SK67298A3 - Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion - Google Patents

Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion Download PDF

Info

Publication number
SK67298A3
SK67298A3 SK672-98A SK67298A SK67298A3 SK 67298 A3 SK67298 A3 SK 67298A3 SK 67298 A SK67298 A SK 67298A SK 67298 A3 SK67298 A3 SK 67298A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclodextrin
mixture
solid
active ingredient
melt
Prior art date
Application number
SK672-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Elvire C Baert
Jozef Peeters
Geert Verreck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK67298(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK67298A3 publication Critical patent/SK67298A3/sk

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pevné zmesi cyklodextrínov pripravené vytláčaním taveniny
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy pevných zmesí extrudáclou z taveniny, obsahujúcich Jednu alebo viac účinných zložiek, výhodne Jednu alebo viac, prakticky nerozpustných účinných zložiek a Jeden alebo viac cyklodextrínov. Vynález sa takisto týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich vyššie uvedenú zmes.
Doterajší stav techniky
Patent NO 94/11031, publikovaný 5. mája 1994 popisuje spôsob výroby vysoko kvalitnej obalovej zlúčeniny, pri použití extrudačných techník. V tomto dokumente Je uvedená spoločná extrudácia cyklodextrínov a účinnej zložky. Avšak dokument popisuje použitie mokrej zmesi (to znamená zahrnuje vodu alebo ďalšie rozpúšťadlo), ktorá Je zavádzaná do extrudéra.
Francúzska patentová prihláška 2,705,677, publikovaná 2. decembra 1994, popisuje mikrogranulky, získané spôsobom extrudácie a sféroidizácie, ktorého súčasťou Je použitie cyklodextrínu. Extrudačne-sféroidizačná technika Je kombináciou aglomeračnej techniky, to znamená extrudácie a tvarovacej techniky, to znamená sféroidizácie. Uvedená patentová prihláška skutočne popisuje tvorbu mlkrogranullek, obsahujúcich B-cyklodextrín CKleptose) a mikrokryštalickú celulózu CAvltel) a ako účinné zložky ketoprofen a paracetamol. Extrudačná technika, použitá vo vyššie uvedenej patentovej prihláške, spočíva v úprave vlhkej hmoty pretláčaním tejto hmoty cez dýzu, pri ktorom hmota vytvorí dlhé povrazce extrudovaného materiálu. Dokument neuvádza vytláčanie taveniny ako takej.
Medzinárodná prihláška EP D,665, 009, publikovaná 24. apríla 1994, popisuje spôsob dislokácie liečiva v kryštalickom stave extrudovaním tohoto materiálu ako takého, to znamená bez akéhokoľvek vehikula, napríklad cyklodextrínov.
V J. Pharm. Pharmacolog., zv. 44, č. 2, str. 73 až 78.
Uekama a kol. ukazujú spôsob, akým boli pripravené amorfné , nifediplnové prášky ktorý zahrnuje sušenie rozprašovaním pomocou hydroxypropyl-a-cyklodextrínov. Ani tento dokument neuvádza extrudovanle taveniny.
V Pharm. Ueekbl. Scl. Ed. 1988, zv. 10, C. 2, str. 80 až 85, Man Doorne a kol., popisujú štúdie tvorby komplexu medzi B-cyklodextrínml a šiestimi antimikotickými lmidazolovými derivátmi. V tejto štúdii sa gély a krémy, obsahujúce antlmikotlká, pripravili tak, že sa namiesto vyčistenej vody pridal 1,8% roztok B-cyklodextrínu. Ani táto štúdia neuvádza extrudáciu, ako takú.
U J. Antimicrob. Chemother., 1993, zv. 32, č. 3, str. 459 až 463, Hostetler a kol. popisujú vplyv hydroxypropyl-β-cyklodextrínu na účinnosť orálneho intraconazolu v prípade roztrúsenej kryptokokézy u myší. Autori v uvedenom dokumente popisujú spôsob, akým sa intraconazol rozpúšťa v hydroxypropyl-B-cyklodextríne za vzniku 100 ml roztoku. Autori neuvádzajú vytláčacle procesy.
V Jpn. J. Med. Mycol., 1994, zv. 35, č. 3, str. 263 až 267. Mikami a kol.. Je popísaný vplyv nosných rozpúšťadiel na účinnosť orálnej intraconazolovej terapie aspergolózy u myší. Tento dokument opäť popisuje Intraconazol, ktorý Je rozpustený v hydroxypropyl-B-cyklodextríne. Ani tento dokument neobsahuje žiadnu zmienku o extrudačných technikách.
V Effect of 2-Hydroxypropyl-B-cyklodextrin on Crastalllzatlon and Polymorphlc Transition of Nlfedlplne in Solid State, Pharmacjeutlcal research, zv. 11, č. 12, 1994, Uekama a kol., popisujú sklenú zmes 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrínu, získanú zahriatím uvedenej zmesi a bezprostredným ochladením uvedenej zmesi na 0 °C. Aril tento dokument nehovorí o tom. že by sa táto zmes extrudovala.
Patent US 5.009.900 popisuje sklené matrice. ktoré sú použiteľné pri zavádzaní a/alebo zadržaní a/alebo stabilizácii .prchavých a/alebo nestabilných zložiek v peCených a nepečených potravinových produktoch. Tieto sklené matrice obsahujú chemicky modifikovaný Škrob, ktorý nemá dextrózový ekvivalent vyšSl ako približne 2, maltodextrín, pevné kukuričné sirupy alebo polydextrúzu a monosacharid alebo dlsacharid. Tento dokument síce popisuje vytláčanie za vzniku sklených matríc, avšak konkrétne neuvádza cyklodextríny a terapeuticky alebo farmaceutický účinné zložky.
Žiadny z vySšie uvedených dokumentov nepopisuje vynález.
AJ keď UO 94/11031 a francúzska patentová prihláška 2» 705,677 popisujú extrudáclu zmesi cyklodextrínov a účinných zložiek, uvedené dokumenty neuvádzajú použitie vytláčania z taveniny. Hlavnou nevýhodou techniky, popísanej vo NO 94/11031 a francúzskej patentovej prihlášky 2,705,677 Je to, že má byť pripravená vlhká hmota, ktorá vyžaduje pridanie určitého množstva vody a vo väčšine prípadov ďalších rozpúšťadiel, napríklad etanolu alebo metanolu, do cyklodextrínu a účinnej zložky
Odstránenie vody a/alebo ďalších rozpúšťadiel
Je často problematick ým produkčným krokom, ktorý vedie nereprodukovatelnosti spôsobenej tým.
že nemusí byť vždy odstránené všetko rozpúšťadlo. Navyše prakticky nerozpustné účinné zložky, množstvo vody a/alebo rozpúšťadla adjuvans robia vyššie popísanú techniku nepraktickou v priemyslovom rozsahu. Ďalšou nevýhodou popísanej techniky, ktorá Je súčasťou známeho stavu techniky. Je to že krok, v ktorom prebieha sušenie indukuje nežiadúcu kryštalizáciu účinnej zložky.
Podstata vvnáľlft^u
Tieto problémy rieši vynález použitím extrudačného spôsobu z taveniny, ktorého použitím sa získajú pevné zmesi, obsahujúcej Jeden alebo viac cyklodextrínov a nerozpustné účinné zložky.
Vzhľadom na to. že spôsob podľa vynálezu nevyžaduje žiadne rozpúšťadlo. Je výhodne apllkovatelný v prípade, že účinná zložka , Je citlivá na rozpúšťadlo, akým Je voda alebo organické rozpúšťadlo. Výraz citlivá, ako Je tu použitý, znamená, že úCinná zložka Je ľahko Cnapr. približne počas Jednej hodiny) ovplyvniteľná rozpúšťadlom takou mierou, že dôjde k podstatnej modifikácii alebo zmene fyzikálnych, chemických a/alebo biologických vlastností tejto účinnej látky.
ĎalSou výhodou spôsobu podľa vynálezu Je to. že nevyžaduje suSenie, počas ktorého majú nerozpustné účinné látky často tendenciu kryštalizovať.
Výraz nerozpustná, ako Je tu použitý, označuje tri kategórie zlúčenín, to znamená veľmi málo rozpustné, prakticky nerozpustné a nerozpustné.
Výrazy veľmi malé rozpustné, prakticky nerozpustné alebo nerozpustné sú definované v United States Pharmacopeia 23, NF 18 C1995), str. 7, to znamená veľmi málo rozpustná zlúčenina vyžaduje 1 000 až 10 000 dielov rozpúšťadla na 1 diel rozpustenej látky; prakticky nerozpustná zlúčenina vyžaduje viac ako 10 000 dielov rozpúšťadla na 1 diel rozpustenej látky. Rozpustenou látkou sa v týchto prípadoch rozumie voda alebo vodné roztoky.
Tromi príkladmi tohoto typu nerozpustných zlúčenín sú; intraconazol. lovirid a <±)-etylCR*,R*)-4-[5-Cl-Cl-C<4-chlórfenyl)hydroxymetylJpropyl]-l, 5-dihydro-5-oxo-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl)J-2-pyridinylJ-l-piperazínkarboxylát CtfaleJ označovaný ako zlúčenina 1).
Intraconazol Je v obore známym fungicídom. Lovirid Je v obore známou antiretrovírusovou účinnou zložkou, použiteľnou pri oSetrení pacientov infikovaných HIV. C±)-etylCR**,RM)-4-C5-Cl-Cl-ĽC4-chlérfenyl)hydroxymetyl3propylJ-l,5-dihydro-5-oxo-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl)]-2-pyridinyl3-l-plperazínkarboxylát Je popísaný ako zlúCenlna C. 3 vo WO 95/27704, publikovanej 19. októbra 1995.
ZlúGenlnaml, ktoré sú vhodné pre spCsob podlá vynálezu, sú ,zlúCeniny, ktoré nevykazujú zrejmý rozklad pri teplotách, potrebných na roztavenie a extrudovanle zmesi uvedenej Jednej alebo niekoľkých úClnných látok s cyklodextrlnom alebo cyklodextrínmi.
Výraz úCinná zložka ďalej oznaCuje zlúčeniny alebo zmesi zlúCenín, ktoré sú farmaceutický, terapeuticky alebo kozmeticky účinné pri ošetrení ľudí a zvierat.
Vynález poskytuje spôsob prípravy pevnej zmesi obsahujúcej Jeden alebo niekoľko ' cyklodextrínov a (nerozpustnú) úClnnú zložku, ktorý zahrnuje vytláčanie taveniny, pri ktorom sa Jeden alebo niekoľko cyklodextrínov zmieša s Jednou alebo niekoľkými účinnými látkami.
Vytláčanie taveniny je technika vytláčania polyméru, ktorá zahrnuje uloženie Jedného alebo niekoľkých nosičov. Pri tejto technike sa ÚCinná zložka a masťové základy roztavia v extrudéri a tým zapuzdria do termoplastlckých a tepelne roztavlteľných polymérov. Výsledná roztavená hmota sa potom ženie cez Jednu alebo niekoľko dýz.
Co má za následok vznik termoplastického prameňa alebo prameňov.
Extrudér je zložený zo vstupnej štruktúry, valcovitého tela, hlavice a závitovky alebo závitoviek. Schematicky nákres vytláCaceJ súpravy znázorňuje obrázok 1.
Vstupná štruktúra má väCšinou lievikovitý tvar.
Valcovité telo môže obsahovať Jednu alebo viac valcovitých Jednotiek, pričom závitovka alebo závitovky prebiehajú cez tieto valcovité Jednotky.
Všeobecne sú dostupné dva typy extrudérov, konkrétne
Jednozávltovkový extrudér, obsahujúci Jednu závitovku a vlaczávltovkový extrudér. obsahujúci dve alebo viac závitoviek. AJ keď Je možné tento vynález realizovať pri použití obidvoch typov extrudéra. Je použitie viaczávltovkového, predovšetkým dvojzávitovkového, výhodné. Dvojzávltovkový extrudér Ca vlaczávltovkový extrudér) Je účinnejší v tom, že do seba množina závitoviek vzájomne zasahuje a spôsobuje pohyb účinnej zložky smerom dopredu a okrem toho záber množiny závitoviek poskytuje vysokoenergetický výkon.
Zaujímavým spôsobom prevádzky závitoviek Je rovnosmerný spôsob otáčania.
Závitovka alebo závitovky môžu mať rôzny tvar, ako napríklad lichobežníková závitovka, lichobežníková strižná závitovka, llchobežníková strižná reverzná závitovka, guľová závitovka, hnetacia lopatka, pričom tieto závitovkové prvky Je možné použiť v požadovanej kombinácii.
Náplň, zavedená do extrudérov prostredníctvom vstupnej štruktúry. Je tlačená závitovkou alebo závitovkami dopredu, strihaná a miešaná závitovkou vnútri valcovitého tela a extrudovaná z otvoru alebo otvorov hlavice. Teplota valcovitého tela alebo valcovitých Jednotiek môže byť regulovaná pomocou topného prvku alebo dokonca, ak Je to nutné, pomocou chladiaceho prvku.
Rotačnú rýchlosť závitovky Je možné nastaviť v možnom prevádzkovom rozmedzí použitého extrudéra.
Odborník v danom obore Je schopný zvoliť vhodnú geometriu a kombináciu skrutkových Jednotiek. Základnou funkciou závitovky Je transport, rozatrenie a hnetenie materiálu, ktorý Je vytláčaný.
Konfigurácia otvorov môže byť kruhová, elipsovitá, štvoruholníková alebo šesťuholníková.
Vytláčanie taveniny teda zahrnuje tieto kroky·
a) zmiešanie Jedného alebo niekoľkých cyklodextrínov s úClnnou zložkou alebo.úCinnýml zložkami.
b) prípadné vmiešanie aditív,
c) ohrievanie takto získanej zmesi až do okamihu roztavenia jednej zo zložiek,
d) vytláčanie takto získanej zmesi cez Jednu alebo viac dýz,
e) ochladzovanie zmesi až do okamihu, kedy prejde do pevného stavu.
Ak Je to žladúce, mOže tepelne tavitelná zmes, obsahujúca Jeden alebo niekoľko cyklodextrínov a úCinnú látku alebo úCinné látky, obsahovať ľubovoľné vhodné adltívum. Ak sú napríklad cyklodextríny alebo úCinná látka CúCinné látky) alebo niektoré ďalšie možné adltíva schopné oxidovať, potom Je možné do zmesi zabudovať antioxldaCné Činidlo, výhodne malé množstvo, napríklad 100 až 5 000 ppm, vztiahnuté na celkové hmotnosť zmesi. Okrem toho Je možné pridať bežné pomocné adltíva, napríklad pigmenty, ochuťovadlá, stabilizátory, konzervačné Činidlá a pufry.
Ak Je to nevyhnutné. Je možné takisto pridať bežné, farmaceutický prijateľné plastifikaCné Činidlá, napríklad alkoholy s dlhým reťazcom, etylénglykol, propylénglykol, trletylénglykol, butándioly, pentanoly, hexanoly, polyetyléngiykoly, aromatické karboxyláty (napr. dlalkylftaláty, trimelitáty), benzoáty alebo tereftaláty), alifatické dikarboláty alebo estery mastných kyselín. Avšak plastifikaCné Činidlo nie Je výhodne potrebné.
Výraz tavenie Je potrebné interpretovať vo všeobecnejšom zmysle. Tavenie mOže takisto oznaCovať skutoCnosť, že uskutoCní prevedenie do skleného stavu, pri ktorom sa Jedna zložka zmesi zabuduje do druhej. V urGitých prípadoch sa Jedna zložka roztaví a ďalšia zložka (zložky) rozpustí v tejto tavenine, Cím sa vytvoria pevné roztoky, ktorých výhodou Je rozpustnosť.
θ
Možnosť vytvorenia týchto pevných roztokov Je Jednou z ďalších výhod tohoto vynálezu. Odborníkom v danom obore bude zrejmé. že zmiešanie dvoch alebo viacerých pevných látok, to , znamená Jedného alebo niekoľkých cyklodextrlnov a účinnej zložky alebo účinných zložiek a následné spoločné roztavenie týchto pevných látok poskytuje iné produkty, ako keď sa tieto pevné látky najprv uvedú do kontaktu s vodou alebo ďalším rozpúšťadlom a až potom extrudujú.
Pre zmesi, extrudované z taveniny podľa vynálezu. Je charakteristické to, že obsahujú podstatne menej vody alebo niektorého ďalšieho rozpúšťadla ako zmesi, ktoré sa extrudujú iným spôsobom.
Výhodne zmesi, extrudované z taveniny podľa vynálezu neobsahujú žiadnu vodu alebo rozpúšťadlo, s výnimkou tej vody alebo rozpúšťadla, ktoré Je pripadne obsiahnuté v kryštalickej štruktúre účinnej zložky.
Je zrejmé, že teplota vnútri extrudéra
Je dôležitým prevádzkovým parametrom. Ak sa tela extrudéra skladá z viac rôznych valcových Jednotiek, aplikovať rôzne teploty. Odborník v danom obore Je schopný určiť potom Je možné na tieto Jednotky teploty pre požadovaný typ cyklodextrínu alebo cyklodextrlnov, alebo dokonca pre kompletnú zmes. ktorá sa má extrudovať tak, že si zvolí tento typ zlúčeniny alebo zmesi a bude pozorovať Jeho chovanie v závislosti od teploty pomocou zariadenia merajúceho teplotu tavenia, napríklad pomocou Koflerovej vyhrievanej lavice alebo deferenčného rastrovacleho kalorimetra typu DSC 7 Šerieš Perkin Elmer.
Chladenie Je možné uskutočňovať bez použitia pomocného prostriedku, to znamená často postačí, ak sa termoplastický prameň, opúšťajúci extrudér, nechá ochladiť na Izbovú teplotu. Samozrejme Je možné použiť chladiace prostriedky.
Potom, ako sa tieto termoplastické pramene ochladia, môžu byť rozomleté, čím sa získa prášková forma zmesí cyklodextrínu alebo cyklodextrínov a účinnej zložky.
Je zrejmé, že mletie môže mať vplyv na fyzikálne vlastnosti extrudéra. Počas mletia môže teplota materiálu stúpnuť v dôsledku síl, ktoré sú vyvíjané na mletý vysokých strižných trenia a materiál.
Ako teplota, tak aj mechanické strižné sily môžu spôsobiť prechod materiálu, ktorý má byť mletý.
do iného v danom obore má k fyzikálneho stavu. Odborník dostatok prostriedkov na kontrolu teploty a strižných dispozícií síl a teda na riadenie mlecieho procesu.
Ako ukazuje obrázok 1, tieto dva procesy, to znamená vytláčanie taveniny á mletie. Je možné spojiť v Jedinú konfiguráciu. Zmes Jedného alebo viacerých cyklodextrínov a jednej alebo viacerých účinných zložiek, spolu s ďalšími možnými adltívainl, sa zavedie do extrudéra cez násypníkový vstup. Zmes sa potom vytláča z taveniny a Je vytláčaná cez dýzu na dopravníkový pás. Zatiaľ čo Je extrudát transportovaný na dopravníkovom páse, dochádza k Jeho ochladeniu. Ochladený extrudát sa zavádza do rezačky, ktorá tento extrudát spracúva na pelety. Tieto pelety môžu byť v prípade potreby ďalej mleté.
Získaný práškový materiál má stále ešte vynikajúce vlastnosti (vysokú biologickú dostupnosť, vysokú rozpustnú rýchlosť atď.) a môže byť použitý bežným spôsobom pri príprave farmaceutických, terapeutických alebo kozmetických pevných dávkových foriem.
Ďalšou výhodou vynálezu Je to, že účinná látka a rovnako tak aj cyklodextríny, môžu byť transformované na amorfnú formu, alebo aj to, že Je vytvorený pevný roztok. Odborník v danom obore vie, že táto modifikácia fyzikálneho stavu, to znamená prechod z kryštalického stavu na amorfný alebo vytvorenie pevných roztokov. Je veľmi výhodná pre rozpustenie.
To, čl zmes, extrudovaná z taveniny, obsahuje amorfný materiál alebo pevný roztok, alebo v podstate amorfný materiál alebo pevný roztok. Je možné merať alebo kontrolovať pomocou diferenčnej rastrovacej kalorimetrle. Ak bude zmes extrudovaná z ,taveniny obsahovať kryštalický materiál, potom bude diferenčný rastrovaci kalorimeter vykazovať endotermný tavný plk. Ak bude zmes, extrudovaná z taveniny, predovšetkým amorfný materiál alebo pevný roztok, potom diferenčný rastrovaci kalorimeter tento pik nevykáže. Vizuálna kontrola extrudátu z taveniny umožni rozlíšiť rozdiel medzi amorfným materiálom a pevným roztokom. Ak Je extrudát z taveniny nepriehľadný, potom sa ako cyklodextrínCy), tak aj účinná zložka, nachádzajú v amorfnej forme. V prípade, že Je extrudát z taveniny číry, potom vytvára pevný roztok.
Krivky diferenčnej'rastrovacej kalorimetrle sú znázornené na obrázkoch 2 až 7.
Zaujímavými realizáciami vynálezu sú tie realizácie, ktoré poskytujú extrudované zmesi z taveniny, ktoré poskytujú prevažne amorfné materiály.
Výhodnejšími realizáciami vynálezu sú tie realizácie, ktoré poskytujú zmesi extrudovanej taveniny, v podstate tvorenej amorfným amorfným materiálom.
Ešte zaujímavejšie sú tie realizácie, ktoré poskytujú zmesi extrudovanej taveniny, tvorenej predovšetkým pevným roztokom účinnej zložky alebo účinných zložiek v cyklodextríne alebo cyklodextrínoch.
Výhodné realizácie podľa vynálezu sú tie, ktoré poskytujú zmesi extrudovanej taveniny, v podstate tvorenej pevným roztokom účinnej zložky alebo účinných zložiek, v cyklodextríne alebo cyklodextrínoch..
Ďalšou výhodnou realizáciu Je to, že Je možné pri príprave farmaceutických, terapeutických alebo kozmetických kompozícií vynechať granulačný krok, pretože materiál vo forme prášku mčže byť Jednoducho zmiešaný s ďalšími vehlkulaml a napríklad lisovaním spracovaný do formy tabliet alebo ďalších, pevných farmaceutických, terapeutických alebo kozmetických foriem.
V závislosti od vlastností zmesi extrudovanej z taveniny, veľkosti peliet uvedenej zmesi extrudovanej z taveniny alebo v závislosti od veľkosti Častíc prášku zmesi extrudovanej z taveniny a samozrejme v závislosti od ďalších zložiek, ktoré sa pridávajú do Jednotlivých dávkových foriem, môže táto Jednotková dávková forma uvoľniť úCinnú látku bezprostredne alebo s určitým oneskorením.
Uvedená pevná farmaceutická forma môže byť takisto v prípade potreby vybavená konvenčným poťahom, ktorý zlepší vzhľad a/alebo príchuť (potiahnuté tablety) alebo ďalej riadi uvoľňovanie účinnej zložky.
Vhodné tablety môžu mať nasledujúce zloženie a môžu byť pripravené bežným spôsobom. Dané množstvá sú samozrejme závislé od dávky, potrebnej na to. aby bola dosiahnutá farmaceutická, terapeutická alebo kozmetická účinnosť.
Zloženie A
Rozomletý extrudát z taveniny 100 až 500 mg
Mikrokryštallcká celulóza 100 až 300 mg
Crospovidone 10 až 200 mg
Koloidný oxid kremičitý 1 až 5 mg
Sterotex 2 až 10 mg
Zloženie B
Rozomletý extrudát z taveniny 100 až 500 mg
Microcelac (Tľl) (1) 200 až 300 mg
Crospovidone 70 až 200 mg
Mastenec 20 až 50 mg
Sterotex 7 až 10 mg
Koloidný oxid kremičitý Stearát horečnatý až 5 mg až 10 mg
Cyklodextrín, ktorý má byť použitý vo vyššie popísaných kompozíciách, zahrnuje farmaceutický prijateľné, nesubstituované a substituované cyklodextríny, známe v danom obore, predovšetkým e alebo τ cyklodextríny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Substituované cyklodextríny, ktoré Je možné použiť v rámci vynálezu, zahrnujú polyétery, popísané v patente US 3, 459, 731. Nesubstituované cyklodextríny sa zvyčajne uvádzajú do reakcie s alkylénoxidom, výhodne pri zvýšenom tlaku a zvýšenej teplote, v prítomnosti alkalínového katalyzátora. Pretože hydroxyskupina cyklodextrínu môže byť substituovaná alkylénoxidom, ktorý môže reagovať s ešte ďalšou molekulou alkylérioxldu, použije sa priemerná molárna substitúcia Cďalej len MS) ako miera priemerného počtu molekúl substituovaného činidla na glukózovú Jednotku. Hodnota ľlS mOže byť väčšia ako 3 a teoreticky nie Je obmedzená.
Ďalšími substituovanými cyklodextrínmi sú étery, v ktorých
Je atúm vodíka jednej alebo niekoľkých cyklodextrínhydroxyskupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v uhlíkových zvyškoch, alebo ich zmesové étery.
JedneJ alkylovou alebo niekoľkých cyklodextrínskupinou skuplnou s 2 až skupinou až 3 atómami atómami uhlíka v až
Týmito substituovanými cyklodextrínmi sú predovšetkým étery, v ktorých Je atóm vodíka hydroxyskupín nahradený uhlíka, hydroxyalkylovou alkylovom zvyšku, karboxyalkylovou uhlíka v alkylovom zvyšku alebo predovšetkým metylovou, hydroxyetylovou, hydroxypropylovou, hydroxybutylovou, metylovou alebo karboxyetylovou skupinou.
atómami etylovou.
karboxy13
V predchádzajúcich definíciách výraz alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 6 atómov .uhlíka, napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, hexyl a pod.
Tieto étery Je možné pripraviť uvedením východiskového cyklodextrínu do reakcie s vhodným O-alkylaCným Činidlom alebo zmesou týchto Činidiel v koncentrácii, ktorá sa zvolí tak, aby sa získal požadovaný cyklodextrínéter. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, v prítomnosti vhodnej bázy. U týchto éterov Je stupňom substitúcie (ďalej len DS) priemerný poCet substituovaných funkCných hydroxyskupín na glukózovú Jednotku. DS v tomto prípade Je teda 3 alebo nižší.
Pokiaľ ide o cyklodextrínové deriváty, použiteľné v kompozícii podľa vynálezu, DS sa pohybuje výhodne v rozmedzí od 0, 125 do 3, výhodnejšie od 0, 3 do 2 a ešte výhodnejšie od 0, 3 do 1 a l*IS sa pohybuje v rozmedzí od 0,125 do 10, výhodnejšie od 0, 3 do 3 a ešte výhodnejšie od 0, 3 do 1, 5.
Mimoriadnu použiteľnosť v rámci vynálezu nachádzajú B-cyklodextrínétery, napríklad dimetyl-B-cyklodextrín, ktorý Je popísaný v Drugs of Future, zv. 9, C. Θ, str. 577 až 578, M. Nogradl (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl-B-cyklodextrín a hydroxyetyl-B-cyklodextrín. Takýmto alkyléterom môže byť metyléter, so stupňom substitúcie 0,125 až 3, napríklad približne 0,3 až 2. Takýto hydroxypropylcyklodextrín Je možné napríklad pripraviť reakciou medzi B-cyklodextrínom a propylénoxidom a mOže mať MS hodnotu približne 0, 125 až 10, napríklad približne 0, 3 až 3.
Novším . typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny. Tieto typy sú takisto zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Pomer úCinneJ zložky oproti cyklodextrínu sa mOže v širokom rozsahu odlišovať. Je možné napríklad použiť pomery l>100 až lOOil. Zaujímavé pomery účinnej zložky k cyklodextrínu sa pohybujú približne od l«10 do 10sl. Zaujímavejšie pomery účinnej ,zložky k cyklodextrínu sú pomery ležiace v rozmedzí približne od 1:5 do 5sl. Najzaujímavejšie pomery sa pohybujú približne v rozmedzí od ls3 do 3«1, pričom výhodným pomerom Je približne 1*1.
Použitie zmesi cyklodextrínov rôznych typov (.at. e. t) alebo rôznych substitúcií (2-hydroxypropyl alebo metyl) alebo rôznych substltučných stupňov sa v niektorých prípadoch doporučuje pre zníženie tavnej teploty.
Stručný popíš obrázkov
Obrázok schematicky znázorňuje konfiguráciu pre realizáciu vynálezu.
Obrázok znázorňuje diferenčnú rastrovaciu kalorimetrickú krivku (DSC krivku) nemletej vsádzky materiálu č. 1 (pozri príklad 1).
Obrázok znázorňuje krivku (DSC krivku) mletej cUferenčnú rastrovaciu vsádzky materiálu č. 1 kalorimetrickú (pozri príklad
Obrázok 4 znázorňuje diferenčnú rastrovaciu kalorimetrickú krivku (DSC krivku) vsádzky materiálu č. 2 (pozri príklad 1).
Obrázok 5 znázorňuje diferenčnú rastrovaciu kalorimetrickú krivku (DSC krivku) vsádzky materiálu č. 3 (pozri príklad 1).
Obrázok 6 znázorňuje diferenčnú rastrovaciu kalorimetrickú krivku (DSC krivku) vsádzky materiálu č. 4 (pozri príklad 1).
Obrázok 7 znázorňuje diferenčnú rastrovaciu kalorimetrickú krivku (DSC krivku) vsádzky materiálu č. 5 (pozri príklad 1).
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Extrudované vzorky účinnej zložky s hydroxypropyl-e-cyklodextrínom ( HP-e-CD) sa získali pri použití extrudéra typu
MP19 APV
Baker (komerčne dvojzávltovkového dostupného od spoločnosti APV mm. Prevádzkové parametre pre Jednotlivé experimenty sú uvedené v tabuľke 1. Tento typ extrudéra má L/D pomer 15 a vzor závitovky· 4D FS - 4x30 FP - 4x60 FP - 4x90 P - 4x60 RP - 2. 5D FS - 2x30 FP
Baker) s hlavicou majúcou otvor 3
2x60 FP prvok, ' ktorého dopravného typu;
2x90 P - 3x60 RP - 3 DFS. (4D označuje transportný dĺžka Je štvornásobkom priemeru závitovky
4x30 FP označuje štyri lopatky, rozmiestené pod vzájomným uhlom
30° s 4x60 RP označuje pracovnú zónu majúcu reverzné lopatky, rozmiestené pod vzájomným uhlom 60°.
Pri tomto type extrudéra Je zmes zavádzaná pomocou dopravnej závitovky konštantnou dopravnou rýchlosťou (vl)
C dopravná rýchlosť 10 ot./min zodpovedá rýchlosti 1,5 kg materiálu za 1 hodinu) na dve dopravné závitovky, ktoré majú priemer 16 mm a otáčajú sa transportnou rýchlosťou (v2) . Týmito rýchlosťami sú rýchlosti otáčania (ot./min).
Zmes sa potom dopraví do prvej ohrievacej zóny (tl). V tejto oblasti sa rýchlosť dopravy zníži, čo Je dané rozdielom v konfigurácii dvoch transportných závitoviek, to znamená, že rotačná transportná rýchlosť v2 zostane rovnaká, ale materiál sa nebude posunovať dopredu tak rýchlo.
Roztavená zmes sa potom opäť pomocou normálnej konfigurácie dvoch transportných závitoviek dopraví do druhej ohrievacej zóny, v ktorej sa rýchlosť dopravy opäť zníži zmenou konfigurácie dvoch dopravných závitoviek.
Z tejto druhej ohrievacej zóny sa tepelne roztavená zmes dopraví do dýzy uvedeného zariadenia.
Tabuľka 1
Zmes Vsádzka č. 11 C°C) ta C°C) tp C°C) V1 Cot./ min)“ v2 Cot./ min)*
zlúčenina 1 1 1 256 2Θ3 280 10 100
S HP-b-CD 3
intraconazol 1 2 263 265 279 10 20
HP-b-CD 1
intraconazol 1 3 264 265 280 10 20
HP-b-CD 3
lovlrid 1 4 274 265 292 10 80
S HP-b-CD 1
lovlrid 1 5 25Θ 265 274 10 20
HP-b-CD 3
“ ot./mln = otáčky za minútu tx = teplota prvej ohrievanej zúny ta = teplota druhej ohrievanej zúny tP = teplota vnútri tela extrudéra ''l = rýchlosť dopravnej skrutky v2 é rýchlosť Crotačná) dvoch transportných skrutiek
V dvoch prípadoch zmes účinnej zložky a 2-hydroxypropyl-B-CD poskytla pevný roztok.
Príklad 2
Extrudované vzorky účinnej zložky s dimetyl-B-cyklodextrínom CDľl-B-CD) sa získali pri použití extrudéra typu ΓΙΡ19 - APV Baker a prevádzkových parametrov znázornených v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zmes Vsádzka č. tl C°C) ta C°C) tP C°C) vl<x) C ot. / min)** v2 C ot. / min)*4
zlúčenina 1 1 6 241 245 254 0 20
HP-a-CD 1
intraconazol 1 7 239 240 253 0 20
t HP-a-CD 1
lovirid 1 8 248 250 263 0 20
t HP-a-CD 1
** ot./mln = otáčky za minútu
C 1) Zmes sa do zariadenia zavádzala ručne, bez použitia dopravníkovej závitovky. Vo všetkých prípadoch sa použila zmes účinnej látky a DM-a-CD.
ti - teplota prvej ohrievanej zóny ta = teplota druhej ohrievanej zúny tP = teplota vnútri tela extrudéra V1 = rýchlosť dopravnej skrutky v2 é rýchlosť (rotačná) dvoch transportných skrutiek
Príklad 3
Rozpustenie extrudátu z taveniny vsádzky č. 1 sa porovnalo s rozpustením fyzikálnej zmesi (to znamená zmesi dvoch zložiek zmiešaných v pomere, ktorý Je uvedený pre vsádzku č. 1, ale bez následného extrudovanla z taveniny).
100 mg rozomletého extrudátu z taveniny vsádzky č. 1 sa pridalo do 900 ml umelej žalúdočnej šťavy pri teplote 37 °C. Na miešanie sa použila lopatková metóda, pri ktorej sa lopatky otáčali rýchlo'sťou 100 ot./mln. Použitím UV spektrometrie sa meralo relatívne množstvo rozpusteného extrudátu počas jednej hodiny.
Rovnaký postup sa zopakoval v prípade fyzikálnej zmesi. Výsledky rozpustenia sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 3.
Tabuľka 3
Doba miešania (minúty) Rozomletý extrudát vsádzky č. 1 (X celkového rozpusteného množstva) Zodpovedajúca fyzikálna zmes (X celkového rozpustného množstva)
0 0, 00 0, 00
5 62,10 1, 71
15 70. 20 14, 67
30 72. 63 21, 06
45’ 74, 07 26, 10
eo 74. 25 28, 35
Príklad 4
Priebeh tavenia zmesi sa monitoroval pomocou diferenčného rastrovacieho kalorimetra, ktorým bol tepelný analytický systém Perkin-Elmer 7. Vo všetkých prípadoch sa rýchlosť ohrievania nastavila na hodnotu 20 °C za minútu.
Obrázok 2 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky č. 1 pred rozomletím. Táto krivka nevykazuje žiadne endotermické ani exotermlcké piky a vizuálna kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že ide o číry roztok, takže nerozomletým extrudátom z taveniny vsázdky č. 1 Je pevný roztok.
Obrázok 3 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky č. 1 po rozomletí. Táto krivka nevykazuje žiadne endotermické ani exotermlcké piky a vizuálna kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že 1‘de o číry roztok, takže rozomletým extrudátom z taveniny vsázdky č. 1 Je pevný roztok.
Obrázok 4 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky
G. 2 pred rozomletím. Táto krivka nevykazuje žiadne endotermlcké ani exotermlcké piky a vizuálna kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že ide o Číry roztok, takže nerozomletým extrudátom z taveniny vsázdky C. 2 Je zmes amorfného materiálu.
Obrázok 5 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky G. 3 pred rozomletím. Krivka vykazuje malý endotermický plk. Dáta na tomto malom piku sú tieto« XI = 117,600 °C, X2 - 143,200 “C, Plk - 132, 695 °C, plocha - 38,126 m J, /\H = 3, 768 Jg, výška = 1,520 mU, začiatok piku Je na 125,816 °C. Uvedený malý pik Je velml pravdepodobne dôsledkom prímesi, prítomnej v cyklodextrínoch. Zistilo sa. že nerozomletý extrudát z taveniny vsádzky č. 3 je amorfným materiálom.
Obrázok 6 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky C. 4 pred rozomletím. Krivka vykazuje nlekolko malých endotermických píkov. takže sa ukázalo, že nerozomletý extrudát z taveniny zo vsádzky G. 4 Je zmesou amorfného materiálu, obsahujúceho malé množstvo kryštalického materiálu.
Obrázok 7 znázorňuje DSC krivku extrudátu z taveniny vsádzky G. 5 pred rozomletím. Táto krivka nevykazuje žiadne endotermlcké ani exotermlcké piky a vizuálna kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že neide o Číry roztok, takže nerozmletým extrudátom z taveniny vsázdky G. 5 Je amorfný materiál.
Príklad 5
Extrudát z taveniny vsádzky C. 1 sa zomlel a preosial. Zmiešaním vhodných množstiev nasledujúcich zložiek sa, v obore známym spôsobom, pripravila tableta, majúca nasledujúce zloženie.
Rozomletý .extrudát vsádzky G. 1 ľllkrokryštallcká celulóza Aerosil
480 mg
218 mg
Stearát horečnatý Crospovldon mg mg
144 mg
7/ e/t-vp

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. SpOsob prípravy pevnej zmesi, obsahujúcej Jeden alebo viac cyklodextrínov a Jednu alebo viac účinných zložiek, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje extrudáciu z taveniny, v ktorej sa účinná zložka zapuzdruje do cyklodextrínového nosiča.
  2. 2. SpOsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že extrudácla z taveniny zahrnuje:
    a) zmiešanie Jedného alebo niekoľkých cyklodextrínov s účinnou zložkou'alebo účinnými zložkami,
    b) prípadné vmiešanie aditív,
    c) ohrievanie takto získanej zmesi až do okamihu roztavenia jednej zo zložiek,
    d) vytláčanie takto získanej zmesi cez Jednu alebo viac dýz,
    e) ochladzovanie zmesi až do okamihu, kedy prejde do pevného stavu.
  3. 3. Pevná zmes, získaná spOsobom podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že sa extruduje nifedipin spolu s 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrínom.
  4. 4. Pevná zmes podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým. účinná látka alebo účinné látky sú nerozpustné podľa definície liekopisu US.
  5. 5. Pevná zmes podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje v podstate len Jeden typ cyklodextrínu.
  6. 6. Pevná zmes podľa niektorého z nárokov 3 až 5, vyznačujúca sa tým. že cyklodextrínom Je hydroxypropyl-ecyklodextrín.
  7. 7. Pevná zmes podľa niektorého z nárokov 3 až 5, vyzná čujúca sa tým, že cyklodextrínom Je dimetyl-a-cyklodextrín.
  8. 8. Pevná zmes podlá niektorého z nárokov 3 až 7, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou Je ltraconazol.
  9. 9. Pevná zmes podlá niektorého z nárokov 3 až 7, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou Je lovlrid.
  10. 10. Pevná zmes podľa niektorého z nárokov 3 až 7, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou Je (+)-etylCR**, R**)-4-Ľ 5-C1—C1—C C 4-chlórfenyl)hydroxymetyl]propylJ-1, 5-dihydro-5-OXO-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl3-2-pyridinyl]-1-piperazínkarboxylát.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje rozomletý extrudát z taveniny a ďalšie farmaceutické nosiče.
  12. 12. SpOsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje príslušné rozomletie pevnej zmesi podľa niektorého z nárokov 4 až 10, okamžité zmiešanie takto získaného práškového materiálu s ďalšími farmaceutický prijateľnými nosičmi a ďalšie spracovanie do farmaceutických dávkových foriem.
SK672-98A 1995-11-23 1996-11-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion SK67298A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203219 1995-11-23
PCT/EP1996/005118 WO1997018839A1 (en) 1995-11-23 1996-11-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
US09/081,808 US6365188B1 (en) 1995-11-23 1998-05-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via meltextrusion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK67298A3 true SK67298A3 (en) 1998-11-04

Family

ID=26139823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK672-98A SK67298A3 (en) 1995-11-23 1996-11-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6365188B1 (sk)
EP (1) EP0862463A1 (sk)
JP (1) JP3310299B2 (sk)
CN (1) CN1198655C (sk)
AU (1) AU725204B2 (sk)
BR (1) BR9611562A (sk)
CZ (1) CZ154398A3 (sk)
HU (1) HUP9900730A3 (sk)
IL (1) IL123654A (sk)
NO (1) NO981078L (sk)
NZ (1) NZ322907A (sk)
PL (1) PL189122B1 (sk)
SK (1) SK67298A3 (sk)
TR (1) TR199800729T2 (sk)
WO (1) WO1997018839A1 (sk)
ZA (1) ZA969831B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ154398A3 (cs) * 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
CA2310847C (en) 1997-11-28 2007-03-13 Knoll Aktiengesellschaft Method for producing solvent-free non-crystalline biologically active substances
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CZ301367B6 (cs) 1998-11-10 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a lécivo pro lécení HIV na jeho bázi
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE19911097A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
ATE307808T1 (de) 1999-03-24 2005-11-15 Scherer Technologies Inc R P Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser
JP4610744B2 (ja) 1999-05-04 2011-01-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗菌・抗カビ性エーテル類
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
AU3740101A (en) 2000-03-01 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
ITRN20000051A1 (it) 2000-12-22 2002-06-22 Ascor Chimici Srl Metodo e apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmeti
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
IL160329A0 (en) 2001-08-13 2004-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
WO2003075929A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
WO2004016581A1 (en) 2002-08-09 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
AP2005003365A0 (en) 2003-02-07 2005-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv inhibiting 1, 2, 4-triazines.
KR20110132482A (ko) 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
MEP34508A (en) * 2003-03-28 2011-02-10 Ares Trading Sa Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
RS20050735A (en) * 2003-03-28 2008-06-05 Ares Trading S.A., Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
DE602004031641D1 (de) 2003-09-25 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Die replikation von hiv hemmende purinderivate
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
EA010652B1 (ru) 2004-07-28 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
CN101107234B (zh) 2005-01-27 2013-06-19 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物
BRPI0609291B1 (pt) 2005-03-04 2022-02-08 Janssen Sciences Ireland Uc 2-(4-ciano-fenil)-o-hidroxilamina-pirimidinas que inibem hiv, composição farmacêutica que as compreende e processo para a preparação de ambas
DK1912626T3 (en) * 2005-08-08 2016-08-01 Abbvie Deutschland Dosage forms with improved bioavailability
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
DK2004641T3 (da) 2006-03-30 2011-01-24 Tibotec Pharm Ltd HIV-inhiberende 5-(hydroxymethylen og aminomethylen) substituerede pyrimidiner
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101573342A (zh) 2006-12-29 2009-11-04 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5,6-取代的嘧啶类化合物
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
AU2009243139A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Novartis Ag Continuous process for making pharmaceutical compositions
BRPI0925048B8 (pt) 2009-05-07 2021-06-22 Gea Pharma Systems Ltd módulo para produção de comprimidos e método para a produção contínua de comprimidos
US20120148678A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Sustained release of poorly water soluble active compounds
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
CN107441504A (zh) * 2017-09-06 2017-12-08 广州中医药大学 番茄红素包合物及其制备方法及番茄红素包合物片剂、胶囊和颗粒
CN110898015A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 上海汉维生物医药科技有限公司 一种伊曲康唑制剂的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152765A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
US5009900A (en) * 1989-10-02 1991-04-23 Nabisco Brands, Inc. Glassy matrices containing volatile and/or labile components, and processes for preparation and use thereof
ES2145063T3 (es) * 1992-10-14 2000-07-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Procedimiento de dislocacion del estado cristalino.
AU5376994A (en) * 1992-11-10 1994-06-08 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Enclosure compound manufacturing method
FR2705677B1 (fr) * 1993-05-28 1995-08-11 Roquette Freres Micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation contenant une cyclodextrine.
CZ154398A3 (cs) * 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU725204B2 (en) 2000-10-05
HUP9900730A3 (en) 2001-04-28
CN1200677A (zh) 1998-12-02
EP0862463A1 (en) 1998-09-09
NO981078D0 (no) 1998-03-11
BR9611562A (pt) 1999-03-02
HUP9900730A2 (hu) 1999-07-28
PL326161A1 (en) 1998-08-31
CZ154398A3 (cs) 1998-08-12
JPH11501050A (ja) 1999-01-26
CN1198655C (zh) 2005-04-27
ZA969831B (en) 1998-05-22
US6365188B1 (en) 2002-04-02
IL123654A0 (en) 1998-10-30
IL123654A (en) 2001-08-08
NO981078L (no) 1998-05-22
PL189122B1 (pl) 2005-06-30
TR199800729T2 (xx) 1998-07-21
JP3310299B2 (ja) 2002-08-05
WO1997018839A1 (en) 1997-05-29
AU7694396A (en) 1997-06-11
NZ322907A (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK67298A3 (en) Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
Mendonsa et al. Manufacturing strategies to develop amorphous solid dispersions: An overview
EP0617612B1 (en) A process for the preparation of a solid dispersion
Patil et al. Hot-melt extrusion: from theory to application in pharmaceutical formulation
KR101690094B1 (ko) 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
Tan et al. Innovations in thermal processing: hot-melt extrusion and KinetiSol® dispersing
Singhal et al. Hot melt extrusion technique
EP2822539B1 (en) Nanocrystalline solid dispersion compositions
EP2836517B1 (en) Melt-extruded composition comprising a cellulose ether
KR20010023085A (ko) 미립자 분산액 형태의 고체 제약 투여 형태
Shah et al. Melt extrusion in drug delivery: three decades of progress
WO2006084696A9 (de) Herstellung von dosierungsformen mit einer festen dispersion eines mikrokristallinen wirkstoffs
EP3454837B1 (en) Use of amino sugar as plasticizer
Rajadhyax et al. Hot melt extrusion in engineering of drug cocrystals: a review
CN108524454B (zh) 高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法
JPH11246404A (ja) 吸収を改善した医薬組成物
KR100441109B1 (ko) 용융-압출하여제조된사이클로덱스트린의고체혼합물
Khatri et al. Melt extruded amorphous solid dispersions
Patil et al. 11 Encapsulation via Hot-Melt Extrusion
US20120308635A1 (en) Melt extruded thin strips containing coated pharmaceutical
TR2021005753T (tr) Seli̇neksorun yeni̇ kati di̇spersi̇yonlari
Kolhe et al. Recent advances in hot melt extrusion technology
Patil et al. 11 Encapsulation via Hot-Melt
Singh Design and development of drug delivery systems for immediate and sustained release utilizing hot melt extrusion