JPS6391323A

JPS6391323A - 抗尿路結石症剤

Info

Publication number: JPS6391323A
Application number: JP61235824A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yamato; 英之大和; Yuji Maeda; 裕司前田; Takami Fujii; 藤井　孝美; Yasuhiko Kobayashi; 靖彦小林; Kenichi Saito; 健一斉藤; Fumio Hirose; 広瀬　文夫; Tadaaki Kato; 加藤　侃明; Chikao Yoshikumi; 吉汲　親雄
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1988-04-22
Also published as: JPH0476970B2; US4866047A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２４．２５・−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを含有する抗尿路結石症剤に関する。

尿路結石は泌尿器科疾患のうちでも頻度の高いものであ
る。ここでいう尿路結石とは、腎、前立腺内、腎占、尿
管、膀胱、尿道結石等をさす。

これらの治療には現在多くの場合、手術による結石の摘
出により行なわれているが、手術による苦痛や入院を有
する欠点があった。

近年、内科的治療法の確立は非常に重要な課題とされ、
安全な治療薬の開発が期待されている。

そこで、本発明者等は健康な人間の体内に存在する内因
性のもので安全性の証明されている物質について鋭意研
究した結果、２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール（以下、本物質又は２４。

２５−（ＯＨ）　　−Ｄ３と略称する）は、尿路結石の
モデルにおいて結石形成を著明に抑制させたことから、
本物質が抗尿路結石症剤としての薬理効果を示すという
知見を得て本発明に到達した。

本物質はいずれも公知物質で、例えばフフルマシア．長
，　３１９−３２２　（１９７４）に開示されている。

本物質は２４１１，２！ｌ−　（　Ｏ　Ｈ　”）　２　
−　Ｄ　３、２４Ｓ，２５−（ＯＨ）　　−ｏ３又はこ
れらの混合物であってもよいが特に２４Ｒ，２５−　（
ＯＨ）２−Ｄ３であることが好ましい。本発明の抗尿路
結石症剤は活性成分として上記本物質を含有する、下記
に示すごとき種々の製剤形態で用いられる。本発明の抗
尿路結石症剤は腹腔内等の非経口的経路で投与されるが
、経口的に投与されても良い。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆　゛粒剤
、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤などの投与形態で用いられる。油性溶媒と
しては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステル、コー
ン油、綿実油、落花生油。

魚肝油、油状エステルなどが用いられる。カカオ油、グ
リセリン等も好ましい。その他の成分として乳糖、でん
ぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸
、ソルビン酸の塩、糖又はその誘導体、アルコール、生
理含塩水、界面活性剤。

酸化防止剤等を本物質と併用し得る。

本物質は、単位投与形態の中に０．００００２〜４重量
％、好ましくは０．０００２〜１巾量％含有し得る。

又、本物質は成人に対し１日当り０．１〜１００．００
０埒、好ましくは０．５〜１０，０００μｓ投与する。

次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。

急性毒性：ＩＣＲ系雄マウス（体重２５±３（］）　１０匹を用い
て本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が２％
になるように中級脂肪酸のトリグリセライドエステルに
溶解し、経口（ｐ、ｏ）投与した。投写量は１５０■／
Ｋｙである。投与後、２週間中毒症状を観察したが１０
匹とも賃常なく生存し、屠殺後、血液生化学検索、解剖
所見、病理組織学的検索を行なったが２％エタノール合
有中級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与し
たコントロール群と何ら変わるところがなかった。従っ
て、本物質の経口投与のＬＤ５ｏの値は１１０ＯＲ／に
９以上であるので極めて安全なものといえる。

そこで本発明者等は結石形成抑制作用をモデル動物を用
いて直接調べ、本物質が抗尿路結石症剤として有効であ
ることを見い出した。

以下に実施例により本発明の効果を具体的に説明する。

なお、実施例中で使用した２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　
−Ｄ３の２４位の光学異性体の構造確認はＴｅｔｒａｈ
ｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎｏ、２６．　ｐｐ　２
２０３〜２２０６゜１９７５を参照して行なった。

Ｘ亙■ユラット腎結石モデルとして、次のものを用いた。

ウィスター系♂ラット（体重２００ｇ前後のもの）にエ
チレングリコール０．５％含有飲料水を自由摂取させ、
１α−（ＯＨ）−Ｄ３０．５埒を中級脂肪酸エステル０
，１ｄに加え隔日に胃ゾンデで強制経口投与してラット
腎結石モデルを作成した。

２４１１．２５−　（ＯＨ）２−Ｄ３は、１０ｐ３／に
９／　Ｉ−／　ｄａｙを胃ゾンデで強制経口投与し、対
照群には溶媒である中級脂肪酸エステル（ＭＣＴ）を同
様に投与した。

投与開始から４週日に層殺し、放血′Ｊｌ！腎臓を摘出
しただちに軟Ｘ線影映を行なった。さらにその腎臓の乳
頭部が見られるような横断面を肉眼的にＩ！！察した。

結　　　果（１）肉眼的所見：対照群では、１０匹中８例において
腎孟、腎乳頭部に結石が認められ、さらに腎実質内で皮
部境界部より髄質、乳頭部にかけて放射状の結晶沈着が
顕著に認められた。しかし２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　２
−　Ｄ３Ｉｏｎ／Ｋｇ／　ｌｄ／ｄａｙ投与群において
は、腎実質内での放射状結晶沈着が１例認められたもの
の、明らかな結石は１例も認められなかった。

（２）軟Ｘ線影映：　２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　２　’
　Ｄ３投与群は対照群に比し、明らかに結石形成が抑制
されている所見を得た。

以上示した如く、２４．２５−　（ＯＨ）　２−　Ｄ３
は尿路結石症における結石形成を著明に抑制したことよ
り、抗尿路結石症剤として有効であることが明らかにな
った。

実施例２５週令の雄または雌のＩＣＲ系マウスに２４Ｒ，２５−
（ＯＨ）　　−Ｄ３を１％エタノール含有バナセ一ト　
８１０に所定の速度で溶解し、３０日間連日、各々の群
にそれぞれ１０　、１００．１０００埒／ＫＳ・日の投
与量で強制経口投与した。体重測定による成長曲線によ
れば群間による体重変化の有意差は認められなかった。

下記の臓器について１０％ホルマリンで固定後、ヘマト
キシリン・エオシン染色を施し、病理組織学的検索を行
なったが、特に異常は認められなかった。

脳、心、肺、肝、腎、副腎、牌、膵、甲状腺。

下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子宮。

胃、小腸（空腸０回腸、トニ指腸）、大腸（結腸。

自腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、筋肉。

胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。

実施例３アルゴンバブリング中で４００Ｗ高圧水銀ランプを７２
時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せしめ
た中級脂肪酸のトリグリセライドエステル１に９に２４
Ｒ，２５（ＯＨ）　２　　Ｄ３　５Ｒｇを溶解し、１カ
フｔ’ル中ニ２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　２−Ｄ３を０．
５ｑ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製Ｒｆｉｌを用いて常法により軟カプセル剤を作成し
た。

剤皮処方例ゼラチン　　　　　　　　　　１０　　重量部グリセリ
ン　　　　　　　　　　２　重量部防腐剤（エチル、パ
ラベン）　　　　０．０５重量部チタンホワイト　　　
　　　　　０．２１恒部水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２　重量部（最終形態に於
ける重量部）同様にして　１カプセル中に　１埒、２ＪＩ９．５ｐ！
Ｉ又は１０埒含有するものをそれぞれ作成した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする抗尿路結石症剤。
（２）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗尿
路結石症剤。