EA010379B1 - Ингибирующие вич 1,2,4-триазины - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к представленным в описании ингибиторам ВИЧ-репликации формулы (I), их применению в качестве лекарственного препарата, способам их получения и содержащим их составам.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1,2,4-триазинам, способным ингибировать репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Изобретение также относится к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению упомянутых соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.

Соединения, структурно родственные настоящим соединениям, описаны в данной области техники. В работах Ниахие ХиеЬао (1987), 45(2), 185-190, и 1. Сйет. 8ос, Регкт Тгаикасбоик 1. Огдашс аиб Βίοогдашс Сйеттбу (1972-1999) (1982), 5, 1251-1254, описан синтез производных 1,2,4-триазина.

АО 00/27828, АО 01/85700, ЕР 834507, АО 99/50256 раскрывают триазины, обладающие активностью ингибировать репликацию Ηΐν.

Известны также пиримидины, проявляющие ингибирующую активность в отношении репликации Ηΐν (АО 01/85700, ЕР1002795, ЕР 1270560, ЕР 945443, АО 99/50250, АО 03/16306).

В АО 02/078708 описаны производные пиразинонов, обладающие активностью ингибировать репликацию Ηΐν.

Соединения согласно данному изобретению отличаются от известных соединений по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической эффективности.

Соединения согласно данному изобретению проявляют высокую активность при ингибировании репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности, они проявляют высокую активность при ингибировании репликации мутантных штаммов, особенно штаммов ВИЧ, резистентных к одному или нескольким лекарственным препаратам, т. е. штаммов, которые приобрели резистентность к одному или нескольким известным лекарственным препаратам ΝΝΚΤΙ (ненуклеозидные лекарственные препараты, ингибирующие обратную транскриптазу).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, в которых -а¹⁼а²-а³=а⁴- представляет двухвалентный радикал формулы

-сн=сн-сн=сн-	(а-1)
-м=сн-сн=сн-	(а-2)
-Ν=ΟΗ-Ν=ΩΗ-	(а-3)
-Ν=<2Η-ΟΗ=Ν-	(а-4)
-м=ы-сн=сн-	(а-5)

-Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴- представляет двухвалентный радикал формулы

-сн=сн-сн=сн-	(Ь-1)
-ы=сн-сн=сн-	(Ь-2)
-И=СН-№СН-	(Ь-3)
-ы=сн-сн=м-	(Ь-4)
-И=!4-СН=СН-	(Ь-5)

и равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -а¹=а²-а³=а⁴-представляет собой (а-1), и может также быть равно 4;

т равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴-представляет собой (Ь-1), т может также быть равно 4;

В¹ представляет собой водород; арил; формил; С1_-6алкилкарбонил; С1_-6алкил; С1_-6алкоксикарбонил; С1_-6алкил, замещенный формилом, С1_-6алкилкарбонил, С1_-6алкилоксикарбонил, С1_-6алкилкарбонилокси; С1_-6алкоксиС1_-6алкилкарбонил, замещенный С1_-6алкилоксикарбонилом;

каждый из В² независимо представляет собой гидрокси; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С3-7циклоалкил; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди (С1_-6алкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -8(=О)рВ⁶; -МН-8(=О)рВ; -С(=О)В⁶; -1ЖС(=О)Н; -С(=О)МНМН₂; N 1С(О)10; С(=МН)В⁶;

В^2а представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; Й1НВ¹³; МВ¹³В¹⁴; -С(=О)-Й1НВ¹³; -С(=О)-МВ¹³В¹⁴; -С(=О)-В¹⁵;

- 1 010379

-0Η=Ν-ΝΗ-0 (=О)-К¹⁶; С1_балкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -Ο(=Θ)-ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -ί.’(=Ο)-ΝΚ.⁹Κ.¹⁰. -С (=О)С1-6алкила или К⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-МК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-йй⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-йй⁹К¹⁰, -С(=О)С1-6алкила или К⁷; -С(=№О-К⁸)-С1-4алкил; К⁷ или -Х₃-К⁷;

Х₁ представляет собой -ΝΕ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, С_1-4алкандиил, -СНОН-, -8-, -8(=О)_Р-, -Х₂-С_1-4алкандиил- или -С_1-4алкандиил-Х₂-;

Х₂ представляет собой -ХК-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)_Р-;

К³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; ΝΗΡ.¹³; МК¹³К¹⁴; -^^)-^^^ -С(=О)-НК¹³К¹⁴; -С(=О)-К¹⁵; -СΗ=N-NΗ-С(=Ο)-К¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΑ', -ССОрИК^¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, ΝΕΈ¹⁰, -ССО^НК^¹⁰, -С (=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, МИ⁹К¹⁰, -ССОЕМИ^¹⁰, -С(=О)-С16алкила или К⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΗ^¹⁰, -С(=Ο)-NК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, К^К¹⁰, -С (=О)-ЫК⁹К¹⁰, -С (=О) -С1-6алкила или К⁷; -С(=К-О-К⁸)-С1-4алкил; К⁷ или -Х₃-К⁷;

Х₃ представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)Р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4алкандиил-Х2а-; -С1-4алкандиил-Х2Ь-С1-4алкандиил, -С (=N-ΟК⁸)-С1-4алкандиил-;

при этом Х_2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_Р-; а

Х_2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_Р-;

К⁴ представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди (С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил;

С_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди (С_1-4алкил)амино или К⁷;

К⁵ представляет собой водород; галоген; аминокарбонил; моно- или ди (С_1-4алкил)аминокарбонил; амино; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилоксикарбониламино; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкил, необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио или 8(=О)_Р-С_1-6алкилом; С_2-6алкенил, необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио или 8(=О)_Р-С_1-6алкилом; С_2-6алкинил, необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио или 8(=О)_РС_1-6алкилом;

К⁶ представляет собой С_1-4алкил, амино, моно- или ди (С_1-4алкил) амино или полигалогенС_1-4алкил;

К⁷ представляет собой моноциклический, бициклический: или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- или ди (С1-6алкил) аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, аминокарбонила, ^Η^Ν^К⁸), К^7а, -Х3-К^7а или К^7а-С_1-4алкила;

К^7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди (С_1-6алкил) аминоС_1-6алкила, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, ^Η^Ν^К⁸);

- 2 010379

Я⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, арил или арилС_1-4алкил;

каждый из Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляет собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилкарбонил; С1_6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди (С1_6алкил)амино; моно-или ди (С1-6алкил)аминокарбонил; -СН(=ХЯ¹¹) или Я⁷, в котором каждая из вышеупомянутых С1-6алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_РЯ⁶, -ΝΗ-8(==О)РЯ⁶, -С(=О)Я⁶, -ЦНС(=О)Н, -С(==Ο)ΝΗΝΗ2, -ПНС(=О)Я⁶, С(=ИН)Я⁶, Я⁷; или

Я⁹ и Я¹⁰ могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-сн2-сн2-сн2-сн2-	(а-1)
-сн2-сн2-сн2-сн2-сн2-	(ά-2)
-сн2-сн2-о-сн2-сн2-	(ά-3)
-СН2-СН2-5-СН2-СН2-	(ά-4)
- СН2 - СН3 -ΝΚ12 - СН2 - СН2 -	(ά-5)
-сн2-сн=сн-сн2-	(ά-б)
=сн-сн=сн-сн=сн-	(¢3.-7)

Я¹¹ представляет собой циано; С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси, циано, амино, моно- или ди (С_1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С_1-4алкилкарбонил; С_1-4алкоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди (С1-4алкил)аминокарбонил;

Я¹² представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С_2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С_2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁶ представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или Я⁷;

Р равно 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди (С_1-6алкил) аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, Я⁷ или -Х₃-Я⁷;

при условии, что следующие соединения этиловый эфир 3,5-бис[(4-метилфенил)амино]-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 3,5-бис[(4-нитрофенил)амино]-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты;

Ν,Ν'-бис [(4-хлорфенил)-6-фтор-1,2,4-триазин-3,5-диамин;

исключены.

Настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и имеющего формулу

Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или его стереохимически изомерной формы, в которых -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-сн=сн-сн=сн-	(а-1)
-и=сн-сн=сн-	(а-2 >
-№СН-Ы=СН-	(а-3)
-ы=сн-сн=и-	(а-4)
-ы=ы-сн=сн-	(а-5)

-Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

- 3 010379

-сн=сн-сн=сн-	(Ь-1)
-ы=сн-сн=сн-	(Ь-2)
-ы=сн-ы=сн-	(Ь-3)
-ы=сн-сн=ы-	(Ь-4)
-ы=ы-сн=сн-	(Ь-5)

η равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой (а-1), η может также быть равно 4;

т равно 0, 1, 2, 3, и в том случае, когда -Ь¹⁼Ь²-Ь³=Ь⁴-представляет собой (Ь-1), т может также быть равно 4;

К¹ представляет собой водород; арил; формил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкил; С_1-6алкоксикарбонил; С_1-6алкил, замещенный формилом, С_1-6алкилкарбонил, С1_-6алкилоксикарбонил, С1_-6алкилкарбонилокси; С1_-6алкоксиС1_-6алкилкарбонил, замеценный С_1-6алкилоксикарбонилом;

каждый из К² независимо представляет собой гидрокси; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С3-7циклоалкил; С_2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди (С_1-6алкил) амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -8(=О)_рК⁶; -ΝΗ-8 (=О)_рК⁶; -С(=О)К⁶; -ННС(=О)Н; -ϋ^ΝΗΝΗ,; ΝΗϋ^Β⁶; С(\1 !)!№

К^2а представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; ΝΗΚ¹³; ΝΚ¹³Κ¹⁴; -С(=О)-NΗΚ¹³; -С(=О)-МН¹³К¹⁴; -С(=О)-К¹⁵; -СΗ=N-NΗ-С(=О)-Κ¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰. -С(=О)^К'^УК¹⁰. -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, ΝΚΚ¹⁰, -С^О^яКв¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚΚ¹⁰, -С(=О)-МК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫК⁹К¹⁰, -С(=О)-ЫК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, Ν^Β¹⁰, -С (=О)-МВ⁹К¹⁰, -С (=О)-С1-6алкила или К⁷; -С(=Ы-О-К⁸) -С1-4алкил; К⁷ или -Х₃-К⁷;

Х₁ представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, С_1-4алкандиил, -СНОН-, -8-, -8(=О)_р-, Х₂-С_1-4алкандиил - или С_1-4алкандиил-Х₂-;

Х2 представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)р-;

К³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; ЬНК¹³; ЫК¹³К¹⁴; -С^О^ЬНК¹³; -С(=О)-МК¹³К¹⁴; -С(=О)-К¹⁵; -СΗ=N-NΗ-С(=О)-Κ¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, Ык⁹К¹⁰, -С(=О)-МК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, ΝΒ⁹Β¹⁰, -С(=О)-МН⁹К¹⁰, -С (=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, МН⁹К¹⁰, -С(=О)-МК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫК⁹К¹⁰, -С(=О)-ЫК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, МН⁹К¹⁰, -С(=О)-МК⁹К¹⁰, -С(=О)С1-6алкила или К⁷; -С(=Ы-О-К⁸) -С1-4алкил; К⁷ или -Х₃-К⁷;

Х₃ представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4алкандиил-Х2а-; -С1-4алкандиил-Х2Ь-С1-4алкандиил, -С(=Ы-ОК⁸) -С1-4алкандиил-;

при этом Х_2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-_; -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_р-; а

Х2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-;

К⁴ представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С_3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди (С_1-4алкил) аминокарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино или К⁷;

К⁵ представляет собой водород; галоген; аминокарбонил; моно- или ди (С_1-4алкил) аминокарбонил; ами

- 4 010379 но; С1.балкилоксикарбонил; С1.балкилоксикарбониламино; полигалогенС1.балкил; С1_балкил, необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С₁_₆алкилтио или 8(=О)_р-С_1-6алкилом; С_2-6алкенил. необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио или 8(=О)_р-С_1-6алкилом; С_2-6алкинил, необязательно замещенный циано, гидрокси, галогеном, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио или 8(=О)_р-С_1-6алкилом;

К⁶ представляет собой С_1-4алкил, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или полигалогенС_1-4алкил;

Я⁷ представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, аминокарбонила, -СН(=Ы-ОЯ⁸), Я^7а, -Х3-Я^7а или Я^7а-С_1-4алкила;

Я^7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди (С_1-6алкил) аминоС_1-6алкила, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7диклоалкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, -СН(=Ы-ОЯ⁸);

Я⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, арил или арилС_1-4алкил;

каждый из Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляет собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди (С1-6алкил)амино; моно-или ди (С1-6алкил) аминокарбонил; -СН(=ХЯ¹¹) или Я⁷, в котором каждая из вышеупомянутых С1-6алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)_рЯ⁶, -ΝΗ-8(==О)_рЯ⁶, -С(=О)Я⁶, -ЦНС(=О)Н, -С'| О'|Ч1ЧГ·, -\11С( О)Я , -С( N11)1/, Я⁷; или

Я⁹ и Я¹⁰ могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-сн2-сн2-сн2-сн2-	(6-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-	(а-2)
-СН2-СН2-О-СН2-СН2-	(6-3)
-СН2-СН2-5-СН2-СН2-	(6-4)
-СН2-СН2-ЫЯ1г-СН2-СН2-	(6-5)
-сн2-сн=сн-сн2-	(6-6)
=СН-СН=СН-СН=СН-	(6-7)

Я¹¹ представляет собой циано; С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкокси, циано, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С_1-4алкилкарбонил; С_1-4алкоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди (С_1-4алкил)аминокарбонил;

Я¹² представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁶ представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или Я⁷; р равно 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, Я⁷ или -Х₃-Я⁷.

В описании С_1-4алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радика

- 5 010379 лы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С₁_₆алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, указанная для С_1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.; С_2-6алкил как группа или часть группы включает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С_1-4алкандиил включает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.;

С_3-7циклоалкил является родственным циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу; С2-6алкенил включает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, включающих двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; С1_-6алкинил включает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, включающих тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода и упомянутая кольцевая система включает только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не представляет собой ароматическую кольцевую систему; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца, при этом упомянутая кольцевая система включает только атомы углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалисту в данной области техники и означает циклически сопряженные системы, включающие 4п + 2 электрона, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. πэлектронами (правило Нйеке1); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, при этом упомянутая кольцевая система включает только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, а также по меньшей мере одну двойную связь при условии, что кольцевая система не представляет собой ароматическую кольцевую систему; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 кольца и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т. п.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло [4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов включают фенил, нафталинил, антраценил.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов включают тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов включают пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п.

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов включают азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопири

- 6 010379 дил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Как упомянуто выше, компонент (=0) образует карбонильный остаток, если он присоединен к атому углерода; сульфоксидный остаток, если он присоединен к атому серы, и сульфонильный остаток, если два из упомянутых компонентов присоединены к атому серы.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода. В описании полигалогенметил как группа или часть группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или более атомов фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенС_1-4алкил или полигалогенС1_-балкил как группа или часть группы определяется моно- или полигалогензамещенным С_1-4алкилом или С_1-6алкилом, например группы, определенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п. В том случае, если более одного атома галогена присоединено к алкилгруппе в рамках определения полигалогенметила, полигалогенС_1-4алкила или полигалогенС_1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.

Подразумевается, что термин «гетероцикл» в определении Я⁷ или Я^7а означает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.

Если не указано иначе, карбоцикл или гетероцикл в определении Я⁷ или Я^7а может быть присоединен к остатку молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой углерод или гетероатом. Таким образом, например, если гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2имидазолил, 4-имидазолил и т.п.; либо когда карбоцикл представляет собой нафталинил, это может быть 1-нафталинил, 2-нафталинил и т. п.

Если одна переменная (например, Я⁷, Х₂) встречается в любой составляющей больше одного раза, каждое определение является независимым.

Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть прикреплена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Соли соединений формулы (I), предназначенные для терапевтического использования, включают такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или неприемлемыми, входят в объем настоящего изобретения.

Вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные формы соли, способные образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть легко получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например гидрогалогенные кислоты, например хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2гидроксибензойная и т.п. кислоты. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в свободноосновную форму.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные, нетоксичные соли металлов или аминные соли присоединения путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре бутиламиновых изомера, соли диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, а также соли с аминокислотами, такие как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевая форма

- 7 010379 может быть превращена путем обработки кислотой в свободнокислотную форму.

Термин «соль присоединения» также относится к гидратам и формам присоединения растворителя, способным образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

Вышеупомянутый термин «четвертичный амин» относится к четвертичным солям аммония, способным образовывать соединения формулы (I), в результате взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалоид, арилгалоид или арилалкилгалоид, например метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемой группой, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин включает положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.

Ν-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов третичного азота окисляют до так называемого Ν-оксида.

Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут иметь один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Вышеупомянутый термин «стереохимически изомерные формы» относится ко всем возможным стереоизомерическим формам, которые могут иметь соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или указано иначе, химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом упомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из, по существу, свободных отдельных изомерных форм формулы (I) и их Ν-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, т.е. связанных с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и, наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (Е), то это означает, что соединение, по существу, свободно от (Ζ) изомера.

В частности, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е (сШдсдсп) или Ζ (хи5аттсп)-стереохимию при упомянутой двойной связи. Термины «цис, транс, К, 8, Е и Ζ» хорошо известны специалисту в данной области техники.

Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) явно подпадают под объем данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также иметь таутомерные формы. Предполагается, что такие формы, хотя и не будучи отраженными достаточно определенно в вышеприведенной формуле, входят в объем настоящего изобретения.

Во всех дальнейших случаях подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» также относится к их Ν-оксидным формам, их солям, их четвертичным аминам и их стереохимически изомерным формам. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Во всех предыдущих или дальнейших случаях упоминания о том, что каждый из заместителей может быть независимо выбран из перечня множества определений, таких как, например, для К⁹ и К¹⁰ подразумеваются все химически возможные сочетания или сочетания, обеспечивающие химически стабильные молекулы.

Интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых -а¹⁼а²-а³=а⁴представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1).

Также интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу

их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых -Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴-, К¹, К², К^2а, К³, К⁴, К⁵, т, п и Х₁ имеют вышеуказанные значения.

К^2а предпочтительно представляет собой циано, аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С_2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом.

Другой интересной группой соединений являются те соединения формулы (I) или (I'), в которых -Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы (Ь-1).

Следующей интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие фор- 8 010379 мулу

их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых -а¹⁼а²-а³=а⁴-, Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и Χι имеют вышеуказанные значения.

Другой интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу

их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и Χ₁ имеют вышеуказанные значения.

Я^2а предпочтительно представляет собой циано, аминокарбонил, С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом, С_2-6алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом.

Интересным вариантом являются те соединения формул (I), (I'), (I) или (I'), в которых по меньшей мере один из т или η не равен 0.

Другой интересный вариант включает те соединения формулы (I), имеющие формулу

их Ν-оксидьг фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых Я¹, Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵ и Χ₁ имеют вышеуказанные значения.

Также интересный вариант включает те соединения формулы (I), имеющие формулу

их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, в которых Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁵ и Х₁ имеют вышеуказанные значения.

Также особенными являются те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), которые удовлетворяют одному или, по возможности, нескольким из следующих условий:

a) т равно 1, 2 или 3, в частности 2 или 3, более конкретно 2, еще более конкретно т равно 2, а два упомянутых заместителя Я⁴ находятся в позициях 2 и 6 (орто-позиция) по отношению к остатку Χ₁;

b) т равно 0;

c) т равно 0, а Я³ представляет собой циано или аминокарбонил;

4) Χ₁ представляет собой -ИЯ¹-, -О-, -С(=О)-, С_1-4алкандиил, -СНОН-, -8(=О)_Р- или 8; в частности, ИЯ¹-, О или 8;

е) η равно 0;

ί) η равно 1, 2 или 3, в частности - 2 или 3, более конкретно 2, еще более конкретно η равно 2, а два упомянутых заместителя Я² находятся в позициях 2 и 6 (орто-позиция) по отношению к линкеру ИЯ¹;

д) η равно 2, а Я^2а представляет собой циано, аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или С2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

11) Я^2а представляет собой циано, аминокарбонил, С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом, или С2-6алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом; в частности, циано;

1) Я³ представляет собой ИНЯ¹³; ИЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-ИНЯ¹³; -С(=О) -ИЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-Я¹⁵; -СНХ-Х11-С (=О)-Я¹⁶; С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из циано, ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)

- 9 010379

ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-С1_балкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ⁹Κ¹⁰, ^(=Θ)-ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; -С(=^О-К⁸)-С1-4алкил; К⁷ или -Х3-К⁷.

Другой вариант включает те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), в которых К³ представляет собой ΝΗΚ¹³; ΝΚ¹³Κ¹⁴; -С(=О)^НК¹³; -С(=О)-№¹³К¹⁴; -С(=О)-К¹⁵; -С11 Ν-Ν11-С( О)-Е; С2-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С1-6алкил, замещенный галогеном, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)ΝΚ^9αΚ¹⁰, -С(=О)-С1-6алкилом или К⁷; С_1-6алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΕ⁰, -С(=О)-МВ⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, ΝΕΈ¹⁰, -С(=О)ЫК⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΕ⁰, -С(=О)ИК.⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; С1-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΈ⁰, -С(=О)-МВ⁹К¹⁰, -С(=О)-С_1-6алкила или К⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΈ⁰, -С(=О)-МВ⁹К¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷; -С(=Ы-О-К⁸)-С1-4алкил; К⁷ или -Х3-К⁷; при этом К^9а представляет собой гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкоксикарбонил; амино; моно- или ди (С1-6алкил) амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил, -СН(=ЫВ¹¹) или К⁷, в котором каждая из вышеупомянутых С1-6алкилгрупп в определении К^9а может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК⁶, -ЫН-8(=О)рК.⁶, -С(=О)К⁶, -ЫНС(=О)Н, -С(=О)ЫНЫН2, -ЫНС(=О)К⁶, -С(=ЫН)К⁶, К⁷; К^9а может быть объединен с К¹⁰ для получения двухвалентного или трехвалентного радикала вышеупомянутой формулы (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7).

Также предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), в которых К¹ представляет собой водород.

Также интересная группа соединений включает те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), к которым применимы одно или более из следующих ограничений:

a) К¹ представляет собой водород;

b) Х₁ представляет собой ΝΗ, 8 или Θ;

c) К⁵ представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген;

6) К^2а или К² представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкил, С_1-6алкил, замещенный циано или С2-6алкенилом, замещенным циано;

е) η равно 0 или 2;

I) К³ представляет собой С1-6алкил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С2-6алкенил, замещенный циано или аминокарбонилом, или моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонилом, или -С(=О) -ΝΕΈ⁰, где К⁹ и К¹⁰ объединены вместе; галоген; С1-6алкокси, необязательно замещенный циано;

д) т равно 0, а К³ представляет собой циано или аминокарбонил;

II) т равно 2, а К⁴ представляет собой С_1-6алкил, галоген, С_1-6алкокси, С_1-6алкил, замещенный циано; в частности, упомянутые заместители К⁴ находятся в позициях 2 и 6 по отношению к линкеру Х1.

Также интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), в которых η равно 0, К^2а представляет собой циано, т равно 2, а К³ представляет собой С2-6алкенил, замещенный циано.

Также интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает те соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) или (I.....), в которых η равно 2, К³ представляет собой циано, т равно 0, а К^2а представляет собой С2-6алкенил, замещенный циано.

Вообще, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), в котором А₁ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, камфарсульфокислота, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например 2-пропанол.

01) (ТП)

0)

Соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой νΕ, представленные формулой (Ьа), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии РОС1₃ и, необяза- 10 010379 тельно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-ди-н-пропилпропанамин.

Соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой О, представленные формулой (Ι-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI), в котором XV ₂ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или трет-бутоксид калия (КО ΐ-Ви), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран.

Соединения формулы (Ι-Ь) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии РОС1₃, подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃ или трет-бутоксид калия (КО ΐ-Ви), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники реакциями превращения групп.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы согласно известным в данной области техники методикам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Такая реакция Ν-оксидирования, как правило, может быть осуществлена путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных ме таллов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбоперекисная кислота или галогензамещенная бензолкарбоперекисная кислота, например, 3-хлорбензокарбоперекисная кисло та, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутил гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I), в которых В², В^2а, В³ или В⁴ представляет собой С2-6алкенил, замещенный аминокарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором В², В^2а, В³ или В⁴ представляет собой С2-6алкенил, замещенный циано, взаимодействием с РОС1₃.

Соединения формулы (I), в которых т равно нулю, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором т не равно нулю, а В⁴ представляет собой галоген, взаимодействием с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Ν-хлорсукцинимид или Ν-борсукцинимид, или их сочетани ем, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота.

Соединения формулы (I), в которых В³ представляет собой галоген, могут быть превращены в соединение формулы (1), в котором В³ представляет собой С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или В⁷, взаимодействием с соответствующим С2-6алкеном, замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или В⁷, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν диэтилэтанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии три

- 11 010379 фенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которых К²³ представляет собой галоген, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором К²'¹ представляет собой С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΒ⁹Β^Ιυ. -С(=О)-ХК⁹К?⁰, -С (=О)-С1-6алкила или К⁷, взаимодействием с соответствующим С2-6алкеном, замененным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, νΚκ¹⁰, -С(=О)ΝΚ⁹Κ¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или К⁷, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиэтил-этанамин, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которых К¹ представляет собой С_1-6алкоксикарбонил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором К¹ представляет собой водород, взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в соответствии с настоящим изобретением могут включать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы упомянутых соединений и упомянутых промежуточных соединений могут быть получены с применением методики, известной в данной области техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими способами, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей вначале превращением упомянутых рацемических смесей при помощи подходящих расщепляющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением упомянутых смесей диастереомерных солей или соединений при помощи, например, селективной кристаллизации или хроматографических способов, например жидкостной хроматографии и т.п.; и, наконец, превращением упомянутых разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов при условии, что корректирующие реакции являются стереоспецифическими.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы.

Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными коммерчески доступными соединениями либо могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII), в котором ^₁ имеет вышеупомянутые значения, с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Να₂ί.Ό₃.

(νιπ) ах)

Промежуточные соединения формулы (VIII), в которых ^₁ представляет собой хлор и К⁵ представляет собой хлор, имеющие формулу (УШ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с РОС1₃ и РС1₅ в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтиланилин.

Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены взаимодействием 1,2,4-триазин-3,5 (2Н, 4Н) диона с Вг₂ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Н₂О.

- 12 010379

IX)

Промежуточные соединения формулы (III) или (V), в которых В¹ представляет собой водород и представленные формулами (ΙΙΙ-а) и (ν-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) или (XII) с подходящим восстановителем, таким как Ее, в присутствии ΝΗ.-Ε'Ι и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, Н₂О и спирт, например метанол и

т.п.

(КГ>

(Ша1 восстанемпение

>2 (X® (У._а)

Промежуточные соединения формулы (Ш-а) или (ν-а), в которых В^2а, соответственно В³, представляет собой С_2-6алкил, замещенный циано, и представленные формулами (Ш-а-1) и (ν-а-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХВа) , соответственно (ХП-а), с Р6/С в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п.

алкт-ΟΝ (XI-а)

С^агкенил-СИ Х^-^аткил-СМ (ХЛ-Й) (ν-3-Ι)

Промежуточные соединения формул (III), (V) или (VII), в которых В^2а, соответственно В³, представляют собой галоген, упомянутые промежуточные соединения, представленные формулами (Ш-Ь), (ν-Ь) и (νΠ-а). могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III), соответственно (V) или (VII), в котором В^2а, соответственно В³, представляет собой С2-6алкенил, замещенный -С(=О)^В⁹В¹⁰, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (Ш-е), (У-с) и (УП-Ь), взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии Р6(ОЛс)2, Р(о-То1)₃, подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, СН₃-СК

- 13 010379

Промежуточные соединения формул (ΙΙΙ-с) , (У-с) и (УП-Ь) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формул (ΙΙΙ-ί), (У-ί) и (УП-с) с Н-ПК⁹^¹⁰ В присутствии оксалилхлорида и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, СН₂С12 и тетрагидрофуран.

»1

(ΠΜ) _с*снмип-С(>О>ОН , +

Η—ΝΚ’Κ¹⁶

ало

<ми-с>

Промежуточные соединения формул (ΙΙ-ί), (У-ί) и (УП-с) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формул (ΙΙΙ-Ь), (У-Ь) и (УП-а) с Н-С_2-6алкенил-С(=О)-ОН в присутствии Рб(ОЛс)₂, Р(о-То1)₃ в подходящем основании, таком как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, СН₃-СП

- 14 010379

Промежуточные соединения формул (Ш-Ь), (У-Ь) и (УН-а) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (III), соответственно (V) или (VII), в котором Я^2а, соответственно Я³, представляет собой С_2-6алкенил, замещенный С^ при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (Ш-д), (У-д) и (УН-6), взаимодействием с Н-С_2-6алкенил-СN в присутствии Р6(ОАс)₂, Р(о-То1)₃, подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, ί.Ή₃-ΟΝ.

Промежуточные соединения формул (Ш-Ь), (У-Ь) и (УН-а) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (Ш-Ь)', (У-Ь)' и (УН-а)' взаимодействием с трибутил(1этоксиэтенил)станнаном в присутствии Р6(ОАс)₂, Р(о-То1)₃, подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, ί.Ή₃-ΟΝ.

- 15 010379

Промежуточные соединения формул (Ш-Ь)', (У-Ь)' и (УП-а)' могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (Ш-д-1), (У-д-1) и (УП-б-1) взаимодействием с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν;·ι0ί.Ή₃. и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII'), в котором \ν₃ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с Η-ΝΚ^Κ¹⁰ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтилэфир и тетрагидрофуран.

н-^.~.иил -α*ο>Νκ’κ^11> (ХШ)

Промежуточные соединения формул (Ш-Ь) и (У-Ь) также могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (Ш-б), соответственно (У-б), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XIX) в присутствии Рб₂(бЬа)₃, Р(1-Ви)₃, Να₃Ρ0₄ и подходящего растворителя, такого как, например, толуол. Промежуточные соединения формулы (Ш-б) могут быть дополнительно превращены в промежуточное соединение формулы (Ш-е), соответственно (У-е), взаимодействием с №С1 в присутст- 16 010379 вии подходящего растворителя, такого как, например, Н₂О и диметилсульфоксид.

Промежуточные соединения формулы (XI) или (XII), в котором К^2а, соответственно К³, представляет собой циановинил, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами (ХБЬ) и (ХП-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV), соответственно (XVI), с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, №1ОСН₃. и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

(ΧΌ 0345}

ОСП-Ь)

Промежуточные соединения формулы (XI) или (XII), в котором К^2а, соответственно К³, представляет собой -С(СН₃) =СН-С^ при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулами ^Бс) и ^Π-ο), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV), соответственно (XVI'), с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, №ОСН₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

<ΧνΓ) (ХПч)

Промежуточные соединения формул (XV) и (XVI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII), соответственно (XVIII), с подходящим окислителем, таким как, например, МпО₂, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.

- 17 010379

Промежуточные соединения формул (ХУН) и (ХУШ) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIX), соответственно (XX), с NаΒН₄ в присутствии этилхлорформиата, подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формул (XI) и (XII), в которых Я^2а, соответственно Я³, представляют собой гидрокси, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой ^Ρά), соответственно ^Π-ό), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (XI), соответственно (XII), в котором Я^2а, соответственно Я³, представляют собой С1-6алкилокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано, при этом упомянутый Я^2а, соответственно Я³, представлены Р, а упомянутые промежуточные соединения представлены формулой ^Яе) , соответственно ^П-е), взаимодействием с промежуточным соединением формулы (XXI), в котором \ν4 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.

Промежуточные соединения формул (XI) и (XII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII), соответственно (XXIII), с NаNΟ₃ в присутствии СН₃8О₃Н.

- 18 010379

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых В представляет собой водород, соответственно С_1-6алкил, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (Ш-а), соответственно (Ш-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV) с этилглиоксалатом, соответственно С_1-6алкилпируватом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.

Промежуточные соединения формулы (IV-;) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (IV), в котором В⁵ представляет собой бром, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой ЦУ-с), взаимодействием с Вг₂ в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.

Промежуточные соединения формулы (ΓΫ-с) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VI), в котором В⁵ и ν₂ представляют собой хлор, при этом упомянутое промежуточное соединение представлены формулой (Ш-а), взаимодействием с РОС1₃.

Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид и спирт, например метанол.

- 19 010379

Промежуточные соединения формулы (ΧΧν) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΧΧνί) с СНД в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.

(ЮСУ!) ₍χχ_ν)

Промежуточные соединения формулы (ΧΧνί), в которых Я¹ представляет собой водород, при этом упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (ΧΧνί-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΧΧνΉ) с аммиаком в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

Соединения формул (I), (I'), (I), (I'), (I) и (I.....) обладают антиретровирусными свойствами (способностью ингибировать обратную транскриптазу), в частности ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицирует клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальные функции, в частности, координацию иммунной системы. В результате у инфицированного пациента происходит постоянное снижение количества клеток Т-4, которые, кроме того, ведут себя анормально. Следовательно, система иммунной защиты неспособна противостоять инфекциям и новообразованиям, поэтому ВИЧ-инфицированный объект обычно погибает в результате оппортунистических инфекций, таких как пневмония, или в результате различных видов рака. Другие состояния, ассоциируемые с ВИЧинфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризуемую прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к деменции и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. ВИЧ-инфекция также ассоциируется с периферической нейропатией, прогрессирующей генерализованной лимфоденопатией (РСЬ) и СПИДассоциированным комплексом (АЯС).

Настоящие соединения также проявляют активность по отношению к резистентным ко (многим) лекарственным препаратам штаммам ВИЧ, конкретно, резистентным ко многим лекарственным препаратам штаммам ВИЧ-1, еще более конкретно, настоящие соединения проявляют активность против штаммов ВИЧ, особенно штаммов ВИЧ-1, которые приобрели резистентность по отношению к одному или более известным в данной области техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от настоящих соединений и известные специалисту в данной области техники, в частности, коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Настоящие соединения также проявляют невысокую связывающую аффинность или не проявляют никакой упомянутой активности по отношению к α-1 кислому гликопротеину человека; α-1 кислый гликопротеин человека не влияет или слабо влияет на анти-ВИЧ активность настоящих соединений.

Благодаря своим антиретровирусным свойствам, в частности, своим анти-ВИЧ свойствам, особенно своей анти-ВИЧ-1 активности, соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть использованы для лечения особей, инфицированных ВИЧ, и для профилактики упомянутых инфекций. В целом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано обратной транскриптазой фермента или зависит от нее. Состояния, которые могут быть подвергнуты профилактике или лечению соединениями согласно настоящему изобретению, особенно состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (АЯС), про

- 20 010379 грессирующую генерализованную лимфоденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, опосредованная ВИЧ деменция и рассеянный склероз.

Поэтому соединения согласно настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть использованы как лекарственные препараты против вышеупомянутых состояний. Такое применение в качестве лекарственного препарата или способа лечения включает введение инфицированным ВИЧ субъектам количества, эффективного для контроля состояний, ассоциируемых с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (ΐ) могут быть использованы для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекций.

Ввиду полезности соединений формулы (ΐ) разработан способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, или способ профилактики вирусных инфекций, особенно ВИЧ-инфекций, у теплокровных животных, включая людей. Упомянутый способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (ΐ), Νоксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или его возможной стереоизомерной формы, теплокровным животным, включая людей.

Настоящее изобретение также относится к составам для лечения вирусных инфекций, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы (ΐ) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения согласно настоящему изобретению или их любая подгруппа могут быть получены в виде различных фармацевтических форм, предназначенных для введения. В качестве подходящих составов могут быть упомянуты все составы, обычно используемые для системного введения лекарственных препаратов. Для получения фармацевтических составов согласно данному изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от желаемой формы введения препарата до однородной смеси. Такие фармацевтические составы предпочтительно имеют вид стандартных лекарственных форм, подходящих, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или парентеральных инъекций. Например, для получения составов в виде лекарственной формы, предназначенной для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например вода, гликоли, масла, спирты и т.п., при получении жидких составов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; либо твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, расщепляющие агенты и т. п. при получении порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы являются самыми предпочтительными разовыми лекарственными формами для перорального введения, поэтому для их получения, безусловно, применяют твердые фармацевтические композиции. Носитель для составов, предназначенных для парентерального введения, обычно включает стерильную воду, по меньшей мере большая его часть, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, при этом могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. Также могут быть получены составы в твердом виде, предназначенные для превращения, непосредственно перед использованием, в жидкие составы. В составах, предназначенных для чрескожного введения, носитель необязательно включает усиливающий проникновение агент и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, при этом упомянутые добавки не наносят существенного вреда коже. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или оказаться полезными для получения желаемых составов. Упомянутые составы могут быть введены различными способами, например в виде трансдермальной накладки, в виде пятен, в виде мази. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены путем ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, используемых в данной области техники для введения подобным способом. Таким образом, в целом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения настоящих соединений.

Для улучшения растворимости соединений формулы (ΐ) в составы могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящие циклодекстрины включают α-, β-, γциклодекстрины либо их простые эфиры или смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп глюкозных остатков замещены С1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированным β-СО; гидроксиС_1-6алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, в частности, ацетилом. В качестве комплексообразующих и/или солюби- 21 010379 лизирующих агентов особенно следует упомянуть β-СО, произвольно метилированный β-СО, 2,6диметил-в-СЭ. 2-гидроксиэтил-в-СВ, 2-гидроксиэтил-в-СП, 2-гидроксипропил-в-СП и (2карбоксиметокси)пропил-в-СО, в частности, 2-гидроксипропил-в-СЭ (2-ΗΡ-β-ί.Ό).

Термин «смешанный простой эфир» относится к производным циклодекстрина, в которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Среднее молярное замещение (М.8.) используют как меру среднего количества молей звеньев алкокси на моль глюкозных остатков. Средняя степень замещения (Ό.8.) означает среднее количество замещенных гидроксилов на звено глюкозных остатков. Величины М.8. и Ό.8. могут быть определены различными аналитическими способами, такими как ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), массспектроскопия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа для одного конкретного производного циклодекстрина могут быть получены несколько различных величин. При использовании масс-спектроскопии М.8. предпочтительно составляет от 0,125 до 10, а Ό.8. - от 0,125 до 3.

Другие подходящие составы для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или более подходящих, фармацевтически приемлемых, растворимых в воде полимеров.

Используемый в дальнейшем термин «твердая дисперсия» относится к системе в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающей по меньшей мере два компонента, при использовании соединения формулы (I) и растворимого в воде полимера, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах (при включении дополнительных фармацевтически приемлемых формулирующих агентов, общеизвестных в данной области техники, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). Если упомянутая дисперсия компонентов такова, что система является полностью химически и физически однородной и гомогенной или однофазной, согласно определению термодинамики, такую твердую дисперсию называют «твердым раствором». Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что их компоненты обычно легко биодоступны для организмов, в которые их вводят. Такое преимущество можно, вероятно, объяснить легкостью, с которой упомянутые твердые растворы способны образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения объясняется, по меньшей мере, частично тем фактом, что энергия, необходимая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, необходимая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин «твердая дисперсия» также относится к дисперсиям, вся масса которых менее гомогенна, чем твердые растворы. Вся масса таких дисперсий не является химически и физически равномерной либо она включает более одной фазы. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к системе, имеющей домены или небольшие участки, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) либо аморфный, микрокристаллический или кристаллический растворимый в воде полимер, либо оба соединения диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей растворимый в воде полимер или соединение формулы (I), либо твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и растворимый в воде полимер. Упомянутые домены представляют собой участки в твердой дисперсии, определенно отличающиеся каким-либо физическим признаком, небольшие по размеру и равномерно и произвольно распределенные во всей массе твердой дисперсии.

Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включая экструзию из расплава, сушку распылением и упаривание раствора.

Способ упаривания раствора включает следующие стадии:

a) растворение соединения формулы (I) и растворимого в воде полимера в соответствующем растворителе, необязательно, при повышенных температурах;

b) нагревание раствора, полученного согласно п.а), необязательно, в вакууме, до выпаривания растворителя. Раствор может быть также разлит по большой поверхности, образуя тонкую пленку, и из него может быть выпарен растворитель.

При сушке распылением два компонента растворяют в соответствующем растворителе, а затем полученный раствор распыляют через головку распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из полученных капель при повышенных температурах.

Предпочтительным способом получения упомянутых дисперсий является способ экструзии из расплава, включающий следующие стадии:

a) смешивание соединения формулы (I) и соответствующего растворимого в воде полимера;

b) необязательное добавление добавок к полученной таким образом смеси;

c) нагревание и перемешивание полученной таким образом смеси до получения гомогенного расплава;

б) выдавливание полученного таким образом расплава через одну или несколько головок;

е) охлаждение расплава до его затвердения.

- 22 010379

Термины «расплав» и «плавление» имеют широкое толкование. Упомянутые термины не только означают переход из твердого состояния в жидкое состояние, но могут также относиться и к переходу в стеклообразное состояние или каучукообразное состояние, при котором один компонент смеси способен более или менее гомогенно внедриться в другой компонент. В конкретных случаях один компонент плавится, а другой компонент (другие компоненты) растворяется в расплаве, образуя раствор, который после охлаждения способен образовывать твердый раствор, обладающий лучшей растворимостью.

После получения твердых дисперсий согласно вышеприведенному описанию полученные продукты могут быть необязательно подвергнуты размалыванию и просеиванию.

Твердая дисперсия может быть размолота или измельчена до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и наиболее предпочтительно менее 125 мкм.

Из частиц, полученных согласно вышеприведенному описанию, затем при помощи известных способов могут быть приготовлены фармацевтические лекарственные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы.

Подразумевается, что специалист в данной области техники способен оптимизировать параметры описанного выше способа получения твердой дисперсии, такие как наиболее подходящий растворитель, рабочая температура, вид используемого устройства, скорость сушки распылением, скорость прохождения через экструдер с плавлением.

Растворимые в воде полимеры в частицах представляют собой полимеры, имеющие кажущуюся вязкость при растворении при температуре 20°С в водном растворе при 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа-с. Например, подходящие растворимые в воде полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или щелочной металл и его аммониевые соли, ирландские мхи, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливинилспирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, сочетания поливинилспирта и поливинилпирролидона, оксида полиалкилена и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.

Как описано в \УО 97/18839, в качестве растворимого в воде полимера при получении вышеупомянутых частиц может быть также использован один или более циклодекстринов. Указанные циклодекстрины включают известные в данной области техники фармацевтически приемлемые, незамещенные и замещенные циклодекстрины, более конкретно, α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.

Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Кроме того, замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, карбоксиС_1-6алкилом или С_1-6алкоксикарбонилС1-6алкилом, или смесями простых эфиров. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С_1-3алкилом, гидроксиС_2-4алкилом или карбоксиС_1-2алкилом или более, в частности, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.

Как описано в Цгидк о£ Не Ри1иге, Уо1. 9, Νο. 8, рр. 577-578 Ьу Μ. Νοβηάί (1984), особенно применимыми являются простые эфиры β-циклодекстрина, например диметил-в-циклодекстрин, и простые полиэфиры, примерами которых являются гидроксипропил β-циклодекстрин и гидроксиэтил βциклодекстрин. Таким простым алкиловым эфиром может быть простой метиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропил циклодекстрин может быть, к примеру, получен в результате взаимодействия между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь величину Μ8 приблизительно от 0,125 до 10, например приблизительно от 0,3 до 3.

Другой вид замещенных циклодестринов включает сульфобутилциклодекстрины.

Отношение соединения формулы (I) к растворимому в воде полимеру может широко варьироваться. Например, соотношение может составлять от 1/100 до 100/1. Интерес представляет интервал отношений соединений формулы (I) к циклодекстрину приблизительно от 1/10 до 10/1. Больший интерес представляет интервал отношений приблизительно от 1/5 до 5/1.

Целесообразным может также оказаться получение соединений формулы (I) в виде наночастиц, включающим модификатор поверхности, абсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Применимыми модификаторами поверхности являются такие модификаторы, которые физически сцепляются с поверхностью со

- 23 010379 единения формулы (Ι), но не связываются химически с упомянутым соединением.

Подходящие модификаторы поверхности могут быть предпочтительно выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических формообразующих веществ. Такие формообразующие вещества включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.

Очередной интересный способ получения соединений формулы (Ι) включает фармацевтический состав, в котором соединения формулы (Ι) введены в гидрофильные полимеры, и нанесение такой смеси в виде пленочного покрытия на множество небольших шариков, что приводит к получению состава, который может быть легко приготовлен и который подходит для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения.

Упомянутые шарики включают центральное, закругленное или сферическое ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединение формулы (Ι), и, необязательно, изолирующий слой.

Материалы, подходящие для использования в качестве ядер в шариках, могут быть самыми различными, при условии, что упомянутые материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды, а также их производные.

Особенно целесообразно изготовление вышеупомянутых фармацевтических составов в виде стандартных лекарственных форм с целью облегчения введения и обеспечения равномерности дозы.

Используемый здесь термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве разовых доз, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытием), капсулы, пилюли, упаковки с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их разделенные части.

Специалисты по лечению ВИЧ-инфекции способны определить эффективное суточное количество, исходя из представленных здесь результатов тестов. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество составляет от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Нужная доза может быть введена в виде двух, трех, четырех или более разделенных доз через соответствующие интервалы на протяжении суток. Указанные разделенные дозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих, например, от 1 до 100 мг, в частности, от 5 до 200 мг, активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Как хорошо известно специалистам в данной области техники, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (Ι), подвергаемого лечению конкретного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент. Кроме того, очевидно, что упомянутое эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно данному изобретению. Поэтому вышеупомянутые эффективные суточные диапазоны количеств являются всего лишь ориентировочными и не должны никоим образом ограничивать объем или использование данного изобретения.

Настоящие соединения формулы (Ι) могут применяться по отдельности или в сочетании с другими терапевтическими агентами такими как антивирусные препараты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они также могут применяться по отдельности или в сочетании с другими профилактическими агентами для предотвращения вирусных инфекций. Настоящие соединения могут быть использованы в вакцинах и способах защиты особей против вирусных инфекций в течение длительного периода времени. Соединения могут быть использованы в подобных вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями согласно данному изобретению, или вместе с другими антивирусными агентами способом, соответствующим традиционному использованию ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, настоящие соединения могут быть соединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, традиционно используемыми в вакцинах и вводимыми в профилактически эффективных количествах с целью защиты особей от ВИЧ-инфекции в течение длительного периода времени.

Сочетание одного или более дополнительных антиретровирусных соединений и соединения формулы (Ι) также может быть использовано в качестве лекарственного препарата. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (Ι) и (Ь) одно или более дополнительных антиретровирусных соединений в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования для лечения анти-ВИЧ. Различные лекарственные препараты могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Упомянутые другие антиретровирусные соединения могут представлять собой известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран

- 24 010379 (декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрий фосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'-деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (2', 3'дидеоксиинозин; ЦЩ), залцитабин (дидеоксицитидин, 66С) или ламивутидин (2'-3'-дидеокси-3'тиацитидин, 3ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, 64Τ), абакавир и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Ндипиридо-[3,2-Ь:2',3'-е] [1, 4]диазепин-6-он), эфавиренз, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и т.п.; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.: соединения типа 11ВО (тетрагидроимидазо[4,5,1-)к] [1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-он и тион), например, (8)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-_)к] [1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тион; соединения типа α-АРА (α-анилинофенилацетамид), например, а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.;

ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ингибиторы ТАТ, например ВО-5-3335 или ингибиторы ВЕТ и т.п.; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир (АВТ-378), нелфинавир, ампенавир, ТМС-126, ВМ8-232632, 7X475 и т.п.; ингибиторы слияния, например Т-20, Т-1249 и т.п.; антагонисты рецептора СXСВ4, например, ΑΜΌ-3100 и т.п.; ингибиторы вирусной интегразы; нуклеотидоподобные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т. п.; рибонуклеотидные ингибиторы редуктазы, например гидроксимочевина и т.п.

В результате введения соединений согласно настоящему изобретению с другими антивирусными агентами, нацеленными на различные этапы вирусного жизненного цикла, терапевтическое действие таких соединений может быть усилено. Описанные выше виды комбинированной терапии оказывают синергическое действие по ингибированию репликации ВИЧ, поскольку каждый компонент комбинации действует на другом сайте репликации ВИЧ. Применение таких комбинаций может снизить дозу конкретного известного антивирусного агента, используемого для получения желательного терапевтического или профилактического действия по сравнению с тем случаем, когда агент вводят в виде монотерапии. Такие комбинации способны снизить или устранить побочное действие известных, применяемых по отдельности антиретровирусных агентов без изменения их антивирусной активности. Такие комбинации снижают потенциал сопротивления применяемым по отдельности агентам, одновременно сводя к минимуму любую ассоциируемую с ними токсичность. Такие комбинации также способны повышать эффективность известного агента без повышения связанной с ним токсичности.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в сочетании с иммуномодулирующими агентами, например левамизол, бропиримин, антитело альфа-интерферона против человека, альфа-интерферон, интерлейкин 2, метионинэнкефалин, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли, налтрексон и т. п; антибиотиками, например пентамидина изетиорат и т. п.; холинергическими агентами, например такрин, ривастигмин, донепезил, галантамин и т.п.; блокаторами каналов ΝΜΌΑ, например мемантин, с целью профилактики или лечения инфекций и заболеваний или симптомов заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекциями, такими как СПИД и АВС, например деменция. Соединение формулы (I) также может быть соединено с другим соединением формулы (I).

Несмотря на то что настоящее изобретение сфокусировано на применении настоящих соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций, настоящие соединения могут быть также использованы в качестве ингибирующих агентов для других вирусов, обязательные этапы жизненного цикла которых зависят от подобных обратных транскриптаз.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

В дальнейшем сокращение «ДМСО» означает диметилсульфоксид, «ТФУ» означает трифторуксусная кислота, «ДМФ» означает Ν,Ν-диметилформамид, а «ТГФ» означает тетрагидрофуран. А. Получение промежуточных соединений

Пример А1.

a) Получение промежуточного соединения 1 'к.·...

4-Изотиоцианатбензонитрил (9,95 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и добавляют 26% водный ΝΗ₃ (50 мл). Реакционную смесь помещают в холодильник и отфильтровывают, промывают метанолом и ЕТ₂О (2х) и сушат при пониженном давлении при температуре 35°С.

Выход: 9,99 г (90,9%) промежуточного соединения 1.

b) Получение промежуточного соединения 2

К промежуточному соединению 1 (9,99 г) добавляют СНД (3,87 мл) и ацетон (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней. Реакционную смесь помещают в холодильник на 2 ч, а затем фильтруют. Фильтрат промывают ацетоном и сушат. Выход: 17,03 г (95,3%) промежуточного соедине- 25 010379 ния 2.

с) Получение промежуточного соединения 3

К промежуточному соединению 2 (17,03 г) добавляют гидразингидрат (3,11 мл) и метанол (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при температуре 20°С в сосуде с выходом для газа. Выход: промежуточное соединение 3. Реакционную смесь используют на следующей реакционной стадии, описанной в А2.а) и Ь).

Пример А2

а) Получение промежуточного соединения 4

ΙΗ

К двум третям (2/3) реакционной смеси, полученной в А1.с), добавляют 50% этилглиоксалат в толуоле (14,11 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток сушат в глубоком вакууме.

Добавляют ДМФ (150 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. ДМФ выпаривают и остаток сушат в глубоком вакууме. Остаток перемешивают в метаноле (150 мл) и на ночь помещают в холодильник. Осадок фильтруют. Выход: 1,80 г (23,7%) промежуточного соединения 4.

Ь) Получение промежуточного соединения 5

К одной трети (1/3) реакционной смеси, полученной в А1.с), добавляют метилпируват (3,22 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток сушат в глубоком вакууме. Добавляют ДМФ (150 мл) и смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. ДМФ выпаривают и осадок сушат в глубоком вакууме. Остаток перемешивают в метаноле (75 мл) и помещают на ночь в холодильник. Осадок отфильтровывают. Выход: 1,60 г (39,6%) промежуточного соединения 5.

Пример А3

а) Получение промежуточного соединения 6 >н

В колбу в атмосфере аргона добавляют промежуточное соединение 4 (0,00469 мол), ДМСО (25 мл), Вг₂ (0,00704 мол) и Εΐ₃Ν (0,00704 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают, получая 0,30 г промежуточного соединения 6. Твердое вещество сушат при температуре 75°С в течение 16 ч при давлении 200 мм Нд.

Ь) Получение промежуточного соединения 7 уч гу

В сосуд, работающий под давлением аргона, добавляют промежуточное соединение 6 (0,000616 мол) и РОС1₃ (6 мл). Смесь нагревают на масляной бане при температуре 110°С в течение 30 мин, охлаждают, выливают на лед, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Выход: 0,14 г промежуточного соединения 7. Твердое вещество сушат под давлением 200 мм Нд в течение 3 дней при комнатной температуре.

Пример А4

а) Получение промежуточного соединения 8

3,5-Диметилбензолацетонитрил (3,0 г) растворяют в Ме8О₃Н (10 мл) и охлаждают до 0°С. Одной порцией добавляют ΝηΝΟ₃ (1,76 г) при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь выливают в ледяную Н₂О при энергичном перемешивании. Продукт экстрагируют ЕЮАс. Экстракт промывают насыщенным водным NаНСΟ₃ (2х), сушат насыщенным солевым раствором и №ь8О₃ и очищают при помощи смеси ЕЮАс и н-гептана на силикагеле. Выход: 2,00 г (51%) промежуточного соединения 8.

Ь) Получение промежуточного соединения 9

- 26 010379

КН₄С1 (2,53 г) растворяют в Н₂О (20 мл) и добавляют Ге (1,59 г). Промежуточное соединение 8 (1,80 г) растворяют в метаноле (40 мл) и к водному раствору добавляют ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение от 2 до 4 ч. Органические растворители удаляют. Остаток перемешивают в ЕЮАс и ЕЮАс сливают; данную процедуру повторяют дважды. Объединенные органические экстракты сушат насыщенным солевым раствором и №ь8О₄ и выпаривают. Выход: 1,35 г промежуточного соединения 9 (89%).

Пример А5

а) Получение промежуточного соединения 10

10,0 г 3,5-диметил-4-нитробензойной кислоты и 7,10 мл (1 экв.) Εΐ₃Ν растворяют в 40 мл сухого ТГФ и охлаждают до -5°С. В течение 10 минут добавляют 5,14 мл раствора этил хлорформиата в 10 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре 20°С. Εΐ₃Ν-Ηί.Ί отфильтровывают и к 4,07 г ΝαΒΗ₄ водного раствора (50 мл) по каплям добавляют раствор ТГФ (в течение 30 мин). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 20°С и гасят 1 Ν НС1 до рН=2. ТГФ выпаривают, а остаток растворяют в ЕЮАс, промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором и сушат над №ь8О₄. После упаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя гептан/ЕЮАс : 3/1. Выход: промежуточное соединение 10 (68%).

Ь) Получение промежуточного соединения 11

4,3 г промежуточного соединения 10 растворяют в 100 мл ацетона и добавляют 8,25 г (4 экв.) МпО₂. После 3-дневного перемешивания при температуре 20°С добавляют еще 2,06 г МпО₂. Перемешивание продолжают в течение 2 дней. Затем МпО₂ отфильтровывают, добавляют 100 мл гептана и раствор вновь фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂ и фильтруют. Растворитель выпаривают. Выход: 3,18 г (75%) промежуточного соединения 11.

с) Получение промежуточного соединения 12 (Е) и 13 (2)

2,68 г промежуточного соединения 11 и 2,65 г диэтилцианометилфосфоната растворяют в 50 мл сухого ТГФ и добавляют к суспензии 5,99 г №1ОМе в 30 мл сухого ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 0°С. Реакционную смесь гасят 0,1 Ν НС1 и растворитель выпаривают. Добавляют ЕЮАс. Полученный раствор промывают насыщенным водным NаНСО₃, последовательно сушат насыщенным солевым раствором и №ь8О₄ и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя гептан/ЕЮАс : 5/1 в качестве элюента.

Общий выход промежуточного соединения 12 (Е) и 13 (Ζ) составляет 62%; соотношение промежуточных соединений 12 к 13 = 89/11.

Пример А6-1

а) Получение промежуточного соединения 14

2,00 г промежуточного соединения 12 растворяют в 20 мл ТГФ и добавляют к раствору 2,65 г ΝΚ,Ο в 20 мл Н₂О. Добавляют 40 мл МеОН и 1,66 г Ге. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, а фильтрат разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным водным NаНСО₃ и сушат насыщенным солевым раствором и №ь8О₄. ЕЮАс выпаривают. Выход: 99% промежуточного соединения 14.

Ь) Получение промежуточного соединения 15

- 27 010379

1) 1,68 г промежуточного соединения 12 гидрируют, используя 0,88 г 5% Ρά/С в 200 мл ЕЮН. Через 4 ч Ρά/С отфильтровывают, а фильтрат упаривают и отгоняют с помощью СН₂С1₂, получая промежуточное соединение 15 с выходом 93%.

2) Промежуточное соединение 14 (3,44 г, 20 ммол) растворяют в ЕЮН (20 мл). Добавляют 10% Ρά/С (0,300 г) и смесь гидрируют в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего ее фильтруют через целит. Растворитель выпаривают. Выход: 3,21 г промежуточного соединения 15 (92%).

Пример А6-2

а) Получение промежуточного соединения 30

Рй(ОЛс)₂ (0,1 экв.), Р(о-То1)₃ (0,2 экв.), Εΐ₃Ν (1,5 экв.), 4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин (1,0 г; 4,63 ммол) и трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (1,0 экв.; 1,37 мл) растворяют в сухом ΜеСN (15 мл). Ν₂ барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С и разбавляют СН₂С1₂, промывают насыщенным водным NаНСО₃ (2х) и сушат насыщенным солевым раствором и №-1₂8О₄. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,22 г промежуточного соединения 30 (26%).

Ь) Получение промежуточного соединения 29

1-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил)этанон (181 мг) (получен в соответствии с А6-2а)) добавляют к №ЮМе (133 мг) в сухом ТГФ (3 мл; 2,5 экв). Затем добавляют диэтилцианометилфосфонат (0,193 мл; 1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество фосфоната (0,075 мл; 0,47 экв.) и дополнительное количество №ЮМе (53 мг; 1,0 экв). На следующий день добавляют такие же количества дополнительных реагентов. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным водным NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором. Органическую фракцию сушат над №-1₂8О₄ и упаривают.

Остаток перемешивают, обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире/гептане (1/1) и отфильтровывают. Выход: 0,11 г промежуточного соединения 29 (54%).

Пример А7

Получение промежуточного соединения 16

Акрилоилхлорид (2,0 мл) растворяют в сухом Е1₂О (20 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют 2 эквивалента пиперидина в ЕьО (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром. Органическую фракцию промывают 0,5% КН8О₄, насыщенным водным NаНСО₃ и сушат насыщенным солевым раствором и №₂8О₄. Растворитель удаляют. Выход: 2,02 г (59%) промежуточного соединения 16.

Пример А8

а) Получение промежуточного соединения 17

- 28 010379

Рб(0Ас)₂ (222 мг), Р(о-То1)₃ (604 мг), Εΐ₃Ν (2,07 мл), 4-бром-2,6-диметилфенол (2,0 г) и акриламид (1,06 г) растворяют в ΜеСN (15 мл) и Ν₂ барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С и разбавляют СН₂С1₂, промывают насыщенным водным NаНС0₃ (2х) и сушат насыщенным солевым раствором и №ь80₄. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,76 г промежуточного соединения 17 (40%).

Ь) Получение промежуточного соединения 18

Рб(0Ас)₂ (186 мг), Р(о-То1)₃ (505 мг), Εΐ₃Ν (1,73 мл), 4-бром-2,6-дихлорбензоламин (2,0 г) и акриламид (885 мг) растворяют в ΜеСN (15 мл) и Ν₂ барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С и разбавляют СН₂С1₂, промывают насыщенным водным NаНС0₃ (2х) и сушат насыщенным солевым раствором и №ь80₄. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,55 г промежуточного соединения 18 (30%).

с-1) Получение промежуточного соединения 31

ΝΗ,

Рб(0Ас)₂ (0,1 экв.), Р(о-То1)₃ (0,2 экв.), Εΐ₃Ν (1,5 экв.), 4-бром-2,6-диметилбензоламин (3,0 г; 14,99 ммол) и 2-пропеновую кислоту (2,06 мл) растворяют в сухом ΜеСN (25 мл) и Ν₂ барботируют через реакционную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. Затем исключительно в атмосфере азота устанавливают охлаждающее устройство. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С и разбавляют СН2С12, промывают насыщенным водным NаНС0₃ (2х) и сушат насыщенным солевым раствором и Να₂80₄. Остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире и отфильтровывают. Выход: 0,76 г промежуточного соединения 31 (40%) (Ε+Ζ) .

с-2) Получение промежуточного соединения 28

он

3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-пропеновую кислоту (1,0 г) суспендируют в СН2С12 (10 мл) и добавляют 1,2 эквивалента оксалилхлорида, а затем три капли ДМФА. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, делят на две равные части и растворитель выпаривают. Масляный остаток отгоняют толуолом. Остаток вновь растворяют в сухом ТГФ (6 мл), по каплям добавляют к метиламину в ТГФ (2М, 3,9 мл, 3 экв.) и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют Εΐ0Ас и промывают насыщенным водным NаНС0₃ и сушат (насыщенный солевой раствор, №ь80₄).

Εΐ0Ас выпаривают, а остаток обрабатывают ультразвуком в простом диизопропиловом эфире, содержащем несколько мл БЮЛс. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,24 г промежуточного соединения 28 (44%).

- 29 010379

4) Получение промежуточного соединения 32

Η,Ο'

Η,σ %

Взаимодействие осуществляют в закрытой колбе в микроволновой печи. Р4(Оас)₂ (0,1 экв.), Р(оТо1)₃ (0,2 экв.), Εΐ₃Ν (1,5 экв.), 4-бром-2-метокси-6-метилбензоламин (2,16 г, 10 ммол) и 2-метил-2пропеннитрил (1,5 экв.) растворяют в ΜеСN (20 мл). Ν₂ барботируют через суспензию в течение по меньшей мере 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 150°С в течение 10 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С, разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным водным NаНСО₃ (2х) и сушат насыщенным солевым раствором и №₂8О₄. Остаток используют для флэш-хроматографии (элюент: Н/ЕА 4:1). Выход: 0,46 г промежуточного соединения 32 (23%) (Ζ-изомер).

Пример А9.

Получение промежуточного соединения 20

СН,

Οί.Ή₂Ν (0,80 мл), К₂СО₃ (2,31 г), NаI (126 мг) и 3,5-диметил-4-нитрофенол (получен в соответствии с А4.а) (1,4 г) растворяют в ацетоне (40 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Остаток отфильтровывают, а ацетон выпаривают. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают насыщенным водным NаНСО₃ и сушат насыщенным солевым раствором и №₂8О₄. ЕЮАс выпаривают. Выход: 1,91 г промежуточного соединения 20 (99%).

Пример А10.

Получение промежуточного соединения 21

4-Бром-2,6-диметилбензоламин (1/0 г), этилцианоацетат (0,59 мл), Р4₂(4Ьа)₃ (0,058 мг), Р(1-Вц)₃ (0,049 мл) и №ьРО₄ (2,46 г) растворяют в сухом толуоле (25 мл) и продувают в течение 30 мин Ν₂. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционной смеси дают возможность охладиться до 20°С и отфильтровывают ее. Толуол очищают на силикагеле, используя 5% ЕЮАс в толуоле. Продукт подвергают ультразвуковой обработке в простом диизопропиловом эфире/н-гептане и отфильтровывают. Выход: 0,45 г промежуточного соединения 21 (65%).

Ь) Получение промежуточного соединения 22

Промежуточное соединение 21 (450 мг) растворяют в ДМСО (16 мл) и Н₂О (1 мл). Добавляют №1С1 (0,74 г). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 140°С. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С и разбавляют Е1₂О. Органический раствор промывают насыщенным солевым раствором (4х) и сушат над №ь8О₄. Объединенные экстракты насыщенных солевых растворов экстрагируют Е1₂О и объединяют с первой фракцией Е1₂О. Е1₂О выпаривают. Выход: 0,26 г промежуточного соединения 22 (84%).

Пример А11.

а) Получение промежуточного соединения 23

Смесь 25 г 6-азаурацила, бромина (25 мл) и воды (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а второй осадок собирают при помощи фильтрации. Две осадочные фракции объединяют и сушат. Выход: 38,3 г промежуточного соединения 23 (92%) (т. пл. 231-234°С).

- 30 010379

Ь) Получение промежуточного соединения 24

К 18 г промежуточного соединения 23 в 150 мл оксихлорида фосфора добавляют 39,2 г пентахлорида фосфора и 38 мл Ν,Ν-диэтиланилина. Смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 5 ч, после чего избыток разбавителя выпаривают. Остаток несколько раз экстрагируют тетрахлоридом углерода. После выпаривания растворителя оставшийся остаток помещают в холодильник, где он затвердевает. Выход: 13 г промежуточного соединения 24 (т.пл. 57-60°С).

Пример А12.

а) Получение промежуточного соединения 25

К раствору промежуточного соединения 24 (0,560 г) в сухом ТГФ (30 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота давлении добавляют 2,4,6-триметиланилин (0,418 г). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивать при данной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Полученный остаток суспендируют в водном растворе Ыа₂СО₃ и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат над Мд8О₄ и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 0,467 г промежуточного соединения 25 (55%) .

Ь) Получение промежуточного соединения 26

К раствору промежуточного соединения 24 (0,560 г) в сухом ТГФ (30 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота добавляют 2,4,6-триметилбензолтиол (0,457 г) и карбонат натрия (0,318 г). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивают при данной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Полученный остаток суспендируют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат над Мд8О₄ и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход: 0,612 г промежуточного соединения 26 (68%).

Пример А13.

Получение промежуточного соединения 33

2,6-Дифторбензоламин (3,0 г, 22,56 ммол) растворяют в уксусной кислоте (10 мл). К раствору добавляют монохлорид йода (3,581 г, 22,56 ммол). Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают водным раствором карбоната натрия. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над Мд8О₄ и упаривают. Выход: 95% промежуточного соединения 33.

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 34

1-Метокси-3,5-диметилбензол (4,12 г, 30 ммол) растворяют в уксусной кислоте (20 мл). К получен

- 31 010379 ному раствору по каплям добавляют смесь азотной кислоты (1,26 мл, 30 ммол) и концентрированную серную кислоту (1,9 мл, 35 ммол). Смесь нагревают при 70°С в течение 15 мин. После охлаждения добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт сушат и упаривают. Полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии (30% гептан в СН₂С1₂). Выход: 1,91 г промежуточного соединения 34 (35%).

Ь) Получение промежуточного соединения 35

К раствору промежуточного соединения 34 (1,81 г, 10 ммол) в этаноле (20 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (II) (11,51 г, 50 ммол) и смесь подвергают дефлегмации в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляют лед с последующим превращением ее в основание при помощи 2Ν №ЮН. Смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном (4 х 30 мл). Органические слои объединяют и сушат над безводным Мд8О₄, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СН₂С1₂ в качестве элюента). Выход: 1,18 г промежуточного соединения 35 (78%).

В. Получение конечных соединений

Пример В1.

Получение соединения 1

К промежуточному соединению 4 (получено в соответствии с А2.а) (0,0019 мол) в атмосфере аргона в РОС1₃ (4 мл) добавляют Ν(η-Ρτ)₃ (0,39 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют 4-амино-3,5-диметилбензонитрила (0,0028 мол) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают на лед, а затем экстрагируют СН2С12 и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 0,5% МеОН:СН₂С1₂ для получения 0,27 г остатка. Остаток очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент 0,1% ТФУ в воде и 0,1% ТФУ в СН₃СХ). Выход: 0,030 г соединения 1.

Ь) Получение соединения 36

Промежуточное соединение 4 (100 мг) добавляют к 3 мл РОС1₃ при температуре 0°С. Добавляют 2,4,6-триметоксибензоламин (0,13 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3-5 дней. Ледяной бане дают возможность растаять в течение первых нескольких часов. После этого суспензию РОС13 по каплям добавляют к 200 мл энергично перемешиваемого простого диизопропилового эфира. Твердые вещества отфильтровывают и промывают простым диизопропиловым эфиром. Остаток сразу же перемешивают в Е1ОАс/насыщенном водном NаΗСО₃ (1/1) (200 мл) в течение часа. ЕЮАс сушат, используя последовательно насыщенный солевой раствор и №₂8О₄, и выпаривают. Остаток очищают при помощи препаративной ТСХ, используя СН₂С1₂/МеОН (95/5) в качестве элюента, или осаждением в СН₂С1₂/МеОН. Выход: 0,01 г соединения 36 (8%).

с) Получение соединения 58

- 32 010379

Промежуточное соединение 5 (получено в соответствии с А2.Ь) (100 мг) добавляют к 3 мл РОС1₃ при 0°С. Добавляют промежуточное соединение 31

(получено в соответствии с А8.с-1) (0,17 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3-5 дней. Ледяной бане дают возможность растаять в течение первых нескольких часов. Реакционную смесь выливают на гептан. Гептан декантируют. Остаток незамедлительно добавляют к большому избытку 0,5 Ν ΝΗ₃ в диоксане, содержащему 10 экв. ΌΓΡΕΑ (диизопропилэтиламин). Смесь перемешивают в течение ночи. Остаток отфильтровывают и перемешивают в ЕЮАс/насыщенном водном NаНСО₃. Органическую фракцию сушат (насыщенный солевой раствор, №1₂8О₄) и выпаривают. Продукт очищают при помощи препаративного ТСХ, используя СН₂С1₂/МеОН (9/1) в качестве элюента. Выход: 0,01 г соединения 58 (3%).

Пример В 2

а) Получение соединения 3

В колбу в атмосфере аргона добавляют промежуточное соединение 7 (получено в соответствии с А3.Ь) (0,0004 89 мол), К₂СО₃ (0,00244 мол), ацетон (2 мл) и 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрил (0,000733 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и добавляют воду. Смесь экстрагируют СН₂С1₂, сушат над №₂8О₄ и упаривают. Водную фазу вновь экстрагируют, сушат и упаривают. Две фракции объединяют и очищают колоночной флэшхроматографией (0,2% метанол: СН₂С1₂). Образец подвергают перекристаллизации в Ο4^Ν и фильтруют. Выход: 0,05 г соединения 3. Твердое вещество сушат при давлении 0,2 мм ртутного столба в течение 16 ч при комнатной температуре.

Ь) Получение соединения 48

Первая стадия: промежуточное соединение 5 (получено в соответствии с А2.Ь) (100 мг) добавляют к мл РОС1₃ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Ледяной бане дают возможность растаять в течение первых нескольких часов.

После этого суспензию РОС1₃ добавляют по каплям к 200 мл энергично размешиваемого н-гептана. Твердое вещество отфильтровывают и промывают гептаном (2х). Остаток незамедлительно перемешивают в ЕЮАс с дробленым льдом в течение 5 мин. ЕЮАс сушат, используя последовательно насыщенный солевой раствор и №₂8О₄, и выпаривают. Остаток обрабатывают ультразвуком в н-гептане и отфильтровывают. Полученный таким способом триазинхлорид используют на следующей стадии.

Вторая стадия: КО-ΐΒιι (27 мг) растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют к раствору промежуточного соединения 17 (1,5 экв.; в вышеуказанном соотношении к триазинхлориду) (получен в соответствии с А8а). Через час раствор 60 мг полученного выше триазинхлорида в ТГФ добавляют к депротонированному фенолу и смесь перемешивают в течение 3 дней. После этого реакционную смесь выливают в ЕЮАс/Н₂О/насыщенный солевой раствор: 2:1:1 (200 мл). Органическую фракцию сушат (насыщенный солевой раствор и №₂8О₄) и упаривают. Продукт осаждают в ацетоне и отфильтровывают. Остаток очищают при помощи препаративной ТСХ, используя СН₂С1₂/н-гептан/ЕТОАс/МеОН: 50/30/20/2 в качестве элюента. Выход: 0,05 г соединения 48 (41%).

Пример В3

а) Получение соединения 44

- 33 010379

Смесь промежуточного соединения 25 (получено в соответствии с А12.а) (0,425 г), 4аминобензонитрила (0,272 г) и камфарсульфокислоты (С8А) (0,249 г) нагревают при дефлегмации в течение 48 ч в ТГФ. После выпаривания растворителя остаток суспендируют в водном растворе №ьСО₃ и экстрагируют 0Η₂Ο₂. Раствор дихлорметана сушат над Мд8О₄ и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в дихлорметане в качестве элюента. Выход: 0,454 г соединения 44.

Ь) Получение соединения 79

(получено в соответствии с А12.Ь) (1 экв.), промежуточного соединения 15 (получено в соответствии с А6-1.Ь) (1,5 экв.) и камфарсульфокислоту (0,7 экв.) нагревают при дефлегмации в течение ночи в ТГФ (масляная баня 120°С). После выпаривания остаток суспендируют в водном растворе Ыа₂СО₃ и экстрагируют (3 раза) дихлорметаном. После сушки над Мд8О₄ и выпаривания экстракта дихлорметана остаток очищают колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в дихлорметане в качестве элюента. Выход: 33% конечного соединения 79 (т.пл. 266-267°С).

Пример В4

Получение соединения 49

Соединение 48 (получено в соответствии с В2.Ь) (40 мг) растворяют в 2 мл РОС1₃ и перемешивают в течение 2 дней. Затем смесь по каплям добавляют к простому диизопропиловому эфиру, отфильтровывают и промывают. Выход: 0,04 г соединения 49 (95%).

Пример В5

а) Получение соединения 74

В двухгорлой колбе, защищенной алюминиевой фольгой и оборудованной конденсатором, растворяют соединение 83 (получено в соответствии с В3.Ь) (0,200 г; 0,53 мол) в уксусной кислоте (5 мл). Добавляют Ν-хлорсукцинимид (0,212 г, 1,60 мол). Смесь подвергают дегазации и нагревают при температуре 120°С. После упаривания остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором

- 34 010379 №ьС.’О₃ и водой, сушат над Мд8О₄ и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (10% ЕЮАс в СН₂С1₂). Выход: 24% конечного соединения 74 (т.пл. 256-257°С).

Ь) Получение соединения 75

В двухгорлой колбе, защищенной алюминиевой фольгой и оборудованной конденсатором, растворяют соединение 83 (получено в соответствии с ВЗ.Ь) (0,207 г, 0,55 ммол) в уксусной кислоте. Добавляют Ν-бромсукцинимид (0,198 г, 1,1 ммол). Смесь подвергают дегазации и нагревают при 110°С в течение 15 мин. После упаривания остаток растворяют в этилацетате. Перед сушкой над Мд8О₄ и выпариванием раствор промывают последовательно водным раствором №₂СО₃ и водой. Остаток растворяют в уксусной кислоте в вышеописанной двухгорлой колбе, защищенной алюминиевой фольгой и оборудованной конденсатором. Добавляют Ν-хлорсукцинимид (0,111 г, 0,83 ммол). Смесь подвергают дегазации и нагревают при 110°С в течение 15 мин. После упаривания остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно водным раствором №ьСО₃ и водой перед сушкой над Мд8О₄ и упариванием с последующей очисткой остатка хроматографией на колонке с силикагелем (10% ЕЮАс в СН₂С1₂). Выход: конечное соединение 75 (0,110 г, выход 41%) (т.пл. 252-254°С).

Пример В6

Получение соединения 62

К раствору ДМФ конечного соединения 82 (получено в соответствии с ВЗ.Ь) (0,450 г, 0,928 ммол) добавляют акрилонитрил (0,12 мл, 1,856 ммол), триэтиламин (0,26 мл, 1,856 ммол), ацетат палладия (0,0111 г, 0,023 ммол) и трифенилфосфин (0,0123 г, 0,046 ммол). После дегазации реакционной смеси ее промывают азотом и колбу закрывают пробкой. Затем ее перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Перед упариванием раствор СН₂С1₂ промывают водой (3 раза) и сушат над Мд8О₄. После упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на колонке с силикагелем (10% ЕЮАс в СН₂С1₂). Выход: конечное соединение 62 (0,207 г, выход 54% (т.пл. 276-277°С).

В табл. 1 перечислены соединения, полученные в соответствии с одним из вышеописанных примеров (пример №).

Таблица 1 'ΥϊΊ'Υ

Ύ3^ΛΖ-χ;^ζ

Соед. №	Пример №	к2а			Х1	К5	Ζ	Физия. данные
1	В1.а	сы	н	н	ΝΗ	н	Л?
7	В1 .Ь	сы	н	н	ЫН	н	рсг «ь

- 35 010379

8	В1 .Ь	СЫ	н	н	ЫН	н	у
9	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	н	χτ4
10	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	н
14	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	н
15	В1 .ь	СЫ	н	н	ЫН	н	СТЬ
24	В1. ь	СЫ	н	н	ЫН	н	X7 СЯ,
17	В1 .ь	СЫ	н	н	ЫН	н
36	В1 .ь	СЫ	н	н	ΝΗ	н	°Ъь
37	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	н	ХЛ~
41	В1.Ь	СЫ	н	н	ΝΗ	Н	‘Т’-1
43	В1.Ь	СЫ	н	и	ЫН	н	Я»,
52	В1 .Ь	СЫ	н	н	ЫН	н
51	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	Н
2	В1 .ь	СЫ	н	и	ЫН	СНз
5	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
11	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
12	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	’ХГ
13	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз		(Е)
16	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	пГ
18	В1.Ь	СЫ	и	н	ЫН	СНз	си»

- 36 010379

19	В1.Ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз		(Ζ)
20	В1.Ь	сы	н	н	ΝΗ	СНз	СЯз
21	В1.Ь	СИ	н	н	ЫН	СНз
22	В1.ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
23	В1 .ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз	А
25	В1.Ь	сы	н	н	ЫН	СНз
26	В1.ь	сы	н	н	ЫН	СНз	ΪΓ° СИ)
27	В1 .ь	сы	н	н	ЫН	СНз	2Ύ
28	В1 .ь	сы	н	н	ЫН	СНз
29	В1 .ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
30	В1 .ь	сы	н	н	ЫН	СНз	рсМ
31	В1.Ь	сы	н	н	ЫН	СНз
32	В1 .ь	сы	н	н	ЫН	СНз
33	В1.Ь	см	н	н	ЫН	СНз	Аг
34	В1.Ь	СИ	н	н	ЫН	СНз	р/ .... а .
35	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	Дь А
38	В1.Ь	сы	н	н	ЫН	СНз	г-1 77° αι,

- 37 010379

39	В1 .ь	СЫ	н	и	ЫН	СНз	си.
40	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	V
42	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	& СН,
55	В1.ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз		(К5)
58	В1.С	СЫ	н	н	ЫН	СНз
59	В1.Ь	СЫ	н	и	ЫН	СНз
60	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СН3		(Е)
61	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз		(Е)
65	В1,Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	ГТ а	(Е)
66	В1,Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
70	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	χΓ %
81	В1.Ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз
68	В1 ,ь	СЫ	н	н	ЫН	СНз	V	(Е)
67	В1 .ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз		(Е)
71	В1.Ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз
69	В1.ь	СЫ	н	н	ΝΗ	СНз	0*1	СЕ)
6	В1 ,ь	~У	н	н	ЫН	СН3	ζςτ ин
54	ВЗ .а	СЫ	н	н	ЫН	С1

- 38 010379

44	ВЗ .а	сы	н	н	ЫН	С1	СН»
4	В2.Ь	сы	н	н	0	сн3	ζχΧ αι,
47	В2 . Ь	сы	н	н	0	сн3
48	В2 ,Ь	сы	н	н	0	СНз
49	В4	сы	н	н	0	СНз
50	В2 . Ь	сы	н	н	0	сн3
56	В2 .Ь	сы	н	н	0	сн3
57	В2 .Ь	сы	н	н	0	сн3	О’»
3	В2.а	сы	н	н	0	С1	(ХХ СИ»
46	ВЗ .а	сы	н	н	3	С1	ИХГ СН)
72	ВЗ ,Ь	сы	СНз	СН3	ЫН	С1	дх
45	ВЗ .Ь	СН3	сн3	сн3	ЫН	С1	дХ
64	вз.ь	-осн3	сн3	СН3	ЫН	С1	/Г
83	ВЗ .ь	-сн2-сн2сы	н	н	ЫН	С1	/X
79	ВЗ .ь	-сн2-сн2сы	сн3	сн3	ΝΗ	С1	дХ	(Ε+Ζ)
74	В5 . а	-сн2-сн2сы	С1	С1	ЫН	С1	(хх
73	В5.а	-сн2-сн2сы	Вг	Вг	ЫН	С1	μΧ
75	ВБ.Ь	-сн2-сн2сы	С1	Вг	ЫН	С1	μΧ
62	В6	-сн=сн-сы	г	Р	ЫН	С1	^Χ	(Е)
76	Вб	-сн=сн-сы	С1	С1	ЫН	С1		(Е)
78	В6	-сн=сн-сы	Вг	Вг	ΝΗ	С1		(Ε+Ζ)
77	Вб	-сн=сн-сы	С1	Вг	ЫН	С1		(Е)
53	ВЗ ,ь	-сн=сн-сы	сн3	сн3	ЫН	С1	μΧ
80	Вб	-сн=сн-сы	осн3	СН3	ΝΗ	С1	μΧ
63	вз.ь	I	Р	Р	ЫН	н	χΓ
82	ВЗ ,ь	I	Р	Р	ЫН	С1	μΧ

- 39 010379

С. Аналитическая часть 1. Точки плавления

Таблица 2. Точки плавления соединений согласно настоящему изобретению

Соединение №	Результат (°С)
3	>300
44	272-273
46	295-296
53	274-276
54	281-282
62	276-277
63	305-306
72	260-261
73	256-257
74	254-257
75	252-254
80	>338
79	266-267

2. Результаты [МН+] [МН+] означает массу протонированного соединения (масс-спектр химической ионизации). Таблица 3

Соединение №	[МН + ]
45	365
64	381
76	442
77	486
78	512

Ό. Фармакологический пример

Фармакологическую активность настоящих соединений исследуют с помощью одного из следующих тестов (указаны в табл. 4 в самой правой колонке).

Тест А.

Для оценки анти-ВИЧ агентов ίη νίίτο используют методику быстрого, чувствительного и автоматизированного анализа. В качестве целевой клеточной линии служит трансформированная ВИЧ-1 Т4клеточная линия, МТ-4, которая, как было описано ранее (Коуапад1 с1 а1., Ιηΐ. ί. Сапсег, 36, 445-451, 1985), является высоковосприимчивой и доступной для ВИЧ-инфекции. Ингибирование ВИЧиндуцированного цитопатического действия принимают за конечную точку. Жизнеспособность как ВИЧ-, так и псевдозараженных клеток определяют с помощью спектрофотометрии по снижению бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) ίη δίΐιι. 50% цитотоксическую концентрацию (СС50 в М) определяют как концентрацию соединения, снижающего поглощение псевдозараженного контрольного образца на 50%. Процентная степень защиты, обеспечиваемая соединением в ВИЧинфицированных клетках, определяется с помощью следующей формулы:

(ΟΡ_τ)_ΒΙί4 ~(б)Р_с)_{В11Ч β} % (О-Вс)пСЕВДО ~(^^с^вич в которой (ОЭ_т)_вич означает оптическую плотность, измеряемую при данной концентрации исследуемого соединения в ВИЧ-инфицированных клетках; (ОЭ_с)_вич означает оптическую плотность, измеряемую в контрольных, не подвергнутых лечению ВИЧ-инфицированных клетках; (ОЭ_С)_ПСЕВДО означает оптическую плотность, измеряемую в контрольных, не подвергнутых лечению псевдозараженных клетках; все величины оптической плотности определяют при 540 нм. Дозу, обеспечивающую 50% защиту в соответствии с вышеприведенной формулой, определяют как 50% ингибирующую концентрацию (ТС₅₀ в М). Отношение СС₅₀ к ГС50 дает индекс селективности (8Ι).

Тест В.

В качестве целевой клеточной линии служит трансформированная ВИЧ-1 Т4-клеточная линия, МТ4, которая, как было описано ранее (Коуапаф е1 а1., Ιηΐ. ί. Сапсег, 36, 445-451, 1985), является высоковосприимчивой и доступной для ВИЧ-инфекции. В этих клетках, сконструированных с СЕР (и ВИЧспецифическим промотором), исследуемую ВИЧ-инфекцию измеряют фторметрическим способом. Цитотоксичность измеряют в таких же клетках, но сконструированных с СЕР с применением составного промотора. Инфекцию (или ее ингибирование) ВИЧ-инфицированных клеток и флуоресценцию псевдозараженных клеток определяют при помощи флуоресцентного СЕР сигнала, подаваемого обеими выше упомянутыми клеточными линиями.

50% Эффективную концентрацию (ЕС₅₀ в мкМ) определяют как концентрацию соединения, снижающего флуоресценцию ВИЧ-инфицированных клеток на 50%. 50% цитотоксическую концентрацию (СС50 в мкМ) определяют как концентрацию соединения, снижающего флуоресценцию псевдозараженного контрольного образца на 50%.

- 40 010379

В табл. 4 указаны величины рГС₅₀ (-1од[С₅₀) для соединений формулы (I). Например, соединение с величиной ТС₅₀, равной 10^-9 М, имеет величину ρ^₅₀, равную 9.

Таблица 4

Соед. К·	р1С5о(М)	рССво	р51	Тест
1	8,7	<4,0	<-4,7	А
2	9,0	<4,0	<-5,0	А
3	8,3	<4,0	<-4,3	А
5	8,7	<4,0	<-4,7	А
7	9,3	5,5	<-3,8	А
8	7,3	<4,0	<-з,з	А
9	7,8	<4,0	<-3,8	А
10	7,6	<4,5	<-з,1	А
11	9,2	5,5	<-3,7	А
12	8,9	4,0	<-4,9	А
13	8,2	<4,0	<-4,2	А
14	8,8	<4,0	<-4,8	А
15	8,8	<4,0	<-4,8	А
16	8,7	4,2	<-4,5	А
17	8,0	<4,0	<-4,0	А
18	8,1	<4,0	<-4,1	А
19	9,0	4,6	-4,4	А
20	8,6	<4,6	<-4,0	А
22	7,1	<4,6	<-2,5	А
23	8,9	6,4	-2,5	А
24	8,8	<4,6	<-4,2	А
25	8,6	4,4	-4,3	А
27	8,3	<4,0	<-4,3	А
31	7,5	<4,0	<-3,5	А
33	8,6	5,4	-3,2	А
34	8,6	5,0	-3,6	А
35	8,2	<4,6	<-3,6	А
36	9,3	<4,0	<-5,3	А
37	7,0	4,3	-2,7	А
38	8,9	4,7	-4,2	А
39	7,2	<4,0	<-3,2	А
40	8,6	5,0	-3,6	А
41	7,6	<4,6	<-3,0	А
42	9,1	4,8	-4,3	А

- 41 010379

43	3,1	<4,6	<-3,5	А
44	8,6	<4,6	<-4,0	А
4Б	7,6	<4,6	<-3,0	А
46	7,9	<4,6	<-3,3	А
47	8,1	<4,6	<-3,5	А
48	9,2	4,6	-4,6	В
50	8,9	4,7	-4,2	В
51	7,2	5, 1	-2,1	В
52	8,6	<4,6	<-4,0	В
53	8,5	4,9	-3,6	В
54	9,2	4,9	-4,3	В
55	9,2	5,2	-4,0	В
56	9,2	4,8	-4,4	В
57	9,1	4,7	-4,4	В
58	6,6	5, 0	-1,6	В
60	8,9	6,0	-2,9	В
61	8,6	5,4	-3,2	В
62	8,5	4,6	-3,9	В
63	8,2	4,9	-з,з	В
64	8,6	4,7	-3,9	В
65	9,2	5,3	-3,9	В
66	9,2	5,7	-3,5	В
67	8,5	4,9	-3,6	В
68	8,6	5,2	-3,4	В
69	8,7	5,7	-з,о	В
70	9,0	6,2	-2,8	В
71	8,5	5,1	-3,4	В
72	7,1	<4,6	<-2,5	В
73	8,5	<4,6	<-3,9	В
74	8,3	<4,6	<-3,7	В
75	8,5	<4,6	<-3,9	В
76	8,6	<4,6	<-4,0	В
77	8,5	5,0	-3,5	в
78	00 сч	5,1	-3,5	в

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (22)

1. Соединение формулы

Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль присоединения, четвертичный амин или его стереохимически изомерная форма, в которых -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1);

-Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-СН=СН-СН=СН- (Ь-1);

η равно 0, 1 или 2;

т равно 0, 1, 2, 3;

К¹ представляет собой водород;

каждый из К² независимо представляет собой гидрокси; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С3-7циклоалкил; С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)К⁶; С1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди (С1-6алкил) амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -8(=О)_РК⁶; -NΗ-8(=Ο)ρК⁶; -С(=О)К⁶; -ΝΗΟ^)^ -Ο^ΝΗΝΗ^ №С(=О)К^б; ϋ^ΝΗψ⁶;

- 42 010379

Я^2а представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; NНЯ¹³; ΝΕΤΕ.¹''¹; -С(=О)-NНЯ¹³; -С(=О)-ЫЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-Я¹⁵; -ΟΉ=ΝNН-С(=О)-Я¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С₁6алкилоксиС1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΒ⁹Β¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-ХЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΗ^¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)С1-6алкила или Я⁷; -С(=Ы-О-Я⁸)-С1-4алкил; Я⁷ или -Х₃-Я⁷;

Х₁ представляет собой -ΝΒ¹-, -О- или -8-;

Х₂ представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)_р-;

Я³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6алкил может быть необязательно замещен циано; ЫНЯ¹³; ЫЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-ЫНЯ¹³; -С(=О)-ЫЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-Я¹⁵; -ΟΉ=ΝЫН-С(=О)-Я¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкилоксиС1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, МЯЯ¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-МЯ⁹Я¹⁰, -С (=О)-С1-6алкила или Я⁷; -С(=Ы-О-Я⁸)-С1-4алкил; Я⁷ или -Х₃-Я⁷;

Х₃ представляет собой -ΝΒ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4алкандиил-Х2а-; -С1-4алкандиил-Х2Ь-С1-4алкандиил, -С(=Ы-ОЯ⁸) -С1-4алкандиил-;

при этом Х_2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_р-; а

Х_2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_р-;

Я⁴ представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С3-7циклоалкил; С1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди (С_1-4алкил)амино или Я⁷;

Я⁵ представляет собой водород; галоген или С_1-6алкил;

Я⁶ представляет собой С_1-4алкил, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или полигалогенС_1-4алкил;

Я⁷ представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, содержащий только атомы углерода или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- или ди(С1-6 алкил) амино С1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, аминокарбонила, -СН (=Ы-О-Я⁸) , Я^7а, -Х3-Я^7а или Я^7а-С_1-4алкила;

Я^7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, содержащий только атомы углерода, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, амино С_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6 алкил)аминоС_1-6алкила, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, -СН(=Ы-ОЯ⁸);

Я⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, арил или арилС_1-4алкил;

каждый из Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляет собой водород; гидрокси; С_1-6алкил; С_1-6алкокси; С_1-6 алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; моно- или ди(С_1-6ал- 43 010379 кил)аминокарбонил; -0Η(=ΝΚ^π) или Я⁷, в котором каждая из вышеупомянутых С1-6алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=0)рЯ⁶, -ΝΗ-8(=0)ρΚ⁶, -С(=0)Я⁶, -ИНС(=0)Н, «=0)ΝΗΝΗ2, -МНС(=0)Я⁶,

-С(=ХН)Я⁶, Я⁷; или

Я⁹ и Я¹⁰ могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-СН₂-СН₂-СН2~СН₂- (ά-1) -СН₂-СН₂-£Н₂-СН₂-СН₂- (с1-2) -сн₂-сн_г-о-сн₂-сн₂- (ά-3) -СН2-СН2-3-СН2-СН2- (ά-4) -СН₂“СН2-МВ¹²-СН2-СН₂- (ά-5) -сн₂-сн=сн-сн₂- (ά-6) =сн-сн=сн-сн=сн- (с!-7>

Я¹¹ представляет собой циано; С1_-4алкил, необязательно замещенный С1_-4алкокси, циано, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С1-4алкилкарбонил; С1-4алкоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди (С1-4алкил)аминокарбонил;

Я¹² представляет собой водород или С1_-4алкил;

каждый из Я¹³ и Я¹⁴ независимо представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С26алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

Я¹⁶ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или Я⁷; р равно 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, амино С_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7 циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, Я⁷ или -Х₃-Я⁷;

при условии, что следующие соединения:

этиловый эфир 3,5-бис[(4-метилфенил)амино]-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты и НИ-бис|(4хлорфенил)-6-фтор-1,2,4-триазин-3,5-диамин исключены.

2. Соединение по п.1, в котором соединение имеет формулу в которой -Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴-, Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и Х₁ имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, в котором соединение имеет формулу в которой -а¹=а²-а³=а⁴, Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и Х₁ имеют значения, указанные в п.1.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором соединение имеет формулу в которой Я¹, Я², Я^2а, Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и Х₁ имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором по меньшей мере один из т или η не равен 0.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение имеет формулу

- 44 010379 в которой В¹, В^2а, В³, В⁴, В⁵ и Х1 имеют значения, указанные в п.1.

7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение имеет формулу в которой В¹, В², В^2а, В³, В⁵ и Х1 имеют значения, указанные в п.1.

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором В^2а или В² представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, С1_-6алкил, С1_-6алкокси, С1_-6алкил, замещенный циано, или С_2-6алкенил, замещенный циано.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором и=2.

10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором В³ представляет собой С1-6алкил; циано; аминокарбонил; моно- или ди (С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С2-6 алкенил, замещенный циано, аминокарбонилом, или моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил или -С(=О)ΝΚ⁹!¹⁰, где В⁹ и В¹⁰ взяты вместе; галоген; С1-6алкокси необязательно замещенный циано.

11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором т=0 и В³ представляет собой циано или аминокарбонил.

12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором т=2 и В⁴ представляет собой С1-6алкил, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкил, замещенный циано; в частности, заместители В⁴ находятся в положении 2 и 6 по отношению к линкеру Х₁.

13. Соединение по любому из пп.1-7, 9-12 в котором В^2а представляет собой циано, аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С_2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом.

14. Применение соединения для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и имеющего формулу

Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения, четвертичного амина или его стереохимически изомерной формы, в которых -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-СН=СН-СН=СН- (а-1);

-Ь¹=Ь²-Ь³=Ь⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-сн=сн-сн^сн- (Ь-1);

и равно 0, 1 или 2;

т равно 0, 1, 2, 3;

В¹ представляет собой водород;

каждый из В² независимо представляет собой гидрокси; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С3-7циклоалкил; С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)В⁶; С1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди(С1_-6алкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -8(=О)_рВ⁶; -ХН-8(=О)рВ⁶; -С(=О)В⁶; -ХНС(=О)Н; -С(=О)ХНХН2; Ν 1С( О)В; С(=ИН)В⁶;

В^2а представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; ЯНВ¹³; ХВ¹³В¹⁴; -С(=О)-ЫНВ¹³; -С(=О)-ЫВ¹³В¹⁴; -С(=О)-В¹⁵; -СН=№ХН-С(=О)-В¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или В⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, Ν^'Ί¹⁰. -С(=О)NВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или В⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ⁹В¹⁰, -С(=О)ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или В⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ⁹В¹⁰, -С(=О)-ХВ⁹В¹⁰, -С(=О)-С_1-6алкила или

- 45 010379

Я⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХВ^Я¹⁰, -С^О^Х^Я^-С^О^С^алкила или Я⁷; -С(=№О-Я⁸)-С_1-4алкил; Я⁷ или -Χβ-Я⁷;

Χ₁ представляет собой -КЯ¹-, -О- или -8-;

Х2 представляет собой -Ν^-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)р-;

Я³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; С1-6алкил; галоген; С1-6алкокси, в котором С1-6 алкил может быть необязательно замещен циано; ННЯ¹³; НЯ^Я¹⁴; -С(=О)-ЫНЯ¹³; -С(=О)-ЫЯ¹³Я¹⁴; -С(=О)-Я¹⁵; -ίΗ=Ν-ΝΗ-0 (=О)-Я¹⁶; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкил, замещенный гидрокси, а второй заместитель выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С1-6алкилоксиС_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-NЯ⁹Я¹⁰, -С(=О)-С1-6алкила или Я⁷; -С(=N-О-Я⁸)-С1-4алкил; Я⁷ или -Χ₃-%

Х₃ представляет собой -ИЯ¹-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)Р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4 алкандиил-Х2а-; -С1-4алкандиил-Х2Ь-С1-4алкандиил, -С(=N-ОЯ⁸)-С1-4алкандиил-;

при этом Х_2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)_Р-; а

Х2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)Р-;

Я⁴ представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С26алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -С(=О)Я⁶; С3-7циклоалкил; С_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди (С1-4алкил) амино или Я⁷;

Я⁵ представляет собой водород; галоген или С_1-6алкил;

Я⁶ представляет собой С_1-4алкил, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или полигалогенС_1-4алкил;

Я⁷ представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, содержащий только атомы углерода, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- или ди(С1-6 алкил)аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, аминокарбонила, -СН(=N-О-Я⁸), Я^7а, -¾^ или Я^7а-С1-4алкила;

Я^7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, содержащий только атомы углерода, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, в котором каждая из упомянутых карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, амино С1-6алкила, моно- или ди(С1-6 алкил)аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, аминокарбонила, -€Ή(=Ν-ΘЯ⁸); Я⁸ представляет собой водород, С1-₄алкил, арил или арилС_1-4алкил;

каждый из Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляет собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6 алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -ΟΗ^Ν^¹) или Я⁷, в котором каждая из вышеупомянутых С1-6алкилгрупп может быть необязательно и по отдельности замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рЯ⁶, -NΗ-8(=О)ρК⁶, -С(=О)Я⁶, -ΝΗϋ(=Θ)Η, -ϋ^ΝΗΝΗ, -NΗС(=О)Я⁶, -Ό^ΝΗψ⁶, Я⁷; или

Я⁹ и Я¹⁰ могут быть объединены для получения двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

- 46 010379

-СН2-СН2-СН2-СН2- (а-1) -СН₂-СН_г-СН₂-СН₂-СН₂- (ά-2) -СН2-СН2-О-СН2-СН2- (ά-3) -СН₂-СН₂-5-СН₂-СН₂- (ά-4) -СН₂-СН₂-№(¹²-СН₂-СН2- (а-5) -сн₂-сн=сн-сн₂- (ά-б) =сн-сн=сн-сн=сн- (а—7)

К¹¹ представляет собой циано; С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси, циано, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С_1-4алкилкарбонил; С_1-4алкоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил;

К¹² представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из К¹³ и К¹⁴ независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

К¹⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

К¹⁶ представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или К⁷; р равно 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди (С_1-6алкил) аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7 циклоалкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкокси, аминокарбонила, К⁷ или -Х₃-К⁷ .

15. Применение по п.14, в котором соединение представляет собой соединение по любому из пп.113.

16. Применение соединения по п.14 или 15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, резистентной к (многим) лекарственным препаратам.

17. Фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.

18. Способ получения фармацевтического состава по п.17, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

19. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (II), в котором представляет собой подходящую отщепляемую группу, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящей кислоты и подходящего растворителя (11) (Щ) (О при этом К¹, К², К^2а, К³, К⁴, К⁵, т, η и Х₁ имеют значения, указанные в п.1;

либо, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники превращениями; кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную, нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, либо наоборот, превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.

20. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии РОС1₃ и, необязательно, в присутствии подходящего основания (IV) при этом К¹, К², К^2а, К³, К⁴, К⁵, т и η имеют значения, указанные в п.1;

- 47 010379 либо, при желании, превращение соединений формулы (1) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники превращениями; кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную, нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, либо наоборот, превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.

21. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI), в котором ν₂ представляет собой подходящую отщепляемую группу, с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя при этом В¹, В², В^2а, В³, В⁴, В⁵, т и η имеют значения, указанные в п.1;

либо, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники превращениями; кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную, нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, либо наоборот, превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.

22. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии РОС1₃, подходящего основания и подходящего растворителя (IV) ™ при этом В¹, В², В^2а, В³, В⁴, В⁵, т и η имеют значения, указанные в п.1;

либо, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники превращениями; кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную, нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, либо наоборот, превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.