RO118286B1 - Derivati analogi ai vitaminei d si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati analogi ai vitaminei d si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO118286B1 RO118286B1 RO98-00072A RO9800072A RO118286B1 RO 118286 B1 RO118286 B1 RO 118286B1 RO 9800072 A RO9800072 A RO 9800072A RO 118286 B1 RO118286 B1 RO 118286B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- general formula
- give
- pentane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 286
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims abstract description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 87
- -1 5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 4
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 88
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 87
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 82
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyloxirane Chemical compound CCC1(CC)CO1 OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003540 anti-differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Inventia se refera la derivati analogi ai vitaminei D, avand formula generala I: in care Q reprezinta un diradical hidrocarbilena C1-C8, R reprezinta hidrogen sau hidrocarbil C1-C6, sau douagrupe R, luate impreuna cu atomul de carbon care poarta grupa hidroxi, pot forma un inel carbociclic C3-C8; la un procedeu pentru prepararea acestora, la compusii intermediari, utilizati la prepararea derivatilor de vitamina D, la compozitiile farmaceutice care contin acesti compusi, precum si la utilizarea acestor derivati in tratamentul sau profilaxia bolilor caracterizate prin diferentierea anormala a celulelor si/sau proliferarea anormala a celulelor, ca psoriazis si cancer.
Description
Invenția se referă, de asemenea, la compuși intermediari, utilizați la prepararea derivaților de vitamină D, la compoziții farmaceutice care conțin acești compuși, precum și la utilizarea acestor derivați în tratamentul, sau profilaxia bolilor caracterizate prin diferențierea anormală a celulelor și/sau proliferarea anormală a celulelor, ca psoriazis și cancer.
Derivații de vitamină D prezintă efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, ca și o puternică activitate în inducerea diferențierii și inhibarea proliferării nedorite a anumitor celule, inclusiv celule canceroase și celule ale pielii, compozițiile farmaceutice care conțin acești compuși fiind utilizate în tratamentul și profilaxia hiperpara-tiroidismului, în special, hiperparatiroidism secundar asociat cu blocaj renal, pentru promovarea osteogenezei și tratarea osteoporozei, pentru tratarea disfuncțiilor neurologice ca boala Alzheimer și un număr de boli incluzând diabetul zaharat, hipertensiunea, accneea, alopecia, îmbătrânirea pielii, dezechilibrul sistemului imunitar, boli inflamatorii, ca artrita reumatoidă și astmul, precum și boli caracterizate prin diferențierea anormală și/sau proliferarea anormală a celulelor, ca psoriazis și cancer.
S-a arătat că 1a,25-dihidroxi-vitamina D3 (1,25(OH)2D3) influențează efectele și/sau producerea de interleucină (K.Muller et.al., Immunol.Lett., 1988,17,361-366), indicând utilizarea potențială a acestui compus în tratamentul bolilor caracterizate printr-o disfuncție a sistemului imunitar, de exemplu, boli autoimunitare, SIDA, reacții grefă versus gazdă și respingeri ale transplanturilor, sau alte stări caracterizate printr-o producere anormală de interleucină-1, de exemplu, boli inflamatorii ca artrita reumatoidă și astmul. Au fost descrise proprietăți imunologice promițătoare ale analogilor de vitamină D (LBinderup, Biochem.Pharmacol., 1992,43,1885-1892).
S-a arătat, de asemenea, că 1,25 (OH)2D3 este în măsură să stimuleze diferențierea celulelor și să inhibeproliferarea excesivă a celulelor (E.Abe et.al., Proc. Natl. Sci., USA, 1981, 78, 4990-4994) și s-a sugerat că acest compus ar putea fi util în tratamentul bolilor caracterizate prin proliferarea anormală a celulelor și/sau diferențierea celulelor ca leucemia, mielofibroză și psoriazis. De asemenea, a fost sugerată utilizarea 1,25 (OH)2D3, sau a promedicamentului său 1o-OH-D3, pentru tratamentul hipertensiunii (LLind et al., Acta Med. Scand., 1987,222,423-427) și diabetul zaharat (S.lnomata et al., Bone Mineral., 1986,1, 187-192). O altă indicație pentru 1,25 (OH)2D3 este sugerată de observația recentă a unei asociații între rezistența ereditară dată de vitamina D și alopecie: tratamentul cu 1,25 (OH)2D3 poate favoriza creșterea părului (Editorial, Lancet, 1989 (4 martie), 478. De asemenea, faptul că aplicarea topică a 1,25 (OH)2D3 reduce dimensiunea glandelor sebacee din urechile hamsterilor Syrian masculi sugerează faptul că acest compus ar putea fi util pentru tratamentul acneei (V.LMalIoy et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989. Totuși, posibilitățile terapeutice în astfel de indicații sunt sever limitate de efectul puternic binecunoscut al 1,25 (OH)2D3 asupra metabolismului calciului; concentrații ridicate în sânge vor da rapid naștere hipercalcemiei. Astfel, acest compus și unii din analogii săi sintetici puternici nu sunt complet satisfăcători pentru utilizarea ca medicamente în tratamentul, de exemplu, al psoriazisului, leucemiei, sau bolilor imunitare care pot necesita administrarea continuă a medicamentului în doze relativ mari. Au fost descriși recent un număr de analogi de vitamină D, care prezintă un oarecare grad de selectivitate în favoarea inducerii diferențierii celulelor comparativ cu efectul asupra metabolismului calciului. Studii recente (K.W.Colston et al., Biochem. Pharmacol., 1992,44,693-702 și I.S. Mathiasen et al., J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 1993, 46, 365-371) vin în sprijinul ideii că derivații de vitamina D pot inhiba proliferarea celulelor canceroase în cancerul de sân in vivo.
R0118286 Β1
Derivații analogi ai vitaminei D, conform invenției, au formula generală I:
în care: Q reprezintă un diradical C,-C8 hidrocarbilenă, R reprezintă hidrogen, sau hidrocarbil Cj-C6, sau două grupe R, luate împreună cu atomul de carbon care poartă grupa hidroxi pot forma un inel carbociclic C3-C8. Compușii preferați cu formula I sunt cei în care Q reprezintă 65 un diradical C3-C5 hidrocarbilenă. Compușii preferați în mod special sunt cei în care Q reprezintă (CH2)„, -CsC-(CH2)„-, unde n este 3,4, sau 5 și R reprezintă metil, sau etil. în contextul acestei invenții, termenul hidrocarbil (hidrocarbilenă) se referă la radicalul (diradicalul) rezultat după îndepărtarea a 1(2) atom(i) de hidrogen dintr-o hidrocarbură liniară, ramificată sau ciclică, saturată sau nesaturată. Exemple de R includ, dar nu sunt limitate la, hidrogen, metil, 70 trifluormetil, etil, vinii,, normal, iso- și ciclopropil și propen-2-il. Exemple de două grupe R când sunt luate împreună includ di-, tri- tetra- și pentametilenă. Exemple de Q includ, dar nu sunt limitate la, di-, tri-, tetra-, penta- și hexametilenă, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C^C-CH2-, -CHa-CsC-CÎV, -CsC-CHj-Q-^- și o-, m- și p-iOAJ-CHaGrupele preferate în mod special sunt: R = metil, sau etil și Q = metilen, etilen, tri-, tetra- 75 metilen, -C=C-CH2-.
Compușii prezentei invenții diferă structural de orice analogi de vitamina D cunoscuți. Toți analogii vitaminei D care prezintă activitate biologică cel puțin de același ordin ca și 1,25 (OH)2D3 au în schelet o catenă laterală de cel puțin 4 atomi atașată la C-17. în compușii acestei invenții catena laterală la C-17 a fost redusă la o grupă 2-propil, adică sunt numai 80 2 atomi secvențiali în scheletul catenei laterale. Noi catene laterale sunt acum atașate la C-18 după cum este arătat în formula I. Compușii de acest tip nu sunt similari nici unui compus cunoscut cu activitate similară vitaminei D și nu este posibilă o predicție a activității biologice. Astfel de schimbări radicale în structura vitaminei D duc în mod normal la o pierdere completă a activității biologice. în mod surprinzător, acești compuși sunt biologic activi 85 și prezintă o selectivitate favorabilă. Compușii invenției prezintă proprietăți favorabile antiproliferative și de inducere a diferențierii asupra celulelor U937 și HaCaT (mai mari decât cele ale 1,25 (OH)2D3 și un efect calciuric foarte scăzut la șobolani ((5% din cel al 1,25(OH)2D3). Compușii invenției sunt adecvați, atât pentru tratamentul local, cât și pentru cel sistemic și pentru profilaxia tulburărilor umane și veterinare care sunt caracterizate prin proliferarea 90 anormală a celulelor și/sau diferențierea anormală a celulelor, ca anumite tulburări dermatologice incluzând psoriazis și anumite forme de cancer și/sau printr-un dezechilibru al sistemului imunitar, de exemplu, în bolile autoimunitare, incluzând diabetul zaharat, reacția grefă versus gazdă și respingerea transplanturilor. Compușii invenției sunt, de asemenea, adecvați pentru tratarea disfuncțiilor neurologice ca boala Alzheimer și pentru tratamentul bolilor infla- 95 matorii, ca artrita reumatoidă și astmul. Acneea, alopecia și hipertensiunea sunt alte stări care pot fi tratate cu compușii prezentei invenții. în sfârșit, întrucât este observată o îngroșare a pielii după tratamentul topic cu compușii invenției, acești compuși pot fi utili în
RO 118286 Β1 tratamentul sau prevenirea atrofierii și îmbătrânirii pielii, inclusiv foto-îmbătrânirea. Datorită tendinței scăzute a compușilor de a produce hipercalcemie la administrare continuă este de așteptat să fie utili pentru tratamentul pe termen lung al hiperparatiroidismului (în special, hiperparatiroidism secundar asociat cu blocaj renal) și pentru promovarea osteogenezei și tratarea osteoporozei. Compușii de față pot fi utilizați în combinație cu alte substanțe farmaceutice. în prevenirea respingerii grefelor și reacțiilor grefă versus gazdă, un tratament cu compușii de față poate fi în mod avantajos combinat cu, de exemplu, tratamentul cu ciclosporina A. Compușii cu formula I pot fi preparați în mod convenabil din 20S-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-de-A,B-pregnan-(8S)-ol (B.Lythgoe, D.A.Roberts și I.Waterhouse, J.Chem. Soc.Perkin, 1,1977,2608-2612) pe căile prezentate în Schemele 1 și 2.
Pentru Q=CH2 -C=C-CH2 și C=C-CH2-CH2 sunt preferate căile prezentate în Schemele 3 și 4 pentru compușii cu formula generală III și respectiv II.
Următoarele abrevieri standard sunt folosite în această descriere: eter 18-coroană6=1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan; DMF=N,N-dimetilformamidă;Et= etil; HF=5% acid fluorhidric în acetonitrikapă (7:1, v/v); LAH=hidrură de litiu și alumi-niu; Me=metil; RMN=rezonanță magnetică nucleară; PDC=dicromat de piridiniu, PPTS= toluen-4-sulfonat de piridiniu; Pr=propil; TBAF=trihidratul fluorurii de tetra-n-butilamoniu; TBDMS=terțbutildimetilsilil; THF=tetrahidrofuran; THP=tetrahidro-4H-piran-2-il; TMS= trimetilsilil; TsO=toluen-4-sulfoniloxi.
Schema 1.
Sinteza Compusului 805:
Compus 801
GtT
Compus 802
OH
Compus 804
| C> | <0 | |
| OAc Compus 803 | ||
| «° y- | ||
| 9) | Compus 805 |
Note la Schema 1:
a) LAH/THF/reflux/25 h
b) Pb(OAc)4/benzen/piridină/hv/15°C/3,5 h
c) BF3, Et>O/Ac2O/-25 până la 25°C/1 h
d) KOH/MeOH/apă/reflux/5 h
e) TBDMSCI/imidazol/DMF/25°C/4 h.
RO 118286 Β1
Z
Sintezele compușilor 801-805 sunt descrise în preparările 1-5.
Schema 2.
Sinteza Compușilor cu formula generală I: 150
155
160
165
170
175
Q și R sunt definiți ca mai sus. Y = TMS sau THP
Y’ = H sau THP
180
Note la Schema 2:
a) KH/eter 18-coroană-6/VII (vezi mai jos)/THF/0-30°C/0,1-5,0 h
b) Deprotejarea grupelor alcoolice cu, de exemplu, *HF/acetat de etil/20-200 min sau TBAF/THF/60°C/20-200 min 185
c) PDC/CH2 Cl2 /temperatura camerei/1-50 h
d) TMSCI/EtN(2-Pr)2 /CH2 Cl2 /0-30°C/0,2-6,0 h
e) cf. E. G. Baggiolini, J. A. lacobelli, B. M. Hennesy, A. D. Batcho, J. F. Sereno și M. R. Uskokovic, J. Org.
Chem., 1986, 51,3098-3108.
f) Deprotejarea tuturor grupelor alcoolice cu, de exemplu, HF7acetat de etil/20-200 min sau 190
TBAF/THF/60°C/20-200 min și/sau PPTS/EtOH/50°C/20-200 min.
R0118286 Β1
Schema 3.
Sinteza unor compuși cu formula generală III: (Q=CH2-C=C-CH2).
Compus »<n
Compus»
----—. - Formula <IM>
Compusul 807, R = metil
Compusul 808, R = etil
R este definit ca în Schema 2.
Note la Schema 3:
a) terf-BuOK/eter 18-coroană-6/3-bromoprop-1-ină/THF/temperaturacamerei/21 h.
b) n-Butilitiu/2,2-clialchiloxiran/BF3.Et2O/-78°C până la temperatura camerei/1-5 h
c) ΉΡ/acetat de etil/20-200 min sau TBAF/THF/60°C/20-200 min.
Sintezele compușilor 806-808 sunt descrise în preparările 71,42 și 67.
Schema 4.
Sinteza unor compuși cu formula generală II: (Q=-C=C-CH2-CH2).
c)
d)
•1
R și Y sunt definiți ca în Schema 2.
Note la Schema 4:
a) KH/eter 18-coroană-6/3-bromoprop-1-enă/THF/0-30°C/80 min.
b) Ozon/CH2 CI2/MeOH/-70°C/20 min.
c) NaBH4/THF/MeOH/0°C/35 min.
d) TsCI/piridină/0°C/4 h
e) H-C=-C-CR2 (OY)/n-butilitiu/dioxan/90°C/10-50 h /
R0118286 Β1
Sintezele compușilor 809-812 sunt descrise în preparările 72-75.
Compușii cu formula generală VII: YO-CR2 -Q-X:
| Compus | Formulă | Referințe |
| 701 | TMSO-C(Me)2(CH2)4Br | W090/09991 |
| 702 | TMSO-C(Et)2(CH2)3Br | WO89/10351 |
| 703 | THPO-C(Et)2C=CCH2Br | WO95/02577 |
| 704 | THPO-C(Me)2-m-CeH4-CH2Br | WO91/09841 |
| 705 | THPO-C(Et)2-m-C6H4-CH2Br | WO91/09841 |
| 706 | TMSO-C(Me)2(CH2)3Br | WO89/10351 |
| 707 | TMSO-C(Et)2(CH2)4Br | W090/09991 |
| 708 | THPO-C(Me)2-p-C6H4CH2Br | WO91/09841 |
| 710 | THPO-C(Me)2CH=CCH2Br | |
| 713 | THPO-C(Me)2C=CCH2Br | WO95/02577 |
| 714 | THPO-C(Me)2(CH2)5Br | W090/09991 |
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați în compoziții farmaceutice pentru tratamentul tulburărilor umane și veterinare, conform descrierii de mai sus.
Cantitatea necesară de compus cu formula I (denumit în cele ce urmează ingredient 265 activ) pentru efect terapeutic va varia desigur, atât cu compusul, cât și cu calea de administrare și cu mamiferul tratat. Compușii invenției pot fi administrați pe cale parenterală, intraarticulară, enterală sau topică. Aceștia sunt bine absorbiți când sunt administrați enteral, aceasta fiind calea de administrare preferată în tratamentul tulburărilor sistemice. în tratamentul tulburărilor dermatologice precum psoriazisul, sau bolile de ochi sunt preferate for- 270 mele topice sau enterale. în tratamentul bolilor respiratorii,precum astmul, este preferat un aerosol. Deși, este posibilă administrarea unui ingredient activ singur ca substanță chimică brută, este de preferat prezentarea acestuia sub forma unei formulări farmceutice. în mod adecvat, ingredientul activ conține de la 0,1 ppm până la 0,1% în greutate din formulare.
Prin termenul unitate de dozaj se înțelege o unitate, adică o singură doză care 275 poate fi administrată unui pacient, și care poate fi imediat manipulată și împachetată, rămânând ca o doză unitară stabilă din punct de vedere fizic și chimic conținând, atât substanța activă ca atare, sau un amestec al acesteia cu diluanți sau purtători farmaceutici solizi sau lichizi.
Formulările, atât pentru uz veterinar, cât și uman, ale prezentei invenții conțin un 280 ingredient activ asociat cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și opțional alt(te) ingredient(te) terapeutic(e). Purtătorul(ii) trebuie să fie acceptabili în sensul de a fi compatibile alte ingrediente ale formulărilor și să nu fie nocive pentru persoana care îl(îi) primește. Formulările includ, de exemplu, pe acelea într-o formă adecvată pentru administrare orală, rectală, parenterală (inclusiv subcutanată, intramusculară și intravenoasă), intraarti- 285 culară și topică.
Formulările pot fi prezentate în mod avantajos sub formă de doză unitară și pot fi preparate prin oricare din metodele farmaceutice cunoscute în stadiul tehnicii. Toate metodele includ etapa asocierii ingredientului activ cu purtătorul care constituie una sau mai multe
RO 118286 Β1 ingrediente auxiliare. în general, formulările sunt preparate prin asocierea uniformă și intimă a ingredientului activ cu un purtător lichid sau un purtător solid fin divizat sau ambii, și apoi, dacă este necesar, aducerea produsului în formularea dorită. Formulările prezentei invenții adecvate pentru administrare orală se pot prezenta sub forma unor unități discrete precum capsule, pliculețe, tablete sau pastile de supt, fiecare conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub forma unei pudre sau granule; sub forma unei soluții sau suspensii într-un lichid apos sau neapos; sau, sub forma unei emulsii ulei-în-apă, sau a unei emulsii apă-în-ulei. Ingredientul activ poate fi ,de asemenea, administrat sub forma unui bol, lictar sau pastă. O tabletă poate fi realizată prin comprimarea sau turnarea ingredientului activ opțional cu unul sau mai multe ingrediente auxiliare. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimarea, într-o mașină adecvată, a ingredientului activ într-o formă fluidă, precum pudră, sau granule, opțional amestecat cu un liant,lubrifiant, diluant inert, agent activ de suprafață sau de dispersie. Tabletele turnate pot fi realizate prin turnarea, într-o mașină adecvată, a unui amestec format din ingredientul activ sub formă de pudră și un purtător adecvat umectat cu un diluant inert lichid. Formulările pentru administrare rectală pot fi sub forma unui supozitor, conținând ingredientul activ și un purtător precum untul de cacao, sau a sub forma unei clisme. Formulările adecvate pentru administrare parenterală sunt alcătuite în mod avantajos dintr-un preparat steril uleios sau apos de ingredient activ, care este, de preferință, izotonic cu sângele primitorului. Formulările adecvate pentru administrare intraarticulară pot fi sub forma unui preparat steril apos al ingredientului activ, care poate fi sub formă microcristalină, de exemplu, sub forma unei suspensii apoase microcristaline. Formulările lipozomiale sau sistemele polimerice biodegradabile pot fi, de asemena, utilizate pentru prezentarea ingredientului activ, atât pentru administrare intraarticulară, cât și oftalmică. Formulările adecvate pentru administrare topică, incluzând tratamentul oftalmologie, includ preparate lichide sau semi-lichide precum linimente, loțiuni, geluri, aplicatoare, emulsii ulei-în-apă sau apă-în-ulei, cum ar fi, cremele, unguentele sau pastele; sau soluții, sau suspensii, cum ar fi, picăturile. în plus, alături de ingredientele mai sus menționate, formulările acestei invenții pot unii una sau mai multe ingrediente suplimentare, precum diluanți, tampoane, agenți aromatizanți, lianți, agenți activi de suprafață, agenți de îngroșare, lubrifianți, conservanți, de exemplu, hidroxibenzoat de metil (inclusiv anti-oxidanți), agenți de emulsionare și similari. Compozițiile mai pot conține și alți compuși terapeutic activi aplicați, de obicei, în tratamentul stărilor patologice mai sus menționate. Prezenta invenție se mai referă și la o metodă pentru tratarea pacienților de una din stările patologice de mai sus, respectiva metodă constând în administrarea la un pacient care necesită tratament a unei cantități eficiente din unul sau mai mulți compuși reprezentați prin formula I, ca atare, sau în combinație alți compuși terapeutic activi aplicați, de obicei, în tratamentul respectivelor stări patologice. Tratamentul cu compușii invenției și/sau cu alți compuși terapeutic activi se poate face simultan sau la intervale de timp.în tratamentul tulburărilor sistemice se administrează doze zilnice între 0,1 și 100 pg, preferabil între 0,2 și 25 pg, de compus cu formula I. în tratamentul topic al tulburărilor dermatologicese administraeză unguente, creme sau loțiuni conținând între 0,1 și 500 pg/g, și, preferabil, între 1 și 100 pg/g, de compus cu formula I. Pentru uz topic în ofatlmologie se administrează unguente, picături sau geluri conținând între 0,1 și 500 pg/g, și, preferabil, între 1 și 100 pg/g, de compus cu formula I. Compozițiile pentru oral sunt formulate, de preferință, ca tablete, capsule sau picături conținând între 0,05 și 50 pg, de preferință, între 0,1 și 25 pg de compus cu formula I, pe unitate de dozaj.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu selectivitate mărită, biodisponibilitate ridicată și stabilitate chimică și metabolică mărită.
R0118286 Β1 în continuare, se prezintă procedee generale, preparări și exemple, nelimitative:
Procedee generale, preparări și exemple
Compușii exemplificați, reprezentați prin formula I, sunt listați în tabelul 1, în timp ce 340 compușii cu formulele generale ll-VI sunt listați în tabelul 2.
în spectrele 1H-RMN (300 MHz) și 13C-RMN (75,6 MHz) sunt date valorile deplasărilor (δ), dacă nu este specificat altfel, pentru soluții în cloroform deuterat raportate la standardul intern, tetrametilsilan (5=0,00), cloroform (δ=7,25 pentru 1H-RMN), sau cloroform deuterat (5=76,81 pentru 13C-RMN). Valoarea pentru un multiplei, fie definit (dublet (d), triplet (t), 345 quartet (q)) sau nu (m) este aproximată la punctul de mijloc, în afară de cazul când este menționat un domeniu (s=singlet, l=larg). Eter este dietilete, și s-a uscat pe sodiu. THF a fost uscat pe sodiu/benzofenonă. Reacțiile s-au efectuat la temperatura camerei, dacă nu se specifică altfel. Procedeul de prelucrare la care se referă invenția implică diluarea cu solventul specificat (sau cu solventul organic al reacției), spălarea cu apă și apoi cu saramură, 350 uscarea pe MgSO4 anhidru și concentrarea în vid pentru a obține un reziduu. Cromatografierea s-a efectuat pe silicagel.
Tabelul 1 355
| Compusul nr. | Exemplul nr. | Formula generală | Q | R |
| 101 | 1 | I | (CH2)4 | Me |
| 102 | 2 | I | (CH2)3 | Et |
| 103 | 3 | I | CsC-CH2 | Et |
| 104 | 4 | I | m-C6H4CH2 | Me |
| 105 | 5 | I | m-C6H4CH2 | Et |
| 106 | 6 | I | (CH2)3 | Me |
| 107 | 7 | I | (CH2)4 | Et |
| 108 | 8 | I | p-c6h4ch2 | Me |
| 109 | 9 | I | ch2c=cch2 | Et |
| 110 | 10 | I | ch=chch2 | Me |
| 111 | 11 | I | C.C(CH2)2 | Me |
| 112 | 12 | I | C=C(CH2)2 | Et |
| 113 | 13 | I | c=cch2 | Me |
| 114 | 14 | I | (CH2)5 | Me |
| 115 | 15 | I | ch2c=cch2 | Me |
370
RO 118286 Β1
Tabelul 2
| Compusul nr. | Prepararea nr. | Formula generală | Y/Y' | Q | R |
| 201 | 6 | II | TMS | (CH2)4 | Me |
| 202 | 11 | II | TMS | (CH2)3 | Et |
| 203 | 16 | II | THP | CsC-CH2 | Et |
| 204 | 20 | II | THP | /7bC6H4CH2 | Me |
| 205 | 24 | II | THP | m-C6H4CH2 | Et |
| 206 | 28 | II | TMS | (CHJg | Me |
| 207 | 33 | II | TMS | (CH2)4 | Et |
| 208 | 38 | II | THP | p-c6h4ch2 | Me |
| 210 | 46 | II | THP | CH=CHCH2 | Me |
| 211 | 50 | II | THP | C=C(CH2)2 | Me |
| 212 | 54 | II | THP | CsC(CH2)2 | Et |
| 213 | 58 | II | THP | c=cch2 | Me |
| 214 | 62 | II | TMS | (CH2)5 | Me |
| 301 | 7 | III | H | (ch2)4 | Me |
| 302 | 12 | III | H | (OU | Et |
| 303 | 17 | III | THP | CbCCH2 | Et |
| 304 | 21 | III | THP | m-C6H4CH2 | Me |
| 305 | 25 | III | THP | m-C6H4CH2 | Et |
| 306 | 29 | III | H | (CH2)3 | Me |
| 307 | 34 | III | H | (CH2)4 | Et |
| 308 | 39 | III | THP | p-C6H4CH2 | Me |
| 309 | 43 | III | H | CH2C=CCH2 | Et |
| 310 | 47 | III | THP | ch=chch2 | Me |
| 311 | 51 | III | THP | C=C(CH2)2 | Me |
| 312 | 55 | III | THP | C=C(CH2)2 | Et |
| 313 | 59 | III | THP | ChCCH2 | Me |
| 314 | 63 | III | H | (CH2)5 | Me |
| 315 | 68 | III | H | ch2c=cch2 | Me |
| 401 | 8 | IV | H | (CH2)4 | Me |
| 402 | 13 | IV | H | (CH2)3 | Et |
| 403 | 18 | IV | THP | c=cch2 | Et |
| 404 | 22 | IV | THP | m-C6H4CH2 | Me |
RO 118286 Β1
Tabelul 2 (continuare)
410
| Compusul | Prepararea | Formula | Y/Y' | Q | R |
| 405 | 26 | IV | THP | m-C6H4CH2 | Et |
| 406 | 30 | IV | H | (CH2)3 | Me |
| 407 | 35 | IV | H | (CH2)4 | Et |
| 408 | 40 | IV | THP | p-c6h4ch2 | Me |
| 409 | 44 | IV | Η | ch2c=cch2 | Et |
| 410 | 48 | IV | THP | ch=chch2 | Me |
| 411 | 52 | IV | THP | C=C(CH2)2 | Me |
| 412 | 56 | IV | THP | C=C(CH2)2 | Et |
| 413 | 60 | IV | THP | occh2 | Me |
| 414 | 64 | IV | H | (CH2)5 | Me |
| 415 | 69 | IV | H | ch2c=cch2 | Me |
| 501 | 9 | V | (CH2)4 | Me | |
| 502 | 14 | V | (ch2)3 | Et | |
| 506 | 31 | V | (CH2)3 | Me | |
| 507 | 36 | V | (CH2)4 | Et | |
| 509 | 76 | V | ch2c=cch2 | Et | |
| 514 | 65 | V | (CH^s | Me | |
| 515 | 77 | V | CH2CsCCH2 | Me | |
| 601 | 10 | VI | TMS | (CH2)4 | Me |
| 602 | 15 | VI | TMS | (CH2)3 | Et |
| 603 | 19 | VI | THP | c=c-ch2 | Et |
| 604 | 23 | VI | THP | m-C6H4CH2 | Me |
| 605 | 27 | VI | THP | m-C6H4CH2 | Et |
| 606 | 32 | VI | TMS | (CH2)3 | Me |
| 607 | 37 | VI | TMS | (CH2)4 | Et |
| 608 | 41 | VI | THP | p-C6H4CH2 | Me |
| 609 | 45 | VI | TMS | CH2C=CCH2 | Et |
| 610 | 49 | VI | THP | ch=chch2 | Me |
| 611 | 53 | VI | THP | OC(CH2)2 | Me |
| 612 | 57 | VI | THP | OC(CH2)2 | Et |
| 613 | 61 | VI | THP | c=cch2 | Me |
| 614 | 66 | VI | TMS | (CH2)5 | Me |
| 615 | 70 | VI | TMS | ch2ccch2 | Me |
415
420
425
430
435
440
RO 118286 Β1
Prepararea 1. 20-Metil-de-A,B-pregnan-(8S)-ol (Compusul 801)
O soluție de 20S-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-de-A,B-pregnan-(8S)-ol (B. Lythgoe,
D. A. Roberts and I. Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin 1,1977,2608-2612) (0,51 g) în THF anhidru (5 ml) a fost refluxată, sub argon cu LAH (0,10 g), timp de 5 h. După răcire, amestecul s-a stins cu picături de apă și s-a prelucrat (eter). Reziduul uleios s-a cromatografiat pe silicagel acetat de etil/pentan 1:2 pentru a rezulta compusul din titlu. 1H-RMN: 0,84 (d,3H), 0,91 (d,3H), 0,93 (s,3H), 0,90-1,92 (m, 13H), 1,98 (m, 1H), 4,07 (m, 1H).
Prepararea 2. 8S, 18-Epoxi-20-metil-de-A,B-pregnan (Compusul 802)
Compusul 801 (1,7 g) s-a dizolvat în benzen (600 ml), iar piridina (4 ml) tetraacetatul de plumb (19,3 g) s-au adăugat sub atmosferă de argon (cf. D. F. Maynard, A. W. Norman și W. H. Okamura, J.Org.Chem., 1992,57, 3214-3217). Amestecul de reacție s-a iradiat cu lumină UV de la o lampă cu mercur Hanau TG 700 W la circa 15°C, timp de 3h și 45 min. Amestecul de reacție s-a filtrat, iar solventul s-a evaporat în vid. Reziduul s-a amestecat cu acetat de etil /pentan 1:3, s-a filtrat și s-a cromatografiat pe silicagel acetat de etil/pentan 1:3 pentru a obține compusul din titlu. 1H-RMN: 0,85 (d,3H), 0,91 (d,3H), 0,90-2,10 (m,13H), 3,70 (m,2H), 4,14 (d,1H).
Prepararea 3. 8R,18-Diacetoxi-20-Metil-de-A,B-pregnan (Compusul 803)
La o soluție de compus 802 (2,2 g) în anhidridă acetică (200 ml) s-a adăugat, în picătură, sub atmosferă de argon, la -25 până la -20°C eterat de trifluorură de bor (26,4 ml). S-a continuat agitarea la '20°C, timp de 30 min și la temperatura camerei, timp de 15 min. Amestecul de reacție s-a turnat peste o soluție apoasă saturată foarte rece de bicarbonat de sodiu (11). După agitare timp de 1 h, faza apoasă s-a extras cu eter (3x300 ml). Fazele organice reunite s-au spălat cu apă (200 ml) și saramură (250 ml), s-au uscat pe sulfat de magneziu și s-a evaporat solventul în vid. în urma cromatografierii pe silicagel cu acetat de etil/pentan 1:4 s-a obținut compusul din titlu. 1H-RMN: 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 2,01 (d,3H), 2,06 (s,3H), 0,90-2,35 (m,13H), 3,97 (d,1H), 4,16 (d,1H), 4,90 (m,1H).
Prepararea 4.20-Metil-de-A,B-pregnan-8R, 18-diol (Compusul 804)
La o soluție de compus 803 (3,0 g) în metanol (50 ml) s-a adăugat o soluție apoasă (20 ml) de hidroxid de potasiu (2 g). După agitare la 65°C, timp de 6,5 h amestecul de reacție s-a filtrat pe silicagel. Filtratul s-a evaporat la sec în vid și s-a cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil/pentan 2:1 pentru a rezulta compusul din titlu. 1H-RMN: 0,88 (d,3H), 1,04 (d,3H), 0,90-2,10 (m,14H), 2,33 (m,1H), 3,62 (m,2H), 3,67 (m,1H).
Prepararea 5. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-de-A,B-pregnan-18-ol (Compusul 805)
Compusul 804 (1,3 g), imidazol (1,0 g) și clorură de te^-butildimetilsilil (1,1 g) s-au agitat în DMF anhidru (54 ml) la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul de reacție s-a prelucrat (eter). Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu eter/pentan 1:4 pentru a rezulta compusul din titlu. 1H-RMN: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,85 (s,9H), 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 0,90-1,98 (m,13H), 2,29 (m,1H), 3,52-3,70 (m,3H).
Procedeul general 1. Alchilarea compusului 805 cu un compus cu formula generală VII la compuși cu formula generală II
Compusul 805 (0,25 g) și un compus cu formula generală VII (1,5 mmol) s-au dizolvat în THF anhidru (5 ml), sub atmosferă de argon și apoi s-a adăugat hidrură de potasiu (0,23 ml dintr-o emulsie în petrol la 20%). După 5 min s-a adăugat o soluție de eter 18-Coroană-6 (200 mg) în THF anhidru (2 ml). După agitare, timp de 20 min la temperatura camerei amestecul de reacție s-a repartizat între apă (50 ml) și eter (50 ml). Faza eterică s-a spălat cu soluție saturată de clorură de sodiu (25 ml) și s-a uscat pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului în vid, reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu eter/pentan 1:10 (v/v) pentru a rezulta compusul cu formula generală II.
R0118286 Β1
Procedeul general 2.Deprotejarea compușilor cu formula generală II sau VI la compușii corespunzători III sau I, respectiv, prin tratare cu “HF
La o soluție de compus cu formula generală II sau VI (0,05 mmol) în acetat de etil (0,25 ml) s-a adăugat acetonitril (1,0 ml) urmat de o soluție 5% de acid fluorhidric în acetonitril-.apă, 7:1 (0,8 ml), sub atmosferă de argon și agitare. Agitarea s-a continuat timp de 45 min, la temperatura camerei. S-a adăugat o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (10 ml) și s-aprelucrat amestecul de reacție (acetat de etil). Reziduul s-a purificat prin cromatografie (acetat de etil sau un amestec de acetat de etil și hexan sau pentan ca eluent) pentru a rezulta compusul cu formula generală III sau I.
Procedeul general 3. Oxidarea compușilor cu formula generală III la compuși cu formula generală IV
O soluție de compus cu formula generală III (0,5 mmol) și PDC (1,5 mmol) în diclorometan (15 ml) s-a agitat la temperatura camerei, timp de 24 h. S-a adăugat peste amestecul de reacție o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (50 ml) și s-a prelucrat (diclorometan). Cromatografia cu acetat de etil/pentan 1:3 ca eluent a condus la un compus cu formula generală IV.
Procedeul general 4. Protejarea grupării hidroxi dintr-un compus cu formula generală IV (Y'=H) pentru a obține un compus cu formula generală V
S-au agitat, timp de 140 min, un compus cu formula generală IV (Y'=H) (0,4 mmol), N-etildiizopropilamină (0,8 mmol) și clorură de trimetilsilil (0,8 mmol) în diclorometan (4 ml). Amestecul de reacție s-a repartizat între diclorometan (30 ml) tampon fosfat (30 ml, pH=6,5). Faza organică s-a spălat cu saramură (30 ml) și s-a uscat pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului în vid, reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil/pentan 1:4 ca eluent pentru a rezulta un compus cu formula generală V.
Procedeul general 5. Cuplarea [3S(1Z,3a,5fi)]-[2-[3,5-bis(t-butildimetilsililoxi)-2metilen ciclohexilidenjetiljdifenilfosfin oxid cu un compus cu formula generală V pentru a obține un compus cu formula generală VI
S-a utilizat metoda descrisă de E. G. Baggiolini, J. A. lacobelli, Β. M. Hennessy, A. D. Batcho, J. F. Sereno și M. R. Uskokovi în J. Org. Chem., 1986, 51,3098-3108.
Procedeul general 6. Adiția 2,2-dialchiloxiranului la compusul 806 pentru a obține compusul 807 sau 808
La o soluție de compus 806 (0,21 g) în THF anhidru (2 ml) s-a adăugat la -78°C o soluție de n-butillitiu în hexan (1,6M, 0,21 ml). După agitare la -78°C, timp de 40 min, s-a adăugat eterat de trifluorură de bor (0,050 ml) și s-a continuat agitarea, timp de 10 min. S-a adăugat apoi o soluție de 2,2-dialchiloxiran (alchil=metil sau etil) (0,42 mmol) în THF anhidru (2 ml) și s-a continuat agitarea la temperatura camerei, timp de 1 h. S-a adăugat apoi o soluție saturată de clorură de amoniu și s-a prelucrat cu acetat de etil. După cromatografie s-a obținut compusul dorit 807 sau 808.
Procedeul general 7. Reacția compusului 812 cu un compus cu formula generală H-C=C-CR2 (OY) pentru a obține câțiva compuși cu formula generală II
La o soluție de compus cu formula H-OC-CR2 (OY) (2,2 mmol) în dioxan anhidru (6 ml) la 5°C s-a adăugat n-BuLi (1,4 ml, 1,5M în hexan). După agitare, timp de 30 min la 5°C și 1 h la temperatura camerei s-a adăugat o soluție de compus 812 (0,28 g) în dioxan (3 ml), iar amestecul s-a agitat la 90°C, timp de 2 zile. Prelucrarea cu acetat de etil și cromatografierea cu eter/pentan 1:10 (v/v) a condus la un compus cu formula generală II.
Prepararea 6. Compusul 201
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 701
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
1H-RMN: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,10 (s,9H), 0,81 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,98 (d,3H), 1,19 (s,6H), 0,90-1,95 (m,18H), 2,27 (m,1H), 3,17 (d,1H), 3,29 (m,3H), 3,68 (m,1H).
495
500
505
510
515
520
525
530
535
540
RO 118286 Β1
Prepararea 7. Compusul 301
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 201
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
1H-RMN: 0,84 (d,3H), 1,00 (d,3H), 1,21 (s,6H), 0,85-2,10 (m,20H), 3,31 (m,1H), 3,20(d,1H), 3,31 (m,3H), 3,72 (m,1H).
Prepararea 8. Compusul 401
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 301
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Ή-RMN: 0,86 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,3H), 1,21 (s,3H), 1,10-2,40 (m,19H), 2,45 (m,1H),
3,12 (d,1H), 3,28 (m,3H).
Prepararea 9. Compusul 501
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 401
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
Ή-RMN: 0,08 (s,9H), 0,84 (d,3H), 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,10-2,40 (m,18H), 2,47 (m,1H), 3,06 (d,1H), 3,24 (m,3H).
Prepararea 10. Compusul 601
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 501
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:10 (v/v).
1H-RMN: 0,06 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,83 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,00-2,10 (m,19H), 2,21 (dd,1H), 2,46 (m,2H), 2,85 (m,1H), 2,99 (d,1H), 3,08 (d,1 H), 3,24 (m,2H), 4,18 (m,1H), 4,37 (m,1H), 4,84 (m,1H), 5,16 (m,1H), 5,98 (d,1H), 6,24 (d,1H).
Prepararea 11. Compusul 202
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 702 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Ή-RMN: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,08 (s,9H), 0,81 (t,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,98 (d,3H), 0,90-1.95 (m,2OH), 2,27 (m,1H), 3,12-3,35 (m,4H), 3,68 (m,1H).
Prepararea 12. Compusul 302
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 202
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Ή-RMN: 0,84 (d,3H), 0,86 (t,6H), 1,00 (d,3H), 0,85-2,10 (m,22H), 2,30 (m,1H), 3,15-3,40 (m,4H), 3,71 (m,1H).
Prepararea 13. Compusul 402
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 302 Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Ή-RMN: 0,80-0,90 (m,9H), 1,02 (d,3H), 1,15-2,50 (m,22H), 3,10-3,40 (m,4H).
Prepararea 14. Compusul 502
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 402
Eluent de cromatografie: acetat de etikpentane 1:1 (v/v).
Ή-RMN: 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20-2,40 (m,20H), 2,48 (m,1H), 3,04 (d,1H), 3,23 (m,3H).
Prepararea 15. Compusul 602
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 502
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:10 (v/v).
1H-RMN: 0,05 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,83 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,02 (d,3H), 1,00-2,12 (m,21H), 2,21 (dd,1H), 2,46 (m,2H), 2,85 (m,1H), 2,98 (d,1H), 3,09 (d,1H), 3,22 (m,2H), 4,18 (m,1H), 4,36 (m,1H), 4,84 (m,1H), 5,16 (m,1H), 5,98 (d,1H), 6,24 (d,1H).
Prepararea 16. Compusul 203
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 703
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Ή-RMN: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,81 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,90-1,95 (m,31H), 2,27 (m,1H), 3,26 (dd,1H), 3,46 (m,2H), 3,64 (m,1H), 3,93 (m,1H), 4,13 (m,2H), 5,03 (m,1H).
R0118286 Β1
Prepararea 17. Compusul 303 595
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 203
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). ’H-RMN: 0,84 (d,3H), 0,90-2,10 (m,32H), 3,29 (m,1H), 3,34 (d,1H), 3,48 (m,2H), 3,73 (m,1H), 3,94 (m,1H), 4,13 (m,2H), 5,06 (m,1H).
Prepararea 18. Compusul 403 600
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 303 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:2 (v/v). ’H-RMN: 0,86 (d,3H), 0,95 (t,3H), 0,96 (t,3H), 1,03 (d,3H), 1,20-2,60 (m,23H), 3,16 (d,1H), 3,41 (d,1 H), 3,50 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,03 (d,1H), 4,15 (d,1H), 5,01 (m,1H).
Prepararea 19. Compusul 603 605
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 403 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
’H-RMN: 0,05 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,87 (s,9H), 0,94 (t,3H), 0,95 (t,3H), 1,01 (d,3H), 0,90-2,12 (m,23H), 2,20 (dd,1H), 2,45 (m,2H), 2,84 (m,1H), 3,18 (m,2H), 3,47 (m,1H), 3,92 (m,1H), 4,06 (m,2H), 4,18 (m,1H), 4,37 (m,1H), 4,84 (m,1H), 5,01 (m,1H), 5,17 610 (m,1H), 5,99 (d,1H), 6,21 (d,1H).
Prepararea 20. Compusul 204
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 704 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
’H-RMN: 0,01 (m,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 1,01 (m,3H), 1,50 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80- 615
1,95 (m,18H), 2,34 (m,1H), 3,26-3,45 (m,3H), 3,66 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,35-4,50 (m,3H), 7,18 (d,1H), 7,28 (t,1H), 7,36 (d,1H), 7,40 (s,1H).
Prepararea 21. Compusul 304
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 204
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v) urmat de acetat de etil. 620 ’H-RMN: 0,84 (d,3H), 1,03 (m,3H), 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 0,90-2,07 (m,19H), 2,36 (m,1H) 3,25-3,45 (m,3H) 3,68 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,33-4,52 (m,3H), 7,17 (d,1H), 7,29 (t,1H), 7,36 (d,1H), 7,41 (m,1H).
Prepararea 22. Compusul 404
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 304 625
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:3 (v/v).
’H-RMN: 0,85 (d,3H), 1,05 (m,3H), 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 1,20-2,45 (m,18H), 2,53 (m,1H), 3,16 (dd,1H), 3,34 (m,1H), 3,39 (m,1H), 3,95 (m,1H) 4,33-4,50 (m,3H), 7,14 (d,1H), 7,29 (t,1H) 7,36 (s1 H), 7,37 (d,1H).
Prepararea 23. Compusul 604 630
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 404
Eluent de cromatografie: pentan urmat de acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
’H-RMN: 0,06 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,88 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,06 (m,3H), 1,49 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80-2,00 (m,18H), 2,08 (m,1H), 2,21 (dd,1H), 2,45 (dd,1H) 2,56 (dl,1 H), 2,85 (m,1H), 3,20 (m,2H), 3,37 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,19 (m,1H), 4,37 (m,4H) 4,83 (m,1H), 5,16 (m,1H), 635 (5,99 (d,1H), 6,23 (d,1 H), 7,14 (d,1H), 7,26 (t,1H), 7,33 (d,1H), 7,33 (s,1 H).
Prepararea 24. Compusul 205
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 705 Eluent de cromatografie: pentan urmat de eter/pentan 1:4 (v/v). ’H-RMN: 0,00 (m,6H), 0,61 (t,3H), 0,76 (t,3H), 0,81 (d,3H), 0,85 (s,9H), 1,00 (m,3H), 0,70- 640
2,10 (m,22H), 2,34 (m,1H), 3,27 (d,1H), 3,38 (d,1H), 3,42 (m,1H), 3,64 (m,1H) 4,00 (m,1H),
4,43 (m,2H) 4,59 (m,1H), 7,15 (d,1H), 7,20-7,40 (m,3H).
RO 118286 Β1
Prepararea 25. Compusul 305
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 205
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:2 (v/v) urmat de acetat de etil.
1H-RMN: 0,61 (t,3H), 0,77 (m,3H), 0,83 (d,3H), 1,01 (m,3H), 0,70-2,10 (m,23H), 2,35 (m,1H),
3,33 (m,2H), 3,43 (m,1H), 3,68 (m,1H), 4,00 (m,1H), 4,43 (m,2H), 4,50-4,75 (m,1H), 7,077,45 (m,4H).
Prepararea 26. Compusul 405
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 305
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:3 (v/v).
1H-RMN: 0,60 (t,3H), 0,76 (m,3H), 0,84 (d,3H), 1,03 (m,3H), 1,20-2,45 (m,22H), 2,52 (m,1H),
3,13 (d,1H), 3,31 (d,1H), 3,43 (m,1H), 4,00 (m,1H), 4,39 (m,2H), 4,59 (m,1H), 7,11 (d,1H), 7,20-7,40 (m,3H).
Prepararea 27. Compusul 605
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 405
Eluent de cromatografie: pentan urmat de acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
1H-RMN: 0,06 (m,12H), 0,59 (t,3H), 0,77 (t,3H), 0,82 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,04 (m,3H), 1,00-2,12 (m,23H), 2,21 (dd,1H), 2,45 (dd,1H), 2,56 (dl,1H), 2,84 (m,1H), 3,18 (m,2H), 3,43 (m,1H), 3,99 (m,1H), 4,19 (m,1H), 4,37 (m,3H), 4,56 (m,1H), 4,83 (m,1H), 5,16 (m,1H), 5,99 (d,1H), 6,22 (d,1H), 7,11 (d,1H), 7,20-7,40 (m,3H).
Prepararea 28. Compusul 206
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 706
Eluent de cromatografie:. eter/pentan 1:10 (v/v).
24,3; 23,2; 22,9; 21,9; 2,4; -4,3; -4,8.
Prepararea 29. Compusul 306
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 206
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
13C-RMN: 72,0; 70,8; 70,6; 69,0; 59,0; 57,1; 48,7; 40,9; 35;9, 35,0; 31,2; 29,4; 29,1; 28,2; 24,9; 23,5; 23,4; 23,2; 22,0.
Prepararea 30. Compusul 406
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 306
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
13C-RMN: 221,7; 71,9; 70,4; 70,2; 60,3; 58,5; 52,8; 40,5; 40,3; 36,4; 30,9; 29,5; 28,9; 27,8; 24,5; 24,0; 23,2; 23,0; 19,5;
Prepararea 31. Compusul 506
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 406
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
13C-RMN: 211,2; 73,6; 72,0; 69,2; 60,3; 58,4; 52,6; 41,2; 40,4; 35,5; 30,8; 29,6; 29,6; 27,5; 24,5; 23,7; 23,0; 22,8; 19,2; 2,4.
Prepararea 32. Compusul 606
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 506
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:10 (v/v). 13C-RMN: 148,1 ;140,9; 135,0; 122,9; 117,9; 111,0; 73,7; 71,9; 71,6; 68,1; 67,3; 58,7; 55,4;
2,4; -4,8; -5,0: -5,3.
Prepararea 33. Compusul 207
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 707 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
R0118286 Β1
| 7 | Prepararea 34. Compusul 307 | |
| Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 207 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 35. Compusul 407 Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 307 | 695 | |
| Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 36. Compusul 507 Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 307 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:4 (v/v). Prepararea 37. Compusul 607 | 700 | |
| Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 507 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:10 (v/v). Prepararea 38. Compusul 208 Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 708 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v). | 705 | |
| Prepararea 39. Compusul 308 Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 208 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 40. Compusul 408 Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 308 | 710 | |
| Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 41. Compusul 608 Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 408 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:4 (v/v). Prepararea 42. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-metil-hex-2-in-1- | 715 | |
| iloxi)-de-A,B-pregnan (Compusul 807) Procedeul general 6. Materia primă: 2,2-Dimetiloxiran Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:2 (v/v) urmat de eter. 13C-RMN: 82,6; 79,4; 71,2; 69,8; 67,8; 58,9; 58,5; 56,8; 48,2; 36,2; 34,7; 34,3; 31,0; 28,4; 27,7; 25,7; 24,2; 23,1; 22,9; 21,7; 18,0; -4,3; -4,8. | 720 | |
| Prepararea 43. Compusul 309 Procedeul general 2. Materia primă: Compusul 807 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 44. Compusul 409 Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 309 | 725 | |
| Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). Prepararea 45. Compusul 609 Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 409 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:4 (v/v). Prepararea 46. Compusul 210 | 730 | |
| Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 710 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:4 (v/v). Prepararea 47. Compusul 310 Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 210 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). | 735 | |
| L | Prepararea 48. Compusul 410 | |
| Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 310 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). |
R0118286 Β1
Prepararea 49. Compusul 610
Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 410
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Prepararea 50. Compusul 211
Procedeul general 7. Materia primă: 3-Metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-but-1-ină Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:20 (v/v).
Prepararea 51. Compusul 311
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 211
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
Prepararea 52. Compusul 411
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 311
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:2 (v/v).
Prepararea 53. Compusul 611
Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 411
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Prepararea 54. Compusul 212
Procedeul general 7. Materia primă: 3-Etil-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pent-1-ină Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:20 (v/v).
Prepararea 55. Compusul 312
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 212
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:2 (v/v).
Prepararea 56. Compusul 412
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 312
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:2 (v/v).
Prepararea 57. Compusul 612
Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 412
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:10 (v/v).
Prepararea 58. Compusul 213
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 713
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
13C-RMN: 95,9; 95,9; 88,5; 88,4; 80,2; 71,2; 70,9; 67,5; 67,5; 63,1; 63,0; 58,9; 58,3; 56,8; 48,1; 36,2; 34,6; 31,8; 30,9; 30,6; 30,6; 29,7; 29,5; 27,7; 25,7; 25,2; 24,2; 23,1; 22,9; 21,6; 20,3; 20,2; 17,9; -4,3;-4,8.
Prepararea 59. Compusul 313
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 213 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). 13C-RMN: 96,0; 88,7; 80,5; 80,4; 71,1; 70,7; 67,8; 67,8; 63,2; 63,1; 59,0; 58,5; 57,1; 48,5; 35,8; 34,9; 32,0; 31,0; 30,8; 29,9; 28,3; 28,2; 25,4; 23,5; 23,5; 23,4; 23,0; 21,9; 20,4; 20,4.
Prepararea 60. Compusul 413
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 313
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
13C-RMN: 211,3; 96,2; 96,2; 89,1; 79,8; 79,8; 71,1; 68,0; 63,3; 63,3; 60,5; 58,7; 58,5; 52,6; 40,7; 35,4; 32,0; 30,9; 30,7; 29,9; 29,8; 27,7; 25,4; 23,7; 23,2; 23,0; 20,5; 19,3.
Prepararea 61. Compusul 613
Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 413 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:4 (v/v).
13C-RMN: 148,2; 140,4; 135,2; 122,8; 118,1; 111,0; 96,0; 88,0; 80,4; 71,8; 70,9; 67,3; 67,1;
R0118286 Β1
Prepararea 62. Compusul 214
Procedeul general 1. Materia primă VII: Compusul 714 Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Prepararea 63. Compusul 314
Procedeul general 2. Materia primă II: Compusul 214 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
Prepararea 64. Compusul 414
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 314 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
Prepararea 65. Compusul 514
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 414 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
Prepararea 66. Compusul 614
Procedeul general 5. Materia primă V: Compusul 514
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:4 (v/v).
Prepararea 67. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-18-(5-etil-5-hidroxi-hept-2-in-1iloxi)-de-A,B-pregnan (Compusul 808)
Procedeul general 6. Materia primă: 2,2-Dietiloxiran
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:2 (v/v) urmat de eter.
Prepararea 68. Compusul 315
790
795
800
805
Procedeul general 2. Materia primă: Compusul 808 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v). 13C-RMN: 82,9; 79,5; 70,8; 70,0; 68,0; 59,0; 58,8; 57,1; 48,6; 35,8; 34,9; 34,5; 31,1; 28,6; 28,2; 23,5; 23,4; 23,0; 21,9.
810
Prepararea 69. Compusul 415
Procedeul general 3. Materia primă III: Compusul 315 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:1 (v/v).
Prepararea 70. Compusul 615
Procedeul general 5. Materia primă IV: Compusul 415
Eluent de cromatografie: eter/pentan 1:10 (v/v).
Prepararea 71. 8R-terț-ButildimetilsilHoxi-20-metil-18-(prop-2-in-1-iloxi)-de-A, Bpregnan (Compusul 806)
O soluție a compusului 805 (0,45 g), eter 18-coroană-6 (0,36 g) și tert-butoxid de potasiu (0,31 g) s-a agitat timp de 10 min și apoi s-a adăugat 3-bromoprop-1-ină (0,32 g). După agitare, timp de 1 h s-a adăugat o nouă porție de 3-bromoprop-1-ină (0,32 g) și după încă 1 h de agitare s-au adăugat 3-bromoprop-1-ină (0,32 g) și iert-butoxid de potasiu (0,62
g). După agitare, timp de 19 h, amestecul de reacție s-a prelucrat (eter) și s-a cromatografiat cu eter/pentan 1:20 (v/v) ca eluent pentru a da compusul 806.
13C-RMN: 80,0; 73,8; 71,1; 68,2; 58,9; 58,2; 56,9; 48,2; 36,3; 34,8; 31,0; 27,8; 25.7,24,2; 23,2; 22,8; 21,7; 18,0; -4,3; -4,8.
815
820
825
Prepararea 72. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-18-(Prop-2-en-1-iloxi)-de-A, Bpregnan (Compusul 809)
A fost urmat procedeul general 1 în care un compus cu formula generală Vll“s-a înlocuit cu 3-bromoprop-1-enă și în care produsul un compus cu formula generală II s-a înlocuit cu Compusul 809.
13C-RMN: 135,1; 115,5; 72,1; 71,2; 68,7; 58,9; 56,9; 48,3; 36,3; 35,1; 31,0; 27,8; 25,7; 24,2; 23,2; 22,9; 22,0; 18,0; -4,3; -4,8.
830
R0118286 Β1
Prepararea 73. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-18-(carbonilmetoxi)-de-A,B-pregnan (Compusul 810)
S-a trecut ozon printr-o soluție a compusului 809 (0,9 g) într-un amestec de diclorometan (60 ml) și metanol (20 ml) la -70° C, timp de 30 min până la dispariția compusului 809 (TLC, eter/pentan 1:10 (v/v)). S-a adăugat trifenilfosfină (0,8 g) și amestecul de reacție s-a agitat la -70° C, timp de 30 min. Solventul s-a îndepărtat în vid, iar reziduul s-a cromatografiat cu eter/pentan 1:4 (v/v) urmat de eter ca eluent pentru a da compusul 810. 13C-RMN: 201,2; 76,7; 71,0; 70,3; 58,8; 56,7; 48,5; 36,2; 34,6; 31,3; 27,7; 25,7; 24,2; 23,2; 22,8; 21,8; 17,9; -4,3; -4,8.
Prepararea74.8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil-18-(2-hidroxietoxi)-de-A,B-pregnan (Compusul 811)
S-a adăugat borohidrură de sodiu (0,43 g) la o soluție răcită cu gheață de Compusul 810 (0,92 g) într-un amestec de THF (20 ml) și metanol (40 ml). După agitare, timp de 35 min amestecul s-a evaporat în vid la sec, iar reziduul s-a cromatografiat cu eter/pentan 1:7 (v/v) urmat de eter pentru a da Compusul 811.
13C-RMN: 72,1; 71,1; 69,2; 61,8; 58,8; 56,7; 48,4; 36,2; 34,6; 31,3; 27,8; 25,7; 24,2; 23,1; 22,8; 21,8; 17,9; -4,3; -4,8.
Prepararea 75. 8R-terț-Butildimetilsililoxi-20-metil18-[2-(4-metilfenilsulfoniloxi) etoxil]-de-A,B-pregnan (Compusul 812)
La o soluție răcită cu gheață de Compusul 811 (0,69 g) în piridină (7,5 ml) s-a adăugat clorură de 4-toluensulfonil (0,70 g). După agitare, timp de 4 h la 0°C, amestecul s-a prelucrat cu eter și s-a cfomatografiat cu eter/pentan 1:4 (v/v) pentru a da Compusul 812. 13C-RMN: 144,5; 132,9; 129,6; 127,7; 71,1; 69.4; 69,0; 68,4; 58,7; 56,6; 48,3; 36,2; 34,5; 31,0; 27,7; 25,7; 24,2; 23,1; 22,7; 21,7; 21,4; 17,9; -4,4; -4,8.
Prepararea 76. Compusul 509
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 409 Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
Prepararea 77. Compusul 515
Procedeul general 4. Materia primă IV: Compusul 415
Eluent de cromatografie: acetat de etil/pentan 1:4 (v/v).
Exemplul 1. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-metil-5-hidroxi-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 101)
Metodă: Procedeul general 2.
Materia primă VI: Compusul 601. Eluent de cromatografie: acetat de etil. 1H-RMN: 0,85 (m,9H), 1,03 (d,3H), 1,00-2,20 (m,24H), 2,30 (dd,1H), 2,38 (m,1H), 2,61 (dd,1H), 2,86 (m,1H), 3,12 (s,2H), 3,29 (m,2H), 4,24 (m,1H), 4,42 (m,1H), 4,98 (m,1H), 5,30 (m,1H), 6,03 (d,1H), 6,38 (d,1H).
Exemplul 2. 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy)-9,10seco-pre gna-5(Z),7(E), 10(19)-triene (Compusul 102)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 602.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
’H-RMN: 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,6H), 1,00-2,15 (m,22H), 2,31 (dd,1H),
2,44 (m,1H), 2,61 (dd,1H), 2,85 (m,1H), 3,08 (m,2H), 3,27 (t,2H), 4,23 (m,1H), 4,43 (m,1H), 4,99 (m,1H), 5,32 (m,1H), 6,00 (d,1H), 6,39 (d,1H)
RO 118286 Β1
Exemplul 3. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroxi-hex-2-iniloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 103)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 603.
Eluent de cromatografie: acetat de etil. 885
Ή-RMN: 0,85 (d,3H), 1,00 (t,6H), 1,00 (d,3H), 1,00-2,25 (m,20H), 2,30 (dd,1H), 2,43 (m,1H), 2,61 (dd,1H), 2,87 (m,1H), 3,10 (d,1H), 3,30 (d,1H), 4,09 (m,2H), 4,23 (m,1H), 4,43 (m,1H), 5,00 (m,1H), 5,32 (m,1H), 6,03 (d,1H), 6,39 (d,1 H).
Exemplul 4. 1(S) 3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(3-(1-hidroxi-1-metiletil) fenilmetiloxi)-
9.10- seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trienă (Compusul 104) 890 Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 604.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Ή-RMN: 0,85 (d,3H), 1,07 (d,3H), 1,57 (s,6H), 0,80-2,15 (m,16H), 2,30 (dd,1H),
2,52 (m,1H), 2,60 (dd,1H), 2,85 (m,1H), 3,18 (m,2H), 4,23 (m,1H), 4,40 (m,3H), 4,94 (m,1H), 895
5,28 (m,1H), 5,98 (d,1H), 6,36 (d,1H), 7,16 (d,1H), 7,29 (t,1H), 7,38 (d,1H), 7,42 (s,1H).
Exemplul 5. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-8-(3-(1-hidroxi-1-etilpropil) fenilmetiloxi)-
9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 105)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 605. 900
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Ή-RMN: 0,74 (t,3H), 0,75 (t,3H), 0,84 (d,3H), 1,06 (d,3H), 1,00-2,15 (m,20H), 2,31 (dd,1H),
2,52 (m,1H), 2,60 (dd,1H), 2,84 (m,1H), 3,17 (m,2H), 4,24 (m,1H), 4,40 (m,2H), 4,42 (m,1H),
4,95 (m,1H), 5,30 (m,1H), 5,99 (d,1H), 6,36 (d,1H), 7,10-7,35 (m,4H).
Exemplul 6. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpentiloxi)-9,10-seco- 905 pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 106)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 606.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
13C-RMN: 147,3,142,4,133,2,124,4,117,1,111,9,71,8,71,0,70,4, 69,2,66,5, 58,6, 55,5, 910
49.2, 45,3, 42,6, 40,8, 35,9, 31,2, 29,1,28,8, 28,8, 27,9, 24,8, 23,3, 23,1, 22,2.
Exemplul 7. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-etilheptiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 107)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compuuls 607. 915
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 8. 1(S),3(R)-Dihidroxi-26-metil-18-(4-(1 -hidroxi-1 -metiletil) fenilmetiloxi)-
9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 108)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 608. 920
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 9. 1(S), 3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-etilhept-2-in-1-iloxi)-9,10seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 109)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 609. 925
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
RO 118286 Β1
Exemplul 10. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpent-2-en-1-iloxi)9.10- seco-pregna-5(Z) 7(E),10(19)-trienă (Compusul 110)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 610.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 11. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-metilhex-3-in-1iyloxi)-9,10seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 111)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 611.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 12. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-etilhept-3-in-1-il-oxi) -9,10 -seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 112)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 612.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 13. 1 (S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -il-oxi)9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 113)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 613.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
13C-RMN: 147,3; 143,1; Î33,5; 124,7; 117,1; 112,6; 91,1; 78,4; 71,7; 67,3; 66,6; 65,0; 58,7; 58,4; 55,8; 49,2; 45,5; 42,7; 35,4; 31,6; 31,4; 31,1; 29,1; 27,8; 23,5; 23,2; 22,1.
Exemplul 14. 1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(6-hidroxi-6-metilheptiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 114)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 614.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 15.1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-hidroxi-5-metilhex-2-in-1-iloxi) -9,10seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienă (Compusul 115)
Metodă: Procedeul general 2.
Materie primă: Compusul 615.
Eluent de cromatografie: acetat de etil.
Exemplul 16. Capsule conținând Compusul 101
Compusul 101 s-a dizolvat în ulei de arahide până la o concentrație finală de 1pg/ml ulei. S-au amestecat, cu încălzire, 10 părți în greutate de gelatină, 5 părți în greutate de glicerină, 0,08 părți în greutate de sorbat de potasiu și 14 părți în greutate de apă distilată, formând capsule gelatinoase moi. Acestea au fost apoi umplute fiecare cu 100 μΙ de soluție uleioasă de Compus 101.
Exemplul 17. Cremă dermatologică conținând Compus 102
Compusul 102 (0,05 mg) s-a dizolvat în ulei de migdale (1 g). La această s-a adăugat ulei mineral (40 g) și ceară de albine autoemulsifiantă (20 g). Amestecul s-a încălzit până a devenit lichid. După adăugare de apă fierbinte (40 ml), amestecul s-a amestecat bine. Crema rezultată conține aproximativ 0,5 pg de compus 102 per gram de cremă.
R0118286 Β1
Claims (10)
- Revendicări1. Derivați analogi ai vitaminei D cu formula generală I:975980 caracterizați prin aceea ca, Q este un diradical hidrocarbilenă C^Ca, R este hidrogen sau hidrocarbil(hidrocarbilenă) Ο,-Οθ, expresia hidrocarbil (hidrocarbilenă) indicând radicalul (diradicalul) obținut după îndepărtarea a 1 (2) atom(i) de hidrogen dintr-o hidrocarbură normală, ramificată sau ciclică, saturată sau nesaturată, sau în care două grupe R, luate împreună cu atomul de carbon care poartă grupa hidroxi pot forma un inel carbociclic C3-C8
- 2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Q este un diradical hidrocarbilenă C3-C5 saturată sau nesaturată.
- 3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, Q este (CH^ C=C(CH^în care n este 3,4 sau 5 și R este metil sau etil.
- 4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este:a) 1 (S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-(5-metil-5-hidroxi-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă,b) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroxi-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă,c) 1 (S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroxi-hex-2-iniloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă,d) 1(S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpentiloxi), 9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-triena,e) 1 (S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-iloxi), 9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă, sauf) 1 (S), 3(R)-dihidroxi-20-metil-18-[3-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilmetiloxi), 9,10-seco-pregna5(Z), 7(E), 10(19)-trienă.
- 5. Procedeu de preparare a derivaților definiți, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală III:98599099510001005 (III)10101015RO 118286 Β1 în care: Y’ este hidrogen sau tetrahidropiranil; R este metil sau etil; Q este un diradical hidrocarbilenă C^-Cg conform revendicării 1; este oxidat pentru a da compusul cu formula generală IV:în care: Y’, R și Q au semnificațiile de mai sus; compusul cu formula generală IV (Y’ fiind tetrahidropiranil; dacă Y’ este hidrogen, această etapă de reacție este precedată de o reacție cu clorură de trimetilsilil) reacționează cu [3S-(1Z, 3a, 50)M243,5-bis-(Fbutildimetilsililoxi)-2metilenciclohexiliden]etil]difenilfosfin oxid și o bază tare pentru a da un compus cu formula generală VI: (VI) în care: Q și R au semnificațiile de mai sus și Y este trimetilsilil sau tetrahidropiranil; acest compus cu formula generală VI este deprotejat cu acid fluorhidric sau fluorură de tetrabutilamoniu pentru a da compusul dorit cu formula generală I.
- 6. Procedeu de preparare a unui compus intermediar cu formula generală III, din revendicarea 5, caracterizat prin aceea că, 20S-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-de-A,Bpregnan-(8S)-olul reacționează cu hidrură de litiu și aluminiu pentru a forma 20-metil-de-A,Bpregnan-(8S)-ol, care reacționează apoi, la iradiere cu lumină UV, cu tetraacetat de plumb pentru a da 8S, 18-epoxi-20-metil-de-A,B-pregnan; acesta reacționează apoi cu eterat de trifluorură de bor și anhidridă acetică pentru a da 8R, 18-diacetoxi-20-metil-de-A,B-pregnan, reacție urmată de o reacție cu hidroxid de potasiu pentru a da 20-metil-de-A,B-pregnan-8R, 18-diol; care reacționează cu clorură de tef/-butildimetilsilil pentru a da 8R-terțbutildimetilsililoxi-20-metil-de-A,B-pregnan-18-ol, care reacționează apoi cu o bază în solvent în prezență de eter 18-coroană-6 și agentul de alchilare necesar VII: YO-CR2-Q-X, unde YR0118286 Β1 este trimetilsilil sau tetrahidropiranil; R este metil sau etil; Q este un diradical hidrocarbilenăΟ,-Cg, conform revendicării 1, pentru a da un produs cu formula generală II:107010751080 care apoi este deprotejat cu acid fluorhidric sau fluorură de tetrabutilamoniu pentru a da un produs cu formula generală III.
- 7. Procedeu de preparare a unui compus intermediar cu formula generală III, din revendicarea 5, caracterizat prin aceea că, 8R-terfbutildimetilsililoxi-20-metil-de-A,Bpregnan-18-ol reacționează cu o bază și 3-bromoprop-1-ină pentru a da 8R-te/ț-butildimetilsililoxi-20-metil-18-(prop-2-in-1-iloxi)-de-A,B-pregnan, care apoi reacționează cu o bază tare, eterat de trifluorură de bor și 2,2-dialchiloxiran pentru a da un compus 807 sau 8081085109010951100 în care: R este metil (Compusul 807) sau etil (Compusul 808), care prin deprotejare cu acid fluorhidric sau fluorură de tetrabutilamoniu conduce la produsul cu formula generală III.
- 8. Procedeu de preparare a unui compus intermediar cu formula generală II, în care, Q este -C-C-CH2-CH2-, caracterizat prin aceea că, prin reacția 8fî-te/|-butildimetilsililoxi20-metil-de-A,B-pregnan-18-olului cu o bază în prezență de eter 18-coroană-6 și 3bromoprop-1-enă conduce la 8fî-te/ț-butildimetilsililoxi-20-metil-18-(prop-2-en-1-iloxi)-deΑ,Β-pregnan, care este apoi oxidat cu ozon pentru a da 8R-te/Țbutildimetilsililoxi-20-metil18-(carbonilmetoxi)-de-A,B-pregnan, urmată de reducerea acestuia pentru a da 8R-terțbutildimetilsililoxi-20-metil-18(2-hidroxietoxi)-de-A,B-pregnan, care reacționează apoi cu clorură de 4-metilfenilsulfonil pentru a da 8R-te/ț-butildimetilsililoxi-20-metil-18-[2-(4metilfenilsulfoniloxi)-etoxi]-de-A,B-pregnan și care reac-ționează, în final, cu o bază tare și H-C=C-CR2(OY), unde R și Y au semnificațiile de mai sus pentru a da un compus cu formula generală II, în care Q este -C=C-CH2-CH2.11051110RO 118286 Β111151120
- 9. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține între 0,1 ppm până la 0,1% în greutate din unul sau mai mulți derivați, conform revendicărilor 1-4, pe unitate de dozaj, alături de purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic netoxici și/sau agenți auxiliari.
- 10. Derivați analogi ai vitaminei D, conform oricăreia din revendicările 1-4, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratamentul sau profilaxia bolilor caracterizate prin diferențierea anormală a celulelor și/sau proliferarea anormală a celulelor, ca psoriazis și cancer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9607034.7A GB9607034D0 (en) | 1996-04-03 | 1996-04-03 | Chemical compounds |
| PCT/DK1997/000128 WO1997037972A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-03-21 | Novel vitamin d analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118286B1 true RO118286B1 (ro) | 2003-04-30 |
Family
ID=10791549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00072A RO118286B1 (ro) | 1996-04-03 | 1997-03-21 | Derivati analogi ai vitaminei d si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5932565A (ro) |
| EP (1) | EP0891326B1 (ro) |
| JP (1) | JP2000508635A (ro) |
| KR (1) | KR100478741B1 (ro) |
| CN (1) | CN1075809C (ro) |
| AT (1) | ATE206394T1 (ro) |
| AU (1) | AU713630B2 (ro) |
| CZ (1) | CZ290097B6 (ro) |
| DE (1) | DE69707121T2 (ro) |
| DK (1) | DK0891326T3 (ro) |
| ES (1) | ES2163144T3 (ro) |
| GB (1) | GB9607034D0 (ro) |
| HU (1) | HUP9901600A3 (ro) |
| NZ (1) | NZ329531A (ro) |
| PL (1) | PL186771B1 (ro) |
| PT (1) | PT891326E (ro) |
| RO (1) | RO118286B1 (ro) |
| RU (1) | RU2169142C2 (ro) |
| WO (1) | WO1997037972A1 (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1153201A (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-08 | Strakan Limited | Uses of 1,25-dihydroxy-5,6-trans vitamin D compounds and derivatives thereof |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) * | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2001074764A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Teijin Limited | Intermediates for vitamin d and processes for the preparation thereof |
| AUPR731901A0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-09-20 | Goodchild, Colin Stanley | Method of treatment |
| EP1812011A1 (en) | 2004-11-12 | 2007-08-01 | Bioxell S.p.a. | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| AU2010208323B2 (en) | 2009-01-27 | 2016-03-10 | Berg Llc | Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| EP2464357B1 (en) | 2009-08-14 | 2019-05-22 | Berg LLC | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
| SG10201709894RA (en) | 2013-05-29 | 2018-01-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| JP3493037B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2004-02-03 | 中外製薬株式会社 | ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
-
1996
- 1996-04-03 GB GBGB9607034.7A patent/GB9607034D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-21 PL PL97324635A patent/PL186771B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 DE DE69707121T patent/DE69707121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 CN CN97190740A patent/CN1075809C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 WO PCT/DK1997/000128 patent/WO1997037972A1/en not_active Ceased
- 1997-03-21 AT AT97917272T patent/ATE206394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 EP EP97917272A patent/EP0891326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 PT PT97917272T patent/PT891326E/pt unknown
- 1997-03-21 ES ES97917272T patent/ES2163144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 KR KR10-1998-0700504A patent/KR100478741B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 HU HU9901600A patent/HUP9901600A3/hu unknown
- 1997-03-21 CZ CZ19988A patent/CZ290097B6/cs unknown
- 1997-03-21 RO RO98-00072A patent/RO118286B1/ro unknown
- 1997-03-21 US US08/983,293 patent/US5932565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 DK DK97917272T patent/DK0891326T3/da active
- 1997-03-21 JP JP9535756A patent/JP2000508635A/ja not_active Ceased
- 1997-03-21 NZ NZ329531A patent/NZ329531A/en unknown
- 1997-03-21 AU AU25670/97A patent/AU713630B2/en not_active Ceased
- 1997-03-21 RU RU98119976/04A patent/RU2169142C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL186771B1 (pl) | 2004-02-27 |
| CN1196720A (zh) | 1998-10-21 |
| JP2000508635A (ja) | 2000-07-11 |
| PL324635A1 (en) | 1998-06-08 |
| HUP9901600A2 (hu) | 1999-09-28 |
| PT891326E (pt) | 2002-03-28 |
| EP0891326B1 (en) | 2001-10-04 |
| DE69707121D1 (de) | 2001-11-08 |
| ATE206394T1 (de) | 2001-10-15 |
| DE69707121T2 (de) | 2002-07-11 |
| US5932565A (en) | 1999-08-03 |
| KR100478741B1 (ko) | 2005-07-07 |
| GB9607034D0 (en) | 1996-06-05 |
| WO1997037972A1 (en) | 1997-10-16 |
| EP0891326A1 (en) | 1999-01-20 |
| RU2169142C2 (ru) | 2001-06-20 |
| AU713630B2 (en) | 1999-12-09 |
| HUP9901600A3 (en) | 1999-11-29 |
| CN1075809C (zh) | 2001-12-05 |
| KR19990035844A (ko) | 1999-05-25 |
| AU2567097A (en) | 1997-10-29 |
| DK0891326T3 (da) | 2002-01-28 |
| NZ329531A (en) | 2001-03-30 |
| CZ290097B6 (cs) | 2002-05-15 |
| ES2163144T3 (es) | 2002-01-16 |
| CZ898A3 (cs) | 1998-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0144358B1 (ko) | 비타민 d 동족체 | |
| AU627001B2 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| RU2136660C1 (ru) | Аналоги витамина d, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2128168C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способы из получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| HU222775B1 (hu) | D-vitamin analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0971888A1 (en) | 2-alkyl-19-nor-vitamin d compounds | |
| JPH08512327A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| EP1656157A1 (en) | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| WO1991009841A1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| US5932565A (en) | Vitamin D analogues | |
| US5994332A (en) | Vitamin D analogues | |
| RU2163234C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция | |
| EP0944592B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| CA2227938C (en) | Novel vitamin d analogues |