HU176215B - Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 - Google Patents

Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 Download PDF

Info

Publication number
HU176215B
HU176215B HU78CI1803A HUCI001803A HU176215B HU 176215 B HU176215 B HU 176215B HU 78CI1803 A HU78CI1803 A HU 78CI1803A HU CI001803 A HUCI001803 A HU CI001803A HU 176215 B HU176215 B HU 176215B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indomethacin
cyclodextrin
complex
animals
inclusion complex
Prior art date
Application number
HU78CI1803A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Agoston David
Sandor Virag
Gyula Sebesteny
Attila Mandi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU78CI1803A priority Critical patent/HU176215B/hu
Priority to NL7808792A priority patent/NL7808792A/xx
Priority to IL56309A priority patent/IL56309A/xx
Priority to IT67050/79A priority patent/IT1118282B/it
Priority to SE7900479A priority patent/SE445353B/sv
Priority to CS79445A priority patent/CS207742B2/cs
Priority to FI790198A priority patent/FI65441C/fi
Priority to DE19792902297 priority patent/DE2902297A1/de
Priority to FR7901796A priority patent/FR2415631A1/fr
Priority to US06/006,185 priority patent/US4228160A/en
Priority to AU43671/79A priority patent/AU518750B2/en
Priority to JP765679A priority patent/JPS54117018A/ja
Priority to GB7902710A priority patent/GB2016499B/en
Priority to DD79210634A priority patent/DD141312A1/de
Priority to PL1979213015A priority patent/PL117208B1/pl
Priority to ES477181A priority patent/ES477181A1/es
Priority to NO790261A priority patent/NO146637C/no
Priority to AT59179A priority patent/AT360554B/de
Priority to CA000320353A priority patent/CA1119115A/en
Priority to SU792718201A priority patent/SU915807A3/ru
Priority to CH81779A priority patent/CH638819A5/de
Priority to BE193088A priority patent/BE873725A/xx
Priority to DK035079A priority patent/DK154977C/da
Publication of HU176215B publication Critical patent/HU176215B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 1-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav (a továbbiakban indometacin) ciklodextrinnel képezett új, mintegy 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin arányú zárványkomplexének ' előállítására.
Ismeretes, hogy az indometacin erős gyulladásgátló és terhességvédő hatással rendelkezik, és ezért a gyógyászatban széleskörű felhasználásra kerülhetne. Hátrányos, és eddig ki nem küszöbölt mellékhatása, az erős ulcus-képző hatása azonban mindezideig akadályozta ezen vegyület széleskörű felhasználását (997 638 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás).
Kézenfekvőnek látszott enteroszolvens készítmények formájában alkalmazni a hatóanyagot, amely így elkerülte a gyomorfallal való érintkezést. Az ilyen készítmények sem jelentenek azonban megnyugtató megoldást, mivel ezeknél viszonylag hosszú idő telik el a gyógyszer bevétele és a hatóanyag felszabadulásának megkezdődése között, hiszen arra csak akkor kerülhet sor, amikor a készítmény túljutott a gyomron, és az enteroszolvens bevonat feloldódott már.
Ugyancsak nem hozta meg a kívánt eredményt az indometacin származékainak alkalmazása sem. Ezek vagy nem mutattak kellő hatásosságot, vagy toxocitásuk volt nagyobb az indometacinénál.
Ismeretes, hogy a ciklodextrinek megfelelő méretű és polaritású más molekulákkal zárványkomplexeket képesek képezni [J. Phar. Sci., 64, 1585.
(1975)]. A ciklodextrinek legismertebb képviselői az á- és a β-ciklodextrin.
A ciklodextrinek és az indometacin közötti kölcsönhatást vizsgálva [Chem. Pharm. Bull., 23, 5 1205. (1975)] megfigyelték azt, hogy vizes oldatban növelve a ciklodextrin koncentrációját, növekszik az indometacin oldékonysága is. Az eredeti 3,5 x 10-4 mól/liter oldékonyságról (35 °C-on) 9,8 x 10~4 mól/liter-re tudták növelni az oldékony10 ságot, tehát az oldékonyságfokozó hatás 2,8-szeres. Leírták azt, hogy vizes oldatban a glükóz jelenlétében az indometacin gyorsan hidrolizál, ά-ciklodextrin jelenlétében lassan, a β-ciklodextrin pedig gátolja a hidrolízist.
Kurozumi, Nambu és Nagai [Chem. Pharm. Bull., 23, 3062, (1975)] megkísérelték előállítani a ciklodextrin-indometacin komplexet. Az egyik kipróbált módszer szerint 100 ml 10-3 mólos ciklodextrin oldatot 20 ml 3 x 10~3 mólos éteres indo20 metacin oldattal szobahőmérsékleten 24 órán keresztül rázatták, majd 2°C-ra lehűtve kristályosították a terméket. A kivált termék azonban egyáltalán nem tartalmazott índometacint, hanem tiszta ű-ciklodextrin volt. Ezt az említett közleményben azzal magyarázták, hogy a β-ciklodextrin üregátmérője csak 7-8 A, ugyanakkor az indometacin molekulaátmérője 8,5 A, tehát túl nagy ahhoz, hogy beépülhessen a β-ciklodextrin üregébe.
Megkísérelték a komplex előállítását liofüezéssel 30 is. Az índometacint 28%-os vizes ammónium-hidr oxid segítségével ammónium-sóvá alakították, ily módon oldották fel vízben, majd ehhez ekvimoláris mennyiségű 0-ciklodextrint adtak vizes oldat formájában, az elegyet fagyasztották és liofílezték. A kapott termékben - keverék alakjában — mind a kiindulási indometacin, mind a ciklodextrin menynyisége benne volt, tehát a mólarány gyakorlatilag 1 :1 volt (a közleményben megadott indometacin-CD mólarány 0,92 :1).
Annak az igazolására, hogy az 1 :1 mólarányú keverék tulajdonképpen komplex, röntgendiffrakciós pordiagramokra hivatkoznak, melyeket azonban nem közöltek. A közleményben megadják az ibufenac (p-izobutil-fenilecetsav) kristályosítással, illetve lioftlezéssel előállított komplexének röntgendiffrakciós pordiagramjait, és ebből is megállapítható, hogy a liofilezett β-ciklodextrin, valamint a liofilezett ibufenac-p-ciklodextrin komplex pordiagramja gyakorlatilag azonos, az amorf állapotnak megfelelő. Általánosan ismert tény, hogy liofilezéssel amorf porokat lehet kapni, amelyek röntgendiffrakciós porfelvétel technikával nem mutatnak szignifikáns jellemzőket. Takeo és Kuge [Agric. Bioi. Chem., 34, 1787 (1970)] ugyancsak közlik, hogy a β-ciklodextrin zárványkomplexek vízmentesre szárított állapotban teljesen függetlenül attól, hogy milyen vendégmolekulával képeztek komplexet, azonos és egymástól nem különböző röntgendiffrakciós pordiagramokat eredményeztek. A röntgendiffrakciós adatokkal tehát liofilezett anyagok esetében nem lehet megállapítani a komplexképzés tényét.
A hivatkozott cikkben tehát nem indometacin-ciklodextrin komplex előállítását írták le, hanem az indometacin ammónium sójának a ciklodextrinnel képezett fizikai keverékét nyerték termékként. Tapasztalataink szerint az indometacinnak a sói nem vihetők ciklodextrin zárványkomplexbe, ahhoz túlzottan ionosnak, tehát hidrofilnek bizonyulnak.
Az említett japán szerzők tehát az 1 :1 mólarányú komplex előállítását tűzték ki célul, de ezt sem sikerült előállítaniuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az 'indometacin a várakozással ellentétben ciklodextrin zárványkomplexbe vihető, ha meleg, vizes ciklodextrin-oldatba az indometacin vízzel elegyedő, vagy vízzel korlátozottan elegyedő és ciklodextrinnel komplexet nem képező, vagy vízzel nem elegyedő, ciklodextrinnel komplexet nem képező és a reakcióelegyből könnyen eltávolítható szerves oldószeres oldatát adjuk, majd a keveréket lehűtjük Ekkor a reakcióelegyből a bemért ciklodextrin-indometacin aránynak megfelelően 1 :1 vagy 2:1 arányú komplex vagy ezen komplexek keveréke válik ki kristályos csapadék alakjában.
Az indometacin a ciklodextrin zárványkomplexképzés szempontjából bifunkciós vegyületnek tekinthető, ugyanis a molekula egyik része, a p-klórfenilcsoport Önmagában képes beépülni a ciklodextrin üregébe, míg a molekula másik része, a karboxilcsoportot tartalmazó rész, egy másik ciklodextrin üregébe épül bele. Az ennek megfelelő komplex összetételét sematikusan az l.ábra szemlélteti, ahol az üreges korongok az ábra alján feltüntetett, például β-ciklodextrin gyűrűt szimbo lizálják. A szintén előállítható 1 :1 arányú komplexben csak a p-klórfenilcsoport van komplexbe zárva.
A kétféle komplex létezését az indometacin savas disszociációs állandójának mérésével a kétféle komplexben kísérleti úton is igazoltuk. A 2:1 arányú ciklodextrin-indometacin komplexben az indometacin savas disszociációs állandója szignifikánsan csökken (azaz a disszociációs exponens, a pKa értéke megnövekszik), ami a savas karakter gyengülését jelzi.
Az indometacin ciklodextrin zárványkomplexeinek farmakológiai vizsgálata azt a meglepő' eredményt szolgáltatta, hogy addig amíg az 1 :1 arányú komplexnél az ulcus-képző mellékhatás gyakorlatilag változatlanul fennáll, a 2:1 arányú komplex változatlan gyulladáscsökkentő hatás mellett jelentősen kisebb mértékben mutatja ezt a káros mellékhatást. Ily módon tehát sikerült megoldanunk az indometacin káros mellékhatásának csökkentését.
A találmány szerint a közel 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplexet úgy állítjuk elő, hogy ciklodextrin meleg vizes oldatát 1 mól ciklodextrinre számolva 0,49—0,51 mól indometacin vízzel elegyedő vagy vízzel korlátozottan vagy egyáltalán nem elegyedő, de ciklodextrinnel komplexet nem képező szerves oldószeres oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegy lehűlése után a kivált közel 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplexet elkülönítjük.
Szerves oldószerként különösen előnyösen használhatunk a találmány szerint: eljárásban 1—3 szénatomos alkanolokat, így például metanolt vagy etanolt, vagy ketonokat, így például acetont, vagy étereket, így például dietilétert vagy tetrahidrofuránt.
A reakciót 50 °C és 100°C közti hőmérsékleten, előnyösen 60—80 °C-on hajtjuk végre. A reakció csak melegítés közben végezhető el. A ciklodextrin üregében ugyanis hidrogénhíd kötésekkel rögzített vízmolekulák találhatók, és ezek kötésének felszakításához szükséges a melegítés. A reakció néhány óra alatt-lejátszódik. A képződött komplex a reakcióelegy lehűlésekor kiválik. A kiválást teljesebbé tehetjük a reakcióelegy hűtésével. A kivált komplex elkülönítése ülepítéssel, szűréssel, centrifugálással, stb. történhet. A „mintegy 2 :1 mólarány11 kifejezés azt jelenti, hogy a 2 :1 mólaránytól történő eltérés a + 10%-ot nem haladja meg, tehát a mólarány 2 :0,9-1,1.
Az ily módon előállított új ciklodextrin-indometacin zárványkomplexet a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok és kívánt esetben gyógyászati segédanyagok hozzáadásával gyógyászati felhasználásra alkalmas alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában, különösen tabletta vagy kapszula alakjában formulázhatjuk. A formulázás végrehajtásánál figyelembe veendő, hogy a zárványkomplex indometacin tartalma mintegy 15—20%. A zárványkomplex egyik komponense — a ciklodextrin — kedvező hordozó anyag. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a tabletta tömegének kiegészítésére további mennyiségű ciklodextrint használunk és így a biológiai közegben — a gyomorban - a komplexképzés egyensúlya még jelentősebb mértékben a kívánt irányba tolódik el, és ezért az ulcus-keltő hatás valószínűsége tovább csökken.
A napi dózis orális adagolás esetén (a zárványkomplex indometacin tartalmára számítva) előnyösen 25—200 mg/kg testsúly, amely a nap folyamán egy vagy több részletben adható be.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új komplex számos jelentős fizikokémiai és gyógyászati előnnyel rendelkezik. Így a komplex az indometacin gyulladásgátló hatásának megtartása mellett az indometacinnál lényegesen gyengébb ulcus-keltő mellékhatást mutat, ami az indometacin gyulladásgátló és terhességvédő alkalmazását a káros mellékhatás jelentős csökkentése révén sokkal kedvezőbbé teszi. A komplex oldékonysága nagyságicmjckL.! felülmúlja sz indometacinét. Felszívódási vizsgálatok azt mutatták, hogy a komplex formájában adagolt indometacin magasabb vérszintet biztosít a szabad indometacinnál, és a komplexből az indometacin felszívódása jobb hatásfokkal történik, mint a szabad formában adagolt indometacin esetében.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,01 mól β-ciklodextrin telített vizes oldatához (11,35 g β-ciklodextrint oldunk 110 ml vízben) 70 °C-on hozzáadjuk a számított (2 mól β-ciklodextrin : 1 mól indometacin) mennyiségű indometacin acetonos oldatát, (1,78 g indometacin oldva 20 ml acetonban) állandó keverés mellett. Az oldatok elegyítése után a reakcióelegyet 6 órán át hú'tjük, majd 12 órán át jégen hűtjük. Hűtés közben fehér kristályos csapadék válik le, melyet leszűrünk, -hideg acetonnal vagy éterrel mosunk, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. A komplex indometacin tartalmát úgy határozzuk meg, hogy a kristályos anyagot vízben enyhe melegítéssel oldjuk,. majd alkohollal megbontjuk. Ezután fotometráljuk 320nm-néh A komplex indometacin tartalma 14%, a mólarány β-ciklodextrin : indometacin = 1 :0,46.
A komplexből kiszabadított és az eredeti indometacin UV spektrumát vizsgálva eltérés nem tapasztalható.
A komplexképzés tényét az alábbi megfigyelések igazolják.
Oldékonyságvizsgálatok: Mind az indometacin, mind a 2 :1 mólarányú ciklodextrin komplexe pH 2-nél vízben gyakorlatilag oldhatatlan. pH 4-nél a komplex oldékonysága 33%-kal, pH 6-nál 112%-kal, pH 7-nél 223%-kal és pH 8-nal több, mint 1000%-kal nagyobb, mint az indometaciné. Vékonyréteg-kromatográfiával igazoltuk, hogy ilyen körülmények között az indometacin bomlása nem következik be.
Az indometacin, β-ciklodextrin, valamint ezek 2:1 mólarányú zárványkomplexének IR-spektrumában jelentős különbség található, ugyanis a p-klór-aril-csoportra jellemző 1618 cm-1 sáv a 5 komplexben eltűnik.
Röntgendiffrakciós pordiagramm felvétele azt mutatta, hogy a ciklodextrinre jellemző 2 «5 = 10°-nál megjelenő intenzív maximum a komplexben 2 °° = 10,5°-ra tolódik el. A Chem. Pharm. Bull. 23, 3062, (1975) közlemény szerint liofilezéssel készített ciklodextrín-indometacin keverék röntgendiffrakciós diagrammja nem mutatott szignifikáns jellemzőket.
Diffúziós vizsgálatok: Diffúziós cella két oldalát 5 féligáteresztő hártya választja el. A cella egyik felébe 7 pH-jú pufferben indometacint helyezünk, a másik oldalra csak tiszta puffért. Négy óra múlva szobahőmérsékleten az indometacin megoszlása a két cellaoldal között 50 :50%, az egyensúly tel0 jesen beállt. Ha az egyik oldalra változatlanul indometacin-puffer oldatot helyezünk, a másik oldalra azonban β-ciklodextrm ugyanolyan pufferes oldatát, akkor négy óra után a β-ciklodextrines oldalon több lesz az indometacin mint az eredeti, indome;5 tacinos oldalon, komplexképzés révén a ciklodextrin valósággal „átszivattyúzza” az indometacin egy részét. Ha már a kiinduláskor a cella egyik oldalára β-ciklodextrin : indometacin 2 : I mólarányú komplexének oldatát helyezzük, a másik oldalra pedig 9 üres pufferoldatot, akkor négy óra után még több, mint 70%-a az indometacinnak a kiindulási oldalon található, az egyensúly csak több, mint tíz óra után érhető el.
Optikai rotáció diszperziós vizsgálatok: A ciklo5 dextrin UV abszorpciót nem mutat, de rendelkezik forgatóképességgel, az indometacin viszont rendelkezik UV abszorpcióval, de nem tartalmazván aszimmetriás szénatomot, nem rendelkezik optikai forgatóképességgel. Az a tény, hogy a 2 :1 mól0 arányú komplex mind forgatóképességgel, mind UV abszorpcióval rendelkezik, azt eredményezi, hogy az eredeti abszorpciós sávok tartományában indukált Cotton-effektusok jelennek meg. A cirkulárdikroizmus spektrumok azi bizonyítják, hogy még 5 10~4 mólos oldatban is a komponensek 10-20%-a asszociált állapotban fordul elő, tehát a komplex meglehetősen stabilis.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: Szilikagél G rétegen kloroform-etanol-aeeton = 98 :1,5 :0,5 3 arányú eleggyel futtatva és a kromatogrammot 1 g p-dimetilamino-benaldehid + 50 ml 36%-os sósav + 50 ml etanol elegyével permetezve, majd 50°C-ra melegítve az indometacin Rf értéke 0,92, az indometacin-ciklodextrin 2 :1 molarányú komp5 lexé csak 0,10.
pK értékek meghatározása: 1 :1 arányú víz-etanol efegyben oldottunk 0,1 mói/liter káiium-kloridot, és 10~3 mól/liter indometacint, ciklodextrin-indometacin 1 :1 mólarányú komplexét és ciklodext) rin-indometacin 2 :1 mólarányú komplexét 25 °C-on. Az oldatokat üvegelektród alkalmazásával nátriumhíJroxiddal forralva meghatároztuk a pK értékeket. Az indometacin pK értéke 5,39, az 1 :1 mólarányú komplexé 5,43 (tehát gyakorlatilag > ugyanaz, mint az indometaciné), a 2 :1 mólarányú koplexé azonban 5,54. Ez közVbtve azt bizonyítja, hogy az 1 :1 mólarányú komplexben a karboxil-csoporttól viszonylag távolabb, tehát a p-klór-fenil-csoporton található csak a ciklodextrin gyűrű, a 2 :1 mólarányú komplexben azonban az indometacin molekulának mindkét része komplexbe van zárva, ezért a pKa érték növekszik, azaz a savi jelleg csökken.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható 2 :1 mólarányú ciklodextrin-indometacin komplex hatékonyságát, illetve az 1 :1 mólarányú komplex ulcus-kivédő hatásának hiányát az alábbi biológiai tesztekben igazoljuk.
Az 1:1 mólarányú komplex előállítása az
1. példában leírtak szerint történt azzal az eltéréssel, hogy 1 mól ciklodextrint 1 mól indometacinnal reagáltattunk. A keletkezett termék szubakut toxicitási vizsgálata ugyanúgy történt, mint a 2:1 .mólarányú komplexnél. A vizsgálatok eredményeit a következőkben ismertetjük.
A felszívódás vizsgálata kiéheztetett patkányt három csoportra osztottunk. Az első csoportnak beadtunk per os 5 mg indometacint, a második csoportnak 5 mg indometacint tartalmazó ciklodextrin komplexet, a harmadik (kontroll) csoport csak vizet kapott. Meghatározott idő után 3—3 állatot dekapitáltunk és elvéreztettünk. A vérből a szérumot elválasztottuk, és ebből az alábbi irodalmi helyeken leírt módszerrel gázkromatográfiásán határoztuk meg az indometacin tartalmat:
[W. G. Perry: J. Chromatogr., 89 110 (1974), Helleberg E.: J. Chromatogr., 117 167 (1976) ].
Az eredményeket a 2. ábrán tüntetjük fel, ahol is az indometacin, illetve 2 :1 mólarányú ciklodextrin-indometacin komplex (az indometacin mennyisége mindkét esetben 5 mg) által előidézett vérszintet (patkányon) ábrázoljuk a beadás után eltelt idő függvényében. Az ábra szerint a komplex formájában adagolt indometacin mindvégig magasabb vérszintet biztosít a vérben, mint a szabad indometacin.
CD + IND = 1. példa szerint előállított komplex
IND = Indometacin
Indometacin és indometacin-0-ciklodextrin komplex terhességvédő hatásának vizsgálata petefészek-irtott patkányon
Vizsgált anyag: β-ciklodextrin : indometacin :1 mólarányú komplexe Referens anyag: indometacin A kísérleti állat: 18 CFY állományba tartozó átlag 308 g súlyú nősténypatkány
Kezelés:
Az állatok petefészkét a terhesség 17. napján eltávolítottuk, majd az állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük. 6 állat a terhesség 18. napján 1,25 mg/testsúly kg dózisú indometacint kapott vízben szuszpendálva peros, 6 állat pedig ilyen indo metacin tartalomnak megfelelő mennyiségű komplexet szintén vízben szuszpendálva per os.
állat kontroll maradt.
A terhesség 19. és 20. napján reggel és este a kezelést megismételtük. Ily módon az állatok összesen 6,25 mg/testsúly kg indometacint, illetve ilyen indometacin tartalomnak megfelelő mennyiségű komplexet kaptak.
Eredmények:
Az állatokat a terhesség 21. napjának reggelén boncoltuk. Az uterusban levő implantánciók számából és az uterusban maradt magzatok számából következtettünk a terhesség 17. és 21. napja között történt vetélések számára. A kontroll állatok összes magzataiknak átlag 16,1%-át tartották meg. A 6 állat közül kettőnél 100% volt a vetélés.
Az indometacinnal kezelt állatok az összes magzatok 58,894át, a komplexszel kezelt állatok pedig 66,7%-át tartották meg. Az indometacinnal és a komplexszel történt kezelés a kontrolihoz képest egyaránt jelentősen megnövelte a magzat megtartási százalékot, egymáshoz viszonyítva azonban hatásukban jelentős eltérést nem találtunk.
Farmakológiai vizsgálatok
A gyulladásgátló hatás farmakológiai vizsgálata
Vizsgálati anyag: /3-ciklodextrin-indometacin 2 :1 mólarányú komplexe
Referens anyag: indometacin.
Felhasznált állatok: A gyulladásgátló hatás vizsgálatát CFY törzsből származó nőstény patkányokon végeztük, anyagonként és dózisonként 10—10 állaton.
A vizsgálat kezdetekor az állatok 4-5 hetesek voltak, átlagos testsúlyuk 90-110 g. A kísérletsorozatban egy kontrollcsoport is szerepelt, 10 állattal.
Kezelés: A gyulladásgátló hatást akut kísérletben vizsgáltuk. A vizsgálati anyagot és a referens indometacint orálisan kapták az állatok, 1%-os metilcellulózzal készített szuszpenzió formájában, nyelőcső szondán keresztül.
A gyulladáskeltő 0,5%-os karragenin oldatból subplantarisan 0,1 ml/állat dózist adagoltunk a kezelt és a kontroll állatoknak egyaránt.
Dózisok:
A β-ciklodextrin-indometacin komplexet 8,06-16,12—24,18—32,24 40,3 mg/kg-os dózisban, az indometacint 1-2-3-4 és 5 mg/kg-os dózisban adagoltuk. A /5-ciklodextrin-indometacin komplex indometacin tartalma 12,4%. 1 mg indometacin 8,06 mg komplexszel ekvivalens, ezért a jobb összehasonlítás miatt adagoltuk a fent leírt dózisokat. A kontrollcsoport 1%-os metilcellulózt kapott peros.
Vizsgálat menete:
A gyulladásgátló hatás vizsgálatát 16 órán keresztül éheztetett patkányokon végeztük.
Kezelés menete:
A vizsgálati állatoknak peros adagoltuk a gyulladáscsökkentő anyagokat, majd subplantárisan a gyulladáskeltő Karragenint és orálisan 1 ml langyos csapvizet állatonként. A kezelés után 3 órával az állatokat extermináltuk és a leválasztott kezeletlen ill. Karrageninnel kezelt lábak súlyát mértük. Az elválasztás a metacarpus felett történt.
Értékelés:
Ugyanazon állatnál a kezeletlen és a kezelt láb súlyának különbségét számítottuk. 100%-os gyulladásnak vettük a kontrollcsoportnál kapott súlynövekedést és ehhez viszonyítottuk a kezelt csoport eredményeit.
A β-ciklodextrin-indometacin komplex és az indometacin különböző dózisaival kezelt állatok esetében százalékos gyulladáscsökkentő hatást számoltunk A kapott eredményeket a 3. ábrán tüntetjük fel.
Vizsgálati eredményeink alapján akut gyulladásban összehasonlítva a β-ciklodextrin-indometacin és az indometacin hatását, nem mutatható ki lényeges eltérés a két molekula gyulladáscsökkentő hatásában. A gyulladáscsökkentő hatás mindkét anyag esetében dózisarányos, a hatás a komplex javára tolódott el. E szerint a komplexből az indometacin felszívódás jobb hatásfokkal történik meg, mint akkor, ha az indometacint nem komplexben adagoljuk.
A gyulladásgátló hatás beállási sebességének ill. hatástartalmának vizsgálata
A vizsgálati anyag, referens anyag, állatok, kezelés, dózisok, vizsgálat menete és a kezelés menete mindenben azonos az előzőekben, a gyulladásgátló hatás vizsgálatánál leírtakkal. Az eltérések az alábbiak.
Ezen vizsgálatsorozatban a következő vizsgálatokat végeztük el:
1. Gyulladásgátló beadása egyidejűleg Karrageninnel, a kiértékelés különböző időpontban történt (3, 6, 24 és 28 órával a kezelés után).
2. A gyulladásgátló beadása után 1, 2, és 3 órával történt a Karragenin beadása, majd ezután 3 órával történt a kiértékelés.
A leolvasáskor az állatokat éterrel extermináltuk és a leválasztott kezeletlen ill. Karrageninnel kezelt lábak súlyát mértük. Elválasztás a metacorpus felett történt.
Értékelés: Ugyanazon állatnál a kezeletlen láb és a kezelt láb súlyának különbségét kiszámítottuk. 100%-os gyulladásnak vettük a kontroll csoportnál kapott súlynövekedést, és ehhez viszonyítottuk a kezelt csoportok eredményeit. Százalékos gyulladáscsökkentő hatást számítottunk és az eredményeket ábrázoljuk (4. és 5. ábra).
1. A gyulladásgátló beadása egyidejűleg a Karrageninnel végzett vizsgálatkor az eredmények azt mutatták, hogy a Karragenin beadása után a gyulladáskeltő hatás 3, 6 órára még értékelhető, de 24 és 48 órára a Karragenin hatás annyira lecsökken, hogy az eredmények nem értékelhetők reálisan. Vizsgálati eredményeink alapján megállapíthatjuk, hogy a β-ciklodextrin-indometacin komplex jobban csökkentette a gyulladást mint az indometacin és hatása még 6 órával a kezelés után is alig csökkent, míg az indometacin esetében a kezelés után 6 órával már gyulladásnövekedés lép fel a gyulladáscsökkenés helyett. (5. ábra).
2. A gyulladásgátló beadása után 1, 2 és 3 órára beadott Karragenin után 3 órával való leolvasásnál a β-ciklodextrin-indometacin komplex gyulladáscsökkentő hatása jobb, mint az indometaciné és az egyenesek meredekségéből (4. ábra) látható, hogy a komplexbe zárt indometacin gyorsabban fejti ki gyulladáscsökkentő hatását, mint az indometacin. Összefogalva megállapítható, hogy 2 :1 mólarányú β-ciklodextrin-indometacin komplex gyorsabban és huzamosabb ideig fejti ki gyulladáscsökkentő hatását, mint az indometacin.
A β-ciklodextrin-indometacin komplex szubakut toxicitási vizsgálata patkányon (Ulcus-teszt)
A vizsgált anyag az 1. példa szerint előállított β-ciklodextrin-indometacin komplex, a referens anyag az indometacin.
Állatok: a szubakut toxicitási vizsgálatot CFY törzsből származó hím és nőstény állatokon végeztük, vizsgálati anyagonként és nemenként 10-10 állatot kezeltünk. A vizsgálat kezdetekor az állatok 7 hetesek voltak, átlagos testsúlyuk 150—170 g. Az állatok tartása állandó hőmérsékleten (22—24 °C) és állandó relatív páratartalom (45-50%) mellett történt. A kezelés időtartama alatt az állatok standard diétát és vizet fogyasztottak ad libitum.
Kezelés: A szubakut toxicitási vizsgálat négy hetes kezelési időnek felel meg. Az állatok kezelése naponta azonos időpontban, reggel történt. A vizsgálati anyagot és a referens anyagot egyaránt 1%-os metilcellulózzal készített szuszpenzió formájában adagoltuk nyelőcső-szondán keresztül.
A kontroll csoport állatai 1%-os metilcellulózt kaptak peros.
A kezelés időtartama alatt regisztráltuk az állatok hetenkénti súlygyarapodását és klinikai állapotát.
Dózisok:
1. Kontroll: 1%-os metilcellulóz szuszpenzió 0,2 ml/100 g per os.
2. 40,3 mg/kg β-ciklodextrin-indometacin ρ. o szuszpenzió
3. 5,0 mg/kg indometacin p. o szuszpenzió
Vizsgálat menete: Az állatok kezelését 28 napig végeztük,
1. Az 1%-os metilcellulózzal kezelt csoport hím állataiból 10%-nál erosiót észleltünk.
2. A 40,3 mg/kg komplexszel kezelt hím állatok 30%-a a hetedik napra, a nőstény állatok 30%-a a 25. napra elhullott.
3. Az 5 mg/kg indometadnnál kezelt hím álla- Az egyes csoportokban talált ulcusok és erosiók tok 80%-a a 14. napra, a nőstény állatok 60%-a a számát a csoportonként kezelt állatok számához 21. napra elhullott. viszonyítva az alábbi táblázat tartalmazza.
Ulcus
Erosio nőstény hím nőstény hím
Kontroll 0/10 0/10 0/10 1/10
40,3 mg/kg CD-Ind 2/10 1/10 4/10 4/10
5,0 mg/kg Ind 7/10 6/10 9/10 7/10
Az előforduló ulcusok nagysága nem haladta meg a gombostűfejnyi méreteket.
Testsúlygyarapodás: A hetenként regisztrált testsúlyokat az alábbi táblázatban közöljük. Az eredményekből megállapítható, hogy a vizsgálati ill.
referens anyaggal kezelt hím és nőstény állatok súlygyarapodása nem mutat lényeges eltérést a kontrolihoz, képest. Az 5 mg/kg indometacinnal kezelt hím és nőstény állatok testsúlyának értékei az elhullás nagy százaléka miatt csak a kezelés harmadik hetéig adnak reális képet.
Átlagos testsúlygyarapodás (g)
0 1 2 3 4 (hét)
Hím
Kontroll 152,5 196,5 240,5 276.5 300,5
40,3 mg/kg CD-Ind 161,0 206,2 253,8 303,6 339,3
5,0 mg/kg Ind 164,5 210,7 212,5 287,5 320,0
Nőstény
Kontroll 154,5 183,0 209,0 222,0 241,0
40,3 mg/kg CD-Ind 164,5 190,5 212,0 212,0 228.5
5,0 mg/kg Ind 161,5 182,0 177,5 206,5 221,2
Az alábbi teszttel igazoljuk, hogy az 1 :1 mólarányú komplex képzése nem csökkenti az indometacin káros mellékhatásait:
Az előzőekben leírt módon előállított 1 : 1 mólarányú komplex 16 mg-ja 5 mg indometacinnal egyenértékű. Referens anyag a tiszta indometacin.
Állatok: a szubacut toxicitási vizsgálatot Long-Evans törzsből származó hím és nőstény állatokon végeztük, vizsgálati anyagonként és nemenként 10—10 állatot kezeltünk. A vizsgálat kezdetekor az SQ állatok 7 hetesek voltak, átlagos testsúlyuk 140—160 g. Az állatok tartása állandó hőmérsékleten (22—24 °C) és állandó relatív páratartalom (45—50%) mellett történt. A kezelés időtartama alatt az állatok standard diétát és vizet fogyasztottak ad libitum.
Kezelés: A szubacut toxicitási vizsgálat 4 hetes kezelési időnek felel meg. Az állatok kezelése 6θ naponta azonos időpontban reggel történt. Az 1 :1 mólarányú komplexet és a referens anyagot egyaránt 1%-os metilcellulózzal készített szuszpenzió formájában adagoltuk nyelőcső-szondán keresztül. A kontroll csoport állatai 1%-os metilcellulózt kap- &s tak per os. A kezelés időtartama alatt regisztráltuk az állatok hetenkénti súlygyarapodását és klinikai állapotát.
Dózisok:
1. Kontroll
2. 1 :1 komplex
3. Indometacin
1%-os metilcellulóz
0,2 ml/100 g per os mg/kg per os susp.
mg/kg per os susp.
mg Indometacin 3,2 mg 1 :1 komplexszel ekvivalens.
Vizsgálat menete: Az állatok kezelését 28 napig végeztük. A 29. napon az életben maradt állatokat éténél extermináltuk és a gyomrot valamint a duodénumot kipreparáltuk. Ugyancsak kipreparáltuk a kezelés folyamán elhullott állatok gyomrát és duodénum-át.
Minden esetben makroszkóposán megvizsgáltuk a gyomor és epésbél nyálkahártyáját, és meghatároztuk az esetleges ulcusok és erosiók számát.
Vizsgálati eredmények: A vizsgálati anyagokkal kezelt állatok elhullását és az egyes csoportokban talált ulcusok számát a csoportonként kezelt állatok számához viszonyítva az alábbi táblázatokban adjuk meg.
Lethalitás
7. nap 14. nap 21. nap 28. nap
hím nőstény hím nőstény hím nőstény hím nőstény
Kontroll 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
1 :1 komplex 16 mg/kg 5/10 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10
Indometacin 5 mg/kg 4/10 1/10 4/10 2/10 5/10 3/10 6/10 6/10
Ulcus és erosió
Erosió Ulcus
Csoport hím nőstény hím nőstény
Kontroll 3/10 2/10 0/10 0/10
1 :1 komplex 16 mg/kg 10/10 10/10 9/10 9/10
Indometacin 5 mg/kg 10/10 10/10 8/10 7/10
Az előforduló ulcusok nagysága nem haladta meg a gombostűfejnyi méreteket.
Testsúlygyarapodás: hetenként regisztráltuk az állatok súlygyarapodását, de a 16 mg/kg 1 :1 komplexszel és az 5 mg/kg Indometacinnal kezelt hím és nőstény állatok nagy elhullás! százaléka miatt az értékelés nem ad reális képet.
Klinikai tünetek: Az 5 mg/kg Indometacinnal és a 16 mg/kg 1 :1 'komplexszel kezelt hím és nőstény állatoknál a kezelés 3. napjától bradypnoe és depresszió tüneteit észleltük. Ezek a tünetek az állatok elhullásáig ill. a kezelés 28. napjáig megmaradtak.
összefoglalás
A 16 mg/kg Beta-CD-Indometacin komplex (1 :1 komplex) kezelt hím és nőstény állatok 90%-ában találtunk ulcust. Az 5 mg/kg Indometacinnal kezelt hím állatok 80%-ában, a nőstény állatok 70%-ában találtunk ulcust. Vizsgálati eredményeink alapján 1 :1 arányú komplex képzés esetében az indometacin káros mellékhatása fokozódott. A fentiek alapján tehát a mintegy 2 :1 mólarányú komplex rendelkezik a kívánt ulcuskivédő hatással.
2· példa
0,05 g indometacin komplexet tartalmazó kúp verünk 5 g-ot az 1. példa szerint készített ciklodextrin-indometacin zárványkomplexből. A keveréket homogenizáljuk, majd előre hűtött kúp for35 mákba öntjük. 1 g súlyú kúpokat kapunk, amelyek
0,05 g zárványkomplexet (azaz 0,007 g indometacint) tartalmaznak.
40 3. példa
166 mg indometacin komplexet tartalmazó kapszula 45 Porkeveréket készítünk az alábbi anyagok felhasználásával :
1. példa szerint készített
50 ciklodextrin-indometacin
zárványkomplex 166 mg
kolloid kovasav 9 mg,
55 talkum 5 mg,
magnézium-sztearát 15 mg,
burgonyakeményítő 20 mg,
60
tejcukor 20 mg,
kristályos cellulóz
Vízfürdőn megolvasztunk 95 g kakaóvajat, majd hűlni hagyjuk. Amikor 40°C-ra lehűlt hozzáke- 65
275 mg.
A kapott porkeveréket önmagában ismert módon kapszulákba töltjük. Egy kapszula 23,24 mg indometacin hatóanyagot tartalmaz.
4. példa
330 mg indometacin komplexet tartalmazó tabletta
Tablettát készítünk az alábbi összetétellel:
1. példa szerint készített ciklodextrin-indometacin zár vány komplex 330 mg, amilopektin kristályos cellulóz mg, mg, sztear insav talkum mg, 20 mg.
425 mg.
A kapott tabletták 46,2 mg indometacin hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok: 30
    1. Eljárás 2 :0,9-1,1 mólarányú, előnyösen
  2. 2 :1 mólarányú 0-ciklodextrin-l-(p- klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav zárványkomplex előállítására, azzal jellemezve, hogy /3-ciklodextrin 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékletű vizes oldatát 1 mól 0-ciklodextrinre számolva 0,49-0,51 mól 1 -( p -ki ó rb e nzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav ciklodextrinnel komplexet nem képező szerves oldószeres oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegy lehűtése után kivált zárványkomplexet elkülönítjük.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60 °C és 80 °C közti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ketonokat alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetont alkalmazunk.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük.
  6. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése csökkent ulcus-képző mellékhatást mutató gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a mintegy 2 : 1 arányú /3-ciklodextrin-l-(p- klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav zárványkomplexet gyógyászatilag alkalmas iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel gyógyászati készítmények alakjában kikészítjük.
    3 db. ábraoldal
    A kiadásért féld: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    814077 - Zrínyi Nyomda, Budapest
HU78CI1803A 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 HU176215B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
NL7808792A NL7808792A (nl) 1978-01-27 1978-08-25 Insluitcomplex van cyclodextrine en indomethacine, en farmaceutisch preparaat daarvan alsmede werkwijzen voor het bereiden van een en ander.
IL56309A IL56309A (en) 1978-01-27 1978-12-26 Inclusion complex of cyclodextrin and indomethacin,its preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT67050/79A IT1118282B (it) 1978-01-27 1979-01-11 Complesso ad inclusione fra ciclodestrina ed indometacina e procedimento per la loro preparazione
SE7900479A SE445353B (sv) 1978-01-27 1979-01-18 Inneslutningskomplex baserat pa cyklodextrin och indometacin, sett att framstella komplexet samt farmaceutisk beredning derav
CS79445A CS207742B2 (en) 1978-01-27 1979-01-19 Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar
FI790198A FI65441C (fi) 1978-01-27 1979-01-22 Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin
DE19792902297 DE2902297A1 (de) 1978-01-27 1979-01-22 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes
FR7901796A FR2415631A1 (fr) 1978-01-27 1979-01-24 Complexe d'inclusion de cyclodextrine et d'indomethacine et procede pour sa preparation
US06/006,185 US4228160A (en) 1978-01-27 1979-01-24 Inclusion complex of cyclodextrin and indomethacin and a process for the preparation thereof, method of use and pharmaceutical composition
AU43671/79A AU518750B2 (en) 1978-01-27 1979-01-25 Inclusion complex of cyclodextrin and indomethacin
JP765679A JPS54117018A (en) 1978-01-27 1979-01-25 Coacervated complex of cyclodextrin and indomethacine and production
GB7902710A GB2016499B (en) 1978-01-27 1979-01-25 Inclusion complexes of indomethacin their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD79210634A DD141312A1 (de) 1978-01-27 1979-01-25 Verfahren zur herstellung eines inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indomethacin
PL1979213015A PL117208B1 (en) 1978-01-27 1979-01-26 Process for preparing novel inclusion complexes of cyclodextrin and indometacineodekstrina i indometacina
ES477181A ES477181A1 (es) 1978-01-27 1979-01-26 Procedimiento para la preparacion de complejos de inclusion de ciclodextrina.
NO790261A NO146637C (no) 1978-01-27 1979-01-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt inklusjonskompleks av cyclodextrin og 1-(p-klorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-eddiksyre
AT59179A AT360554B (de) 1978-01-27 1979-01-26 Verfahren zur herstellung eines neuen inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indometacin
CA000320353A CA1119115A (en) 1978-01-27 1979-01-26 Inclusion complex of cyclodextrin and indomethacin and a process for the preparation thereof
SU792718201A SU915807A3 (en) 1978-01-27 1979-01-26 Process for producing derivatives of cyclodextrin
CH81779A CH638819A5 (de) 1978-01-27 1979-01-26 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes.
BE193088A BE873725A (fr) 1978-01-27 1979-01-26 Complexe d'inclusion de cyclodextrine et d'indomethacine et procede pour sa preparation
DK035079A DK154977C (da) 1978-01-27 1979-01-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176215B true HU176215B (en) 1981-01-28

Family

ID=10994689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4228160A (hu)
JP (1) JPS54117018A (hu)
AT (1) AT360554B (hu)
AU (1) AU518750B2 (hu)
BE (1) BE873725A (hu)
CA (1) CA1119115A (hu)
CH (1) CH638819A5 (hu)
CS (1) CS207742B2 (hu)
DD (1) DD141312A1 (hu)
DE (1) DE2902297A1 (hu)
DK (1) DK154977C (hu)
ES (1) ES477181A1 (hu)
FI (1) FI65441C (hu)
FR (1) FR2415631A1 (hu)
GB (1) GB2016499B (hu)
HU (1) HU176215B (hu)
IL (1) IL56309A (hu)
IT (1) IT1118282B (hu)
NL (1) NL7808792A (hu)
NO (1) NO146637C (hu)
PL (1) PL117208B1 (hu)
SE (1) SE445353B (hu)
SU (1) SU915807A3 (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606074A (en) * 1946-08-21 1952-08-05 Edward H Ackermann Air distributing nozzle
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
DE2947742C2 (de) * 1979-11-27 1986-04-03 Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU181733B (en) * 1980-08-07 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4425336A (en) 1982-05-24 1984-01-10 Key Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU190818B (en) * 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4502930A (en) * 1983-06-27 1985-03-05 Agency Of Industrial Science & Technology Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound
JPS6025967A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Eisai Co Ltd トリパミド包接化合物
US4675395A (en) * 1984-03-14 1987-06-23 Seiwa Technological Laboratories Limited Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
SI8810082A8 (en) * 1988-01-18 1995-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5246611A (en) * 1990-05-09 1993-09-21 The Procter & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5384186A (en) * 1990-05-09 1995-01-24 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5139687A (en) * 1990-05-09 1992-08-18 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
JPH07583B2 (ja) * 1990-11-21 1995-01-11 北海道糖業株式会社 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5403828A (en) * 1992-08-13 1995-04-04 American Maize-Products Company Purification of cyclodextrin complexes
BR9507768A (pt) * 1994-05-27 1997-09-02 Farmarc Nederland Bv Composição farmacêutica
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5744154A (en) * 1995-09-06 1998-04-28 Laboratoire Chauvin S.A. Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
US6287603B1 (en) * 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
EP1891083A1 (en) * 2005-06-13 2008-02-27 Cargill Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
CA2610000A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Cargill, Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
EP2027136A4 (en) * 2006-06-13 2011-08-03 Cargill Inc Large part cyclicxtrin inclusion complexes and method for their preparation
BRPI0720888A2 (pt) * 2006-12-27 2014-03-25 Cargill Inc Complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparar os mesmos
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
JPWO2009144927A1 (ja) * 2008-05-27 2011-10-06 富士フイルム株式会社 薬剤含有組成物
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
WO2017136775A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
CN107158403B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途
CN107184989B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2959580A (en) * 1956-10-17 1960-11-08 Univ Minnesota Formation of inclusion compounds
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
DE1620030B1 (de) 1961-03-22 1970-03-05 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
GB2016499A (en) 1979-09-26
AT360554B (de) 1981-01-26
NO146637B (no) 1982-08-02
SU915807A3 (en) 1982-03-23
IT7967050A0 (it) 1979-01-11
DK35079A (da) 1979-07-28
FI65441B (fi) 1984-01-31
FI65441C (fi) 1984-05-10
ATA59179A (de) 1980-06-15
DD141312A1 (de) 1980-04-23
JPS54117018A (en) 1979-09-11
AU4367179A (en) 1979-08-02
NO146637C (no) 1982-11-10
PL117208B1 (en) 1981-07-31
DK154977C (da) 1989-06-12
FI790198A (fi) 1979-07-28
SE7900479L (sv) 1979-07-28
DE2902297A1 (de) 1979-08-02
NO790261L (no) 1979-07-30
DE2902297C2 (hu) 1989-02-09
IT1118282B (it) 1986-02-24
FR2415631B1 (hu) 1981-12-24
CA1119115A (en) 1982-03-02
CH638819A5 (de) 1983-10-14
NL7808792A (nl) 1979-07-31
GB2016499B (en) 1982-07-28
BE873725A (fr) 1979-05-16
AU518750B2 (en) 1981-10-15
DK154977B (da) 1989-01-16
FR2415631A1 (fr) 1979-08-24
SE445353B (sv) 1986-06-16
IL56309A (en) 1981-09-13
ES477181A1 (es) 1979-10-16
CS207742B2 (en) 1981-08-31
PL213015A1 (pl) 1979-12-17
US4228160A (en) 1980-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU176215B (en) Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
US4603123A (en) Compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation of piroxican with β-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
NZ288150A (en) Nimesulide(n-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulphonamide) salt with l-lysine; complexes with cyclodextrins; pharmaceutical compositions
HU213401B (en) Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it
EP0422497B1 (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2198167C2 (ru) Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция
CN108239185A (zh) 一种奎尼丁与胺类环糊精的包合物
US4113744A (en) Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) and methods of making
KR0133075B1 (ko) 소화성 궤양 질환 치료용 치료학적 제제
JPH10182639A (ja) ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ
JP2013184902A (ja) リファキシミン含有結晶
HU187626B (en) Process for preparing vincamine saccharinate
US6984632B1 (en) Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
US5254728A (en) Complexes containing S(+)-phenyl alkanoic acids and α-hydroxyalkanoic
JPS62120344A (ja) ４−ビフエニリル酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物
JPS60152462A (ja) インド−ル酢酸アミド誘導体の製造方法
RU2108109C1 (ru) Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения
US7001886B2 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
JPS6330462A (ja) 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS59216899A (ja) ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤
US7683042B1 (en) Stabilized halide-free glucosamine base and method of preparation
JPH1129465A (ja) 抗潰瘍剤
EP0153171A2 (en) New 2-hydroxyethyl-trimethylammonium salt of 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydroquinoline, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing it

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee