JPS6141351B2

JPS6141351B2 -

Info

Publication number: JPS6141351B2
Application number: JP53142820A
Authority: JP
Inventors: Juji Makino; Yoshiki Suzuki; Gentaro Yamashita
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1978-11-21
Filing date: 1978-11-21
Publication date: 1986-09-13
Also published as: JPS5569562A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、活性型ビタミンD₃誘導体を胆汁酸
類と反応させることによる活性型ビタミンD₃誘
導体の安定化方法に関する。

更に詳しくは、現在活性型として知られている
ビタミンD₃の代謝産物および合成類似化合物
を、デオキシコール酸およびその塩等の誘導体、
アポコール酸およびその塩等の誘導体、コール酸
およびその塩等の誘導体からなる群から選ばれた
胆汁酸類と反応せしめることにより、熱、光、酸
素等に対してこれらの化合物を安定化せしめる方
法に関する。

ビタミンD₃は肝においてその25位の炭素が水
酸化されて25−ヒドロキシコレカルシフエロール
（以下、25−OHD₃と略称する。上記式〔〕に
おいてR₁＝Ｈ、R₂＝OH、R₃＝Ｈ）となり血清カ
ルシウム濃度の低下時、あるいは血清りん酸濃度
の低下時に、腎尿細管細胞のミトコンドリアに局
在する１位水酸化酵素により、１・25−ジヒドロ
キシコレカルシフエロール（以下、１・25−
（OH）₂D₃と略称する。上記式〔〕においてR₁
＝Ｈ、R₂＝OH、R₃＝Ｈ）となり、生理活性を発
現するといわれている。

この１・25−（OH）₂D₃は現在知られている最も
高い生理活性をもつ代謝産物であり、小腸でのカ
ルシウムの吸収、輸送を促進し、骨カルシウムを
溶出して血清カルシウム濃度を高め、また腎尿細
管細胞での無機りん酸の再吸収を促進して血清無
機りん酸濃度を高め、副甲状線ホルモン分泌との
フイード・バツク機構とも関連して慢性腎疾患あ
るいは副甲状線機能障害などのビタミンD₃代謝
系統に起因するくる病あるいは骨軟化症などに対
して、大きな効果があるものと期待されている。

また、この１・25−（OH）₂D₃の類似化合物とし
て、1a位に水酸基をもつ化合物、例えば１α−ヒ
ドロキシコレカルシフエロール（以下、１α−
OHD₃と略記する、上記式〔〕においてR₁＝
Ｈ、R₂＝Ｈ、R₃＝OH）、１・24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール（以下、１・24−（OH）₂D₃
と略記する、上記式〔〕においてR₁＝OH、R₂
＝Ｈ、R₃＝OH）１・24、25−トリヒドロキシ−
コレカルシフエロール（以下、１・24、25−
（OH）₃D₃と略記する、上記式〔〕においてR₁
＝OH、R₂＝OH、R₃＝OH.）などが合成され、
１・25−（OH）₂D₃と同様な生理活性をもつものと
して臨床への応用がなされつつある。

しかし、これらの化合物は、いづれも熱、光、
に対して不安定であり、かつ酸化しやすいため、
保存時には冷凍、遮光、不活性気体置換などの手
段をとる必要があり、実際の製剤操作中のことを
考えればこれら熱、光、酸化による影響は避けら
れず、製剤後の保存安定性の低下にも著しい影響
がある。

従つて、これら一連の活性型ビタミンD₃化合
物を安定な形で製剤に供することは極めて有用で
ある。

従来、これらの活性型ビタミンD₃の安定化法
としては、例えば、本出願者が別途提案したサイ
クロデキストリンとの包接化合物を形成させる方
法などが知られている。

また、米国特許第2758923号明細書には、活性
型ではないビタミンD₂あるいはビタミンD₃を胆
汁酸で安定化する方法が記載されている。

しかしながら、活性型ビタミンD₃が胆汁酸と
反応生成物を形成するか否か、あるいは、仮に反
応生成物を形成したとしてもこれが如何なる性質
を示すか否かに付いては、従来、全く知られてい
ない。

本発明者らは、これら一連の活性型ビタミン
D₃化合物の安定化を計るため鋭意研究した結
果、これらの活性型ビタミンD₃化合物を、デオ
キシコール酸、アポコール酸、コール酸およびこ
れらの塩等の誘導体からなる群から選ばれた胆汁
酸類と反応せしめる場合には熱、光、酸化等に対
して安定であり、かつこれを用いれば、これらに
対して同様に安定な製剤を製造しうることを見出
し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、上記式〔〕で表わされ
るヒドロキシコレカルシフエロール類から選ばれ
た少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体を、
デオキシコール酸、アポコール酸、コール酸およ
びこれらの塩等の誘導体からなる群から選ばれた
胆汁酸類と反応せしめることを特徴とする活性型
ビタミンD₃誘導体の安定化方法である。

本発明において用いられる活性型ビタミンD₃
誘導体は、上記式〔〕で表わされるものであ
り、例えば、１α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ール、24−ヒドロキシコレカルシフエロール、25
−ヒドロキシコレカルシフエロール、１α・24−
ジヒドロキシコレカルシフエロール、１α・25−
ヒドロキシコレカルシフエロール、24・25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール、１α・24・25−
トリヒドロキシコレカルシフエロール等であり、
上記式〔〕において、R₁、R₂、R₃の少くとも
１つがヒドロキシル基のものである。

また、本発明において用いられる胆汁酸類は、
デオキシコール酸あるいはその塩、アポコール酸
あるいはその塩、コール酸あるいはその塩であ
る。

本発明者の研究によれば、本発明により得られ
た活性型ビタミンD₃誘導体と胆汁酸類との反応
生成物は、活性型ビタミンD₃誘導体をゲストと
し、胆汁酸類をホストとする包接化合物を形成し
ている新規化合物であると推定される。

本発明の実施態様としては、活性型ビタミン
D₃誘導体と胆汁酸類とをエタノールなどの溶媒
中で反応せしめた後、水、食塩水等を添加する
か、あるいは濃縮、冷却等により反応生成物を析
出させることにより、好ましく実施される。

このようにして得られた活性型ビタミンD₃と
胆汁酸類との反応生成物は、熱、光および酸化等
に対してきわめて安定であり、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、ドライシロツプ剤の他、水系
あるいは非水系溶媒に溶解あるいは懸濁させて液
剤とするかあるいは軟カプセル剤とすることがで
きる。

以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするた
め、実施例を用いて説明するが、本発明はもちろ
んこれによつて限定されるものではない。

実施例１１α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して
溶液とし、これをデオキシコール酸１ｇを溶解し
たエタノール溶液100mlに加えた。この溶液を減
圧溜去し、乾燥して反応生成物990mgを得た。こ
の反応生成物中の１α−OHD₃の含量は0.1重量％
であつた。

この反応生成物の熱安定性を添付図面の図−１
に示した。対照物として１α−OHD₃のとうもろ
こし澱粉1000倍散を用いた。この対照物は１α−
OHD₃1mgをエタノール６mlに溶解した溶液にと
うもろこし澱粉を１ｇ加え、エタノールを減圧留
去し乾燥して得た。反応生成物と対照物を40℃に
保持し、時間の経過とともに１α−OHD₃の残存
率を調べた。その結果、図−１より明らかな通
り、反応生成物の場合Ａには１α−OHD₃の含有
率が長時間にわたり殆んど低下しないのに対し、
対照物Ｂは急激に１α−OHD₃の分解が起ること
がわかる。明らかに、該反応生成物は熱安定性が
向上していることがわかる。

また、この反応生成物の光安定性を添付図面の
図−２に示した。反応生成物Ａと上記対照物Ｂを
各々透明ガラス瓶に入れ、室内窓際に放置し、時
間の経過とともに１α−OHD₃の残存率を調べ
た。光に対しても反応生成物の方がはるかに安定
であることがわかる。

また、この反応生成物の酸素に対する安定性を
添付図面の図−３に示した。反応生成物Ａと上記
対照物Ｂを各々ガラス管中につめ、両端をガラス
ウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml/minの流速
で通じ、時間の経過とともに１α−OHD₃の残存
率を調べた。酸素に対しても反応生成物の方が安
定であることがわかる。

実施例２１・24−（OH）₂D₃1mgをエタノール１mlに溶解
して溶液とし、これをデオキシコール酸１ｇを溶
解したエタノール溶液100mlに加えた。この溶液
を減圧溜去し、乾燥して反応生成物980mgを得
た。この反応生成物中の１α−OHD₃の含量は0.1
重量％であつた。

この反応生成物の熱安定性を添付図面の図−４
に示した。対照物として１・24−（OH）₂D₃のとう
もろこし澱粉1000倍散を用いた。この対照物は
１・24−（OH）₂D₃1mgをエタノール６mlに溶解し
た溶液にとうもろこし澱粉を１ｇ加え、エタノー
ルを減圧留去し乾燥して得た。反応生成物と対照
物を40℃に保持し、時間の経過とともに１α−
OHD₃の残存率を調べた。その結果、図−４より
明らかな通り、反応生成物の場合Ｃには１・24−
（OH）₂D₃の含有率が長時間にわたり殆んど低下し
ないのに対し、対照物Ｄは急激に１・24−
（OH）₂D₃の分解が起る。明らかに、該反応生成物
は熱安定性が向上していることがわかる。

また、この反応生成物の光安定性を添付図面の
図−５に示した。反応生成物Ｃと上記対照物Ｄを
各々透明ガラス瓶に入れ、室内窓際に放置し、時
間の経過とともに１・24−（OH）₂D₃の残存率を調
べた。光に対しても反応生成物の方がはるかに安
定であることがわかる。

また、この反応生成物の酸素に対する安定性を
添付図面の図−６に示した。反応生成物Ｃと上記
対照物Ｄを各々ガラス管中につめ、両端をガラス
ウールで閉じた所へ酸素ガスを15ml/minの流速
で通じ、時間の経過とともに１・24−（OH）₂D₃の
残存率を調べた。酸素に対しても反応生成物の方
が安定であることがわかる。

実施例３１α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して
溶液とし、これをアポコール酸１ｇを溶解したエ
タノール溶液100mlに加えた。この溶液を減圧溜
去し、乾燥して反応生成物970mgを得た。この反
応生成物中の１α−OHD₃の含量は0.1重量％であ
つた。

実施例４１α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して
溶液とした。コール酸１ｇをエタノール50mlに加
え、加熱してコール酸を完全に溶解させたところ
へ、上記１α−OHD₃溶液を加え、ただちに冷却
した。析出物を取し乾燥して反応生成物450mg
を得た。この反応生成物中の１α−OHD₃の含量
は0.1重量％であつた。

実施例５実施例１で得た反応生成物を次の処方で製錠
し、錠剤とした。

処方：上記反応生成物 1.02mg 乳糖 150.0 mg でんぷん 27.5 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg タルク 0.5 mg この錠剤は１錠中に１α−OH−D₃を約1.0μｇ
含有するものであり、経口投用に適する製剤であ
る。

【図面の簡単な説明】

添付図面の図−１は本発明により得られた１α
−ヒドロキシコレカルシフエロール（１α−OH
−D₃）とデオキシコール酸との反応生成物Ａおよ
び対照物としての１α−OH−D₃のとうもろこし
澱粉散Ｂの40℃における熱安定性を示したもので
ある。添付図面の図−２は本発明により得られた
１α−ヒドロキシコレカルシフエロール（１α−
OH−D₃）とデオキシコール酸との反応生成物Ａ
および対照物としての１α−OH−D₃のとうもろ
こし澱粉散Ｂの40℃における光安定性を示したも
のである。添付図面の図−３は本発明により得ら
れた１α−ヒドロキシコレカルシフエロール（１
α−OH−D₃）とデオキシコール酸との反応生成
物Ａおよび対照物としての１α−OH−D₃のとう
もろこし澱粉散Ｂの酸素に対する安定性を示した
ものである。添付図面の図−４は本発明により得
られた１・24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル（１・24−（OH）₂D₃）とデオキシコール酸との
反応生成物Ｃおよび対照物としての１・24−
（OH）₂D₃のとうもろこし澱粉散Ｄの40℃における
熱安定性を示したものである。添付図面の図−５
は本発明により得られた１・24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール（１・24−（OH）₂−D₃）とデ
オキシコール酸との反応生成物Ｃおよび対照物と
しての１・24−（OH）₂D₃のとうもろこし澱粉散Ｄ
の40℃における光安定性を示したものである。添
付図面の図−６は本発明により得られた１・24−
ジヒドロキシコレカルシフエロール（１・24−
（OH）₂−D₃）とデオキシコール酸との反応生成物
Ｃおよび対照物としての１・24−（OH）₂−D₃のと
うもろこし澱粉散Ｄの酸素に対する安定性を示し
たものである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、R₁、R₂、R₃は同一若しくは異なり、水素
原子又はヒドロキシル基、但し、R₁、R₂、R₃の
うち少くとも１つはヒドロキシル基を表わす。〕で表わされるヒドロキシコレカルシフエロール類
から選ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃
誘導体を、胆汁酸類と反応せしめることを特徴と
する活性型ビタミンD₃誘導体の安定化方法。２特許請求の範囲第１項記載の式〔〕で表わ
されるヒドロキシコレカルシフエロール類から選
ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体
を、デオキシコール酸あるいはその誘導体と反応
せしめることを特徴とする活性型ビタミンD₃誘
導体の安定化方法。３特許請求の範囲第１項記載の式〔〕で表わ
されるヒドロキシコレカルシフエロール類から選
ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体
を、アポコール酸あるいはその誘導体と反応せし
めることを特徴とする活性型ビタミンD₃誘導体
の安定化方法。４特許請求の範囲第１項記載の式〔〕で表わ
されるヒドロキシコレカルシフエロール類から選
ばれた少くとも１種の活性型ビタミンD₃誘導体
を、コール酸あるいはその誘導体と反応せしめる
ことを特徴とする活性型ビタミンD₃誘導体の安
定化方法。