JPS6391323A - 抗尿路結石症剤 - Google Patents
抗尿路結石症剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は24.25・−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを含有する抗尿路結石症剤に関する。
ールを含有する抗尿路結石症剤に関する。
尿路結石は泌尿器科疾患のうちでも頻度の高いものであ
る。ここでいう尿路結石とは、腎、前立腺内、腎占、尿
管、膀胱、尿道結石等をさす。
る。ここでいう尿路結石とは、腎、前立腺内、腎占、尿
管、膀胱、尿道結石等をさす。
これらの治療には現在多くの場合、手術による結石の摘
出により行なわれているが、手術による苦痛や入院を有
する欠点があった。
出により行なわれているが、手術による苦痛や入院を有
する欠点があった。
近年、内科的治療法の確立は非常に重要な課題とされ、
安全な治療薬の開発が期待されている。
安全な治療薬の開発が期待されている。
そこで、本発明者等は健康な人間の体内に存在する内因
性のもので安全性の証明されている物質について鋭意研
究した結果、24.25−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール(以下、本物質又は24。
性のもので安全性の証明されている物質について鋭意研
究した結果、24.25−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール(以下、本物質又は24。
25−(OH) −D3と略称する)は、尿路結石の
モデルにおいて結石形成を著明に抑制させたことから、
本物質が抗尿路結石症剤としての薬理効果を示すという
知見を得て本発明に到達した。
モデルにおいて結石形成を著明に抑制させたことから、
本物質が抗尿路結石症剤としての薬理効果を示すという
知見を得て本発明に到達した。
本物質はいずれも公知物質で、例えばフフルマシア.長
, 319−322 (1974)に開示されている。
, 319−322 (1974)に開示されている。
本物質は2411,2!l− ( O H ”) 2
− D 3、24S,25−(OH) −o3又はこ
れらの混合物であってもよいが特に24R,25− (
OH)2−D3であることが好ましい。本発明の抗尿路
結石症剤は活性成分として上記本物質を含有する、下記
に示すごとき種々の製剤形態で用いられる。本発明の抗
尿路結石症剤は腹腔内等の非経口的経路で投与されるが
、経口的に投与されても良い。
− D 3、24S,25−(OH) −o3又はこ
れらの混合物であってもよいが特に24R,25− (
OH)2−D3であることが好ましい。本発明の抗尿路
結石症剤は活性成分として上記本物質を含有する、下記
に示すごとき種々の製剤形態で用いられる。本発明の抗
尿路結石症剤は腹腔内等の非経口的経路で投与されるが
、経口的に投与されても良い。
本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆 ゛粒剤
、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤などの投与形態で用いられる。油性溶媒と
しては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステル、コー
ン油、綿実油、落花生油。
、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤などの投与形態で用いられる。油性溶媒と
しては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステル、コー
ン油、綿実油、落花生油。
魚肝油、油状エステルなどが用いられる。カカオ油、グ
リセリン等も好ましい。その他の成分として乳糖、でん
ぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸
、ソルビン酸の塩、糖又はその誘導体、アルコール、生
理含塩水、界面活性剤。
リセリン等も好ましい。その他の成分として乳糖、でん
ぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸
、ソルビン酸の塩、糖又はその誘導体、アルコール、生
理含塩水、界面活性剤。
酸化防止剤等を本物質と併用し得る。
本物質は、単位投与形態の中に0.00002〜4重量
%、好ましくは0.0002〜1巾量%含有し得る。
%、好ましくは0.0002〜1巾量%含有し得る。
又、本物質は成人に対し1日当り0.1〜100.00
0埒、好ましくは0.5〜10,000μs投与する。
0埒、好ましくは0.5〜10,000μs投与する。
次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。
急性毒性:
ICR系雄マウス(体重25±3(]) 10匹を用い
て本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が2%
になるように中級脂肪酸のトリグリセライドエステルに
溶解し、経口(p、o)投与した。投写量は150■/
Kyである。投与後、2週間中毒症状を観察したが10
匹とも賃常なく生存し、屠殺後、血液生化学検索、解剖
所見、病理組織学的検索を行なったが2%エタノール合
有中級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与し
たコントロール群と何ら変わるところがなかった。従っ
て、本物質の経口投与のLD5oの値は110OR/に
9以上であるので極めて安全なものといえる。
て本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が2%
になるように中級脂肪酸のトリグリセライドエステルに
溶解し、経口(p、o)投与した。投写量は150■/
Kyである。投与後、2週間中毒症状を観察したが10
匹とも賃常なく生存し、屠殺後、血液生化学検索、解剖
所見、病理組織学的検索を行なったが2%エタノール合
有中級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与し
たコントロール群と何ら変わるところがなかった。従っ
て、本物質の経口投与のLD5oの値は110OR/に
9以上であるので極めて安全なものといえる。
そこで本発明者等は結石形成抑制作用をモデル動物を用
いて直接調べ、本物質が抗尿路結石症剤として有効であ
ることを見い出した。
いて直接調べ、本物質が抗尿路結石症剤として有効であ
ることを見い出した。
以下に実施例により本発明の効果を具体的に説明する。
なお、実施例中で使用した24R,25−(OH)
−D3の24位の光学異性体の構造確認はTetrah
cdron Letters No、26. pp 2
203〜2206゜1975を参照して行なった。
−D3の24位の光学異性体の構造確認はTetrah
cdron Letters No、26. pp 2
203〜2206゜1975を参照して行なった。
X亙■ユ
ラット腎結石モデルとして、次のものを用いた。
ウィスター系♂ラット(体重200g前後のもの)にエ
チレングリコール0.5%含有飲料水を自由摂取させ、
1α−(OH)−D30.5埒を中級脂肪酸エステル0
,1dに加え隔日に胃ゾンデで強制経口投与してラット
腎結石モデルを作成した。
チレングリコール0.5%含有飲料水を自由摂取させ、
1α−(OH)−D30.5埒を中級脂肪酸エステル0
,1dに加え隔日に胃ゾンデで強制経口投与してラット
腎結石モデルを作成した。
2411.25− (OH)2−D3は、10p3/に
9/ I−/ dayを胃ゾンデで強制経口投与し、対
照群には溶媒である中級脂肪酸エステル(MCT)を同
様に投与した。
9/ I−/ dayを胃ゾンデで強制経口投与し、対
照群には溶媒である中級脂肪酸エステル(MCT)を同
様に投与した。
投与開始から4週日に層殺し、放血′Jl!腎臓を摘出
しただちに軟X線影映を行なった。さらにその腎臓の乳
頭部が見られるような横断面を肉眼的にI!!察した。
しただちに軟X線影映を行なった。さらにその腎臓の乳
頭部が見られるような横断面を肉眼的にI!!察した。
結 果
(1)肉眼的所見:対照群では、10匹中8例において
腎孟、腎乳頭部に結石が認められ、さらに腎実質内で皮
部境界部より髄質、乳頭部にかけて放射状の結晶沈着が
顕著に認められた。しかし24R,25−(OH) 2
− D3Ion/Kg/ ld/day投与群において
は、腎実質内での放射状結晶沈着が1例認められたもの
の、明らかな結石は1例も認められなかった。
腎孟、腎乳頭部に結石が認められ、さらに腎実質内で皮
部境界部より髄質、乳頭部にかけて放射状の結晶沈着が
顕著に認められた。しかし24R,25−(OH) 2
− D3Ion/Kg/ ld/day投与群において
は、腎実質内での放射状結晶沈着が1例認められたもの
の、明らかな結石は1例も認められなかった。
(2)軟X線影映: 24R,25−(OH) 2 ’
D3投与群は対照群に比し、明らかに結石形成が抑制
されている所見を得た。
D3投与群は対照群に比し、明らかに結石形成が抑制
されている所見を得た。
以上示した如く、24.25− (OH) 2− D3
は尿路結石症における結石形成を著明に抑制したことよ
り、抗尿路結石症剤として有効であることが明らかにな
った。
は尿路結石症における結石形成を著明に抑制したことよ
り、抗尿路結石症剤として有効であることが明らかにな
った。
実施例2
5週令の雄または雌のICR系マウスに24R,25−
(OH) −D3を1%エタノール含有バナセ一ト
810に所定の速度で溶解し、30日間連日、各々の群
にそれぞれ10 、100.1000埒/KS・日の投
与量で強制経口投与した。体重測定による成長曲線によ
れば群間による体重変化の有意差は認められなかった。
(OH) −D3を1%エタノール含有バナセ一ト
810に所定の速度で溶解し、30日間連日、各々の群
にそれぞれ10 、100.1000埒/KS・日の投
与量で強制経口投与した。体重測定による成長曲線によ
れば群間による体重変化の有意差は認められなかった。
下記の臓器について10%ホルマリンで固定後、ヘマト
キシリン・エオシン染色を施し、病理組織学的検索を行
なったが、特に異常は認められなかった。
キシリン・エオシン染色を施し、病理組織学的検索を行
なったが、特に異常は認められなかった。
脳、心、肺、肝、腎、副腎、牌、膵、甲状腺。
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子宮。
胃、小腸(空腸0回腸、トニ指腸)、大腸(結腸。
自腸)、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、筋肉。
胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。
実施例3
アルゴンバブリング中で400W高圧水銀ランプを72
時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せしめ
た中級脂肪酸のトリグリセライドエステル1に9に24
R,25(OH) 2 D3 5Rgを溶解し、1カ
フt’ル中ニ24R,25−(OH) 2−D3を0.
5q含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製Rfilを用いて常法により軟カプセル剤を作成し
た。
時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せしめ
た中級脂肪酸のトリグリセライドエステル1に9に24
R,25(OH) 2 D3 5Rgを溶解し、1カ
フt’ル中ニ24R,25−(OH) 2−D3を0.
5q含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製Rfilを用いて常法により軟カプセル剤を作成し
た。
剤皮処方例
ゼラチン 10 重量部グリセリ
ン 2 重量部防腐剤(エチル、パ
ラベン) 0.05重量部チタンホワイト
0.21恒部水
0.2 重量部(最終形態に於
ける重量部) 同様にして 1カプセル中に 1埒、2JI9.5p!
I又は10埒含有するものをそれぞれ作成した。
ン 2 重量部防腐剤(エチル、パ
ラベン) 0.05重量部チタンホワイト
0.21恒部水
0.2 重量部(最終形態に於
ける重量部) 同様にして 1カプセル中に 1埒、2JI9.5p!
I又は10埒含有するものをそれぞれ作成した。
Claims (2)
- (1)24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする抗尿路結石症剤。 - (2)24,25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R,25−ジヒドロキシコレカルシフエロールで
あることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の抗尿
路結石症剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61235824A JPS6391323A (ja) | 1986-10-03 | 1986-10-03 | 抗尿路結石症剤 |
US07/103,788 US4866047A (en) | 1986-10-03 | 1987-10-01 | Method for inhibiting the formation of urinary calculus utilizing 24,25-(OH)2 -D3 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61235824A JPS6391323A (ja) | 1986-10-03 | 1986-10-03 | 抗尿路結石症剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6391323A true JPS6391323A (ja) | 1988-04-22 |
JPH0476970B2 JPH0476970B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=16991802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61235824A Granted JPS6391323A (ja) | 1986-10-03 | 1986-10-03 | 抗尿路結石症剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4866047A (ja) |
JP (1) | JPS6391323A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997824A (en) * | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4012509A (en) * | 1974-06-10 | 1977-03-15 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
US3715374A (en) * | 1972-05-05 | 1973-02-06 | Wisconsin Alumni Res Found | 24,25-dihydroxycholecalciferol |
US3994878A (en) * | 1975-10-10 | 1976-11-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Syntheses of 24R,25- and 24S,25-dihydroxycholesterol and alkanoyl derivatives thereof |
JPS55136229A (en) * | 1979-04-10 | 1980-10-23 | Teijin Ltd | Adjustment of bone metabolism in warm-blooded animal and drug for it |
US4442093A (en) * | 1981-05-15 | 1984-04-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia |
CA1206882A (en) * | 1982-02-12 | 1986-07-02 | Hoffmann-La Roche Limited | Use of cholecalciferol derivatives |
US4501738A (en) * | 1983-06-30 | 1985-02-26 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat pain, pyrexia or inflammatory diseases |
JPS6089422A (ja) * | 1983-10-24 | 1985-05-20 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗骨粗鬆症剤 |
JPH01129130A (ja) * | 1987-11-13 | 1989-05-22 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 蛍光ランプの特性評価器 |
JPH0644227B2 (ja) * | 1987-11-16 | 1994-06-08 | 日本電気株式会社 | 三角関数演算装置 |
-
1986
- 1986-10-03 JP JP61235824A patent/JPS6391323A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-01 US US07/103,788 patent/US4866047A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0476970B2 (ja) | 1992-12-07 |
US4866047A (en) | 1989-09-12 |
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