PL186771B1

PL186771B1 - Nowe związki, analogi witaminy D, sposób wytwarzania analogów witaminy D, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie analogów witaminy D

Info

Publication number: PL186771B1
Application number: PL97324635A
Authority: PL
Inventors: Gunnar Grue-Sorensen
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2004-02-27
Also published as: RU2169142C2; EP0891326A1; EP0891326B1; RO118286B1; US5932565A; PL324635A1; JP2000508635A; KR100478741B1; PT891326E; KR19990035844A; HUP9901600A2; CN1196720A; CZ898A3; GB9607034D0; ES2163144T3; ATE206394T1; AU2567097A; NZ329531A; CN1075809C; AU713630B2

Abstract

1. Nowe zwiazki, analogi w itam iny D o w zorze I w którym Q oznacza dw urodnik C 1 - C 8 hydrokarbylenowy, R oznacza atom wodoru lub C 1 - C 6 hydrokarbyl, przy czym okreslenie hydrokarbyl oznacza rodnik otrzymany po usunieciu 1 atom u, a hydrokarbylen dwurodnik po usunieciu z atomów wodoru z prostolaneuchowego, rozgalezionego lub cyklicznego, nasyconego lub nienasyconego weglowodoru albo w którym dwie grupy R wziete razem z atomem wegla podstawionego grupa hydroksylow a ewentualnie tw orza pier- scien C 3 -C8 karbocykliczny 6. Srodek farm aceutyczny zaw ierajacy farm aceutycznie dopuszczalny nosnik i/lub substancje pom ocnicza oraz substancje czynna, znam ienny tym , ze jak o substancje czynna zawiera skuteczna ilosc zwiazku o w zorze (1) zdefiniow a- nego w zastrz. 1. 11. Z astosow anie analogów w itam iny D o wzorze (l) zdefiniow anych w zastrz. I do w ytw arzania leku do lecze- nia lub zapobiegania nadczynnosci przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzen neu- rologicznych, choroby Alzhcim er'a i cukrzycy typu II, nadcisnienia, tradzika. lysienia, starzenia skóry, zaburzenia rów - nowagi ukladu odpornosciow ego, chorób zapalnych, jak rów niez chorób charakteryzujacych sie niepraw idlow ym rózni- cowaniem kom órek i/lub proliferacja kom órek. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, analogi witaminy D, sposób wytwarzania analogów witaminy D, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie analogów witaminy D. Nowe związki są dotychczas nieznaną, nową klasą związków, które wykazują działanie przeciwzapalne i immunodulujące jak również silne działanie w różnicowaniu i hamowaniu niepożądanej proliferacji pewnych komórek, w tym komórek rakowych i komórek skóry. Nowe związki znajdują zastosowanie w leczeniu i zapobieganiu nadczynności przytarczyc, zwłaszcza nadczynności przytarczyc typu drugiego związanej z niewydolnością nerek, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimer'a i licznych stanów chorobowych, w tym cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i astma, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek, takich jak łuszczyca i rak.

186 771

Wynalazek dotyczy nowych związków, analogów witaminy D o wzorze I

R

w którym Q oznacza dwurodnik Ci-Cg hydrokarbylenowy, R oznacza atom wodoru lub Cj-Có hydrokarbyl, przy czym określenie hydrokarbyl oznacza rodnik otrzymany po usunięciu 1 atomu, a hydrokarbylen dwurodnik po usunięciu 2 atomów wodoru z prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru albo w którym dwie grupy R wzięte razem z atomem węgla podstawionego grupą hydroksylową ewentualnie tworzą pierścień C3-C8 karbocykliczny.

Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze I, w którym Q oznacza nasycony lub nienasycony dwurodnik C1-C 6 hydrokarbylenowy.

Bardziej korzystny jest związek według wynalazku o wzorze I, w którym Q oznacza (CHi)n, -C=C- (CH₂)n-i, w którym n oznacza 3, 4 lub 5, a R oznacza metyl lub etyl.

Szczególnie korzystnym jest związek według wynalazku, którym jest:

a) 1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(5-metylo-5-hydroksy-heksyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

b) l(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heksyloksy)-9,10-seko-pregna-5(Z),1E)),K^1l^<-t'l^r^^{;n;

c) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heks-2-ynyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien:

d) 1 (S),3(R)-dihy<^ir<^oks^^^-2O-^m^^;^y<^o-18-(4-hydroksy-4-metylopentylok^sy)-9, 10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;

e) 1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-hydroksy-4-metylopent-2-yn-1 -yloksy)-9,10seko-pregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien;

f) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo- 18-[3-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylometoksy-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania analogów witaminy D o wzorze I, w którym Q i R mają wyżej podane znaczenie, który polega na tym, że związek o wzorze III,

R

JH

ÓH

186 771 w którym Y' oznacza atom wodoru lub tetrahydropiranyl; R oznacza metyl lub etyl; Q oznacza wyżej określony dwurodnik C|-Cg hydrokarbylenowy; utlenia się w temperaturze pokojowej przez 1 -50 godzin; i otrzymany związek o ogólnym wzorze IV

w którym R i Q mają wyżej podane znaczenie, a Y' oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem trimetylosililu w temperaturze 0-30°C przez 0,2-6,0 godzin; i następnie otrzymany związek o wzorze IV z zabezpieczoną grupą hydroksylową lub związek o wzorze IV, w którym R i Q mają wyżej poddane znaczenie, a Y' oznacza tetrahydropiranyl poddaje się reakcji z tlenkiem [3S-(1Z,3a,5p)]-{2-[3,5-bis(t-butylodimetylo-sililoksy)-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny i mocną zasadą w tetrahydrofuranie; po czym z otrzymanego związku o ogólnym wzorze VI

w którym Q i R mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza trimetylosilil lub tetrahydropiranyl, usuwa się grupy zabezpieczające za pomocą fluorowodoru w octanie etylu przez 20-200 minut lub fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie w 60°C w ciągu 20-200 minut.

Wynalazek obejmuje także środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, który według wynalazku, jako substancję czynna zawiera skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I).

Korzystnie, środek według wynalazku w postaci jednostki dawkowej zawiera od 0,1 ppm do 0,1 % wagowych związku o wzorze I.

W innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania analogów witaminy D o wzorze (I), w którym Q i R mają wyżej zdefiniowane znaczenie, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, choroby Alzheimer'a i cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek.

Stosowany w niniejszym wynalazku związek o wzorze (III) można otrzymywać z 205(4-metylofenyl^-sulfonyloksymetylo)-de-A,B-pregnan-(8S)-olu, poddając go reakcji z wodorkiem litowoglinowym z wytworzeniem 20-metylo-de-A,B-pregnan-(8S)-olu, który następnie

186 771 poddaje się reakcji z tetraoctanem ołowiu naświetlając światłem UV i otrzymuje się 8S,18epoksy-20-metylo-de-A,B-pregnan; który następnie poddaje się reakcji z kompleksem eterowym trójfluorku borowego i bezwodnikiem octowym i otrzymuje się 8R,18-diacetoksy-20metylo-de-A,B-pregnan, po czym poddaje się reakcji z wodorotlenkiem potasowym i otrzymuje się 20-metylo-de-A,B-pregnan-8R,18-diol ; kórry poddaje się raakcj i z chlorkimn tertbutylodimetylosililu i otrzymuje się 8Λ-rert-butylo-dimrtylosjliloasy-20-metylo-de-A,.β-pregnan-18-ol; który następnie poddaje się reakcji z zasadą w rozpuszczalniku w obecności eteru ^-koronowego-ó i żądanego czynnika alkilującego VII, YO-CR?-Q-X, w którym Y oznacza trimetylosilil lub tetraCydropiranyl; R oznacza metyl lub etyl; Q oznacza wyżej zdefiniowany dwurodnik C|-Có hydrokarbylenowy i otrzymuje się związek o wzorze II;

z którego następnie usuwa się grupy zabezpieczającą za pomocą fluorowodoru lub fluorku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem produktu o wzorze III.

Związek o wzorze (III) można także otrzymywać z 8R-trrt-butylodimrtylo-siljloksy-20metylo-de-A^-preganan-^-olu, który poddaje się reakcji z zasadą i 3-bromoprop-1-ynem i otrzymuje się 8Λ-tert-butylodimetylosililoksy-20-mrtylo-18-(prop-2-yn-1-yloasy)-de-A,£pregnan, który następnie poddaje się reakcji z mocną zasadą, kompleksem eterowym fluorku borowego i 2,2-djalkiloksiranrm i otrzymuje się związek 807 lub 808,

w którym R oznacza metyl (związek 807) lub etyl (związek 808); z którego usuwa się grupy zabezpieczające za pomocą fluorowodoru lub fluorku tetrabutyloamoniowego i otrzymuje się związek o wzorze III.

W związku z niniejszym wynalazkiem określenie hydrokarbyl (hydrokarbylen) oznacza rodnik (dwurodnik) otrzymany po usunięciu 1 (2) atomu (-ów) wodoru z prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru.

Przykłady R obejmują, ale bez ograniczenia do nich, atom wodoru, metyl, etyl, winyl, normalny-, izo- i cyklopropyl i propen-2-yl.

Przykłady dwóch grup R razem wziętych obejmują di-, tri- tetra- i pentametylen.

Przykłady Q obejmują, ale bez ograniczenia do nich, di-, tri-, tetra-, pentai Ceasametylrn, -CH=CH-CH2-, -CH2-C=CH-CH2-, -CH=CH-CH2CH2-, -C=C-CH2-, -CH2C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2- i o-, m- i p- (CóH^-C^-.

Szczególnie korzystnymi grupami są: R = metyl lub etyl, a Q = metylen, etylen, tri-, tetra-metylen, -C=C-CH2-.

Wykazano że, 1a,25-dihydroksy-witamina D3 (1,25(OH)2Dj) oddziaływ^e na efekty i wytwarzanie interleukin (K. Muller i wsp., Immunol. Lett., 17, (1988), 361-3366), wskazują na potencjalne zastosowanie tego związku w leczeniu chorób charakteryzujących się zaburzeniem układu odpornościowego, np. choroby autoimmunologicznej, AIDS, reakcji przeszczepu

186 771 przeciw komórkom biorcy i odrzuceniu przeszczepu lub innych stanów charakteryzujących się nieprawidłowym wytwarzaniem interleukiny-1, np. chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i astma. Opisano obiecujące właściwości immunologiczne analogów witaminy D (L. Binderup, Biochem. Pharmacol., 43, (1992), 1885-1892).

Wykazano również że, 1,25(OH)2D3 jest zdolna do stymulowania różnicowania komórek i hamowania nadmiernej proliferacji komórek (E. Abe i wsp., Proc., Natl. Acad. Sci., U.S.A., 78, (1981), 4990-4994) i zasugerowano że, związek ten może być użyteczny w leczeniu chorób charakteryzujących się nieprawidłową proliferacją komórek i/lub różnicowaniem komórek, takim jak białaczka, zwłóknienie szpiku i łuszczyca.

Zasugerowano także zastosowanie 1,25(OH)2D3 Iub jej prekursora 1a-OH-D 3 do leczenia nadciśnienia (L. Lind i wsp., Acta Med. Scand., 222, (1987), 423-427) i cukrzycy typu II (s. Inomata i wsp., Bonę Mineral., 1, (1986), 187-192). Obecna obserwacja związku miedzy dziedzicznym oporem witaminy D i łysieniem zasugerowała inne wskazanie dla 1,25(OH)2D3: leczenie za pomocą 1,25(OH)2D3 może pobudzać wzrost włosów (Editorial, Lancet, March 4, (1989), str. 478). Także fakt, że miejscowe podawanie 1,25(OH)2D3 zmniejsza rozmiar gruczołów łojowych w uszach złocistych chomików syryjskich sugeruje, że związek ten mógłby być użyteczny do leczenia trądzika (V.L. Malloy i wsp., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, (1989)).

Jednakże, terapeutyczne możliwości dla tych wskazań są ostro ograniczone przez dobrze znany silny efekt 1,25(OH)2D3 na metabolizm wapnia; podwyższone stężenia krwi będą szybko dawać wzrost hiperkalcemii. A więc, związek ten i pewne jego syntetyczne analogii nie są całkowicie satysfakcjonujące do stosowania jako leki w leczeniu np. łuszczycy, białaczki Iub chorób układu odpornościowego, które mogą wymagać ciągłego podawania leku we względnie wysokich dawkach.

Opisano ostatnio liczne analogi witaminy D, które wykazują pewien stopień selektywności na rzecz pobudzania różnicowania komórek/hamującego działania proliferacji komórek w porównaniu z wpływem na metabolizm wapnia.

Ostatnie badania (K.W. Colston i wsp. Biochem. Pharmacol., 44, (1992), 693-702 i I.S. Mathiasen i wsp., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 46, (1993), 365-371) potwierdzają pomysł, że pochodne witaminy D mogą hamować in vivo proliferację komórek raka sutka.

Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od jakichkolwiek znanych analogów witaminy D. Wszystkie analogi witaminy D, które wykazują biologiczne działanie co najmniej o takim samym rzędzie wielkości jak 1,25(OH)2D3 mają łańcuch boczny łańcucha głównego o co najmniej czterech sekwencyjnych atomach przyłączonych do C-17. W związkach według wynalazku łańcuch boczny przy C-17 został zmniejszony do grupy 2-propylowej, tj. znajdują się tam dwa sekwencyjne atomy w łańcuchu głównym łańcucha bocznego. Nowe łańcuchy boczne obecnie są przyłączone do C-18 co zostało przedstawione we wzorze I. Związki tego typu nie są podobne do jakichkolwiek znanych związków o działaniu podobnym do witaminy D i przewidzenie ich działania biologicznego nie jest możliwe. Takie rodnikowe zmiany w budowie witaminy D normalnie prowadzą do całkowitej utraty działania biologicznego.

Nieoczekiwanie, związki te są aktywne biologicznie i wykazują korzystną selektywność. Związki według wynalazku wykazują korzystne właściwości wywołujące antyproliferacyjne i różnicujące działanie na komórkach U937 i HaCaT (wyższe niż te jakie wykazuje 1,25(OH)2D3) i bardzo niską obecność wapnia w moczu szczurów (<5% od tych wykazywanych przez 1,25(OH)2D3).

Związki według wynalazku są odpowiednie zarówno do leczenia miejscowego i układowego oraz profilaktyki chorób ludzi i chorób weterynaryjnych, które charakteryzują się nieprawidłową proliferacją komórek i/lub różnicowaniem komórek, takich jak pewne choroby dermatologiczne w tym łuszczyca i pewne postacie raka, i/lub zachwianiem równowagi układu odpornościowego, np. choroby autoimunizacyjnej, w tym cukrzycy typu II, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy i odrzucenie przeszczepów. Związki według wynalazku są także odpowiednie do leczenia zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera i do leczenia chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i astma. Innymi stanami, które można leczyć za pomocą związków według wynalazku są trądzik, łysienie i nadci186 771 śnienie. Ostatecznie, po leczeniu miejscowym za pomocą związków według wynalazku obserwuje się pogrubienie skóry, a więc związki mogą być użyteczne do leczenia lub zapobiegania zaniku skóry i starzenia skóry, w tym foto-starzenia.

Ze względu na niską tendencję związków według wynalazku do wytwarzania hiperkalcemii przy podawaniu ich w sposób ciągły oczekuje się, że będą one wartościowe do długookresowego leczenia nadczynności przytarczyc (zwłaszcza nadczynności przytarczyc drugiego stopnia związanego z niewydolnością nerek) i do pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy.

Niniejsze związki można stosować w połączeniu z innymi farmaceutykami. W zapobieganiu odrzucania przeszczepu i reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy leczenie za pomocą niniejszych związków można korzystnie połączyć z np. leczeniem cyklosporyny A.

Związki o wzorze I można dogodnie wytwarzać z 20S-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-de-A,B-pregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D.A. Roberts i I. Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin I, (1977), 2608-2612) za pomocą metod przedstawionych na schematach 1 i 2.

Na schematach 3 i 4 przedstawiono korzystne metody otrzymywania, odpowiednio, związków o wzorze III i II dla Q = -C-Hj-C^C-Cdf? i -C=C-CH2-CH2-.

W całym ujawnieniu posłużono się następującymi standardowymi skrótami: eter 18-koronowy-6 = 1,4,7,10,13,16-heksa-oksacyklooctadekan; DMF = N,N-dimetyloformamid; Et = etyl; „Hf” = 5% fluorowodór w układzie acetonitryl:woda (w stosunku objętościowym 7:1); LAH = wodorek litowoglinowy; Me = metyl; NMR = jądrowy rezonans magnetyczny; PDC = dichromian pirydyniowy, PPTS = tolueno-4-sulfonian pirydyniowy; Pr = propyl; t.p. = temperatura pokojowa; TBAF = trihydrat fluorku tetra-n-butyloammoniowego; TBDMS = f 7'i-butylodimetylosilil; THF = tetrahydrofuran; THP = tetrahydro-4H-piran-2-yl; TMS = trimetylosilil; TsO = tolueno-4-sulfonyloksyl.

Schemat 1

Synteza związku 805

Związek 801

186 771

Związek 802

Związek 803

OH

Związek 804

Uwagi do schematu 1

a) LAH/THF/refluks/25 godzin

b) Pb(OAc)4/benzen/pirydyna/hv/15°C/3, 5 godziny

c) BF3.Et₂O/Ac₂O/-25 do 25°C/1 godzina

d) KOH/MeOH/woda/refluks/5 godzin

e) TBDMSCl/imidazol/DMF/25°C/4 godziny

Syntezy związków 801 - 805 opisano w przygotowaniach 1 - 5.

Schemat 2

Synteza związków o ogólnym wzorze I

O / 'Si\

Związek 805

186 771

Q i R mają wyżej zdefiniowane znaczenie Y = TMS lub THP Y' = H lub THP Uwagi do schematu 2

a) KH/eter 18-koronowy-6/VII (patrz poniżej)/THF/0- 30°C/0,1 - 5,0 godzin

b) Usuwanie grup zabezpieczających z grup alkoholowych za pomocą np. „HF”/octan etylu/20 - 200 minut lub TBAF/THF/60°C/20 - 200 minut

c) PDC/CH2Cl2/t.p./1 - 50 godzin

d) TMSCl/EtN(2-Pr)2/CH 2Ck/0 - 30°C/0,2 - 6,0 godzin

e) porównaj: E.G. Baggiolini, J.A. Iacobelli, B.M. Hennesy, A.D.Batcho, J.F. Sereno i M.R. Uskoković, J. Ogr. Chem., 51, (1986) 3098-3108.

f) Usuwanie wszystkich grup zabezpieczających za pomocą np. „HF”/octan etylu/20 200 minut lub TBAF/THF/20 - 200 minut i/lub PPTS/EtOH/50°C/20 - 200 minut.

Schemat 3

Syntezy pewnych związków o ogólnym wzorze III (Q = CH 2-C=C-CH2)

Związek 805

Związek 806

186 771

Związek 807, R = metyl

Związek 808, R = etyl

R ma znaczenie zdefiniowane w schemacie 2.

Uwagi do schematu 3

a) tert-BuOK/eter 18-koronowy-6/3-bromoprop-1-yn/THF/t.p./21 godzin

b) n-Butylolit/2,2-dialkilooksiran/BF3.Et20/-78°C do t.p./1 - 5 godzin

c) ,,HF”/octan etylu/2 - 200 minut lub TBAF/THF/60°C/20 - 200 minut. Syntezy związków 806 - 808 opisano w przygotowaniach 71, 42 i 67.

Schemat 4

Synteza pewnych związków o ogólnym wzorze II (Q -(OCH 2-CH2-)

Związek 810

Związek 811

186 771

R i Y mają zdefiniowane w schemacie 2 znaczenie.

Uwagi do schematu 4

a) KH/eter -en/THF/0 - 30°C/80 minut

b) Ozon/CH₂Cl,/MeOH/-70°C/20 minut

c) NaBH4/THF/0°C/35 minut

d) TSCl/pirydyna/0°C/4 godziny

e) H-C=C-Cr₂ (OY) /n-Butylolit/dioksan/90°C/10 - 50 godzin Syntezy związków 809 - 812 opisano w Przygotowaniach 72 - 75.

Związki o ogólnym wzorze VII, YO-CR 2-Q-X:

Związek	Wzór	Odnośniki
701	TMSO-C (Me)₂(CH2)4Br	WO 90/09991
702	TMSO-C (Et)₂(CH₂)₃Br	WO 89/10351
703	THPO-C (Et )₂C=CCH₂Br	WO 95/02577
704	THPO-C (Me)₂-m-C₆H4CH₂Br	WO 91,0841
705	THPO-C (Et)_r«-C<61.,CH₂Br	WO 91/09841
706	TMSO-C (Me)₂(CH2)₃Br	WO 89/10351
707	TMSO-C (Et)₂(CH2)4Br	WO 90/09991
708	THPO-C (Me )₂-p-C₀Ll₄CH₂Br	WO 91/09841
710	THPO-C (Me)₂CH=CHCH₂Br
713	THPO-C (Me)₂C=CCH₂Br	WO 95/02577
714	TMSO-C (Me)₂(CH2)₅Br	WO 90/09991

Niniejsze związki przeznaczone są do zastosowania w środkach farmaceutycznych, które są użyteczne w leczeniu schorzeń ludzi i weterynaryjnych jak to opisano powyżej.

Ilość wymaganego związku o wzorze I (w dalszym opisie oznaczonych jako składnik czynny) do uzyskania terapeutycznego efektu, oczywiście, różni się zarówno w zależności od poszczególnego związku, drogi podawania jak również leczonego ssaka. Związki według wynalazku można podawać drogą pozajelitową, wewnątrzstawową, wewnątrzjelitową lub miejscową. Podawane wewnątrzjelitowo absorbowane są dobrze i jest to korzystny sposób podawania w leczeniu układowym. W leczeniu schorzeń dermatologicznych, takich jak łuszczyca lub schorzeń oczu, korzystne są środki do podawania wewnątrzjelitowego.

W leczeniu chorób oddechowych, takich jak astma, korzystny jest aerozol.

186 771

Chociaż możliwe jest, że składnik aktywny będzie podawany sam jako surowy środek chemiczny, to korzystne jest aby był w postaci środka farmaceutycznego. Dogodnie, składnik czynny stanowi od 0,1 ppm do 0,1 % wagowych środka.

Określenie Jednostka dawkowa” oznacza jednostkową, tj. pojedynczą dawkę, która nadaje się do podawania pacjentowi, i która może być szybko sporządzona i zapakowana, pozostając fizycznie i chemicznie trwałą dawką jednostkową zawierającą albo substancję czynną jako taką, względnie jej mieszaninę z stałymi lub ciekłymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.

Środki farmaceutyczne, zarówno do stosowania w medycynie człowieka i weterynarii, według wynalazku zawierają substancję aktywną w połączeniu z jej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, oraz ewentualnie inny(-e) terapeutyczny(-e) składnik(i). Nośnik(-i) muszą być „dopuszczalne” w tym znaczeniu, że są zgodne z innymi składnikami środków farmaceutycznych i nie są szkodliwe dla ich odbiorców.

Środki farmaceutyczne obejmują, np. postacie odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, wewnątrzjelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego), wewnątrzstawowego i miejscowego.

Środki farmaceutyczne mogą dogodnie być obecne w postaci dawki jednostkowej i można je wytwarzać jednym ze sposobów dobrze znanych w sztuce farmaceutycznej. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzania do połączenia składnika aktywnego z nośnikiem, którym jest jeden lub wiele składników pomocniczych. Na ogół, preparaty wytwarza się przez ujednolicone i dokładne doprowadzenie składnika czynnego do połączenia z ciekłym nośnikiem lub dokładnie rozdrobnionym nośnikiem stałym albo obydwoma i następnie, w razie potrzeby, kształtowanie produktu w pożądane preparaty.

Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci oddzielnych jednostek, takich jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki do ssania, przy czym każda zawiera określoną ilość składnika czynnego; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnych lub bezwodnych roztworach; względnie w postaci emulsji typu emulsja olej w wodzie albo woda w oleju. Składnik aktywny można także podawać w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.

Tabletkę można sporządzić przez prasowanie lub kształtowanie składnika czynnego ewentualnie z jednym lub wieloma składnikami pomocniczymi. Sprasowane tabletki można wytwarzać przez prasowanie, w odpowiednim urządzeniu, składnika czynnego w postaci swobodnie płynącego proszku lub granulek, ewentualnie zmieszane ze środkiem wiążącym, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Kształtowane tabletki można wytwarzać przez kształtowanie, w odpowiednim urządzeniu, mieszaniny sproszkowanego składnika czynnego i odpowiedniego nośnika zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Preparaty do doodbytniczego podawania mogą być w postaci czopka łączącego składnik czynny i nośnik, taki jak masło kakaowe lub w postaci wlewu.

Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie zawierają jałowy olej lub wodny preparat składnika czynnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwią odbiorcy.

Preparaty odpowiednie do podawania wewnątrzstawowego mogą być w postaci jałowego preparatu wodnego składnika czynnego, który może być w postaci mikrokrystalicznej, na przykład, w postaci wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej. Do podawania wewnątrzstawowego i oftalmicznego można stosować preparaty liposomowe lub ulegające degradacji biologicznej układy polimerowe zawierające składnik czynny.

Preparaty do podawania miejscowego, w tym leczenia oczu, obejmują preparaty ciekłe lub półciekłe, takie jak płyny do wcierania, mleczka, żele, okłady, emulsje olej w wodzie lub woda w oleju, takie jak kremy, maści i pasty; albo roztwory lub zawiesiny, takie jak krople.

Dodatkowo do wyżej wymienionych składników, preparaty według wynalazku mogą obejmować jeden lub wiele dodatkowych składników, takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki zapachowo/smakowe, środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, zagęstniki, środki poślizgowe, środki konserwujące, np. hydroksybenzoesan metylu (w tym przeciwutleniacze), środki emulgujące, itp. Kompozycje mogą dodatkowo zawierać inne terapeutycznie czynne związki, zazwyczaj stosowane w leczeniu wyżej wymienionych stanów patologicznych.

186 771

Niniejszy wynalazek ponadto dotyczy sposobu leczenia pacjentów cierpiących na jeden z wyżej wymienionych stanów patologicznych, przy czym sposób ten polega na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości jednego lub wielu związków o wzorze I, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma innymi terapeutycznie czynnymi związkami zazwyczaj stosowanymi w leczeniu wspomnianych stanów patologicznych. Leczenie niniejszymi związkami i/lub dalszymi terapeutycznie czynnymi związkami można prowadzić równocześnie lub z przerwami.

W leczeniu zaburzeń układowych podaje się dzienną dawkę wynoszącą 0,1-100 pg, korzystnie 0,2-25 pg związku o wzorze I. W miejscowym leczeniu zaburzeń dermatologicznych, podaje się maści, kremy lub mleczka zawierające 0,1-500 pg/g, a korzystnie 1-100 pg/g związku o wzorze I. W przypadku stosowania miejscowego, podaje się maści oftalmiczne, krople lub żele zawierające 0,1-500 p/g, a korzystnie 1-100 pg/g związku o wzorze I. Kompozycje doustne sporządza się korzystnie jako tabletki, kapsułki lub krople zawierające 0,05-50 pg, korzystnie 0,1-25 pg związku o wzorze I na jednostkę dawki.

Wynalazek będzie opisany w następujących nieograniczających ogólnych sposobach postępowania, przygotowaniach i przykładach:

Ogólne sposoby postępowania, przygotowania i przykłady

Przykładowe związki o wzorze I wyszczególniono w tabeli 1, podczas gdy związki o ogólnych wzorach II - VI wyszczególniono w tabeli 2.

O ile nie podano inaczej, dla Ή NMR (300 MHz) i ^l3C NMR (75,6 MHz) podano wartości chemicznych przesunięć widmowych (δ) dla roztworów deuteriochloroformowych względem wewnętrznego tetrametylosilanu (8 = 0,00), chloroformu (δ = 7,25 dla 'H NMR) deuteriochloroformu (8 = 76,81 dla ⁿC NMR). Wartość dla multipletu, któregokolwiek zdefiniowanego (dublet (d), triplet (t), kwartet (q)) ale nie (m), podano w przybliżeniu średniej temperaturze, chyba że podano jego zakres (s = singlet, b = szeroki).

Eterem jest eter dietylowy, który został wysuszony nad sodem. THF wysuszono nad sodem/benzofenonem. Reakcje, o ile nie podano inaczej, prowadzono w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzono przez rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku (albo stosowano organiczny rozpuszczalnik reakcji), przemyto wodą i następnie solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod próżnią i otrzymano pozostałość. Chromatografie prowadzono na żelu krzemionkowym.

Tabela 1

Związek nr	Przykład nr	Wzór ogólny	Q	R
101	1	I	(CH2)4	Me
102	2	I	(CH2).,	Et
103	3	I	CH=CCH2	Et
104	4	I	m-C6H4CH2	Me
105	5	1	m-C6H4CH2	Et
106	6	I	(CH2).,	Me
107	7	I	(CH2)4	Et
108	8	I	p-C6H4CH2	Et
109	9	1	CH₂C=CCH2	Me
110	10	I	CH=CHCH2	Me
111	11	I	C=C(CH2)2	Et
112	12	I	C=C(CH2)2	Me
113	13	I	C=CCH2	Me
114	14	I	(CH2)5	Me
115	15	I	CH₂C=CCH2	Me

186 771

Tabela 2

Związek nr	Przyg. nr	Wzór ogólny	Y/Y'	Q	R
1	2	3	4	5	6
201	6	II	TMS	(CH₂)₄	Me
202	11	II	TMS	(CH₂)j	Et
203	16	11	THP	c=cch₂	Et
204	20	II	THP	zn-C₆H₄CH₂	Me
205	24	II	THP	w-C₆H₄CH₂	Et
206	28	II	TMS	(ch₂)₃	Me
207	33	II	TMS	(CH₂)₄	Et
208	38	II	THP	p-c₆-h₄ch₂	Me
210	46	11	THP	ch=chch₂	Me
211	50	11	THP	CHC(CH,)₂	Me
212	54	II	THP	C=C(CH₂)₂	Et
213	58	II	THP,	c=cch₂	Me
214	62	II	TMS	(CH₂)₅	Me
301	7	III	H	(CH₂)₄	Me
302	12	III	H	(ch₂)₃	Et
303	17	III	THP	c=cch₂	Et
304	21	III	THP		Me
305	25	III	THP	to-C₆H₄CH₂	Et
306	29	III	H	(CH₂)₃	Me
307	34	III	H	(CH₂)₄	Et
308	39	III	THP	p-C₆H₄CH₂	Me
309	43	III	H	ch₂occh₂	Et
310	47	III	THP	ch=chch₂	Me
311	51	III	THP	OC(CH₂)₂	Me
312	55	III	THP,	OC(CH₂)₂	Et
313	59	III	THP,	OCCH₂	Me
314	63	III	H	(CH₂)₅	Me
315	68	III	H	ch₂c=cch₂	Me
401	8	IV	H	(CH₂)₄	Me
402	13	IV	H	(ch₂)₃	Et
403	18	IV	THP	c=cch₂	Et
404	22	IV	THP	ot-C₆H₄CH,	Me
405	26	IV	THP	?n-C_bH₄CH₂	Et
406	30	IV	H	(CH₂)₃	Me

186 771 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
407	35	IV	H	(CH₂)₄	Et
408	40	IV	THP	p-C₆H„CH₂	Me
409	44	IV	H	CH₂C=CCH₂	Et
410	48	IV	THP	ch=chch₂	Me
411	52	IV	THP	C=C(CH2)2	Me
412	56	IV	THP	C=C(CH2)2	Et
413	60	IV	THP	C=CCH2	Me
414	64	IV	H	(CH2)5	Me
415	69	IV	H	CTTC^CCIT	Me
501	9	V	-	(CH2)4	Me
502	14	V	-	(CH2)3	Et
506	31	V	-	(CH2)3	Me
507	36	V	-	(CH2)4	Et
509	76	V	-	CH₂C=CCH2	Et
514	65	V	-	(CH2)5	Me
515	77	V	-	CH₂C=CCH2	Me
601	10	VI	TMS	(CH2)4	Me
602	15	VI	TMS	(CH₂)3	Et
603	19	VI	THP	c=cch₂	Et
604	23	VI	THP	m-C₆H4CH2	Me
605	27	VI	THP	m-C₆H4CH₂	Et
606	32	VI	TMS	(CH₂)₃	Me
607	37	VI	TMS	(Ch₂)₄	Et
608	41	VI	THP	p-C_ftH4CH₂	Me
609	45	VI	TMS	CH₂C=CCH2	Et
610	49	VI	THP	CH=CHCH2	Me
611	53	VI	THP	C=C(CH2)2	Me
612	57	VI	THP	C=C(CH2)2	Et
613	61	VI	THP	c=cch₂	Me
614	66	VI	TMS	(CH2)5	Me
615	70	VI	TMS	CH₂C=CCH2	Me

Przygotowanie 1: 20-Metylo-de-A,B-pregnan-(8S)-ol,

Związek 801

W atmosferze argonu, roztwór 20S-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)de-A,B-pregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D.A. Roberts i I. Waterhouse, J.Chem.Soc. Perkin I, (1977), 26082612) (0,51 g) w bezwodnym THF (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z LAH (0,10 g) przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę ugaszono kil18

186 771 koma kroplami wody i mieszaninę poddano obróbce (eter). Olejową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/pentanu 1:2 i otrzymano tytułowy związek.

'H NMR: 0,84 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,90 - 1,92 (m, 13H), 1,98 (m, 1H), 4,07 (m, 1H).

Przygotowanie 2: 8S,18-Epoksy-20-metylo-de-A,B-pregnan,

Związek 802

W atmosferze azotu, związek 801 (1,7 g) rozpuszczono w benzenie (600 ml) i pirydynie (4 ml) i dodano tetraoctan ołowiu (19,3 g) (patrz: D.F. Maynard, A.W. Norman i W.H. Okamura, J. Org. Chem., 57, (1992) 3214- 3217). Mieszaninę reakcyjną naświetlono promieniowaniem UV z lampy rtęciowej Hanau TG 700 W przy około 15°C przez 3 godziny i 45 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość mieszano z octanem etylu/pentanu 1:3, przesączono i chromatografowano na żelu krzemionkowym octanem etylu/pentanu 1:3 i otrzymano tytułowy związek.

'H NMR: 0,85 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,90-2,10 (m, 13H), 3,70 (m, 2H), 4,14 (d, 1H).

Przygotowanie 3: 8R, 18-Diacetoksy-20-metylo-de-A,B-pregnan,

Związek 803

W atmosferze azotu i w temperaturze -25 do -20°C kompleks eterowy fluorku borowego (26,4 ml) dodano kroplami do roztworu związku 802 (2,2 g) w bezwodniku octowym (200 ml). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut w -20°C i przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do lodowato zimnego nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (1 l). Po mieszaniu przez 1 godzinę fazę wodną wyekstrahowano eterem (3 x 300 ml). Połączone fazy eterowe przemyto wodą (200 ml) i solanką (250 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod próżnią. Chromatografia na żelu krzemionkowym octanem etylu/pentanm 1:4 dała tytułowy związek.

'H NMR: 0,85 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 2,01 (d, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,90-2,35 (m, 13H),

3,97 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,90 (m, 1H).

Przygotowanie 4: 20-Metylo-de-A,B-pregnan-8R,18-diol,

Związek 804

Związek 303 (3,0 g) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i dodano wodny roztwór (20 ml) wodorotlenku potasowego (2 g). Po mieszaniu w 65°C przez 6,5 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez żel krzemionkowy. Przesącz odparowano do suchości pod próżnią i chromatografowano na żelu krzemionkowym octanem etylu/pentanem 2:1 i otrzymano tytułowy związek.

'H NMR: 0,88 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,90-2,10 (m, 14H), 2,33 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,67 (m, 1H).

Przygotowanie 5: 8R-tert-Butylodimetylosililoksy-20-metylo-de-A,B-pregnan-18-ol,

Związek 805

Związek 804 (1,3 g), imidazol (1,0 g) i chlorek tert-butylodimetylosililu (1,1 g) mieszano w bezwodnym DMF (54 ml) w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce (eterem). Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eterem/pentanem 1:4 i otrzymano tytułowy związek.

'H NMR: 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,85 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,90-1,98 (m, 13H), 2,29 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 3H).

Postępowanie ogólne 1: Alkilowanie związku 805 za pomocą związku o ogólnym wzorze VII do związków o ogólnym wzorze II

W atmosferze azotu, związek 805 (0,25 g) i związek o ogólnym wzorze VII (1,5 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (5 ml) i dodano wodorek potasowy (0,23 ml 20% emulsja olejowa). Po 5 minutach dodano roztwór eteru 18-koronowego-6 (200 mg) w bezwodnym THF (2 ml). Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodą (50 ml) i eterem (50 ml). Fazę eterową przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (25 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią chromatografowano na żelu krzemion186 771 kowym eterem/pentanem 1:10 (w stosunku objętościowym) i otrzymano związek o ogólnym wzorze II.

Postępowanie ogólne 2: Usuwanie grup zabezpieczających ze związków o ogólnym wzorze II lub VI do odpowiednich związków III lub I przez poddanie działaniu „HF”

W atmosferze azotu, podczas mieszania, do roztworu związku o ogólnym wzorze II lub VI (0,05 mmola) w octanie etylu (0,25 ml) dodano acetonitryl (1,0 ml), a następnie roztwór kwas fluorowodorowy w acetonitrylu:wodzie, 7:1 (0,8 ml). Mieszanie kontynuowano przez 45 minut w temperaturze otoczenia. Nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (10 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce (octanem etylu). Pozostałość oczyszczono metoda chromatografii (octanem etylu lub mieszaniną octanu etylu i heksanu albo pentanu jako eluentem) i otrzymano związek o wzorze ogólnym III lub I.

Postępowanie ogólne 3: Utlenianie związków o ogólnym wzorze III do związków o ogólnym wzorze IV

Roztwór związku o ogólnym wzorze III (0,5 mmola) i PDC (1,5 mmol) w dichlorometanie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (50 ml) i poddano obróbce (dichlorometanem). Chromatografia octanem etylu/pentanem 1:3 jako eluentem dała związek o ogólnym wzorze IV.

Postępowanie ogólne 4: Zabezpieczanie grupy hydroksylowej w związku o ogólnym wzorze IV (Y-H) do otrzymania związku o ogólnym wzorze V

Roztwór związku o ogólnym wzorze IV (Y-H) (0,4 mmola), N-etylodiizopropyloaminy (0,8 mmol) i chlorku trimetylosililu (0,8 mmol) w dichlorometanie (4 ml) mieszano przez 140 minut. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między dichlorometan (30 ml) i bufor fosforanowy (30 ml, pH 6,5). Fazę organiczną przemyto solanką (30 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika chromatografowano na żelu krzemionkowym octanem etylu/pentanem 1:4 jako eluentem i otrzymano związek o ogólnym wzorze V.

Postępowanie ogólne 5: Sprzęganie tlenku [3S-(1,3a ,5P)]-[2-[3,5-bis(t-butylodimetylosililoksy)-2-metylenocykloheksylideno]etylo]difenylofosfiny ze związkiem o ogólnym wzorze V z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VI

Zastosowano metodę opisaną przez E.G. Baggioliniego, J.A. Iacobelliego, B.M. Hennessy’ego, A.D. Batcho, J. F. Sereno i M.R. Uskoković'a, J. Org. Chem.., 51, (1986) 3098-3108.

Postępowanie ogólne 6: Addycja 2,2-dialkilooksiranu do związku 806 z wytworzeniem związku 807 lub 808

Do roztworu związku 806 (0,21 g) w bezwodnym THF (2 ml) w -78°C powoli dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 0,21 ml). Po mieszaniu w -78°C przez 40 minut dodano kompleks eterowy fluorku borowego (0,050 ml) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Dodano roztwór 2,2-dialkilooksiranu (alkil = metyl lub etyl) (0,42 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór chlorku amonowego i obróbkę przeprowadzono octanem etylu. Chromatografia dała pożądany związek 807 lub 808.

Postępowanie ogólne 7: Reakcja związku 812 ze związkiem o ogólnym wzorze H-C=CCR2(OY) z wytworzeniem pewnych związków o ogólnym wzorze II

Do roztworu związku o wzorze H-C=C-CR2(OY) (2,2 mmola) i bezwodnego dioksanu (6 ml) w 5°C dodano n-BuLi (1,4 ml, 1,5 M w heksanie). Po mieszaniu przez 30 minut w 5°C i 1 godziny w temperaturze pokojowej dodano roztwór związku 812 (0,28 g) w dioksanie (3 ml) i mieszaninę mieszano w 90°C przez 2 dni. Obróbka octanem etylu i chromatografia eterem/pentanem 1:10 (w stosunku objętościowym) dała związek o ogólnym wzorze II.

Przygotowanie 6: Związek 201

Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 701.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:10 (objętościowo/objętościowo)).

‘H NMR: 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,10 (s, 9H), 0,81 (d, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,98 (d, 3H), 119 (s, 6H), 0,90-1,95 (m, 18H), 2,27 (m, 1H).3,17(d, 1H), 3,29 (m, 3H), 3,68 (m, 1H).

186 771

Przygotowanie 7: Związek 301 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 201.

Eluent chromatograficzny: octan etylu.

'H NMR: 0,84 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,21 (s, 6H), 0,85-2,10 (m, 20H), 3,31 (m, 1H),

3,20 (d, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,72 (m, 1H).

Przygotowanie 8: Związek 401 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 301.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,86 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), '10-2,40 (m, 19H), 2,45 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,28 (m, 3H).

Przygotowanie 9: Związek 501 Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 401.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:4 (objętościowo/objętościowo).

'H NMR: 0,08 (s, 9H), 0,84 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,10-2,40 (m, 18H), 2,47 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,24 (m, 3H).

Przygotowanie 10: Związek 601 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 501.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,06 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0,83 (d, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 1.18 (s, 6 H), 1,00-2,10 (m, 19H), 2,21 (dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,16 (m, 1H),

5,98 (d, 1H), 6,24 (d, 1H).

Przygotowanie 11: Związek 202 Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 702.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,08 (s, 9H), 0,81 (t, 6H), 0,82 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,98 (d, 3H), 0,90-1,95 (m, 20H), 2,27 (m, 1H), 3,12-3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 1H). Przygotowanie 12: Związek 302 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 202.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,84 (d, 3H), 0.86 (t, 6H), 1,00 (d, 3H), 0,85-2,10 (m, 22H), 2,30 (m, 1H),

3,15-3,40 (m, 4H), 3,71 (m, 1H).

Przygotowanie 13: Związek 402 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 302.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,80-0,90 (m, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,15-2,50 (m, 22H), 3,10-3,40 (m, 4H). Przygotowanie 14: Związek 502 Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 402.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu:pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,08 (s, 9H), 0,80 (t, 6 H), 0,85 (d, 3H), 1,03 H (d, 3H), 1,20-2,40 (m, 20H),

2,48 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 3,23 (m, 3H).

Przygotowanie 15: Związek 602 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 502. .

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

186 771 'H NMR: 0,05 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0,80 (t, 6H), 0,83 (d, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 100-2,12 (m, 21H), 2,21 (dd, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,22 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,16 (m, 1H),

5,98 (d, 1H), 6,24 (d, 1H).

Przygotowanie 16: Związek 203

Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 703.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90-1,95 (m, 31H), 2,27 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 5,03 (m, 1H).

Przygotowanie 17: Związek 303

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 203.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,84 (d, 3H), 0,90-2,10 (m, 32H), 3,29 (m, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4 13 (m, 2H), 5,06 (m, 1H).

Przygotowanie 18: Związek 403

Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 303.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,86 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,20-2,60 (m, 23H), 3,16 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,03 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 5,01 (m, 1H).

Przygotowanie 19: Związek 603

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 403.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym) .

'H NMR: 0,05 (m, 12H), 0,84 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,94 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,90-2,12 (m, 23H), 2,20 (dd, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,21 (d, 1H).

Przygotowanie 20: Związek 204

Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 704.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,01 (m, 6H). 0,82 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,01 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 0,80-1,95 (m, 18H), 2,34 (m, 1H), 3,26-3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).

Przygotowanie 21: Związek 304

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 204.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym), a następnie octan etylu.

'H NMR: 0,84 (d, 3H), 1,03 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 0,90-2,07 (m, 19H), 2,36 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,33-4.52 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (m, 1H).

Przygotowanie 22: Związek 404

Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 304.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:3 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,85 (d, 3H), 1,05 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,20-2,45 (m, 18H), ,53 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,33-4,50 (m, 3H), ,14 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (d, 1H).

Przygotowanie 23: Związek 604

Postępowanie ogólne 5.

186 771

Związek wyjściowy V: Związek 404.

Eluent chromatograficzny: pentan, a następnie octan etylu/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,06 (m, 12H), 0,84 (d, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H) , 1,66 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 0,80-2,00 (m, 18H), 2,08 (m, 1H), 2,21 (dd, 1HH 2 45 (dd, 1H), 2,56 (bd, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,33 (s, 1H).

Przygotowanie 24: Związek 205

Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 705.

Eluent chromatograficzny: Pentan, a następnie eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,00 (m, 6H), 0,61 (t, 3H), 0,76 (t, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,00 (m, 3HH 0,70-2,10 (m, 22HH, 2^4 (m, 1 H), 3 ,27⁷ (6, 1 H),3,38 8d, ΙΗΧ 3,42 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H).

Przygotowanie 25: Związek 305

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 205.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym), a następnie octan etylu.

'H NMR: 0,61 (t, 3H), 0,77 (m, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,01 (m, 3H), 0,70-3,10 (m, 23H), 2,35 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,50-4,75 (m, 1H), 7,07-7,45 (m, 4H).

Przygotowanie 26: Związek 405

Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 305.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:3 (w stosunku objętościowym).

'H NMR: 0,60 (t, 3H), 0,76 (m, 3H), (d, 3H), 1,03 (m, 3H), 1,20-2,45 (m, 22H),

2.52 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,40 (m, 3H).

Przygotowanie 27: Związek 605

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 405.

'H NMR: 0,06 (m, 12H), 0,59 (t, 3H), 0,77 (t, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,57 (s, 9H), 0,55 (s, 9H), 1,04 (m, 3H), '00-2,12 (m, 23H), 2,21 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,56 (bd, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 3H), 4,56 (m, 1H),

4.52 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H).

Przygotowanie 28: Związek 206

Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 706.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym) .

^I3C NMR: 73,6, 71,8, 71,2, 69,0, 58,9, 56,8, 48,3, 41,4, 36,3, 35,1, 21,0, 29,6, 25,7, 24,9, 24,3, 23,2, 22,9), 21,9, 2,4, -4,3, -4,8.

Przygotowanie 29: Związek 306

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 206

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

^I3C NMR: 72,0, 70,8, 70,6, 69,0, 59,0, 57,1, 48,7, 40,9, 35,9, 35,0, 31,2, 29,4, 29,1, 25,2. 24,9, 23,5. 23,4, 23,2. 22,0.

186 771

Przygotowanie 30: Związek 406 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 306.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

'C NMR: 221,7, 71,9, 70,4, 70,2, 60,3, 58,5, 52,8, 40,5, 40,3, 36,4, 30,9, 29,5, 28,9,

27.8, 24,5, 24,0, 23,2, 23,0, 19,5.

Przygotowanie 31: Związek 506 Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 406.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

^I3C NMR: 211,2, 73,6, 72,0, 69,2, 60,3, 58,4, 52,6, 41,2, 40,4, 35,5, 30,8, 29,6, 29,6,

27,5, 24,5, 23,7, 23,0, 22.8, 19,2, 2,4.

Przygotowanie 32: Związek 606 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 506.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

^,3C NMR: 148,1, 140,9, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 73,7, 71,9, 71,6, 68,1, 67,3, 58,7,

55,4, 49,0, 45,9, 44,6, 41,4, 35,4, 31,4, 29,6, 28,6, 27,6, 25,7, 24,9, 23,2, 23,1, 21,9; 18,1,

17.9, 2,4, -4,8,-5,0, -5,3.

Przygotowanie 33: Związek 207 Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 707.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 34: Związek 307 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 207

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 35: Związek 407 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 307.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 36: Związek 507 Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 307.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 37: Związek 607 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 507.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 38: Związek 208 Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 708.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 39: Związek 308 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 208

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 40: Związek 408 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 308.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 41: Związek 608

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 408.

186 771

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 42: 8R-tert-Butylodimetylosililoksy-20-metylo-18-(5-hydroksy-5-metyk>-heks-2-yn-1-yloksy)de-/lBTpregnan (Związek 807)

Postępowanie ogólne 6. .

Materiał wyjściowy: 2,2-Dimetylooksiran.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym), a następnie eter. ^I3C NMR: 82,6, 79,4, 71,2, 69,8, 67,8, 58,9, 58,5, 56,8, 48,2, 36,2, 34,7, 34,3, 31,0,

28,4, 27,7, 25,7, 24,2, 23,1,22,9, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.

Przygotowanie 43: Związek 309 Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 807.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 44: Związek 409 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 309.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 45: Związek 609 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 409.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 46: Związek 210 Postępowanie ogólne 1.

Związek wyjściowy VII: Związek 710.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 47: Związek 310 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 210.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 48: Związek 410 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 310.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 49: Związek 610 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 410.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 50: Związek 211 Postępowanie ogólne 7.

Związek wyjściowy: 3-Metylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-but-1 -yn.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:20 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 51: Związek 311

Postępowanie ogólne 2,

Związek wyjściowy II: Związek 211.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 52: Związek 411 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 311.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 53: Związek 611 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 411.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 54: Związek 212 Postępowanie ogólne 7.

186 771

Związek wyjściowy: 3-Etylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-pent-1-yn.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:20 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 55: Związek 312

Postępowanie ogólne 2

Związek wyjściowy II: Związek 212.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 56: Związek 412 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 312.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 57: Związek 612 Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 412.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym)

Przygotowanie 58: Związek 213

Postępowanie ogólne 1

Związek wyjściowy VII: Związek 713

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

^,3C NMR: 95,9, 95,9, 88,5, 88,4, 80,2, 71,2, 70,9, 67,5, 67,5, 63,1, 63,0, 58,9, 58,3,

56.8, 48,1, 36,2, 34,6, 31,8, 30,9, 30,6, 30,6, 29,7, 29,5, 27,7, 25,7, 25,2, 24,2, 23,1, 22,9,

21.6, 20,3,20,2, 17,9, -4,3,-4,8.

Przygotowanie 59: Związek 313 Postępowanie ogólne 2

Związek wyjściowy II: Związek 213

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym) ”C NMR: 96.0, 88,7, 80,5, 80,4, 71,1, 70,7, 67,8, 67,8, 63,2, 63,1, 59,0, 58,5, 57,1, 48,5,

35.8, 34,9, 32,0, 31,0, 30,8, 29,9, 28,3, 28,2, 25,4, 23,5, 23,5, 23,4, 23,0, 31,9, 20,4, 20,4. Przygotowanie 60: Związek 413

Postępowanie ogólne 3

Związek wyjściowy III: Związek 313

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym) ‘C NMR: 211,3, 96,2, 96,2, 89,1, 79,8, 79,8, 71,1, 68,0, 63,3, 63,3, 60,5, 58,7, 58,5,

52.6, 40,7, 35,4, 32,0, 30,9, 30,7, 29,9, 29,8, 27,7, 25,4, 23,7, 23,2, 23,0, 20,5, 19,3. Przygotowanie 61: Związek 613

Postępowanie ogólne 5

Związek wyjściowy IV: Związek 413

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym) ‘C NMR: 148,2, 140,4, 135,2, 122,8, 118,1, 111,0, 96,0, 88,0, 80,4, 71,8, 70,9, 67,3,

67,1, 63,1, 58,6, 58.2, 55,4, 48,8, 45,8, 441,61, 35,1, 31,8, 31,2, 30,7, 30,6, 29,7, 29,6, 28,6,

27,5, 25,7, 25,2, 23,1,22,9, 21,9, 20,3, 18,1, 17,9, -4,9, -5, -5,2.

Przygotowanie 62: Związek 214

Postępowanie ogólne 1

Związek wyjściowy VII: Związek 714.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 63: Związek 314 Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy II: Związek 214.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym). Przygotowanie 64: Związek 414 Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 314.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 65: Związek 514

Postępowanie ogólne 4.

186 771

Związek wyjściowy IV: Związek 414.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 66: Związek 614

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy V: Związek 514.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 67: 8R-/erZ-Butylodimetylosililoksy-20-metylo-18-(5-etylo-5-hydroksyhept-2-yn-1-loksy-de-A,B-pregnan, Związek 808

Postępowanie ogólne 6.

Materiał wyjściowy: 2,2-Dietylooksiran.

Eluent chromatograficzny: eter/pentan 1:2 (w stosunku objętościowym), a następnie eter.

Przygotowanie 68: Związek 315

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy: Związek 808.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

^I3C NMR: 82,9, 79,5, 70,8, 70,0, 68,0, 59,0, 58,8, 57,1, 48,6, 35,8, 34,9, 34,5, 31,1,

28.6.28.2.23.5.23.4, 23,0, 21,9.

Przygotowanie 69: Związek 415

Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 315.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 70: Związek 615

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 415.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 71: 8Λ-/er^Butyl°dimetylosililoksy-20-metylo-18-(prop-2-yn-1-yloksy)de-A,B-pregnan, Związek 806

Roztwór związku 805 (0,45 g), eteru 18-koronowego-6 (0,36 g) i tert-butanolanu potasowego (0,31 g) mieszano przez 10 minut i dodano 3-bromoprop-1-yn (0,32 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano inną porcję 3-bromoprop-1-ynu (0,32 g) i po mieszaniu przez 1 godzinę 3-bromoprop-1-ynu (0,32 g) i dodano na końcu /erRbutanolan potasowy (0,62 g). Po mieszaniu przez 19 godzin mieszaninę reakcyjną poddano obróbce (eter) i chromatografowano eterem/pentanem 1:.20 (w stosunku objętościowym) jako eluentem i otrzymano związek 806.

Materiał wyjściowy: 2, 2-Dietylo°ksiran.

Przygotowanie 68: Związek 315

Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy: Związek 808.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

^I3C NMR.: 82,9, 79,5, 70,8, 70,0, 68,0, 59,0, 58,8, 57,1, 48,6, 35,8, 34,9, 34,5, 31,1,

28.6.28.2.23.5.23.4, 23,0,21,9.

Przygotowanie 69: Związek 415

Postępowanie ogólne 3.

Związek wyjściowy III: Związek 315.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:1 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 70: Związek 615

Postępowanie ogólne 5.

Związek wyjściowy IV: Związek 415.

Eluent chromatograficzny: Eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 71: 8Λ-/ert-Butyl°dimetylosilil°ksy-20-metylo-18-(prop-2-yn-1-yloksy)de-.AB-pregnan, Związek 806

Roztwór związku 805 (0,45 g), eteru kS-koronowegofo (0,36 g) i tert-butanolanu potasowego (0,31 g) mieszano przez 10 minut i dodano 3-bromoprop-1-yn (0,32 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano następną porcję 3-br°m°pr°p-1-ynu (0,32 g) i po mieszaniu przez

186 771 godzinę na zakończenie dodano 3-bromoprop-1-yn (0,32 g) i tetr-butanolan potasowy (0,62 g). Po mieszaniu przez 19 godzin mieszaninę reakcyjną poddano obróbce (eter), chromatografowano układem eter/pentan 1:20 (w stosunku objętościowym) jako eluentem i otrzymano związek 806.

^I3C MNR: 80,0, 73,8, 71,1, 68,2, 58,9, 58,2, 56,9, 48,2, 36,3, 34,8, 31,0, 27,8, 25,7,

24.2, 23,2, 22,8, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.

Przygotowanie 72: 8R-trrt-Butylodimrtylosiljloksy-20-metylo-18-(prop-2-en-1-yloksyde-A,B-pregnan, Związek 809

Przeprowadzono postępowanie ogólne 1, w którym „związek o ogólnym wzorze VII” zastąpiono „3-bromoprop-1-enem” i w którym produkt „związek o ogólnym wzorze II” zastąpiono „związkiem 809” ⁿC NMR: 135,1, 115,5, 72,1, 71,2, 68,7, 58,9, 56,9, 48,3, 36,3, 35,1, 31,0, 27,8, 25,7,

24.2, 23,2, 22,9, 22,0, 18,0, -4,3, -4,8.

Przygotowanie 73: 8R-trrt-Butylodimrtylosiljloksy-20-metylo-18-(aarbonylometoksr)dr-/ί,B-pregnan, Związek 810

W -70°C, przez roztwór związku 809 (0,9 g) w mieszaninie dichlorometanu (60 ml) i metanolu (20 ml) przepuszczano ozon przez 30 minut, aż nie wykryto więcej związku wyjściowego 809 (TLC, eter/pentan 1:10 (w stosunku objętościowym). Dodano trifenylofosfinę (0,8 g) i mieszaninę mieszano w -70°C przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość chromatografowano układem eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym), a następnie eterem jako eluentem i otrzymano związek 810.

Ύ NMR: 201,2, 76,7, 71,0, 70,3, 58,8, 56,7, 48,5, 36,2, 34,6, 31,3, 27,7, 25,7, 24,2, 23.2, 22,8,21,8, 17,9, -4,3,-4,8.

Przygotowanie 74: 8R-tert-Butylodimetylosililoksy-20-mrtylo-18-(2-Cydroksyetoksyde-A,B-pregnan, Związek 811

Do lodowato zimnego roztworu związku 810 (0,92 g) w mieszaninie THF (20 ml) i metanolu (40 ml) dodano borowodorek sodowy (0,43 g). Po mieszaniu przez 35 minut mieszaninę odparowano pod próżnią do suchości i pozostałość chromatografowano układem eter/pentan 1:7 (w stosunku objętościowym), a następnie eterem i otrzymano Związek 811.

^I3C NMR: 72,1, 71,1, 69,2, 61,8, 58,8, 56,7, 48,4, 36,2, 34,6, 31,3, 27,8, 25,7, 24,2, 23A, 22,8,21,8, 17,9, -4,3,-4,8.

Przygotowanie 75: 8R-tert-Butylodimetylosililoksy-20-metylo-18-[2-(4-metylofenylosulfonrloasy)-rtoksy-dr-A,B-pregnan, Związek 812

Do lodowato zimnego roztworu związku 811 (0,69 g) w pirydynie (7,5 ml) dodano chlorek 4-tolurnrsulfonylu (0,7 g). Po mieszaniu przez 4 godziny w 0°C mieszaninę poddano obróbce eterem, chromatografowano układem eter/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym) i otrzymano związek 812.

^I3C NMR: 144,5, 132,9, 129,6, 127,7, 71,1, 69,4, 69,0, 68,4, 58,7, 56,6, 48,3, 36,2, 34,5, 31,0, 27,7, 25,7, 24,2, 23,1, 22,7, 21,7, 21,4, 17,9, -4,4, -4,8.

Przygotowanie 76: Związek 509

Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 409.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przygotowanie 77: Związek 515

Postępowanie ogólne 4.

Związek wyjściowy IV: Związek 415.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu/pentan 1:4 (w stosunku objętościowym).

Przykład 1:

1(S),3(R)-Dihydroksy-20-metylo-18-(5-mrtylo-5-hydroksy-heksyloksy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trim (Związek 101)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Związek wyjściowy VI: Związek 601.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

186 771 'H NMR: 0,85 (m, 9H), 1,03 (d, 3H), 1,00-2,20 (m, 24H), 2,30 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H),

2,61 (dd, 1H), 2,8(i (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,29 (m, 2H, , 4,24 Οι, 1H), 44.4^2 (m , 1H), 4,98 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).

Przykład 2:

(S),(3)R-Dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heksyloksy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 102)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 602.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,85 (d, 3H), 1,,3 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,00-2,15 (m, 22H), 2,31 (dd, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,^^ ((d, lty, 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 4,23 (m, (H, , 4,43 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).

Przykład 3:

(S),3(R)-Dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heks-2-ynyloksy-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19); trien (Związek 103)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 603.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

‘H NMR: 0,85 (d, 3H), 1,00 (t, 6H), 1,00 (d, 3H), 1,00-2,25 (m, 20), 2,30 (dd, (H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).

Przykład 4:

1(S),3(R)-Dihydroksy-20-metylo-18-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo) fenylometyloksy]9.10- seeo-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Związek 104)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 604.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,85 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 0,80-2,15 (m, 16H), 2,30 (dd, 1H), 2,52 (nm ΙΗ' 2,^(0 (dd, 1H}, 2,85 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 4,23 (m, 1H' 4,40 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (s,1H).

Przykład 5:

1(S),3(R)-Dihydroksy-20-metylo-18-[3-(1-hydroksy-1-etylopropylo)fenylometyloksy)9.10- seco-pregna-5(Ż),7(E), 10( 19)-trien (Związek n 05)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 605.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'H NMR: 0,74 (t, 3H), 0,75 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,00-2,(5 (m, 20H), 2,3( (dd, 1H), 2,52 (m, (H), 2,60 (dd, (H), 2,84 (m, 1H), 3,(7 (m, 2H), 4,24(m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,30 (m, (H), 5,99 (d, (H), 6,36 (d, (H), 7,10-7,35 (m, 4H).

Przykład 6:

I (S),3(R)-Dihydroksy-20-metylo- (8-(4-hydroksy-4-metylopentyloksy-9,10-seco-peegna-5(Ż),7(E), (0( (9)-trien (Związek 106)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 606.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'•’C NMR: (47,3, (42,4, 133,2, (24,4, (17,(, (11,9, 71,8, 71,0, 70,4, 69,2, 66,5, 58,6,

55,5, 49,2, 45,3, 42,6, 40,8, 35,9, 3(,2, 29,1, 28,8, 28,8, 27,9, 24,8, 23,3, 23,(, 22,2.

Przykład 7:

(S), 3(R)-Dihydeoksy-23-metylo-18-(5-hydroksy-5-etyloheptyloksy)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E), 10( (9)-trien (Związek (07)

Sposób: Postępowanie ogólne 2

Materiał wyjściowy: Związek 607

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

186 771

Przykład 8:

SS),3(R)lDihydroksy-20-metylo-18-[4-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylometyloksy-9,12-seco-pregna-5(Z),7SE), 10( 19)-trien (Związek 108)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 608.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 9:

(S),3(R)-Dihyd roksy-2 0-mctylo-18-(5-hy<^hr^^l^ <^^t-2-y^^^ 1 -yloksy)-9,10-secopregna-5 Sz),7SE),10(19)-trien (Związek 109)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 609.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 10:

(ilR/)lDi^ h^y^-r! C^-n^ S-io^droksy-r-metybmettlo-en-1 -yloksy'¹), 10-seco-pregna-5 (Z)(7(E),10S19)-trien (Związek 110)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 610.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 11:

(S),3(R.)-Dihydroksy-20-me-ylo-18-(C-h5droksy-5-myty(ohek--C-yk-l3ytoksy-l9,1 co-pregna-ó (Z),7(E),S0(19)-trien (Związek 111)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 611.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 12:

1SS),3SR)-Dihydroksy-2O-mutylo-15-(5-hydroksy-5-etylohept-3-yn-S-yloksy-9,S0-seęępregnal5(Z),7(E),12(19)-trien (Związek 112)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 612.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 13:

ISS),3(R)-Dihydroksy-20-mutylo-18-(4-hydroksy-4-metylopent-3lyn-1-ylęksy-9,S0-sel cOlpregnal5SZ),7(E),10,S19)ltrien (Związek 113)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 613.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

'C NMR: 17,3, 143,1, '33,5, 124,7, 117,1, 112,6, 91,1, 75,4, 71,7, 67,3, 66,6, 65,0 58,7 58,4 55,8 49,2, 45,5, 42,7, 35,4, 31,6, 31,4, 31,1, 29,1, —Λ 23,5, 33,2, —J.

Przykład 14:

(S),3(R))Dihydroksy-r0-me-ylo-18t(ę-S5dr6ksy-6-metylohepty-żUsy-9, k n-secs-pregnal5SZ),7SE),'0(19)ltrien (Związek 114)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 614.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 15:

1SS),3(R)-Dihydroksy-20-metylo-18l(5-żydroksy-5-metyloheks-2-yn-1-yloksy)-9,10-sucOlpregnal5 SZ),7(E),10(19)-trien (Związek 115)

Sposób: Postępowanie ogólne 2.

Materiał wyjściowy: Związek 615.

Eluent chromatograficzny: Octan etylu.

Przykład 16: Kapsułki zawierające związek 101

Związek '01 rozpuszczono woleju arachidowym do uzyskanią końcowego stężenia ' pg/ml olęlu. Ogr/czvając rarem zmmseann dziesięć częźci wagowych żelelyny, 5 5zęźci wagowych gliceryny, 0,08 części wa/owyęh sorbinianu pętanowugo i 14 części wagęwyęż

186 771 destylowanej wody i uformowano miękkie żelatynowe kapsułki. Następnie każdą wypełniono 100 pl olejowego roztworu związku 101.

Przykład 17: Dermatologiczny krem zawierający związek 102

Związek 102 (0,05 mg) rozpuszczono w oleju migdałowym (1 g). Do tego roztworu dodano olej mineralny (40 g) samoemulgujący się wosk pszczeli (20 g). Mieszaninę ogrzewano do upłynnienia. Po dodaniu gorącej wody (40 ml), mieszaninę dokładnie mieszano. Otrzymany krem zawierał w przybliżeniu 0,5 pg związku 102 na gram kremu.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, analogi witaminy D o wzorze I w którym Q oznacza dwurodnik Ci-Cs hydrokarbylenowy, R oznacza atom wodoru lub C|-C6 hydrokarbyl, przy czym określenie hydrokarbyl oznacza rodnik otrzymany po usunięciu 1 atomu, a hydrokarbylen dwurodnik po usunięciu z atomów wodoru z prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego, nasyconego lub nienasyconego węglowodoru albo w którym dwie grupy R wzięte razem z atomem węgla podstawionego grupą hydroksylową ewentualnie tworzą pierścień C3-C 8 karbocykliczny.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza nasycony lub nienasycony dwurodnik C1-C6 hydrokarbylenowy.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza (CH2)n, -C=C-(CH2)n-i i w którym n oznacza 3, 4 lub 5, a R oznacza metyl lub etyl.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest:

a) 1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(5-metylo-5-hydroksy-heksyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

b) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heksyloksy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

c) 1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heks-2-ynyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien;

d) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-hydroksy-4-metylopentyloksy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-tri en;

e) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-hydroksy-4-metylopent-2-yn-1-yloksy)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

f) 1 (S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-[3-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylometoksy-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien.
5. Sposób wytwarzania analogów witaminy D związek o wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze III,

186 771 w którym Y' oznacza atom wodoru lub tetrahydropiranyl; R oznacza metyl lub etyl; Q oznacza dwurodnik C|-Cs hydrokarbylenowy określony w zastrz. 1; utlenia się w temperaturze pokojowej przez 1 -50 godzin; i otrzymany związek o ogólnym wzorze IV w którym R i Q mają wyżej podane znaczenie, a Y' oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem trimetylosililu w temperaturze 0-30°C przez 0,2-6,0 godzin; i następnie otrzymany związek o wzorze IV z zabezpieczoną grupą hydroksylową lub związek o wzorze IV, w którym R i Q mają wyżej poddane znaczenie, a Y' oznacza tetrahydropiranyl poddaje się reakcji z tlenkiem [3S-(1Z,3a,5P)]-{2-[3,5-bis(t-butylodimetylosililoksy)-2-metylenocykloheksylideno]etylo}difenylofosfiny i mocną zasadą w tetrahydrofuranie; po czym z otrzymanego związku o ogólnym wzorze VI w którym Q i R mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza trimetylosilil lub tetrahydropiranyl, usuwa się grupy zabezpieczające za pomocą fluorowodoru w octanie etylu przez 20-200 minut lub fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie w 60°C w ciągu 20-200 minut.
6. Środek farmaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 1.
7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 2.

186 771
8. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 3.
9. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 4.
10. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że w postaci jednostki dawkowej zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowych związku o wzorze I.
11. Zastosowanie analogów witaminy D o wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, choroby Alzheimera i cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek.
12. Zastosowanie analogów witaminy D o wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 2 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, choroby Alzheimer'a i cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek.
13. Zastosowanie analogów witaminy D o wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 3 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, choroby Alzheimer'a i cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek.
14. Zastosowanie analogów witaminy D o wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nadczynności przytarczyc, pobudzania osteogenezy i leczenia osteoporozy, leczenia zaburzeń neurologicznych, choroby Alzheimer'a i cukrzycy typu II, nadciśnienia, trądzika, łysienia, starzenia skóry, zaburzenia równowagi układu odpornościowego, chorób zapalnych, jak również chorób charakteryzujących się nieprawidłowym różnicowaniem komórek i/lub proliferacją komórek.