JP3310299B2 - 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物 - Google Patents

溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物

Info

Publication number
JP3310299B2
JP3310299B2 JP51939397A JP51939397A JP3310299B2 JP 3310299 B2 JP3310299 B2 JP 3310299B2 JP 51939397 A JP51939397 A JP 51939397A JP 51939397 A JP51939397 A JP 51939397A JP 3310299 B2 JP3310299 B2 JP 3310299B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
cyclodextrin
melt
active ingredient
extrusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51939397A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH11501050A (ja
Inventor
バエルト，リーベン・エルビレ・コレツト
ペータース，ジヨゼフ
ベレク，ゲールト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3310299(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JPH11501050A publication Critical patent/JPH11501050A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3310299B2 publication Critical patent/JP3310299B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１種以上の有効成分、好ましくは１種以上
の実質的に不溶性の有効成分、好ましくは１種以上の実
質的に不溶性の有効成分および１種以上のシクロデキス
トリンを含んでなる固体混合物を、溶融−押し出しによ
り調製する方法に関する。さらに、本発明は、上記混合
物を含む医薬組成物に関する。
1994年５月５日公開のWO94/11031は、押し出し技術を
用いて高品質の封入化合物を製造する方法を開示してい
る。この文献において、有効成分と一緒にシクロデキス
トリンを押し出すことが記述されている。しかしなが
ら、この文献は、押し出し機（エクストルダー）内へフ
ィードするために湿潤混合物（すなわち、水もしくは他
の溶媒を含有する）の使用を開示している。
1994年12月２日公開のフランス特許出願第2,705,677
号は、シクロデキストリンを含有する押し出し−球体化
（spheronisation）によって得られる微小顆粒を記述し
ている。押し出し−球体化技術は、アグロメレーション
技術、すなわち押し出し、および成形技術、すなわち球
体化の組み合わせである。該特許出願は、事実上、β−
シクロデキストリン（Kleptose ）および微結晶セルロ
ース（Avicel ）、および有効成分としてケトプロフェ
ン（ketoprofen）とパラセタモール（paracetamol）を
含有する微小顆粒の形成を教示している。上記特許出願
において使用される押し出し技術は、ノズルを通して湿
潤な物体（mass）を押し出して、押し出された材料の長
い連鎖物を形成することによって、該湿潤な物体を予め
成形することにある。この文献は、溶融−押し出しにつ
いては全く記述してない。
1994年４月24日付で国際出願として公表された欧州特
許第0,665,009号は、結晶薬物の結晶状態を、該結晶材
料そのもの、すなわちシクロデキストリンのようないか
なる添加剤もなしに、押し出すことによって転位する方
法を開示している。
J.Pharm.Pharmacolog.,vol 44,No 2,page73−８にお
いて、Uekamaらは、無定形ニフェジピン（nifedipine）
粉剤をヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
ともに噴霧乾燥することによって調製する方法を示して
いる。この文献は、溶融−押し出しを記述していない。
Pharm.Weekbl.Sci.Ed.,1988,vol 10,No 2,page80−85
において、Van Doorneらによって、β−シクロデキスト
リンと６種の抗糸状菌イミダゾール誘導体の間の複合体
形成が研究された。該研究では、抗糸状菌剤を含むゲル
剤とクリーム剤が、β−シクロデキストリンの1.8％溶
液が純水の代わりに添加されることによって調製され
た。そこには、押し出しについての記述は全くない。
J.Antimicrob.Chemother.,1993,vol 32,No 3,page459
−463において、Hostetlerらは、伝染性のマウス・クリ
プトコッカス症における経口イトラコナゾール（itraco
nazole）の効力に対するヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンの影響を述べている。該文献では、著者
らは、イトラコナゾールを、100mlにおいて得られるヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に如何
にして溶解するかを記述している。そこには、押し出し
方法については全く記述されてない。
Jpn.J.Med.Mycol.,1994,vol 35,No 3,page263−267に
おいて、Mikamiらは、マウスのアスペルギルス症におけ
る経口イトラコナゾール療法の効力に対するキャリヤー
溶媒の影響を述べている。この文書もまた、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンに溶解されているイ
トラコナゾールを開示している。そこには、押し出し技
術についての記載はない。
“Effect of 2−Hydroxypropyl−β−cyclodextrin o
n Crystallization and Polymorphic Transition of Ni
fedipine in Solid State",Pharmaceutical research.,
vol 11,No 12,1994において、Uekamaらは、該混合物を
加熱し、そして直ちに、該混合物を０℃に冷却すること
によって得られる２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンのガラス状混合物を記述している。そこに
は、この混合物が押し出しできるという教示はない。
米国特許第5,009,900号は、調理および未調理食品に
おいて揮発性および／または不安定成分を、導入および
／または保持および／または安定化するために有用であ
るガラス状基材を記述している。これらのガラス状基材
は、約２を超えないデキストロース当量をもつ化学的に
改変された澱粉；マルトデキストリン、コーンシロップ
固形分もしくはポリデキストロース、および単糖もしく
は二糖を含む。この文献は、ガラス状基材を形成するた
めの押し出しを開示している。しかしながら、そこに
は、シクロデキストリンおよび治療学的もしくは薬物学
的有効成分についての具体的な記述はない。
上記文献類のいずれも本発明を開示していない。
WO94/11031およびフランス特許出願第2,705,677号
は、シクロデキストリンと有効成分の混合物の押し出し
を開示しているけれども、該文献は、溶融押し出しの使
用を記載していない。WO94/11031およびフランス特許出
願第2,705,677号は、シクロデキストリンと有効成分に
対して、ある量の水と多くの場合他の溶媒、例えばエタ
ノールもしくはメタノールを添加することを要する湿潤
な物体が、調製される必要があるという主要な欠点をも
っている。水および／または他の溶媒を除去すること
は、しばしば、面倒な製造段階であり、しばしば、溶媒
が必ずしもすべて除去できないために、再現不能なもの
を生じてしまう。さらにまた、実質的に不溶性の有効成
分とともに、必要とされる水および／または補助溶媒の
量が、上記技術を生産規模においては実際的でないもの
にする。先行技術において記載された技術のその他の欠
点は、乾燥段階が、有効成分の望ましくない結晶化を誘
導することである。
これらの問題は、本発明において、溶融−押し出し方
法を使用して１種以上のシクロデキストリンおよび不溶
性有効成分を含む固体混合物を形成することによって解
決される。
本方法は、それがいかなる溶媒をも必要としないの
で、該有効成分が水もしくは有機溶媒のような溶媒に感
受性である場合に有利に応用できる。ここに使用される
用語「感受性」は、有効成分が、その物理的、化学的お
よび／または生物学的性質が実質的に改変もしくは変化
されるような程度まで、容易に（例えば、約１時間以内
に）影響されることを意味する。
本方法は、不溶性有効成分がしばしば結晶化しがちで
ある乾燥段階を必要としないので、さらに得策である。
前記および後記の用語「不溶性」は、３部類の化合
物、すなわち「非常にわずかに可溶性」、「実質的に不
溶性」および「不溶性」を指す。
用語「非常にわずかに可溶性」、「実質的に不溶性」
または「不溶性」は、the United States Pharmacopeia
23,NF 18（1995）page7において定義されるように解釈
されるべきである、すなわち「非常にわずかに可溶性」
化合物は、溶質１部に対して溶媒1000〜10,000部を必要
とし、「実質的に不溶性」または「不溶性」化合物は、
溶質１部に対して溶媒10,000部以上を必要とする。これ
らの場合に言及される溶質は、水もしくは水溶液であ
る。
この種類の不溶性化合物の３例は、イトラコナゾー
ル、ロビリデ（loviride）および（±）−エチル（Ｒ
＊,R＊）−４−［５−［１−［１−［（４−クロロフェ
ニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−1,5−ジヒドロ
−５−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］
−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
（以後、化合物１と言う）である。
イトラコナゾールは、技術分野で既知の抗菌・抗カビ
性である。ロビリデは、技術分野で既知の抗レトロウイ
ルス活性化合物、特にHIV感染患者を治療するのに有用
な化合物である。
（±）−エチル（Ｒ＊,R＊）−４−［５−［１−［１
−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピ
ル］−1,5−ジヒドロ−５−オキソ−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−１−ピペラジ
ンカルボキシレートは、1995年10月19日付で公開のWO95
/27704では、化合物No.3として記述されている。
この技術で使用されるのに適切である化合物は、該１
種以上の有効成分の混合物をシクロデキストリン類とと
もに溶融し、押し出すために必要な温度において、有意
な分解を示さない化合物である。
さらに、用語「有効成分」は、ヒトもしくは動物を治
療するために薬物的もしくは治療的もしくは化粧的に活
性である化合物または化合物の混合物を指す。
本発明は、１種以上のシクロデキストリンおよび（不
溶性）有効成分を含有する固体混合物を調製する方法で
あって、１種以上のシクロデキストリンが、１種以上の
有効成分と組み合わされる溶融−押し出し段階を含む方
法を提供する。
溶融−押し出しは、１種以上のキャリアー中に有効成
分を包埋することを伴うポリマー押し出し技術である。
この技術では、有効成分および添加剤は、押し出し機内
で溶融され、そして熱可塑性で、熱溶融性ポリマー中に
包埋される。次いで、得られる溶融された物体が、１種
以上のノズルを通して押し出されて熱可塑性連鎖物を生
じる。
押し出し機は、投入口構造、「バレル（barrel）」と
呼ばれるシリンダー状構造、ダイおよびスクリューを含
む。図の概要は図１に示される。
投入口構造は、大部分は漏斗型である。
バレルは、１種以上のバレルユニットを含み、そして
スクリューは、それらを貫通して伸びている。
押し出し機は、２種の一般的形式、すなわち１個のス
クリューを含む一受軸押し出し機および２個以上のスク
リューを含む多軸押し出し機として利用できる。本発明
は、どちらの形式の押し出し機を用いても実施できるけ
れども、多軸押し出し機の使用、特に二軸押し出し機が
好適である。二軸押し出し機（および多軸押し出し機）
は、互いにかみ合う複数のスクリューが、有効成分のホ
ロー・アップ運動を妨げ、そしてさらにスクリューの互
いの噛み合いが、物理的に高いエネルギー出力を与える
ので、一層効率的である。
スクリューを運転する興味ある方式は、それらを共回
転（corotating）方式で運転することである。
スクリューは、例えば、台形スクリュー、台形カット
スクリュー、台形リバースカットスクリュー、ボールス
クリュー、混合パドルのような種々の形をもつことがで
き、そしてこれらは所望の組み合わせで使用できる。
投入口構造を通して押し出し機内にフィードされた充
填物は、スクリューによって強制的に進められ、バレル
内のスクリューによってせん断および混合され、そして
ダイのオリフィスから押し出される。バレルもしくはバ
レルユニットの温度は、加熱エレメントまたは必要なら
ば冷却エレメントにより調節できる。
スクリューの回転速度は、使用される押し出し機の許
容範囲内で設定できる。
当業者は、スクリューの幾何学的形および単位スクリ
ューの組み合わせを選択することができる。スクリュー
の基本的機能は、押し出される材料を輸送、粉砕および
混合することである。
オリフィスの配置は、円形、楕円形、長方形もしくは
六角形であってもよい。
したがって、該溶融−押し出し段階は、次のサブステ
ップを含む： ａ）１種以上のシクロデキストリンと１種以上の有効成
分を混合し、 ｂ）場合によっては添加剤を混合し、 ｃ）かくして得られた混合物を、成分の１種が溶融する
まで加熱し、 ｄ）かくして得られた混合物を、１個以上のノズルを通
して押し出し、 ｅ）それが固まるまで混合物を冷却する。
所望であれば、上記のように、１種以上のシクロデキ
ストリンと有効成分を含有する熱溶融性混合物は、いず
れか適切な添加剤を含んでもよい。例えば、シクロデキ
ストリンもしくは有効成分もしくは１種の他の可能な添
加剤が、酸化されやすい場合には、抗酸化剤が、好まし
くは少量で、例えば混合物の総重量に比較して100〜500
0ppmで組み入れられてもよい。さらにまた、慣用の補助
的添加剤、例えば顔料、香料、安定剤、防腐剤および緩
衝剤が添加されてもよい。
必要であれば、慣用の薬物学的に許容できる可塑剤、
例えば、長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、トリエチレングリコール、ブタンジオ
ール、ペンタノール、ヘキサノール、ポリエチレングリ
コール、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸、
トリメリット酸、安息酸もしくはテレフタル酸ジアルキ
ル）、脂肪族ジカルボン酸エステルまたは脂肪酸エステ
ルが、また添加できる。しかしながら、好ましくは可塑
剤は必要とされない。
用語「溶融性」は、広く解釈されるべきである。ま
た、「溶融性」は、ガラス状態へのある程度転移が行わ
れることを指し、その場合には、混合物の１成分を他の
成分中に包埋させることが可能である。特定の場合に
は、１成分が溶融し、そして他の成分が溶融物中に溶解
して、有利な分解性を示す固溶体を形成するであろう。
これらの固溶体の形成が可能であることは、本発明の
さらなる利点の１つである。２種以上の固体、すなわち
１種以上のシクロデキストリンおよび有効成分を混合
し、続いてこれらの固体を一緒に溶融することは、該固
体が最初に水もしくはその他の溶媒と接触させられ、次
いで押し出される場合よりも、異なる生成物を生じるで
あろうことは、当業者によって認識されるであろう。
本発明の溶融押し出しされた混合物の特徴は、それら
が、他の方法で押し出される混合物よりも実質的に一層
少ない水もしくはいずれか他の溶媒を含有するという事
実である。
好ましくは、本溶融押し出しされた混合物は、場合に
よって、有効成分の結晶構造に含有される水もしくは溶
媒とは異なる水もしくは溶媒を含有しない。
押し出し機内の温度が重要なパラメーターであること
は、認識されるであろう。種々のバレルユニットが存在
する場合には、種々の温度が適用できる。当業者は、所
望の種類のシクロデキストリンでも、または押し出され
ようとしている完全混合物であっても、それを採取し、
そして融点測定装置、例えば、コフラー（Kofler）ホッ
トベンチ、顕微鏡ホットステージタイプまたは示差走査
熱量計、例えば型式DSC7シリーズ−パーキンエルマー
（Perkin Elmer）を使って、温度の関数として挙動を観
察することによって、求められる温度を確立することが
できる。
冷却は、いかなる補助手段も用いることなしに行うこ
とができる、すなわちそれは、ほとんどの場合、押し出
し機から出てくる熱可塑性連鎖物を、製造場所の周囲温
度まで冷却させれば十分である。もちろん、冷却補助手
段が用いられてもよい。
これらの熱可塑性連鎖物が一旦冷却されてから、これ
らの連鎖物は粉砕されて、シクロデキストリンと有効成
分の粉末形状の混合物を得ることができる。
当業者は、粉砕が押し出し物の物理的特徴に影響を及
ぼしうることを認識しているであろう。粉砕の間、材料
の温度は摩擦のために上昇し、そしてまた、高いせん断
力が粉砕されるべき材料に働く。温度および機械的もし
くはせん断応力の両方が、粉砕されるべき材料の物理的
状態の転移をもたらすことができる。当業者は、随意
に、温度とせん断力を調節し、かくして粉砕工程を調節
する十分な手段をもっている。
２つの工程、すなわち溶融押し出しおよび粉砕は、図
１に示されるように、１つの配置内に組み合わせること
ができる。可能な他の添加剤との組み合わせにおける１
種以上のシクロデキストリンおよび１種以上の有効成分
の混合物は、漏斗様の投入口を通してフィードされる。
次いで、混合物は溶融−押し出しされ、そして混合物
は、コンベヤーベルト上にノズルを通して押し出され
る。コンベヤーベルト上で運ばれる間に、押し出し物は
冷える。冷却された溶融押し出し物は、ペレットを形成
するチョッパー内にフィードされる。これらのペレット
は、必要ならばさらに粉砕されてもよい。
この粉末にされた材料は、なお有益な性質（高い生物
学的利用能、分解速度など）をもち、そしてそれは薬物
学的、治療学的または化粧的固形剤形を調製するため
に、慣用の方法で使用することができる。
本発明の付加的利点は、有効成分と同様にシクロデキ
ストリンが、無定形に転化できるか、または実に固溶体
が形成されることである。当業者は、この結晶から無定
形または固溶体への物理的状態の改変が、分解のために
は著しく得策であることを認識するであろう。
溶融押し出しされた混合物が、無定形材料を含有する
か、または固溶体を含有するか、または本質的に無定形
材料もしくは固溶体からなるかどうかという事実は、示
差走査熱量測定法を用いて測定もしくはチェックするこ
とができる。溶融押し出しされた混合物中に結晶材料が
存在している場合には、示差走査熱量計が吸熱融点ピー
クを示すであろう。溶融押し出しされた混合物中に無定
形もしくは固溶体が存在している場合には、示差走査熱
量計は吸熱融点ピークを示さないであろう。溶融押し出
し物の肉眼観察は、無定形材料と固溶体の間の区別を可
能にする。次に、溶融押し出し物が不透明である場合に
は、両シクロデキストリンおよび有効成分は無定形にお
いて存在する。次に、溶融押し出し物が透明である場合
は、固溶体が形成された。
示差走査熱量測定の曲線は、図２〜７に示される。
本発明の興味ある態様は、主として無定形材料からな
るこれらの溶融押し出しされた混合物である。
本発明のより興味ある態様は、本質的に無定形材料か
らなるこれらの溶融押し出しされた混合物である。
本発明のより一層興味ある態様は、主として、シクロ
デキストリン中有効成分の固溶体からなるそれらの溶融
押し出しされた混合物である。
本発明の好適な態様は、本質的に、シクロデキストリ
ン中有効成分の固溶体からなるそれらの溶融押し出しさ
れた混合物である。
本発明のその他の利点は、粉末にされた材料が、他の
添加剤と簡単に混合でき、そして例えば、錠剤もしくは
その他の製薬学的、治療学的もしくは化粧品剤形に圧縮
できるので、製薬学的、治療学的もしくは化粧品組成物
を形成する際の造粒段階が省略できることである。
溶融押し出しされた混合物の特徴、該溶融押し出しさ
れた混合物のペレットのサイズ、または該溶融押し出し
された混合物の粉末のメッシュに応じて、そしてもちろ
ん、単位用量剤形に添加される他の補助剤に応じて、単
位用量剤形は即時放出または持続放出を与えるであろ
う。
所望であれば、また、該固形医薬剤形は、外観および
／または香りを改良したり（被覆錠剤）、またさらに有
効成分の放出性を目的にして、慣用の剤皮を施されても
よい。
適切な錠剤は、次の組成をもち、そして慣用の方法に
おいて調製できる。与えられる量は、もちろん、製薬学
的、治療学的もしくは化粧品活性に要求される用量に依
存する。
組成物Ａ 粉砕された溶融押し出し物 100〜500mg 微結晶セルロース 100〜300mg クロスポビドン（crospovidone） 10〜200mg コロイド状二酸化ケイ素 １〜5mg ステロテックス（sterotex） ２〜10mg 組成物Ｂ 粉砕された溶融押し出し物 100〜500mg ミクロセラック（Microcelac）（TM）（１） 200〜300mg クロスポビドン 70〜200mg タルク 20〜50mg ステロテックス ７〜10mg コロイド状二酸化ケイ素 １〜5mg ステアリン酸マグネシウム ２〜10mg 前述の組成物に使用されるシクロデキストリンは、技
術上既知の製薬学的に許容できる非置換および置換シク
ロデキストリン、より具体的には、α、βもしくはγ−
シクロデキストリン、または薬物学的に許容できるその
誘導体を含む。
本発明において使用できる置換シクロデキストリン
は、米国特許第3,459,731号に記述されるポリエーテル
を含む。一般には、非置換シクロデキストリンは、好ま
しくは超大気圧下、高温において、アルカリ性触媒の存
在下で、アルキレンオキシドと反応される。
シクロデキストリンのヒドロキシ部分は、それ自体、
まだその他のアルキレンオキシド分子と反応できるアル
キレンオキシドによって置換できるので、平均モル置換
（MS）は、１グルコース単位当たりの置換剤の平均モル
数の測定単位として使用される。MSは、３を超える値で
あり、そして理論的には限界をもたない。
さらなる置換シクロデキストリンは、１個以上のシク
ロデキストリンヒドロキシ基の水素が、C1-6アルキル、
ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキルもし
くはC1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルによっ
て置換されているエーテル、またはそれらの混合エーテ
ルである。特に、そのような置換シクロデキストリン
は、１個以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素
が、C1-3アルキル、ヒドロキシC2-4アルキルもしくはカ
ルボキシC1-2アルキルによるか、またはより具体的に
は、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくは
カルボキシエチルによって置換されているエーテルであ
る。
前記定義において、用語「C1-6アルキル」は、炭素原
子１〜６個をもつ直鎖および分枝飽和炭化水素基、例え
ばメチル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジメチル
エチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルおよびそれに類するものを包含すること
を意味している。
そのようなエーテルは、出発シクロデキストリンを、
所望のシクロデキストリンエーテルが得られるように選
ばれている濃度において、適当なＯ−アルキル化剤もし
くはそのような薬剤の混合物と反応させることによって
調製できる。該反応は、好ましくは、適当な塩基の存在
下、適切な溶媒中で実施される。そのようなエーテルを
用いると、置換度（DS）は、１グルコース単位当たり置
換されたヒドロキシ官能基の平均数であり、したがって
DSは３以下である。
本発明による組成物において使用されるシクロデキス
トリン誘導体では、DSは、好ましくは、範囲0.125〜
３、特に0.3〜２、より特には0.3〜１であり、そしてMS
は、範囲0.125〜10、特に0.3〜３、より特には、0.3〜
1.5である。
本発明において特に利用されるものは、β−シクロデ
キストリンエーテル、例えばM.Nogradi（1984）,Drugs
of the Future,Vol.9,No.8,p.577−578に記載のジメチ
ル−β−シクロデキストリン、そしてポリエーテル、例
えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよび
ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンであって、実
施例に存在する。そのようなアルキルエーテルは、置換
度約0.125〜３、例えば0.3〜２をもつメチルエーテルで
あってもよい。そのようなヒドロキシプロピルシクロデ
キストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロ
ピレンオキシド間の反応から生成することができ、そし
てMS値約0.125〜10、例えば約0.3〜３をもってもよい。
置換シクロデキストリンのより新規な種類は、スルホ
ブチルシクロデキストリンである。これらの種類は、ま
た、本発明において考慮される。
シクロデキストリンに対する有効成分の比率は、広い
範囲で変えることができる。例えば、1/100〜100/1が適
用されてもよい。シクロデキストリンに対する有効成分
の興味ある比率は、約1/10〜10/1にわたる。シクロデキ
ストリンに対する有効成分のより興味ある比率は、約1/
5〜5/1にわたる。もっとも興味ある比率は、約1/3〜3/1
にわたる。好適な比率は、約1/1である。
異なる種類（α、β、γ）でも、異なる置換（２−ヒ
ドロプロピルもしくはメチル）でも、またある場合には
異なる置換グレードでも、いずれのシクロデキストリン
の混合物の使用も、融点を低下させるために推薦され
る。
図の記述 図１は、本発明を実施するための配置の図による表示
である。
図２は、未粉砕のバッチNo1材料の示差走査熱量測定
曲線（DSC曲線）である（実施例１参照）。
図３は、粉砕されたバッチNo1材料の示差走査熱量測
定曲線である（実施例１参照）。
図４は、バッチNo2材料の示差走査熱量測定曲線であ
る（実施例１参照）。
図５は、バッチNo3材料の示差走査熱量測定曲線であ
る（実施例１参照）。
図６は、バッチNo4材料の示差走査熱量測定曲線であ
る（実施例１参照）。
図７は、バッチNo5材料の示差走査熱量測定曲線であ
る（実施例１参照）。
実施例１ 有効成分とヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン（HP−β−CD）との押し出しされたサンプルを、3m
mのオリフィスをもつダイを備えたTwin Screw Extrud
er型式MP19APV Baker（APV Baker社から市販）を用い
て得た。各々個々の実験での工程パラメーターを表１に
示す。この型式の押し出し機は、L/D比15およびスクリ
ューパターン:4DFS−4x30FP−4x60FP−4x90P−4x60RP−
2.5DFS−2x30FP−2x60FP−2x90P−3x60RP−3DFS.（4D
は、フィードスクリュータイプの直径の４倍の長さをも
つ輸送エレメントを指す;4x30FPは、相互角30゜に位置
された４枚の前進パドルを指し、4x60RPは、相互角60゜
に位置された後進パドルをもつワーキングゾーンを指
す） この型式の押し出し機では、一定フィード速度（v1）
（１分当たり10回転のフィード速度は、１時間当たり1,
5kgのフィード速度にあたる）で回転しているフィーデ
ィングスクリューによって、輸送機のある速度（v2）で
回転している直径18mmをもつ１対の輸送スクリュー上
に、混合物をフィードする。これらの速度は、回転速度
（１分当たりの回転）である。
次いで、混合物は、第１の加熱ゾーン（t1）内に輸送
される。ここでは、１対の輸送スクリューの配置の違い
によって減じられた輸送速度、すなわち回転輸送機の速
度v2は、同じままであるが材料は速くは進行しない。
続いて、溶融された物体は、再び正常配置の１対の輸
送機のスクリューによって、第２の加熱ゾーン（t2）に
輸送され、そこで輸送速度は、再び１対の輸送機のスク
リューの配置の違いによって減じられる。
この第２の加熱の後、熱溶融している混合物が、その
装置のノズルへ輸送される。
どの場合にも、有効成分と２−ヒドロキシプロピル−
β−CDの混合物は固溶体を生成した。
実施例２ 有効成分とジメチル−β−シクロデキストリン（DM−
β−CD）との押し出しされたサンプルを、表２に示され
る工程パラメーターをもつ押し出し機、型式MP19−APV
Bakerを用いて得た。
実施例３ バッチNo1の溶融押し出し物の分解を、「物理的混合
物」（すなわちバッチNo1について示された比率での２
成分の混合物であるが溶融押し出しされない）の分解と
比較した。
バッチNo1の粉砕された溶融押し出し物100mg量を、温
度37℃において人工胃液容量900mlに添加した。使用さ
れた撹拌方法は、１分当たり100回転で動くパドルによ
るパドル法であった。UV分光測定法を用いて、分解され
た押し出し物の相対量を１時間の間測定した。
続いて、「物理的混合物」についての同様な操作を行
った。
この分解過程の結果を表３に示す。
実施例４ 溶融挙動を、示差走査熱量測定法を用いることによっ
て測定した。使用された熱量計は、Perkin−Elmer ７
Series Thermal Analysis Systemである。すべて
の場合、加熱速度を１分当たり20℃に設定した。
図２は、粉砕前のバッチNo1の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さ
ず、そして溶融された材料が澄明溶液であることが肉眼
観察によって確認され、かくしてバッチNo1の未粉砕溶
融押し出し物が固溶体であることを示した。
図３は、粉砕後のバッチNo1の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さ
ず、そして溶融された材料が澄明溶液であることが肉眼
観察によって確認され、かくしてバッチNo1の粉砕され
た溶融押し出し物が固溶体であることを示している。
図４は、粉砕前のバッチNo2の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さ
ず、そして溶融された材料が澄明溶液ではないことが肉
眼観察によって確認され、かくしてバッチNo2の未粉砕
溶融押し出し物が無定形材料の混合物であることを示し
ている。
図５は、粉砕前のバッチNo3の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、小さい吸熱ピークを示す。該小
ピークに関するデータは次のとおりである:X1＝117.600
℃、X2＝143.200℃、132.695℃におけるピーク、面積は
38.126mJであり、△Ｈは3.768J/gであり、高さは1.520m
Wであり、そして開始は125.816℃においてである。該小
ピークは、多分、シクロデキストリン中の不純物による
ものであろう。バッチNo3の未粉砕溶融押し出し物が無
定形材料の混合物であることが確認された。
図６は、粉砕前のバッチNo4の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、少数の小さい吸熱ピークを示
す。したがって、バッチNo4の未粉砕溶融押し出し物
が、少量の結晶材料を含有する無定形材料の混合物であ
ることが確認された。
図７は、粉砕前のバッチNo5の溶融押し出し物のDSC曲
線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さ
ず、そして溶融された材料が澄明溶液ではないことが肉
眼観察によって確認され、かくしてバッチNo5の未粉砕
溶融押し出し物が無定形材料の混合物であることを示し
ている。
実施例５ バッチNo1の溶融押し出し物を粉砕し、篩別した。適
当量を混合することによって、次の組成をもつ錠剤を、
技術上既知の方法において調製した： 粉砕された押し出し物バッチNo1 480mg 微結晶セルロース 218mg エアロシル（Aerosil） 3mg ステアリン酸マグネシウム 5mg クロスポビドン 144mg
フロントページの続き (72)発明者 ベレク，ゲールト ベルギー・ビー−2980ゾールセル・サル ビアラーン ５ (56)参考文献 特開 昭58−79915（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／11031（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，Ｖｏｌ．44（1992）ｐｐ．73−78 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１種以上のシクロデキストリンおよび１種
    以上の有効成分を含む固体混合物を調製する方法であっ
    て、溶媒が使用されない溶融−押し出し法を包含し、か
    つ、 ａ）１種以上のシクロデキストリンと１種以上の有効成
    分とを混合する段階、 ｂ）段階ａ）で得られる混合物に添加剤を混合する段
    階、 ｃ）かくして得られた混合物を、成分の１種が溶融し、
    そして溶融物に他の成分が溶解するまで加熱する段階、 ｄ）かくして得られた混合物を、１個以上のノズルを通
    して押し出す段階、 ｅ）押し出された混合物が凝固するまで混合物を冷却す
    る段階 を含んでなることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】溶融押し出し法が二軸スクリュー押出機に
    よって行われる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】有効成分が、水溶液とする場合には溶質１
    部に対して溶媒を1000〜10,000部または10,000部より多
    くを必要とする請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】溶融押し出し物が粉末状に微粉砕される請
    求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】有効成分がシクロデキストリン中に包埋さ
    れることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】固体混合物が、非晶質状態または固溶体の
    状態にある請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピ
    ル−β−シクロデキストリンまたはジメチル−β−シク
    ロデキストリンである請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】有効成分がイトラコナゾールである請求項
    １記載の方法。
  9. 【請求項９】請求項８に記載の方法により得ることので
    きる有効成分としてイトラコナゾールを含む固体混合
    物。
  10. 【請求項１０】請求項９に記載の固体混合物の治療有効
    量および他の添加物を含む製薬組成物。
JP51939397A 1995-11-23 1996-11-20 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物 Expired - Fee Related JP3310299B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203219 1995-11-23
AT95203219.1 1995-11-23
PCT/EP1996/005118 WO1997018839A1 (en) 1995-11-23 1996-11-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
US09/081,808 US6365188B1 (en) 1995-11-23 1998-05-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via meltextrusion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11501050A JPH11501050A (ja) 1999-01-26
JP3310299B2 true JP3310299B2 (ja) 2002-08-05

Family

ID=26139823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51939397A Expired - Fee Related JP3310299B2 (ja) 1995-11-23 1996-11-20 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6365188B1 (ja)
EP (1) EP0862463A1 (ja)
JP (1) JP3310299B2 (ja)
CN (1) CN1198655C (ja)
AU (1) AU725204B2 (ja)
BR (1) BR9611562A (ja)
CZ (1) CZ154398A3 (ja)
HU (1) HUP9900730A3 (ja)
IL (1) IL123654A (ja)
NO (1) NO981078L (ja)
NZ (1) NZ322907A (ja)
PL (1) PL189122B1 (ja)
SK (1) SK67298A3 (ja)
TR (1) TR199800729T2 (ja)
WO (1) WO1997018839A1 (ja)
ZA (1) ZA969831B (ja)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ322907A (en) * 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
ES2174538T3 (es) 1997-11-28 2002-11-01 Knoll Ag Procedimiento para la obtencion de substancias exentas de disolventes, no cristalinas, biologicamente activas.
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE19911097A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
DK1163234T3 (da) 1999-03-24 2006-02-27 Scherer Technologies Inc R P Farmaceutiske formuleringer med forbedret vandoplöselighed
CA2372691C (en) 1999-05-04 2009-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal ethers
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
ITRN20000051A1 (it) 2000-12-22 2002-06-22 Ascor Chimici Srl Metodo e apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmeti
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
IL160329A0 (en) 2001-08-13 2004-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
CN102702111B (zh) 2002-08-09 2014-12-17 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EP1597242B1 (en) 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
MXPA05008364A (es) 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para la prevencion de una infeccion por vih.
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
SG175450A1 (en) * 2003-03-28 2011-11-28 Ares Trading Sa Oral formulations of cladribine
EA009714B1 (ru) 2003-03-28 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
EP1668011B1 (en) 2003-09-25 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting purine derivatives
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
SG156687A1 (en) 2004-07-28 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
CN101107234B (zh) 2005-01-27 2013-06-19 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物
AU2006222057B2 (en) 2005-03-04 2012-10-04 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 2-(4-cyanophenyl)-6-hydroxylaminopyrimidines
CA2618264C (en) * 2005-08-08 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms with improved bioavailability
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
WO2009134848A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Novartis Ag Continuous process for making pharmaceutical compositions
JP2012525895A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 ジーイーエイ・ファーマ・システムズ・リミテッド 錠剤の製造モジュール及び錠剤の連続製造方法
US20120148678A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Sustained release of poorly water soluble active compounds
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
CN107441504A (zh) * 2017-09-06 2017-12-08 广州中医药大学 番茄红素包合物及其制备方法及番茄红素包合物片剂、胶囊和颗粒
CN110898015A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 上海汉维生物医药科技有限公司 一种伊曲康唑制剂的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152765A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
US5009900A (en) * 1989-10-02 1991-04-23 Nabisco Brands, Inc. Glassy matrices containing volatile and/or labile components, and processes for preparation and use thereof
DE69327877T2 (de) * 1992-10-14 2000-10-05 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur verschiebung eines kristallzustandes
WO1994011031A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Enclosure compound manufacturing method
FR2705677B1 (fr) * 1993-05-28 1995-08-11 Roquette Freres Micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation contenant une cyclodextrine.
NZ322907A (en) * 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．４４（１９９２）ｐｐ．７３−７８

Also Published As

Publication number Publication date
AU7694396A (en) 1997-06-11
HUP9900730A2 (hu) 1999-07-28
CN1198655C (zh) 2005-04-27
US6365188B1 (en) 2002-04-02
AU725204B2 (en) 2000-10-05
PL189122B1 (pl) 2005-06-30
CZ154398A3 (cs) 1998-08-12
NO981078L (no) 1998-05-22
BR9611562A (pt) 1999-03-02
TR199800729T2 (xx) 1998-07-21
EP0862463A1 (en) 1998-09-09
IL123654A0 (en) 1998-10-30
WO1997018839A1 (en) 1997-05-29
SK67298A3 (en) 1998-11-04
CN1200677A (zh) 1998-12-02
HUP9900730A3 (en) 2001-04-28
JPH11501050A (ja) 1999-01-26
NO981078D0 (no) 1998-03-11
NZ322907A (en) 1998-12-23
ZA969831B (en) 1998-05-22
IL123654A (en) 2001-08-08
PL326161A1 (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3310299B2 (ja) 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物
EP3006049B1 (en) Composition for hot melt extrusion and method for producing a hot melt extruded product
US8349366B2 (en) Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
WO2003043602A1 (en) Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations
KR102065325B1 (ko) 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물
MX2007014067A (es) Composiciones farmaceuticas que comprende imatinib y un retardador de liberacion.
JP2007211019A (ja) 医薬の剤形またはその前駆物質の製造方法、医薬の剤形、及び医薬の剤形の使用方法
Repka et al. Hot-melt extrusion technology
EP2268268A2 (en) Orally disintegrating compositions of rhein or diacerein
WO2020072008A1 (en) Novel solid dispersions of selinexor
US6828334B2 (en) Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
KR100441109B1 (ko) 용융-압출하여제조된사이클로덱스트린의고체혼합물
CA2785638A1 (en) Melt extruded thin strips containing coated pharmaceutical actives
Shirazi Hot melt extrusion for solid dispersion of BCS Class II drugs: An approach to replace conventional polymers with sugars
TR2021005753T (tr) Seli̇neksorun yeni̇ kati di̇spersi̇yonlari

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090524

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees