PL117208B1 - Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina - Google Patents
Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina Download PDFInfo
- Publication number
- PL117208B1 PL117208B1 PL1979213015A PL21301579A PL117208B1 PL 117208 B1 PL117208 B1 PL 117208B1 PL 1979213015 A PL1979213015 A PL 1979213015A PL 21301579 A PL21301579 A PL 21301579A PL 117208 B1 PL117208 B1 PL 117208B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- indomethacin
- complex
- cyclodextrin
- animals
- molar ratio
- Prior art date
Links
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 164
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 59
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 73
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 9
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001037 metacarpus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100293593 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nar-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 108010032220 cyclomaltodextrinase Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kompleksów inkluzyjnych cyklodekstry¬ ny i indometacyny.Wiadomo, ze cyklodekstryny tworza kompleksy inkluzyjne z innymi czasteczkami o odpowiednich wymiarach i polarnosci [J.Pharm.Sci.64, 1583(1975)].Cyklodekstryny lub dekstryny Schardingera sa cykloamylozami lub cykloglukanami, czyli pier¬ scieniowymi oligosacharydami, których najwazniej¬ szymi przedstawicielami sa a-cykliodeksttryna skla¬ dajaca sie z 6 jednostek anhydroglukopiranozo- wych i /?-cyklodekstryna skladajaca sie 7 jed¬ nostek anhydaroglukopiranozowych.IndometacynaR, czyli kwas li- -5-metoksy-2-metyloindolo-3-octowy, jest znanym lekiem przeciwzapalnym obarczonym jednak ta wada, ze powoduje owrzodzenia, opis patentowy W. Brytanii nr 997 638. Zwiazek ten wykazuje ponadto dzialanie ochronne podczas ciazy.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze kompleks inklu- zyjny cyklodekstryn z indometacyna w stosunku molowym okolo 2 : 1 nie ma ubocznego dzialania wrzodotwórczego a równoczesnie wykazuje calko¬ wicie taka sama aktywnosc przeciwzapalna i och¬ ronna podczas ciazy jak indometacyna.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kompleksowi inkluzyjnych cyklodekstry¬ ny z indometacyna w stosunku molowym okolo 2 : 1 polegajacy na poddaniu reakcji okolo 2 moli a-lub /^-cyklodekstryny z 1 molem indometacyny 10 ii 20 25 podczas ogrzewania, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego rozpuszczajacego indometacyne, a nie tworzacego z cyklodekstryna trwalego kompleksu i oddzieleniu powstalego kompleksu.Wzajemne oddzialywanie cyklodekstryn i indo¬ metacyny badali Hamada, Nambu i Nagai [Chem.Pharm.Bull. 23. 1205(1975)] i zaobserwowali, ze wzrost stezenia cyklodekstryny w roztworze wod¬ nym powoduje, ze rozpuszczalnosc indometacyny równiez wzrasta. Ta droga pierwotna rozpuszczal¬ nosc w temperaturze 35°C moze byc zwiekszona z 3,5 • 10-4 molaAitr do 9y8 • 10—4 mola/litr, czyli 2,8-krotnie.Stwierdzono, ze indometacyna w roztworze wod¬ nym hydrolizuje gwaltownie w obecnosci glukozy, wolno w obecnosci a ^cykiodekstryny, a ^-cyklo¬ dekstryna hamuje hydrolize indometacyny.Kurozumi, Nambu i Nagai [Chem^Pharm.Bull., 23, 3062 (1975)] próbowali otrzymac kompleks cyklo¬ dekstryny z indometacyna. Wedlug jednej z prób 100 ml 10—3 molarnego roztworu cyklodekstryny wytrzasano w temperaturze pokojowej z 20 ml 3 • 10—3 molarnego eterowego roztworu indometa¬ cyny w ciagu 24 godzin i produkt krystalizowano po ochlodzeniu roztworu do temperatury 2°C.Jednak wytracana substancja nie zawierala indo¬ metacyny a stanowila czysta /?-cyfclodekstryne.Wynik próby interpretowano we wspomnianym artykule tym, ze pusta srednica jff-cykiodekstryny wynosi tylko 0,7—0,8 mm, podczas gdy srednica 117 208117 208 czastki indometacyny jest równa 0,85 mm, czyli jest zbyt duza na to, aby mogla zostac wbudo¬ wana we wglebienie ^-cyklodekstryny.Czyniono równiez wysilki zmierzajace do otrzy¬ mania kompleksu na drodze liofilizacji. Iridometacy- ne przeksztalcono dzialaniem 2&'D/o /wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku amonu w sól amonowa, która roz¬ puszczono w wodzie. Do roztworu dodawano równomolowa ilosc /7-cyklodekstryny w postaci roztworu wodnego i mieszanine zamrazano a nas¬ tepnie Liofilizowano. Otrzymany produkt zawieral oba zwiazki wyjsciowe indometacyne i cyklodek- stryne w' postaci mieszaniny, czyli w stosunku molowym 1:1 {wedlug cytowanego artykulu sto¬ sunek indometacyny do cyklodekstryny wynosil 0,92 : 1).W celu udowodnienia, ze mieszanina do stosun¬ ku molowym 1': 1 jest w istocie kompleksem, auto¬ rzy omówili wykresy dyfrakcji promieni rentge¬ nowskich przez proszek, ale wykresy te nie zosta¬ ly opublikowane. Diagram proszkowy dyfrakcji promieni rentgenowskich otrzymane z ibufenac, czy¬ li kwasu (p-izobutylofenylo) octowego, przez kry¬ stalizacje i liofilizacje, zostaly podane w omawia¬ nym artykule, przy czym mozna zauwazyc, ze . wykresy proszkowe liofilizowanej /j-cyklodekstry- ny i liofilizowanego kompleksu ibufenac-^-cyklo- 'dekstryna sa praktycznie takie same i odpowia¬ daja stanowi bezpostaciowemu.Wiadomo ogólnie, ze przez liofilizacje otrzymuje sie bezpostaciowe proszki, które nie wykazuja istotnych cech charakterystycznych przy zastoso¬ waniu technik ekspozycji proszku na promienio¬ wanie rentgenowskie w celu otrzymania obrazu dyfrakcyjnego.Takeo i Kuge [Agriic.Biol.Ohem. 34, 17&7 (1970)] podali, ze kompleksy inkluzyjne ^-cyklodekstryny w stanie bezwodnym daja identyczne wykresy dyfrakcji promieni rentgenowskich przez proszek, niezaleznie od rodzaju czasteczek stanowiacy gos¬ podarza kompleksu.W przypadku materialów liofilizowanych fakt tworzenia sie kompleksu nie moze byc okreslony na podstawie danych o dyfrakcji promieni ren¬ tgenowskich. W zwiazku z tym, to co opisano w omawianym artykule, nie moze byc traktowane jako wytwarzanie kompleksu indometacyna — cyk¬ lodekstryna, ale jako wytwarzanie fizycznej mie¬ szaniny soli amonowej indometacyny i cyklodek¬ stryny, która otrzymano jako produkt.Wedlug poczynionych obecnie obserwacji sole indometacyny nie moga byc zamkniete w kompleks inkluzyjny z cyklodekstryna, poniewaz sole te sa zbyt jonowe, czyli hydrofilne.Wymienieni autorzy japonscy postawili . sobie za cel otrzymanie kompleksu o stosunku molowym 1 :1 i nie odniesli sukcesu.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kom¬ pleksu okolo 2 czasteczek cyklodekstryny i 1 cza¬ steczki indometacyny.Indometacyna moze byc rozpatrywana jako zwia¬ zek dwufunkcyjny z punktu widzenia tworzenia kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryna, jako ze czesc czasteczki, grupa p-chlorofenylowa, moze byc wbudowana sama do wglebienia cyklodekstryny, a druga czesc czasteczki, czyli czesc zawierajaca grupe karboksylowa jest wbudowana w inna cza¬ steczke cyklodekstryny. Zgadnie z tym budowa kompleksu przedstawiona jest schematycznie na 5 fig. 1 na rysunku, przy czym puste krazki przed¬ stawiaja cyiklodekstryne widoczna ponizej.Stosunek molowy cyklodekstryny i indometacy¬ ny w kompleksie wynosi 2:1, ale kompleksy o sto¬ sunku molowym 1 : 1 moga byc wytwarzane rów- w niei, przy czym kompleks o stosunku molowym 1:1 nie tyko nie zmniejsza, ale nawet nasila szkodliwe dzialanie indometacyny, podczas gdy kompleks o stosunku molowym 2 :1 znacznie obni¬ za, dzialanie uboczne. Dane fizyko-chemiczne pot- 13 wierdzaja róznice miedzy tymi dwoma komplek¬ sami. Na przyklad, — wartosc stalej dysocjacji kwasu pKa znacznie wzrasta wskutek wlaczenia dwóch pierscieni cyklodekstryny. s Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego 20 wedlug wyinaiLazkiu polega na potdldainiiu wodnego irioHtiwoiru cyModetotiryiny xeakajii z .mzflwocrem iinido. (metaicymy w obojetnym rozpu&ziozaiMikiu. Jafao óbo- jeitny nozpujsizazaikiik orgainiiozny stosuje s&k taki roizpuisiziozakiiik, który rozpuszciza injoVxmejtaicy!ne 25 i nie tworzy trwalego kompleksu z cykJliojdelklsitryina.,'Koir-zystinyimi inoizpuisizazallnikarni sa alkafruole o 1—3 atomach wegla, takie jak metanol lub etanol, ketony, takie jak aceton lub etery,"takie jak czterowodorofuran lub eter etylowy. Reakcje 30 prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50—100°C. zwlaszcza w temperaturze 60—80°C. Reakcje moz¬ na przeprowadzic wylacznie podczas ogrzewania, poniewaz w wewnetrznym wglebieniu cyklodek¬ stryny znajduja sie czasteczki wody utrzymywane 35 wiazaniami wodorowymi, które moga byc rozerwa¬ ne jedynie na skutek wzrostu temperatury. Reak¬ cja po kilku godzinach jest zakonczona. Kompleks wyodrebnia sie korzystnie przez ochlodzenie i od saczenie lub odwirowanie mieszaniny reakcyjnej. 40 Cyklodekstryne stosowana w reakcji mozna otrzy¬ mac ze skrobi hydrolizowanej wstepnie w miesza¬ ninie reakcyjnej przez dzialanie enzymem skro¬ biowym cyklodekistryny trains^gilukoKylazy. Wedlug iteij metody realizacji procesu zawieailne skriobii ze- 45 luje sie w podwyzsizoinej temperatiurze (100—20{y°C) i czesciowo hydrolizuje sie wstepnie alfa amyla- za. Hydrolizat wyjalawia sie i dodaje sie enzym cyklodekstrynaze, na przyklad enzym skrobiowy cyklodekstryno-trains-glikolaze. Konwersje prowa- 50 dzi sie 2—7 dni w temperaturze 40—50°. Otrzyma¬ na w ten sposób mieszanine zawierajaca cyklo¬ dekstryne ogrzewa sie ewentualnie po rozciencze¬ niu woda w celu zdezaktywowania enzymu i pod¬ czas ogrzewania dodaje sie alkohol. Otrzymana 55 zawiesine chlodzi sie, saczy i po przesaczeniu do¬ daje sie roztwór indometacyny w rozpuszczalniku organicznym. Reakcje tworzenia kompleksu inklu¬ zyjnego i wyodrebnianie produktu prowadzi sia w wyzej opisany sposób. Stosunek molowy okolo 60 2:1 moze wahac sie nie wiecej niz w zakresie ±10*/t, czyli w zakresie stosunków molowych 2 : 0,9 —1,1.Otrzymany nowy kompleks inkluzyjny .cyklo¬ dekstryny i indometacyna moze byc preparowany w znany sposób w celu otrzymania dopuszczalnych 63 do stosowania srodków farmaceutycznych, prze*117 208 6 dodanie obojetnych nosników stalych lub ciek¬ lych i ewentualnie rozczynników farmaceutycznych.Preparaty farmaceutyczne moga byc korzystnie przygotowywane w postaci odpowiedniej do poda¬ wania doustnie, na przyklad w postaci tabletek lub kapsulek. Podczas zestawiania preparatu na¬ lezy uwzglednic, ze zawartosc indornetacyny w kompleksie inkhizyjnym wynosi okolo 15—20%.Jeden ze skladników kompleksu inkluzyjnego, cyklodekstryna, jest korzystnym nosnikiem. Zgod¬ nie z tym masa do tabletkowania moze byc uzu¬ pelniona dalsza iloscia cyklodekstryny i dzieki temu równowaga kompleksu w srodowisku bio¬ logicznym, na przyklad w zoladku, jest nawet bardziej przesunieta w pozadanym kierunku i dlatego mozliwosc powodowania owrzodzen przez preparat jest dodatkowo ograniczana.Tabletki i kapsulki wykonuje sie znana metoda granulowania na sucho.Jezeli kompleks podaje sie doustnie, to dawka dzienna wynosi 25—200 mg/kg wagi ciala w prze¬ liczeniu na zawartosc indornetacyny w komplek¬ sie inkluzyjnym i moze byc podawana jednora¬ zowo lub w kilku porcjach w ciagu dnia.Nowy kompleks wykazuje szereg istotnych zalet fizyko-chemicznych i farmaceutycznych. Jak wspo¬ mniano, kompleks posiada przeciwzapalne dziala¬ nie indornetacyny, a przy tym znacznie mniejsze uboczne dzialanie wrzodotwórcze Dzieki temu mozna stosowac kompleks korzystnie jako sro¬ dek przeciwzapalny, posiadajacy dzialanie chro¬ niace ciaze, o znacznie zmniejszonym, szkodli¬ wym dzialaniu ubocznym. Komjpjleks jest duzo le¬ piej rozpuszczalny od indornetacyny.Badania absorpcji wykazuja, ze indometacyna podawana doustnie w postaci kompleksu daje wyz¬ szy poziom zawartosci we krwi niz wolna indo¬ metacyna, poniewaz absorpcja indornetacyny z kompleksem jest bardziej efektywna niz indorne¬ tacyny w postaci wolnej.Aktywnosc kompleksu cyklodekstryny z indo¬ metacyna w stosunku molowym 2 : 1 i brak hamo¬ wania dzialania wrzodotwórczego kompleksu o sto¬ sunku molowym 1 : 1 udowodniono w nastepuja¬ cych badaniach biologicznych.Kompleks o stosunku molowym 1 : 1 przygoto¬ wano w sposób opisany w przykladzie I, przy czym 1 mol cyklodekstryny poddano w reakcji z 1 molem indornetacyny. Podostra toksycznosc otrzymanego produktu badano tak samo jak tok¬ sycznosc kompleksu o stosunku molowym 2:1.Wyniki badan.Badanie resorpcji. 72 glodzone szczury podzie¬ lono na 3 grupy. Pierwszej grupie podano 5 mg indornetacyny doustnie, drugiej grupie podano kompleks cyklodekstryny zawierajacy 5 mg indo¬ rnetacyny, a trzeciej grupie traktowanej jako kon¬ trolna podano tylko wode. Po pewnym czasie 3—3 zwierzetom odcieto glowy i wykrwawiono.Z krwi wyodrebniono surowice i oznaczono zawar¬ tosc indornetacyny metoda chromatografii gazowej opisanej w artykulach W.G.Perry: J.Chromatogr. 89, 110 (1974) i Hellaberg EJ£foromatogr., 117, 167 (1970). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 85 Wyniki przedstawione sa na fig. 2 na rysunku, gdzie poziom we krwi szczurów wywolany poda¬ niem inidometacyny lufb kompleksu cyklodekstry¬ ny z indometacyna o stosunku molowym 2 :1,, przy czym w obu przypadkach ilosc indornetacyny wy¬ nosi 5 mg, wykreslono w zaleznosci od czasu, który uplynal od chwili podania leku. Jak widac z wykresu na fig. 2 indometacyna podana w pos¬ taci kompleksu zapewnia wyzszy poziom zawar¬ tosci leku we krwi w calym okresie badania niz wolna indometacyna. CD+IND — kompleks otrzy¬ many wedlug przykladu I IND — indometacyna. Badanie aktywnosci ochro¬ ny ciazy indometacyna i kompleksem ^-cyklo¬ dekstryny z indometacyna u szczurów z wycie¬ tymi jajnikami.Badany zwiazek: Kompleks ^-cyklodekstryny z indometacyna w stosunku molowym 2:1.Substancja odniesienia: indometacyna.'Badane zwierzeta: samice szczura o sredniej wa¬ dze 3(08 g, pochodzace ze szczepu l€OFY.Leczenie: w 17-tym diniiu ciazy usunieto zwierze¬ tom jajniki i umieszczono je pojedynczo w klat¬ kach. W 18-tyim dniu ciazy 6 zwierzetom podano doustnie 1„25 mgykg wagi ciala zawiesiny indorne¬ tacyny w wodzie, a 6 zwierzetom podano doustnie kompleks zawierajacy te sama ilosc irudometacyny, równiez w postaci zawiesiny wodnej. 6 zwierzat traktowano jako grupe kontrolna. W 19-tyim i 20-tym dniu ciazy rano leczenie powtórzono/ czyli, zwierzeta otrzymaly lacznie 6,25 mgyikig wagi ciala indornetacyny i kompleksu zawierajacego od¬ powiednia ilosc iindometaieyny.Wyniki: rano w Zl-«izyim diniu ciazy dokonywano sekcji zwierzat i liczbe . poronien oznaczano na podstawie liczby implantacji w macicy i liczby plodów pozostalych w macicy. U zwierzat kon¬ trolnych srednio 16,1% calej liczby plodów pozo¬ stalo przy zyciu. Dwa sposród 6 zwierzat mialy 100% poronienie. U zwierzat leczonych indometa¬ cyna 58,8% wszystkich plodów pozostalo przy zy¬ ciu, a u zwierzat leczonych kompleksem 66,7% wszystkich plodów pozostalo przy zyciu. Porówna¬ nie obu grup leczonych iindometacyina i jej komp¬ leksem z grupa kontrolna wykazuje . znaczny pro¬ centowy wizrost Utrzymania plodu, inatoimiaist porównanie dzialania indometacyiny i jej komp¬ leksu nie wykazuje duzych róznic aktywnosci.Badania farmakologiczne. Badanie farmakolo¬ giczne aktywnosci przeciwzapaiLnej.Badany zwiazek: kompleks pncyklodekstryny z indometaicyna w stosunku molowym 2:1.Zwiazek odniesienia: indometacyna. iZwierzeta uzyte do badan: aktywnosc przeciw¬ zapalna badano na samicach szczura pochodzacych ze szczepu CFY; 10—10 zwierzat stosowano do zbadania kazdej substancji we wszystkich daw¬ kach. Zwierzeta w wieku 4—5 tygodni o sredniej wadze 90—110 g uzyto na poczatku serii badan, przy czym dla kazdej serii brano grupe kontrolna liczaca 10 zwierzat.Leczenie: aktywnosc przeciwzapalna badano w tescie ostrym. Zwierzetom podawano badany zwia¬ zek i indornetacyne jako zwiazek odniesienia dou¬ stnie, w postaci zawiesiny w 1% metylocelulozie,117 208 pirizez sonde przelykowa. Zwierzetom leczonym i nielaczonyim podano podpodeszwowo 0,1 ml/zwie¬ rze 0,5% roztworu wywolujacego zapalenie kanra- geneim.Dawki: kompleks p-cyklodekstryna-iindomeitaicyna podawano w dawkach: 8,06—iiajlla—B4yl»—32,24 i 40,3 mg/kg, a indomeitacyne w daiwkach 1—2—3—4 i 5 mg/kg. Kompleks p-eyklodeksitryna-indometa- cyna zawieral 12,4°/o leku, czyli 1 nug indometa¬ cyny byl równowazny 8,06 mg kompleksu, i w celu lepszego porównania stosowano podane wyzej daw¬ ki. Grupa kontrolna otrzymala doustnie l°/o me- tyioceluloze.Badamie: aktywnosc parzeciiwzapalna badano na szczurach glodzonych 16 godzin.Leczenie: substancje przeciwzapalne podawano badanym zwierzetom doustnie, przy czym karra- genen wywolujacy zapalenie podawano podpo¬ deszwowo, a 1 ml letniej wody z kranu podano kazdemu zwierzeciu doustnie. W 3 godziny po podaniu leku zwierzeta likwidowano i oznaczano ciezar oddzielonych lap zwierzat traktowanych i nietraktowanych karragenem. Lapy oddzielano ponad sródreczem.Ocena: róznica ciezaru lap traktowanych i nie¬ traktowanych u tego samego zwierzecia zostala oznaczona po oddzieleniu ich od korpusu, przy czym za 100% uznano przyrost ciezaru u grupy kontrolnej, a wyniki uzyskane dla grupy leczo¬ nej porównywano z wynikami grupy kontrolnej.Aktywnosc przeciwzapalna w przypadku zwie¬ rzat leczonych róznymi dawkami kompleksu /?-cy- klodekstrynaindometacyna i indometacyny prze¬ liczono na wartosci procentowe. Otrzymane wy¬ niki przedstawia fig. 3 na rysunku.Z otrzymanych danych wynika, ze aktywnosci przeciwzapalne kompleksu ^-cyklodekstryna-indo- metacyna i indometacyny porównywane w sta¬ nie ostrego zapalenia nie wykazuja istotnych róznic. Aktywnosc przeciwzapalna wzrasta pro¬ porcjonalnie do stopnia przyrostu dawki, przy czym aktywnosc jest przesunieta w kierunku kompleksu. Wynika z tego, ze indometacyna jest lepiej absorbowana z kompleksu niz gdy jest po¬ dana w stanie wolnym.Badanie szybkosci z jaka zwiazek przestaje dzialac i czasu trwania jego aktywnosci. Badany zwiazek, substancja odniesienia, zwierzeta, lecze¬ nie, dawki i badania byly takie same jak opisa¬ ne powyzej. Róznice w postepowaniu beda wi¬ doczne z ponizszego opisu. W tej serii testów przeprowadzono nastepujace badania: 1. Jednoczesnie podawanie srodka przeciwzapal¬ nego z karragenem i ocena wyników w róznym czasie po podaniu leku, czyli po 3, 6, 24 i 28 godzinach. 2. Karragenen podawano 1, 2 lub 3 godziny po podaniu srodka przeciwzapalnego, a wyniki oce¬ niano po uplywie 3 godzin. Zwierzeta likwido¬ wano eterem i okreslano ciezar oddzielonych lap traktowanych i nietraktowanych karragenenem, przy czym lapy oddzielano ponad sródreczem.Ocena: wyliczono róznice ciezaru lap traktowa¬ nych i nietraktowanych u tego samego zwierze¬ cia, przy czym przyrost ciezaru grupy kontro!- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nej uznawano za 100°/o zapalenia i wyniki uzys¬ kane dla grupy zwierzat leczonych porównywano z grupa kontrolna. Aktywnosc przeciwzapalna wyrazano w procentach, a otrzymane wyniki na¬ niesiono na wykresy fig. 4 i fig. 5. 1. Jezeli srodek przeciwzapalny badany jest razem z karragenenem to z uzyskanych danych wynika, ze aktywnosc przeciwzapalna utrzymuje sie po 3 i 6 godzinach od podania karragenenu, natomiast po uplywie 24 i 48 godzin aktywnosc karragenenu sipada -tak dalece, ze uzyskane wyni¬ ki nie odpowiadaja juz rzeczywistosci. Zgodnie z uzyskanymi wynikami kompleks /?-cyklodekstry- na-indometacyna przeciwdziala stanowi zapalne¬ mu bardziej skutecznie niz indometacyna i jego aktywnosc prawie nie zmniejsza sie w ciagu 6 godzin po podaniu, natomiast w przypadku indo¬ metacyny zapalenie rozwija sie po uplywie 6 go¬ dzin zamiast zmniejszac sie (fig. 5). 2. Po uplywie 1, 2 i 3 godzin po podaniu srodka przeciwzapalnego zastosowano karrage¬ nen, a w 3 godziny pózniej dokonano oceny, któ¬ ra wykazala, ze aktywnosc przeciwzaipaiLna kom¬ pleksu ^-cyklodekstryna-indometacyna jest wyz¬ sza od aktywnosci indometacyny. Nachylenie linii (fig. 4) wskazuje, ze indometacyna wlaczona w kompleks dziala znacznie szybciej jako srodek przeciwzapalny niz indometacyna.Podsumowujac mozna stwierdzic, ze kompleks /?-cyklodekstryna-indometacyna dziala znacznie szybciej i przez dluzszy czas niz indometacyna.Badanie podostrej toksycznosci kompleksu (3-cyklodekstryna-indometacyna (test wrzodowy) na szczurach. Badanym zwiazkiem jest kompleks /7-eyklodekstryna-indoTnetacyna otrzymany we¬ dlug pnzyklaidiu I i .indomeitacyina jako substancja odniesienia.Zwierzeta: badanie podostrej toksycznosci pro¬ wadzono na zwierzetach plci zenskiej i meskiej pochodzacych ze szczepu CFY; 10—10 zwierzat traktowano kaizda substancja podajac ja zarówno osobnikom meskim jak i zenskim. Na poczatku badania zwierzeta mialy po 7 tygodni i wazyly 150—170 g. Zwierzeta trzymano w stalej tempe¬ raturze 22—24°C i przy stalej wilgotnosci wzgled¬ nej 45—50°/o. Podczas podawania badanej sub¬ stancji zwierzeta byly na standardowej diecie i pily wode zgodnie z potrzebami.Traktowanie: podostra toksycznosc badano w ciagu 4 godzin. Zwierzeta traktowano badanym zwiazkiem rano, przy czym badany zwiazek i substancje odniesienia podawano w postaci za^ wiesiny przygotowanej z Wo metyloceluloza przez sonde przelykowa. Zwierzeta kontrolne otrzymy¬ waly doustnie l°/o metyloceluloza. Przyrost wagi zwierzat i ich stan kliniczny rejestrowano w kaz¬ dym tygodniu badania.Dawki: i 1, Kontrolna: 1% zawiesina metylocelulozy w ilosci 0,2 ml/100 g, doustnie, 2. Zawiesina 40,3 mg/kg kompleksu /?-cyklo- dekstryna-indometacyna, doustnie. 3. Zawiesina 5,0 mg/kg indometacyny, doustnie.Obserwacje: zwierzeta traktowano przez 28 dni,117208 M 1. U 10% zwierzat plci meskiej z grupy trakto* wanej 1% metyloceluloza stwierdzono nadzerki. 2. 30% zwierzat pici meskiej z grupy trakto¬ wanej 40,3 mg/kg kompleksu padlo do 7 dmda a 30% zwierzat pici zenskiej padlo do 25 dnia. 3. 80% zwierzat plci meskiej z grupy trakto¬ wanej 5 mg/kg inctameitacyny padlo dio 14 cinia ai 60% zwiieirzait plci zenskiej padlo 2)1 cln-ia.Liczbe znalezionych owrzodzen i nadzerek u traktowanych zwierzat w poszczególnych gru¬ pach podano w tablicy I.Tablica I Grupa zwierzat kontrolna 40,3 mg/kg kompleksu cyklodekstryny z indometacyna 5,0 mg/kg indometacyny Wrzód osobnik me¬ ski 0/10 2/10 7/10 zen¬ ski 0/10 1/10 6/10 Nadzerka osobnik me¬ ski 1/10 4/10 9/10 zen¬ ski 0/10 4/10 7/10 Przyrost ciezaru ciala. W tablicy II zestawiono oznaczone co tydzien ciezary ciala. Z danych wy¬ nika, ze przyrost ciezaru ciala zwierzat plci zen¬ skiej i meskiej, które traktowano badanym zwiazkiem i zwiazkiem odniesienia nie rózni sie w istotnym stopniu od przyrostów ciezaru ciala zwierzat z grupy kontrolnych. Wartosci ciezaru ciala zwierzat plci zenskiej i meskiej traktowa¬ nych dawka 5 mg/kg indornetacyiny. daje praw¬ dziwy obraz tylko w ciagu trzech tygodni trakto¬ wania, poniewaz w czwartym tygodniu duzy pro¬ cent zwierzat padlo.Talblica II 'Sredni.'przyiroist oi-ej^airu ciala dg) Osobnik Meski kanitroila 40„,3 mg/kg kompleksu 5,0 mg/kg 'iodojme- itacyny Zenski kontrola 40J3 mg/kg komplelkisfu fyfi tog/kg iindome- taicymy Tydlzien 0 1152,5 161,0 164,5 154,5 164,5 161,3 1 1,96,5 206,2 210,7 183,0 190,5 182,0 2 3 | 240,5 253,8 212,5 209,0 212,0 177,5 276,5 303,6 287,5 222,0 212,0 206,5 4 300,5 339;,3 320,0 2141,0 _2t2fc,5 221,2 10 15 20 25 35 40 43 50 S5 60 63 Nastepujace badaniie wykazuje, ze. wytwarzanie koimplieitósu o stosunku moloiwyim ii al nie zmniej¬ sza sizkodtLiwych dlziialan- -utoocanyiGh iindomeitacy- _ny. 1(6 mg kompleksu ,o jsitolsuinku mollowym 1:1 oitrzymiSiiiiegioi w opLjaainy poprzednio sposób je,st identyczne iz 5 mg1 liinidomeitiaicyny, - Jako zwiazek odbuiespenia stosuje sie czysta imdometacyne. iZwiLeirzeta: badanie ptotdioisitanej ttioksyczuiosca pro¬ wadzono na: zwierzetach plci zenskiej i, meskiej pochodzacych, ze isizcizepu I^nig-Ewainis,, 10—10 zwierzat traktowano kazdym bladanym zwiazkiieim, ptrizy czym 'byly to izwienzejtlai plci zenskiej i me¬ skiej. Przeid iroizpoczejcieim badania zwierzeta mia¬ ly ipo 7 tygodni i. imiially Isreidmi ciieziar 140—jl|60 g.Zwierzeta trzymano w stalej 'fteirniperaltiuirze 22— 24°C i przy stalej wilgotnosci wizgledlnej 45^50% Podcizals badania zwierizeta byly ma standardowej diecie i pily wode w- miiaire poitrzelby.TiraktctWiainiie: badainie toksycznosci podostrej oibteijimiuje okres 4 tyigoldnii. iZwieirzetom podawano biadamy ziwiazek lo Itej samej porze dnia, ramo.Kompleks o stosunku molowym 1:: 1 i substancje odnie-s/iienia ipodiawano dousltniie w posltaci ziawie- siny w 1% nueltylocieilulozie przez siojnde [przely¬ kowa. Ziwierzeta z ©rupy kontrolnej otrzymywa- ly .1% oneityiocoludoze doustnie. Przyrost ciezaru i stan kliniczny zwierzat rejesforoiwainioi co tydzien podiczas badania.; iDiawki: li. Koinitroina: 1% metyloceluloza w dOlosci 0^2 ml/ /lOOjgi^doustnie 2. iZiajwiefcima kcmpleklsu: Lii w ilasci 16 mg/kg, diouisitmie ,3. Zawiesina iaidomieltacyny (w liloisdi 5 mg/kg, doiuisitimie. - 1 mg lindomeitacyny byl równowazny 3,2 mg kompleksu 1:1.Badanie: zwierzeta traktowano w opisany spo¬ sób 2)8. dni. W 20 dniu zwierzeta pozostale przy zyciu 'likwidowano eterem i wypreparowywano zo- lajdek i dwfuniajsitniiice. /ZtoiajdikL ii diwuinaisltnice zwie¬ rzat padlych pcldicizas traktowlaoiia preparowano równiez.W kazdym pirzypadJku blone sluzowa zoladka, woreczka zóilciowego i jielit biaidaino makroskopo¬ wo i okiresliamoi liczibe eiwelntluiakiych wirzodów i nadzerek.Wyniki badania: w tablicy liii podaino liczbe zwierzat padlych w grupach zwierzat traktowa¬ nych baidanym zwiazkiem w tablicy IV d. liczbe wirzodów znalezionych w kazdiej (grupie w odmie- sietntiu do Mcizby zwieirzat traktywarnych w grupie, (Przyrost ciezaru ciala oaniaczano w kazdym ty¬ godniu,. ale ze wzgledu ma wysoka smieirtelnosc zwierzat plci 'zenskiej ii meskiej którym jpoda- waino I16 mg/kg' kompleksu 1:1 i S mg/kg imdo- metacyny (uzyiskane wyniki miie odpowiadaja rze¬ czywistosci!.Objawy kliniczne: iriocizawiszy od .tnzectiieigo dnia traktowania u zwierzat, którym podawano 5 mg/kg inidlometacyiny i 16 nig/kig koimpleksu 1:1 wystapifly loibjiaiwy Eiwoioiieffiia; dddechu i depresji.Objawy te wystepowaly 'do cziaisu smiieircii zwie¬ rzat, czyli Odpowiednio dio 28 dnia opodaiwania bajdianych zwierzat.117 208 11 12 Talblica1 ani Simiecrtielnolsc Grupa kontrola 116 irug/kg kompleksu IM 5 mg/kg indometacyny Dzien 7 osobnik •meski 0/10 5/10 4/10 zenski III 14 olsdbniik meski 0/10 7i/10 i4/10 zenski 0/10 ,2/10 2/1,0 i21 osobnik meski o o o 1 zenski iii Q3 osobnik meski lii zenski iii iT-aibldwca XV (Wrzody i iniadlzerki Grupa.Kontrolna) 16 img/kig kom¬ pleksu 1:1 5 im@/kg indometacyny wiTiZody osobnik me¬ ski 0/10 9/10 8/10 zen¬ ski 0/10 9/10 7/10 nadzerki osobnik me¬ ski 3/10 ia/io 10/10 zen¬ ski •2/10 10/10 uaao Podsumowanie: 'u 9i0!°/o zwierzat iptoL zenskiej i meskie}} traktowanych 116 intg/kg kompleksu ^-cykl^delksltryne-dinidioimeitiaicyniai 1^1 znaleziono wrzód. U 80°/o zwierzat iplcd mejslkiiej traktowanych 5 rng/lkg1 dndiornetaicyny i. u 7i0% (zwietrzajt plci zenskiej otrzymujacych te sama dawke indome- tacyny znalleziono wrzód.Jak wyindika z przeiprowadzonych badan sizko- diiwe idziiailainiie uboczne inloimeitacyny wzrasta w przypadku uzycia jej w postaci kompleksu 1:1. Korzystne* dzialanie^ hamowania tworzenia sie owrzodzen wykazuje jedynie- koaniplekis. 2:1.Nastepujace przyklady ilustruja dokladniej sfeEEisgolowie cechy wyniadaizfcu.IPrzykliad I. W lilO |ml wody rozpuszcza sie 11,35 g {0,0)1 mola) i/^cylklodeklsltryny ii do tego nasyconego iroatworiu woidneigo (dodaje isie roztwór 1,718 g indoimetacyiny w 120 ml acettomiu, co w.prze¬ liczeniu odpowiada 8 molomi ^-cyfclodekstryny na 1 miOil itndometacyniy, Imiieszajac icailGisc w ^tem¬ peraturze 70°C. Miefslzamiine reakeyljna chlodzi sie 6 gicdiaim, a nastepnie 1(2 godzim przechowuje sie w 'lodówce. Pio ochlodlzemiiiu {wydzijela tsiie bialy, krystafczny Osad, który odisacizia sie, ptnzerciywa zimnym acetonem lub eterem i suszy pieciotlen¬ kiem folstforu. Zawartosc indioimieltacyny w kom¬ pleksie ozmacizia sii*e przez rozfpusJzczenie krysta¬ licznego produktu w wodzie iprzy lagodnym ogrze¬ waniu i rozliozeniiie koimjplelksiu lallkoholem. .Sub* stanieje te poddaje sie fojtomietriili przy 320 mm.Zawartosc liniotamieltacyny w kompfljeksiije wynosi 14% a stoisituusk molowy ,/z^cyklodekstryina: dndo- metacyna — il^4t6. iWlMma w uUtrlafiiiolecie tiado- metacyny uwolnionej z kompleksu i oryginalnej indiometacyiny sa iMienityicizne, 25 Przyklad II. iPo zzelowaniu w temperaturze 120°C zawielsiine 30% slkroibi chlodzi sie_ do tern- peratury 80°C, dlodaije sie 0,2% wagowych alfa- -aniylazy d mieszanine ozesciilow© hydrolizuje sie wstepnie w ciagu 2l0 imiinut. Hydrolizat wyjalawia sie i: ipo ochlodzeniu do temperatury 50°C dodaje siiie 5 jieidinoisftek/g enzymu skrobiowego cyklo- dekstryny-trans-tglukozylazy, a po upilywie 4 godzin 5°/o objetosciowych Itodiueniij Konwersija trwa 2;—7 dni i otrzymuje sile optymalna wydajnosc cyklodekstryny. Ptoldukt konwersji irozciencza sie woida do dwukrotnej objejtoscii, zagioltowiuje sie w celu zdezaktywowania enzymu i w temperatu¬ rze 70°C dodajje sie 5G0/o objetosciowych 9i0% eta¬ nolu. Otrzymana zawiesine, chlodzi isie do Ibejmpe- 30 ratury 40°C i saicizy. ,Do przeisaczlu dodaje sie acetonowy roztwór indoimeitacyny uwzgledniajac, ze okolo 700/o suoheij siuibstainciji sklada islie z /?- -cyklodeksltryny. Kompleks ,/?-cyklodekstryny z indomeltaicyna krystalizuje podczas mdeiszania i poiwolnegb chlodzenia w ciagiu 6 godzin d po przechowywaniu w ciagu 24 godzin w itempera- tuirze 0°C iKoImpileks jest w zasadzie identyczny z koimiplekseim otrzymianym w przykladzie I.Róznica poilegia na 'tym, ze zawiera en 5—i10°/q substancji! róznych od ^-cyklojdeksltryny, w odnie- sienilu do siuichej masy, takich jak czesciowo a-idekstiryinia^ a cizesciiowo liniowe dieksitryny. iSklad- niki ite nie zaklócaja jednak uzyitecznosci, otrzy- maniego iiroduktu, a zaltem dalsze oczyszczania nie jelsit Ikoiniecjzne. Tylko indoimetacyinie, która nie zostala wlaczona w kompleks nalezy usunac przez plankanie iroz;puszczalniik:ieni organicznym w sposób opisany w przykladzie I. iProdnkit zar wiera równiez w tym przypadku 14i°/o indometa- 50 cyny.Fakt tworzenia sie kompleksu lUidowodniono dokonjujac nastepujacych ojbse.rwacji.Badania rozpuszczalnosci. Zairówno indometacy- na jak i jej komiplekis z cyklodekstryna o sto¬ sunku molowym 12al sa ipraktyczinie nie rozpusz¬ czalne w oroztworach o wartosci pH — 2. \Przy wartosci pH — 4 roz^puiszczalinoisc kompleksu p-rze- wyzsjzja o 33'%, ,przy [pH —/i6 iprzewy^siza o lil'2%, przy pH — 7 przelwyizsiza o 2l2l3|0/o ia pnzy ipH — 8 przewyasiza o przeszlo il0!G0l0/o roizjpuszczalnosc indomeitacyny.Metoda chromatografii cienkowarstwowej udo¬ wodniono, ze w takich okolicznosciach indometa- cyna nie ulega rozkladowi. Istotna róznica poja- 33 40 45 55 65117 208 13 14 wia sie w widmie w podczerwieni indometacyny, P-cyklodekstryny i kompleksu inkluzyjnego indo¬ metacyny z cyklodekstryna w stosunku molowym J2;l, gdyz pasano 16)118 nar-1 c.hair.ak|teirysityiczine dila gruipy p-chloroarylowej znika w kompleksie. * Wykres rentgenograficzny dyfrakcji promieni rentgenowskich przez proszek wykazuje, ze cha¬ rakterystyczny dla cyklodekstryny intensywny pik pojawiajacy sie zwykle przy 2oo=10,0° jest dla kompleksu przesuniety do 2i °o = 109'5o. Wedlug io artykulu w Chem. Phartm. Buli., 23, 3062 (1975) wykres dyfrakcji promieni rentgenowskich miesza¬ niny cyModekstryny z indometacyna otrzymanej przez liofilizacje nie wykazuje zadnych istotnych cech charakterystycznych. 1S Badania dyfuzji. Komore dyfuzyjna podzielono na dwie czesci membrana pólprzepiuszczalna. Jedna polowe komory napelniono indometacyna w roz¬ tworze buforowym o wartosci pH — 7, a druga czystym buforem. Po 4 godzinach w temperaturze *° pokojowej indometacyna ulegla podzialowi pomie¬ dzy obie czesci komory dyfuzyjnej w stosunku 50°/oi: 50°/o, czyli zrównanie stezen bylo zakonczone.Gdy jedna polowe komory napelniono buforowym roztworem indometacyny a druga roztworem P-cy- » klodekstryny w takim samym buforze, to po 4 go¬ dzinach bylo wiecej indometacyny po stronie roz¬ tworu P-cyklodekstryny niz po stronie roztworu kidomeitacyiny, ozyili cykUodefesitirymy „pompowala" czesc indometacyny na skutek tworzenia komp- 30 leksu. Gdy na poczatku doswiadczenia po jednej stronie membrany umieszczono roztwór kompleksu |3-cyklodekstryny: indometacyny = 2:1 a po dru¬ giej czysty roztwór buforowy, to po uplywie 4 go¬ dzin ponad 70% indometacyny znalazlo sie tam 35 gdzie bylo umieszczona na poczatku doswiadczenia, a równowaga zostala osiagnieta tylko w przybli¬ zeniu, w czasie dluzszym niz 10 godzin.Badania skrecalnosci optycznej dyspersji. Cyklo¬ dekstryna nie wykazuje absorpcji promieni ultra- 40 fioletowych, natomiast wykazuje skrecalnosc op¬ tyczna a indometacyna absorbuje ultrafiolet a nie wykazuje skrecalnosci optycznej, poniewaz nie za¬ wiera zadnego asymetrycznego atomu wegla. Kom¬ pleks o stosunku molowym 2: li wykazuje skrecal- n nosc optyczna i absorpcje ultrafioletu i dlatego pojawiaja sie efekty Cottona w strefie oryginal¬ nych pasm absorpcji.Dichroizm kolowy widma dowodzi, ze nawet w roztworze 10-4 molarnym 10—20|°/o skladników so¬ wystepuje w stanie zwiazanym, czyli ze kompleks jest raczej trwaly.Badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Chromatografie wykonuje sie na warstwie silika- gel G, stosujac jako uklad rozwijajacy mieszanine 55 chloroformu, etanolu i acetonu w stosunku 98 :1,5 : 0,5. Rozwiniety chroimatogram spryskuje sie 1 g p-dwumetyloaminobenzaldehydu + 50 ml 3©% kwasu solnego + 50 ml etanolu i po ogrza¬ niu do temperatury 50°C uzyskuje sie wartosc Rf indometacyny 0,92 a wartosc Rf kompleksu indo- metacyna-eyklodekisitryna w stosunku molowym 2 : 1 tylko 0,10.Okreslenie wartosci pKa. W mieszaninie wody i etanolu w stosunku 1 : 1 rozpuszcza sie w tempe¬ raturze 25°C 0,1 mola/litr chlorku potasu i 10~* mola/litr indometacyny i kompleks cyklodekstryny z indometacyna w stosunku molowym 1 :1 komp¬ leks cyklodekstryny z indometacyna w stosunku molowym 2:1. Roztwory miareczkuje sie wodoro¬ tlenkiem sodu stosujac elektrode szklana i oznacza sie wartosci pK. pK indometacyny = 5^30, dK kom¬ pleksu w stosunku molowym 1:1 = 5,43, czyli praktycznie tyle samo co pK indometacyny, nato¬ miast pK kompleksu; w stosunku molowym 2': 1 = = 5,54.Wynik ten dowodzi bezposrednio, ze w komplek¬ sie o stosunku molowym 1 :1 pierscien cyklodek¬ stryny znajduje sie wzglednie dalej od grupy kar¬ boksylowej, czyli przy grupie p-chlorofenylowej, natomiast w kompleksie o stosunku molowym 2:1 obie czesci czasteczki indometacyny wlaczone sa do kompleksu i dlatego wartosc pKa wzrasta, czyli maleje charakter kwasowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kompleksów in- kluzyjnych cyklodekstryny i indometacyny, w sto¬ sunku molowym okolo 2:1, znamienny tym, ze okolo 2 mole a-albo 0-cyklodekstryny poddaje sie reakcji z okolo 1 molem indometacyny podczas ogrzewania, w obecnosci rozpuszczalnika organicz¬ nego rozpuszczajacego indometacyne a nie tworza¬ cego z cyklodekstryna trwalego kompleksu, i od¬ dziela sie powstaly kompleks. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—100°C, korzysitinie w tempeirartminze 60^h80°C 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie alkanol o 1—3 atomach wegla, keton lub eter. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie metanol, etanol, aceton, eter etylowy lub czte- rowodorofuran. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodny roztwór cyklodekstryny poddaje sie reak¬ cji z roztworem indometacyny w rozpuszczalniku organicznym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze powstaly kompleks cyklodekstryny — indometacy¬ na w stosunku molowym 2:1 wydziela sie przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej.117 208 ^ J* AKTYWNOSC so go¬ le-J POZIOM WE KRWI iND[yug/tol]J 30- 80- 10 J 0 J •i 0 l°\ r\ -*- V —P- © -IL- 8 ©***¦ —t- © • -*- —*- • —CD-INO • -4-INO —* ^ e » a 6 « WCZAS CZYNNIK PRZECIWZAPALNY 40. 30' £&¦ 10' CD-IND S W CZAS FigA AKTYWNOSC I %- 40- SO- 10- U" I •^..^^ 5 ^^-CD-!KD \« [h) CZAS roi.s 5 (mg/l* ] DAWKA 'UZGraf. Z-d Nr f2 — 959/8(3 90 egz, A-4 Cena ICO zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kompleksów in- kluzyjnych cyklodekstryny i indometacyny, w sto¬ sunku molowym okolo 2:1, znamienny tym, ze okolo 2 mole a-albo 0-cyklodekstryny poddaje sie reakcji z okolo 1 molem indometacyny podczas ogrzewania, w obecnosci rozpuszczalnika organicz¬ nego rozpuszczajacego indometacyne a nie tworza¬ cego z cyklodekstryna trwalego kompleksu, i od¬ dziela sie powstaly kompleks.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—100°C, korzysitinie w tempeirartminze 60^h80°C
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie alkanol o 1—3 atomach wegla, keton lub eter.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie metanol, etanol, aceton, eter etylowy lub czte- rowodorofuran.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodny roztwór cyklodekstryny poddaje sie reak¬ cji z roztworem indometacyny w rozpuszczalniku organicznym.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze powstaly kompleks cyklodekstryny — indometacy¬ na w stosunku molowym 2:1 wydziela sie przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej.117 208 ^ J* AKTYWNOSC so go¬ le-J POZIOM WE KRWI iND[yug/tol]J 30- 80- 10 J 0 J •i 0 l°\ r\ -*- V —P- © -IL- 8 © PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78CI1803A HU176215B (en) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL213015A1 PL213015A1 (pl) | 1979-12-17 |
| PL117208B1 true PL117208B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10994689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979213015A PL117208B1 (en) | 1978-01-27 | 1979-01-26 | Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4228160A (pl) |
| JP (1) | JPS54117018A (pl) |
| AT (1) | AT360554B (pl) |
| AU (1) | AU518750B2 (pl) |
| BE (1) | BE873725A (pl) |
| CA (1) | CA1119115A (pl) |
| CH (1) | CH638819A5 (pl) |
| CS (1) | CS207742B2 (pl) |
| DD (1) | DD141312A1 (pl) |
| DE (1) | DE2902297A1 (pl) |
| DK (1) | DK154977C (pl) |
| ES (1) | ES477181A1 (pl) |
| FI (1) | FI65441C (pl) |
| FR (1) | FR2415631A1 (pl) |
| GB (1) | GB2016499B (pl) |
| HU (1) | HU176215B (pl) |
| IL (1) | IL56309A (pl) |
| IT (1) | IT1118282B (pl) |
| NL (1) | NL7808792A (pl) |
| NO (1) | NO146637C (pl) |
| PL (1) | PL117208B1 (pl) |
| SE (1) | SE445353B (pl) |
| SU (1) | SU915807A3 (pl) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2606074A (en) * | 1946-08-21 | 1952-08-05 | Edward H Ackermann | Air distributing nozzle |
| US4352793A (en) * | 1979-04-26 | 1982-10-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin |
| DE2947742C2 (de) * | 1979-11-27 | 1986-04-03 | Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg | Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin |
| HU184066B (en) * | 1979-12-28 | 1984-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Plant growth regulating substance and process for preparing such compound |
| HU181733B (en) * | 1980-08-07 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base |
| HU182217B (en) * | 1980-10-17 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids |
| JPS5830032B2 (ja) * | 1981-02-18 | 1983-06-27 | 呉羽化学工業株式会社 | ビフイダス菌の増殖剤 |
| HU183430B (en) * | 1981-05-12 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride |
| JPS58177949A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ランカシジン群抗生物質包接化合物 |
| US4425336A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-10 | Key Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes |
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| HU190818B (en) * | 1982-11-09 | 1986-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| US4502930A (en) * | 1983-06-27 | 1985-03-05 | Agency Of Industrial Science & Technology | Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound |
| JPS6025967A (ja) * | 1983-07-21 | 1985-02-08 | Eisai Co Ltd | トリパミド包接化合物 |
| US4675395A (en) * | 1984-03-14 | 1987-06-23 | Seiwa Technological Laboratories Limited | Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation |
| JPS60202115A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-12 | Ichiro Shibauchi | エポキシ樹脂用硬化剤 |
| DE3427787A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
| YU43290B (en) * | 1986-11-13 | 1989-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| US4885275A (en) * | 1987-10-15 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| SI8810082A8 (en) * | 1988-01-18 | 1995-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine |
| DE3809808A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Hexal Pharma Gmbh & Co Kg | Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| CA2013485C (en) * | 1990-03-06 | 1997-04-22 | John Michael Gardlik | Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes |
| US5139687A (en) * | 1990-05-09 | 1992-08-18 | The Proctor & Gamble Company | Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes |
| US5246611A (en) * | 1990-05-09 | 1993-09-21 | The Procter & Gamble Company | Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes |
| US5384186A (en) * | 1990-05-09 | 1995-01-24 | The Proctor & Gamble Company | Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes |
| JPH07583B2 (ja) * | 1990-11-21 | 1995-01-11 | 北海道糖業株式会社 | 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物 |
| US5321014A (en) * | 1991-06-28 | 1994-06-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5403828A (en) * | 1992-08-13 | 1995-04-04 | American Maize-Products Company | Purification of cyclodextrin complexes |
| BR9507768A (pt) * | 1994-05-27 | 1997-09-02 | Farmarc Nederland Bv | Composição farmacêutica |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5744154A (en) * | 1995-09-06 | 1998-04-28 | Laboratoire Chauvin S.A. | Ready-to-use indomethacin-based eye lotion |
| US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| US5942501A (en) * | 1996-08-16 | 1999-08-24 | Collaborative Laboratories, Inc. | Cyclodextrin derivative complex |
| US6287603B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-09-11 | Nestec S.A. | Cyclodextrin flavor delivery systems |
| US20020176842A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-11-28 | Lyn Hughes | Extended release of active ingredients |
| KR100473716B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2005-03-08 | 주식회사 참 존 | 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법 |
| MX2007015862A (es) * | 2005-06-13 | 2008-02-22 | Cargill Inc | Complejos de inclusion de ciclodextrina y metodos para preparar los mismos. |
| RU2008101417A (ru) * | 2005-06-13 | 2009-07-20 | Карджилл Инкорпорейтед (Us) | Комплексы включения циклодекстрина и способы их получения |
| US20070010478A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
| US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070009532A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
| EP2027136A4 (en) * | 2006-06-13 | 2011-08-03 | Cargill Inc | Large part cyclicxtrin inclusion complexes and method for their preparation |
| EP2049083A2 (en) * | 2006-12-27 | 2009-04-22 | Cargill, Incorporated | Stabilisation by preparing cyclodextrin inclusion complexes |
| US20080283693A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Evans Michael J F | Propulsion apparatus and system |
| JPWO2009144927A1 (ja) * | 2008-05-27 | 2011-10-06 | 富士フイルム株式会社 | 薬剤含有組成物 |
| FR2989001B1 (fr) * | 2012-04-06 | 2017-07-21 | Centre Nat Rech Scient | Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine |
| CN108883125B (zh) | 2016-02-04 | 2022-08-09 | 西泽普研究与发展有限责任公司 | 受控释放和层状的环糊精包合物媒介物 |
| CN107158403B (zh) * | 2017-05-18 | 2020-09-08 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途 |
| CN107184989B (zh) * | 2017-05-18 | 2020-09-08 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2959580A (en) * | 1956-10-17 | 1960-11-08 | Univ Minnesota | Formation of inclusion compounds |
| US3061444A (en) * | 1960-10-07 | 1962-10-30 | Gen Foods Corp | Inclusion compounds incorporating edible juice constituents |
| DE1620030B1 (de) | 1961-03-22 | 1970-03-05 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen |
| US4054736A (en) * | 1970-06-10 | 1977-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin |
-
1978
- 1978-01-27 HU HU78CI1803A patent/HU176215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 NL NL7808792A patent/NL7808792A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-26 IL IL56309A patent/IL56309A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-11 IT IT67050/79A patent/IT1118282B/it active
- 1979-01-18 SE SE7900479A patent/SE445353B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 CS CS79445A patent/CS207742B2/cs unknown
- 1979-01-22 DE DE19792902297 patent/DE2902297A1/de active Granted
- 1979-01-22 FI FI790198A patent/FI65441C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 US US06/006,185 patent/US4228160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-24 FR FR7901796A patent/FR2415631A1/fr active Granted
- 1979-01-25 GB GB7902710A patent/GB2016499B/en not_active Expired
- 1979-01-25 JP JP765679A patent/JPS54117018A/ja active Pending
- 1979-01-25 DD DD79210634A patent/DD141312A1/de unknown
- 1979-01-25 AU AU43671/79A patent/AU518750B2/en not_active Ceased
- 1979-01-26 BE BE193088A patent/BE873725A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-26 CA CA000320353A patent/CA1119115A/en not_active Expired
- 1979-01-26 PL PL1979213015A patent/PL117208B1/pl unknown
- 1979-01-26 ES ES477181A patent/ES477181A1/es not_active Expired
- 1979-01-26 AT AT59179A patent/AT360554B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-26 DK DK035079A patent/DK154977C/da active
- 1979-01-26 SU SU792718201A patent/SU915807A3/ru active
- 1979-01-26 CH CH81779A patent/CH638819A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-26 NO NO790261A patent/NO146637C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL213015A1 (pl) | 1979-12-17 |
| AU518750B2 (en) | 1981-10-15 |
| NO790261L (no) | 1979-07-30 |
| DE2902297C2 (pl) | 1989-02-09 |
| CS207742B2 (en) | 1981-08-31 |
| GB2016499B (en) | 1982-07-28 |
| JPS54117018A (en) | 1979-09-11 |
| IT7967050A0 (it) | 1979-01-11 |
| SE7900479L (sv) | 1979-07-28 |
| CH638819A5 (de) | 1983-10-14 |
| NO146637B (no) | 1982-08-02 |
| AU4367179A (en) | 1979-08-02 |
| DD141312A1 (de) | 1980-04-23 |
| IT1118282B (it) | 1986-02-24 |
| DE2902297A1 (de) | 1979-08-02 |
| FR2415631A1 (fr) | 1979-08-24 |
| CA1119115A (en) | 1982-03-02 |
| DK35079A (da) | 1979-07-28 |
| FI790198A (fi) | 1979-07-28 |
| FI65441C (fi) | 1984-05-10 |
| FR2415631B1 (pl) | 1981-12-24 |
| GB2016499A (en) | 1979-09-26 |
| DK154977B (da) | 1989-01-16 |
| DK154977C (da) | 1989-06-12 |
| IL56309A (en) | 1981-09-13 |
| SE445353B (sv) | 1986-06-16 |
| ATA59179A (de) | 1980-06-15 |
| AT360554B (de) | 1981-01-26 |
| ES477181A1 (es) | 1979-10-16 |
| HU176215B (en) | 1981-01-28 |
| FI65441B (fi) | 1984-01-31 |
| NO146637C (no) | 1982-11-10 |
| US4228160A (en) | 1980-10-14 |
| BE873725A (fr) | 1979-05-16 |
| SU915807A3 (en) | 1982-03-23 |
| NL7808792A (nl) | 1979-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL117208B1 (en) | Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina | |
| TW436288B (en) | Pharmaceutical composition of lanthanum carbonate hydrates for hyperphosphataemia treatment | |
| AU736555B2 (en) | A composition comprising a crystallographically stable, amphorous cephalosporin and processes for the preparation thereof | |
| JPS5837284B2 (ja) | セイヤクソセイブツノセイホウ | |
| CN101663328A (zh) | 用于制备具有高纯度的多糖二醛的方法 | |
| CA1158159A (en) | Hydroxyalkyl starch drug carrier | |
| CS254958B2 (en) | Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid's sesquihydrate preparation | |
| JP2001503457A (ja) | 食物ホスフェート又はオキサレート吸収を低下させるための水溶性ポリマー | |
| CN109602914B (zh) | 维生素b2修饰的铁基纳米酶及其制备方法和应用 | |
| US2697059A (en) | Hydroxy aromatic carboxylate-resin adsorption composition | |
| EP0338092A1 (en) | Anti-hiv agent | |
| CZ20011998A3 (cs) | Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby | |
| US7482486B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate | |
| US5324717A (en) | Therapeutical composition comprising hydrolyzed carboxylalkyl cellulose | |
| EP2107072A1 (en) | Sodium absorption inhibitor, potassium absorption inhibitor, phosphorus absorption inhibitor and preventive agent, therapeutic agent and food containing the same | |
| CA2055682A1 (en) | Complexes containing s(+) phenyl alkane acids and -hydroxyalkane acids | |
| US4918175A (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| JPS6230999B2 (pl) | ||
| JPH05310571A (ja) | 非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物 | |
| JPS6322803A (ja) | 薬理活性を持つジビニルエ−テル‐無水マレイン酸共重合体の製造方法 | |
| KR810000112B1 (ko) | 신규의 알루미늄 화합물의 제조방법 | |
| JPH01316324A (ja) | コレステロール低下剤 | |
| BG60582B1 (bg) | метод за получаване на соли на алкални и алкалоземни метали на dl-аспаргиновата киселина | |
| JP2009114261A (ja) | 尿毒症改善薬、および尿毒症改善用食品 | |
| JPH03172302A (ja) | 新規硫酸エステル化合物 |