JPH10500982A

JPH10500982A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH10500982A
Application number: JP8500478A
Authority: JP
Inventors: ジョンペンクラー，ローレンス; グリンテンカンプ，ルエタ−アン; デイビッドボドレイ，マーク; アウツシャーン，マイケルクーンラードボシュバン; スタブズ，クリストファー
Original assignee: ファーマーク、ネダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-22
Publication date: 1998-01-27
Also published as: EP0760680A1; CA2190598A1; AU2531295A; BR9507768A; WO1995032737A1

Abstract

(57)【要約】 β−シクロデキストリン又はその誘導体とジクロフェナックナトリウムのような難水溶性非ステロイド系抗炎症剤との包接複合体を含んでいて、水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態にある医薬組成物の製造方法では、湿潤溶液でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体とＮＳＡＩＤとからペーストを形成し、必要ならば更に湿潤溶液の添加でペーストを混和し、及び水に溶解して透明又はやや不透明な溶液を形成する包接複合体を作るために生成物を乾燥させるステップを含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】医薬組成物発明の背景本発明は、β‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体と難水溶性非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）との包接複合体を含んでなる医薬組成物の製造方法と、水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体と難水溶性ＮＳＡＩＤとの包接複合体を含んでなる医薬組成物に関する。非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は通常実際上水に不溶性である。低い溶解度は胃腸管で薬物の溶解速度を妨げ、吸収を遅らせる。結果的に、ほとんどのＮＳＡＩＤの場合、ピーク血漿レベルには薬物の溶解度に応じて経口投与後１〜数時間で通常達する。したがって、錠剤として通常処方されたＮＳＡＩＤは２つの欠点：（ｉ）治療作用の開始遅延及び（ii）薬物と粘膜との長時間局所的接触による胃腸粘膜の局所刺激、をもっている。塩形成でＮＳＡＩＤを溶解させる試みが報告され、吸収速度が改善された（参考文献１参照）。いくつかの報告がシクロデキストリンとのＮＳＡＩＤの複合化について出され、そこでは複合体が有意に改善された水溶解特徴を示している（参考文献２、３、４、５、６、７参照）。水溶性の増強とは別に、シクロデキストリン複合化は経口投与後にＮＳＡＩＤ吸収の速度及び程度を増加させることも示された（参考文献２、８参照）。シクロデキストリン複合化の別な利点は、経口投与されたＮＳＡＩＤに通常伴う潰瘍誘発性の減少である（参考文献９参照）。シクロデキストリン包接複合体は諸成分間の液体状態、固体状態又は半固体状態反応に基づき製造される（参考文献１０参照）。第一は、シクロデキストリン及びＮＳＡＩＤを適切な溶媒に溶解させ、その後結晶化、蒸発、スプレードライ又はフリーズドライにより固体状態複合体を単離することにより行われる。固体状態法において、２成分は場合により均一な粒度に篩分けられ、十分に混和されて、その後それらは場合により加熱しながら高エネルギーミルで粉砕され、篩分けられて、ホモゲナイズされる（南アフリカ特許第９１／２２８２号明細書参照）。半固体状態では、２成分は少量の適切な溶媒の存在下で混練され、そうして形成された複合体はオーブン乾燥され、篩分けられて、ホモゲナイズされる（参考文献１１参照）。包接複合化反応の完全性、最終製品の粒度及び水溶性については、フリーズドライ及びスプレードライ法が最良の包接複合化法である（参考文献１０）。しかしながら、これらの方法は工業的観点からみると経済的に魅力がない。ＮＳＡＩＤの物理化学的性質のおかげで、工業的に簡単で経済的に魅力的な混練法が望ましい水溶性を有するＮＳＡＩＤ‐シクロデキストリン複合体の便利な製造方法を与えることがわかった。上記のように、シクロデキストリン及び薬物の包接化合物又は複合体を含有した様々な医薬組成物が知られている。 Janssen Pharmaceutica N.V.の南アフリカ特許第８４／１００４２号明細書では、不安定又は難水溶性薬物と、下記式の部分的エーテル化β‐シクロデキストリン：（β‐ＣＤ）ＯＲ（上記式中、残基はヒドロキシアルキル基であり、残基Ｒの部分は場合によりアルキル基であってもよい）との包接化合物を含んでなる医薬組成物について開示しており、そのβ‐シクロデキストリンエーテルは水１００ｍｌ中で１．８ｇ以上の水溶解度を有している。薬物は非ステロイド系抗リウマチ剤でもよい。部分的エーテル化β‐シクロデキストリンは、好ましくはヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルβ‐シクロデキストリンである。包接化合物は、部分的エーテル化β‐シクロデキストリンを水に溶解させて、薬物を加えることにより製造される。医薬組成物は経口投与用に処方される。 Australian Commercial Research and Development LimitedのＰＣＴＷＯ／９０／０２１４１明細書では、少くとも１つのＣ２、Ｃ３又はＣ６ヒドロキシルがＮＨ₂で置換されたアミノシクロデキストリン誘導体と、例えばある非ステロイド系抗炎症剤、例えばインドメタシン、トルメチン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のような医薬活性剤を含んでなる包接複合体について開示している。複合体は、水又は他の溶媒中でシクロデキストリンの溶液を形成させ、その溶液が溶媒中薬物の溶液に加えられ、その後溶媒を除去することにより形成される。包接複合体は経口投与用に処方される。 Takeda Chemical Industriesの欧州特許出願第５１９，４２８号明細書では、やや水溶性の薬物、シクロデキストリンと、０．１〜１０重量％の量で水溶性有機溶媒を含んでなる医薬組成物について開示している。組成物は粉末形で製造され、注射用に適している。 Chiesi Farmaceutici S.p.A.の南アフリカ特許第８４／８１５６号明細書では、各々１：１〜１：１０のピロキシカム及びシクロデキストリン比率によるピロキシカムとα‐β‐又はα‐タイプシクロデキストリンとの複合化により得られる化合物について開示している。複合体は、沸騰錠を含めたカプセル、錠剤、バッグ、シロップ、溶液等の形で経口投与用に処方される。 Chiesi Farmaceutici S.p.A.の南アフリカ特許第９１／２２８２号明細書ではピロキシカム‐シクロデキストリン複合体の製造方法について開示しており、その場合にピロキシカム及びシクロデキストリンは双方とも粉末形で一緒に固体状態で混和されて、場合により脱気され、混合物がスチームで飽和された粉砕チャンバーのある高エネルギーミルで共粉砕され、得られた生成物は真空下で乾燥されて、凝集物を除去するために篩分けされる。同様に、このプロセスにより製造された複合体は、例えばピロキシカム単独を含有した市販処方物よりもかなり高い溶解速度を有した錠剤の形で、経口投与用に処方される。シクロデキストリン及び非ステロイド系抗炎症剤の包接複合体の多くのタイプが知られているが、新たなタイプの複合体又はこのような複合体を含有した医薬組成物と、このような医薬組成物の製造方法に関する必要性がいつも存在している。発明の要旨本発明の第一面によれば、活性成分としてβ‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体と難水溶性（sparingly water-solu ble）非ステロイド系抗炎症剤との包接複合体を含んでなる医薬組成物の製造方法が提供され、その組成物は水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態にあって、その方法は：（ａ）湿潤溶液でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体とＮＳＡＩＤからペーストを形成し、（ｂ）必要ならば更に湿潤溶液の添加でペーストを混和し、及び（ｃ）水に溶解して透明又はやや不透明な溶液を形成する包接複合体を作るためにステップ（ｂ）の生成物を乾燥させるステップからなる。本発明の第二面によれば、上記方法で製造された医薬組成物が提供される。本発明の第三面によれば、活性成分としてβ‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体と難水溶性ＮＳＡＩＤとの包接複合体を含んでなる医薬組成物が提供され、その組成物は水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態にある。薬物について言及するときはいつでも、薬物とその薬学上許容される塩を意味する。固体形態にある医薬組成物は、粉末、顆粒、錠剤又は小包の形をとれる。適切なβ‐シクロデキストリン又はその誘導体の例には、β‐シクロデキストリン、２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン又はメチル化β‐シクロデキストリンがある。２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリンは、 β‐シクロデキストリン分子当たり２‐ヒドロキシプロピル基について、好ましくは２〜９、更に好ましくは３．９〜５．１の置換度を有している。適切なＮＳＡＩＤクラスの例には、アリール酢酸、アリールプロピオン酸、アミノアリールカルボン酸及びチアジンカルボキサミドがある。代表的ＮＳＡＩＤにはジクロフェナックナトリウム、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム及びロルノキシカムがある。チアジンカルボキサミドを除いたＮＳＡＩＤの場合、本発明の組成物は非沸騰性であることが好ましい。方法のステップ（ａ）では、粉末形のβ‐シクロデキストリン又はその誘導体を粉末形のＮＳＡＩＤと混和し、その後適量の湿潤溶液を粉末混合物に加えてペーストを形成させる。別法として、ステップ（ａ）では、粉末形のβ‐シクロデキストリン又はその誘導体を適量の湿潤溶液と混和してペーストを形成させ、その後粉末形又は湿潤溶液中水性懸濁液もしくは溶液の形のＮＳＡＩＤをペーストに混和しながら加えてもよい。ＮＳＡＩＤ対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比は、好ましくは１：１〜１：５、更に好ましくは１：１〜１：２．５である。湿潤溶液は水、低級アルカノール、好ましくはエタノール又はプロパノール、あるいは水及び低級アルカノールの混合液から選択される。湿潤溶液が水を含有しているとき、それは場合により一定量の水酸化ナトリウムのようなアルカリを含有してもよい。ステップ（ｂ）において、混和は０．２５〜５時間続けることが好ましい。この期間中、湿潤溶液は混合物のペースト様稠度を維持するため定期的に加えられることが好ましい。ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の生成物は、例えば約４０℃で真空下又はオーブン中で乾燥される。本発明の方法では、ステップ（ｃ）の後に、（ｄ）場合により製薬上許容されるキャリア又は剤の添加で、ステップ（ｃ）の生成物を適切な固体医薬形態に形成する追加ステップを含んでもよい。図面の簡単な説明図１は（ａ）ナプロキセン、（ｂ）２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン、（ｃ）ナプロキセン／２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例２からのナプロキセン／２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン混練複合体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである；図２は（ａ）イブプロフェン、（ｂ）メチル化β‐シクロデキストリン、（ｃ）イブプロフェン／メチル化β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例３からのイブプロフェン／メチル化β‐シクロデキストリン混練複合体のＤＳＣサーモグラムである；図３は（ａ）テノキシカム、（ｂ）β‐シクロデキストリン、（ｃ）テノキシカム／β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例７からのテノキシカム／β‐シクロデキストリン混練複合体のＤＳＣサーモグラムである；図４は（ａ）ジクロフェナックナトリウム、（ｂ）β‐シクロデキストリン、（ｃ）ジクロフェナックナトリウム／β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例１からの混練包接複合体のフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルである‐ピーク・アサイメント：カルボキシレート伸縮（１）；芳香族伸縮（２、３）；図５は（ａ）ナプロキセン、（ｂ）２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン、（ｃ）ナプロキセン／２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例２からの混練包接複合体のＦＴＩＲスペクトルである‐ピーク・アサイメント：カルボキシル伸縮（１、２）；芳香族伸縮（３、４）；及び図６は（ａ）ピロキシカム、（ｂ）２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン、（ｃ）ピロキシカム／２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン化学量論物理的混合物、及び（ｄ）例６からの混練包接複合体のＦＴＩＲスペクトルである‐ピーク・アサイメント：アミドカルボニル（１）；ピリジン環（２）；二級アミン（３）；芳香族伸縮（４）態様の説明本発明の最重要点は、以下で更に詳細に記載されるような治療利点を有している、水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態でβ‐シクロデキストリン（ＢＣＤ）又はＢＣＤの薬学上許容される誘導体と難水溶性NＳＡＩＤとの包接複合体を含んでなる医薬組成物の製造方法である。ＮＳＡＩＤ‐ＢＣＤ複合化の方法は半固体製造に基づいている。第一段階において、ＮＳＡＩＤ及びシクロデキストリンは、双方とも均一な微細粉末状態で、粉末ミキサーで一緒に混和される。ＮＳＡＩＤ及びシクロデキストリンの粒度は、好ましくは２５０ミクロン以下である。ＮＳＡＩＤ対シクロデキストリンのモル比は１：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：２．５である。第二段階において、粉末混合物はペースト様稠度を得るために適量の湿潤溶液と摩砕される。激しい混和が湿潤溶液の定期的添加によりペースト様稠度を維持しながら０．２５〜５時間続けられる。上記湿潤溶液は水、低級アルカノール、好ましくはエタノール又はプロパノール、あるいは水及び低級アルカノールの混合液から選択される。湿潤溶液が水を含有しているとき、それは場合によりアルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムを含有していてもよい。アルカリは２つの目的に役立ち、第一にそれはＮＳＡＩＤのイオン化を起こしてＮＳＡＩＤの湿潤性及び溶解性を改善させ、第二にそれはシクロデキストリンの溶解性を高める。一緒になって、これらのファクターは混練プロセス中でより速やかな複合化を起こすようである。他方、ＮＳＡＩＤのイオン化は溶液中でシクロデキストリン複合化の程度を減少させることが示された。しかしながら、イオン化ＮＳＡＩＤのシクロデキストリン複合化は、いずれかの方法が個別に用いられたときよりもかなり大きな全体的ＮＳＡＩＤ溶解、即ち複合化及びイオン化双方によりＮＳＡＩＤの溶解を起こせることが、溶液研究から報告された（参考文献１２参照）。このため、関連ＮＳＡＩＤの塩形成と一緒にシクロデキストリン複合化の組合せ使用により、技術的に簡単な方法で易溶形のＮＳＡＩＤを提供できる。もう１つの操作では、ＮＳＡＩＤは場合によりアルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムを含有した適量の水とシクロデキストリンを混和することにより作られたペーストに混和しながら通常加えられる。ＮＳＡＩＤは乾燥粉末として加えられるか、あるいは１００％ｖ／ｖ以内の低級アルカノール、好ましくはエタノール又はプロパノールを含有した溶液に懸濁又は溶解される。混和は前記のような第二段階に従い続けられる。第三段階において、得られた生成物は４０℃で真空下及び／又はオーブン中で乾燥される。乾燥された生成物は３０メッシュスクリーンに通され、粉末ミキサーで混和される。最終生成物は、純粋なＮＳＡＩＤと比較して有意に高い水溶性を有する小さな粒度で特徴付けられる。それはＮＳＡＩＤ‐シクロデキストリン分子包接複合体からなる。上記複合体についての証拠は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトル測定分析により証明される。本発明によるＮＳＡＩＤ‐シクロデキストリン複合体の溶解特徴は、抗炎症、鎮痛及び抗リウマチ活性を有する経口投与医薬組成物の処方を可能にしている。上記処方は従来の経口ＮＳＡＩＤ治療よりも有意な利点を有している。薬物は溶解状態で投与されるため、遅いＮＳＡＩＤ溶解速度の問題は効果的に解決される。結果的に、ピーク血漿濃度に達する時間は有意に減少して、治療作用の更に速い開始を生じさせる。ＮＳＡＩＤと胃腸粘膜との長時間接触による局所胃刺激は、本発明に従い投与されたときに、薬物の広範な分布のおかげで避けられる。複合体の嗜好性組成物も、ソルビトール又はラクトースのような希釈剤、甘味剤とフレーバーを含めた適切な水溶性粉末賦形剤と複合体粉末との混合物により簡単に製造してよい。組成物は、経口投与前における水中での速やかな溶解向けに、再調製用粉末又は可溶性錠剤双方の形であってもよい。上記組成物は室温で少くとも１００ｍｌの水道水に易溶性である。本発明が更に十分に理解されるように、ＮＳＡＩＤ‐シクロデキストリン複合体の製造、それらの特徴及び医薬組成物に関する下記例が提示されている。下記例において、下記化合物は次のように表示される：ジクロフェナックナトリウム‐（Ｉ）ナプロキセン‐（II）イブプロフェン‐（III）メフェナミン酸‐（IV）ピロキシカム‐（Ｖ）テノキシカム‐（VI）ロルノキシカム‐（VII） β‐シクロデキストリン‐（ＢＣＤ）２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン‐（ＨＰＢ）メチル化β‐シクロデキストリン‐（ＭＢＣ）例１ＢＣＤ及びＩを６０メッシュスクリーンに通す。ＢＣＤ（１５．６ｇ）を脱イオン水（６ｍｌ）と激しく混和して、均一なペーストを作る。Ｉ（４．４ｇ）を混和しながらゆっくり加える。激しい混和を０．２５時間続けて、操作中に均一なペースト様稠度を保証する。混合液を４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、３８６４ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で２１．６％ｍ／ｍＩを含有している。例２乳鉢中のＨＰＢ６．０ｇにＩＮ水酸化ナトリウム溶液４．４ｍｌを激しく混和しながら加えて、ペーストを作る。II（１．０ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、激しく混和しながらペーストに徐々に加える。混合物を少量の脱イオン水の適切な添加で１時間混練して、ペースト様稠度を維持する。混合物を４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、４６０ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で１３．７％ｍ／ｍIIを含有している。例３乳鉢中のＭＢＣ２．５ｇにIII ０．４ｇを含有したプロパン‐１‐オール３ｍｌを激しく混和しながら徐々に加える。混合物を少量のニートなプロパン‐１‐ オールの適切な添加で０．５時間激しく混練して、ペースト様稠度を維持する。混合物を４０℃で真空下乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、４００ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で１２．４％ｍ／ｍ IIIを含有している。例４乳鉢中のＨＰＢ６．３ｇにＩＮ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを激しく混和しながら加えて、ペーストを作る。III（１．０ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、激しく混和しながらペーストに徐々に加える。混合物を少量の脱イオン水の適切な添加で１時間混練して、ペースト様稠度を維持する。混合物を４０℃で乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、１３００ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で１３．１％ｍ／ｍ IIIを含有している。例５乳鉢中のＨＰＢ５．７ｇにＩＮ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌを激しく混和しながら加えて、ペーストを作る。IV（１．０ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、激しく混和しながらペーストに徐々に加える。混合物を少量の脱イオン水の適切な添加で１時間混練して、ペースト様稠度を維持する。混合物を４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、４３０ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で１４．０％ｍ／ｍ IVを含有している。例６ＨＰＢ（２４．０ｇ）及びＶ（２．９ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、１０分間タンブル混和する。脱イオン水（１４ｍｌ）中エタノールの５０％ｖ／ｖ溶液を激しく混和しながら混合物に徐々に加えて、均一なペーストを作る。激しい混和を０．３時間続けて、操作中ずっと均一なペースト様稠度を保証する。混合液を真空下４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、１２０ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で９．６％ｍ／ｍＶを含有している。例７乳鉢中のＢＣＤ８．７ｇに脱イオン水７ｍｌを激しく混和しながら徐々に加えて、ペーストを作る。VI（１．３ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、激しく混和しながらペーストに徐々に加える。混合物を０．２５時間混練する。混合物を４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、１４ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で２２．０％ｍ／ｍ VIを含有している。例８ＨＰＢ（２．４ｇ）及びVII（０．６４g）を６０メッシュスクリーンに通し、１０分間タンブル混和する。脱イオン水（１〜２ｍｌ）を激しく混和しながら混合物に徐々に加えて、均一なペーストを作る。激しい混和を０．３時間続けて、操作中ずっと均一なペースト様稠度を保証する。混合液を真空下４０℃でオーブン乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は、ＨＰＬＣで調べると、１４．６ｍｇ／１００ｍｌの平衡水溶解度で２０．９％m／ｍ VII含有している。例９ＨＰＢ（２１．０ｇ）及びIV（２．４１ｇ）を６０メッシュスクリーンに通し、タンブル混和する。脱イオン水（１０ｍｌ）を激しく混和しながら加えて、均一なペーストを作る。混合物を少量の脱イオン水の適切な添加で３０分間混練して、ペースト様稠度を維持する。混合液を４０℃で真空乾燥させる。乾燥物を粉砕して、３０メッシュスクリーンに通す。粉末を粉末ミキサーで１０分間ホモゲナイズする。製品は１０．３％ｍ／ｍ IVを含有している。例１０例１の操作に従い、ナプロキセンナトリウム２．２ｇ及びＢＣＤ１９．８ｇを用いて、１０％ｍ／ｍナプロキセンナトリウムを含有した複合体を形成させた。ＮＳＡＩＤ包接複合体の物理化学的特徴表１は、混練及びスプレードライにより製造された化学量論シクロデキストリン包接複合体として、純粋なＮＳＡＩＤ（Ｉ、III 及びＶ）の水溶解度を示している。スプレードライにより製造された包接複合体は、複合化の完成度及び最大水溶解度の点で最良の例を代表することが示された（参考文献１０）。表から、本発明により製造された複合体の溶解度はスプレードライ複合化と比べてまさるとも劣らず、許容される包接複合化が生じたことは明らかである。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）とは、温度プログラム中サンプルにより放出又は吸収される熱の割合の測定である。その技術は、包接された分子の融点がシクロデキストリンの熱分解範囲以下（即ち、＜２５０℃）である場合に、包接複合化を特徴付けるために用いられる。包接複合化についての証拠は、純粋な物質と比較して包接されるゲストの融点に相当する減少及び／又はシフト熱現象から得られる。純粋なＮＳＡＩＤ又は簡単な化学量論ＮＳＡＩＤ／シクロデキストリン混合物と比較してみると、例２、３及び７からとられた対応混練包接複合体の代表的ＤＳＣサーモグラムは、各々図１〜３で示されたように、ＮＳＡＩＤの融点に相当する減少熱現象を示している。フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトル測定は、包接複合化で振動数シフト及び／又は強度減少を通常うける、ほとんどのＮＳＡＩＤに存在するうまく分離されたカルボニルバンド（１６８０〜１７３０cm^-1）又は対応イオン化カルボキシレートバンド（１５５０〜１６５０cm^-1）のおかげで、ＮＳＡＩＤ／シクロデキストリン包接複合体の特徴付けに特に有用である。フーリエ効果は主に分子間（ＮＳＡＩＤ‐ＮＳＡＩＤ）水素結合の破壊により、後者の効果はシクロデキストリン空洞中にあるゲスト分子に加えられた振動制限による。加えて、芳香族 ‐Ｃ＝Ｃ‐伸縮モードに相当するバンド（１４６０〜１６５０及び６８０〜８５０cm^-1）の強度減少も包接複合化の証拠として用いてよい。例１、２及び６からの混練複合体の代表的ＦＴＩＲスペクトルは、各々例４〜６で示されるように、純粋なＮＳＡＩＤ又は対応する化学量論ＮＳＡＩＤ／シクロデキストリン物理的混合物と比較した上記現象について示している。例２の場合では塩形成がＮＳＡＩＤカルボキシルで生じたと考えられ、その場合にカルボニル基振動数はカルボキシレートアニオンに特徴的な短波数側にシフトする。しかしながら、カルボニル又はその対応カルボキシレートの特徴的バンドは図５で示されたように減少する。医薬組成物例１１下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚の透明溶液を作り出す易溶性錠剤を製造するために用いた：例１からの混練Ｉ‐ＢＣＤ複合体を他のすべての成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を高表面積の卵形錠剤に成形した。各錠剤の単位組成は以下のとおりである：錠剤は約３０Ｎの硬度を有しており、３分間以内で撹拌により溶解する。例１２下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚の透明溶液を作り出す易溶性粉末を製造するために用いた：例２からの混練II‐ＨＰＢ複合体を他のすべての成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を小包に詰めた。各小包の単位組成は以下のとおりである：例１３下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚のやや不透明な溶液を作り出す易溶性粉末を製造するために用いた：例４からの混練III-ＨＰＢ複合体を他のすべての成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を小包に詰めた。各小包の単位組成は以下のとおりである：例１４下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚のやや不透明な溶液を作り出す易溶性粉末を製造するために用いた：例６からの混練Ｖ‐ＨＰＢ複合体を他のすべての成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を小包に詰めた。各小包の単位組成は以下のとおりである：例１５下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚のやや不透明な溶液を作り出す易溶性粉末を製造するために用いた：例９からの混練IV‐ＨＰＢ複合体を他の成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を小包に詰めた。各小包の単位組成は以下のとおりである：例１６下記処方は、水道水１００ｍｌに加えられたときに快い味覚のやや不透明な溶液を作り出す易溶性粉末を製造するために用いた：例１０からの混練ナプロキセンナトリウム‐ＢＣＤ複合体を他の成分と１０分間混和し、３０メッシュスクリーンに通して、更に適切な時間にわたり混和した。得られた混合物を小包に詰めた。各小包の単位組成は以下のとおりである：

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年７月１日【補正内容】請求の範囲１． β‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体とジクロフェナックナトリウム、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム及びロルノキシカムから選択される非ステロイド系抗炎症剤との薬学上活性な包接複合体の製造方法であって、複合体は水に溶解されたときに経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するような固体形態にあり、該製造方法が：（ａ）湿潤溶液でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体と非ステロイド系抗炎症剤とからペーストを形成し（湿潤溶液は水及びアルカリの混合液、又は低級アルカノール、あるいは水及び低級アルカノールの混合液である）、（ｂ）必要ならば更に湿潤溶液の添加でペーストを混和し、及び（ｃ）包接複合体を作るためにステップ（ｂ）の生成物を乾燥させるのステップを含んでなる方法。２．複合体が、室温で水に溶解して経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するようなものである、請求項１に記載の方法。３．非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセンである、請求項１又は２に記載の方法。４． β‐シクロデキストリン又はその誘導体がβ‐シクロデキストリン、２ ‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン又はメチル化β‐シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。５．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体が粉末形の非ステロイド系抗炎症剤と粉末形で混和され、その後湿潤溶液がペーストを形成させるために粉末混合物に加えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。６．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体がペーストを形成させるために湿潤溶液と粉末形で混和され、その後粉末形又は湿潤溶液中水性懸濁液もしくは溶液の形の非ステロイド系抗炎症剤が混和しながらペーストに加えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。７．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。８．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：２．５である、請求項７に記載の方法。９．湿潤溶液が水及びアルカリからなり、アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。１０．湿潤溶液が低級アルカノールあるいは水及び低級アルカノールの混合液からなり、低級アルカノールがエタノール又はプロパノールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。１１．ステップ（ｂ）において、混和が０．２５〜５時間続けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。１２．ステップ（ｂ）において、混和が混合物のペースト様稠度を維持するために湿潤溶液の定期的添加下で続けられる、請求項１１に記載の方法。１３．ステップ（ｄ）において、ステップ（ｂ）の生成物が約４０℃で真空下又はオーブン中で乾燥される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。１４．ステップ（ｄ）の後に、（ｅ）場合により製薬上許容されるキャリア又は剤の添加で、ステップ（ｄ）の生成物を適切な固体医薬形態に形成する別なステップが含まれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。１５．活性成分として、β‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体とジクロフェナックナトリウム、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム及びロルノキシカムから選択される非ステロイド系抗炎症剤との包接複合体、及びそのための製薬上許容されるキャリアを含んでなる医薬組成物であって、複合体が室温で水に溶解されたときに経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するような固体形態にある組成物。１６．複合体が、室温で水に溶解して経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するようなものである、請求項１５に記載の組成物。１７．非ステロイド系抗炎症剤がナプロキセンである、請求項１５又は１６に記載の方法。１８． β‐シクロデキストリン又はその誘導体がβ‐シクロデキストリン、２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン又はメチル化β‐シクロデキストリンである、請求項１５、１６又は１７に記載の方法。１９．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：５である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。２０．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：２．５である、請求項１９に記載の組成物。２１．粉末、顆粒、錠剤又は小包の形態である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の組成物。２２．経口投与用に水中で透明又はやや不透明な溶液の形態である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の組成物。２３．包接複合体が請求項１〜１３のいずれか一項に記載された方法により作られた、請求項１５に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グリンテンカンプ，ルエタ−アン南アフリカ国ポート、エリザベス、クラーガ、カーマ、ロード、ザ、バーン（番地なし) (72)発明者ボドレイ，マークデイビッド南アフリカ国ポート、エリザベス、シャーロ、サーキュラー、ドライブ、134 (72)発明者バンアウツシャーン，マイケルクーンラードボシュ南アフリカ国プレトリア、モニュメント、パーク、カルコエン、ストリート、33 (72)発明者スタブズ，クリストファー南アフリカ国ポート、エリザベス、パーリ、パーク、ブラームス、ストリート、９

Claims

【特許請求の範囲】１．活性成分としてβ‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体と難水溶性非ステロイド系抗炎症剤との包接複合体を含んでなる医薬組成物の製造方法であって、組成物は水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態にあり、該製造方法が：（ａ）湿潤溶液でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体と非ステロイド系抗炎症剤とからペーストを形成し、（ｂ）必要ならば更に湿潤溶液の添加でペーストを混和し、及び（ｃ）水に溶解して透明又はやや不透明な溶液を形成する包接複合体を作るためにステップ（ｂ）の生成物を乾燥させるのステップを含んでなる方法。２． β‐シクロデキストリン又はその誘導体がβ‐シクロデキストリン、２ ‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン及びメチル化β‐シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。３．非ステロイド系抗炎症剤がアリール酢酸非ステロイド系抗炎症剤、アリールプロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤、アミノアリールカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤及びチアジンカルボキサミド非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の方法。４．非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナックナトリウム、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム及びロルノキシカムからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。５．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体が粉末形の非ステロイド系抗炎症剤と粉末形で混和され、その後適量の湿潤溶液がペーストを形成させるために粉末混合物に加えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。６．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体がペーストを形成させるために適量の湿潤溶液と粉末形で混和され、その後粉末形又は湿潤溶液中水性懸濁液もしくは溶液の形の非ステロイド系抗炎症剤が混和しながらペーストに加えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。７．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。８．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：２．５である、請求項７に記載の方法。９．湿潤溶液が水、低級アルカノールと、水及び低級アルカノールの混合液からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。１０．低級アルカノールがエタノール及びプロパノールからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。１１．湿潤溶液が水を含有しているとき、湿潤溶液は一定量のアルカリも含有している、請求項９又は１０に記載の方法。１２．アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。１３．ステップ（ｂ）において、混和が０．２５〜５時間続けられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。１４．ステップ（ｂ）において、混和が混合物のペースト様稠度を維持するために湿潤溶液の定期的添加下で続けられる、請求項１３に記載の方法。１５．ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の生成物が約４０℃で真空下又はオーブン中で乾燥される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。１６．ステップ（ｃ）の後に、（ｄ）場合により製薬上許容されるキャリア又は剤の添加で、ステップ（ｃ）の生成物を適切な固体医薬形態に形成するステップ（ｄ）が含まれる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。１７．活性成分としてβ‐シクロデキストリン又はβ‐シクロデキストリンの薬学上許容される誘導体と難水溶性非ステロイド系抗炎症剤との包接複合体を含んでなる医薬組成物であって、水に溶解されて経口投与用の透明又はやや不透明な溶液を形成するように適合化された固体形態にある組成物。１８．医薬組成物が（ａ）湿潤溶液でβ‐シクロデキストリン又はその誘導体と非ステロイド系抗炎症剤とからペーストを形成し、（ｂ）必要ならば更に湿潤溶液の添加でペーストを混和し、及び（ｃ）水に溶解して透明又はやや不透明な溶液を形成する包接複合体を作るためにステップ（ｂ）の生成物を乾燥させるステップを含んだ方法により作られる、請求項１７に記載の医薬組成物。１９． β‐シクロデキストリン又はその誘導体がβ‐シクロデキストリン、２‐ヒドロキシプロピル化β‐シクロデキストリン及びメチル化β‐シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。２０．非ステロイド系抗炎症剤がアリール酢酸非ステロイド系抗炎症剤、アリールプロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤、アミノアリールカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤及びチアジンカルボキサミド非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。２１．非ステロイド系抗炎症剤がジクロフェナックナトリウム、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム及びロルノキシカムからなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。２２．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体が粉末形の非ステロイド系抗炎症剤と粉末形で混和され、その後適量の湿潤溶液がペーストを形成させるために粉末混合物に加えられる、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。２３．ステップ（ａ）において、β‐シクロデキストリン又はその誘導体がペーストを形成させるために適量の湿潤溶液と粉末形で混和され、その後粉末形又は湿潤溶液中水性懸濁液もしくは溶液の形の非ステロイド系抗炎症剤が混和しながらペーストに加えられる、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。２４．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：５である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。２５．非ステロイド系抗炎症剤対β‐シクロデキストリン又はその誘導体のモル比が１：１〜１：２．５である、請求項２４に記載の医薬組成物。２６．湿潤溶液が水、低級アルカノールと、水及び低級アルカノールの混合液からなる群より選択される、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。２７．低級アルカノールがエタノール及びプロパノールからなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。２８．湿潤溶液が水を含有しているとき、湿潤溶液は一定量のアルカリも含有している、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。２９．アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項２８に記載の医薬組成物。３０．ステップ（ｂ）において、混和が０．２５〜５時間続けられる、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。３１．ステップ（ｂ）において、混和が混合物のペースト様稠度を維持するために湿潤溶液の定期的添加下で続けられる、請求項３０に記載の医薬組成物。３２．ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の生成物が約４０℃で真空下又はオーブン中で乾燥される、請求項１８〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。３３．ステップ（ｃ）の後に、（ｄ）場合により製薬上許容されるキャリア又は剤の添加で、ステップ（ｃ）の生成物を適切な固体医薬形態に形成するステップ（ｄ）を含む、請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。３４．粉末、顆粒、錠剤又は小包の形態である、請求項１７〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。