CZ290097B6 - Nové analogy vitaminu D - Google Patents
Nové analogy vitaminu D Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290097B6 CZ290097B6 CZ19988A CZ898A CZ290097B6 CZ 290097 B6 CZ290097 B6 CZ 290097B6 CZ 19988 A CZ19988 A CZ 19988A CZ 898 A CZ898 A CZ 898A CZ 290097 B6 CZ290097 B6 CZ 290097B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- butyldimethylsilyloxy
- tert
- Prior art date
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims description 21
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims description 20
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims description 20
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims description 20
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 273
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 89
- -1 5-methyl-5-hydroxyhexyloxy Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- PBZOHMHCJBXLTP-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetic acid;triacetate Chemical compound [Al+3].CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PBZOHMHCJBXLTP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 90
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 83
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUMIPQKNPFIAD-AMXJZHMKSA-N 18-acetoxy-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)COC(C)=O)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C WWUMIPQKNPFIAD-AMXJZHMKSA-N 0.000 description 1
- OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyloxirane Chemical compound CCC1(CC)CO1 OVKYVUFYOFPYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)oxane Chemical compound C#CC(C)(C)OC1CCCCO1 IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical class C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
e en se t²k slou enin obecn ho vzorce I, ve kter²ch Q znamen hydrokarbylen s 1 a 8 atomy uhl ku, R znamen atom vod ku, trifluormethylovou skupinu nebo hydrokarbyl s 1 a 6 atomy uhl ku, nebo dv R skupiny spole n s atomem uhl ku nesouc m hydroxyskupinu mohou tvo°it karbocyklick² kruh se 3 a 8 atomy uhl ku. Tyto slou eniny vykazuj protiz n tliv a imunomodula n · inky stejn jako v²raznou · innost p°i indukov n diferenciace a inhibov n ne douc ho bujen ur it²ch bun k.\
Description
Vynález se týká neznámé třídy sloučenin, které vykazují protizánětlivé a imunomodulační účinky a rovněž značnou účinnost pokud jde o vyvolání diferenciace a inhibování nežádoucí proliferace určitých buněk včetně rakovinných buněk a kožních buněk. Vynález se dále týká farmaceutických preparátů a jejich použití při ošetření a prevenci hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu souvisejícího s poraněním ledvin, při podpoře osteogeneze a ošetření osteoporézy, při ošetření neurologických dysfunkcí, např. Alzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujení, například lupenku a rakovinu.
Dosavadní stav techniky
EP 0 619 304 A (CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA) se týká 22-oxacholekalciferolového derivátu obecného vzorce (I), ve kterém mohou být R2 a R3 stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Tato sloučenina, o které se předpokládá, že indukuje diferenciaci a potlačuje proliferaci, je slibným protinádorovým činidlem, antirevmatikem, léčivem proti lupence a při hyperparathyroidismu. Tato přihláška se rovněž týká způsobu výroby tohoto derivát.
EP 0 521 550 A2 se týká nové sloučeniny vitaminu D substituované v 18-poloze alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, fluorovanou alkylovou skupinou nebo fluorovanou alkenylovou skulinou. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy této sloučeniny a laktonu a hydrindanu jako meziproduktů.
KIDNEY INTERNATIONAL, 38, č. 29, dodatek, 1990, str. 22 až 27, XP000373974 A.J. BROWN a kol. se týká nových analogů vitaminu D s nízkou kalcemickou aktivitou.
J. ORG. CHEM., sv. 57,1992, str. 3214-3217, XP002035173 D. F. MAYNARD a kol., popisuje 18-substituované deriváty vitaminu D: 18-acetoxy-la,25-dihydroxyvitamin D3 a odvozené analogy.
Podstata vynálezu
Analogy vitaminu D podle vynálezu mají obecný vzorec I
R x
(i).
-1 CZ 290097 B6 ve kterých Q znamená hydrokarbylen s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dvě R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená hydrokarbylen se 3 až 5 atomy uhlíku.
Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená (CH2)n, C=C-(CH2)n_i, ve kterých n znamená 3,4 nebo 5 a R znamená methylový nebo ethylový radikál.
Mezi R substituenty lze neomezujícím způsobem zahrnout atom vodíku, methylový radikál, trifluoromethylový radikál, ethylový radikál, vinylový radikál, n-propylenovou skupinu, isopropylenovou skupinu a cyklopropylenovou skupinu a 2-propenylový radikál.
Pokud se vezmou dvě R skupiny, mohou společně tvořit di-, tri-, tetra- a pentamethylenovou skupinu.
Příklad Q zahrnují neomezujícím způsobem di-, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenovou skupinu, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2, -CH=CH-€H2CH2-, -OC-CH2-, -CH2-C=CCHz-, -C=C-CH2-CH2- a o-, m- a p- (C^J-CHy-.
Zvláště výhodnými skupinami jsou v případě R methylový radikál nebo ethylový radikál a v případě Q methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, -OC-CH2Ukázalo se, že la,25-dihydroxy-vitamin D3 (1,25(OH)2D3) ovlivňuje účinky a/nebo produkci interleukinů (K. Muller a kol., Immunol. Lett., 17, (1988), 361-366), což naznačuje možné použití této sloučeniny při léčení chorob, které se vyznačují dysfunkcí imunitního systému, např. autoimunitní choroby a AIDS, reakcí hostitel versus štěp a nepřijetí transplantátů nebo další stavy, charakterizované abnormální produkcí 1-interleukinu, například zánětlivé choroby, zejména revmatická artritida a astma. Slibné imunologické vlastnosti analogů vitaminu D již byly popsány (L. Binderup, Biochem. Pharmacol., 43, (1992), 1885-1982).
Rovněž se ukázalo, že 1,25(OH)2D3 je schopen stimulovat diferenciaci buněk a inhibovat nadměrné buněčné bujení (E. Abe a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 78, (1981), 4990-4994) a byl podán návrh použít tuto sloučeninu při ošetření chorob charakterizovaných abnormálním buněčným bujením a/nebo buněčnou diferenciací, například při ošetření leukémie, myelofibrózy alupenky.
Rovněž bylo navrženo použití 1,25(OH)2D3 nebo jeho la-OH-D3 prekurzoru při ošetření hypertenze (L. Lind a kol., Acta Med. Scand., 222, (1987), 423-427) a cukrovky (S. Inomata a kol., Bone Minerál., 1, (1986), 187-192). Další indikaci pro 1,25(OH)2D3 naznačuje nedávné pozorování souvislosti mezi dědičnou rezistencí vitaminu D a holohlavostí: ošetření 1,25(011)^ může podporovat růst vlasů (Editorial, Lancet, 4. květen, (1989), str. 478). Rovněž skutečnost, že topická aplikace 1,25(OH)2D3 redukuje velikost mazových žláz v uších samečků syrského křečka, naznačuje, že tuto sloučeninu by bylo možné použít při ošetření akné (V. L. Malloy a kol., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, (1989)).
Nicméně terapeutické možnosti při těchto indikacích jsou vážně omezeny dobře známým potenciálním účinkem 1,25(OH)2D3 na metabolizmus vápníku; zvýšené koncentrace krve rychle vyvolají hyperkalcemii. Takže tato sloučenina a některé její potenciální syntetické analogy nejsou zcela dostačující, pokud mají být použity jako účinné látky pro léčení například lupenky, leukémie nebo imunitních poruch, které mohou vyžadovat nepřetržité podávání účinné látky v relativně vysokých dávkách.
-2CZ 290097 B6
V nedávné době byla popsána celá řada analogů vitaminu D, které vykazovaly určitý stupeň selektivity ve prospěch vyvolání buněčné diferenciace a inhibování buněčného bujení ve srovnání s jejich vlivem na metabolizmus vápníku.
Nedávné studie (K. W. Colston a kol., Biochem. Pharmacol., 44, (1992), 693-702 a I. S. Mathiasen a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 46, (1993), 365-371) uvádějí, že deriváty vitaminu D mohou in vivo inhibovat bujení rakovinných buněk prsu.
Struktura sloučenin podle vynálezu se liší od struktury všech známých analogů vitaminu D. Všechny analogy vitaminu D, které vykazují alespoň nějakou biologickou účinnost, jako 1,25(OH)2D3, mají v bočním řetězci alespoň čtyři sekvenční atomy navázané na řetězec obsahující 17 atomů uhlíku. U těchto sloučenin podle vynálezu se boční řetězec na řetězci obsahujícím 17 atomů uhlíku zredukoval na 2-propylovou skupinu, tj. sloučeniny mají v bočním řetězci pouze dva sekvenční atomy. Nové boční řetězce jsou nyní navázány na řetězci obsahujícím 18 atomů uhlíku, jak ukazuje obecný vzorec I. Sloučeniny tohoto typu nejsou podobné žádné známé sloučenině, která má podobné účinky jako vitamin D, a proto zde není předpoklad pro tuto biologickou aktivitu. Takové změny radikálů ve struktuře vitaminu D zpravidla vedou k úplné ztrátě biologické aktivity.
Je překvapivé, že tyto sloučeniny jsou biologicky aktivní a vykazují příznivou selektivitu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivé antiproliferační a diferenčně indukční vlastnosti na buňkách 8937 a HaCat (vyšší než 1,25(OH)2D3) a velmi nízký vliv na metabolizmu vápníku u krys (<5 % vlivu 1,25(OH)2D3).
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jak pro lokální, tak pro systémové ošetření a prevenci lidských a zvířecích chorob, které jsou projevem abnormálního bujení buněk a/nebo buněčné diferenciace, například určitých kožních onemocnění včetně lupenky, a určitých rakovinových forem a/nebo nevyváženosti imunitního systému, například autoimunitních poruch včetně cukrovky, reakcí mezi hostitelem a štěpem a rejekce transplantátu. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení nervových dysfunkcí, například Alzheimerovy choroby a pro léčení zánětlivých onemocnění, například revmatické artritidy a astmatu. Akné, plešatost a hypertenze jsou další stavy, které lze ošetřit sloučeninami podle vynálezu. Po topickém ošetření sloučeninami podle vynálezu bylo dále pozorováno ztluštění kůže, z čehož lze usuzovat, že tyto sloučeniny mohou být rovněž použitelné při léčení nebo prevenci atropie pokožky a stárnutí pokožky včetně stárnutí způsobeného světelným zářením.
Vzhledem ktomu, že tyto sloučeniny mají pouze malé tendence vyvolávat při nepřetržitém podávání hyperkalcemii, dá se očekávat, že budou velkým přínosem při dlouhodobém léčení hyperparatyreoidismu (zejména sekundárního hyperparatyreoidismu souvisejícího s poraněním ledvin) a při podpoře osterogeneze a léčení osteoporózy.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít v kombinaci s dalšími farmaceutickými látkami. Při prevenci rejekce štěpů a reakce mezi štěpem a hostitelem lze použití sloučenin podle vynálezu výhodně zkombinovat, například s použitím cyclosporinu A.
Sloučeniny obecného vzorce I lze konvenčně připravit z 20S-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-de-A,B-pregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D. A. Roberts a I. Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin. I, (1977), 2608-2612) způsobem, který vyjadřují reakční schémata 1 a 2.
Přípravu výhodných sloučenin obecného vzorce III a II, ve kterých Q znamená CH2-CsC-CH2, resp. CsC-CH2-CH2, vyjadřují reakční schémata 3 a 4.
-3CZ 290097 B6
V popisu přihlášky vynálezu jsou použity následující standardní zkratky:
18-crown-6- = 1,4,7,10,13,16-hexaoxycyklooktadekan;
DMF = N,N-dimethylformamid;
Et = ethylenový radikál;
HF = 5% fluorovodík ve směsi acetonitrilu a vody (7:1, obj./obj.);
LAH = hydrid lithnohlinitý;
Me = methylový radikál;
NMR = nukleačně magnetická rezonance;
PDC = pyridiniumdichromát;
PPTS = pyridiniumtoluen-4-sulfonát;
Pr = propylový radikál;
r.t. = teplota místnosti;
TBAF = trihydrát tetra-n-butylamoniumfluoridu;
TBDMS = terc.-butyldimethylsilyl;
THF = tetrahydrofuran;
THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yl;
ŤMS = trimethylsilyl;
TsO = toluen-4-sulfonyloxy.
-4CZ 290097 B6
Reakční schéma 1
Syntéza sloučeniny 805
OH
Sloučenina 801
Sloučenina 802
ÓAc
Sloučenina 803
ÓH
Sloučenina 804
Sloučenina 805
Poznámky pro reakční schéma 1
a) LAH/THF/reflux/25 hod
b) Pb(OAc)4/benzen/pyridin/hv/15 °C/3,5 hod
c) BF3.Et2O/Ac2O/-25 až 25 °C/1 hod
d) KOH/MeOH/voda/reflux/5 hod
e) TBDMSCl/imidazol/DMF/25 °C/4 hod
Syntézy sloučenin 801 až 805 jsou popsány v přípravách 1 až 5.
-5CZ 290097 B6
Reakční schéma 2
Syntéza sloučeniny obecného vzorce I
io Q a R mají výše definovaný význam.
Y = TMS nebo THP
Y'-H nebo THP
-6CZ 290097 B6
Poznámky pro reakční schéma 2
a) KH/18-crown-6/VII (viz níže) /THF/0-30 °C/0,l až 5,0 hod
b) zbavení alkoholových skupin ochrany například pomocí HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60 °C/20 až 200 min
c) PDC/CH2Cl2/r.t./l až 50 hod
d) TMSCl/EtN(2-Pr)2/CH2Cl2/0 až 30 °C/0,2 až 6,0 hod
e) ef. E. G. Baggiolini, J. A. Iacobelli, B. M. Hennesy, A. D. Batcho, J. F. a M. R. Uskokovič, J. Org. Chem., 51, (1986) 3098 až 3108
f) zbavení všech alkoholových skupin ochrany například pomocí „HF“/ethylacetát/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60 °C/20 až 200 min a/nebo PPTS/EtOH/50 °C/20 až 200 min.
Reakční schéma 3
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce ΙΠ (0= CH2-C=C=CH2)
c)
--->- Obecný vzorec m
Sloučenina 807, R = methyl
Sloučenina 808, R = ethyl
R má stejný význam jako v reakčním schématu 2.
Poznámky pro reakční schéma 3
a) terc.-BuOK/18-crown-6/3-bromo-l-propyn/THF/r.t./21 hod
b) n-butyllithium/2,2-dialkyloxiran/BF3.Et2O/-78 °C až r.t./l až 5 hod
c) HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60 °C/20 až 200 min.
Syntézy sloučenin 806 až 808 jsou popsány v přípravách 71,42 a 67.
Reakční schéma 4
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce II (O =-C=CH2-CH2-)
Sloučenina 805
Sloučenina 811
Obecný vzorec Π
-8CZ 290097 B6
R a Y mají stejný význam jako v reakčním schématu 2.
Poznámky pro reakční schéma 4
a) KH/18-crown-6/3-brom-l-propen/THF/0 až 30 °C/18 min
b) ozón/CH2Cl2/MeOH/-70 °C/20 min
c) NaBHVTHF/MeOH/O °C/35 min
d) TsCl/pyridin/O °C/4 hod
e) H-C=C-CR2(OY)/n-butyllithium/dioxan/90 °C/10 až 50 hod.
Syntézy sloučenin 809 až 812 jsou popsány v přípravách 72 až 75.
Sloučeniny obecného vzorce VII, YO-CRr-Q-X:
| Sloučenina | Obecný vzorec | Odkazy |
| 701 | TMSO-C(Me)2(CH2)4Br | W090/09991 |
| 702 | TMSO-C(Et)2(CH2)3Br | WO89/10351 |
| 703 | THPO-C(Et)2CsCCH2B | WO95/02577 |
| 704 | THPO-CÍMej^m-CťáCHzBr | WO91/09841 |
| 705 | THPO-CfEOr-m-CélLCHzBr | WO91/90841 |
| 706 | TMSO-C(Me)2(CH2)3Br | WO89/10351 |
| 707 | TMSO-C(Me)2(CH2)3Br | W090/09991 |
| 708 | THPO-C(Me)2-p-C6H4CH2Br | WO91/09841 |
| 710 | THPO-C(Me)2CH=CHCH2Br | |
| 713 | THPO-C(Me)2C=CCH2Br | WO95/02577 |
| 714 | TMSO-C(Me)2(CH2)5Br | W090/0991 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které se využívají při léčení výše popsaných lidských a zvířecích chorob.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I (dále označované jako účinná složka) pro dosažení terapeutického účinku se bude samozřejmě lišit v závislosti na příslušné sloučenině, způsobu podání a pacientovi, který má být ošetřen. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány parenterálně, intraartikulámě, enterálně nebo topickými způsoby. V případě enterálního podání se dobře absorbují, takže tento způsob podání lze považovat za výhodný v případě léčení systémových poruch. Při léčení kožních chorob, například lupenky, nebo očních nemocí je výhodná topická nebo enterální forma podání.
Při léčení respiračních chorob, například astmatu, je výhodná forma aerosolu.
I když je možné účinnou složku podávat samostatnou jako surovou chemikálii, je výhodné, pokud je tato složka součástí farmaceutické formulace. Běžně účinná složka tvoří 0,1 ppm až 0,1 hm. % formulace.
Výraz „dávková jednotka“ znamená jedinou dávku, která může být podána pacientovi a se kterou lze snadno manipulovat a balit ji. Touto jednotkovou dávkou se rozumí fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující buď účinnou složku jako takovou nebo směs této účinné složky s kapalnými nebo pevnými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Formulace, jak pro ošetření veterinární, tak pro ošetření lidí podle vynálezu, obsahují účinnou složku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s alespoň jednou další terapeutic
-9CZ 290097 B6 kou složkou. Použitý nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami formulací a nesmí být dráždivý pro příjemce.
Tyto formulace zahrnují formulace vhodné pro orální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenózního podání), intraartikulámí a topické podání. Formulace mohou být běžně přítomny v dávkové jednotkové formě a lze je připravit libovolnou metodou, dobře známou v oblasti farmacie. Všechny tyto metody zahrnují smísení účinné složky s nosičem, který' tvoří alespoň jednu doplňkovou složku. Zpravidla se formulace připravují rovnoměrným a dokonalým zavedením účinné složky do kapalného nosiče nebo jemně rozptýleného pevného nosiče, popř. do kombinace obou těchto nosičů a následně, pokud je to nutné, vytvarováním produktu do požadovaného tvaru.
Formulace podle vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou mít formu diskrétních jednotek, například kapslí, oplatek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky; formu prášku nebo granulí; formu roztoku nebo suspenze ve vodné nebo bezvodé kapalině; nebo formu emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být rovněž podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.
Tabletu lze vyrobit lisováním nebo tvářením účinné složky, případně s alespoň jednou doplňkovou složkou, v tvářecí formě. Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky ve volně tekoucí formě, například v prášku nebo granuli, případně smísené s pojivém, mazivem, inertním ředidlem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem ve vhodném stroji. Tvářené tablety lze vyrobit tvářením směsi práškové účinné složky a vhodného nosiče zvlhčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném stroji.
Formulace pro rektální podání mohou mít formu čípků obsahujících účinnou složku a nosič, například kakaové máslo, nebo formu střevního nálevu.
Formulace, vhodné pro parenterální podání, zpravidla zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které mají výhodně stejný osmotický tlak jako krev příjemce.
Formulace, vhodné pro intraartikulámí podání, mohou mít formu sterilního vodného přípravku účinné složky, který může mít mikrokrystalickou formu, například formu vodné mikrokrystalické suspenze. Pro účinnou složku podle vynálezu, určenou jak pro intraartikulámí, tak pro oční podání, mohou být rovněž vhodné liposomové formulace nebo biologicky degradovatelné polymemí systémy.
Formulace vhodné pro topické podání včetně ošetření očí zahrnují kapalné nebo polopevné přípravky, například lotiony, gely, mazání, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, například krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky, popřípadě suspenze, například kapky.
Kromě výše popsaných složek mohou formulace podle vynálezu rovněž zahrnovat alespoň jednu další složku, například ředidlo, pufr, aromatická činidla, pojivá, povrchově aktivní činidla, zahušťovadla, maziva, konzervační látky, například methylhydroxybenzoát (včetně antioxidantů), emulgační činidla, apod. Kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny, které se zpravidla aplikují při léčení výše zmíněných patologických stavů.
Vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících některým z výše uvedených patologických stavů, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání alespoň jednou další terapeuticky účinnou sloučeninou, zpravidla podávanou při léčení uvedených patologických stavů pacientovi, který toto léčení potřebuje. Léčení pomocí sloučenin podle vynálezu a/nebo pomocí dalších terapeuticky účinných sloučenin lze provádět současně nebo v určitých časových intervalech.
Při léčení systémových poruch činí denní dávky sloučeniny obecného vzorce I 0,1 až 100 pg, výhodně 0,2 až 25 pg. Při topickém léčení kožních chorob se aplikují krémy, lotiony nebo masti
-10CZ 290097 B6 obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce I. Při topickém použití se aplikují oční masti, kapky nebo gely obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce I. Orální kompozice mají výhodně formu tablet, kapslí nebo kapek obsahujících 0,05 až 50 pg/g a výhodně 0,1 až 25 pg/g sloučeniny obecného vzorce I 5 na dávkovou jednotku.
Příklady provedení vynálezu io Vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.
Obecné postupy, přípravy a příklady
Příkladné sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce 1, zatímco sloučeniny obecného vzorce II až VI jsou shrnuty v tabulce 2.
Pro ’H NMR (300 MHz) a 13C NMR (75,6 MHz) spektra se hodnoty chemického posunu (δ) 20 stanovují, není-li stanoveno jinak, pro deuteriochloroformové roztoky, přičemž vnitřní konstantou je tetramethylsilan (δ = 0,00), chloroform (δ = 7,25 pro *H NMR), nebo deuteriochloroform (δ = 76,81 pro 13C NMR), Hodnota pro multiplet buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartér (q) nebo nedefinovaný (m) je uvedena ve středovém bodě v případě, že nebylo stanoveno rozmezí (s = singlet, b= široké).
Etherem se rozumí diethylether, který se sušil nad sodíkem. THF se sušil nad sodíkem a benzofenonem. Reakce probíhaly při teplotě místnosti, pokud není stanoveno jinak. Zpracovatelské postupy zahrnují ředění specifikovaným rozpouštědlem (jinak organickým reakčním rozpouštědlem), promytí vodou a následně solankou, vysušení nad bezvodým MgSO4 a zahuštění ve 30 vakuu za vzniku zbytku. Chromatografie se prováděla na silikagelu.
Tabulka 1
| Slouč. č. | Příklad č. | Obecný vzorec | Q | R |
| 101 | 1 | I | (CH2)4 | Me |
| 102 | 2 | I | (CH2)3 | Et |
| 103 | 3 | I | occh2 | Et |
| 104 | 4 | I | m—CjH4CH2 | Me |
| 105 | 5 | I | m-C6H4CH2 | Et |
| 106 | 6 | I | (CH2)3 | Me |
| 107 | 7 | I | (CH2)4 | Et |
| 108 | 8 | I | ρ-ο6η,οη2 | Me |
| 109 | 9 | I | ch2c=cch2 | Et |
| 110 | 10 | I | ch=chch2 | Me |
| 111 | 11 | I | C=C(CH2)2 | Me |
| 112 | 12 | I | OC(CH2)2 | Et |
| 113 | 13 | I | occh2 | Me |
| 114 | 14 | I | (CH2)5 | Me |
| 115 | 15 | I | ch2c=cch2 | Me |
-11 CZ 290097 B6
Tabulka 2
| Slouč. č. | Příp č. | Obecný vzorec | Y/Y' Q | R |
| 201 | 6 | II | TMS (CH2)4 | Me |
| 202 | 11 | II | TMS (CH2)3 | Et |
| 203 | 16 | II | THP C=CCH2 | Et |
| 204 | 20 | Π | THP m-C6H;CH2 | Me |
| 205 | 24 | Π | THP m-C6H4CH2 | Et |
| 206 | 28 | II | TMS (CH2)3 | Me |
| 207 | 33 | II | TMS (CH2)4 | Et |
| 208 | 38 | II | THP p-C6H4CH2 | Me |
| 210 | 46 | II | THP CH=CHCH2 | Me |
| 211 | 50 | II | THP C=C(CH2)2 | Me |
| 212 | 54 | II | THP C=C(CH2)2 | Et |
| 213 | 58 | II | THP OCCH2 | Me |
| 214 | 62 | II | TMS (CH2)s | Me |
| 301 | 7 | ni | H (CH2)4 | Me |
| 302 | 12 | ΙΠ | H (CH2)3 | Et |
| 303 | 17 | ΙΠ | THP C=CCH2 | Et |
| 304 | 21 | III | THP m-C6H4CH2 | Me |
| 305 | 25 | m | THP m-CeHíCHí | Et |
| 306 | 29 | m | H (CH2)3 | Me |
| 307 | 34 | III | H (CH2)4 | Et |
| 308 | 39 | III | THP p-C6H4CH2 | Me |
| 309 | 43 | ΙΠ | H CH2C=CCH2 | Et |
| 310 | 47 | III | THP CH=CHCH2 | Me |
| 311 | 51 | ni | THP C=C(CH2)2 | Me |
| 312 | 55 | III | THP OC(CH2)2 | Et |
| 313 | 59 | m | THP OCCH2 | Me |
| 314 | 63 | III | H (CH2)5 | Me |
| 315 | 68 | III | H CH2C=CCH2 | Me |
| 401 | 8 | IV | H (CH2)4 | Me |
| 402 | 13 | IV | H (CH2)3 | Et |
| 403 | 18 | rv | THP C=CCH2 | Et |
| 404 | 22 | IV | THP m-C6H4CH2 | Me |
| 405 | 26 | IV | THP m-C5H4CH2 | Et |
| 406 | 30 | IV | H (CH2)3 | Me |
| 407 | 35 | IV | H (CH2)4 | Et |
| 408 | 40 | IV | THP p-C6H4CH2 | Me |
| 409 | 44 | IV | H CH2C=CCH2 | Et |
| 410 | 48 | IV | THP CH=CHCH2 | Me |
| 411 | 52 | IV | THP C=C(CH2)2 | Me |
| 412 | 56 | rv | THP C=C(CH2)2 | Et |
| 413 | 60 | IV | THP C=CCH2 | Me |
| 414 | 64 | IV | H (CH2)5 | Me |
| 415 | 69 | IV | H CH2C=CCH2 | Me |
| 501 | 9 | v | - (CH2)4 | Me |
| 502 | 14 | v | - (CH2)3 | Et |
| 506 | 31 | v | - (CH2)3 | Me |
| 507 | 36 | v | - (CH2)4 | Et |
| 509 | 76 | v | - ch2c=cch2 | Et |
| 514 | 65 | v | - (CH2)5 | Me |
| 515 | 77 | v | - ch2c=cch2 | Me |
-12CZ 290097 B6
| 601 | 10 | VI | TMS (CH2)4 | Me |
| 602 | 15 | VI | TMS (CH2)3 | Et |
| 603 | 19 | VI | THP CsCCH2 | Et |
| 604 | 23 | VI | THP m-C6H4CH2 | Et |
| 605 | 27 | VI | THP m-C6H4CH2 | Et |
| 606 | 32 | VI | TMS (CH2)3 | Me |
| 607 | 37 | VI | TMS (CH2)4 | Et |
| 608 | 41 | VI | THP p-CsHjCHj | Me |
| 609 | 45 | VI | TMS CH2C=CCH2 | Et |
| 610 | 49 | VI | THP CH=CHCH2 | Me |
| 611 | 53 | VI | THP C=C(CH2)2 | Me |
| 612 | 57 | VI | THP C=C(CH2)2 | Et |
| 613 | 61 | VI | THP C=CCH2 | Me |
| 614 | 66 | VI | TMS (CH2)5 | Me |
| 615 | 70 | VI | TMS CH2CsCCH2 | Me |
Příprava 1:
20-Methyl-de-A,B-pregnan-(8S)-ol, sloučenina 801
Roztok 20S-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-de-A,B-pregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D. A. Roberts a I Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin I, (1977), 2608-2612) (0,51 g) vbezvodém THF (5 ml) se vařil pod zpětným chladičem pod argonem společně s LAH (0,10 g) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs propláchla kapkami vody a zpracovala výše popsaným způsobem (ether). Olejový zbytek se chromatograficky analyzoval na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a pentanu 1 : 2, a poskytl titulní sloučeninu.
*H NMR: 0,84 (d, 3H), 0,91 (d,3H), 0,93 (S,3H), 0,90 až 1,92 (m,13H), 1,98 (m,lH), 4,07 (m,lH).
Přípravek 2:
8S,-Epoxy-20-methyl-de-A,B-pregnan, sloučenina 802
Sloučenina 801 (1,7 g) se rozpustila v benzenu (600 ml) a pyridinu (4 ml) a do této směsi se pod argonovou atmosférou přidal tetraacetát olovnatý (19,3 g) (cf. D. F. Maynard, A. W. Norman a W. H. Okamura, J. Org. Chem., 57, (1992), 3214-3217). Reakční směs se na 3 hodiny a 45 minut vystavila UV záření, generovanému 700 W rtuťovou lampou Hanau TG, přibližně při 15 °C. Reakční směs se přefiltrovala a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se smísila se směsí ethylacetátu a pentanu 1 : 3, přefiltrovala, a po chromatografickém čištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a pentenu (1:3) poskytla titulní sloučeninu.
’H NMR: 0,85 (d,3H), 0,91 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,13H), 3,70 (m,2H), 4,14 (d,lH).
Příprava 3:
8S,-Diacetoxy-20-methyl-de-A,B-pregnan, sloučenina 803
Bortrifluoridetherát (26,4 ml) se přidal pod argonem při teplotě -25 °C až -20 °C do roztoku sloučeniny 802 (2,2 g) v anhydridu kyseliny octové (200 ml). V míchání se pokračovalo dalších 30 minut při -20 °C a 15 minut při pokojové teplotě. Směs se vlila do ledově studeného nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Po jednohodinovém míchání se vodná fáze
-13CZ 290097 B6 extrahovala etherem (3 x 300 ml). Sloučené etherové fáze se promyly vodou (200 ml) a solankou (250 ml), vysušily nad síranem hořečnatým a zbavily rozpouštědla ve vakuu. Chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (1:4) poskytla titulní sloučeninu.
'HNMR: 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 2,01 (d,3H), 2,06 (s,3H), 0,90 až 2,35 (m,13H), 3,97 (d,lH), 4,16 (d,lH), 4,90 (m,lH).
Příprava 4:
20-Methyl-de-A,B-pregnan-8R,18-diol, sloučenina 804
Sloučenina 803 (3,0 g) se rozpustila v methanolu (50 ml) a přidal se vodný roztok (20 ml) hydroxidu draselného (2 g). Po šesti a půl hodinovém míchání 65 °C se reakční směs přefiltrovala přes silikagel. Filtrát se odpařil ve vakuu do sucha a chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (2:1) poskytla titulní sloučeninu.
*H NMR: 0,88 (d,3H), 1,04 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,14H), 2,33 (m,lH), 3,62 (m,2H), 3,67 (m,lH).
Příprava 5:
8R-terc.-butyldimethylsilyoxy-20-methyl-de-A,B-pregnan-l 8-ol, sloučenina 805
Sloučenina 804 (1,3 g), imidazol (1,0 g) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (1,1 g) se míchal v bezvodém DMF (54 ml) čtyři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracovala obecně popsaným způsobem (ether). Zbytek se chromatograficky čistil na silikagelu za použití etheru a pentanu (1 : 4) a poskytl titulní sloučeninu.
’H NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,85 (s,9H) 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 0,90 až 1,98 (m,13H), 2,29 (m,lH), 3,52 až 3,70 (m,3H).
Obecný postup 1:
Alkylace sloučeniny 805 sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce Π
Sloučenina 805 (0,25 g) a sloučenina obecného vzorce VII se rozpustily v bezvodém THF (5 ml) pod argonovou atmosférou a do tohoto roztoku se přidal hydrid draselný (0,23 ml 20% olejové emulze). Po 5 minutách se přidal roztok 18-crown-6 (200 mg) v bezvodém THF (2 ml). Po 20 minutovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs rozdělila mezi vodu (50 ml) a ether (50 ml). Etherická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušila nad síranem hořečnatým. Zbytek po odpaření rozpouštědla ve vakuu se chromatograficky čistil na silikagelu za použití etheru a pentenu (1 : 10, obj./obj.) a poskytl sloučeninu obecného vzorce II.
Obecný postup 2:
Zbavení ochranných skupin sloučenin obecného vzorce II nebo VI pomocí HF a jejich převedení na odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, resp. I
Do roztoku sloučeniny obecného vzorce II nebo VI (0,05 mmolu) v ethylacetátu (0,25 ml) se pod argonem a za stálého míchání přidal acetonitril (1,0 ml) a následně 5% roztok kyseliny fluorovodíkové ve směsi acetonitrilu a vody (7:1, 0,8 ml). V míchání se pokračovalo dalších 45 minut za teploty místnosti. Potom se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodné
- 14CZ 290097 B6 ho (10 ml) a reakční směs se zpracovala výše popsaným obecným způsobem (ethylacetát). Zbytek se chromatograficky čistil (ethylacetát nebo směs ethylacetátu a hexanu nebo pentanu jako eluční činidlo) a poskytl sloučeninu obecného vzorce III nebo I.
Obecný postup 3:
Oxidace sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce IV
Roztok sloučeniny obecného vzorce III (0,5 mmol) a PDC (1,5 mmol) v dichloromethanu (15 ml) se míchal 24 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se zpracovala výše popsaným způsobem (dichloromethan). Chromatografie ethylacetátem a pentanem (1:3) poskytla sloučeninu obecného vzorce IV.
Obecný postup 4:
Ochrana hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce IV (Y'=H) za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
Roztok sloučeniny obecného vzorce IV (Y' = H) (0,4 mmol), N-ethyldiisopropylaminu (0,8 mmol) a trimethylsilylchloridu (0,8 mmol) v dichloromethanu (4 ml) se míchal 140 minut. R.eakční směs se rozfázovala mezi dichloromethan (30 ml) a fosfátový pufr (30 ml, pH 6,5). Organická fáze se promyla solankou (30 ml) a vysušila nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografícky čistil na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a pentanem (1 : 4) a poskytl sloučeninu obecného vzorce V.
Obecný postup 5:
Sloučení 3S-(17,3a,5p)]-[2-[3,5-bis(t-butyldimethylsilyoxy)-2-methylencyklohexyliden]ethyldifenylfosfinj-oxidu se sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
V tomto případě se použila metoda, kterou popsal E. G. Baggiolini, J. A. Iacobelli, Β. M. Hennessy, A. D. Batcho, J. F. Šeřeno a M. R. Uskokovič, J. Orch. Chem., 51, (1986) 3098-3108.
Obecný postup 6:
Adice 2,2-dialkyloxiranu na sloučenině 806 za vzniku sloučeniny 807 nebo 808
Do roztoku sloučeniny 806 (0,21 g) v bezvodém THF (2 ml) se při -78 °C pozvolna přidal roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 0,21 ml). Po 40 minutovém míchání při -78 °C se přidal bortrifluoridetherát (0,050 ml) a vmíchání se pokračovalo dalších 10 minut. Po uplynutí této doby se přidal roztok 2,2-dialkyloxiranu (alkyl = methyl nebo ethyl) (0,42 mmol) v bezvodém THF (2 ml) a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu při teplotě místnosti. Dále následovalo přidání nasyceného roztoku chloridu amonného a zpracování ethylacetátem. Chromatografie poskytla požadovanou sloučeninu 807 nebo 808.
Obecný postup 7:
Reakce sloučeniny 812 se sloučeninou obecného vzorce -C=C-CR2(OY) za vzniku určitých sloučenin obecného vzorce II
Do roztoku sloučeniny obecného vzorce -C^C-CRíÍOY) (2,2 mmoly) v bezvodém dioxanu (6 ml) se při 5 °C přidalo n-BuLi (1,4 ml, 1,5 M) v hexanu. Po 30 minutovém míchání při 5 °C a jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidal roztok sloučeniny 812 (0,28 g) v dioxa
-15CZ 290097 B6 nu (3 ml) a směs se míchala 2 dny při 90 °C. Po zpracování ethylacetátem a chromatografii používající jako eluční soustavu směs etheru a pentanu (1 : 10) poskytla sloučeninu obecného vzorce Π.
Příprava 6:
Sloučenina 201
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 701.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
*H NMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,10 (s,9H), 0,81 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,98 (d,3H), 1,19 (s,6H), 0,90 až 1,95 (m,18H), 2,27 (m,lH), 3,17 (d,lH), 3,29 (m,3H), 3,68 (m,lH).
Příprava 7:
Sloučenina 301
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina Π: sloučenina 201.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,84 (d,3H), 1,00 (d,3H), 1,21 (s,6H), 0,85 až 2,10 (m,20H), 3,31 (m,lH), 3,20 (d,lH), 3,31.(m,3H), 3,72 (m,lH).
Příprava 8:
Sloučenina 401
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 301.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
’HNMR: 0,86 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,3H), 1,21 (s,3H), 1,10 až 2,40 (m,19H), 2,45 (m,lH),
3,12 (d,lH), 3,28 (m,3H).
Příprava 9:
Sloučenina 501
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 401.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
*H NMR: 0,08 (s,9H), 0,84 (d,3H), 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,10 až 2,40 (m,18H), 2,47 (m,lH), 3,06 (d,lH), 3,24 (m,3H).
-16CZ 290097 B6
Příprava 10:
Sloučenina 601
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 501.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
'H NMR: 0,06 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,83 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,00 až 2,10 (m,19H), 2,21 (dd,lH), 2,46 (m,2H), 2,85 (m,lH), 2,99 (d,lH), 3,08 (d,lH), 3,24 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,37 (m,lH), 4,84 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,98 (d,lH), 6,24 (d,lH).
Příprava 11:
Sloučenina 202
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 702.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
’HNMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,08 (s,9H), 0,81 (t,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,98 (d,3H), 0,90 až 1,95 (m,20H), 2,27 (m,lH), 3,12 až 3,35 (m,4H), 3,68 (m,lH).
Příprava 12:
Sloučenina 302
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina Π: sloučenina 202.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
’H NMR: 0,84 (d,3H), 0,86 (t,6H), 1,00 (d,3H), 0,85 až 2,10 (m,22H), 2,30 (m,lH), 3,15 až 3,40 (m,4H), 3,71 (m,lH).
Příprava 13:
Sloučenina 402
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina ΠΙ: sloučenina 302.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
’H NMR: 0,80 až 0,90 (m,9H), 1,02 (d,3H), 1,15 až 2,50 (m,22H), 3,10 až 3,40 (m,4H).
Příprava 14:
Sloučenina 502
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 402.
-17CZ 290097 B6
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Ή NMR: 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,40 (m,20H), 2,48 (m,lH), 3,04 (d,lH), 3,23 (m,3H).
Příprava 15:
Sloučenina 602
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 502.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
’H NMR: 0,05 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,83 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,02 (d,3H), 1,00 až 2,12 (m,21H), 2,21 (dd,lH), 2,46 (m,2H), 2,85 (m,lH), 2,98 (d,lH), 3,09 (d,lH), 3,22 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,36 (m,lH), 4,84 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,98 (d,lH), 6,24 (d,lH).
Příprava 16:
Sloučenina 203
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 703.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
’H NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,81 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,90 až 1,95 (m,31H), 2,27 (m,lH), 3,26 (dd,lH), 3,46 (m,2H), 3,64 (m,lH), 3,93 (m,lH), 4,13 (m,2H), 5,03 (m,lH).
Příprava 17:
Sloučenina 303
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 203.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
*H NMR: 0,84 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,32H), 3,29 (m,lH), 3,34 (d,lH), 3,48 (m,2H), 3,73 (m,lH), 3,94 (m,lH), 4,13 (m,2H), 5,06 (m,lH).
Příprava 18:
Sloučenina 403
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 303.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.).
'H NMR: 0,86 (d,3H), 0,95 (t,3H), 0,96 (t,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,60 (m,23H), 3,16 (d,lH), 3,41 (d,lH), 3,50 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,03 (d,lH), 4,15 (d,lH), 5,01 (m,lH).
-18CZ 290097 B6
Příprava 19:
Sloučenina 603
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 403.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
*H NMR: 0,05 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,87 (s,9H), 0,94 (t,3H), 0,95 (t,3H), 1,01 (d,3H), 0,90 až 2,12 (m,23H), 2,20 (dd,lH), 2,45 (m,2H), 2,84 (m,lH), 3,18 (m,2H), 3,47 (m,lH), 3,92 (m,lH), 4,06 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,37 (m,lH), 4,84 (m,lH), 5,17 (m,lH), 5,99 (d,lH), 6,21 (d,lH).
Příprava 20:
Sloučenina 204
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 704.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
'HNMR: 0,01 (m,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 1,01 (m,3H), 1,50 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80 až 1,95 (m,18H), 2,34 (m,lH), 3,26 až 3,45 (m,3H), 3,66 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,35 až 4,50 (m,3H), 7,18 (d,lH), 7,28 (t,lH), 7,36 (d,lH), 7,40 (s,lH).
Příprava 21:
Sloučenina 304
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 204.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
*H NMR: 0,84 (d,3H), 1,03 (m,3H), 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 0,90 až 2,07 (m,19H), 2,36 (m,lH), 3,25 až 3,45 (m,3H), 3,68 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,33 až 4,52 (m,3H), 7,17 (d,lH), 7,29 (t,lH), 7,36 (d,lH), 7,41 (m,lH).
Příprava 22:
Sloučenina 404
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 304.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:3 (obj./obj.).
‘HNMR: 0,85 (d,3H), 1,05 (m,3H), 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 1,20 až 2,45 (m,18H), 2,53 (m,lH), 3,16 (dd,lH), 3,34 (m,lH), 3,39 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,33 až 4,50 (m,3H), 7,14 (d,lH), 7,29 (t,lH), 7,36 (s,lH), 7,37 (d,lH).
-19CZ 290097 B6
Příprava 23:
Sloučenina 604
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 404.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
’H NMR: 0,06 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,88 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,06 (m,3H), 1,49 (s,3H), 1,66 s,3H), 0,80 až 2,00 (m,18H), 2,08 (m,lH), 2,21 (dd,lH), 2,45 (dd,lH), 2,56 (db,lH), 2,85 (m,lH), 3,20 (m,2H), 3,37 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,19 (m,lH), 4,37 (m,4H), 4,83 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,99 (d,lH), 6,23 (d,lH), 7,14 (d,lH), 7,26 (t,lH), 7,33 (d,lH), 7,33 (s,lH).
Příprava 24:
Sloučenina 205
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 705.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně ether/-pentan 1:4 (obj./obj.).
’H NMR: 0,00 (m,6H), 0,61 (t,3H), 0,76 (t,3H), 0,81 (d,3H), 0,85 (s,9H), 1,00 (m,3H), 0,70 až 2,10 (m,22H), 2,34 (m,lH), 3,27 (d,lH), 3,38 (d,lH), 3,42 (m,lH), 3,64 (m,lH), 4,00 (m,lH), 4,43 (m,2H), 4,59 (m,lH), 7,15 (d,lH), 7,20 až 7,40 (m,3H).
Příprava 25:
Sloučenina 305
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina Π: sloučenina 205.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.), následně ethylacetát.
‘H NMR: 0,61 (t,3H), 0,77 (m,3H), 0,83 (d,3H), 1,01 (m,3H), 0,70 až 2,10 (m,23H), 2,35 (m,lH), 3,33 (m,2H), 3,43 (m,lH), 3,27 (d,lH), 3,38 (d,lH), 3,42 (m,lH), 3,64 (m,lH), 3,68 (m,lH), 4,00 (m,lH), 4,43 (m,2H), 4,50 až 4,75 (m,lH), 7,07 až 7,45 (m,4H).
Příprava 26:
Sloučenina 405
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 305.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:3 (obj./obj.).
’H NMR: 0,60 (t,3H), 0,76 (m,3H), 0,84 (d,3H), l?03 (m,3H), 1,20 až 2,45 (m,22H), 2,52 (m,lH), 3,13 (d,lH), 3,31 (d,lH), 3,43 (m,lH), 4,00 (m,lH), 4,39 (m,2H), 4,59 (m,lH), 7,11 (d,lH), 7,20 až 7,40 (m,3H).
-20CZ 290097 B6
Příprava 27:
Sloučenina 605
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 405.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
*H NMR: 0,06 (m,12H), 0,597 (t,3H), 0,77 (t,3H), 0,82 (d,3H), 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,04 (m,3H), 1,00 až 2,12 (m,23H), 2,21 (dd,lH), 2,45 (dd,lH), 2,56 (bd,lH), 2,84 (m,lH), 3,18 (m,2H), 3,43 (m,lH), 3,99 (m,lH), 4,19 (m,lH), 4,37 (m,3H), 4,56 (m,lH), 4,83 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,99 (d,lH), 6,22 (d,lH), 7,11 (d,lH), 7,20 až 7,40 (m,3H).
Příprava 28:
Sloučenina 206
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 706.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 29:
Sloučenina 306
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 206.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 30:
Sloučenina 406
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina ΠΙ: sloučenina 306.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 31:
Sloučenina 506
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 406.
-21 CZ 290097 B6
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 32:
Sloučenina 606
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 506.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 33:
Sloučenina 207
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 707.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 34:
Sloučenina 307
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 207.
Chromatografickáeluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 35:
Sloučenina 407
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 36:
Sloučenina 507
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylaetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
-22CZ 290097 B6
Příprava 37:
Sloučenina 607
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 507.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 38:
Sloučenina 208
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 708.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 39:
Sloučenina 308
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 208.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 40:
Sloučenina 408
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 308.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 41:
Sloučenina 608
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 408.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 42:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-I8-(5-hydroxy-5-methyl-hex-2-; de-A,B-pregnan (sloučenina 807)
Obecný postup 6.
Výchozí materiál: 2,2-dimethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:2 (obj./obj.), následně ether.
ι-1-yloxy)-23 CZ 290097 B6
Příprava 43:
Sloučenina 309
Obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 807.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 44:
Sloučenina 409
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 309.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 45:
Sloučenina 609
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 46:
Sloučenina 210
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 710.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj ./obj.).
Příprava 47:
Sloučenina 310
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 210.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
-24CZ 290097 B6
Příprava 48:
Sloučenina 410
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 310.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 49:
Sloučenina 610
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 410.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 50:
Sloučenina 211
Obecný postup 7.
Výchozí sloučenina: 3-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-butin. Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:20 (obj./obj.).
Příprava 51:
Sloučenina 311
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 211.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 52:
Sloučenina 411
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 311.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.).
Příprava 53:
Sloučenina 611
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 411.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
-25CZ 290097 B6
Příprava 54:
Sloučenina 212
Obecný postup 7.
Výchozí sloučenina: 3-ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-l-pentin.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:20 (obj./obj.).
Příprava 55:
Sloučenina 312
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina Π: sloučenina 212.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.).
Příprava 56:
Sloučenina 412
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina ΙΠ: sloučenina 312.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.).
Příprava 57:
Sloučenina 612
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 412.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 58:
Sloučenina 213
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 713.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 59:
Sloučenina 313
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 213.
-26CZ 290097 B6
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 60:
Sloučenina 413
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 313.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 61:
Sloučenina 613
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 413.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
23,1,22,9,21,9, 20,3, 18,1,17,9,^1,5,-5,
-5,2.
Příprava 62:
Sloučenina 214
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 714.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 63:
Sloučenina 314
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 214.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
-27CZ 290097 B6
Příprava 64:
Sloučenina 414
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina ΠΙ: sloučenina 314.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 65:
Sloučenina 514
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 414.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 66:
Sloučenina 614
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 514.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 67:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(5-ethyl-5-hydroxy-2-hept-in-l-yloxy)-deΑ,Β-pregnan, sloučenina 808
Obecný postup 6.
Výchozí materiál: 2,2-diethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:2 (obj./obj.), následně ether.
Příprava 68:
Sloučenina 315
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina: sloučenina 808.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
23,5,23,4,23,0,21,9.
-28CZ 290097 B6
Příprava 69:
Sloučenina 415
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 315.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.).
Příprava 70:
Sloučenina 615
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415.
Chromatografícká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 71:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(20-propin-l-yloxy)-de-A,B-pregnan, sloučenina 806
Roztok sloučeniny 805 (0,45 g), 18-crown-6 (0,36 g) a terc.-butoxidu draselného (0,31 g) se míchal 10 minut a po uplynutí této doby se přidal 3-bromo-l-propin (0,32 g). Po jednohodinovém míchání se přidala další část 3-bromo-l-propinu (0,32 g) a nakonec se přidal terc.-butoxid draselný (0,62 g). Po devatenáctihodinovém míchání se reakční směs zpracovala (etherem) a pomocí chromatografie za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a pentanu (1:20) poskytla sloučeninu obecného vzorce 806.
22,8,21,7, 18,0, -4,3,-4,8.
Příprava 72:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(prop-2-en-l-yloxy)-de-A,B-pregnan, sloučenina 809
V tomto případě se použil obecný postup 1, přičemž sloučenina obecného vzorce VII se nahradila 3-bromo-l-propenem a produktem byla namísto sloučeniny obecného vzorce Π sloučenina 809.
,3C NMR: 135,1,115,5, 72,1, 68,7, 58,9, 56,9, 48,3, 36,3, 35,1, 31,0,27,8,25,7,24,2, 23,2,22,9, 22,0,18,0,-4,3,-4,8.
Příprava 73:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(karbonylmethoxy)-de-A,B-pregnan, sloučenina 810
Ozón se vedl roztokem sloučeniny 809 (0,9 g) ve směsi dichloromethanu (60 ml) a methanolu (20 ml) 30 minut při teplotě -70 °C. Po uplynutí této doby již nebyla ve směsi detekovatelná žádná výchozí sloučenina 809 (chromatografie na tenké vrstvě, ether/pentan 1 : 10 (obj./obj.).
-29CZ 290097 B6
Do směsi se přidal trifenylfosfin (0,8 g) a směs se míchala 30 minut při -70 °C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatograficky čistil za použití eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 :4 (obj./obj.) a následně etherem za vzniku sloučeniny 810.
Příprava 74:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(2-hydroxyethoxy)-de-A,B-pregnan, sloučenina 811
Borohydrid sodný (0,43 g) se přidal do ledem ochlazeného roztoku sloučeniny 810 (0,92 g) ve směsi THF (20 ml) a methanolu (40 ml). Po 35 minutovém míchání se směs odpařila do sucha a zbytek se chromatograficky čistil pomocí eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 : 7 (obj./obj.) a následně etherem a poskytl sloučeninu 811.
13C NMR: 72,1, 71,1, 69,2, 61,8, 58,8, 56,7, 48,4, 36,2, 34,6, 31,3, 27,8, 25,7, 24,2, 23,1, 22,8, 21,8,17,9,-4,3,-4,8.
Příprava 75:
8R-Terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-[2-(4-methylfenyIsulfonyloxy)-ethoxy]-deΑ,Β-pregnan, sloučenina 812
Do ledově studeného roztoku sloučeniny 811 (0,69 g) v pyridinu (7,5 ml) se přidal 4-toluensulfonylchlorid (0,70 g). Po čtyřhodinovém míchání při 0 °C se směs zpracovala etherem a chromatograficky čistila pomocí etheru a pentanu 1 : 4 (obj./obj.) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 812.
13C NMR: 144,5, 132,9, 129,6, 127,7, 71,1, 69,4, 69,0, 68,4, 58,7, 56,6, 48,3, 36,2, 34,5, 31,0, 27,7,25,7,24,2, 23,1,22,7 21,7,21,4,17,9, -4,4, -4,8.
Příprava 76:
Sloučenina 509
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 77:
Sloučenina 515
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
-30CZ 290097 B6
Příklad 1:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 101)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí sloučenina VI; sloučenina 601.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
’H NMR: 0,85 (m,9H), 1,03 (d,3H), 1,00 až 2,20 (m,24H), 2,30 (dd,lH), 2,38 (m,lH), 2,61 (dd,lH), 2,86 (m,lH), 3,12 (s,2H), 3,29 (m,2H), 4,24 (m,lH), 4,42 (m,lH), 4,98 (m,lH), 5,30 (m,lH), 6,03 (d,lH), 6,38 (d,lH).
Příklad 2:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7,(E),10(19)-trien (sloučenina 102)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 602.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,6H), 1,00 až 2,15 (m,22H), 2,31 (dd,lH), 2,44 (m,lH), 2,61 (dd,lH), 2,85 (m,lH), 3,08 (m,2H), 3,27 (t, 2H), 4,23 (m,lH), 4,43 (m,lH), 4,99 (m,lH), 5,32 (m,lH), 6,00 (d,lH), 6,39 (d,lH).
Příklad 3:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(4-ethyl-4-hydroxy-2-hexinyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 103)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 603.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
’HNMR: 0,85 (d,3H), 1,00 (t,6H), 1,00 (d,3H), 1,00 až 2,25 (m,20H), 2,30 (dd,lH), 2,43 (m,lH),
2,61 (dd,lH), 2,87 (m,lH), 3,10 (d,lH), 3,30 (d,lH), 4,09 (m,2H), 4,43 (m,lH), 5,00 (m,lH), 5,32 (m,lH), 6,03 (d,lH), 6,39 (d,lH).
Příklad 4:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(3-( l-hydroxy-l-methylethyl)fenylmethyloxy)-9,10seko-pregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 104)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 604.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
’H NMR: 0,85 (d,3H), 1,07 (d,3H), 1,57 (s,6H), 0,80 až 2,15 (m,16H), 2,30 (dd,lH), 2,52 (m,lH), 2,60 (dd,lH), 2,85 (m,lH), 3,18 (m,2H), 4,23 (m,lH), 4,40 (m,3H), 4,94 (m,lH), 5,28 (m,lH), 5,98 (d, 1H), 6,36 (d,lH), 7,16 (d,lH), 7,29 (t,lH), 7,38 (d,lH), 7,42 (s,lH).
-31 CZ 290097 B6
Příklad 5:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(3-( l-hydroxy-l-methylethyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-pregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 105)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 605.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
’H NMR: 0,74 (t,3H), 0,75 (t,3H), 0,84 (d,3H), 1,06 (d,3H), 1,00 až 2,15 (m,20H), 2,31 (dd.lH), 2,52 (m,lH), 2,60 (dd,lH), 2,84 (m,lH), 3,17 (m,2H), 4,42 (m,lH), 4,40 (m,2H), 4,42 (m,lH), 4,95 (m,lH), 5,30 (m,lH), 5,99 (d,lH), 6,36 (d,lH), 7,10 až 7,35 (m,4H).
Příklad 6:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(4-hydroxy-4-methylpenthyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 106)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 606.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 7:
(S),3 (R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(5-hydroxy-5-ethylheptyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 107)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 607.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 8:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(4-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-pregna-5(Z),Z(E), 10(19)-trien (sloučenina 108)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 608.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 9:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(5-hydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yloxy)-9,10-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 109)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 609.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
-32CZ 290097 B6
Příklad 10:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-hydroxy-4-methyl-2-penten-l-yloxy)-9,10-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 110)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 610.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 11:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(5-hydroxy-5-methyl-3-hexin-l-yloxy)-9,10-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 111)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 611.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 12:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(5-hydroxy-5-ethyl-3-heptin-l-yl-oxy)-9,10-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 112)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 612.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 13:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-hydroxy-5-methyl-2-pentin-l-yl-oxy)-9510-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 113)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 613.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 14:
(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-l 8-(6-hydroxy-6-methylheptyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 114)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 614.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
-33CZ 290097 B6
Příklad 15:
l(S),3(R)-Dihydroxy-20-methyl-18-(5-hydroxy-5-methyl-2-hexin-l-yloxy)-9,10-sekopregna-5(Z),Z(E),10(19)-trien (sloučenina 115)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 615.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 16:
Kapsle obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 se rozpustila v arašídovém oleji, takže její konečná koncentrace v oleji činila 1 pg/ml. Deset hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbátu draselného a 14 hmotnostních dílů destilované vody se smísilo za současného ohřívání a tvářelo do formy měkkých želatinových kapslí. Každá z těchto kapslí se následně naplnila 100 μΐ olejového roztoku sloučeniny 101.
Příklad 17:
Dermatologický krém obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (0,05 g) se rozpustila v mandlovém oleji (1 g). Do tohoto roztoku se přidal minerální olej (40 g) a samoemulgační včelí vosk (20 g). Směs se ohřála a v důsledku toho zkapalněla. Po přidání horké vody (40 ml) se směs dobře promíchala. Výsledný krém obsahoval přibližně 0,5 pg sloučeniny 102 na gram krému.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Analogy vitaminu D obecného vzorce I ve kterém Q znamená hydrokarbylen s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výraz hydrokarbyl nebo hydrokarbylen označuje zbytek získaný po odstranění jednoho nebo dvou atomů vodíku z nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s přímým nebo větveným řetězcem, nebo ve kterém dvě
-34CZ 290097 B6
R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
2. Analogy vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q znamená nasycený nebo nenasycený hydrokarbylen se 3 až 5 atomy uhlíku.
3. Analogy vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q znamená (CH2)n, C=C(CH^Vi, ve kterých n znamená 3,4 nebo 5 a R znamená methylový nebo ethylový zbytek.
4. Analog vitaminu D podle nároku 1, kterým je
a) 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-[5-methyl-5-hydroxyhexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien,
b) 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-[4-ethyl-4-hydroxyhexyloxy}-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien,
c) 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-[4-ethyl-4-hydroxy-2-hexinyloxy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien,
d) 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-[4-hydroxy-4-methylpentyloxy)-9,10-seko-pregna- . 5(Z),7(E),10(19)-trien,
e) l(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[4-hydroxy-4-methyl-2-pentin-l-yloxy)-9,10seko-pregna-5 (Z),7(E), 10(19)-trien, nebo
f) . 1 (S),3 (R)-dihydroxy-20-methyl-18-(3-( 1 -hydroxy-l-methylethyl)fenylmethyloxy)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien.
5. Způsob přípravy analogů vitaminu D obecného vzorce I, kde R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce ve kterém Y' znamená atom vodíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu; R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylen s 1 až 8 atomy uhlíku podle nároku 1; oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-35CZ 290097 B6 ve kterém Y', R a Q mají výše definovaný význam; načež se sloučenina obecného vzorce IV, kde Y' znamená tetrahydropyranylovou skupinu, uvede do reakce s [3S-(lZ,3a,5P)]-[2-[3,5-bis(tbutyldimethylsilyloxy)-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfmoxidem a silnou bází a pokud Y' znamená atom vodíku, potom tomuto reakčnímu kroku předchází reakce s trimethylsilil5 chloridem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém má Q a R výše definované významy a Y znamená trimethylsilyl nebo tetrahydro10 pyranyl; a tato sloučenina obecného vzorce VI se zbaví ochrany pomocí fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfloridu za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
6. Způsob přípravy analogu vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 5, vyznačený tím, že se jako meziprodukt použije sloučenina obecného vzorce ΠΙ připravená způsobem, kdy 15 se 20S-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-de-A,B-pregnan-(8S)ol uvede do reakce s hydridem lithnohlinitým za vzniku 20-methyl-de-A,B-pregnan-(8S)-olu, který se uvede do reakce s tetraoctanem hlinitým za působení UV záření za vzniku 8S,18-epoxy-20-methyl-de-A,B-pregnanu, který se uvede do reakce s bortrifluoridetherátem a anhydridem kyseliny octové za vzniku 8R,18-diacetoxy-20-methyl-de-A,B-pregnanu, který následnou reakcí s hydroxidem draselným 20 poskytne 20-methyl-de-A,B-pregnan-8R,18-diol, který se uvede do reakce s terc.-butyldimethylsilylchloridem za vzniku 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-de-A,B-pregnan18-olu, který se uvede do reakce s bází v rozpouštědle za přítomnosti 18-crown-6 a požadovaného alkylačního činidla VII, YO-CRr-Q-X, ve kterém Y znamená trimethylsilyl nebo tetrahydropyranyl; R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylen podle 25 nároku 1, za vzniku produktu obecného vzorce Π nebo pokud substituent Q v obecném vzorci II znamená -C=C-CH2-CH2, potom se 8R-terc30 butyldimethylsilyloxy-20-methyl-de-A,B-pregnan-18-ol uvede do reakce sbází v přítomnosti 18-crown-6 a 3-brom-l-propenem za vzniku 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18(2-propen-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu, který se následně oxiduje pomocí ozónu za vzniku 8R
-36CZ 290097 B6 terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-l 8-(karbonylmethoxy)-de-A,B-pregnanu, který se redukuje za vzniku 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(2-hydroxyethoxy)-de-A,Bpregnanu, který se následně uvede do reakce s 4-methylfenylsulfonylchloridem za vzniku 8Rterc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-[2-(4-methylfenylsulfonyloxy)-ethoxy]-de-A,Bpregnanu, který se uvede do reakce se silnou bází a H-CsC-C(R)2(OY), ve kterém R a Y mají výše uvedený význam za vzniku produktu obecného vzorce II, ve kterém Q znamená -CsC-CH2-CH2;
a produkt obecného vzorce II se následně zbaví ochranné skupiny fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumchloridem za vzniku produktu obecného vzorce III, nebo způsobem, kdy se 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-de-A,B-pregnan-18-ol uvede do reakce s bází a 3-brom-l-propinem za vzniku 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(2-propin-l-yl-oxy)-de-A,B-pregnanu, který se uvede do reakce se silnou bází, bortrifluoridetherátem a 2,2-dialkyloxiranem za vzniku 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(5-hydroxy-5-methyl-2-hexin-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu nebo 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-18-(5-ethyI-5-hydroxy-2-heptin-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu ve kterém R znamená methylovou skupinu, v případě 8R-terc.-butyldimethylsilyloxy-20methyi-18-(5-hydroxy-5-methyl-2-hexin-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu, nebo ethylovou skupinu, v případě 8R-terc.-butyldimethylsilyl-oxy-20-methyl-18-(5-ethyl-5-hydroxy-2-heptinl-yloxy)-de-A,B-pregnanu, který se pomocí fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfluoridu zbaví ochranné skupiny a poskytne produkt obecného vzorce ΙΠ.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho analogu vitaminu D podle nároků 1 až 4, společně s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že dávková forma obsahuje 0,1 ppm až 0,1 % hmotn. dávkové jednotky analogu vitaminu D obecného vzorce I.
9. Použití analogu vitaminu D podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci hyperparatyreoidismu, pro podporu osteogeneze a léčení steoporézy, při ošetření neurologických dysfunkcí, např. Alzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujení, například lupenku a rakovinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9607034.7A GB9607034D0 (en) | 1996-04-03 | 1996-04-03 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ898A3 CZ898A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ290097B6 true CZ290097B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=10791549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19988A CZ290097B6 (cs) | 1996-04-03 | 1997-03-21 | Nové analogy vitaminu D |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5932565A (cs) |
| EP (1) | EP0891326B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000508635A (cs) |
| KR (1) | KR100478741B1 (cs) |
| CN (1) | CN1075809C (cs) |
| AT (1) | ATE206394T1 (cs) |
| AU (1) | AU713630B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ290097B6 (cs) |
| DE (1) | DE69707121T2 (cs) |
| DK (1) | DK0891326T3 (cs) |
| ES (1) | ES2163144T3 (cs) |
| GB (1) | GB9607034D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901600A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ329531A (cs) |
| PL (1) | PL186771B1 (cs) |
| PT (1) | PT891326E (cs) |
| RO (1) | RO118286B1 (cs) |
| RU (1) | RU2169142C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997037972A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001030751A2 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Strakan Limited | USES OF 1,25-DIHYDROXY-5,6-trans VITAMIN D COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) * | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| AU2000234564A1 (en) | 2000-03-30 | 2001-10-15 | Teijin Limited | Intermediates for vitamin d and processes for the preparation thereof |
| AUPR731901A0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-09-20 | Goodchild, Colin Stanley | Method of treatment |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| EP2393494A1 (en) | 2009-01-27 | 2011-12-14 | Berg Biosystems, LLC | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| KR101791828B1 (ko) | 2009-08-14 | 2017-10-31 | 베르그 엘엘씨 | 탈모증 치료용 비타민 ｄ3 및 이의 유사체들 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| JP3493037B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2004-02-03 | 中外製薬株式会社 | ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法 |
-
1996
- 1996-04-03 GB GBGB9607034.7A patent/GB9607034D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-21 CZ CZ19988A patent/CZ290097B6/cs unknown
- 1997-03-21 PL PL97324635A patent/PL186771B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 AU AU25670/97A patent/AU713630B2/en not_active Ceased
- 1997-03-21 JP JP9535756A patent/JP2000508635A/ja not_active Ceased
- 1997-03-21 WO PCT/DK1997/000128 patent/WO1997037972A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-21 NZ NZ329531A patent/NZ329531A/en unknown
- 1997-03-21 ES ES97917272T patent/ES2163144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 AT AT97917272T patent/ATE206394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 RU RU98119976/04A patent/RU2169142C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 EP EP97917272A patent/EP0891326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 US US08/983,293 patent/US5932565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 KR KR10-1998-0700504A patent/KR100478741B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 DK DK97917272T patent/DK0891326T3/da active
- 1997-03-21 PT PT97917272T patent/PT891326E/pt unknown
- 1997-03-21 CN CN97190740A patent/CN1075809C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 RO RO98-00072A patent/RO118286B1/ro unknown
- 1997-03-21 HU HU9901600A patent/HUP9901600A3/hu unknown
- 1997-03-21 DE DE69707121T patent/DE69707121T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT891326E (pt) | 2002-03-28 |
| CZ898A3 (cs) | 1998-06-17 |
| KR19990035844A (ko) | 1999-05-25 |
| JP2000508635A (ja) | 2000-07-11 |
| DE69707121D1 (de) | 2001-11-08 |
| EP0891326B1 (en) | 2001-10-04 |
| CN1075809C (zh) | 2001-12-05 |
| EP0891326A1 (en) | 1999-01-20 |
| DK0891326T3 (da) | 2002-01-28 |
| PL324635A1 (en) | 1998-06-08 |
| RU2169142C2 (ru) | 2001-06-20 |
| ES2163144T3 (es) | 2002-01-16 |
| WO1997037972A1 (en) | 1997-10-16 |
| US5932565A (en) | 1999-08-03 |
| NZ329531A (en) | 2001-03-30 |
| AU713630B2 (en) | 1999-12-09 |
| DE69707121T2 (de) | 2002-07-11 |
| ATE206394T1 (de) | 2001-10-15 |
| GB9607034D0 (en) | 1996-06-05 |
| HUP9901600A2 (hu) | 1999-09-28 |
| CN1196720A (zh) | 1998-10-21 |
| AU2567097A (en) | 1997-10-29 |
| PL186771B1 (pl) | 2004-02-27 |
| KR100478741B1 (ko) | 2005-07-07 |
| RO118286B1 (ro) | 2003-04-30 |
| HUP9901600A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2711161B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| JP3786712B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| EP0460032B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| US5554599A (en) | 22-thio vitamin D derivatives | |
| RU2130926C1 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики | |
| CZ286485B6 (en) | Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| EP0667856B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| HU222775B1 (hu) | D-vitamin analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CZ290097B6 (cs) | Nové analogy vitaminu D | |
| HUP9904333A2 (hu) | D-vitamin-analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2163234C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция | |
| RU2223953C2 (ru) | Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |