MX2007003797A - 5-heterociclil pirimidinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. - Google Patents

5-heterociclil pirimidinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.

Info

Publication number
MX2007003797A
MX2007003797A MX2007003797A MX2007003797A MX2007003797A MX 2007003797 A MX2007003797 A MX 2007003797A MX 2007003797 A MX2007003797 A MX 2007003797A MX 2007003797 A MX2007003797 A MX 2007003797A MX 2007003797 A MX2007003797 A MX 2007003797A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cyano
halo
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2007003797A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Jerome Emile George Guillemont
Paulus Joannes Lewi
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of MX2007003797A publication Critical patent/MX2007003797A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

lnhibidores de la replicacion del VIH de formula (ver formula) N-oxidos, sales de adicion aceptables desde el punto de vista farmaceutico, aminas cuaternarias o formas estereoisomericas de los mismos, en los cuales -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CHCH=N-, -N=N-CH=CH-; -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; R1 es hidrogeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; alquiloxicarbonilo de C1-6; R2 es OH; halo; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; carbonilo sustituido; carboxilo; CN; nitro; amino; amino sustituido; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=0)p,R6; C(=NH)R6; R2a es CN; amino; amino sustituido; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O)-RI6; alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 sustituido O alquinilo de C2-6; -C(=N-O-R8)-alquilo de Cl-4; R7 o -X3-R7; X1 es -NR'-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es CN; amino; alquilo de C1-6; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; CH=N-NH-C(=O)-RI6; alquilo de C1-6 sustituido; alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 sustituido o alquinilo de C2-6; alquilo de C1-4; R7; -X3-R7 ;R4 es halo; OH; alquilo de C1-6, sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-6 O alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de CI-6; CN; nitro; polihaloalquilo de C1-6; polihaloalquiloxdi de C1-6 carbonilo sustituido; formilo; amino; mono- o dialquilamino de C1-4 o R7; R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual 1-4 miembros del anillo son nitrogeno, oxigeno o azufre; anillo que puede estar sustituido en forma opcional y puede estar lo condensado en forma opcional con un anillo bencenico; metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden. La invencion se refiere ademas al uso de estos compuestos para la prevencion o el tratamiento de la infeccion con VIH.

Description

5-HETEROCICLIL PIRIMIDINAS INHIBIDORAS DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere, además, a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección con VIH. La resistencia del virus VIH contra los fármacos para el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo una causa importante de fracaso del tratamiento. Esto ha conducido a la introducción de terapia combinada de dos o más agentes anti-VIH que usualmente tienen un perfil de actividad diferente. Se realizó un progreso significativo a través de la introducción de la terapia HAART (Highiy Active Anti-Retroviral Therapy (en español: Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa)), que ha producido una reducción significativa en la morbilidad y la mortalidad en poblaciones de pacientes infectados con VIH tratados con ésta. La HAART incluye varias combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasa (Pls). Los lineamientos actuales para la terapia anti- retroviral recomiendan dicho régimen de terapia combinada triple para el tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias de múltiples fármacos no eliminan completamente el VIH y el tratamiento prolongado usualmente produce resistencia a múltiples fármacos. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia combinada anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transporta a los individuos recién infectados, produciendo opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes sin experiencia con el fármaco. Por consiguiente, aún continúa existiendo la necesidad de lograr nuevas combinaciones de componentes activos que sean efectivos contra el VIH. Los nuevos tipos de componentes activos efectivos contra el VIH, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en los nuevos tipos de terapia combinada El hallazgo de dichos componentes activos, por consiguiente, es un objetivo altamente deseable que debe lograrse. La presente invención se orienta a proveer nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. La WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas y la WO 99/50256 y la EP-834 507 describen aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH.
Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del arte previo en su estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Se ha encontrado que la introducción de un grupo heterociclilo en la posición 5 de pirimidinas sustituidas en forma específica produce compuestos donde los compuestos no sólo actúan favorablemente en cuanto a su capacidad de inhibir la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su capacidad mejorada de inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más fármacos NNRTI (Non Nucleoside Reverse Transcríptase Inhibitor drugs, en español: fármacos Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Inversa)), cuyas cepas se mencionan como cepas de VIH resistentes a un fármaco o a múltiples fármacos. De este modo en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula los ?/-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias o formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en los cuales -a1=a -a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n es 0, 1 , 2, 3 en el caso que -a1=a2-a3=a4- es (a-1 ), entonces n también puede ser 4; m es 0, 1 , 2, 3 en el caso que -b1=b2-b3=b4- es (b-1 ), entonces m también puede ser 4; cada R1 en forma independiente es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C-i-ß; alquilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de C?-6; alquilo de C?.6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C?.6, o con alquilcarboniloxi de C?-6; cada R2 en forma independiente es hidroxi; halo; alquilo de C?_6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; cícloalquilo de C3.7; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de C-?.6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d.6; halo; alquiloxi de C?-6 donde alquilo de Ci-ß puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; alquilo de d.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C1-6 R7; alquiloxi C?.6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?.6 R7; alquinilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C?-4; R7 o -X3-R7; XT es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?-6¡ halo; alquiloxi de C?-6 donde alquilo de d-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-6 R7; alquiloxi d-6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustiluyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de d.4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 es halo; hidroxi; alquilo de C -6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; polihaloalquilo de C1.6; polihaloalquiloxi de C?.6; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C?- )aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de C?-6; alquilcarbonilo de d-ß; formilo; amino; mono- o di(alquil C?. )amino o R7; R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro nitrógeno del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de C1. 6; cuyo sistema anular puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y en donde cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de .6. hidroxialquilo de C?-4, carboxialquilo de C?. , alquiloxi de d- alquilo de C-?-4, cianoalquilo de C?- , di(alquil C?- ) aminoalquilo de C1-4, Het-alquilo de d. 4, arilalquilo de C?- , polihaloalquilo de C?-4, cicloalquilo de C3. , alquenilo de C2-6, arilalquenilo de C2.4, alquiloxi de C?-4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C?.4, alquilcarbonilamino de C?. , formilo, alquilcarbonilo de d. , alquiloxicarbonilo de d.4, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de C?- , arilo, Het; en el cual Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C?.4; Q es hidrógeno, alquilo de d.6, halo, polihaloalquilo de d.6, o -NR9R10; R6 es alquilo de C1- , amino, mono- o di(alquil C?- )amino o polihaloalquilo de C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclíco o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclícos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C?.6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de d-6, mono o dí(alqui) d. 6)aminoalquilo de d.6, formilo, alquilcarbonilo de d-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de d.6- alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C?.6, polihaloalquiloxi de d.ß, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo de C?-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxi alquilo de C1-6, aminoalquilo de d.6l mono o di(alquil d-6)aminoalquilo de C?-6, formilo, alquilcarbonilo de d.6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de C?.6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d.6, polihaloalquiloxi de C?.6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo de C?. , arilo o arilalquilo de d.4; R9 y R10 son, cada uno en forma independíente hidrógeno; alquilo de C?-6; alquílcarbonilo de d-6; alquiloxicarbonilo de d.6; amino; mono- o dí(alquil d-6)aminocarbon¡lo; -CH(=NR11) o R7, en el cual cada uno de los grupos alquilo de d-6 antes mencionados pueden estar sustituidos en forma opcional y cada uno en forma individual con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi de d-6, hidroxialquiloxi de C?-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de d.6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C?.4)amino, polihalometilo, polihalometiloxí, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) R11 es ciano; alquilo de C?- sustituido en forma opcional con alquiloxi de C?.4, ciano, amino, mono- o di(alquil C?- )amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de C?-4; alquiloxicarbonilo de C1-4; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1- )aminocarbonilo; R12 es hidrógeno o alquilo de C1- ; R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonílo, alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo de d-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, o R7; cada p es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d.6, aminoalquilo de C?.6, mono o di(alquil d-ßjaminoalquilo de d.6, alquilcarbonilo de d-ß, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d.6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d.6, polihaloalquiloxi de d.6, aminocarbonilo, Het o -X3-Het. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección con VIH, en el cual el compuesto tiene la fórmula (I) como se especifica aquí. Como se usó aquí anteriormente o se usará a continuación, alquilo de C1.4 como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo de d.6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C?-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C2-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; cicloalquilo de C3.7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; alquenilo de C2-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo de C2-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Se prefieren entre alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2.6 son los análogos insaturados que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, es decir, alquenilo de C2.4 y alquinilo de C2.4 respectivamente. En un número de casos, los radicales alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o alquiloxi d.6alqu¡lo d-6 pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Con preferencia, dichos radicales están sustituidos con hasta un máximo de 2 sustituyentes, con mayor preferencia con un sustituyente. Un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 o 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono y dicho sistema anular contiene solo enlaces dobles; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 o 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono y comprende por lo menos un doble enlace siempre que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclíco representa un sistema anular aromático formado por 1 , 2 o 3 anillos, dicho sistema anular está compuesto exclusivamente por átomos de carbono; el término aromático es muy conocido para una persona con experiencia en el arte y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. electrones p (norma de Hückel); un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 o 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, dicho sistema anular contiene solo enlaces dobles; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular formado por 1 , 2 o 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y por lo menos un doble enlace siempre que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema anular aromático formado por 1 , 2 o 3 anillos y comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Ejemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenílo, tetradecahidroantracenilo y similares. Los preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo; los más preferidos son ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo. Ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1 ,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenilo y similares. Ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclícos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo. Se prefiere fenilo.
Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolídinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, díhidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidínilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo y similares. Los preferidos son tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazolilo, triazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Se prefieren en particular tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclícos, bicíclicos o tricíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares. Los preferidos son pirrolinilo, imidazolinilo, 2,3-dihídrobenzofuranilo, 1 ,3-benzodioxolilo, indolinilo. Ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolílo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tíazolílo, ¡sotiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tiadiazolílo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, piranílo, benzofurilo, isobenzofurílo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolílo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopirídilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazínilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopírimidinilo, imidazopirimídinilo, pirrolopiridazinilo, tienopíridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopíridazinilo, oxadíazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinílo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopírimidinilo, triazolopirimidinílo, oxadiazolopiridazinilo, tíadiazolopiridazínílo, triazolopiridazinílo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimídazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imídazotriazinílo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinílo y similares. Los heterociclos aromáticos preferidos son heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. Los heterociclos aromáticos monocíclícos, bicíclícos o tricíclicos de interés son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indazolílo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazínilo, quinoxalinilo, quinazolínilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridílo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pírrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotíazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimídinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinílo, imidazopirimidinilo, oxadiazolopiridílo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopiri idinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Los heterociclos aromáticos de particular interés son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolílo, isoxazolilo, tiazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolílo, piridilo, pirimidinílo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, piranílo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, ¡ndazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadíazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, y similares.
Como se usó aquí con anterioridad, el término (=0) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH. El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Como se usa en el texto que antecede y en el que sigue, polihalometilo como grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluormetilo o trifluormetilo; polihaloalquilo de C1-4 o polihaloalquilo de C?-6 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo de C?-4 o alquilo de d-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-difluor-etilo y similares. En caso que más de un átomo de halógeno estén unidos a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo de C1-4 o polihaloalquilo de C?.6, éstos pueden ser ¡guales o diferentes. R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros como se especifica aquí. El término completamente insaturado como se usa en esta definición significa que el anillo contiene el número máximo de enlaces dobles. En muchas instancias el sistema de anillo de 5 o 6 miembros será aromático. Los sub-grupos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención por lo tanto son aquellos grupos o subgrupos como se define aquí en los cuales R5 es un sistema anular aromático de 5 o 6 miembros como se especifica aquí. El radical Het en particular puede ser cualquiera de los heterociclos mencionados en los grupos de monociclos, biciclos o triciclos especificados con anterioridad, que están cubiertos por la definición general de Het, por ejemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, benzopiranilo. Siempre que ocurra en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los sub-grupos especificados aquí, cada arilo en forma independiente es como se definió con anterioridad en la definición de los compuestos de fórmulas (I) o cada arilo puede tener cualquiera de los significados especificados aquí a continuación. El término heterociclo en la definición de R7 o R7a pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1 /-/-pirrolilo y 2H-pirrolilo. El carbociclo o heterociclo en la definición de R7 o R7a puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo anular según corresponda, si no se especifica de otro modo. De este modo, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1 - imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenílo, puede ser 1 -naftalenilo, 2-naftalenilo y similares. Cuando cualquier variable (por ejemplo R7, X2) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición de dicha variable es independiente. Cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales de la invención pretende ser aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) como también a cualquier sub-grupo definido o mencionado aquí. Las líneas que parten de los sustituyentes hacia los sistemas anulares indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos apropiados del anillo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Todas las sales, ya sea aceptables desde el punto de vista farmacéutico o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionó aquí con anterioridad pretenden comprender las formas de sal de adición con ácido, no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse en forma conveniente tratando la forma de base con dichos ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halhídricos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxipropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propantricarbocílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición con amina o metal, no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal alcalina apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino terreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidína, morfolina, trimetílamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, la benzatina, ?/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario la forma de sal puede convertirse por tratamiento con ácido en forma de ácido libre. El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición con solvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" como se usó aquí con anterioridad define las sales de amonio cuaternario que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno base de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuatemizacíón apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arílalquilhaluro sustituido en forma opcional, por ejemplo metilyoduro o bencilyoduro. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos de partida, tales como trifluormetansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoracetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico. Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan a los denominados N-óxidos. Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó aquí con anterioridad define todas las formas estereoisoméricamente posibles que los compuestos de fórmula (I), y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica como también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus ? -óxidos, las sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, con preferencia menos de 5%, en particular menos de 2% y con mayor preferencia menos de 1% de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto es sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (engegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para una persona con experiencia en el arte. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden abarcarse dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas aunque no se indican en forma explícita en la fórmula anterior pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use aquí a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir además sus formas de ??óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (I), que son estereoquímicamente puros. Los sub-grupos particulares de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí que son formas no salinas, las sales, las formas de ?/-óxido y formas estereoquímicamente isoméricas. Son de interés entre éstos las formas no salinas, las sales y formas estereoquímicamente isoméricas. Como se usa aquí, el término 'forma no salina' se refiere a la forma de un compuesto que no es una sal, que en la mayoría de los casos será la forma de base libre. Siempre que se hace mención aquí, antes o a continuación, que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno en forma independiente de un listado de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R9 y R10, se pretenden todas las combinaciones posibles que sean posibles químicamente o que conduzcan a moléculas químicamente estables.
Se entiende también que cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmula (I) como se define aquí, pretenden comprender, además, cualquier profármaco, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímícamente isoméricas de dichos compuestos. Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- (a-1 ). Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH- (b-1 ). Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) n es 0, 1 , 2, 3; o en el cual (b) n es 0, 1 o 2; o (c) n es 0. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) m es 0, 1 , 2, 3; o en el cual (b) m es 0, 1 o 2; o (c) m es 2. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R1 es hidrógeno; formilo; alquilcarbonilo de d.6; alquilo de C1-6; alquiloxicarbonilo de C-?-6; o (b) R1 es hidrógeno; alquilo de C1.6; o (c) R1 es hidrógeno. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R2 es hidroxi; halo; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxícarbonilo de d-6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltío; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; (b) R2 es hidroxi; halo; alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustítuyente seleccionado de halo, cíano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de d.6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquíl d-6)-amino; trifluormetilo; (c) R2 es halo, alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquinilo de C2. 6 sustituido en forma opcional con ciano, alquiloxicarbonilo de C1-6, carboxilo, ciano, amino, mono(alquil d-ßjamino, di(alquil C?-6)amino; (d) R2 es halo, ciano, aminocarbonílo, alquiloxi de d.6, alquilo de C?-6, alquilo de d-6 sustituido con ciano o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano; (e) R2 es halo, cíano, aminocarbonilo, alquilo de d. sustituido con ciano o alquenilo de C2.4 sustituido con ciano; (f) R2 es ciano, aminocarbonilo; o (g) R2 es ciano. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?.6; halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de d-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo de C1-6 R7; alquilo de d-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; alquiloxi d-6alquilo C?_6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o - X3-R7; (b) R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de -6¡ halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi d.6alqu¡lo C1.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; (c) R2a es halo, ciano, aminocarbonílo, alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; (d) R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; (e) R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido con ciano o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano; (f) R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C?- sustituido con ciano o alquenilo de C2. sustituido con ciano; (g) R a es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; o (h) R2a es ciano. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) X< es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)p-; (b) Xi es -NH-, -N(alquilo C?-4)-, -O-,-S-, -S(=O)p-; (c) X< es -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-; (d) X< es -NH-, -O-, -S-; (d) X es -NH-, -O-; o (f) X< es -NH-. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d-6; halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de d-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR 3R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, cíano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-6 R7; alquilo de d-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquílo de d.6 R7; alquiloxi d.6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 R7; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d.6 R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1 -4; R7 o -X3-R7; en particular (b) R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d.6; halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi C1-6alquilo d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, cíano, -C(=O)-NR9R10; (c) R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; (d) R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; (e) R3 es ciano, alquilo de C?- sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; (f) R3 es alquilo de C1- sustituido con ciano o alquenilo de C2. 4 sustituido con ciano; (g) R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2. 4 sustituido con ciano; (h) R3 es alquenílo de C2-4 sustituido con ciano; (i) R3 es etenilo sustituido con ciano; (j) R3 es (E)-2-cianoetilo Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R4 es halo; hidroxi; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, cíano o -C(=O)R6; alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de d-ß; ciano; nitro; polihaloalquilo de d-6¡ polihaloalquiloxi de C?-6¡ aminocarbonilo; mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de C1-6; alquilcarbonilo de d-6; formilo; amino; mono- o di(alquil C?.4)amino o R7; (b) R4 es halo; hídroxi; alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de ciano; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; trifluormetilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1- )aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo de d.6; alquilcarbonilo de d-6¡ formilo; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino o R7; (c) R4 es halo; hidroxi; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con cíano; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; trifluormetilo; aminocarbonilo; mono- o di(alqui) C1-4)aminocarbonilo; alquiloxícarbonilo de C1-6; alquilcarbonilo de d-ß; formilo; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; (d) R4 es halo, hidroxi, alquilo de d.6. alquenilo de C2.6, alquinílo de C2-6, alquiloxi de C1-6, ciano, nitro, amino; (e) R4 es halo, hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de d. , ciano; o (f) R4 es halo, alquilo de C?- , alquiloxí de C?-4. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, donde sea posible, cualquier miembro nitrógeno del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de Ci-6; cuyo sistema anular puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y en el cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de C1.6, hidroxialquilo de C?-4, carboxialquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4 alquilo de C?-4l cianoalquilo de C?- , di(alquil C?-4) aminoalquilo C?- ) Het-alquilo C1.4, arilalquilo de C1-4, polihaloalquílo de d. , cicloalquílo de C3-7, arilalquenilo de C2.4, alquiloxi de C?. , -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?-4, ariloxi, amino, mono-y di-alquilamino C?.4, alquilcarbonilamino C?-4, formilo, alquilcarbonilo de C?. , arilo, Het; (b) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolílo, piridilo, pírimidinílo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolílo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzotiadiazolilo, benzofurazanilo, benzoxadiazolilo, indazolilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C1- , carboxialquilo de C?. , alquiloxi de C1-4 alquilo de d.4, cianoalquilo de C?. , di(alquil C1.4) amínoalquilo d-4, Het-alquilo C?.4, arilalquilo de C?.4l polihaloalquilo de d-4, cicloalquilo de C3.7, arilalquenilo de C2-4, alquiloxi de C1.4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?- , ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino d-4, alquilcarbonilamino C?-4, formilo, alquilcarbonilo de C?.4, alquiloxicarbonilo de C-?-4, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de C1-4, arilo, Het; (c) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, ciano, alquilo de d-6,am¡no, mono- y d¡-alquilamino C1- , alquilcarbonilamino d. , aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de d-4, arilo, Het; (d) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, isotiazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, ciano, alquilo de d.6, amino, mono- y di-alquilamino d-4, alquilcarbonilamino C1-4, aminocarbonilo, arilo (siendo el último en particular fenilo), Het; (e) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, isotiazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, quinolinilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, ciano, alquilo de d-6, amino, mono- y di-alquilamino C?.4l alquilcarbonilamino C1.4, arilo (siendo el último en particular fenilo), Het; (f) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, dicho heterociclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, arilo (siendo el último en particular fenilo), Het; (g) R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolinilo, dicho heterocíclo está sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo de C1.6, amino, aminocarbonilo, fenilo, Het. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolílo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C?- 4; (b) Het es piridilo, tienilo, furanilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C1-4; o (c) Het es piridilo, tienilo, furanilo; (d) Het es piridilo. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) Q es hidrógeno, alquilo de d-6 o -NR9R10; (b) Q es hidrógeno o -NR9R10; (c) Q es hidrógeno, amino, mono- o di-alquilamino C1-4; o (d) Q es hidrógeno. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di(alquil C?.4)amino; en particular (b) R6 es alquilo de C?.4 o amino; o (c) R6 es alquilo de C?-4. Incluso otros sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R7 es un carbociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclíco o bicíclíco o es un heterociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C?_6, aminoalquilo de d-6, alquilcarbonilo de d.6, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de d-6 o aminocarbonilo; en particular (b) R7 es cualquiera de los carbociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos o heterociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en los cuales cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d.6> hidroxialquilo de C?.6, aminoalquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de d.6 o aminocarbonilo; (c) R7a es un carbociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico o es un heterociclo aromático o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, en el cual cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d.ß, aminoalquilo de C1.6, alquilcarbonílo de C1.6, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de d.6, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1.6, polihaloalquiloxi de d.6 o aminocarbonílo; en particular (d) R7a es cualquiera de los carbociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos o heterociclos parcialmente saturados o aromáticos monocíclicos o bicíclicos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en los cuales cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de d-ß, alquilcarbonílo de d-6, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de C1-6 o aminocarbonilo. Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) X3 es -NR1-, -O- o -S-; (b) X3 es -NR1- o -O-; (c) X3 es -NH-, -N(alquilo d.4)-, -O-; (d) X3 es -NH-, -N(CH3)-, -O-; o (e) X3 es -NH-, -O-. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R8 es hidrógeno, alquilo de C?-4 o arilalquilo de C1-4; o (b) R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4.
Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R9 y R 0 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de d-6; alquilcarbonilo de d.6; alquiloxicarbonilo de C-?-6; mono- o di(alquil d-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11), en el cual cada uno de los grupos alquilo de d-6 antes mencionados puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi de C1-6- hidroxialquiloxi de d.6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de d-6, ciano, amino, mono- o di(alquil d.4)am¡no, polihalometilo, polihalometiloxi; (b) R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de C-I-T; alquilcarbonilo de C1-6 o alquiloxicarbonilo de d.6; (c) R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo de d-6; (d) R9 y R10 son hidrógeno. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquínilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano; (b) R13 y R14 son, cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo de d.6; (c) R13 y R14 son hidrógeno. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales R15 es alquilo de C1.6 sustituido en forma opcional con ciano. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R16 es alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; o en el cual (b) R16 es alquilo de d.6 sustituido en forma opcional con ciano. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-ß, hidroxialquílo de C?-6, aminoalquilo de C?.6> mono o di(alquil C1.6)aminoalquilo -6, alquilcarbonilo de d.6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquiltio de d-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de d.6, polihaloalquiloxi de C?-6. aminocarbonilo, fenilo, tienilo o piridilo; (b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C1.6, aminoalquilo de d-6, mono o di(alqui) C^amino alquilo d.6, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxi de d. 6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de C -6, ciano, nitro, trifluormetilo, trifluormetoxí, aminocarbonilo, fenilo; (c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, amino alquilo de C?.6, mono o di(alquil C?.6)amino alquilo d-6. alquilcarbonilo de C-?-6, alquiloxi de d.6l alquiloxicarbonilo de d.6, ciano, nitro, trifluormetilo; (d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de d-6> alquiloxi de d-6, ciano, nitro, trifluormetilo. Una modalidad comprende un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula: los N-?xidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en los cuales -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n y X-i son como se los definió aquí con anterioridad en la definición generales de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Incluso otra modalidad se refiere a un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula: los N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en los cuales -a1=a2-a3=a4-, R1, R2, R a, R3, R4, R5, m, n y X< son como se los definió aquí con anterioridad en la definición generales de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Otra modalidad se refiere a un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula: los N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en los cuales R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n y X son como se los definió aquí con anterioridad en la definición generales de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Una modalidad adicional abarca un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula: los N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en los cuales R1, R2a, R3, R4, R5 y Xi son como se los definió aquí con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. También una modalidad interesante abarca un sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula: (r") los N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en los cuales R1, R2, R2a, R3, R5 y X* son como se los definió aquí con anterioridad en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diferentes sub-grupos de ellos. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) en el cual \N* representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, con un intermediario de fórmula (lll).
La reacción del derivado de pírimidina (II) con la amina (lll) se conduce normalmente en presencia de un solvente apropiado. Los solventes apropiados son por ejemplo un alcohol, tal como por ejemplo etanol, 2-propanol; un solvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, ? ,?/-dimetilformamida; ?/,?/-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; un éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol. La reacción puede realizarse en condiciones acidas que pueden obtenerse agregando cantidades de un ácido apropiado, por ejemplo ácido alcanforsulfónico, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo 2-propanol, o mediante el uso de solventes acidificados, por ejemplo ácido clorhídrico disuelto en un alcanol tal como 1- o 2-propanol. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse formando la ligadura X1 indistintamente haciendo reaccionar (IV-a) con (V-a) o (IV-b) con (V-b) como se presenta en el siguiente esquema.
(IV-a) (V-a) (0 (IV-b) En este esquema de reacción W2 representa un grupo funcional apropiado, que combinado con el grupo -XiH puede transformarse en un enlace Xi. Este procedimiento es más conveniente para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en los cuales X< es un heteroátomo tal como -NR1-, -O-, -S-. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi representa NR1, dichos compuestos están representados por la fórmula (I-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-c), en el cual \N< es un grupo saliente apropiado, por ejemplo cloro o bromo, con un intermediario de fórmula (V-c). El grupo saliente W-i también puede introducirse in situ, por ejemplo convirtiendo la correspondiente función hidroxí en un grupo saliente por ejemplo by POCI3. La reacción de (IV-c) con (V-c) con preferencia se conduce en un solvente apropiado en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Los solventes apropiados son por ejemplo acetonitrilo, alcoholes, tales como por ejemplo etanol, 2-propanol, etilenglicol, propilenglicol, solventes apróticos polares tales como ?/,?/-dimetil-formamida; ?/,?/-dimetílacetamida, dimetilsufóxido, 1-metil-2-pirrolídinona, [bmim]PF5; éteres tales como 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol.
Esta conversión también es apta en el caso en el cual Xi es -O- o — S-. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi representa O, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VI) en el cual Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, con un intermediario de fórmula (Vil) en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3 o /-butóxido de potasio (KO t-B ), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano. En una ejecución particular, primero se hace reaccionar el intermediario (Vil) con agitación a temperatura ambiente con un hidruro de metal apropiado en un solvente orgánico. Posteriormente, se agrega un intermediario (VI), en el cual -Wi es un grupo saliente apropiado.
Los compuestos de fórmula (l-b) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (I V-b) en el cual -X1H es -OH, dichos intermediarios están representados por (IV-d), con un intermediario de fórmula (Vil) en presencia de POCI3, una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3 o /-butóxido de potasio (KO í-Bu), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano.
Los compuestos tio (X-, es -S-) pueden obtenerse de manera similar y pueden transferirse en forma conveniente al sulfóxido o la sulfona correspondientes usando procedimientos de oxidación conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi es distinto que un heteroátomo pueden prepararse haciendo reaccionar (IV-a) con (V-a) o (IV-b) con (V-b), como se presentó en el esquema anterior, seleccionando los grupos funcionales apropiados -X-iH y -W2. En particular, donde X< es -C(=O)- un material de partida (V-a) o (IV-b) en el cual el grupo -X-|H es un grupo del tipo de Grignard (-Mg-halo) o litio se hace reaccionar con un material de partida (IV-a) o (V-b) en el cual W2 es un éster (-COOalquilo). El último éster también puede reducirse a un alcohol con por ejemplo LiAIH4 y posteriormente oxidarse con un oxidante leve tal como MnO2 al correspondiente aldehido que posteriormente se hace reaccionar con el material de partida apropiado en el cual el grupo -X-H es un grupo del tipo de Grignard (-Mg-halo) o litio. Los compuestos en los cuales -Xi. es -C(=O)- puede convertirse en los análogos -CHOH- a través de una reacción de reducción apropiada por ejemplo con L¡AIH .
Donde Xi es -CH2- esta ligadura puede introducirse a través de una reacción de Grignard, por ejemplo haciendo reaccionar un material de partida (V-a) o (IV-b) en el cual el grupo -XiH es - CH2-Mg-halo con un intermediario (IV-a) o (V-b) en el cual W2 es un grupo halo. El grupo metileno puede oxidarse a un grupo -C(=O)- (Xi es -C(=O)-) por ejemplo con dióxido de selenio. El grupo -C(=O)- a su vez puede reducirse con un hidruro apropiado tal como LiAIH a un grupo -CHOH-. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (VIII) en el cual Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, bromo, con un heterociclo con grupos especiales tales como ácido borónico (es decir, -B(OH)2) o esteres de borato (es decir, -B(OR)2 en el cual R es alquilo o alquileno, por ejemplo R es metilo, etilo o etileno). Este tipo de reacción puede normalmente conducirse en presencia de una sal de cobre, en particular acetato de cobre (II), y un desactivador apropiado como piridina puede agregarse a la mezcla de reacción. La introducción de un grupo heterociclilo también puede realizarse por otros derivados de boro tales como bis(pinacolato)diboro. El éster de diboro bis(pinacolato)diboro reacciona con haluros de heterociclilo en presencia de catalizadores de paladío para dar esteres heterociclilborónicos, que se convierten ampliamente en ácidos borónícos de heterociclilo que reaccionan con (VIII). Esta reacción puede realizarse como procedimiento de una sola mancha; puede conducirse en condiciones de reacción leves, por ejemplo en un solvente aprótico dipolar tal como DMF, o cualquier otro de los solventes mencionados con anterioridad.
Los intermediarios (VIII) pueden prepararse por halogenación de un material de partida (X) por ejemplo con ?/-cloro o ?/-bromo succinimida o con cloruro de yodo. Pueden introducirse otros grupos salientes reemplazando el grupo halo usando reactivos apropiados.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R es pirrolilo también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (IX) con un derivado 1 ,2-etanodiol apropiado, por ejemplo uno de sus derivados acétales tales como 2,5-dimetoxitetrahidrofurano.
Los intermediarios (IX) pueden prepararse por aminación de un material de partida correspondiente (VIII). Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno terciario en su forma de ?/-óxido. Esta reacción de ? -oxidación puede llevarse a cabo, en general, haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico e inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de ter-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2, R2a, R3 o R4 es alquenilo de C2-6 sustituido con aminocarbonilo, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R2, R2a, R3 o R4 es alquenílo de C2.6 sustituido con ciano por reacción con POCI3. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales m es cero, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual m es distinto de cero y R4 representa halo, por reacción con un agente introductorio de halo apropiado, tal como por ejemplo ?/-clorosuccinimida o ?/-borosuccinimida, o una combinación de éstos, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa halo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 R7, por reacción con el correspondiente alqueno C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-alquilo d-e R7 en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,?/-dietíl-etanamina, un catalizador apropiado, tal como por ejemplo paladio acetato en presencia de trifenilfosfina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2a representa halo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R2a representa alquenilo de C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 R7, por reacción con el correspondiente alqueno C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, cíano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 R7 en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,?/-dietil-etanamina, un catalizador apropiado, tal como por ejemplo paladio acetato en presencia de trifenilfosfina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo A/,?/-dimet¡lformamida. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa alquiloxicarbonilo de C1-6, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R representa hidrógeno, por reacción con una base apropiada, tal como por ejemplo hidróxido o metóxido de sodio. Donde R1 es t-butoxicarbonilo, los correspondientes compuestos en los cuales R1 es hidrógeno pueden realizarse por tratamiento con ácido trifluoracético. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse a través de métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse de mezclas racémicas primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes apropiados de resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diasteromérícos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diasteroméricos by, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o dichos compuestos diasteroméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen ocurran en forma estereoespecífica. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios incluye cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden encontrarse disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los intermediarios de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XI) en el cual \N* se define como se lo hizo con anterioridad, con un intermediario de fórmula (XII) en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y en forma opcional en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo Na2CO3.
Los intermediarios de fórmula (XI) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los intermediarios de fórmula (lll) en el cual R1 es hidrógeno, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-a), o intermediarios (V-a-1 ), que son intermediarios (V-a) en el cual -X1H es -NH2, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (Xlll) o (XIV) con un agente reductor apropiado, tal como Fe, en presencia de NH CI y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, H2O y un alcohol, por ejemplo metanol y similares.
(XIII) (III*) (XIV) (V -a- 1) Los intermediarios de fórmula (lll-a) o (V-a-1 ) en el cual R 2a respectivamente R3 representa alquilo de C2-6 sustituido con ciano, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-a-1 ) y (V-a-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XII I-a) respectivamente (XlV-a) con Pd/C en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
(XHI-a) (III-a-l) (XI?-a) (V-a-2) Los intermediarios de fórmula (lll), (V-a) o (Vil) en los cuales R2a respectivamente R3 es halo, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-b), (V-b) y (Vll-a), pueden convertirse en un intermediario de fórmula (lll) respectivamente (V) o (Vil) en el cual R2a respectivamente R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con C(=O)NR9R10, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-c), (V-c) y (Vll-b) por reacción con un intermediario de fórmula (Xlll) en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH3-CN. (ip-b) (III-c) (Vil-a) Los intermediarios de fórmula (I I l-c), (V-c) y (Vll-b) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (lll-f), (V-f) y (Vll-c) con H-NR9R10 en presencia de cloruro de oxalilo y en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida, CH2CI2 y tetrahidrofurano.
(Ill-f) (III-c) Alquenil C2.ß-C(=0)-OH Alquen?l C2 ß-C(=?)-NR"R" (v- (V-c) (=0)-NR9R10 Los intermediarios de fórmula (lll-d), (V-d) y (Vll-c) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (lll-b), (V-b) y (VII-a), con H-alquenil C2.6-C(=O)-OH en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,A/-dietiletanamína, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH3-CN.
(IH-b) (III- (V II- c) (VII-a) Los intermediarios de fórmula (lll-b), (V-b) y (Vll-a), también pueden convertirse en un intermediario de fórmula (lll) respectivamente (V) o (Vil) en el cual R2a respectivamente R3 es alquenilo de C2.6 sustituido con CN, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-e), (V-e) y (Vll-d) por reacción con H-alquenil C2-6-CN en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base apropiada, tal como por ejemplo /V,/V-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH3-CN. aipuenil C2.ß-CN (Ill-b) (Ml-e) ß-CN -CN Los intermediarios de fórmula (XV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVI) en el cual W3 representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, con H-NR9R10 en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo dietil éter y tetrahidrofurano.
H — alquep?lC2-b (XVI) <*""> (XV) Los intermediarios de fórmula (Xlll) o (XIV) en el cual R2a respectivamente R3 representa cianovinilo, dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xlll-b) y (XlV-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) respectivamente (XIX) con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH3, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
(XVIII) (XHI-b) (XIX) (XIV-b) Los intermediarios de fórmula (Xlll) o (XIV) en el cual R 2a respectivamente R3 representa -C(CH3)=CH-CN, dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xlll-c) y (Xlll-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XX) respectivamente (XXI) con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH3, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
(XX) (XIII-c) (XXI) (XIV-c) Los intermediarios de fórmula (XVIII) y (XIX) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXII) respectivamente (XXIII) con un agente oxidante apropiado, tales como por ejemplo MnO2, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.
(XXII) (XVIII) (XXIII) (XIX) Los intermediarios de fórmula (XXII) y (XXIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXIV) respectivamente (XXV) con NaBH en presencia de cloroformiato de etilo, una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,/V-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
(XXIV) (XXII) (XXV) (xxpi) Los intermediarios de fórmula (Xlll) y (XIV) en el cual R2a respectivamente R3 representan hidroxi, dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xlll-d) respectivamente (XlV-d), puede convertirse en un intermediario de fórmula (Xlll) respectivamente (XIV) en el cual R2a respectivamente R3 representa alquiloxi de d-6 en el cual el alquilo de C?-6 puede estar sustituido en forma opcional con cíano, dicho R2a respectivamente R3 están representados por P y dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xlll-e) respectivamente (XlV-e), por reacción con un intermediario de fórmula (XXV) en el cual W representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, en presencia de Nal, una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.
(XlII-d) (XXV) (XIH-e) (XlV-d) (XIV-e) Los intermediarios de fórmula (Xlll) y (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVI) respectivamente (XXVII) con NaNO3 en presencia de CH3SO3H.
(XXVI) (Xip) (XXVII) (XIV) Los intermediarios de fórmula (IV-d) pueden prepararse de la siguiente manera: Los intermediarios de fórmula (XXX) pueden convertirse en los intermediarios de fórmula (IV-e) que son los intermediarios de fórmula (IV-d) en los cualesR5 representa bromo por reacción con Br2 en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,/V-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dimetiisulfóxido.
(XXX) (IV-e) Los intermediarios de fórmula (IV-e) pueden convertirse en los intermediarios de fórmula (VI) en el cual R5 y W2 representan cloro, dicho intermediario está representado por la fórmula (Vl-a), por reacción con POCI3.
Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades anti-retrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los humanos. El virus VIH de manera preferencial infecta las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, en particular la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número siempre decreciente de células T-4, las que incluso se comportan en forma anormal. Por consiguiente, el sistema de defensa inmunológica es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado por el VIH usualmente fallece por infecciones oportunistas tales como la neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, produciendo demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. Se ha asociado también a la infección con VIH con neuropatía periférica, linfadenopatía progresiva generalizada (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC). Los presentes compuestos también muestran actividad contra cepas de VIH resistentes a (múltiples) fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más particularmente los presentes compuestos muestran actividad contra cepas de VIH, en especial cepas de VIH-1 que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica son aquellos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa diferentes de los presentes compuestos y conocidos para un experto en la técnica, en particular inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o ninguna afinidad de unión a la glucoproteína del ácido a-1 humano; la glucoproteína del ácido a-1 humano no afecta o sólo afecta en forma débil la actividad anti VIH de los presentes compuestos. Debido a sus propiedades anti-retrovirales, en particular sus propiedades anti-VIH, en especial su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de fórmula (I), sus N-?xidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por el VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, en especial afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen el SIDA, el complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), como también enfermedades crónicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden utilizarse, por lo tanto, como medicamentos contra las afecciones mencionadas con anterioridad. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con el VIH de una cantidad efectiva para combatir afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, en especial VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones con VIH. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, que sufren de o un método de prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, sufran infecciones virales, en especial infecciones con VIH. Dicho método comprende la administración, con preferencia administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), una forma de ?/-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre caliente, incluyendo los humanos. La presente invención provee, además, composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Según corresponda composiciones pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para administrar fármacos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma opcional en forma de sal de adición, como componente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas más ventajosas unitarias de dosificación oral, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá, usualmente, agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso, pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen además las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo en forma opcional comprende un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante apropiado, en forma opcional combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, como parche transdérmico, como mancha, o como ungüento. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a través de inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración a través de este modo. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para administración de soluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación oral o nasal o insuflación son apropiados para la administración de los presentes compuestos. Para ayudar en la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse componentes apropiados, por ejemplo, ciclodextrinas en las composiciones. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrínas o sus esteres o esteres mixtos en los cuales uno o más de los grupos hídroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de d-6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado en forma aleatoria; hidroxialquilo de C1-6, en particular hidroxietilo, hidroxi-propílo o hidroxibutilo; carboxíalquilo de C1-6, en particular carboximetilo o carboxi-etilo; alquilcarbonílo de Ci-ß, en particular acetilo. En especial vale la pena observar como formadores de complejo y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD metilado en forma aleatoria, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hídroxietilo. La sustitución molar promedio (S.M.) se usa como medición del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (G.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de S.M. y de G.S. puede determinarse a través de varias técnicas de análisis tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y espectroscopia infrarroja (El). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores levemente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Con preferencia, medido por espectrometría de masa, la S.M. varía desde 0.125 hasta 10 y el G.S. varía desde 0.125 hasta 3. Otras composiciones apropiadas para administración oral o rectal comprenden partículas formadas por una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua aceptables desde el punto de vista farmacéutico apropiados. El término "una dispersión sólida" usado aquí a continuación define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en caso que el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el cual un componente está disperso más o menos parejo en todo el otro componente o componentes (en caso de agentes de formulación aceptables farmacéuticamente, generalmente conocidos en la técnica, se incluyen, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o está formado por una fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes de las mismas usualmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede explicarse, probablemente, por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.
El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, que son menos homogéneas en su totalidad que dichas soluciones. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere además a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en los cuales el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o polímero amorfo, microcristalino o cristalino soluble en agua, o ambos, están dispersos en forma más o menos pareja en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcados en forma distintiva por alguna característica física, de pequeño tamaño, y distribuidos en forma pareja y aleatoria en toda la dispersión sólida. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión con fusión, secado por aspersión y evaporación de la solución. El proceso de evaporación de la solución comprende los siguientes pasos: a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un solvente apropiado, en forma opcional a temperaturas elevadas; b) calentar la solución resultante bajo el punto a), en forma opcional al vacío, hasta que se evapora el solvente. La solución también puede vertirse sobre una superficie extensa para formar una película delgada, y evaporar el solvente de ésta. En la técnica de secado por aspersión, los dos componentes también se disuelven en un solvente apropiado y la solución resultante se asperja luego a través de una boquilla de un secador por aspersión seguido de evaporación del solvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas. La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión por fusión que comprende los siguientes pasos: a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado, b) en forma opcional mezclar los aditivos con la mezcla obtenida de este modo, c) calentar y formar compuesto con la mezcla obtenida de este modo hasta que se obtiene una fusión homogénea, d) forzar la fusión obtenida de este modo a través de una o más boquillas; y e) enfriar la fusión hasta que solidifica. Los términos "fusión" y "fundir" deben interpretarse en sentido amplio. Estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también se refieren a una transición de un estado vitreo o un estado gomoso, y en el cual es posible que un componente de la mezcla se embeba más o menos en forma homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el(los) otro(s) componente(s) se disolverán en la fusión formando, de este modo, una solución, que luego de enfriarse puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas. Luego de preparar las dispersiones sólidas como se mencionó aquí con anterioridad, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse en forma opcional. El producto de dispersión sólida puede molerse o triturarse para formar partículas que tienen un tamaño de partículas de menos de 600 µm, • con preferencia menos de 400 µm y con mayor preferencia menos de 125 µm. Las partículas preparadas como se mencionó aquí con anterioridad pueden formularse entonces por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como comprimidos y cápsulas. Se apreciará que un experto en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas con anterioridad, tales como el solvente más apropiado, la temperatura operativa, la clase de aparato usado, la velocidad del secado por aspersión, la velocidad de salida en el extrusor de fusión. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad obvia, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s con mayor preferencia de 1 a 700 mPa.s, y con mayor preferencia de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua apropiados incluyen alquilcelulosas, hidroxíalquilcelulosas, hidroxialquil alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sus sales de amonio y metal alcalino, carrageninas, galactomanans, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantan, ácidos poliacrílicos y sus sales, ácidos polimetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas. Además, puede usarse uno o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas con anterioridad como se describe en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no sustituidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico conocidas en la técnica, más particularmente a, ß o ? ciclodextrinas o sus derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas con anterioridad incluyen poliéteres descritos en la Patente de los Estados Unidos 3.459.731. Las ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de d-6, hidroxi alquilo de d.6, carboxi-alquilo C?-6 alquiloxicarbonilo C?-6-alquilo C?-6 o sus éteres mixtos. En particular dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C2-4 o carboxialquilo de C1.2 o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxípropilo, hídroxibutilo, carboxí-metilo o carboxietilo. De particular utilidad son los éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-ß-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil ß-ciclodextrina e hidroxietil ß-ciclodextrina. Dicho alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0.125 hasta 3, por ejemplo aproximadamente 0.3 hasta 2. Dicha hidroxipropil ciclodextrina puede formarse, por ejemplo, a partir de la reacción entre ß-ciclodextrina un óxido de propileno y puede tener un valor de EM de aproximadamente 0.125 hasta 10, por ejemplo aproximadamente 0.3 hasta 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es el de las sulfobutilciclodextrinas. La relación del compuesto de fórmula (I) respecto del polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Las relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) sobre la ciclodextrina varían desde aproximadamente 1/10 hasta 10/1. Las relaciones más interesantes varían desde aproximadamente 1/5 hasta 5/1.
Además, puede resultar conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se considera que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto. Los modificadores de superficie apropiados pueden seleccionarse, con preferencia, de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos. Incluso otro modo interesante de formular los compuestos de fórmula (I) incluye una composición farmacéutica por la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrofílicos y aplicar esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, de este modo produciendo una composición que puede fabricarse en forma conveniente y que es apropiada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral. Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un compuesto de fórmula (I) y en forma opcional una capa de recubrimiento-sello.
Los materiales apropiados para usar como núcleos en las perlas son manivelas, siempre que dichos materiales son aceptables desde el punto de vista farmacéutico y tienen dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sus sacáridos y derivados. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son los comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, wafers, supositorios, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y multiplicidad de éstos. Los expertos en el tratamiento de la infección del VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados aquí. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 hasta 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia exacta de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es muy conocido para los expertos en la técnica. En forma adicional, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados aquí con anterioridad son, por lo tanto, sólo estimativos y no pretenden limitar el alcance o el uso de la invención hasta ningún grado. Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden usarse solos o combinados con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También pueden usarse solos o combinados con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos contra infecciones virales durante un período prolongado de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en dichas vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de un modo consistente con la utilización convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. De este modo, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico empleados en forma convencional en vacunas y administrados en cantidades efectivas como profilaxis para proteger a los individuos durante un período prolongado de tiempo contra la infección con VIH. Además, la combinación de uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) pueden usarse como medicamento. De este modo, la presente invención se refiere además a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes grupos pueden combinarse en una preparación única junto con vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Dichos compuestos anti-retrovirales pueden ser conocidos como compuestos anti-retrovirales tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextran (sulfato de dextran), foscarnet-sodio (fosfono formiato de trisodio); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-deoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-dideoxiinosína; ddl), zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3,-dideoxi-3'-tiacitidina, 3TC), stavudina (2',3'-didehidro-3'-deoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como nevirapina (11-cicloprop¡l-5,11-dihidro-4-metil-6/- -dipirido-[3,2-b : 2',3'-e][1 ,4]diazepín-6- ona), efavirenz, delavirdine, TMC-120, TMC-125 y similares; fosfonato inhibidores de la transcriptasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; compuestos de the TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1 ,4]-benzodiazepin-2(1 /-/)-ona y tiona)-tipo por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6J-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1 ,4]benzodiazepin-2(1 H)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilino fenilacetamida) por ejemplo a-[(2-nitrofenilo)amino]-2,6-diclorobenzen-acetamída y similares; inhibidores de proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasa por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; fusión inhibidores, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor de CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de integrasa viral; inhibidores tipo nucleótidos de la transcriptasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; inhibidores de reductasa de ribonucleótídos, por ejemplo hidroxiurea y similares. A través de la administración de los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que se orientan a diferentes eventos en el ciclo de vida del virus, el efecto terapéutico de estos compuestos puede potenciarse. Las terapias combinadas como se describió con anterioridad ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de replicación del VIH. El uso de dichas combinaciones puede reducir la dosificación de un agente anti-retroviral convencional determinado que pudiera requerirse para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado a cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de la terapia antí-retroviral única convencional mientras que no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes únicos, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, interferón alfa, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores del canal de NMDA, por ejemplo memantina para prevenir o combatir la infección o enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con infecciones con VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo demencia. Un compuesto de fórmula (I) también puede combinarse con otro compuesto de fórmula (I). Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones con VIH, los presentes compuestos también pueden usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención.
EJEMPLOS Aquí a continuación, "DMSO" se define como dimetiisulfóxido, "TFA" se define como ácido trifluoracético, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida y "THF" se define como tetrahidrofurano.
A. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 2 Intermediario 1 Se agregó N-bromosuccinimida (0.0393 moles) en porciones a temperatura ambiente al Intermediario 1 (0.0327 moles), cuya preparación se ha descrito en WO-03/016306 (equivalente a la solicitud argentina N° P 02 01 03034), en CH3CN (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó produciendo 10.08 g del producto final deseado. Se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2CI2 100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el solvente y se cristalizó el residuo de CH3CN. Rendimiento: 2.4 g del intermediario 2. Se recolectaron las dos fracciones. Rendimiento total: 12.48 g del intermediario 2 (86%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 3 Intermediario 3 Se agregó N-clorosuccinimida (0.000327 moles) en porciones a temperatura ambiente al Intermediario i (0.000273 moles) en CH3CN (5 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó. Rendimiento: 0.065 g del intermediario 3 (59%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A3 Preparación del intermediario 4 Intermediario 4 Se usó el mismo procedimiento que en el ejemplo A1 , comenzando con el 2-fluoro-6-cloro análogo del intermediario (0.000128 moles) y N-bromosuccinimida (0.000154 moles) en CH3CN (5 ml); rendimiento: 0.037 g del intermediario 4 (62%, punto de fusión: 236°C) EJEMPLO A4 Preparación del intermediario 5 Intermediario 5 Una suspensión de CaCO3 (1.64 g) en agua (30 ml) se agregó a una suspensión del intermediario 1 (0.0273 moles) en EtOH (180 ml). Se agregó cloruro de yodo (ICI) en CH2CI2 (1 N) (22.5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se filtró hasta 0°C y se filtró. El filtrado se secó al vacío, luego se tomó en EtOH (180 ml), se filtró, se lavó con EtOH y CH3CN y se secó. Rendimiento: 8.5 g. Se evaporó parte del filtrado. Se cristalizó el residuo de CH3CN caliente. El precipitado se filtró y se secó. Produciendo: 1.54 g del intermediario 5 (rendimiento total 78%).
EJEMPLO A5 Preparación de los Intermediarios 6, 7 y 8 Intermediario 6 Intermediario 7 Intermediario 8 Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0.0516 moles) y 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (0.0516 moles) se agitó a 140°C en un baño de aceite durante 45 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 6.0 g del intermediario 6 (35%, punto de fusión: >250°C).
Preparación del intermediario 7 Una mezcla del intermediario 6 (0.0182 moles) y 4-cianoanilina (0.0182 moles) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 7.4 g del intermediario 7 (95%, punto de fusión: >250°C) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 7 (0.0180 moles) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.125 moles) en etanol (100 ml) se agitó a 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celite. Se retiró el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 6.0 g del intermediario 8 (87%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A6 Preparación de los 2-fluoro-6-cloro-fenil análogos de los Intermediarios 6, 7 y 8 Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pir¡mid¡na (0.0153 moles) y 4- (2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamina (0.0153 moles) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2C03 10% y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1 .9 g de 2-cloro-4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidina, Intermediario 9 (35%, punto de fusión: 217°C). Una mezcla del intermediario 9 (0.000424 moles) y 4-cianoanilina (0.000424 moles) se calentaron a fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1.34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamíno]-5-nitro-p¡rimidin]amino]venzo nitrilo, Intermediario 10 (73%, punto de fusión: >250°C) Una mezcla del intermediario 10 (0.00306 moles) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.0214 moles) en etanol (20 ml) se agitó a 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celite. Se retiró el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.1 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilam¡no]-5-aminopirimídin]amino]benzonitrilo, Intermediario H (89%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO A7 Preparación del intermediario 12 Intermediario 2 Intermediario 12 Una mezcla del intermediario 2 (0.0247 moles), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0.00494 moles) y trietilamina (0.107 moles) en etanol (100 ml) se agitó a 100°C durante 72 horas bajo presión de 1500 kPa (15 bars) de monóxido de carbono. La mezcla se vertió en agua. El precipitado se filtró, produciendo 6 g del intermediario 12. Se extrajo el filtrado con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99.5/0.5; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 1.9 g del intermediario 12. Las dos porciones del intermediario 12 se combinaron dando un rendimiento total de 7.9 g (73%, punto de fusión: >250°C).
EJEMPLO B1 Preparación del Compuesto 1 Intermediario 8 compuesto 1 Se agregó 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0.00157 moles) a temperatura ambiente al Intermediario 8 (0.00524 moles) en ácido acético (5 ml). La mezcla se agitó a 90°C durante 50 minutos. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en agua, K2CO3 10% se agregó y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.145 g (64%, punto de fusión: 163°C) del compuesto 1.
EJEMPLO B2 El Intermediario 2 (0.449 mmoles) se agregó a una solución de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0449 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano a temperatura ambiente. Una solución de éster cíclico de 1 ,3-propanodiol del ácido piridin-3-borónico (0.135 mmoles) en metanol (3 ml) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 95°C durante 20 horas y luego se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2; 10 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0.130 g (65%, punto de fusión: 238°C) del compuesto 2.
EJEMPLO B3 Compuesto 3 y 22 compuesto 3 compuesto 22 Se agregó paladio sobre carbón al 10% (0.069 mmoles) bajo argón a una solución del compuesto 3 (0.347 mmoles) en THF (50 ml) y metanol (30 ml). El compuesto 3 se preparó siguiendo los procedimientos del ejemplo B2 comenzando con éster cíclico de 1 ,3-propanodiol del ácido furan- 2-il borónico. Esta mezcla se introdujo en un aparato de hidrogenación bajo presión de hidrógeno [300 kPa (3 bars)] y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla luego se filtró sobre celite, se enjuagó con THF y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y con una solución saturada de salmuera. Luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/AcOEt 90/10; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.149 g (98%, punto de fusión: 211-212°C) del compuesto 22.
EJEMPLO B4 Intermediario H compuesto 4 Se agregó 2,5-dimetoxítetrahidrofurano (0.000739 moles) a temperatura ambiente al Intermediario 1_1 (0.000246 moles) en ácido acético (3 ml). La mezcla se agitó a 90°C durante 50 minutos. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en agua, K2CO3 10% se agregó y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1 ; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.050 g (45%, punto de fusión: 211 °C) del compuesto 4.
EJEMPLO B5 Una mezcla del intermediario 12 (0.00057 moles), 2-piridilamidoxima (0.00171 moles) hidruro de sodio 60% (0.00285 moles) en DMF (15 ml) se agitó a 0°C durante 15 min. Luego la mezcla se introdujo en un aparato de microondas (MO) y se irradió a 300 W durante 15 minutos (T=142°C). La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCI, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1 ; 10 µm, luego eluyente: MeOH/NH4HCO3 0.5%/THF: 45/35/20; Hyperprep HS-C18 8 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.021 g. (7%, punto de fusión: > 250°C) del compuesto 5.
EJEMPLO B6 Una mezcla del intermediario 5 (0.002 moles), PdCI2(dppf) (0.0004 moles), Bis(pinacolato) diboro (0.0024mol) y AcOK (0.006mol) en DMF (10 ml) se agitó a 85°C durante 18 horas bajo corriente de N2. Una mezcla de 4-amino-3-bromopiridina (0.004 moles), PdCI2(dppf) (0.0004 moles) y K2CO3 2N (0.01 moles) en DMF (10 ml) se agregó. La mezcla se agitó a 85°C durante 3 días. Se agregó H2O. La mezcla se extrajo dos veces con CH2CI2/THF. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 98/2/0.2 hasta 90/10/0.1 ; 5µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.075 g (8%) (punto de fusión: 188°C) del compuesto 6_(estructura: ver cuadro 1 ). El cuadro 1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores (No. de Ej.).
CUADRO 1 El cuadro 2 enumera compuestos que se prepararon de acuerdo n uno de los ejemplos anteriores (No. de Ej.).
CUADRO 2 EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metíleno, con preferencia, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), normalmente de 5 mPa.s, se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol o cloruro de metíleno. El polímero se disuelve convenientemente en etanol. El polímero y soluciones de compuesto se mezclan y posteriormente se secan por aspersión. La relación compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Los rangos de intermediario pueden ser 1/1.5 y 1/3. Una relación apropiada puede ser 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, se llena posteriormente en cápsulas para administración. La carga de fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula usada.
Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y luego se humedece con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo húmedo, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime para obtener comprimidos, dando 10,000 comprimidos, cada uno con 10 mg de componente activo.
Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado y todo se homogeneiza. Los núcleos de comprimido se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato para recubrimiento.
Espectro antiviral Debido al creciente surgimiento de cepas de VIH resistentes a los fármacos, los presentes compuestos se evaluaron para determinar la potencia contra cepas clínicamente aisladas de VIH que albergan varias mutaciones.
Estas mutaciones están asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa y producen virus que muestran varios grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos disponibles actualmente en el mercado, como por ejemplo, AZT y delavirdina. La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se ha evaluado en presencia de VIH de tipo salvaje y mutantes de VIH que llevan mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular y la actividad residual se expresa en los valores de pEC50. Las columnas IIIB y A-G del cuadro enumeran los valores de pEC50 contra varias cepas IIIB, A-G. La cepa IIIB es la cepa LAI de VIH de tipo salvaje La cepa A contiene la mutación Y181 C en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa B contiene la mutación K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa C contiene la mutación L100I en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa D contiene la mutación Y188L en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa E contiene las mutaciones L100I y K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa F contiene las mutaciones K103N y Y181 C en la transcriptasa inversa del VIH, y La cepa G contiene las mutaciones L100I, K103N, Y181 C, V179I, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327AA en la transcriptasa inversa del VIH.

Claims (12)

NOVEDAD PE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula un ?/-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el cual -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n es 0, 1 , 2, 3 y en el caso que -a1=a2-a3=a4- es (a-1 ), entonces n también puede ser 4; m es O, 1 , 2, 3 y en el caso que -b1=b2-b3=b4- es (b-1 ), entonces m también puede ser 4; cada R1 en forma independiente es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo de C?.6; alquilo de d-ß; alquiloxicarbonilo de d-ß; alquilo de C?.6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo de C^, alquiloxicarbonilo de C-i-e, o con alquilcarboniloxi de C?.6; cada R2 en forma independiente es hidroxi; halo; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de C?-6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o dialquilamino de C^; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?-6; halo; alquiloxi de C?-6 donde alquilo de C-?.6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C?-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?-6 o R7; alquiloxi C?-6alquilo C?-ß sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C?.6 o R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquínilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-ß o R7; -C(=N-O-R8)-alquílo de C?-4; R7 o -X3-R7; X< es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C?_6; halo; alquiloxi de C?-6 donde alquilo de C-?-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquilo de d.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1.6 o R7; alquiloxi d-6alquilo C?-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquenilo de C2_6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-6 o R7; alquinilo de C2.6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de d-ß o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=0)p-; R4 es halo; hidroxi; alquilo de C?_6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; polihaloalquilo de d.6; polihaloalquiloxi de C1-6; aminocarbonilo; mono- o dialquilaminocarbonilo de C?- ; alquiloxi de d-6carbon¡lo; alquilcarbonilo de d. ß, formilo; amino; mono- o dialquilamino de C?- o R7; R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo de C-I-T; sistema anular que puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; y donde cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de d-6, hidroxíalquilo de C?- , carboxialquilo de C?- , alquiloxí de C1-4 alquilo de C?-4, cianoalquilo de C?.4l di(alquil d.4)aminoalquilo C?-4, Het-alquilo de C?-4, arilalquilo de C1- , polihaloalquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6, arilalquenilo de C2.4, alquiloxi de C1- , -OCONH2, polihaloalquiloxi de C1- , ariloxí, amino, mono-y dialquilamino de C?.4, alquilcarbonilamino de C?.4, formilo, alquilcarbonilo de C?_ , alquiloxicarbonilo de C?-4, aminocarbonilo, mono- y dialquilaminocarbonilo de d.4l arilo, Het; donde Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolílo, quinolínilo, benzotíenilo, benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo de C1-4; Q es hidrógeno, alquilo de C-?-6, halo, polihaloalquilo de d-6, o -NR9R10; R6 es alquilo de C?- , amino, mono- o dialquilamino de C1- o polihaloalquilo de C1.4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclíco o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquílo de d. 6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquil d-6)aminoalqu¡lo de C?-6, formilo, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C?.6) alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1.6, polihaloalquiloxi de C?.6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo de C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi alquilo de d-6, aminoalquilo de C?.6, mono o di(alquil d-6)aminoalquilo C?.6, formilo, alquil d-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d.6, alquiloxicarbonilo de C1-6, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de d.6l aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo de C1.4, arilo o arilalquilo de C1- ; R9 y R10 son, cada uno en forma independiente hidrógeno; alquilo de d-6; alquilcarbonilo de d.6; alquiloxicarbonilo de d-6; amino; mono- o dialquilaminocarbonilo de d-6; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo de C1-6 antes mencionados puede en forma opcional y cada uno en forma individual estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxí de C?-6, hídroxialquiloxi de d-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de d.6, ciano, amino, ¡mino, mono- o dialquilamino de d.4, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1 ), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2), -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3), -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4), -CH2-CH2-NR1 -CH2-CH2- (d-5), -CH2-CH=CH-CH2- (d-6), =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 es ciano; alquilo de C1-4 sustituido en forma opcional con alquiloxi de C1-4, cíano, amino, mono- o dialquilamino de C1.4 o aminocarbonilo; alquilcarbonilo de d-4; alquiloxicarbonilode d-4; aminocarbonilo; mono- o dialquilaminocarbonilo de C-?- ; R12 es hidrógeno o alquilo de C?- ; R13 y R14 son, cada uno en forma independiente, alquilo de C?-6 sustituido en forma opcional con cíano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo de d-ß sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, o R7; cada p es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de C?-6, mono o di(alquil d.6)aminoalqu¡lo d-6, alquilcarbonilo de C1-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de d-ß, ciano, nitro, polihaloalquilo de d.6, polihaloalquiloxi de d-6, aminocarbonilo, Het o -X3-Het.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tíenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzotiadiazolilo, benzofurazanilo, benzoxadiazolilo, indazolilo, quinolinilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, mercapto, cíano, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-4, carboxialquilo de C1-4, alquiloxi d.4alqu?'lo C?.4, cianoalquilo de C?. , di(alquil C?-4)aminoalquilo de C . , Het-alquilo de C?- , arilalquilo de C -4, polihaloalquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, arilalquenilo de C2- , alquiloxi de C?.4, -OCONH2, polihaloalquiloxi de C?. , ariloxi, amino, mono- y dialquilamino de d.4, alquilcarbonilamino de C?. , formilo, alquilcarbonilo de C?-4, alquiloxicarbonilo e C?-4, aminocarbonilo, mono- y dialquilaminocarbonilo de C?- , arilo, Het.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, isotiazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolílo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, quinolinilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, ciano, alquilo de d-6, amino, mono- y dialquilamino de C?.4, alquilcarbonilamino de C?-4, aminocarbonilo, arilo, Het.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un heterociclo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolinilo, estando dicho heterociclo sustituido en forma opcional en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo de d-6, amino, aminocarbonilo, arilo, Het.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado además porque -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -b1=b2-b3=b4- es -CH=CH-CH=CH- (b-1 ); n es 0, 1 o 2; o con preferencia n es 0; m es 0, 1 o 2; o con preferencia m es 2; R1 es hidrógeno; alquilo de d-6; o con preferencia R1 es hidrógeno; Xi es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)p-; donde en -NR1-, R1 con preferencia es hidrógeno.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R2 es hidroxi; halo; alquilo de C-i-ß sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2.6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo de C1.6; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono- o dialquilamino de C1-6; trifluormetilo; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d-6; halo; alquiloxi de d-6 donde alquilo de C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C?. 6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, cíano, -C(=O)-NR9R10; alquíloxi C1-6alquilo d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; R3 es cíano; aminocarbonilo; amino; alquilo de d.6; halo; alquiloxi de d-6, donde alquilo de C?-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquiloxi C1-6alquilo C?-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2.6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; R4 es halo; hidroxi; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con un sustituyente seleccionado de ciano; alquenílo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano; alquinilo de C2.6 sustituido en forma opcional con ciano; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de d.6; ciano; nitro; trifluormetilo; aminocarbonilo; mono- o dialquílaminocarbonílo de C1-4; alquiloxicarbonilo de d.6; alquilcarbonilo de d-6; formilo; amino; mono- o dialquilamino de C1- o R7; Q es hidrógeno o -NR9R10.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R2 es halo, alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional con ciano, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano, alquinilo de C2-ß sustituido en forma opcional con ciano, alquiloxicarbonilo de C1-6, carboxilo, ciano, amino, mono(alquilamino d-ß), di(alquil d-6)amino; R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de d-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R4 es halo, hidroxi, alquilo de C?.6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C -6, alquiloxi de d-6, ciano, nitro, amino; R4 es halo, hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de C1- , ciano; Q es hidrógeno, amino, mono- o dialquilamino de C?-4.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula
12.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como componente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la replicación del VIH de fórmula ?/-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias o formas estereoisoméricas de los mismos, en los cuales -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; -b1=b -b3=b4- es -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquílcarbonilo de C?-6; alquilo de C?.6 sustituido en forma opcional; alquiloxicarbonilo de d-6; R2 es OH; halo; alquilo de d-6 sustituido en forma opcional, alquenílo de C2.6 o alquinilo de C2-6; carbonilo sustituido; carboxilo; CN; nitro; amino; amino sustituido; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; C(=NH)R6; R2a es CN; amino; amino sustituido; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional; halo; alquiloxi de d.ß sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquiloxi d-ßalquilo C1.6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2-6 sustituido o alquinilo de C2-6; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X3-R7; X, es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es CN; amino; alquilo de C?-6; halo; alquiloxi de C1-6 sustituido en forma opcional; carbonilo sustituido; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido; alquiloxi C?-6alquilo C,_6 sustituido en forma opcional; alquenilo de C2.6 sustituido o alquinilo de C2-6; -C(=N-O-R8)-alquilo de d.4; R7; -X3-R7; R4 es halo; OH; alquilo de C1-6 sustituido en forma opcional, alquenilo de C2-ß o alquinilo de C2-6; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de d.6; CN; nitro; polihaloalquilo de C?.6; polihaloalquiloxi de C1.6; carbonilo sustituido; formilo; amino; mono- o dialquilamino de d- o R7; R5 es un sistema anular completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual 1-4 miembros del anillo son nitrógeno, oxígeno o azufre; anillo que puede estar sustituido en forma opcional y puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico; métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere además al uso de estos compuestos para la prevención o el tratamiento de la infección con VIH. 4A*6A*1A* P07/159F
MX2007003797A 2004-09-30 2005-09-29 5-heterociclil pirimidinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. MX2007003797A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04104812 2004-09-30
PCT/EP2005/054930 WO2006035067A2 (en) 2004-09-30 2005-09-29 Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007003797A true MX2007003797A (es) 2007-04-23

Family

ID=34929638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007003797A MX2007003797A (es) 2004-09-30 2005-09-29 5-heterociclil pirimidinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8575342B2 (es)
EP (1) EP1797069B1 (es)
JP (1) JP5008567B2 (es)
KR (1) KR20070057899A (es)
CN (1) CN101031558B (es)
AR (1) AR050969A1 (es)
AT (1) ATE520680T1 (es)
AU (1) AU2005288864B2 (es)
BR (1) BRPI0516746A (es)
CA (1) CA2577467C (es)
ES (1) ES2371923T3 (es)
IL (1) IL180959A (es)
MX (1) MX2007003797A (es)
RU (1) RU2405778C2 (es)
TW (1) TW200626574A (es)
WO (1) WO2006035067A2 (es)
ZA (1) ZA200702653B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
BRPI0516746A (pt) 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
CN101119976B (zh) * 2005-02-18 2010-12-22 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物
AU2007233737B2 (en) 2006-03-30 2012-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
EA020749B1 (ru) 2006-12-29 2015-01-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины
DK2114901T3 (da) * 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
UY32158A (es) * 2008-10-03 2010-04-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US8729079B2 (en) 2011-08-23 2014-05-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Pyrimido-pyridazinone compounds and methods of use thereof
US9273056B2 (en) 2011-10-03 2016-03-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrrolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
BR112014028424A2 (pt) 2012-05-22 2018-04-24 Univ North Carolina Chapel Hill compostos de pirimidina para o tratamento de câncer
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2925752A4 (en) 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
RU2547844C1 (ru) * 2013-10-29 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина
CN106459063A (zh) 2014-04-11 2017-02-22 北卡罗来纳-查佩尔山大学 Mertk‑特异性嘧啶化合物
CA2946654C (en) * 2014-04-28 2022-08-23 Mmv Medicines For Malaria Venture Triaminopyrimidine compounds useful for preventing or treating malaria
TWI765410B (zh) * 2014-08-08 2022-05-21 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體的用途
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
WO2019222538A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Aminopyrimidines and aminopyridines as mertk inhibitors and their application in cancer treatment
PE20230559A1 (es) 2020-02-19 2023-03-31 Pharmasyntez Medicamentos antivirales para el tratamiento y prevencion de la infeccion por vih
CN111875548A (zh) * 2020-07-16 2020-11-03 山东大学 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2022059996A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 서울대학교 기술지주 주식회사 혈액 순환 미세체외소체 매개 암 치료용 조성물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
TR200002760T2 (tr) 1998-03-27 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV engelleyici pirimidin türevleri
CN1214013C (zh) 1998-11-10 2005-08-10 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘧啶类
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU4413201A (en) 2000-02-14 2001-08-20 Claus Rayhle Clip
ES2542326T3 (es) * 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
PL210066B1 (pl) * 2000-12-21 2011-11-30 Vertex Pharma Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AP1927A (en) 2002-11-15 2008-12-10 Tibotec Pharm Ltd Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN101031550B (zh) * 2004-09-30 2015-05-27 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
BRPI0516746A (pt) 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
AU2007233737B2 (en) 2006-03-30 2012-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
EA020749B1 (ru) 2006-12-29 2015-01-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины
DK2114901T3 (da) * 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200702653B (en) 2008-08-27
WO2006035067A3 (en) 2006-08-24
BRPI0516746A (pt) 2008-09-23
EP1797069B1 (en) 2011-08-17
IL180959A (en) 2012-08-30
CN101031558A (zh) 2007-09-05
AU2005288864B2 (en) 2012-08-23
JP5008567B2 (ja) 2012-08-22
CA2577467A1 (en) 2006-04-06
IL180959A0 (en) 2007-07-04
RU2405778C2 (ru) 2010-12-10
EP1797069A2 (en) 2007-06-20
TW200626574A (en) 2006-08-01
JP2008514679A (ja) 2008-05-08
CN101031558B (zh) 2011-10-05
AR050969A1 (es) 2006-12-06
ATE520680T1 (de) 2011-09-15
KR20070057899A (ko) 2007-06-07
WO2006035067A2 (en) 2006-04-06
CA2577467C (en) 2013-05-28
US20090181993A1 (en) 2009-07-16
AU2005288864A1 (en) 2006-04-06
RU2007116152A (ru) 2008-11-10
US8575342B2 (en) 2013-11-05
ES2371923T3 (es) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007003797A (es) 5-heterociclil pirimidinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
AU2005288865B2 (en) HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
ES2508766T3 (es) Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH
JP5506751B2 (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するプリン誘導体
JP4783725B2 (ja) Ｈｉｖを阻害する１，２，４−トリアジン
ES2442857T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazin-6-ona inhibidores de VIH
MX2007003796A (es) Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
JP4825672B6 (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するプリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration