JPS6345643B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6345643B2 JPS6345643B2 JP7068282A JP7068282A JPS6345643B2 JP S6345643 B2 JPS6345643 B2 JP S6345643B2 JP 7068282 A JP7068282 A JP 7068282A JP 7068282 A JP7068282 A JP 7068282A JP S6345643 B2 JPS6345643 B2 JP S6345643B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substance
- observed
- concentration
- administration
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は24，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを含有する抗腫瘍剤に関する。 現在用いられている抗悪性腫瘍剤としてはアル
キル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、植物アルカロイ
ド剤、免疫療法剤等あるが、そのうち癌細胞に対
してin vitroにて殺細胞効果を示す薬剤は副作用
も強いものが多い。 我々は従来より生体内物質についての研究を行
つてきた結果、24R，25−ジヒドロキシコレカル
シフエロールがin vitroで癌細胞に対して殺細胞
効果を示し然もin vivoでは長期連続投与で副作
用は認められず、従来の抗癌剤とは機序を異にす
る全く新しい型の抗癌剤であることを知見した。 本物質はいずれも公知物質で次のような構造を
有し、例えばフアルマシア、10：319〜322.1974
に開示されている。
ロールを含有する抗腫瘍剤に関する。 現在用いられている抗悪性腫瘍剤としてはアル
キル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、植物アルカロイ
ド剤、免疫療法剤等あるが、そのうち癌細胞に対
してin vitroにて殺細胞効果を示す薬剤は副作用
も強いものが多い。 我々は従来より生体内物質についての研究を行
つてきた結果、24R，25−ジヒドロキシコレカル
シフエロールがin vitroで癌細胞に対して殺細胞
効果を示し然もin vivoでは長期連続投与で副作
用は認められず、従来の抗癌剤とは機序を異にす
る全く新しい型の抗癌剤であることを知見した。 本物質はいずれも公知物質で次のような構造を
有し、例えばフアルマシア、10：319〜322.1974
に開示されている。
【式】
【式】
【式】
本発明者らは、in vitroでヒト白血病由来のＫ
−562、ヒト骨随腫由来のLICR−LON−HMy2
細胞を用いて本物質の抗腫瘍効果を調べたところ
10μｇ／mlの濃度で腫瘍細胞増殖抑制作用或いは
殺細胞効果が認められた。さらにマウス、ラツト
を宿主として行つた試験でも抗腫瘍効果が認めら
れた。一方in vivoに於いて１mg／Kg・日の割合
で30日間連日投与しても血液生化学的な検査、解
剖所見等からは明らかな異常は認められず、又
150mg／Kgを１回投与して２週間外観観察及び血
液、生化学的検査、解剖所見等からは異常が認め
られなかつた。本物質は生体内物質であり、新し
い型の安全な抗癌剤である。 本物質は24R，25−（OH）2−D3、24S，25−
（OH）2−D3又はこれらの混合物であつてもよい
が特に24R，25−（OH）2−D3であることが好まし
い。本発明の抗腫瘍剤は活性成分として上記の物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗腫瘍剤は腹腔内等の非
経口的経路で投与されるが経口的に投与され得る
特徴を有する。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶剤液、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。又
カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成
分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖
又はその誘導体アルコール、生理食塩水、界面活
性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1μｇ〜
100000μｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、経口（p.o）投与した。投与
量は150mg／Kgである。投与後２週間中毒症状を
観察したが10匹とも異常なく生存し、屠殺後、血
液生化学検索、解剖所見、病理組織学的検索を行
なつたが２％エタノール含有中級脂肪酸のトリグ
セライドエステルのみを投与したコントロール群
と何らかわるところがなかつた。したがつて、本
物質の経口投与のLD50の値は150mg／Kg以上であ
るので極めて安全なものといえる。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R，25
−（OH）2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26、pp2203〜2206、
1975を参照しておこなつた。 実施例 １ ヒト白血病由来のＫ−562であり、10％牛胎児
血清添加RPMI1640培地に浮遊状で増殖するin
vitro培養株を用いて実験を行つた。それぞれの
細胞数が１×105／mlとなるように培地に懸濁さ
せ、その５mlをシヤーレに分注し、37℃５％炭酸
ガス含有空気雰囲気の培養器中にて培養した。
24R，25−（OH）2−D3はジメチルスルホキシド
（以下DMSOと略す）に溶解し、DMSOの最終濃
度が0.5容量％で24R，25−（OH）2−D3が所定の
濃度になるようにシヤーレに添加し、培養３日後
にトリパンブルー染色し、総生細胞数を計測し
た。結果を第１表に示す。
−562、ヒト骨随腫由来のLICR−LON−HMy2
細胞を用いて本物質の抗腫瘍効果を調べたところ
10μｇ／mlの濃度で腫瘍細胞増殖抑制作用或いは
殺細胞効果が認められた。さらにマウス、ラツト
を宿主として行つた試験でも抗腫瘍効果が認めら
れた。一方in vivoに於いて１mg／Kg・日の割合
で30日間連日投与しても血液生化学的な検査、解
剖所見等からは明らかな異常は認められず、又
150mg／Kgを１回投与して２週間外観観察及び血
液、生化学的検査、解剖所見等からは異常が認め
られなかつた。本物質は生体内物質であり、新し
い型の安全な抗癌剤である。 本物質は24R，25−（OH）2−D3、24S，25−
（OH）2−D3又はこれらの混合物であつてもよい
が特に24R，25−（OH）2−D3であることが好まし
い。本発明の抗腫瘍剤は活性成分として上記の物
質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗腫瘍剤は腹腔内等の非
経口的経路で投与されるが経口的に投与され得る
特徴を有する。 本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶剤液、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。又油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグ
リセライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。又
カカオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成
分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖
又はその誘導体アルコール、生理食塩水、界面活
性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得る。 本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜４重
量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当り0.1μｇ〜
100000μｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。 次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。 急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、経口（p.o）投与した。投与
量は150mg／Kgである。投与後２週間中毒症状を
観察したが10匹とも異常なく生存し、屠殺後、血
液生化学検索、解剖所見、病理組織学的検索を行
なつたが２％エタノール含有中級脂肪酸のトリグ
セライドエステルのみを投与したコントロール群
と何らかわるところがなかつた。したがつて、本
物質の経口投与のLD50の値は150mg／Kg以上であ
るので極めて安全なものといえる。 以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的
に説明する。なお、実施例中で使用した24R，25
−（OH）2−D3の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26、pp2203〜2206、
1975を参照しておこなつた。 実施例 １ ヒト白血病由来のＫ−562であり、10％牛胎児
血清添加RPMI1640培地に浮遊状で増殖するin
vitro培養株を用いて実験を行つた。それぞれの
細胞数が１×105／mlとなるように培地に懸濁さ
せ、その５mlをシヤーレに分注し、37℃５％炭酸
ガス含有空気雰囲気の培養器中にて培養した。
24R，25−（OH）2−D3はジメチルスルホキシド
（以下DMSOと略す）に溶解し、DMSOの最終濃
度が0.5容量％で24R，25−（OH）2−D3が所定の
濃度になるようにシヤーレに添加し、培養３日後
にトリパンブルー染色し、総生細胞数を計測し
た。結果を第１表に示す。
【表】
増殖抑制率は溶媒（DMSO）投与群と比較し
た場合の％を示す。 上記の如く、24R，25−（OH）2−D3は10μｇ／
mlの濃度でＫ−562に対しては65％の細胞増殖抑
制率を示した。 実施例 ２ ヒトミエローマ由来のLICR−LON−HMy2で
あり、10％牛胎児血清添加RPMI1640培地に浮遊
状で増殖するin vitro培養株を用いて実験を行つ
た。それぞれの細胞数が１×105／mlとなるよう
に培地に懸濁させその５mlをシヤーレに分注し、
37℃５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて
培養した。24R，25−（OH）2−D3はDMSOに溶
解し、DMSOの最終濃度が0.5容量％で24R，25
−（OH）2−D3が所定の濃度になるように添加し、
培養３日後にトリパンブルー染色し、総生細胞数
を計測した。結果を第２表に示す。
た場合の％を示す。 上記の如く、24R，25−（OH）2−D3は10μｇ／
mlの濃度でＫ−562に対しては65％の細胞増殖抑
制率を示した。 実施例 ２ ヒトミエローマ由来のLICR−LON−HMy2で
あり、10％牛胎児血清添加RPMI1640培地に浮遊
状で増殖するin vitro培養株を用いて実験を行つ
た。それぞれの細胞数が１×105／mlとなるよう
に培地に懸濁させその５mlをシヤーレに分注し、
37℃５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて
培養した。24R，25−（OH）2−D3はDMSOに溶
解し、DMSOの最終濃度が0.5容量％で24R，25
−（OH）2−D3が所定の濃度になるように添加し、
培養３日後にトリパンブルー染色し、総生細胞数
を計測した。結果を第２表に示す。
【表】
増殖抑制率は溶媒（DMSO）投与群と比較し
た場合の％を示す。 上記の如く、24R，25−（OH）2−D3は10μｇ／
mlの濃度でLICRに対しては96％の細胞増殖抑制
率を示した。 実施例 ３ 24R，25−（OH）2−D3をイソプロピルアルコー
ルに加えて0.01mg／ml濃度のイソプロピルアルコ
ール溶液を得、さらに蒸留水を加えてイソプロピ
ルアルコールの最終濃度が0.01％となるように調
製し、投与用薬剤を調製した。 一方、１グループ10匹の８〜10週令の雌の
BDF1マウス（体重20〜30ｇ）にC57BL／６で継
代しているLewis肺癌細胞を106個皮下に移植し、
移植から24時間後から、上記形態で連日0.1μｇ／
Kg・日の割合で24R，25−（OH）2−D3を経口投与
し、生存匹数を観察した。24R，25−（OH）2−D3
の投与による延命率を次式より求めた。 延命率＝Ｔ／Ｃ×100（％） Ｔ：薬剤投与群の平均生存日数 Ｃ：対照群の平均生存日数 結果を第３表に示す。尚、溶媒投与群は対照群
と比較して有意差は認められなかつた。
た場合の％を示す。 上記の如く、24R，25−（OH）2−D3は10μｇ／
mlの濃度でLICRに対しては96％の細胞増殖抑制
率を示した。 実施例 ３ 24R，25−（OH）2−D3をイソプロピルアルコー
ルに加えて0.01mg／ml濃度のイソプロピルアルコ
ール溶液を得、さらに蒸留水を加えてイソプロピ
ルアルコールの最終濃度が0.01％となるように調
製し、投与用薬剤を調製した。 一方、１グループ10匹の８〜10週令の雌の
BDF1マウス（体重20〜30ｇ）にC57BL／６で継
代しているLewis肺癌細胞を106個皮下に移植し、
移植から24時間後から、上記形態で連日0.1μｇ／
Kg・日の割合で24R，25−（OH）2−D3を経口投与
し、生存匹数を観察した。24R，25−（OH）2−D3
の投与による延命率を次式より求めた。 延命率＝Ｔ／Ｃ×100（％） Ｔ：薬剤投与群の平均生存日数 Ｃ：対照群の平均生存日数 結果を第３表に示す。尚、溶媒投与群は対照群
と比較して有意差は認められなかつた。
【表】
実施例 ４
５週令の雄または雌のICR系マウスに24R，25
−（OH）2−D3を１％エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10、100、1000μｇ／Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。
−（OH）2−D3を１％エタノール含有パナセート
810に所定の濃度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10、100、1000μｇ／Kg・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目
を比較した結果を以下に示す。体重測定による成
長曲線によれば群間による体重変化の有意差は認
められなかつた。
【表】
→：対照に比べ変化なし
↑：対照に比べ増加
↑：対照に比べ増加
【表】
↑：対照に比べ増加
【表】
【表】
↑：対照に比べ増加
【表】
↑：対照と比べて増加
下記の臓器については10％ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行つたが、特に異常は認められな
かつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。 実施例 ５ アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を消失せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25−（OH）2−D35mgを溶解し、
１カプセル中に24R，25−（OH）2−D3を0.5μｇ含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を作成
した。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２ 〃 防腐剤（エチルパラベン） 0.05 〃 チタンホワイ 0.2 〃 水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部） 同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。
下記の臓器については10％ホルマリンで固定
後、ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理
組織学的検索を行つたが、特に異常は認められな
かつた。 脳、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。 実施例 ５ アルゴン・バブリング中で400W高圧水銀ラン
プで72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を消失せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25−（OH）2−D35mgを溶解し、
１カプセル中に24R，25−（OH）2−D3を0.5μｇ含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を作成
した。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２ 〃 防腐剤（エチルパラベン） 0.05 〃 チタンホワイ 0.2 〃 水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部） 同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 24，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする抗腫瘍剤。 ２ 24，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7068282A JPS58188816A (ja) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | 抗腫瘍剤 |
| US06/374,702 US4442093A (en) | 1981-05-15 | 1982-05-04 | Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia |
| IT21278/82A IT1190824B (it) | 1981-05-15 | 1982-05-14 | Composizione farmaceutica contenente 24,25-diidrossicolecalciferolo come ingrediente attivo |
| BE0/208097A BE893193A (fr) | 1981-05-15 | 1982-05-14 | Composition pharmaceutique contenant du 24-25-dihydroxy-cholecalciferol a titre d'ingredient actif |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7068282A JPS58188816A (ja) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188816A JPS58188816A (ja) | 1983-11-04 |
| JPS6345643B2 true JPS6345643B2 (ja) | 1988-09-12 |
Family
ID=13438658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7068282A Granted JPS58188816A (ja) | 1981-05-15 | 1982-04-27 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58188816A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6375250U (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-19 | ||
| JPH0262029U (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-09 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59101424A (ja) * | 1982-12-01 | 1984-06-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
-
1982
- 1982-04-27 JP JP7068282A patent/JPS58188816A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6375250U (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-19 | ||
| JPH0262029U (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-09 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58188816A (ja) | 1983-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930010621B1 (ko) | 안정성이 개량된 활성형 비타민 d3류 고형제제 | |
| US20040138147A1 (en) | Compounds and methods for treating transplant rejection | |
| KR100272483B1 (ko) | 지질 대사 개선제 | |
| JPH0132208B2 (ja) | ||
| JP2018516945A (ja) | コエンザイムｑ１０の固体分散体 | |
| ES2236742T3 (es) | Uso de compuestos de la 19-nor-vitamina d para la prevencion de la. | |
| JPS6345643B2 (ja) | ||
| JPS58206524A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0780773B2 (ja) | 新規ビタミンｄ▲下３▼誘導体を有効成分とする医薬 | |
| EP3863596A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing leber's hereditary optic neuropathy | |
| CA2240278A1 (en) | Malignant tumor metastasis inhibitors | |
| JP2543627B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ含有治療剤 | |
| JPS59101424A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0220613B2 (ja) | ||
| JPS58210010A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS58208224A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0319208B2 (ja) | ||
| JPH0372206B2 (ja) | ||
| JPS58210017A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0372207B2 (ja) | ||
| JPS6259091B2 (ja) | ||
| JPS6341370B2 (ja) | ||
| RU2121363C1 (ru) | Иммуномодулятор и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| JPS6221328B2 (ja) | ||
| JPS6391323A (ja) | 抗尿路結石症剤 |