · 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9«· }Η NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,85 (s,9H)0,85 (d,3H) ,
1,02 (d,3H), 0,90 až 1,98 (m,13H), 2,29 (m, 1H) ,
3,52 až 3,70 (m,3H).
Obecný postup 1; AIkylacc sloučeniny 805 sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce II
Sloučenina 805 (0,25 g) a sloučenina obecného vzorce VII se rozpustily v bezvodcm THF (5 ml) pod argonovou atmosférou a do tohoto roztoku se přidal hydrid draselný (0,23 ml 20% olejové emulze). Po 5 minutách se přidal roztok 18-koruna-6 (200 mg) v bezvodém THF (2 ml). Po 20 minutovém mícháni, při pokojové teplotě se reakční směs rozdělila mezi vodu (50 ml) a ether (50 ml). Etherická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušila nad síranem horečnatým. Zbytek po odpařeni rozpouštědla ve vakuu se chromatografleky čistil na silikagelu za použití etheru a pentenu (1 : 10, obj./obj.) a poskytl sloučeninu obecného vzorce II.
Obecný postup 2: | Zbavení ochranných skupin sloučenin obecného vzorce II nebo |
VI pomocí HF a jejich pře vedeni, na odpovídá j ící sloučeniny obecného
Do roztoku sloučeniny obecného
II nebo VI (0,05 mmolu) v ethylacetátu (0,25 ml.) argonem a za stálého míchání přidal acetonitril (1, C ml) a následne
5% roztok kyseliny fluorovodíkové ve .směsi acetonitri lu a vody (7:1, 0,8 ml). V mícháni se p o kračovalo další c h
···· minut za pokojové teploty. Potom se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a reakční směs se zpracovala výše popsaným obecným způsobem (ethylacetát). Zbytek se chromatograficky čistil (ethylacetát nebo směs ethylacetátu a hexanu nebo pentar.u jako eluční činidlo) a poskytl sloučeninu obecného vzorce III nebo I.
Obecný postup 3: Oxidace sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce IV
Roztok sloučeniny obecného vzorce III (0,5 mmolu) a PDC (1,5 mmolu) v dichloromethanu (15 ml) se míchal 24 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se zpracovala výše popsaným způsobem (dichloromethan). Chromatografie ethylacetátcm a pentanem (1 : 3) poskytla sloučeninu obecného vzorce IV.
Obecný postup 4: Ochrana hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce IV (Υ'^-ίΙ) z a vzniku s 1 oučen.i.ny obecného vzorce V
Roztok sloučeniny obecného vzorce IV (Ύ' = h) (0,4 mmolu), N-e Lhyld.i. i sopropylarninu (0,8 mmolu) a trimethylsilylchloridu (0,8 mmolu) v dichloromethanu (4 m]) sc míchal 140 minut. Reakční směs sc rozfázovala mezi dichloromcthan (30 ml) a fosfátový pufr (30 ml, pH 6,5). Organická fáze se promyla solankou (30 ml) a vysušila nad síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla sc zbytek
al chromatograficky čistil na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a pentanern (1
4) a poskytl sloučeninu obecného vzorce V.
Obecný postup 5: Sloučení 3S- (1Z, 3α, 5β) ] - [2 - [ 3,5~bis (tbutyldimethylsilyoxy)-2-mcthylencyklohoxy1i den]ethy1d i f e n y1f o s f i n]oxidu se sloučeninou obecněho vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
V tomto případě se použila metoda, kterou popsal E.G.Baggiolini, J.ft. Iacobelli, B.M. Hennessy, A.D. Batcho, J.F.Šeřeno a M. R. Uskokovič, J. Orch. Chem., 5_1, (1986)
3098-3108.
Obecný postup 6: | Adice 2, 2-dialkyloxiranu na sloučenině 806 za vzniku sloučeniny 807 nebo 808 |
Do roztoku | sloučeniny 806 (0,21 g) v bezvodém THE |
(2 ml) se při -78°C pozvolna přidal roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 0,21 ml). Po 40 minutovém mícrián.í při -78°C se přidal bórLrifluoridetherát (0,050 rul) a v míchání se pokračovalo dalších 10 minut. Po uplynutí Léto doby se přidal roztok 2,2-dialky.l oxi ránu (alkyl = methyl nebo ethyl) (0,42 mmolu) v bezvodéin THF (2 ml) a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu při pokojové teplotě. Dále následovalo přidání nasyceného roztoku chloridu amonného a zpracováni ethylacetátem. Chromatografie poskytla požadovanou sloučeninu 807 nebo 808.
4 · · 9 9 9 4 9 ·· t • 4 · · Φ · 4 4 4 ··
4 4 4 4 · · 4 44*4
44 44« 4 4 4 44444
4444 444444
44 4* 4«·* ·ν«4
Obecný postup 7: | Reakce sloučeniny 812 se sloučeninou obecného vzorce -C=C-CR?(OY) za vzniku určitých sloučenin obecného vzorce II |
Do roztoku sloučeniny obecného vzorce -C=C-CR2(OY) (2,2 mmoly) v bezvodém dioxanu (6 ml) se při 5°C přidalo n-BuLi (1,4 ml, 1,5 M) v hexanu. Po 30 minutovém míchání při 5DC a jednohodiriovém míchání při pokojové teplotě se přidal roztok sloučeniny 812 (0,28 g) v dioxanu (3 ml) a směs se míchala 2 dny při 90°C. Po zpracování cthylacetátcm a chromatografií používající jako eluční soustavu směs etheru a pentanu (1 : 10) poskytla sloučeninu obecného vzorce II.
P ř i p r a va 6: S1o učeni na 201
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 701. Chromatografleká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.) .
’H NMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,10 (s,9H),
0,81 (d,3H),
0,87 (s,9H), 0,98 (d, 3H) , 1,19 (s,6II), 0,90 až
J , 95 (m,18H), 2,27 (m,1H), 3,17 (d,lH),
írr·. Wi
Přípra v a 7 : S loučenina _ 3 01
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 201. Chromatografická eluční soustava: ethylacetát..
v ·· ·· ·· ·· • · · · · « * · · · · · · · • ·« · · · « * · « · · · · · · • · «* »· ·«·· ;Η NMR: 0,84 (d, 3 H) , 1,00 (d,3H), 1,21 (s,6H), 0,85 až
2,10 (m,20H), 3,31 (m,lH), 3,20 (d,1H) , 3,31 (m,3H), 3,72 (m,1H).
Přípra v a _ Slouče n i n a 4 01
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 301.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,86 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,3H), 1,21 (s,3H), 1,10 až 2,40 (m, 19H) , 2,45 (m, 1H) , 3,12 (d,lH), 3, 28 (m,3H) .
Příprava 9: Sloučenina 501
Obecný postup 4 .
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 401.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1: 4 (obj./obj.) .
'H NMR: 0,08 (s,9H), 0,84 (d, 3H) , 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,10 až 2,40 (m, 18 H) , 2,47 (m,1H), 3,06 (d, 1 H) , 3,24 (m,3H).
Příprava 10:
Obecný postup 5.
Sloučenina 601
Výchozí sloučenina V: sloučenina 501.
Chromatografická elučni soustava:
etát/pentan
1: 10 (obj·/obj.) .
1! NMR: 0,06 (m,12H), 0,08 (s, 9 H) , 0,83 (d,3H), 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s,9H), 1,02 (d, 311) , 1,18 (s,6H), 1,00 až 2,10 (m, 1911; , 2,21 (dd, 1H) , 2,46 2,85 (m, 1H) , 2,99 • 4 · · φ · · « • · · · · · · * ♦ · φ · φ ♦ · • to · · * · · · φ · (d,1Η), 3,08 (d,lH), 3,24 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,37 (m,1H),
4,84 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,98 (d,1H), 6,24 (d,lH).
Připrava 1.1 : S1 oučeniria 202
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 702.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:10 (obj./obj . ) .
1H NMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,08 (s,9H), 0,81 (t,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,98 (d,3H), 0,90 až 1,95 (m,20H), 2,27 (m,1H), 3,12 až 3,35 (m,4H), 3,68 (m,lH).
Připrava 12: Sloučenina 302
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 202.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Úl NMR: 0,84 (d,3H), 0,86 1,00 (d,3H) , 0,85 až
2,10 (m,22H), 2,30 (m,lH), 3,15 až 3,40 (m,4H), 3,71 (m,1H) .
Příprava 13j_ Sloučenina 402
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 302.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,80 až 0,90 (m, 911) , 1,02 (d,3H), 1,15 až 2,50 (m,22H), 3,10 až 3,40 (m,4H).
• * · · A « * «·«· ·«··· * · A A A « « ······ A A ··* * « • A A · · A « * A * ^2 ·· ·· ·· *··· ·· ·· | |
Příprava 14: | Sloučenina 502 |
Obecný postup 4. Výchozí sloučenina IV: sloučenina 402.
Chromatografícká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.) .
ΤΗ NMR: 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,40 (m,20H) , 2,48 (m,lH), 3,04 (d, 1H) ,
3,23 (m,3H).
Příprava 15: Sloučenina 602
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 502.
Chromatografická elučni soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
XH NMR: 0,05 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,83 (d,3Il), 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s,9H) , 1,02 (d,3H) , 1,00 až 2,12
2,21 (dd,lH)r 2,46 (m,2Hj, 2,85 (m,lH), 2,98 (d,lH), 3,09 (d,lH), 3,22 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,36 (m,UI),
4,84 (m,lH), 5,16 (m, 1H) , 5,98 (d,lH), 6,24 (d,1H) .
Příprav a 16 : Slouč enina 20’3
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina Vil: sloučenina 703.
ChromáLografická elučni soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 0,81 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,90 až 1,95 2,27 (m,1H), 3,2 6 (dd,lH),
3,46 (m,2H), 3,64 (m, 1H) , 3,93 (m,lH), 4,13 (ra,2H), 5,03 (rn, 1 H) .
· | *4 | • 1 | 9 f | 4 | • t | ||||
* | T | • | • | 4 | 4 W | 4 | • | • | |
« | • | • * | t | • | 4 | * · | 4 · | ||
• | * | 4 4 | • · | * * | • 4 · | 4 | • | ||
• | * · | • | • | 4 | 4 | 4 | 4 | ||
4 4 | • * | * ♦ 4 4 | • · | 4 4 |
Příprava 17: Sloučenina 303
Obecný postup 2 .
Výchozí sloučenina II: sloučenina 203.
Chromatografleká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (ob-] . /obj . ) .
‘H NMR: 0,84 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,32H), 3,29 (m,lH), 3,34 (d,lH), 3,48 (m,2ll), 3,73 3,94
4,13 (m,2H), 5,06 (m,1H).
Příprava 18: Sloučenina 403
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 303.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.) .
‘H NMR: 0,86 (d,3H), 0,95 (t,3H), 0,96 (t,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,60 (m,23H), 3,16 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) ,
3,50 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 4,03 (d,lH), 4,15 (d, 1H) , 5,01 (m, 1H) .
Připrava 19p S1oučenina 60 3
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 403. Chromatoqrzif í cká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
H | NMR: | 0,05 (m,12H), | 0,8 4 | (cl,3H), 0,86 ( | s,9H), 0,8/ | ||
(s, 9H) , | 0,94 | (t.,3H), 0,95 | (t,3H) | , 1,01 | (d,3H), | 0,90 | až 2,12 |
(m,23H) | , 2,20 (dd,lH), | 2,45 | (m,2H), | 2,8 4 | (m,lH), 3,18 | ||
(m,2H) , | 3,47 | (m,lH), 3,92 | (m, 1H) | , 4,06 | (m,2H), | 4,18 | (m,1H), |
·· | • v | ·· *· «1 | • c | ||
• | ♦ | • « | • · · · · | • a | |
« | * | »♦· | • · · · | • « | |
• | • | * · · · | • · · ♦ | * · | |
• | « | • · · | • · · | • « | |
Htl ·* | *· | ||||
34 |
4,37 (m,lH), 4,84 (ιη,ΙΗ), 5,01 (m,lH), 5,17 (m,lH), 5,99
P ř i prava 20j_ Sloucenina 20 4
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 704,
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj . /'obi . ) .
NMR: 0,01 (m,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 1,01 (m,3H), 1,50 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80 až 1,95 (m,18H),
2.34 (m,lH), 3,26 až 3,45 (m,3H), 3,66 (rn, 1H) , 3,95
4.35 až 4,50 (m,3H), 7,18 (d, 1H) , 7,28 (t,lll), 7,36 (d,lH) ,
7,40 (s,lH).
Příprava 21: Sloučenina 30_4
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 204. Chromatografická eluční soustava: ethylacetál/pentan 1:1 (obj./obj,).
hl NMR: 0,84 (d,3H), 1,03 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 0,90 až 2,07 (m,19H), 2,36 3,25 až 3,45
3,68 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,33 až 4,52 (m,3H), 7,17 (d, 1H) , 7,29 (t,lH), 7,36 (d,lH), 7,41 (m, .1H) .
P ř i pra véi 2 2y
S1oučenina _404
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 304.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan ·«* ··*« f · · · • ♦ · ·· v · · * · · · • · · ··« · · « · · · · · ♦ * r · ♦·· · ♦ ·
3 5 | · | e · · · | 5 i · · · · | ||
ςΗ NMR: | 0, 85 | (d,3H), 1,05 | (m,3H), 1,51 | (S,3H), | 1, 67 |
(s,3H), 1,20 | až | 2,45 (m, 18 H) , | 2,53 (m, 1H) | , 3,16 | (dd,1H), |
3,34 (m,lH), | 3, 39 | (rn, 1H) , 3,95 | (m,1H), 4,33 | až 4,50 | (m,3H), |
7,14 (d,lH), | 7,29 | (t,lH), 7,36 | (s,lH), 7,37 | (d,1H). |
Příprava 23: Sloučemna 604
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 404.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
'h NMR: 0,06 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,88 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,06 (m,3H), 1,49 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80 až2,00 (m,18H), 2,08 (ιη,ΙΗ), 2,21 (dd,lH), 2,45 (dd, 1H) ,2,56 (db,lH), 2,85 (m,Ui), 3,20 (m,2H), 3,37 (m,1H),3,95 (m,lH), 4,2 9 (rn,lH), 4,37 (m,4H), 4,83 (m, 1H) , 5,16 (m,1H),
5,99
6,23 (d,1H), 7,14 (d,1H),
7,26 (t,lH), 7,33 (d, 1H) , 7,33 (s,lH)
Příprava 24: Sloučenina 205
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 705.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně et.her/-pentan 1:4 (obj./obj.).
ďl NMR: 0,00 (m, 611) , 0,61 (t,3H), 0,76 (t,3h), 0,81 (d,3H), 0,85 (s,9H), 1,00 (m, 311) , 0,70 až 2,10 (m,22H),
2,34 (i?JH), 3,27 (d,lH), 3,38 (d,lH), 3,42 (m,JH), 3,64 (m, 1H) , 4,00 (m, 111) , 4,43 (m,2H), 4,59 (m,lH), 7,15 (d, 1H) ,
7,20 až 7,40 (m,3H).
• · * · * 9 * 9 • · 9 9 · * · * * • · 9 99* · * « ♦ ♦
9 · · · 9 9 9 «· «· · 9 9 9 9 · 99 36 | |
Příprava 25: | Sloučenina 305 |
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 205.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:2 (obj./obj.), následné ethylacetát.
NMR; 0,61 (t,3H), 0,77 (m,3H), 0,83 (d,3H), 1,01 (m,3H), 0,70 až 2,10 (m,23H), 2,35 (m, 1H) , 3,33 (m,2H),
3,43 (m, 1H) , 3,27 (d, lil) , 3,38 (d,lH), 3,42 (m, 1H) , 3,64 (π,ΙΗ), 3,68 (ni,III), 4,00 (m,lH), 4,43 (m,2H), 4,50 až 4,75 (m,1H) , 7,07 až 7,45 (m,4H) .
Příprava 26: Ξ1oučenína 405
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 305.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:3 (obj./obj.).
’ΐ-Ι NMR: 0,60 (t.,3H), 0,76 (m, 3H) , 0,84 (d,3H), 1,03
1,20 až 2,45 (m,22H), 2,52 (m, III) , 3,13 (d,lH),
3,31 (d,lH), 3,43 (m, 1H) , 4,00 (m,Hl), 4,39 (m,2H), 4,59 (rr.,lH), 7,11 (d,lH), 7,20 až 7,40 (m,3H).
Příprava 27: Sloučenina 605
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 405.
Chromatografická eiuční sousfava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
ΛΗ NMR: | 0,06 (m,12H), 0,597 (t,3H) | , 0,77 (t,3H), 0,82 | |||
íd,3H) , | 0,87 | (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,04 | (m, 3 H) | , 1,00 | až 2,12 |
ím,23H) | , 2,2 | 1 (dd, III) , 2,4 5 (dd,lH), | 2,56 | (bd,1H) | , 2,84 |
(rri., 1 h) , | 3,18 | (m,2H), 3,43 (m,lH), 3,99 | (m, 1 H) | , 4,19 | (τη, 1H) , |
4,37 (m,3H), 4,56 (m, 1Η) , 4,83 (m,1Η), 5,16 (m, 1Η) , 5,99 (ά,ΙΗ), 6,22 (d,lH),
7,11 (d,1Η), 7,20 až 7,40 (m,3Η) .
Příprava 28: Sloučenina 206
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII; sloučenina 706.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
13C NMR: 73, 6, 7 1,8, 71,2, 69,0, 58,9, 56,8, 48,3,
41,4, 36,3, 35, 1, 31,1, 29, 6, 25,7, 24 , 9, 24,3, 23,2, 22,9, 21,9, 2,4, -4,3, -4,8.
Příprava 29: Sloučenina 306
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 206.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.) .
130 NMR: 72,0, 70,8, 70,6, 69,0, 59,0, 57,1, 48 , 7,
40, 9, 35, 9, 35,0, 31,2, 29,4, 29,1, 28,2, 24,9, 23,5, 23,4 , 2 3,2, 22,0.
Příprava 30: Sloučenina 406
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 306.
Chromatografická eluční soustava: ethyl acet.át./pontan 1:1 (obj./obj.) .
13C NMR: 221,7, 71,9, 70,4, 70,2, 60, 3, 58,5, 52,8,
40,5, 40,3, 36,4, 30,9, 29, 5, 28,9, 27, 8, 24,5, 24 , 0, 23,2, 23,0, 19,5.
• 44
Příprava 31: S1ο uč e a i n a 50 6
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 406.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1: 4 (obj./obj . ) .
!?C NMR: 211,2, 73, 6, 72,0, 69,2, 60,3, 58, 4, 52, 6,
41,2, 40,4, 35, 5, 30, 8, 29,6, 29, 6, 27,5, 24,5, 2 3,7, 23,0, 22,8, 19,2, 2,4.
Příprava 32: Sloučenina 606
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 506.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:10 | (obj . | /obj . ) . | ||||||
1 | ?’C NMP | 148, | 1, 140 | , 9, 135, 0, 122,9, | 117,9, | 111,0, | ||
73,7, | 71, 9, | 71,6, | 68,1, | 67,3, 58,7, 55,4, | 49,0, | 45,9, | 44 | , 6, |
41,4, | 35,4, | 31,4, | 29,6, | 28, 6, 27,6, 25, 7, | 24,9, | 23,2, | 23 | ,1, |
21,9, | 18,1, | 17,9, | 2,4, | -4,8, -5,0, -5,3. |
P ř i p r a v a_ 33 : S_1 o učenina 207
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 707. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan : 10 (obj./obj . ) .
Příprava 34: Sloučenina 307
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 207.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan • · · · · · · ♦ · · b • · · ·« · · · ♦ · · v ·« · · · v · · · · · · · • · « · ··« · · · • · · · «· «·· · · *
Příprav a 35: Sloučenina 407
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan : 1 (obj./obj.) .
Příprava 36: Sloučenina 507
Obecný postup 4. Výchozí sloučenina IV: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.) .
Příprava 37: Sloučenina 607
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 507.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
Príprava 38: Sloučenina 208
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 708. Chromatografická eluční soustava: etner/pentan 1:10 (obj./obj.).
• · · · · « > « · · · k · · 4 · · » 9 * · · · ·
• · · · · · · · · *3 ·♦ ·♦ ···· ·« »4 40 | |
Příprava 39: | Sloučenina 308 |
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 208.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
Příprava 40: Sloučenina 408
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 308.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát./pentan 1:1 (obj./obj.) .
Příprava 41: Sloučenina 608
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 408. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1: 4 (obj./obj.) .
Příprava 42:
8R-terč, -butyldimethylsílyloxy-20methyl-18-(5-hydr oxy-5-methyl-hex-
2-yn-1-yloxy)-de-A,B-pregnan (sloučenina 801) b c c n ý p o s t u p 6 .
Výchozí materiál: 2,2-dimethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:2 (obj./obj.), následně ether.
□ r'· )
- - t r
o l nC NMR: 82,6, 7 9,4 , 7 1,2, 69,8, 67,8,
23,1, 22,9, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.
« to « to to * • toto*
toto toto ·· toto·» ·* ·· 41 | |
Příprava 43: | Sloučenina 309 |
Obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 807.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
Příprava 44: Ξ1oučenina 4 09
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 309,
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
Příprava 45: Sloučenina 609
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 4 6: Sloučenina 210
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 710. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:4 (obj./obj.).
Příprava 47 : Sloučenina 310
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 210.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan • Φ » φ · 4 • · · ·
4
Φ 4
Příprava 48: | Sloučenina 410 |
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenir | 'ia 111: sloučenina 310. |
Chromá t og r a f i c k á | eluční soustava: ethylacetát/pentan |
1:1 (obj./obj.).
Příprava 49: | Sloučenina 610 |
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 410.
Chromatografická 1:10 (obj./obj . ) . | eluční soustava: ether/pentan |
Příprava 50: | Sloučenina 211 |
Obecný postup Ί.
Výchozí sloučenina: 3-methyl-3-(tetrahydropyran-2yloxy) -1-but.-] n.
Chromatografická | eluční soustava: ether/pentan |
1:20 (obj./obj . ) .
Příprava 51: | Sloučenina 311 |
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina 1T: sloučenina 211.
Chromatografická eluční soustava: ethyl acetát/pent.an
1:1 (ob^./obj . ) .
• · 4 · 4 « · · · 44 · • · 4 4 · 4 · * ····* • · · · 4 · ·44 • · 44 44 4444 4···
Příprava 52: Sloučenina 411
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 311.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1: 2 (obj./obj . ) .
Přúprava 53: Sloučenina 611
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 411. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 54: Sloučenina 212
Obecný postup 7.
Výchozí sloučenina: 3-ethyl-3~(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-pent-in.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:20 (obj./obj.).
Příprava 55: Sloučenina 312
Obecný postup 2.
Výchozí, sloučenina II: sloučenina 212.
Chromatografická eluční soustava: ethylacctát/pentan 1:2 (obj./obj . ) .
Příprava 56: Sloučenina 412
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina IIJ: sloučenina 312.
Chromatografická eluční soustava; ethylacetát/pentan
1: 2 (obj./obj . ) .
P ř i p r a v a 57 : Sloučenin a 612
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 412.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:10 (obj./obj.).
Příprava 58: Sloučenina 213
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 713.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:10 (obj./obj.).
13C NMR | : 95, 9, 95,9 | , 88,5, 88,4, 80,2, 71,2, 70,9, | ||||||
67, | 5, | 67,5, | 63,1, | 63,0, | 58,9, | 58,3, 56,8, | 48,1, 36,2, | 34,6, |
31, | 8, | 30,9, | 30, 6, | 30, 6, | 29,7, | 29,5, 27,7, | 25,7, 25,2, | 24,2, |
23, | 1, | 22,9, | 21 , 6, | 20,3, | 20,2, | 17,9, -4,3, | -4,8. |
Příprava 59: Sloučenina 313
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 213.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
l3C NMR | : 96, 0, 88,7 | , 80,5 | , 80,4 | , 71,1, 70,7, | , 67,8, | r | |
67,8, | 63,2, | 63,1, 59,0, | 58,5, | 5/, 1, | 48,5, 35,8, | 34, 9, | 32f |
31,0, | 30,8, | 2 9, 9, 28, 3, | 28,2, | 25,4, | Z J z 0 / Z ·ζ f O f | 23,4, | 23, |
21,9, | 20,4, | 2 0,4. |
• · · ♦ · * · · · • · · · · · ♦ · ♦ · φ • · · ♦ φ ♦ « · · φ «· • · · ♦ · · » · « · · · · φ • · · · φ · φ φ φ « ·· φφ φφ «·«· φφ φφ
Příprava 60: Sloučenina 413
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 313.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (ob3./obj.).
13C NMR: 211,3, 96, | 2, 96,2, 89, | 1, 79,8, 79,8, 71,1, |
68,0, 63,3, 63,3, 60, 5, | 5 8,7, 58, 5, | 52,6, 40,7, 35,4, 32,0, |
30, 9, 30,7, 2 9, 9, 29, 8, | 27,7, 25,4, | 23,7, 23,2, 23,0, 20,5, |
19,3. |
Připrav a 61.: Sloučenina 613
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 413.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:4 (obj./obj.) .
13C NMR | : 148,2, 140,4, 135,2, 122,8, | 118,1, | 111,0, | ||||
96,0, 88,0, | 80,4, 71,8, | 70,9, | 67,3, 67,1, | 63,1, | 58,6, | 58, | 2, |
55,4, 48,8, | 45,8, 44,6, | 35,1, | 31,8, 31,2, | 30,7, | 30,6, | 29, | |
29,6, 28, 6, | 27,5, 25, 7, | 25,2, | 23, 1, 22,9, | 21/9, | 20,3, | 18, | 1, |
17,9, -4,9, | -5, -5,2. |
P ř i p r a va 62 : Sloučenin a 21_4
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 714.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj . ).
4 •
4 4 4
Příprava 63: | Sloučenina 314 | |
Obecný postup 2. | ||
Výchozí sloučenina II: sloučenina | 214 . | |
Chromatografická | eluční soustava: | ethylacetát/pentan |
1:1 (obj./obj.) . |
Příprava 64: Sloučenina 414
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina 11I: sloučenina 314.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pcntan 1 : 1 (obj./obj . ) .
Příprava 65: | Sloučenina 514 | |
Obecný postup 4. | ||
Výchozí sloučenina IV: sloučenina | 414 . | |
Chromatografická | eluční soustava: | ethylacetát/pentan |
1 :1 (obj./obj.) . |
Příprava 66: Sloučenina 614
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 514. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 67 :
8R-terč. -buty_lclimeLhy 1 silyloxy-20~ me thyl-18-(5-ethyl-5-hydroxy-2hept.-in-1-yloxy) -dc-Zi, B-pregnan, sloučenina 808 • · · φ · φ * · φ φ φ« • · · ♦·· * « * φ · Φ * *
ΦΦΦΦ * Φ φ ··» •* ♦ · ·· ···* · · Φ φ
Obecný postup 6.
Výchozí materiál: 2,2-diethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ethcr/pentan
1:2 (obj./obj.), následně ether.
Příprava 68: Sloučenina 315
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina: sloučenina 808.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.) .
I3C NMR: 82,9, 79, 5, 70,8, 70, 0, 68,0, 59,0, 58, 8,
57,1, 48, 6, 35,8, 34,9, 34,5, 31,1, 28,6, 28,2, 23,5, 23, 4,
23,0, 21,9.
Příprava 69: Sloučenina 415
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina II.1: sloučenina 315.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan :1 (obj./obj.) .
Příprava 70: Sloučenina 615
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415. Chromatografická eluční soustava: elher/pentan 1:10 (obj./obj . ) .
·· ♦· ·» φφ «· φφφ ♦ · φ φ «φφφ • * ♦·» · φ φ φ φ φφ • ·· φφφ · · « φφφφ » • · · · · φ φ φφφ ·· 99 9· 9999 ·· 99
Příprava 71: 8R-terc.-buLyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(2-prop-in-l-yloxy)-deΑ,Β-pregnan, sloučenina 806
Roztok sloučeniny 805 (0,45 g), 18-koruna-6 (0,36 g) a terč.-butoxidu draselného (0,31 g) se míchal 10 minut a po uplynutí této doby se přidal 3-bromo-l-propin (0,32 g) . Po jednohodinovém míchání se přidala další část 3-bromo-lpropinu (0,32 g) a nakonec se přidal terč.-bu Lox i.d draselný (0,62 g) . Po devatenáctihodinovém míchání se reakční směs zpracovala (etherem) a pomocí chromatogra1ie za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a pentanu (1 : 20) poskytla sloučeninu obecného vzorce 806.
13C NMR: 80, 0, 73,8, 71, 1, 68,2, 58,9, 58,2, 56, 9,
48,2, 36,3, 34,8, 31,0, 27,8, 25,7, 24,2, 23,2, 22,8, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.
Příprava 72: QR-terc. -butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(prop-2-eη-1-y1oxy)-deA,B-pregnan, sloučenina 809
V tomto případě se použil obecný postup 1, přičemž
sloučenina obecného | vzorce VII | se | nahradila 3-bromo-l- | |
propenem a produktem byla | namísto | sloučeniny obecného | ||
vzorce II sloučenina | 80 9. | |||
nC NMR: 135,1, | 115,5, | 72,1, | 71, | 2, 68,7, 58,9, 56,9, |
4 8,3, 36,3, 35,1, 31, | 0, 27,8 | 2 Ί ' l f | ,2, 23,2, 22,9, 22,0, |
18,0, -4,3, -4,8.
·· toto 99 99 99 99 • · · · · · » to to to • · ··* · * · · · · to to · · · to · » φ B to·· a « · · · ·«· ·· • to *· ·· to · 4 to «· toto
Příprava 73: | 8R-terc.-butyldimethylsil yloxy-20methyl-18-(karbonylmethoxy)-de-A,B- pregnan, sloučenina 810 |
Ozón se vedl roztokem sloučeniny 809 (0,9 g) ve směsi
dichloromethanu (60 ml | ) a met hano lu (20 ml) 30 minut při |
teplotě při -70°C, EJo | uplynutí této doby již nebyla ve |
směsi detekovatelná | žádná výchozí sloučenina 809 |
(chromatografie na tenké vrstvě, ether/pentan 1 : 10 (obj./obj.). Do směsi se přidal trifenylfosfin (0,8 g) a směs se míchala 30 minut při -70°C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatograficky čistil za použití eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 : 4 (obj./obj.) a následně etherem za vzniku sloučeniny 810.
13C NMR: 201,2, 76, 7, 71,0, 70,3, 58,8, 56, 7, 48,5,
36,2, 34, 6, 31,3, 27,7, | 25,7, 24,2, 23,2, 22,8, 21,8, 17,9, |
-4,3, -4,8.
Příprava /4: | 8R-terč. -buthyldimethyls.i lyloxy-20- met.hyl-18- (2-hydroxyethoxy) -de-A,B- pregnan, sloučenina 811 |
Borohydrid sodný | (0,43 g) se přidal do ledem |
ochlazeného roztoku sloučeniny 810 (0,92 g) ve směsi THF (20 ml) a mcthanolu (40 ml) . Po 35 minutovém míchání se směs odpařila do sucha a zbytek se chromatograficky čistil pomoci eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 : 7 (obj./obj.) a následně etherem a poskytl sloučeninu 811.
13C NMR: 72,1, 7 1 , 1, 69,2, 61,8, 58,8, 56,7 , 48,4,
36, 2, 34,6, 31,3, 27,8, | 25,7, 24,2, 23,1, 22,8, 21,S, 17,9, |
-4,3, -4,8.
« | • · | ·· | • 9 | ·· | ||||||||
• | • | • | • | • | • · | 4 4 | 4 | 4 | ||||
• | • | 4 | • 4 | 9 | • | • | • · | 4 · | ||||
v | • | • | 9 O | • | • 4 | • · · | 4 | « | ||||
• | « | • | « | • | • | « | • | 4 | • | |||
M | t · | ·· | *·· 4 | • » | » a |
Příprava 75: 8R-terč,-buthyldimethylsi1yloxy-20methyl-18-[2-(4methylfenylsulfonyloxy)-ethoxy]-deA,g-pregnan, sloučenina 812
Do ledově studeného roztoku sloučeniny 811 (0,69 g) v pyridinu (7,5 ml) se přidal. 4-toluensulfonylchlorid (0,70 g) . Po čtyřhodinovém míchání př.i 0°C se směs zpracovala etherem a chromatograficky čistila pomocí etheru a pentanu 1 : 4 (obj./obj.) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 812.
13C NMR: 144,5, 132,9, 129, 6, 127,7, 71, 1, 69,4, 69,0,
68,4, 58,7, 56,6, 48,3, 36,2, 34,5, 31,0, 27,7, 25,7, 24,2, 23,1, 22,7, 21,7, 21,4, 17,9, -4,4, -4,8.
Příprava 76: Sloučenina 509
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacefát/pentan 1:4 (obj./obj . ) .
Připrava 77: Sloucenina 515
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1: 4 (obj./obj . ) .
1 · | AA | ·· | A A | II | «« | |||
A | A | « | « | A | • A | • A | • A | |
• | * | *·· | A | A | A A | • A | ||
• | • | • « | • · | A | • | A A· A | • A | |
• | * | v · | * | • | A | A | A A | |
Π | A « | II | • ••i | • · | A A |
Přiklad 1: 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18(5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)trien (sloučenina 101)
Způsob: obecný postup 2.
601.
e t h y 1 a c o t á L .
1,00 až 2,20
2,61 (dd,lH), 2,86 (m, 111) , 4,42 (m,lH), 6, 38 (d,1H) .
Výchozí sloučenina VI: sloučenina Chromatografická elučni soustava:
ΧΗ NMR: 0,85 (m,9H), 1,03 (d,3H), (m,24H), 2,30 (dd,lH), 2,38 (mJ.H), (m,lH), 3,12 (s,2H), 3,29 (m,2H), 4,24 4,98 (m,lH), 5,30 (m,1H), 6,03 (d,lH),
Přiklad 2: 1 (S)_, 3 (R) -dihydroxy-20-methyl-18( 4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy]-9,10seko-pregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 102)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 602.
Chromatografická elučni soustava: ethylacetát.
]H NMR: 0,85 (d, 3H) , | 1,03 | (d,3H), 1,20 (s,6H), | |||
1,00 | až 2,15 | (m, 2 2 H) , | 2,31 | (dd,lH), 2,44 (m,lH), | 2, 61 |
(dd, | JH), 2,85 | (m,1H) , | 3,08 | (m,2H), 3,27 (t,2H), | 4,23 |
(m,lH), 4,43 (m, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 5,32 (m,'iH), 6,00 (d,lH),
6,39 (d,lH) .
Příklad 3:
(S) , 3 (R) -dihydroxy-2 0-methyl-18_£ (4-etnyl-4-hydroxy-2-hexinyloxy)9, 10-seko-pregna-5 ( Z ) , 7 (Ε) , 1Q (19) trien (sloučenina 103)
Způsob: obecný postup 2.
• 9
9
Výchozí materiál: sloučenina 603.
Chromatografická eluční soustava: ’H NMR: 0,85 (d,3H)
1,00 (t, 6H) ,
1,00 až
2,25 (m,20H),
2,30 (dd,1H), (dd,lH),
2,87
3,10 (d,1H), ethylacetát.
2,4 3
3,30 (τη, 1H) , (d,1H) ,
2, 61
4,09 (m,2H),
4,43 (m,1H)
6,03 (d,lH),
6,39 (d,1H) .
Příklad 4:
(S) , 3 (R) -dihydroxy-20-Tnethyl-18(3- (1-hydroxy-lmethylethy1)fenylmethyloxy)-9,10seko-pregna-5(Z) , 7 ťE) ,10(19)-trien (sloučenina 104)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 604.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát. ςΗ NMR: 0,85 (d,3H)
1,07 (dd,lH), 2,85 (m,lH),
2,30 (dd,1H), (m,2H) ,
2,52
4,23 (d,1H) (m, 1!1) , 2,60 (m, 1H) , 4,40
6,3 6 (d,lH),
7,16 (d,lH),
7,29 (t,1H), 7,38 (d,1H), 7,42 (s,1H).
Příklad 5: | 1(S) , 3 ( R) -dihydroxy-20-methyl-18- (3-(1-hydr oxy-1- ethylpropyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-preqna-5 (Z) , 7 (R) , 10 (1.9) -trien (sloučenina 105) |
Způsob: | obecný postup 2. |
V ýc h o z i | materiál: sloučenina 605. |
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
:Η NMR: 0,74 (t,3H), 0,75 (t,3H), 0,84 (d, 3H) ,
1,06 (d, 3H) , | 1,00 až 2,15 | (m,20H) , | 2,31 (dd,lH), | 2,52 | ||
(m, 1H) , | 2,60 | (dd,lH), 2,84 | (m,1H), | 3, 17 | (m, 2H) , | 4,42 |
(m,1H) , | 4,4 0 | (m, 2 H) , 4,42 (m, | 1H) , 4,95 | (m,1H), | 5,30 (m,1H), | |
5,9 9 (d, | 1H) , | 6,36 (d,1H) , 7,10 až 7,35 | (m,4H). |
Pří klad 6: | 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (i-hydroxy-i-methylpenthyloxy)- 9,10-seko-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) trien (sloučenina 106) |
Způsob: | obecný postup 2. |
Výchozí | materiál: sloučenina 606. |
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
J3C NMR: 147,3, 142,4, 133,2, 124,4, 117,1, 111,9,
71.8, 71,0, 70,4, 69, 2, 66, 5, 58,6, 55,5, 49,2, 45, 3, 42, 6,
40.8, 35,9, 31,2, 29,1, 28,8, 28,8, 27,9, 24,8, 23,3, 23,1,
Pří klad 7: | 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (5-hyclroxy-5-ethylheptyloxy) -9,10seko-pregna-5(Z), 7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 107) |
Způsob: | obecný postup 2 . |
Výchozí materiál: sloučenina 607.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
* · • ·
Příklad 8: | 1 (S),3 (R) -dihydroxy-2C-met.hyl-18- (4-(1-hydroxy-l- methýlethyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-pregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 108) |
Způsob: | obecný postup 2. |
Výchozí materiál: sloučenina 608.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 9: | 1(S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl~18- (5-hydroxy-5-ethyl-2-heptin-1- yloxy)-9,10-seko-pregna- 5 (Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 109) |
Způsob: | obecný postup 2. |
Výchozí | materiál: sloučenina 609. |
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 10: 1(S) , 3(R)-di hydroxy-20-methyl~18(4-hydr ox y-4-methyl-2-p enten-1yloxy)-9,10-seko-pregna5(Z) , 7(E),10 (19)-trien (sloučenina 110)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 610. Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Přiklad 11: | 1(S),3(R)-dihydroxy~20-methyl-18- (5-hydroxy-5-methyl-3-hexin-lyloxy)-9,10-seko-pregna- 5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 111) |
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 611.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Přiklad 12: 1 (S) , 3 (R) -d.ihydroxy-20-methyl-18(5-hydroxy-5-ethyl-3-heptin-l-yloxy) 9,10-seko-pregna- (Z) ,7(E),10(19)-trien (sloučenina 112)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 612.
Chromatografická eluční soustava: ethylacctát.
Při klad 13: 1(S), 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18(4-hydroxy-5-methyl-2-pentin-l-yloxy)-9,10-seko-pregna- (Z),7 (E),10(19)-tríen _(sloučenina 11.3J_
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 613.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
nC NMR | : 147, | 3, 14 3, | ,1, 133,5, 124,7, | U7,l, | 112,6, |
91,1, 78,4, | 71,7, | 67, 3, | 66,6, 65,0, 58,7', | 58,4, | 55,8, 4 9,2, |
4 5,5, 42,7, | 35, 4, | 31,6, | 31,4, 31,1, 29,1, | 27,8, | 23, 5, 23,2, |
22,1. |
Příklad 14: | 1(3),3(R) -dihydroxy-20-methyl-18- (6-hydroxy-6-methyl’neptyloxy)- 9,10-seko-pregna-5 (Z),Ί (E) ,10(19) - trien (sloučenina 114) |
Způsob: | obecný postup 2. |
Výchozí | materiál: sloučenina 614. |
Chrornatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 15: | 1(S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (5-hydroxy-5-methyl-2-hexin-lyloxy)-9,10-seko-pregna- 5 (Z) ,7 (E),10(19)-trien (sloučenina 115) |
Způsob: | obecný postup 2. |
Výchozí | materiál: sloučenina 615. |
Chromatografická eluční. soustava: ethylacetát.
Příklad 16: | Kapsle obsahující sloučeninu 101 |
Sloučenina .1 01 sc rozpustila v arašídovém oleji., takže její konečná koncentrace v oleji činila 1 μρ/ιτιΐ. Deset hmotnostních dí.lů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbátu draselného a 14 hmotnostních dílů destilované vody .se smísilo za současného ohřívání a
tvářelo do | formy měkkých želatinových kapslí. Každá z |
těchto kapslí se následně naplnila 100 μΐ olejového roztoku sloučeniny 101.
Přúklad 17: Dermatologický krém obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (0,05 g) sc rozpustila v mandlovém oleji (1 g) . Do tohoto roztoku se přidal minerální olej (40 g) a samoemulgačni včelí vosk (20 g) . Směs se ohřála a v důsledku toho zkapalněla. Po přidáni horké vody (40 ml) se směs dobře promíchala. Výsledný krém obsahoval přibližně 0,5 pg sloučeniny 102 na gram krému.
Claims (12)
- PATENTOVÉ Ν Á ROK ϊ1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterých Q znamená hydrokarby.1 enový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo hyarokarbylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výraz hydrokarbyl (hydrokarbylen) označuje radikál (diradikál) získaný po odstranění jednoho (dvou) atomu vodíku (atomů vodíku) z nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s přímým nebo větveným řetězcem., nebo ve kterém dvě R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tímQ znamená nasycený nebo nenasycený hydrokarbylenový ciiradikál s 3 až 5 atomy uhlíku.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená
tím, že Q znamená (CH2)n, & ^C-(CH2)n<, ve kterých n znamená 3, 4 nebo 5 a R znamená methylový nebo ethylový radikál. - 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že znamenáa) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[5-methyl-5-hydroxy~ hexyl.oxy) -9,10-seko-pregna-5 (Z) , '1 (E) , 10 (19) -trien,b) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl“18-[4-ethyl-4-hydroxyhexyloxy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,c) 1(3),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[4~ethyí-4-hydroxy-2hexinyl.oxy) - 9, 10-seko-pregna-5 (Z ) , 7 ( E) , 10 (19 ) - trien,d) 1 (S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[4-hydroxy-4inothylpentyl oxy) -9, 10-seko-pregna-5 (Z ) , 7 (E) , 10 (19) trien,e) 1(3) , 3 (R) -di hydroxy-20-methyl-18 - [ 4-hyoroxy-4-nicthyl-2-pent.i n-l-yloxy) -9, 10-seko-pregna-5 (Z) , 7 (E) ,10(19) — trien, nebof) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-(3-(1-hydroxy-1- methylethyl)fenylmethyloxy)-9,10-seko-pregna5(2),7(E),10(19)-trien.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v y znače n ý tím, že se sloučenina obecného vzorce lil ve kterých Y' znamená atom vodíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu; R znamená rzethylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylenový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku podle nároku 1; se zoxzduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVOIV ve kterém Y', R a Q mají výše definovaný význam; načež se sloučenina obecného vzorce IV (Y' znamená tetrahydropyranylovou skupinu; pokud Y' znamená atom, vodíku, potom tomuto reakčnímu kroku předchází reakce s trimethylsilylchloriciem) uvede do reakce s [3S-(1Z,3α,5β)j-[2 [ 3, 5 ~bi s (t.-butyl -dime thy 1 s i 1 yloxy) -2 -methy 1 en-cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidem a silnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém má Q a R výše definované významy a Y znamená trimethylsílyl nebo tetrahydropyranyl; a tato sloučenina obecného vzorce VI se zbaví ochrany pomocí fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfluoridu za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 5, v y z n a č c n ý ti m , že se 20S-(4ncíbyl feny1 sul f ony lox vmet hyl.) -do-A, B-pregnan- (8S) -ol uvede do reakce s hydriden: 1 ithnohllniLým za vzniku 20-methyl-deA,B-pregnan- (8S)-olu; a následné se uvede do reakce s tctraoclanem hlinitým za působení UV záření za vzniku 8Sf 18-epoxy-20-mcthyl-de-AzB-preqnanu; který se potom uvede do reakce s bórtrifluoridetherátem a anhydridem kyseliny octové za vzniku 8R,lB-diacetoxy-ŽO-methyl-de-A/B-pregnanu; a následná reakce s hydroxidem draselnými poskytne 20methyl-de-A/B-prcgnan-SR,18-diol; který se uvede do reakce s terč.-butyldimethyl-silylchloridem za vzniku 8R-terc.butyldimcthylsi lyioxy-2 0-m.ethyl-de-A, B-pregnan-18 - olu;který se následně uvede do reakce s bází v rozpouštědle v přítomnosti 18-koruna-6 a požadovaným alkalizačním činidlem VII, YO-CFb-Q-X, ve kterém Y znamená trimethylsilyl nebo tetrahydropyranyl; R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylenový diradikál podle nároku 1; za vzniku produktu obecného vzorce II;který se následně zbaví ochranné skupiny s fluorovodíkem nebo tetrabuty]amoniumchloridem za vzniku produktu obecného v z o rcc III.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 5, v y z n a č e π ý ti rn , že se 8R-terc.butyldimethy.1 si lyloxy-20-methyl-de-A, fí-preqrian-18-ol uvede do reakce s bází a 3--bromo-l-prop.i nem za vzniku 8jR-terc.but yId i.methylsi lyloxy-20-methyl- 18 - (2-propen -1 - yloxy) -de* «4« ·· • · 4 ·· • · 44· ·4 • 4 4 · · ♦4 • · · · ·4 ·· ·· ··
4 4 4 4 • • * * 4 4 4 4 4 4*4 4 • • 4 4 4 ••44 • 4 • 4 A,B-pregnanu; který se potom uvede do reakce se silnou bází, bórtri f luoridetherátem a 2,2-dialkyloxiranern za vzniku sloučeniny 807 nebo 808 ve kterém R znamená methylovou skupinu (sloučenina 807) nebo ethylovou skupinu (sloučenina 808); který se pomoci fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfluoridu zbaví ochranné skupiny a poskytne produkt obecného vzorce III. - 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, v y znač e n ý tím, e Q znamená -C^C-CH2-CH2, a že tento způsob zahrnuje uvedení 8R-terč.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-de-A,B-pregnan-18-olu do reakce s bází v přítomnosti 18-koruna-6 a 3-bromo-1-propenu za vzniku 8R-tcrc.-butyldimethylsilyloxy-ZO-methyl-lS-(2propen-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu; který se následně zoxiduje pomocí ozónu za vzniku 8R-terč.-butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(karbony 1 met.hoxv) -de-A,B-pregnanu; a následně se redukuje za vzniku 8J?-terc.-butyldimethylsilyloxy-20r.iethyl-18- (2-hydroxyethoxy) · de-A,B-pregnanu; který se následně uvede do reakce s 4-methy.l fenylsulfonylchloridcm za vzn.i ku 8R-· terč. -butyl dimethyl si .1 yloxy-20-iíicthyl-18- [2(4-methylfenylsulfo-nyl oxy) -ethoxy] -cle-A, B-pregnanu; který se konečně uvede do reakce se silnou bází a H-C=C-CR2 (OY) ,
ve kterém R a Y mají výše uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11, ve kterém. Q znamená -C^C- ch2-ch2. - 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 až 4, společně s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, e dávková forma obsahuje 0,1 ppm až 0,1 hm. % dávkové jednotky sloučeniny obecného vzorce I.
- 11. Způsob léčeni nebo prevence hyperparatyreoidismu, při podpoře osteogeneze a léčení osteoporézy, při léčení neurologických dysfunkcí, např. AIzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnuti kůže (včetně fotostárnutí), poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujeni, například lupenku a rakovinu, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 9 pacientovi, který toto léčení potřebuje.* • * · · • ·9 ♦· · · ·♦· »· • 99 • ·9 9
- 12. Použiti sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci hyperparatyreoidismu, pro podporu osteogeneze a léčení osteoporézy, při ošetření neurologických dysfunkcí, např. Alzheimercvy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální, buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujeni, například lupenku a rakovinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9607034.7A GB9607034D0 (en) | 1996-04-03 | 1996-04-03 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ898A3 true CZ898A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ290097B6 CZ290097B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=10791549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19988A CZ290097B6 (cs) | 1996-04-03 | 1997-03-21 | Nové analogy vitaminu D |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932565A (cs) |
EP (1) | EP0891326B1 (cs) |
JP (1) | JP2000508635A (cs) |
KR (1) | KR100478741B1 (cs) |
CN (1) | CN1075809C (cs) |
AT (1) | ATE206394T1 (cs) |
AU (1) | AU713630B2 (cs) |
CZ (1) | CZ290097B6 (cs) |
DE (1) | DE69707121T2 (cs) |
DK (1) | DK0891326T3 (cs) |
ES (1) | ES2163144T3 (cs) |
GB (1) | GB9607034D0 (cs) |
HU (1) | HUP9901600A3 (cs) |
NZ (1) | NZ329531A (cs) |
PL (1) | PL186771B1 (cs) |
PT (1) | PT891326E (cs) |
RO (1) | RO118286B1 (cs) |
RU (1) | RU2169142C2 (cs) |
WO (1) | WO1997037972A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001030751A2 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Strakan Limited | USES OF 1,25-DIHYDROXY-5,6-trans VITAMIN D COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
EP1270556A4 (en) | 2000-03-30 | 2005-01-12 | Teijin Ltd | VITAMIN D INTERMEDIATES AND METHODS OF MAKING THE SAME |
US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
BRPI1007415A2 (pt) | 2009-01-27 | 2016-02-16 | Berg Biosystems Llc | vitamina d3 e análogos da mesma para aliviar os efeitos colaterais associados com quimioterapia |
CA2770683C (en) | 2009-08-14 | 2018-09-04 | Berg Biosystems, Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
SG11201509715UA (en) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
JP3493037B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2004-02-03 | 中外製薬株式会社 | 22−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
-
1996
- 1996-04-03 GB GBGB9607034.7A patent/GB9607034D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-21 RU RU98119976/04A patent/RU2169142C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 ES ES97917272T patent/ES2163144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 PT PT97917272T patent/PT891326E/pt unknown
- 1997-03-21 AT AT97917272T patent/ATE206394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 EP EP97917272A patent/EP0891326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 CN CN97190740A patent/CN1075809C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 US US08/983,293 patent/US5932565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 NZ NZ329531A patent/NZ329531A/en unknown
- 1997-03-21 JP JP9535756A patent/JP2000508635A/ja not_active Ceased
- 1997-03-21 HU HU9901600A patent/HUP9901600A3/hu unknown
- 1997-03-21 WO PCT/DK1997/000128 patent/WO1997037972A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-21 DK DK97917272T patent/DK0891326T3/da active
- 1997-03-21 PL PL97324635A patent/PL186771B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 RO RO98-00072A patent/RO118286B1/ro unknown
- 1997-03-21 CZ CZ19988A patent/CZ290097B6/cs unknown
- 1997-03-21 KR KR10-1998-0700504A patent/KR100478741B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 DE DE69707121T patent/DE69707121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 AU AU25670/97A patent/AU713630B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69707121T2 (de) | 2002-07-11 |
HUP9901600A2 (hu) | 1999-09-28 |
CZ290097B6 (cs) | 2002-05-15 |
ATE206394T1 (de) | 2001-10-15 |
US5932565A (en) | 1999-08-03 |
EP0891326B1 (en) | 2001-10-04 |
WO1997037972A1 (en) | 1997-10-16 |
PL324635A1 (en) | 1998-06-08 |
ES2163144T3 (es) | 2002-01-16 |
CN1196720A (zh) | 1998-10-21 |
GB9607034D0 (en) | 1996-06-05 |
KR100478741B1 (ko) | 2005-07-07 |
AU2567097A (en) | 1997-10-29 |
JP2000508635A (ja) | 2000-07-11 |
RO118286B1 (ro) | 2003-04-30 |
PL186771B1 (pl) | 2004-02-27 |
AU713630B2 (en) | 1999-12-09 |
RU2169142C2 (ru) | 2001-06-20 |
CN1075809C (zh) | 2001-12-05 |
DK0891326T3 (da) | 2002-01-28 |
HUP9901600A3 (en) | 1999-11-29 |
KR19990035844A (ko) | 1999-05-25 |
DE69707121D1 (de) | 2001-11-08 |
EP0891326A1 (en) | 1999-01-20 |
PT891326E (pt) | 2002-03-28 |
NZ329531A (en) | 2001-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2309069T3 (es) | Compuestos de 2-etil y 2-etiliden-19-nor-vitamina d. | |
JP2711161B2 (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
RU2136660C1 (ru) | Аналоги витамина d, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
AU627001B2 (en) | Novel vitamin d analogues | |
HU222775B1 (hu) | D-vitamin analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
RU2130926C1 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики | |
JPH08503700A (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
US20050070511A1 (en) | 2-methylene-19-nor-vitamin D2 compounds | |
JP3779991B2 (ja) | ビタミンdアミンおよびアミド誘導体 | |
RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
RU2163234C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция | |
CZ898A3 (cs) | Analogy vitaminu D | |
EP0944592B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
RU2223953C2 (ru) | Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |