FI65441C - Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin Download PDF

Info

Publication number
FI65441C
FI65441C FI790198A FI790198A FI65441C FI 65441 C FI65441 C FI 65441C FI 790198 A FI790198 A FI 790198A FI 790198 A FI790198 A FI 790198A FI 65441 C FI65441 C FI 65441C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
indomethacin
complex
cyclodextrin
animals
molar ratio
Prior art date
Application number
FI790198A
Other languages
English (en)
Other versions
FI65441B (fi
FI790198A (fi
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Agoston David
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
Attila Mandi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI790198A publication Critical patent/FI790198A/fi
Publication of FI65441B publication Critical patent/FI65441B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65441C publication Critical patent/FI65441C/fi

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

65441
Yllättäen on nyt havaittu, että syklodekstriinien sulkeuma-kompleksilla indometasiinin kanssa moolisuhteessa noin 2:1 ei ole haavaumaa aiheuttavaa sivuvaikutusta, mutta sillä on täysin vastaavaa tulehdusta ehkäisevä ja suojaava vaikutus kuin indometasiinil-la.
Syklodekstriinien ja indometasiinin vuorovaikutusta ovat tutkineet Hamada, Nambu ja Nagai,Chem. Pharm. Bull. 23 (1975) 1205. He ovat havainneet, että samalla kun syklodekstriinin pitoisuutta vesiliuoksessa nostetaan, kasvaa myös indometasiininliukoisuus.
-4
Alkuperäistä liukoisuutta voidaan lisätä liukoisuudesta 3,5 x 10 moolia/litra 35 C:ssa liukoisuuteen 9,8 x 10 moolia/litra, eli liukoisuus lisääntyi 2,8 kertaiseksi.
On esitetty, että indometasiini hydrolysoituu vesiliuoksessa nopeasti glukoosin läsnäollessa, hitaasti oC-syklodekstriinin läsnäollessa ja β -syklodekstriini estää hydrolyysin.
Kurozumi, Nambu ja Nagai, Chem. Pharm. Bull. 23 (1975) 3062 ovat yrittäneet valmistaa syklodekstriini-indometasiinikompleksin.
• -3
Erään yrityksen mukaisesti 100 ml 10 molaansta syklodekstriini- -3 liuosta ravistettiin huoneen lämpötilassa 20 ml:n kanssa 3 x 10 molaarista eetteri-indometasiini-liuosta 24 tuntia ja tuote kiteytettiin jäähdyttämällä lämpötilaan 2°C. Saostettu tuote ei kuitenkaan sisältänyt yhtään indometasiiriia, vaan se sisälsi puhdasta β -syklodekstriiniä. Mainitussa artikkelissa tämä selitetään sanomalla, että /3-syklodekstriinin ontelohalkaisija on vain 7-8 A, kun taas indometasi.ini-molekyylin halkaisija on 8,5 A, eli se on liian suuri rakentuakseen /3-syklodekstriinin onteloon.
Kompleksi on yritetty valmistaa myös lyofilisoimalla. Tällöin indometasiini muutettiin ammoniumsuolaksi 28 % ammoniumhydrok-sidin vesiliuoksella, joka suola sitten liuotettiin veteen ja liuokseen lisättiin ekvimolaarinen määrä β -syklodekstriiniä vesi-liuoksena, seos jäähdytettiin ja lyofilisoitiin. Saatu tuote sisälsi molempia lähtöaineita, indometasiiniä sekä syklodekstriiniä, seoksena moolisuhteessa 1:1 (artikkelin mukaan moolisuhde indometasiini :syklodekstriini on 0,92:1). Tekijät viittaavat jauheesta mitattuihin röntgendiffraktiospektreihin todistaakseen, että 1:1 moo-linen seos on itseasiassa kompleksi, mutta ko. spektrejä e.i ole esitetty. Jauheesta mitatut röntgendiffraktiospektrit kompleksille, 65441 jotka on saatu ibufenaasista kiteyttämällä ja lyofilisoimalla, on esitetty artikkelissa. Voidaan havaita, että lyofilisoidun β -syk-lodekstriinin röntgendiffraktiospektri ja lyofilisoidun ibufenaasi-β -syklodekstriini-kompleksin röntgendiffraktiospektri ovat oleellisesti identtiset, vastaten amorfista olomuotoa. On yleisesti tunnettua, että amorfiset jauheet saadaan lyofilisoimalla, eikä niiden jauheesta mitatuissa röntgendiffraktiospektreissä ole merkittäviä ominaispiirteitä. Takeo ja Kuge, Agric. Biol. Chem. 34 (1970) 1787 esittävät, että β -syklodekstriinisulkeumakompleksit antavat vedettömässä kuivatussa tilassa identtiset, jauheesta mitatut röntgendiffraktiospektrit riippumatta kompleksin muodostavan isäntämolekyyIin tyypistä. Kompleksin muodostumista ei voida määrittää röntgendiffraktiotiedoilla, jos kyseessä on lyofilisoidut materiaalit.
Niin muodoin viitatussa artikkelissa ei ollut kyse indome-tasiini-syklodekstriini-kompleksin valmistamisesta, vaan tuotteena saatiin indometasiinin ammoniumsuolan ja syklodekstriinin fysikaalinen seos. Havaintojemme mukaan indometasiini-suoloja ei voida lukea syklodekstriini-komplekseihin kuuluviksi, suolat ovat todistettavasti liian ionisia, so. hydrofiilisia.
Edellä mainitut japanilaiset tutkijat asettivat tavoitteekseen valmistaa 1:1 moolisen kompleksin, mutta eivät onnistuneet.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle syklodekstriini-indometa-siini-kompleksin valmistamiseksi moolisuhteessa noin 2:1 on tunnus-omasta, että noin 2 moolin alfa- tai beta-syklodekstriiniä annetaan reagoida noin 1 moolin kanssa l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa lämpötilassa 50-100°C, edullisesti 60-80°C, orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka liuottaa indometa-siiniä, mutta ei muodosta syklodekstriinin kanssa stabiilia kompleksia, ja muodostunut kompleksi erotetaan.
Syklodekstriini-kompleksin muodostumisen kannalta indometa-siiniä voidaan pitää bifunktionaalisena yhdisteenä, koska osa molekyylistä, p-kloorifenyyli-ryhmä, voi rakentua syklodekstriininin onteloon, toinen osa molekyylistä, osa, joka sisältää karboksin, rakentuu toiseen syklodekstriini-molekyyliin. Kompleksin koostumus esitetään kuvion 1 ylemmässä kuvassa, ontelokiekot symbolisoivat syklodekstriiniä,joka on nähtävissä kuvion 1 alemmassa kuvassa.
“ 65441
Syklodekstriinin ja indometasiinin moolisuhd.e on noin 2:1, mutta on myös mahdollista valmistaa kompleksi moolisuhteella 1:1. Kompleksin, jolla on moolisuhde 1:1, muodostuminen ei vähennä, vaan lisää indometasiinin haitallisia sivuvaikutuksia, kun taas kompleksin, jolla on moolisuhde 2:1, muodostuminen huomattavasti vähentää ko. sivuvaikutuksia. Myös fysikaalis-kemialliset tiedot tukevat näiden kahden kompleksin välistä eroavaisuutta, esimerkiksi happo-dissosiaatiovakion (pKa) arvo kasvaa huomattavasti kahden syklo-dekstriinirenkaan yhdistyessä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä syklodekstriinin vesiliuoksen annetaan reagoida indometasiini-liuoksen kanssa inertissä liuot-timessa. Inertteinä orgaanisina liuottimina käytetään sellaisia, jotka liuottavat indometasiinia, mutta eivät muodosta stabiilia kompleksia syklodekstriinin kanssa. Suositeltavia ova C^_g-alkano-lit (kuten metanoli tai etanoli), ketonit (kuten asetoni) tai eetterit (kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri). Reaktio suoritetaan lämpötilassa 50-100°, edullisesti 60-8Q°C:ssa. Reaktio voi tapahtua vain lämmitettäessä, sillä syklodekstriinin sisemmässä ontelossa on vesimolekyylejä kiinnittyneinä vetysidoksiin, jotka hajoavat vain lämpötilaa kohottamalla. Reaktio tapahtuu täydellisesti muutamassa tunnissa. Kompleksi eristetään edullisesti jäähdyttämällä, suodattamalla tai sentrifugoimalla reaktioseoksesta.
Syklodekstriini voidaan muodostaa myös tärkkelyksestä, joka on esihydrolysoitu reaktioseoksessa syklodekstriini-entsyymillä. Tällöin tärkkelys-suspensio gelatoidaan kohotetussa lämpötilassa (100-200°C) ja esihydrolysoidaan osittain alfa-amylaasilla. Hydro-lysaatti steriloidaan ja syklodekstrinaasi-entsyymi, esim. tärkkelys-syklodekstriini-trans-glykolaasientsyymi, lisätään. Prosessia ylläpidetään 2-7 päivää lämpötilassa 40-50°C. Täten saatua syklodekst-riini-Ditoista seosta lämmitetään mahdollisesti vedellä laimennuksen jälkeen entsyymin toiminnan lopettamiseksi ja samalla lämmittäen lisätään alkoholia, saatu liete jäähdytetään, suodatetaan ja suodok-seen lisätään indometasiini-liuosta orgaanisessa liuottimessa. Komp-leksinmuodostusreaxtio ja erottaminen suoritetaan kuten edellä on kuvattu. Moolisuhde, joka on noin 2:1, poikkeaa suhteesta 2:1 korkeintaan - 10 %, so. moolisuhde voi olla 2:0,9-1,1.
Täten saatu uusi syklodekstriim'-indometasiini-kompleksi 5 65441 voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi koostumuksiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla lisäämällä inerttiä kiinteää tai nestemäistä kanninta ja mahdollisesti farmaseuttisia täyteaineita.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan edullisesti muuttaa sellaiseen muotoon, että ne ovat sopivia suun kautta annettaviksi, esim. tablettien tai kapselien muotoon. Muuttamisessa on otettava huomioon, että indometasiini-pitoisuus sulkeumakompeksissa on noin 15-20 %. Toinen sulkeumakompleksin aineosista, syklodekstriini, on edullinen kännin. Edullisen suoritusmuodon mukaisesti tabletin massaa voidaan täydentää lisäämällä syklodekstriiniä ja täten kompleksin muodostumistasapaino biologisessa ympäristössä, vatsassa, siirtyy jopa enemmän haluttuun suuntaan, ja siten sen mahdollisuus aiheuttaa haavaumia vähenee entisestään.
Jos kompleksi annostellaan suun kautta, on päivittäin annos 25-200 mg/ruumiin painokilo laskettuna sulkeumakompleksin in-dometasiini-pitoisuudesta ja annostus voi tapahtua yhdessä tai useammassa erässä päivän kuluessa.
Uudella kompleksilla on useita huomattavia fysikaalis-kemial-lisia ja farmaseuttisia etuisuuksia. Kompleksilla on indometasiinin tulehdusta ehkäisevä vaikutus, mutta huomattavasti vähemmän haavaumaa aiheuttavaa sivuvaikutusta kuin indometasiinillä, joten kompleksia voidaan suotuisasti käyttää tulehdusta ehkäisevänä aineena, jolla on raskautta suojaava vaikutus sekä huomattavasti vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia kuin pelkällä indometasiinillä. Kompleksi on huomattavasti liukoisempi kuin indometasiini. Absorptiokokeet osoittavat, että indometasiini annosteltuna kompleksina antaa suuremman pitoisuuden veressä kuin vapaa indometasiini ja, että indometasiinin absorptio kompleksista on tehokkaampaa kuin jos indo-metasiiniä annettaisiin vapaassa muodossa.
Keksinnön yksityiskohtia havainnollistettiin edelleen seu-raaviila esimerkeillä.
Esimerkki 1 11,35 g (0,01 moolia) β -syklodekstriiniä liuotetaan 110 ml:aan vettä ja tähän kyllästettyyn vesiliuokseen lisätään liuosta, jossa on 1,78 g indometasiiniä 20 mlrssa asetonia (laskettuna 2 moolia β -syklodekstriiniä/1 mooli indometasiiniä), samalla sekoittaen 70°C:ssa. Liuokset yhdistetään ja reaktioseosta jäähdytetään 6 tun- 6 65441 tia ja 12 tuntia jääkaapissa. Jäähdytettäessä erottuu valkoinen kiteinen saostuma, joka suodatetaan, pestään kylmällä asetonilla tai eetterillä ja kuivataan fosforipentoksidilla. Kompleksin indo-metasiini-pitoisuus määritetään liuottamalla kiteinen aine veteen kevyesti lämmittäen ja hajottamalla alkoholilla. Aine tutkitaan fotometrillä 320 nmrssä. Kompleksin indometasiini-pitoisuus on 14 %, moolisuhde β> -syklodekstriini:indometasiini = 1:0,46.
Indometasiinin, joka on vapaa kompleksista ja alkuperäisen indometasiinin UV-spektrit ovat identtiset.
Seuraavilla havainnoilla osoitetaan kompleksin muodostuminen :
Liukoisuuskokeet
Sekä indometasiini että sen syklodekstriinikompleksi mooli-suhteessa 2:1 ovat olennaisesti liukenemattomia pH-arvossa 2. Kompleksin liukoisuus pH-arvossa 4 on 33 %, pH:ssa 6 112 %, pH:ssa 7 223 % ja pHrssa 8 enemmän kuin 1000 % suurempi kuin indometasiinin liukoisuus.
Ohutkerroskromatografiällä osoitettiin, ettei indometasiini sellaisissa olosuhteissa hajoa.
IR- ja röntgendiffraktiospektrit
Huomattava ero ilmenee indometasiinin, /?>-syklodekstriinin ja 2:1 moolisuhteisen indometasiini-syklodekstriini-sulkeumakomp-leksin IR-spektreissä, sillä kompleksilta puuttuu p-klooriaryyli-ryhmän tunnusomainen piikki kohdalta 1618 cm
Jauheesta mitattu röntgendiffraktiospektri osoittaa, että syklodekstriinille tunnusomainen intensiivinen piikki, joka normaalisti esiintyy kohdassa 2 = 10,0° siirtyy kompleksilla kohtaan 2 (oo) = 10,5°. Artikkelin Chem. Pharm. Bull. 2 3 ( 197 5 ) 3062 mukaisesti lyofilisoimalla valmistetun syklodekstriini-indo-metasiini-seoksen röntgendiffraktiospektrissä ei ilmennyt mitään merkittäviä ominaispiirteitä.
Diffuusiokokeet
Diffuusiokennon puoliskot erotetaan toisistaan puoliläpäisevällä kalvolla. Kennon toiseen puoliskoon laitetaan indometasiini ä puskuri r;s a, jonka pH on 7, ja toiseen puoleen- puhdasta puskuria.
Neljän tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa indometasiini jakautuu kennon kahden puoliskon välillä suhteessa 50:50 % ja tasa- 7 65441 paino on täydellinen. Jos indometasiini-puskuri-liuosta laitetaan uudelleen toiselle puolelle, mutta toiselle puolelle laitetaan saman puskurin -syklodekstriini-liuosta, on neljän tunnin kuluttua /? -syklodekstriini-puolella enemmän indometasiiniä kuin indometa-siini-puolella, syklodekstriini "pumppasi" osan indometasiinistä kalvon läpi kompleksin muodostuksen johdosta. Jos liuosta, jossa on β -syklodekstriini:indometasiini-(2:1)-kompleksi, laitetaan jo alussa kennon toiselle puolelle ja puhdasta puskuriliuosta toiselle puolelle, niin neljän tunnin kuluttua yli 70 % indometasiinistä on lähtöpuolella ja tasapaino voidaan saavuttaa vasta noin yli 10 tunnin kuluttua.
Optisen kiertokyvyn hajaantumiskokeet
Syklodekstriini ei osoita UV-absorptiota, mutta osoittaa optista kiertokykyä, kun taas indometaasi osoittaa UV-absorptiota, mutta ei osoita optista kiertokykyä, koska sillä ei ole asymmetrisiä hiiliatomeja. Kompleksilla moolisuhteessa 2:1 on optinen kiertokyky ja samoin UV-absorptio, ja täten Cotton-efektin johdosta alkuperäisen absorption alueella olevat piikit katoavat.
. . . . . . -4
Pyörödikroismispektri osoittaa, että jopa 1 x 10 molaan-sessa liuoksessa 10-20 % ainesosista on assosioituneessa tilassa, so. kompleksi on melko stabiili.
Ohutkerroskromatografiakokeet
Kromatografia suoritetaan Silicagel^—7G-kerroksella, kehitys-systeeminä käytetään seosta, jossa on kloroformia, etanolia ja asetonia suhteessa 98:1,5:0,5 ja kromatogrammi sumutetaan seoksella, jossa on 1 g p-dimetyyli-amino-bentsaldehydiä, 50 ml 36 % suolahappoa ja 50 ml etanolia ja sen jälkeen kun on lämmitetty 50°C:een, indometasiinin Rf-arvo on 0,92 ja indometasiini-syklodekstrii-ni-(2:1)-kompleksin R^-arvo on vain 0,10.
pK^-arvojon määrittäminen _3 ...
0,1 mol/1 kaliumkloridia, 1 x 10 mol/1 indometasiiniä, syklodekstriinin ja indometasiinin kompleksia moolisuhteessa 1:1, sekä syklodekstriinin ja indometasiinin kompleksia moolisuhteessa 2:1 1i uutettiin veden ja etanolin 1:1 seokseen 2 5°C:ssa. Liuokset tiirattiin natriumhydroksidilla käyttäen lasielektrodia ja määritettiin pK-arvot. Indometasiinin pK = 5,39, 1:1 moolisen kompleksin pK = 5,43 (olennaisesti sama pK kuin indometasiinilla), 2:1 mooli- 8 65441 sen kompleksin pK on kuitenkin 5,54.
Tämä tulos osoittaa epäsuorasti, että kompleksista, jolla on moolisuhde 1:1, voidaan havaita suhteellisesti enemmän karboksi-ryhmiä, so. p-kloori-fenyyli-ryhmässä, kun taas kompleksissa mooli-suhteella 2:1 indometasiini-molekyylin kummatkin osat ovat liittyneet kompleksiin, mistä syystä pK-arvo kasvaa, so. happoluonne vähenee.
Syklodekstriinin ja indometasiinin kompleksin moolisuhtees-sa 2:1 aktiviteetti ja haavauman syntymistä estävän aktiviteetin puuttuminen kompleksilta, jolla on moolisuhde 1:1, osoitetaan seu-raavilla biologisilla kokeilla.
1:1 kompleksi valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta 1 moolin syklodekstriiniä annettiin reagoida 1 moolin indometasii-niä kanssa. Saadun tuotteen puoliäkillinen myrkyllisyys tutkittiin kuten 2:1 kompleksin myrkyllisyys. Testitulokset esitetään seuraa-vassa.
Imeytyrniskokeet 72 paastolla pidettyä rottaa jaettiin 3 ryhmään. Ensimmäiselle ryhmälle annettiin 5 mg indometasiiniä, toiselle ryhmälle syklodekstriini-kompleksia, joka sisälsi 5 mg indometasiiniä ja kolmannelle ryhmälle (vertailuryhmä) annettiin vain vettä. Tietyn ajan jälkeen 3-3 eläimeltä katkaistiin kaula ja ne vuodatettiin kuiviin. Seerumi erotettiin verestä ja indometasiini-pitoisuus määritettiin kaasukromatografisesti, kuten on esitetty julkaisuissa Perry, W.G. J. Chromatogr. 89 (1974) 110 ja Helleberg, E. J. Chromatogr. 117 (1976) 167.
Kuviossa 2 esitetään koetulokset, joissa indometasiinin tai syklodekstriini-indometasiinin moolisuhteessa 2:1 (indometasii-nimäärä on kummassakin tapauksessa 5 mg) aiheuttamat pitoisuudet veressä on kuvattu annostelusta kuluneen ajan funktiona. Kuten kuviosta voidaan nähdä kompleksin muodossa annettu indometasiini takaa korkeamman pitoisuuden veressä koko ajan verrattuna vapaaseen indometasiiniin. CD + IND = kompleksi valmistettuna esimerkin 1 mukaisesti ja IND = indometasiini.
Koe indoine las iiriin ja indometasiini- β-syklodeks triini- kompleksin raskautta suojäävästä vaikutuksesta rottiin, joilta on poistettu munasarjat
Koe-yhdiste: /G -syklodekstriini:indometasiini-kompleksi / 65441 9 moolisuhteessa 2:1
Vertailu yhdiste:indometasiini
Koe-eläin: 18 CFY-kantainen naarasrotta, keskimääräinen paino 308 g
Menettely
Eläinten munasarjat poistettiin raskauden 17. päivänä ja eläimet sijoitettiin yksittäin häkkeihin. Kuudelle eläimelle annettiin suun kautta 1,25 mg/ruumiinkilo indometasiiniä, joka oli sus-pensoitu veteen, raskauden is· päivänä ja kuudelle eläimelle annettiin suun kautta kompleksia myös veteen suspensoituna sisältäen saman määrän indometasiiniä.
Kuutta eläintä käytettiin kontrollina.
Käsittely toistettiin 19. ja 20. raskauspäivän aamuna. Siten eläimet saivat kaikenkaikkiaan 6,25 mg/ruumiinkilo indometasiiniä ja kompleksia, joka sisälsi vastaavan määrän indometasiiniä.
Tulokset
Eläimet leikeltiin raskauden 21. päivänä. Keskenmenojen määrä määritettiin kohtuun kiinnittymisten lukumäärästä ja kohtuun jääneiden sikiöiden lukumäärästä. Vertailueläimillä keskimäärin 16,1 % kaikista sikiöistä jäi eloon. Kahdella kuudesta eläimestä oli 100 % keskenmeno. Indometasiinillä käsitellyistä eläimistä 58,8 % ja kompleksilla käsitellyistä eläimistä 66,7 % kaikista sikiöistä jäi eloon. Verrattuna kontrolliryhmään sekä indometasiinillä että kompleksilla käsiteltyihin saavutettiin huomattava lisäys sikiöretentioprosen-tissa, mutta verrattaessa indometasiiniä ja kompleksia ei merkittävää eroa niiden aktiviteetissä osoitettu.
Farmakologiset kokeet
Farmakologiset kokeet tulehdusta ehkäisevästä aktiviteetistä
Koeyhdiste: {!> -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi moolisuhde = 2:1.
Vertailuyhdiste: indometasiini.
Käytetyt eläimet: tulehdusta ehkäisevä aktiviteetti tutkittiin naarasrotilla, jotka olivat CFY-kantaa, 10-10 eläintä käytettiin kutakin ainetta ja annosta kohti.
Koesarjan alussa käytettiin 4-5 viikkoa vanhoja eläimiä, keskipainoltaan 90-110 g. Koesarjassa käytettiin myös 10 eläimen kontrolliryhmää.
65441 10
Menettely
Tulehdusta ehkäisevä vaikutus tutkittiin akuutilla kokeella. Eläimille annettiin koeyhdistettä ja ve.rtailu-indometasiiniä suun kautta ruokatorvisondilla suspension muodossa, jossa oli 1 % me-tyyliselluloosaa.
Kullekin eläimelle, sekä käsitellyille että käsittelemättömille eläimille, annettiin 0,1 ml tulehdusta aiheuttavan karragee-nin 0,5 % liuosta jalkapohjan kautta.
Annokset β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksia annettiin annoksina: 8,06, 16,12, 24,18, 32,24 ja 40,3 mg/kg ja indometasiiniä annoksina 1, 2, 3, 4 ja 5 mg/kg. β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi sisälsi 12,4 % indometasiiniä. 1 mg indometasiiniä on ekvivalenttinen 8,06 mg:n kanssa kompleksia ja edellä mainitut annokset annettiin paremman vertailun luomiseksi. Kontrolliryhmälle annettiin 1 % metyyliselluloosaa suun kautta.
Tutkimus
Tulehdusta ehkäisevä aktiviteetti tutkittiin rotilla, joita oli pidetty 16 tuntia paastolla.
Menettely
Tulehdusta ehkäisevät aineet annettiin koe-eläimille suun kautta, tulehdusta aiheuttava karrageeni annettiin jalkapohjan kautta ja 1 ml haaleaa vesijohtovettä annettiin suun kautta kaikille eläimille. Kolme tuntia käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin ja erotettujen käsittelemättömien ja karrageenikäsiteltyjen jalkojen paino mitattiin. Erottaminen suoritettiin kämmenen yläpuolella.
Arviointi
Painoerot samalla eläimellä käsittelemättömien ja käsiteltyjen jalkojen suhteen laskettiin. Painonnousua kontrolliryhmällä pidettiin 100 % ja käsitellyn ryhmän tuloksia verrattiin kontrolli-eläinten tulokseen.
Tulehdusta ehkäisevä vaikutus laskettiin prosentteina, jos eläimet oli käsitelty erilaisilla β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi ja indometasiini annoksilla. Saadut tulokset on esitetty kuviossa 3.
Testituloksen mukaan verrattaessa β -syklodekstriini-indo-metasiinin ja indometasiinin aktiivisuutta akuutissa tulehduksessa 11 65441 ei huomattavia eroja ole (kahden molekyylin) tulehdusta ehkäisevässä vaikutuksessa.
Tulehdusta ehkäisevä vaikutus lisääntyi suhteessa annoksen lisäämisen asteeseen ja aktiviteetti siirtyi kompleksille. Täten indometasiini absorboituu paremmin kompleksista kuin jostakin muusta muodosta.
Tutkimus yhdisteiden vaikutusnopeudesta ja aktiviteetin kestosta
Koeyhdiste, vertailuaine, eläimet, menettely, annokset ja tutkimus ovat kaikki kuten edellä on kuvattu. Erot ovat seuraavat.
Koesarjan aikana suoritettiin seuraavat tutkimukset: 1. Samanaikainen annostus tulehdusta ehkäisevän aineen ja karrageenin kesken, arviointi eri aikojen kuluttua (3, 6, 24 ja 28 tuntia käsittelyn jälkeen).
2. Karrageeniä annettiin 1, 2 ja 3 tuntia tulehdusta estävän aineen antamisen jälkeen ja tulokset arvioitiin kolmen tunnin jälkeen. Eläimet tapettiin eetterillä ja mitattiin erikseen karrageenillä käsiteltyjen ja käsittelemättömien jalkojen paino. Jalat erotettiin kämmenen yläpuolelta.
Arviointi
Laskettiin painoerot käsiteltyjen ja käsittelemättömien jalkojen kesken. Painolisätystä kontrolliryhmällä pidettiin 100 % tulehduksena ja käsiteltyjen ryhmien tuloksia verrattiin tähän kontrolliin. Tulehdusta aiheuttava vaikutus laskettiin prosentteina ja tulokset on esitetty kuvioissa 4 ja 5.
1. Kokeiltaessa tulehdusta ehkäisevää ainetta yhdessä karrageenin kanssa tulokset osoittivat, että tulehdusta ehkäisevä vaikutus voidaan havaita ja arvioida 3 ja 6 tunnin jälkeen karrageenin antamisesta, mutta 24 ja 28 tunnin jälkeen karrageenin aktiviteetti laskee sellaiseen arvoon, ettei tuloksia voida arvioida realistisesti. Koetulosten mukaisesti β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi vähensi tulehdusta tehokkaammin kuin indometasiini ja sen aktiviteetti säilyi melkein samana 6 tuntia käsittelyn jälkeen, kun taas indometasiini-tapauksessa tulehtuminen lisääntyi 6 tunnin jälkeen sen sijasta, että olisi laskenut (kuvio 5).
2. 1, 2 ja 3 tuntia tulehdusta ehkäisevän aineen antamisen · jälkeen annettiin karrageeniä ja kolmen tunnin jälkeen tarkastelu 12 65441 osoittaa, että β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksin tulehdusta ehkäisevä vaikutus on suurempi kuin indometasiinin ja käyrien kulku (kuvio 4) osoittaa, että indometasiini suljettuna kompleksiksi vaikuttaa tulehdusta ehkäisevästi nopeammin kuin indometasiini.
Yhteenvetona voidaan todeta, että β -syklodekstriini-indo-metasiini-kompleksi vaikuttaa nopeammin ja pidempään kuin indometasiini.
0 -syklodekstriini-indometasiini-kompleksin puoliäkillinen myrkyllisyys rotilla (Haavauma-koe)
Koeyhdiste,fi -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti ja indometasiini on vertailuaine.
Eläimet
Puoliäkillinen myrkyllisyyskoe suoritettiin uros- ja naaras-rotilla (CFY-kanta) ja 10-10 eläintä käsiteltiin kullakin aineella ja sekä uros- että naarasrotilla.
Tutkimuksen alussa eläimet olivat 7 viikkoa vanhoja ja pai-noivat 150-170 g. Eläimet pidettiin vakiolämpötilassa (22-24°C) ja vakio suhteellisessa kosteudessa (45-50 %). Käsittelyn aikana eläimet olivat standardidieetillä ja joivat vettä mielen mukaan.
Menettely
Puoliäkillinen myrkyllisyys kokeiltiin neljän tunnin aikana. Eläimet käsiteltiin päivittäin samaan aikaan, aamulla. Koeyhdiste ja vertailuaine annettiin suspensiona 1 % metyyliselluloosan kanssa ruokatorvisondin kautta. Vertailuryhmän eläimet saivat 1 % metyy-liselluloosaa suun kautta. Eläinten painonnousu ja niiden kliininen tila rekisteröitiin käsittelyn aikana joka viikko.
Annokset 1. Vertailu: 1 % metyyliselluloosa-suspensiota 0,2 ml/100 mg suun kautta, 2. 40,3 mg/kg β -syklodekstriini-indometasiini-suspensiota suun kautta, 3. 5,0 mg/kg indometasiiniä suun kautta suspensiona.
Tutkimus
Eläimiä käsiteltiin 28 päivää.
1. Siertymisiä havaittiin 10 %:ssa uroseläimiä ryhmästä, jota oli käsitelty 1 % metyyliselluloosalla.
13 65441 2. 40,3 mg/kg kompleksilla käsitellyistä uroseläimistä kuoli 30 % 7. päivään mennessä ja naaraspuolisista eläimistä kuoli 30 % 25. päivään mennessä.
3. 5 mg/kg indometasiinillä käsitellyistä uroseläimistä kuoli 80 % 14. päivään mennessä ja 60 % naaraseläimistä kuoli 21. päivään mennessä.
Seuraavasta taulukosta voidaan havaita haavaumien ja sier-tymisen lukumäärän suhde käsiteltyihin eläimiin yksittäisissä ryhmissä (CD-Ind. on β -syklodekstriini-indometasiini-kompleksi ja Ind. on indometasiini).
Haavauma Siertymä uros_naaras uros_naaras
Vertailu 0/10 0/10 1/10 0/10
40.3 mg/kg 2/10 1/1Q 4/10 4/1Q
CD-Ind.
5.0 mg/kg Ind. 7/10 6/10 9/10 7/10
Haavauman koko ei ylittänyt neulanpään kokoa.
Ruumiinpainon kasvu
Joka viikko rekisteröidyt ruumiinpainot on kerätty seuraa-vaan taulukkoon. Tulokset osoittavat, että ruumiinpainonlisäys ei uros- ja naaraseläimillä, jotka ovat käsitelty koe- ja vertailu-yhdisteellä, poikkea merkittävästi vertailuryhmästä. 5 mg/kg indometasiinillä käsiteltyjen uros- ja naaraseläinten ruumiinpaino antaa oikean kuvan vain kolmanteen käsittelyviikkoon saakka johtuen suuresta kuolleisuusprosentista.
Keskimääräinen painon lisäys Cgl _0_1_2_3_4 (viikko)
Uros:
Vertailu 152,5 196,5 240,5 276,5 300,5 40.3 mg/kg CD-Ind. 161,0 206,2 253,8 303,6 339,3 5.0 mg/kg Ind. 164,5 210,7 212,5 287,5 320,0
Naaras:
Vertailu 154,5 183,0 209,0 222,0 241,0 40.3 mg/kg CD-Ind. 164,5 190,5 212,0 212,0 228,5 5.0 mg/kg Ind. 161,5 182,0 177,6 206,5 221,2 ™ 65441
Seuraavat kokeet osoittavat, että kompleksin moolisuhteessa 1:1 muodostaminen ei vähennä indometasiinin vahingollisia sivuvaikutuksia 16 mg kompleksia, jolla on moolisuhde 1:1, ja joka on valmistettu kuten edellä on kuvattu, on identtinen 5 mg:n kanssa indo-metasiiniä. Vertailuyhdisteenä käytetään puhdasta indometasiiniä.
Eläimet
Puoliäkillinen myrkyllisyyskoe suoritettiin uros- ja naaras-eläimille kannasta Long-Evans, 10-10 eläintä käsiteltiin kullakin koeyhdisteellä, sekä uros- että naaraseläimet. Kokeen alussa eläimet olivat 7 viikon vanhoja, keskimääräinen ruumiinpaino oli 140-160 g. Eläimiä pidettiin vakio lämpötilassa (22-24°C) ja vakio suhteellisessa kosteudessa (45-50 %). Käsittelyn ajan eläimet olivat standardidieetillä ja joivat vettä mielen mukaan.
Menettely
Puoliäkillinen myrkyllisyyskoe vastaa 4 viikon käsittelyaikaa. Eläimet käsitellään samaan aikaan päivittäin aamulla. Kompleksia moolisuhteessa 1:1 ja vertailuainetta annostellaan suspensiona 1 % metyyliselluloosassa ruokatorvisondin kautta. Kontrolliryhmän eläimet saavat 1 % metyyliselluloosaa suun kautta. Painonlisäys ja eläinten kliininen tila rekisteröitiin käsittelyn ajan joka viikko.
Annokset 1. Vertailu: 1 % metyyliselluloosaa 0,2 ml/100 g suun kautta.
2. 1:1 kompleksia 16 mg/kg suspensiona suun kautta.
3. Indometasiiniä 5 mg/kg suspensiona suun kautta.
1 mg indometasiiniä on ekvivalenttinen 3,2 mg:n kanssa 1:1 kompleksia.
Tutkimus
Eläimiä käsiteltiin 28 päivää. Elävät eläimet tapettiin eetterillä 29. päivänä ja vatsa sekä pohjukaissuoli preparoitiin. Myös kokeen aikana menehtyneiden eläinten vatsa ja pohjukaissuoli preparoitiin .
Joka tapauksessa vatsan limakalvo, sappi ja suoli tutkittiin paljain silmin ja mahdollisten haavaumien ja syöpymien lukumäärä määritettiin.
Koetulokset Käsiteltyjen eläinten kuolleisuus ja löydettyjen haavaumien lukumäärä joka. ryhmässä suli! eessa käsite! I yjen eläinten lukumäärään 15 65441 kussakin ryhmässä on esitetty seuraavissa taulukoissa.
Kuolettavuus 7.päivä 14.päivä 21.päivä 28.päivä uros naaras uros naaras uros naaras uros naaras
Vertailu 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1:! kompleksi 5/1Q 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10 16 mg/kg 5nmg/kgaSlini 4/10 4/10 4/10 2/10 5/10 3/10 6/10 5/10
Haavauma ja siertymä
Siertymä Haavauma _uros_naaras_uros_naaras
Vertailu 3/10 2/10 0/10 0/10 5-·1 k°™Pleksi 10/10 10/10 9/10 9/10 16 mg/kg
Indometasiim 10/10 10/10 8/10 7/10 5 mg/kg
Haavaumien koko ei ylittänyt neulanpään kokoa. Ruumiinpainonlisäys rekisteröitiin joka viikko, mutta 16 mg/ kg 1:1 kompleksilla ja 5 mg/kg indometasiinillä käsiteltyjen uros-ja naaraseläinten suuren kuolleisuuden johdosta arviointi ei ole realistinen.
Kliiniset oireet
Kolmannesta päivästä käsittelyn jälkeen havaittiin harva-hengitystä ja masennusta eläimissä, joita oli käsitelty 5 mg/kg indometasiinillä ja 16 mg/kg 1:1 kompleksilla. Näitä oireita havaittiin eläinten kuolemaan, vastaavasti käsittelyn 28. päivään asti.
Yhteenveto 90 %:lla uros- ja naaraseläimiä, joita oli käsitelty 16 mg/kg /3 -syklodekstriini-indometasiini-kompleksilla (1:1 kompleksi), hava i 1 t i in haavaumaa.
HU 1:11a uroksia ja 70 %:]la naaraseläimiä, joi(a oli käsi-telLy 6 mg/kg indometasiiniä, havaittiin haavaumaa.
16 65441
Testitulosten mukaan lisääntyvät indometasiinin vahingolliset sivuvaikutukset tapauksessa, jossa muodostuu 1:1 kompleksia. Haluttua haavaumaa ehkäisevää vaikutusta osoittaa vain 2:1 kompleksi .
Esimerkki 2 30 % tärkkelyssuspensio jäähdytettiin 80°C:seen, sen jälkeen kun se oli gelatoitu 120°C:ssa, lisättiin 0,2 paino-% alfa-amylaasia ja seos esihydrolysoitiin osittain 20 minuutin ajan. Hydrolysaatti sterilisoitiin ja lisättiin 5 yksikköä/g tärkkelys-syki odekstriini-trans-glukosylaasi-entsyymikoostumus ta samalla jäähdyttäen 50°C:een, jonka jälkeen 4 tunnin kuluttua lisättiin b til.-% tolueeniä. Prosessia jatkettiin 2-7 päivää, ja siten saavutettiin optimaalinen saanto syklodekstriiniä. Muutostuote laimennetaan vedellä kaksinkertaiseen tilavuuteen, keitetään entsyymin inaktivoimiseksi ja 50 til.-% 96 % etanolia lisätään 70°C:ssa. Täten saatu liete jäähdytetään 40°C:een ja suodatetaan. Lisätään suodokseen indometasiinin asetoniliuosta ottaen huomioon, että noin 70 % kuiva-aineesta koostuu beta-syklodekstriinistä. Beta-syklo-dekstriini-indometasiini-kompleksi kiteytetään samalla sekoittaen ja hitaasti jäähdyttäen 6 tunnin ajan ja sen jälkeen varastoitiin 24 tuntia 0°C:ssa. Kompleksi on oleellisesti sama kuin esimerkissä 1 kuvattu kompleksi. Ero on, että se sisältää 5-10 % aineita, jotka poikkeavat β -syklodekstriinistä, ollen läheisiä kuivalle aineelle, osittain alfa-dekstriinille ja osittain lineaarisille deks-triineille. Nämä komponentit eivät häiritse tuotteen käyttökelpoisuutta, joten edelleen puhdistaminen ei ole tarpeellista, vain mahdollinen kompleksiin liittymätön indometasiini täytyy poistaa pesemällä orgaanisella liuottimena, kuten on kuvattu esimerkissä 1. Lopputuote sisältää myös tässä tapauksessa 14 % indometasiiniä.
Esimerkki 3
Valmistetaan seuraavan koostumuksen omaavia kapseleita: 17 65441
Esimerkin 1 mukainen kompleksi 166 mg kolloidinen piihappo 9 mg talkki 5 mg magnesiumstearaatti 15 mg perunatärkkelys 20 mg maitosokeri 20 mg kiteinen selluloosa U0 mg kokonaispaino 275 mg
Kapselit valmistetaan sinänsä tunnetulla kuivarakeistus-tekniikalla.
Esimerkki M-
Valmistetaan seuraavan koostumuksen omaavia tabletteja: Esimerkin 1 mukainen kompleksi 330 mg amylopektiini 10 mg kiteinen selluloosa 60 mg steariinihappo 12 mg talkki 13 mg kokonaispaino ^25 mg
Tabletit valmistetaan sinänsä tunnetulla kuivarakeistus-tekniikalla.

Claims (6)

1. Menetelmä noin 2:1 moolisuhteisen sulkeumakompleksin valmistamiseksi/ joka muodostuu 1-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indol-3-yylietikkahaposta (indometasiinistä) ja syklodekst-riinistä, tunnettu siitä, että noin 2 moolin alfa- tai beta-syklodekstriiniä annetaan reagoida noin 1 moolin kanssa 1-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa lämpötilassa 50 - 100°C, edullisesti 60 - 80°C, orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka liuottaa indometasiiniä mutta ei muodosta syklo-dekstriinin kanssa stabiilia kompleksia, ja muodostunut kompleksi erotetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että inerttinä orgaanisena liuottimena käytetään alkanolia, ketonia tai eetteriä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että inerttinä orgaanisena liuottimena käytetään meta-nolia, etanolia, asetonia, dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklodekstriinin vesiliuoksen annetaan reagoida indometasiiniliuoksen kanssa inertissä orgaanisessa liuotti-messa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että syklodekstrinaasi-entsyymiä ja indometasiiniliuos-ta orgaanisessa liuottimessa lisätään esihydrolysoidun tärkkelyksen vesipitoiseen liuokseen.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostunut syklodekstriini-indometa-siini-kompleksi, jonka moolisuhde on 2:1, erotetaan jäähdyttämällä reaktioseos.
FI790198A 1978-01-27 1979-01-22 Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin FI65441C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
HUCI001803 1978-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790198A FI790198A (fi) 1979-07-28
FI65441B FI65441B (fi) 1984-01-31
FI65441C true FI65441C (fi) 1984-05-10

Family

ID=10994689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790198A FI65441C (fi) 1978-01-27 1979-01-22 Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4228160A (fi)
JP (1) JPS54117018A (fi)
AT (1) AT360554B (fi)
AU (1) AU518750B2 (fi)
BE (1) BE873725A (fi)
CA (1) CA1119115A (fi)
CH (1) CH638819A5 (fi)
CS (1) CS207742B2 (fi)
DD (1) DD141312A1 (fi)
DE (1) DE2902297A1 (fi)
DK (1) DK154977C (fi)
ES (1) ES477181A1 (fi)
FI (1) FI65441C (fi)
FR (1) FR2415631A1 (fi)
GB (1) GB2016499B (fi)
HU (1) HU176215B (fi)
IL (1) IL56309A (fi)
IT (1) IT1118282B (fi)
NL (1) NL7808792A (fi)
NO (1) NO146637C (fi)
PL (1) PL117208B1 (fi)
SE (1) SE445353B (fi)
SU (1) SU915807A3 (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606074A (en) * 1946-08-21 1952-08-05 Edward H Ackermann Air distributing nozzle
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
DE2947742C2 (de) * 1979-11-27 1986-04-03 Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU181733B (en) * 1980-08-07 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4425336A (en) 1982-05-24 1984-01-10 Key Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU190818B (en) * 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4502930A (en) * 1983-06-27 1985-03-05 Agency Of Industrial Science & Technology Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound
JPS6025967A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Eisai Co Ltd トリパミド包接化合物
US4675395A (en) * 1984-03-14 1987-06-23 Seiwa Technological Laboratories Limited Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
YU45837B (sh) * 1988-01-18 1992-07-20 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5384186A (en) * 1990-05-09 1995-01-24 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5139687A (en) * 1990-05-09 1992-08-18 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5246611A (en) * 1990-05-09 1993-09-21 The Procter & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
JPH07583B2 (ja) * 1990-11-21 1995-01-11 北海道糖業株式会社 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5403828A (en) * 1992-08-13 1995-04-04 American Maize-Products Company Purification of cyclodextrin complexes
JPH10500982A (ja) * 1994-05-27 1998-01-27 ファーマーク、ネダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ 医薬組成物
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5744154A (en) * 1995-09-06 1998-04-28 Laboratoire Chauvin S.A. Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
US6287603B1 (en) 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
CN101223183A (zh) * 2005-06-13 2008-07-16 嘉吉公司 环糊精包合复合物及其制备方法
WO2006137958A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Cargill Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
EP2027136A4 (en) * 2006-06-13 2011-08-03 Cargill Inc Large part cyclicxtrin inclusion complexes and method for their preparation
BRPI0720888A2 (pt) * 2006-12-27 2014-03-25 Cargill Inc Complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparar os mesmos
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
JPWO2009144927A1 (ja) * 2008-05-27 2011-10-06 富士フイルム株式会社 薬剤含有組成物
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
DK3411047T3 (da) 2016-02-04 2021-06-28 Czap Res And Development Llc Kontrolleret udløsning og stratificeret cyclodextrin inklusionskompleks bæremedier
CN107158403B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途
CN107184989B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2959580A (en) * 1956-10-17 1960-11-08 Univ Minnesota Formation of inclusion compounds
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
DE1620030B1 (de) 1961-03-22 1970-03-05 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
DE2902297C2 (fi) 1989-02-09
NO790261L (no) 1979-07-30
DK154977B (da) 1989-01-16
CH638819A5 (de) 1983-10-14
CA1119115A (en) 1982-03-02
SE7900479L (sv) 1979-07-28
AT360554B (de) 1981-01-26
SU915807A3 (en) 1982-03-23
DD141312A1 (de) 1980-04-23
GB2016499A (en) 1979-09-26
AU4367179A (en) 1979-08-02
DK154977C (da) 1989-06-12
DK35079A (da) 1979-07-28
CS207742B2 (en) 1981-08-31
NO146637B (no) 1982-08-02
FI65441B (fi) 1984-01-31
US4228160A (en) 1980-10-14
AU518750B2 (en) 1981-10-15
GB2016499B (en) 1982-07-28
FI790198A (fi) 1979-07-28
NO146637C (no) 1982-11-10
BE873725A (fr) 1979-05-16
FR2415631B1 (fi) 1981-12-24
NL7808792A (nl) 1979-07-31
IT1118282B (it) 1986-02-24
ATA59179A (de) 1980-06-15
DE2902297A1 (de) 1979-08-02
JPS54117018A (en) 1979-09-11
SE445353B (sv) 1986-06-16
PL213015A1 (pl) 1979-12-17
FR2415631A1 (fr) 1979-08-24
HU176215B (en) 1981-01-28
ES477181A1 (es) 1979-10-16
IL56309A (en) 1981-09-13
IT7967050A0 (it) 1979-01-11
PL117208B1 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65441C (fi) Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin
FI67390B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin
JPH10504347A (ja) 水溶性ポリエン複合体
HU188657B (en) Process for the preparation of anticoagulant mycopolysaccharides
US5159069A (en) Sulfated tannins and their salts
JPS5952164B2 (ja) グルコサミノグルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗脂肪血症剤
WO1992002231A1 (fr) Agent anti-vih
EP0422497A2 (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05125102A (ja) 市販カラゲニン類の精製方法
AU609999B2 (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
RU2110265C1 (ru) Средство для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нехваткой йода
US5300493A (en) Ulcer treatment using choline esters of polysaccharides
JPH10218769A (ja) 抗潰瘍剤
US4009264A (en) Complexes of polysaccharides or derivatives thereof with reduced glutathione and process for preparing said complexes
US4707472A (en) Cycloartenol ferulate/cyclodextrin complex
KR950004705B1 (ko) 시클로덱스트린 유도체와 n-에톡시카르보닐-3-모르폴리노-시드노니민 또는 그 염들에 의해 형성된 함유복합체 및 그 제조방법과 이들을 함유하는 약제학적 조성물
HU224958B1 (en) Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
US4242330A (en) Derivative of aspirin
RU2128664C1 (ru) СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
JPS62294616A (ja) 抗真菌用薬剤
FR2499409A1 (fr) Agent therapeutique a base d'une protease acide, pour le traitement des troubles allergiques, des maladies avec immunocomplexe et des tumeurs
US4918175A (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
JPH1129465A (ja) 抗潰瘍剤
JPH0372490A (ja) 硫酸化タンニン及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK