JP2017513942A - Ｍｅｒｔｋ特異的ピロロピリミジン化合物 - Google Patents

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ジャン，ウェイヒー
フライ，スティーヴン
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Abstract

本発明は、Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭｅｒＴＫ）活性および／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害するピロロピリミジン化合物、ならびに抗がん剤、免疫賦活および免疫調節剤、抗血小板剤、抗感染剤として、ならびに新生物の化学療法、放射線または他の標準治療と組み合わせた補助剤としてのこれらのピロロピリミジン化合物の使用を含む。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，２６８号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，２８１号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，２９０号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，３２１号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，４４３号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，４８５号、２０１４年４月１１日提出の米国仮出願第６１／９７８，５１３号、２０１４年５月１６日提出の米国仮出願第６１／９９４，３８４号、および２０１４年１２月５日提出の米国仮出願第６２／０８８，１５９号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全体を、あらゆる目的のために引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
［政府の利益］
米国政府は、米国国立衛生研究所国立がん研究所により与えられた契約第ＨＨＳＮ２６１２００８００００１Ｅ号に基づく支援によって、本発明において権利を有する。
［発明の分野］
本発明は、Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭｅｒＴＫ）活性および／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害するピロロピリミジン化合物、ならびに抗がん剤、免疫賦活および免疫調節剤、抗血小板剤、抗感染剤としての、ならびに新生物の化学療法、放射線または他の標準治療と組み合わせた補助剤としてのこれらのピロロピリミジン化合物の使用を含む。
ＭｅｒＴＫは、ＴＡＭとして知られる受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、ＴＡＭにはＡＸＬおよびＴＹＲＯ３も含まれる。ＴＡＭファミリーの各メンバーは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび保存された細胞内キナーゼドメインを含む。ＭｅｒＴＫは、１９９４年にＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ ＣａｒｏｌｉｎａのＨ． Ｓｈｅｌｔｏｎ Ｅａｒｐ研究室で最初に発見された（Ｇｒａｈａｍら、Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ｃ−ｍｅｒ． Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ５、６４７〜６５７（１９９４））。ＴＡＭファミリーメンバーは、リガンド誘発性ホモ二量体化を経た後、触媒的チロシンキナーゼ活性化および細胞内シグナル伝達が起こる。交差リン酸化もこのＲＴＫファミリー内で実証されており、ヘテロ二量体化も起こり得ることを示唆している。これらのＲＴＫは、多数の上皮組織において、ならびに免疫、神経、および生殖器系の細胞において広く発現される。ＭｅｒＴＫは、単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）ならびに上皮組織および生殖組織（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ）の組織において発現されることが見出されたので、Ｅａｒｐ研究室によりその名が付けられた。
下でさらに詳細に説明するように、リガンドと結合したＭｅｒＴＫはホスファチジルセリンと複合体を形成することができ、アポトーシス細胞と結合することで、摂取が誘発され炎症性サイトカインが抑制される。ＭｅｒＴＫはある特定のがん（例えば、急性白血病（ＡＬＬおよびＡＭＬ）ならびにいくつかの固形腫瘍（例えば黒色腫、乳がん、結腸がん、非小細胞肺癌、膠芽腫、他）において異常に発現される。
ＭｅｒＴＫリガンドには、成長停止特異的６タンパク質（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ６ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＧＡＳ６；Ｃｈｅｎら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （１９９７） １４、２０３３〜２０３９）、プロテインＳ、ｔｕｂｂｙおよびｔｕｂｂｙ様タンパク質１（ＴＵＬＰ１）、ならびにガレクチン３が含まれる。これらのリガンドのいくつかは、血清中に存在し、いくつかの組織で局所的に発現される。これらのリガンドはＭｅｒＴＫの細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ活性化をもたらす。
１９９４年にＥａｒｐ研究室でＭｅｒＴＫが発見されてから、いくつかの適応症についてのドラッガブルな標的としてのＭｅｒＴＫの可能性を示唆する文献および特許は増え続けてきた。
ＭｅｒＴＫは、いくつかの血液および上皮性悪性細胞において異所的に発現または過剰発現される。ＭｅｒＴＫおよびＧＡＳ６の発現は、これらの腫瘍型における予後不良性および／または化学療法抵抗性と相関する。しかしながら、腫瘍細胞におけるＭｅｒＴＫシグナル伝達の増加が腫瘍の悪性化に寄与する機構は明らかになっていない。
Ｗａｎｇらにより提出され、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａに譲渡された、「がんの治療のためのピロロピリミジン化合物」と題されたＷＯ２０１３／０５２４１７は、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がんおよび脳がんなどの腫瘍の治療のためのＭｅｒＴＫ阻害活性をもつピロロピリミジンであって、下の一般構造を有するピロロピリミジン（Ｒ置換基はこうした出願に定義された通りである）を記載している。
Figure 2017513942
２０１３年１１月、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆｒｙｅ博士は、非小細胞肺がん細胞株、ＭｅｒＴＫ発現ＡＭＬ細胞株、およびＭｅｒＴＫ−陰性ＡＭＬ細胞株におけるピロロピリミジン化合物（ＵＮＣ２０２５）の阻害効果を示すデータを提示した。さらに、ＵＮＣ２０２５の効果をＡＬＬ ６９７細胞株異種移植モデルおよびＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ患者異種移植モデルにおいて分析した。Ｆｒｙｅ， Ｓ．「Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ’ｓ １８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍでの講演。２０１３年１１月。ピロロピリミジン化合物ＵＮＣ２０２５の構造は以下である。
Figure 2017513942
Ｗａｎｇらにより提出され、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａに譲渡された、両方が「がんの治療のためのピラゾロピリミジン化合物」と題されたＷＯ２０１１／１４６３１３およびＷＯ２０１４／０６２７７４は、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がんおよび脳がんなどの腫瘍の治療のためのＭｅｒＴＫ阻害活性をもつピラゾロピリミジンであって、下の一般構造を有するピラゾロピリミジン（Ｒ置換基はこうした出願で定義されている通りである）を記載している。
Figure 2017513942
ＷＯ２０１４／０６２７７４は、血栓形成を治療または阻害する方法において使用するためのピラゾロピリミジン化合物をさらに開示している。
２０１２年１月、Ｌｉｕ，Ｊらは、ＭｅｒＴＫ、ＡｘｌおよびＴｙｒｏ３キナーゼに対する４４種のピラゾロピリミジン化合物の活性の比較を発表した。これらの化合物のうちの１種（ＵＮＣ５６９）がヒトＢ−ＡＬＬ細胞におけるＭｅｒＴＫの自己リン酸化の阻害について試験された（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍｅｒ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．」ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１２ Ｆｅｂ ９；３（２）：１２９〜１３４．）。２０１３年５月、Ｓｃｈｌｅｇｅｌらは、ピラゾロピリミジン化合物ＵＮＣ１０６２についての結果を発表したが、ＵＮＣ１０６２は、ＭＥＲＴＫにより仲介される下流シグナル伝達の活性化を低下させ、培養中でアポトーシスを誘発し、軟寒天におけるコロニー形成を減少させ、黒色腫細胞の浸潤を阻害した（「ＭＥＲ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３ Ｍａｙ；１２３（５）：２２５７〜６７）。
２０１３年１２月、Ｚｈａｎｇ，Ｗ．らもまた、腫瘍の治療のための４６種の５−アリールピリミジンベースの化合物の活性の比較を発表した（「Ｐｓｅｕｄｏ−ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ ｅｎａｂｌｅｓ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｎｅｗ Ｍｅｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，５６巻：９６８３〜９６９２、２０１３）。これらのピリミジン化合物は、以前に特定されたピラゾロピリミジンＭｅｒＴＫ阻害剤のＵＮＣ５６９に基づいて、偽環置換ストラテジー（ｐｓｅｕｄｏ−ｒｉｎｇ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ）を用いて特定された。
２０１３年７月、Ｌｉｕ，Ｊらは、この新規な阻害剤クラスのメンバーにより仲介される抗腫瘍活性の最初のエビデンスを発表した。具体的には、ピラゾロピリミジン化合物ＵＮＣ１０６２は、軟寒天においてＭｅｒＴＫのリン酸化およびコロニー形成を阻害した（「ＵＮＣ１０６２， ａ ｎｅｗ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ Ｍｅｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｊｕｌ；６５：８３〜９３）。２０１３年１１月、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｓ．らは、ＡＬＬおよびＡＴＲＴ（非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（ＡＴＲＴ））におけるピラゾロピリミジン（ＵＮＣ５６９）の効果を発表した（「ＵＮＣ５６９， ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍｅｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．」Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３ Ｎｏｖ；１２（１１）：２３６７〜７７）。ＭｅｒＴＫ阻害剤ＵＮＣ５６９およびＵＮＣ１０６２は以下の構造を有する。
Figure 2017513942
２０１３年に、ＭｅｒＴＫ−／−ノックアウトマウスでは正常マウスよりも腫瘍増殖が起こりにくいという重要な観察がなされた。ＭｅｒＴＫは通常、骨髄系細胞で発現されて、そこでアポトーシス物質の摂取後に炎症誘発性サイトカインを抑制するように作用する。ＭｅｒＴＫ−／−白血球が、腫瘍細胞により誘発される創傷治癒サイトカイン（ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）（ＩＬ−１０およびＧＡＳ６）の発現低下ならびに急性炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２およびＩＬ−６）の発現増強を示すことが見出された。さらに、腫瘍内ＣＤ８＋リンパ球が増加する。Ｍｅｒ−／−マウスでの腫瘍微小環境におけるＭｅｒＴＫの喪失は、免疫能のある同系マウスにおける乳腺腫瘍および黒色腫の定着、成長、および転移を遅らせた。Ｃｏｏｋ，Ｒ．Ｓ．ら、ＭｅｒＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３、３２３１〜３２４２（２０１３）。
Ｌｉｎｇｅｒらもまた、Ｅ２Ａ−ＰＢＸ１１および他のＢ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の細胞遺伝学的サブグループにおけるＭｅｒＴＫ発現の増加、またＭｅｒＴＫを阻害することで生存促進および増殖シグナル伝達を減じ得ることを実証するデータを提示している。Ｌｉｎｇｅｒら、Ｍｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｐｒｅ−Ｂ−ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ、１２２巻（９）：１５９９〜１６０９、２０１３。
Ｌｅｅ−Ｓｈｅｒｉｃｋら（「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｍｅｒ ａｎｄ Ｆｌｔ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＵＮＣ１６６６， ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｏｃｏｔａｒｇｅｔ、Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１５ Ｆｅｂ １０、２０１５）は、ＵＮＣ１６６６（ピロロピリミジン）がＡＭＬにおいて腫瘍形成シグナル伝達および骨髄の生存を低減させることを報告している。
Ｐａｏｌｉｎｏらは、新たに開発された小分子ＴＡＭキナーゼ阻害剤ＬＤＣ１２６７による野生型ＮＫ細胞の治療について報告しており、この治療は治療能を与え、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗転移ＮＫ細胞活性を効率的に増強させた。このＴＡＭ阻害剤を用いた経口または腹腔内投与は、ＮＫ細胞に依存してマウスの乳腺がんおよび黒色腫の転移を顕著に減少させた。Ｐａｏｌｉｎｏ，Ｍ．ら、Ｔｈｅ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ Ｃｂｌ−ｂ ａｎｄ ＴＡＭ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｖｉａ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ｎａｔｕｒｅ、５０７巻：５０８〜５１２、２０１４参照。ＬＤＣ１２６７は、ＭｅｒＴＫ、Ｔｙｒｏ３、およびＡｘｌについてのＩＣ５０がそれぞれ＜５ｎＭ、８ｎＭ、および２９ｎＭである選択性の高いＴＡＭキナーゼ阻害剤であり、以下の化学構造を有する。
Figure 2017513942
ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼは、ある特定の感染症におけるその関与について研究されてきた。Ｓｈｉｍｏｊｉｍａらは、フィロウイルスであるエボラウイルスおよびマールブルグウイルスの細胞侵入におけるＴｙｒｏ３受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであるＡｘｌ、ＤｋｔおよびＭｅｒＴＫの関与を報告し、各Ｔｙｒｏ３ファミリーメンバーが感染における細胞侵入因子でありそうであると結論付けた（「Ｔｙｒｏ３ Ｆａｍｉｌｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｅｎｔｒｙ ｏｆ Ｅｂｏｌａ ａｎｄ Ｍａｒｂｕｒｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｏｃｔ ２００６ １０１０９〜１０１１６頁）。
Ｔｈｅ Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓに譲渡された、Ｌｅｍｋｅらへの米国特許第８，４１５，３６１号（２００７年１１月９日の仮出願の優先権を主張している）は、抗微生物剤としてのＴＡＭ受容体阻害剤の使用を記載している。詳細には、‘３６１特許は、ウイルスに感染したＴＡＭトリプルノックアウトマウス由来マクロファージにおけるＴＡＭ経路の阻害が、フィロウイルス、レトロウイルスまたはラブドウイルスの糖タンパク質をもつ多種多様な偽型ウイルスによる感染のレベルの低減につながることを報告している。Ｂｒｉｎｄｌｅｙらは、ザイールエボラウイルス（ＺＥＢＯＶ）の形質導入を増強する細胞遺伝子についてのバイオインフォマティクスに基づいたスクリーンにおいて、ＡＸＬ ｍＲＮＡの発現がＺＥＢＯＶ感染と強く相関したことを報告した（「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｘｌ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｅｎｔｒｙ ｏｆ Ｚａｉｒｅ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ」Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、４１５（２０１１）８３〜８４）。
Ｍｏｒｉｚｏｎｏらは、Ｇａｓ６が、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを標的細胞上のＡｘｌと橋渡しすることによって、標的細胞へのウイルスの結合を仲介することを発表した。細胞に侵入するのにアポトーシス擬態を用いることが報告されていたワクチニアウイルスの複製はＧａｓ６によって増強されるが、Ｍｏｒｉｚｏｎｏはこれらの結果が、宿主範囲を広げ、エンベロープウイルスの感染力を増強させ得るウイルス侵入の代替的な分子機構を明らかにするものであると主張している（「Ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｓｅｒｕｍ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｓ６ Ｂｒｉｄｇｅｓ Ｖｉｒｉｏｎ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｔｏ ｔｈｅ ＴＡＭ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｘｌ ｔｏ ｍｅｄｉａｔｅ Ｖｉｒａｌ Ｅｎｔｒｙ」Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ ９、２８６〜２９８、２０１１）。２０１４年に、ＭｏｒｉｚｏｎｏおよびＣｈｅｎは、ウイルスエンベロープのホスファチジルセリンによるウイルスの結合がいくつかのウイルスファミリーに一般化されたウイルス侵入機構であることを報告した（ＭｏｒｉｚｏｎｏおよびＣｈｅｎ、「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｊ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ８８巻（８）、４２７５〜４２９０（２０１４年１月２９日））。
Ａｍａｒａらにより提出され、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｌａ Ｓａｎｔｅ ｅｔ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅに譲渡されたＷＯ２０１３／１２４３２４（優先日２０１２年２月２１日）は、デングウイルスが、デングウイルスエンベロープの表面のホスファチジルセリンと宿主細胞の表面に存在するＴＡＭ受容体との間の相互作用により仲介され、そのような相互作用を遮断することによって、宿主細胞へのデングウイルスの侵入を阻害することができることを報告している。また、ホスファチジルセリンとＴＡＭ受容体間の相互作用が、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルスなどの他のフラビウイルスおよびおそらくはチクングニアウイルスによって用いられていることも報告している。Ａｍａｒａはアンチセンス、ｓｉＲＮＡおよび抗体アプローチに着目している。
同様に、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒａｙｙａらは、数種のヒトウイルス、例えばエボラウイルス、デングウイルス、およびＨＩＶが、出芽中にそれらのカプシド上に表出させ、ＴＡＭリガンドの存在下でＴＡＭ ＲＴＫに結合して活性化させるのにホスファチジルセリンを使用することで、細胞内へのウイルスの侵入を可能にし、さらに、ＰｔｄＳｅｒを発現しているウイルス粒子に反応したマクロファージにおけるＭｅｒＴＫの活性化が、アポトーシス物質が摂取されているかのように抗炎症性サイトカインプロファイルを刺激することによって抗ウイルス免疫反応を阻害することを報告している。Ｂｈａｔｔａｃｈａｒａｙｙａらは、ＴＡＭ受容体がウイルスにより連結されて、１型インターフェロンシグナル伝達を減少させることを観察している（「Ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ ｖｉｒｕｓｅｓ ｄｉｓａｂｌｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＡＭ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ １４、１３６〜１４７（２０１３））。Ｍｅｅｒｔｅｎｓ，Ｌ．ら、Ｔｈｅ ＴＩＭ ａｎｄ ＴＡＭ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ． Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １２、５４４〜５５７、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｈｏｍ．２０１２．０８．００９（２０１２）。Ｍｅｒｃｅｒ，Ｊ．＆Ｈｅｌｅｎｉｕｓ，Ａ． Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ ｕｓｅｓ ｍａｃｒｏｐｉｎｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｔｏ ｅｎｔｅｒ ｈｏｓｔ ｃｅｌｌｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０、５３１〜５３５、ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１５５１６４（２００８）も参照。
Ｂｅｒｎｓｍｅｉｅｒらは、非代償性肝硬変および慢性肝不全の急性増悪（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）（ＡＣＬＦ）の特徴には、感染に対する感受性、免疫麻痺および単球機能異常が含まれることを述べている。この著者らは、ＭｅｒＴＫを発現する単球およびマクロファージの数が、ＡＣＬＦ患者の循環血、肝臓およびリンパ節で大幅に増加することを見出した。置換ピラゾロピリミジンＵＮＣ５６９（Ｗａｎｇらにより提出され、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ａｔ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌに譲渡されたＷＯ２０１１／１４６３１３、２５頁参照）を加えることで、炎症性サイトカインの産生が回復したことが見出された。Ｂｅｒｎｓｍｅｉｅｒら、「Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｕｔｅ−ｏｎ−Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｈａｖｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｎｕｍｂｅｒｓ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ＭＥＲＴＫ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１５；１〜１３。
ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３−Ａｘｌ−Ｍｅｒ）受容体型チロシンキナーゼはまた、血小板凝集におけるその関与についても研究されている。２００４年、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔのＣｈｅｎらは、ＭｅｒＴＫが、おそらくはそのリガンドＧａｓ６による活性化を介して、Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの血小板機能の制御およびｉｎ ｖｉｖｏの血小板依存性血栓症に関与することを発表した。Ｃｈｅｎら、「Ｍｅｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １１１８〜１１２３ Ｊｕｎｅ ２００４。Ｃｈｅｎは、凝集している血小板上のＰｔｄＳｅｒがＭｅｒＴＫを活性化させ、血栓形成の安定化を助けることを報告した。ＭｅｒＴＫノックアウトマウスでは、通常の出血時間および凝固パラメータが保たれつつも、血小板凝集が減少している。したがって、これらのマウスは付随的に自然出血が増加することなしに血栓症が防がれるようである（Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ Ａら、Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｇａｓ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｒｏｍｂｕｓ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００５、１１５（２）、２３７〜２４６も参照）。
２００７年、Ｓａｔｈｅｒらは、膜結合型ＭｅｒＴＫがメタロプロテイナーゼにより細胞外ドメインで切断されて、可溶型ＭｅｒＴＫを生成し、可溶型ＭｅｒＴＫがＩｎ ｖｉｔｒｏの血小板凝集を減少させ、致死性のコラーゲン／エピネフリン誘発性血栓塞栓症を防いだことを報告した。「Ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」、Ｂｌｏｏｄ、１０９巻（３）：１０２６〜１０３３）。
本発明の目的は、腫瘍、がんまたは他の新生物の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。本発明の別の目的は、ＭｅｒＴＫに対する選択性が改善された新規組成物を特定することである。
本発明の別の目的は、免疫抑制によって治療することができるか、免疫賦活療法の恩恵を受け得る障害の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本発明の別の目的は、感染症の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本発明のさらに別の目的は、血栓症の治療のための新規な化合物、組成物および方法を特定することである。
本明細書に記載の式Ｉの化合物がＭｅｒチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の式Ｉの化合物のＲ７位およびＲ８位における置換基は、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、Ｒ７はアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はメチルである。別の実施形態では、Ｒ７はエチルである。
Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素はＲ配置である。
本発明の第１の態様は、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
破線の一方が単結合（環炭素原子（a ring carbon atom）と環窒素原子（a ring nitrogen atom）との間）であり、破線の他方が二重結合（２個の環炭素原子の間）であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２は、−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、独立して選択された極性基で１から２回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく（典型的にはＲ３はＨである）；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ７は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ７は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；
Ｒ８は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基（例えば、フルオロなどのハロ；ヒドロキシル等）で１、２または３回置換されていてもよい）の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ａｎａｌｏｇ）、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉ’、式ＩＡ’、または式ＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉ”、式ＩＡ”、または式ＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物は、Ｍｅｒチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のＲ２１位およびＲ２２位の置換基は、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、Ｒ２１はアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ２１はエチルである。
Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たしていることもまた発見された。一実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素はＲ配置である。
別の態様では、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＡ、もしくはＩＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
破線の一方が単結合（環炭素原子と環窒素原子との間）であり、破線の他方が二重結合（２個の環炭素原子の間）であり；
Ｒ１１は−Ｒ９（Ｒ１０）ｎであり、ここで、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、−アルキルアリール、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（アルキル）２、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（アルキル）２、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、ＣＯＮＨＮＨ２、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、−Ｃ（ＣＨ２）２Ｒ２０であり、Ｒ１０は１、２または３回置換されていてもよく；
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｒ１２は−Ｒ１６Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１６は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１９は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルであり、Ｒ１９は１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく（典型的にはＲ１３はＨである）；
Ｒ１４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは１、２もしくは３回置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；または
Ｒ２１とＲ２２は、１、２もしくは３回置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよい）の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩ’、式ＩＩＡ’、または式ＩＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩ”、式ＩＩＡ”、または式ＩＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ、式ＩＩＩＡ、または式ＩＩＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ’、式ＩＩＩＡ’、または式ＩＩＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ”、式ＩＩＩＡ”、または式ＩＩＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶ、式ＩＶＡ、または式ＩＶＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶ’、式ＩＶＡ’、または式ＩＶＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶ”、式ＩＶＡ”、または式ＩＶＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
本明細書に記載の活性化合物のＲ２３位およびＲ２４位における置換基が、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害し、ＭｅｒＴＫに対するＴｙｒｏ３の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において役割を果たしていることもまた発見された。一実施形態では、Ｒ２３はアルキルである。一実施形態では、Ｒ２３はエチルである。
Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害し、ＭｅｒＴＫに対するＴｙｒｏ３の阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素はＲ配置である。
別の態様では、本発明は、式Ｖ、ＶＡ、またはＶＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
Ｒ２３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；
Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｖ’、式ＶＡ’、または式ＶＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｖ”、式ＶＡ”、または式ＶＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の構造を有する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩ、式ＶＩＡ、または式ＶＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＶＩ’、式ＶＩＡ’、または式ＶＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
他の実施形態では、化合物は、式ＶＩ”、式ＶＩＡ”、または式ＶＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の構造を有する。
本明細書に開示のＭｅｒチロシンキナーゼ阻害剤は、抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および／または血栓形成抑制剤として有用である。本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象においてがんもしくは腫瘍または他の状態を治療する方法であって、状態を治療するのに有効な量で本明細書に記載の活性化合物を前記対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、対象はヒトである。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体中の本明細書に記載の活性化合物である。
本発明は、少なくとも以下を提供する。
（ａ）本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ（これらのそれぞれは、個別かつ具体的に記載されたと考えられるその全ての亜属および種を含む）。
（ｂ）本明細書に記載の表１、２、３、４、５、もしくは６の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
（ｃ）がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
（ｄ）がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、本明細書に記載の表１、２、３、４、５、もしくは６の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
（ｅ）化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｆ）抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｇ）抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｈ）抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｉ）さらなる化学療法剤と組み合わせた、化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段としての補助的抗新生物療法のための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｊ）さらなる抗感染剤と組み合わせた、抗感染剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｋ）さらなる抗ウイルス剤と組み合わせた、抗ウイルス剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｌ）さらなる抗細菌剤と組み合わせた、抗細菌剤として使用するための免疫賦活有効用量における本明細書に開示の化合物の１種または複数の使用。
（ｍ）選択された、がんを含むＭｅｒＴＫ（＋／＋）腫瘍を有する宿主を治療するための有効用量における本明細書に記載の化合物の１種または複数の使用。
（ｎ）がんを含むＭＥＲＴＫ−陰性（−／−）腫瘍の治療のための本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。
（ｏ）罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、微小環境を有する宿主を治療するための、本明細書に記載の活性化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの使用。一例として、宿主は腫瘍細胞を保護している腫瘍関連マクロファージを有するために治療を必要とする。
（ｐ）血栓性または血栓形成性障害を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
（ｑ）ウイルス性疾患または細菌性疾患を含む感染症を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。
（ｒ）がんを含む腫瘍を治療するための治療レジメンを受けている対象において第２の化学療法剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグ。
（ｓ）がんを含む腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｔ）がんを含むＭｅｒＴＫ＋／＋腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｕ）がんを含むＭｅｒＴＫ−／−腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｖ）免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｗ）免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｘ）化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫賦活療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
（ｙ）化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫調節療法用の医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物。
１．用語
化合物は標準的な命名法を用いて記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれかにおける化合物には、それぞれが具体的に記載されているかのように、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ化合物および他の異性体、例えば回転異性体などが含まれる。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すのではなく、言及された項目の少なくとも１つが存在することを示す。「または」という用語は「および／または」を意味する。数値範囲の言及は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内の各個の数値を個々に言及する簡便な方法として機能することを単に意図したものであり、各個の数値は、本明細書で個々に言及されたかのように、本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることが可能である。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈により明確に否定されない限り、適切な順序で行うことができる。例または例示的な文言（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより良く説明することを意図したものにすぎず、別段の主張がない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
同位体置換
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性化合物、および同位体の天然存在比を超える量で、すなわち、濃縮された量で少なくとも１つの所望の原子が同位体置換されたこれらの化合物の使用を含む。同位体とは、原子番号が同じであるが質量数が異なる、すなわち、陽子の数が同じであるが中性子の数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、１２５Ｉなどが挙げられる。本発明は、本明細書で規定する多様な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃで）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈで）、検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいものであり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することによって、スキームまたは下記の実施例および調製例で開示される手順を実施することによって調製することができる。
限定ではなく一般的な例として、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を記載の構造の任意の場所で使用してもよい。代替的にまたは加えて、炭素の同位体、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃを使用してもよい。典型的な同位体置換は、分子の１つまたは複数の位置での水素に対する重水素であり、薬物の性能、例えば、薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等が改善される。例えば、重水素は、代謝中に結合切断位置の（α−重水素速度論的同位体効果）または結合切断部位の隣もしくは近隣の（β−重水素速度論的同位体効果）炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的または完全なものとすることができる。部分重水素置換は、少なくとも１個の水素が重水素で置換されていることを意味する。ある特定の実施形態では、同位体は、対象の任意の位置で９０、９５または９９％以上同位体濃縮されている。一実施形態では、重水素は所望の位置で９０、９５または９９％濃縮されている。別段の記述がない限り、任意の箇所における濃縮は、天然存在比を超えるものであり、ヒトにおいて薬物の検出可能な特性を変えるのに十分なものである。
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換は、Ｒ基内の変数の少なくとも１つが、水素（例えば、２ＨまたはＤ）またはアルキル（例えば、ＣＤ３）であるとき、Ｒ基内で起こる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチルまたはエチルであるか、例えば置換によってこれを含む場合、アルキル残基は典型的には重水素化されており、例えば、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である。ある特定の他の実施形態では、上述のＲ基のいずれかが水素である場合、水素は重水素（すなわち、２Ｈ）として同位体濃縮されていてもよい。
２つの文字または記号間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すのに用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して結合する。
「アルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルは、１から約１０個の炭素原子、より一般的には１から約６個の炭素原子または１から約４個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ３またはＣ１〜Ｃ８である。特定された範囲は、本明細書では、独立した種として記載される範囲の各員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルという用語は、本明細書では、１、２、または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することを意図している。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルという用語は、本明細書では、１、２、または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらのそれぞれが独立した種として記載されることを意味することを意図している。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」は、本明細書では、いくつかの実施形態で典型的にはアルキルの部分集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」または「低級アルキル」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアルキルまたは低級アルキルを含むことを意図しており、これらの基は、ハロ（例えば、ハロアルキル）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（スピロアルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ２）２−４スピロアルキルを含む）、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ（それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる）、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ（式中、ｍ＝０、１、２または３である）から選択される基で置換されていてもよい。一実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは、極性基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５０、−ＣＯＮＨＮＨＲ５０、アミノスルホニル −Ｃ（ＣＨ２）２Ｒ５０（式中、各Ｒ５０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される）から選択される基で置換することができる。
「アルケニル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、直鎖中に１から４個の二重結合を含む、１から１０個の炭素原子（または低級アルケニルでは、１から４個の炭素原子）を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」または「低級アルケニル」という用語は、別段の指示がない限り置換および無置換両方のアルケニルまたは低級アルケニルを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載した基で置換されていてもよい。
「アルキニル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、直鎖中に１個の三重結合を含む、１から１０個の炭素原子（または低級アルキニルでは、１から４個の炭素原子）を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニルの代表例としては、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」または「低級アルキニル」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアルキニルまたは低級アルキニルを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載されたのと同じ基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、３、４または５から６、７または８個の炭素（この炭素は下記の複素環式基において置き換えられていてもよい）を含む飽和または部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、ハロまたは低級アルキルなどの本明細書に記載のさらなる置換基で置換されていてもよい。「シクロアルキル」という用語は包括的であり、別段の指定がない限り、下記の複素環式基を含むことを意図している。一実施形態では、本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、３から１５個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和の炭化水素単環または多環、例えば、縮合、橋かけまたはスピロ環系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の環原子、または指示された数の原子を含む飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または橋かけ多環式環アセンブリを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、およびＣ６〜８などを含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環中に１つまたは複数の二重結合を有する、部分的に不飽和とすることもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、これらに限定されない。これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載したような基で置換されていてもよい。
「複素環式基」または「ヘテロシクロ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、脂肪族（例えば、完全もしくは部分飽和のヘテロシクロ）または芳香族（例えば、ヘテロアリール）単環式または二環式環系を指す。いくつかの実施形態では、単環式環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む任意の７員環により例示される。単環式環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む任意の５または６員環により例示される。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環系は、本明細書で規定されるアリール基、本明細書で規定されるシクロアルキル基、または本明細書で規定される別の単環式環系に縮合した上記の単環式環系のいずれかにより例示される。二環式環系の代表例としては、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの環には、その四級化誘導体が含まれ、これらの環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロまたはシアノ（式中、ｍ＝０、１、２または３である）から選択される基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロ基は、上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載した基で置換することができる。別の実施形態では、「ヘテロシクロ」という用語は、別段の指定がない限り、１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する、飽和または不飽和の非芳香族の３〜８員単環式、７〜１２員二環式（縮合、橋かけもしくはスピロ環）、または１１〜１４員三環式環系（縮合、橋かけもしくはスピロ環）を指す。ヘテロシクロ基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドニリル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、（１Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載したような基で置換されていてもよい。
「アリール」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、１つまたは複数の芳香族環を有する単環式炭素環系または二環式縮合炭素環系を指す。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。「アリール」という用語は、別段の指示がない限り、置換および無置換両方のアリールを含むことを意図しており、これらの基は上でアルキルおよび低級アルキルに関連して記載されたのと同じ基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、本明細書に規定される通りのアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書に規定される通りのアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフタ−２−イルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、本明細書では、上でヘテロシクロに関連して記載した通りである。
「アルコキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、オキシ基−Ｏ−を介して親分子部分に結合した本明細書に定義の通りのアルキルまたは低級アルキル基（したがって、ポリアルコキシなどの置換されたものを含む）を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」は、本明細書では、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを含む、任意の適切なハロゲンを指す。
「メルカプト」は、本明細書では、−ＳＨ基を指す。
「アジド」は、本明細書では、−Ｎ３基を指す。
「シアノ」は、本明細書では、−ＣＮ基を指す。
「ホルミル」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
「カルボン酸」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシル」は、本明細書では、−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、本明細書では、−ＮＯ２基を指す。
「アシル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどの任意の適切な置換基または本明細書に記載の他の適切な置換基である。
「アルキルチオ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、チオ部分を介して本明細書に規定の通りの親分子部分に結合した本明細書に規定の通りのアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」は、本明細書では、−ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＮＨＲ基を意味し、ここで、Ｒはアルキル基である。
「アリールアルキルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＮＨＲ基を意味し、ここで、Ｒはアリールアルキル基である。
「二置換アミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から独立して選択される。
「アシルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａは本明細書に規定の通りのアシル基であり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルの各基から選択される。
「アシルオキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは本明細書に規定の通りのアシル基である。
「エステル」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「アミド」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「スルホキシル」は、本明細書では、式−Ｓ（Ｏ）Ｒの化合物を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホニル」は、本明細書では、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒの化合物を指し、ここで、Ｒは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホネート」は、本明細書では、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの化合物を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「スルホン酸」は、本明細書では、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＨの化合物を指す。
「スルホンアミド」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルなどの任意の適切な置換基であり、各ＲａおよびＲｂは、１、２または３回置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、１、２または３回置換されていてもよい複素環式環を形成している。
「尿素」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「アルコキシアシルアミノ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。
「アミノアシルオキシ」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールなどの任意の適切な置換基である。いくつかの実施形態では、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成している。
「置換されていてもよい」は、本明細書では、化学部分の任意選択による置換を指す。これらの部分は、ハロ（例えば、ハロアルキル）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（スピロアルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ２）２−４スピロアルキルを含む）、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリール置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ（それによってポリエチレングリコールなどのポリアルコキシが生じる）、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、極性基またはシアノ（式中、ｍ＝０、１、２または３である）から選択されるが、これらに限定されない基で置換することができる。一実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは、極性基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５０、−ＣＯＮＨＮＨＲ５０、アミノスルホニル −Ｃ（ＣＨ２）２Ｒ５０（式中、各Ｒ５０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される）から選択される基で置換することができる。
「極性基」は、本明細書では、互いに共有結合して基を形成している原子の核が、それらを結合している共有結合の電子を等しく共有しない、すなわち、電子雲が一方よりも他方の原子の周囲で濃い基を指す。この結果、共有結合の一端が相対的に陰性となり、他端が相対的に陽性となる、すなわち、陰極と陽極が存在する。極性基の例としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ（第一級、第二級および第三級）、アミド、ウレイド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（または「ｔ−ＢＯＣ」）基、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロなどが挙げられる。例えば、米国特許第６，８７８，７３３号参照、ならびにアルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール（糖、アミノ糖、ウロン酸を含む）、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドラジド、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート（大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む）を参照。極性基はイオン基とすることができる。
「イオン基」は、本明細書では、アニオン基およびカチオン基を含み、一形態では荷電していないが、（例えば、水溶液中でプロトン化または脱プロトン化によって）容易にイオン基に変換され得る基（「イオノゲン」基と称される場合もある）を含む。例としては、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、アミン、Ｎ−オキシド、ならびにアンモニウム（イミダゾリウムおよびピリジニウムなどの四級化複素環式アミンを含む）基が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第６，４７８，８６３号、第６，８００，２７６号、および第６，８９６，２４６号参照。さらなる例としては、ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン；およびグアニジニウム、リン酸、ホスホン酸、ホスファチジルコリン、ホスホニウム、ボレート、スルフェートなどの部分が挙げられる。
「重水素」は、本明細書では、単独でまたは別の基の一部として、Ｈ２を指し、Ｈ２は核中に陽子１個および中性子１個を有する。重水素は、安全で非放射性の水素同位体である。いくつかの実施形態では代謝安定性を調節かつ／または改善して、結果としてより良好な安全性、忍容性および／または有効性をもたらすために、上記の基または置換基中の任意の水素を重水素で置き換えて、「重水素化」化合物を得てもよい。
「治療する」は、本明細書では、疾患に罹患している患者に、患者の状態（例えば、１つまたは複数の症状）の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の遅延等を含む利益を与える任意の種類の治療を指す。
「薬学的に許容される」は、本明細書では、化合物または組成物が、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載の治療を達成するために、対象への投与に適切であることを意味する。
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、エマルション、インプラント、粒子剤、スフェア剤（ｓｐｈｅｒｅｓ）、クリーム剤、軟膏、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態、バッカル剤、舌下剤、局所剤、ゲル剤、粘膜剤などが挙げられる。
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物または塩など、および少なくとも１種の他の物質、例えば担体などを含む組成物である。「医薬的組合せ」は、単一剤形で組み合わされていてもよく、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤を一緒に使用すべきであるという指示と共に個別の剤形で一緒に提供されてもよい、少なくとも２種の活性剤の組合せである。
「薬学的に許容される塩」には、親化合物が、その無機および有機の、無毒性の、酸または塩基付加塩を作ることによって変更される、開示した化合物の誘導体が含まれる。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で行われる。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が典型的である。本発明の化合物の塩には、化合物および化合物の塩の溶媒和物がさらに含まれる。
薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の無毒性の酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製された塩が含まれる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１４１８頁（１９８５）に見出すことができる。
本発明の医薬組成物／医薬的組合せに適用される「担体」という用語は、それと共に活性化合物が提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全で無毒性であり、宿主への投与に生物学的にも他の様式でも不適切でない医薬組成物／医薬的組合せを調製するのに有用である賦形剤を意味し、一実施形態では、獣医学用途ならびにヒトの医薬用途に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願では、１種および複数両方のそのような賦形剤を含む。
本発明の化合物は、任意選択的に他の化合物と共に投与してもよい。他の化合物は、任意選択的に同時に投与されてもよい。本明細書では、「同時に」という用語は、組合せ効果を生じるのに時間的に十分に近いことを意味する（すなわち、同時にとは、一斉にであってもよく、２つ以上の事象が互いの前後で短い期間内に起こることであってもよい）。
本発明の活性化合物は、任意選択的に、血栓形成の治療に有用な他の化合物と共に、それを必要とする対象（例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、もしくは脳血管疾患に罹患している対象、または凝固能の低減が望ましい任意の医学的もしくは外科的手順（その非限定的な例は肺静脈切除である）の前の対象）において投与されてもよい。
本発明は、ヒト対象または宿主の治療に主に焦点を当てているが、本発明は、獣医学目的で、ならびに薬物スクリーニングおよび薬物開発目的で、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマなどの哺乳動物対象などの動物を治療するのに使用してもよい。対象は、小児、若年、青年、成人および老年対象を含め、いずれの年齢であってもよい。
２．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物の詳細な説明
本明細書に記載の式Ｉの化合物がＭｅｒチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の式Ｉの化合物のＲ７位およびＲ８位における置換基は、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、Ｒ７はアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はメチルである。別の実施形態では、Ｒ７はエチルである。
Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８置換基と結合した炭素はＲ配置である。
上述のように、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
破線の一方が単結合（環炭素原子と環窒素原子との間）であり、破線の他方が二重結合（２個の環炭素原子の間）であり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２は、−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、独立して選択された極性基で１から２回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく（典型的にはＲ３はＨである）；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ７は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ７は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；
Ｒ８は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基（例えば、フルオロなどのハロ；ヒドロキシル等）で１、２または３回置換されていてもよい）の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ’、式ＩＡ’、または式ＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は本明細書において定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｉ”、式ＩＡ”、または式ＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は本明細書において定義した通りである）の構造を有する。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物は、Ｍｅｒチロシンキナーゼの優れた阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のＲ２１位およびＲ２２位の置換基は、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、Ｒ２１はアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ２１はエチルである。
Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たしていることもまた発見された。一実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２置換基と結合した炭素はＲ配置である。
別の態様では、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＡ、もしくはＩＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
破線の一方が単結合（環炭素原子と環窒素原子との間）であり、破線の他方が二重結合（２個の環炭素原子の間）であり；
Ｒ１１は−Ｒ９（Ｒ１０）ｎであり、ここで、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、−アルキルアリール、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（アルキル）２、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（アルキル）２、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、ＣＯＮＨＮＨ２、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、−Ｃ（ＣＨ２）２Ｒ２０であり、Ｒ１０は１、２または３回置換されていてもよく；
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｒ１２は−Ｒ１６Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１６は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１９は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルであり、Ｒ１９は１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく（典型的にはＲ１３はＨである）；
Ｒ１４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは１、２もしくは３回置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；
Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２もしくは３回置換されていてもよく；または
Ｒ２１とＲ２２は、１、２もしくは３回置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる）の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ’、式ＩＩＡ’、または式ＩＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式ＩＩ”、式ＩＩＡ”、または式ＩＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がアルキルであり、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１がメチルであり、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＡ’、ＩＩＢ’、ＩＩＡ”、およびＩＩＢ”を含む構造が提供される。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ、式ＩＩＩＡ、または式ＩＩＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ’、式ＩＩＩＡ’、または式ＩＩＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ”、式ＩＩＩＡ”、または式ＩＩＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＡ’、ＩＩＩＢ’、ＩＩＩＡ”、およびＩＩＩＢ”を含む構造が提供される。
別の態様では、本発明は、式ＩＶ、式ＩＶＡ、または式ＩＶＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶ’、式ＩＶＡ’、または式ＩＶＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式ＩＶ”、式ＩＶＡ”、または式ＩＶＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２は上で定義した通りである）の構造を有する。
本明細書に記載の式Ｖの化合物は、優れたＭｅｒチロシンキナーゼ阻害剤であることが発見された。驚くべきことに、本明細書に記載の活性化合物のＲ２３位およびＲ２４位の置換基は、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において顕著な役割を果たす。一実施形態では、Ｒ２３はアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２３はエチルである。
Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素の立体化学が、ＭｅｒＴＫを阻害し、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対するＭｅｒＴＫの阻害に関する選択性指数を改善する化合物の能力において重要な役割を果たすこともまた発見された。一実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素はＳ配置である。一実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４置換基と結合した炭素はＲ配置である。
別の態様では、本発明は、式Ｖ、ＶＡ、またはＶＢ：
Figure 2017513942
 （式中、
Ｒ２３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく（いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＦ３、ＣＤ３等である）；
Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は上で定義した通りである）の活性化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖ’、式ＶＡ’、または式ＶＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３およびＲ２４は上で定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式Ｖ”、式ＶＡ”、または式ＶＢ”：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３およびＲ２４は上で定義した通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がアルキルであり、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３がメチルであり、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＡ’、ＶＢ’、ＶＡ”、およびＶＢ”を含む構造が提供される。
別の態様では、本発明は、式ＶＩ、式ＶＩＡ、または式ＶＩＢ：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は本明細書において定義した通りである）の活性化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩ’、式ＶＩＡ’、または式ＶＩＢ’：
Figure 2017513942
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は上で定義した通りである）の構造を有する。
他の実施形態では、化合物は、式ＶＩ”、式ＶＩＡ”、または式ＶＩＢ”：
Figure 2017513942
 （式中Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２４は上で定義した通りである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がヘテロアリールであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロアルキルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４がプロピルであり、Ｒ１２がパラ−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ１１がフェニルであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５がＨまたは低級アルキルであり、これらのいずれもが置換されていてもよい、式ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＡ’、ＶＩＢ’、ＶＩＡ”、およびＶＩＢ”を含む構造が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり、このフェニルまたはピリジルは無置換であるか、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１から３回置換されており、ここでｍは０、１、２、または３である。
前述のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はアミノまたはヒドロキシルで１回置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２はアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２はアルキルシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はヒドロキシメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＣＤ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＣＤＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４はアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４はアルキルシクロアルキルである。
本明細書に記載の化合物、およびその調製方法には、下記の表１、２、３、４、５、または６の化合物を含む下記実施例に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のさらなる例として、
Figure 2017513942
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 またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグが挙げられる。
活性化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして提供してもよく、そのプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用されるのに適し、合理的なリスク／利益比に見合い、それらの使用目的に有効である、本発明の活性化合物のプロドラッグ、ならびに、可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態である。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解によって、ｉｎ ｖｉｖｏで時に急速に変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において、十分な検討が行われている。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例としては、対象によってｉｎ ｖｉｖｏで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物に代謝されるプロドラッグが挙げられ、プロドラッグは、アルコールもしくはカルボン酸基のエステル（化合物中にそのような基が存在する場合）；アルコール基のアセタールもしくはケタール（化合物中にそのような基が存在する場合）；アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン（化合物中にそのような基が存在する場合）；またはカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン（化合物中にそのような基が存在する場合）であり、例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載されている。
本明細書に開示した活性化合物は、上述のように、それらの薬学的に許容される塩の形態で提供することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を与えない塩である。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩；および有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などで形成された塩；（ｂ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素アニオンから形成された塩、ならびに（ｃ）塩基から誘導された塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩である。
本明細書に記載の活性化合物は、公知の手順、または当業者に明らかなその変形版に従って調製することができる。
３．全ての適応症のための医薬組成物および投与量
上記の活性化合物は、公知の技術に従って、医薬担体中で投与用に製剤化してもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物（その生理学的に許容される塩を含む）は、典型的には、とりわけ許容される担体と混合される。担体は、当然、製剤中の他の成分と相溶性であるという意味で、許容されるものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。担体は、固体もしくは液体またはこの両方であってもよく、好ましくは、０．０１または０．５重量％から９５重量％または９９重量％の活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば、錠剤として化合物と製剤化される。１種または複数の活性化合物を本発明の製剤に組み入れてもよく、この製剤は、１種または複数の副成分を任意選択的に含む成分を混合することを含む、周知の薬学技術のいずれかによって調製することができる。
一態様では、本発明は、薬学的有効量の本明細書に記載の活性化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で提供される化合物は、治療有効量で医薬療法のために投与される。化合物の投与量は、典型的には、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師により決定される。
本発明の製剤には、経口、直腸、局所、頬側（例えば、舌下）、膣内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、気道表面を含む、皮膚表面および粘膜表面の両方）、経皮投与、および脳室内注射（例えば病的肥満の場合などに、例えば、埋込型カテーテルまたはオマヤレザバーによる脳室への注射）、眼内（注射、埋込みを介して、またはレザバーによって）および鼻腔内に適した製剤が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療される状態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
経口投与のための組成物は、バルクの液体溶液もしくは懸濁液、またはバルクの粉末の形態をとることができる。典型的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を適切な医薬的賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形には、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物では、化合物は通常少量の成分であり（非限定的な例として、約０．１から約５０重量％または好ましくは約１から約４０重量％）、残りは多様なビヒクルまたは担体および所望の剤形を形成するのに役立つ加工助剤である。一実施形態では、化合物は約１重量％から約１０重量％で存在する。
経口投与に適した液体形態は、バッファー、懸濁化剤および分配剤、着色剤、香料などと共に、適切な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロース、サッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの矯味剤の成分のいずれかまたは同様の性質をもつ化合物を含み得る。
経口投与に適した製剤は、所定の量の活性化合物をそれぞれが含有する、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、錠剤などの別個の単位で；粉剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型エマルションとして提示してもよい。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体（上述のように１種または複数の副成分を含有してもよい）を関連付けるステップを含む、任意の適切な薬学的方法によって調製してもよい。一般に、本発明の製剤は、活性化合物と、液体担体もしくは微粉化固体担体またはこれらの両方を均等かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１種または複数の副成分と共に、活性化合物を含有する粉末または顆粒を圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性／分散剤と任意選択的に混合した、粉末や顆粒などの自由流動形態の化合物を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末状化合物を適切な機械で成型することによって作製することができる。一実施形態では、化合物は制御放出製剤中で投与される。
頬側（舌下）投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカント中に活性化合物を含むトローチ剤；ならびに、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に化合物を含むパステル剤が含まれる。
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の水性および非水性滅菌注射溶液を含み、この調製物は好ましくは、目的のレシピエントの血液と等張性である。これらの調製物は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中で提示してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、食塩水または注射用水を加えさえすればよい、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存してもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、前に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。例えば、本発明の一態様では、密封容器中の単位剤形における式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む安定した注射用滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、薬学的に許容される適切な担体で戻して、対象へのその注射に適した液体組成物を形成することが可能な、凍結乾燥物の形態で提供される。単位剤形は、典型的には、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に不溶性であるとき、生理学的に許容される十分な量の乳化剤を、化合物または塩を水性担体に乳化させるのに十分な量で使用することができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当技術分野において公知の他の注射用担体をベースとする。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、単位用量坐剤として提示される。これらの製剤は、活性化合物と、１種または複数の従来の固体担体、例えば、カカオバターとを混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤の形態をとる。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、およびこれらの２種以上の組合せが含まれる。
経皮投与に適した製剤は、長時間レシピエントの表皮と密に接触したままとなるように適合された個別のパッチとして提示してもよい。経皮投与に適した製剤は、イオントフォレーシスによって送達してもよく（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）参照）、典型的には、場合によって緩衝された、活性化合物の水溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸もしくはビス／トリスバッファー（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１から０．２Ｍの活性成分を含有する。
さらに、本発明は、本明細書で開示した化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は、当技術分野において周知である。化合物またはその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム技術を使用して、それを脂質ベシクルに組み入れることができる。このような例では、化合物または塩が水溶性であるので、化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、任意の従来の組成のものであってもよく、コレステロールを含有してもよく、コレステロール不含であってもよい。対象の化合物または塩が水に不溶性であるとき、従来のリポソーム形成技術をここでも使用して、リポソームの構造を形成する疎水性の脂質二重層内に、塩を実質的に取り込むことができる。どちらの例でも、生成されるリポソームは、標準的な超音波処理および均質化技術の使用によって、大きさを縮小することができる。
当然のことながら、本明細書で開示した化合物またはその塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥して、水などの薬学的に許容される担体で戻してリポソーム懸濁液を再生することができる凍結乾燥物を製造することができる。
水系エマルションなど、他の医薬組成物は、水に不溶性の本明細書で開示した化合物またはその塩から調製することができる。そのような例では、組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化するのに十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンが含まれる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または本明細書に記載の他の活性化合物、あるいはその塩に加えて、医薬組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有してもよい。特に、有用なｐＨ調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムなどの塩基またはバッファーが含まれる。さらに、組成物は、微生物保存剤を含有してもよい。有用な微生物保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。微生物保存剤は、多回用量での使用向けに設計されたバイアルに製剤を入れる場合に典型的に使用される。当然、示した通り、本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の技術を使用して凍結乾燥してもよい。
本発明のＭｅｒ ＴＫＩ化合物はまた、持続放出形態で、または持続放出薬物送達システムから投与することもできる。代表的な持続放出物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
ある特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。ある特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩も含む。薬学的に許容される塩を調製するのに使用される酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、ヒドロブロミド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、アセテート、ラクテート、シトレート、タルトレート、スクシネート、マレエート、フマレート、ベンゾエート、パラ−トルエンスルホネートなどの薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。
医薬組成物用の上記成分は、単に代表的なものにすぎない。その他の材料ならびに加工技術などは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｐａｒｔ ８に記載されている。
上述した通り、本発明は、経口、直腸、局所、頬側、非経口、筋肉内、皮内、または静脈内、および経皮投与用の、薬学的に許容される担体中に活性化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬製剤を提供する。
その使用が本発明の範囲内にある任意の特定の化合物の治療有効投与量は、化合物間および患者間で多少変化し、患者の状態および送達経路に左右される。一般的な提案として、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療有効性を有し、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性化合物の重量に基づいて計算している。より高いレベルでは毒性が懸念されるため、静脈内投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇまでなどのより低いレベルに制限され得、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性主薬の重量に基づいて計算している。治療の継続期間は、２から３週間の期間または状態が本質的にコントロールされるまで、１日１回とすることができる。
本明細書に記載の任意の活性化合物の治療有効投与量は、医療従事者によって、患者の状態、サイズおよび年齢、ならびに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約０．１から約２００ｍｇ／ｋｇの投与量が治療有効性を有し、全ての重量は、塩が使用される場合も含めて、活性化合物の重量に基づいて計算している。いくつかの実施形態では、投与量は、約１から５、１０、２０、３０、または４０μＭの間までの活性化合物の血清中濃度をもたらすのに必要とされる化合物の量とすることができる。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を、経口投与に採用することができる。典型的には、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの投与量を、筋肉内注射に採用することができる。いくつかの実施形態では、投与量は、静脈内または経口投与用に、約１μｍｏｌ／ｋｇから約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または場合によっては、約２２μｍｏｌ／ｋｇから約３３μｍｏｌ／ｋｇの間の化合物とすることができる。経口剤形は、任意の適切な量の活性物質を含むことができ、これには、例えば錠剤または他の固体剤形１つあたり５ｍｇから、５０、１００、２００、または５００ｍｇが含まれる。
活性化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして投与してもよく、そのプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用されるのに適し、合理的なリスク／利益比に見合い、それらの使用目的に有効である、本発明の活性化合物のプロドラッグ、ならびに、可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態である。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解によって、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において、十分な検討が行われている。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例としては、対象によってｉｎ ｖｉｖｏで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物に代謝されるプロドラッグが挙げられ、プロドラッグは、アルコールもしくはカルボン酸基のエステル（化合物中にそのような基が存在する場合）；アルコール基のアセタールもしくはケタール（化合物中にそのような基が存在する場合）；アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン（化合物中にそのような基が存在する場合）；またはカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン（化合物中にそのような基が存在する場合）であり、例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載されている。
本発明の一態様では、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの１日量を投与することによって、宿主を治療するための方法が提供され、１日量は１日１回または複数回の投薬において提供され得る。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩの用量は、約０．５ｍｇから約２００ｍｇの間である。一実施形態では、この用量は、少なくとも約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０、約１７５、または約２００ｍｇである。別の実施形態では、この用量は、約２００ｍｇから１２５０ｍｇの間である。一実施形態では、この用量は、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇまたはそれ超である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、さらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および／または血栓形成抑制剤と併用される。宿主に投与される投与量は、単独療法による治療中に投与される投与量と同程度とすることもでき、それより少なくてもよく、例えば、約０．５ｍｇから約１５０ｍｇの間である。一実施形態では、用量は、少なくとも約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇである。
一実施形態では、本明細書で別途記載しているさらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および／または血栓形成抑制剤と組み合わせた活性化合物の共投与の場合に、本発明による化合物の投与量は、共投与される第２の化合物、患者の状態、治療される疾患の重症度、および投与経路に応じて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（患者）から約５０ｍｇ／ｋｇ（患者）以上またはそれより相当多い範囲である。一実施形態では、さらなる抗腫瘍剤、抗新生物剤、抗がん剤、免疫調節剤、免疫賦活剤、抗感染剤、抗血栓および／または血栓形成抑制剤は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。一実施形態では、経口投薬について、適切な１日投与量は、例えば、約０．１〜４０００ｍｇの間であり、１日１回、１日２回または１日３回、連続的（毎日）または間欠的に（例えば、週３〜５日）経口投与される。
活性化合物の使用方法
４．抗がん剤を含む抗腫瘍剤
本発明の一態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または本明細書に記載の他の活性化合物は、腫瘍細胞内でＭｅｒチロシンキナーゼを阻害することによって、直接的な抗がん効果を有することが可能である。一実施形態では、治療されるがんは、ＭｅｒＴＫを過剰発現している。一実施形態では、ＭｅｒＴＫを過剰発現しているがんは、急性骨髄性白血病、Ｔ−細胞急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞急性リンパ性白血病、肺がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、神経鞘腫、マントル細胞リンパ腫、および横紋筋肉腫からなる群から選択される。代替的な実施形態では、がんは異所的にＭｅｒＴＫを発現している。一実施形態では、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、治療されるがんは、ＭｅｒＴＫの細胞外または膜貫通ドメインのアミノ酸配列に、Ｐ４０Ｓ（黒色腫）、Ｓ１５９Ｆ（肺）、Ｅ２０４Ｋ（尿路）Ｓ４２８Ｇ（胃）、Ｉ４３１Ｆ（肺）、Ａ４４６Ｇ（腎臓）、Ｎ４５４Ｓ（肝臓）、Ｗ４８５Ｓ／Ｃ（リンパ腫）、およびＶ４８６Ｉ（黒色腫）から選択される変異を有している。一実施形態では、治療されるがんは、ＭｅｒＴＫ細胞質ドメインのアミノ酸配列に、Ｌ５８６Ｆ（尿路）、Ｇ５９４Ｒ（乳）、Ｓ６２６Ｃ（尿路）、Ｐ６７２Ｓ（肺）、Ｌ６８８Ｍ（結腸）、Ａ７０８Ｓ（頭頸部）、Ｎ７１８Ｙ（肺）、Ｒ７２２ｓｔｏｐ（結腸）、Ｍ７９０Ｖ（肺）、Ｐ８０２Ｓ（黒色腫）、Ｖ８７３Ｉ（肝臓）、Ｓ９０５Ｆ（肺）、Ｋ９２３Ｒ（黒色腫）、Ｐ９５８Ｌ（腎臓）、Ｄ９８３Ｎ（肝臓）、およびＤ９９０Ｎ（結腸）から選択される変異を有する。一実施形態では、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は、１種または複数のさらなる化学療法剤と組み合わせてがん宿主に投与され、本明細書に記載の化合物または化学療法剤のいずれか単独による治療と比較して、相乗的な抗がん効果および宿主の生存延長がもたらされる。一実施形態では、化学療法剤と組み合わせた本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物の使用が、化学療法剤の標準治療投与量を増加させることなく、増加した抗腫瘍効果をもたらす。一実施形態では、化学療法薬と組み合わせた本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物の使用が、標準治療投与量よりも少ない投与量の化学療法剤を利用しながら、同等または増加した抗腫瘍効果をもたらす。
一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療するための方法であって、１種または複数のさらなる化学療法剤と組み合わせた有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を宿主に投与することを含む方法が提供される。本発明の一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、別のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤である。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ−４５４７である。一実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。本発明のいくつかの実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、さらなるチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて有効量の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供され、ここで、Ｍｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択され、さらなるチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブおよびクリゾチニブからなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は、黒色腫を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物の投与は、化学療法剤と組み合わされる。一実施形態では、化学療法剤は、抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）剤である。一実施形態では、化学療法剤は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、宿主は、Ｂ−ＲＡＦ変異を伴う黒色腫を有していない。一実施形態では、宿主は、Ｂ−ＲＡＦ変異を伴う黒色腫を有する。一実施形態では、宿主は、ＲＡＳ変異を伴う黒色腫を有する。一実施形態では、黒色腫は、ＭｅｒＴＫを過剰発現している。一実施形態では、黒色腫は転移している。一実施形態では、投与されるＭｅｒＴＫ阻害化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、ＡＬＬを有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、メトトレキサートと組み合わせた有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、投与されるＭｅｒＴＫ阻害化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに使用するために提供される。一実施形態では、ＡＭＬは、野生型ＦＬＴ３タンパク質を含む。一実施形態では、ＡＭＬ細胞の複製は、ＦＬＴ３発現に依存する。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含む。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異を含む。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を含む。一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤がＡＭＬに罹患している宿主に投与され、ＡＭＬは、アミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５でＦＬＴ３−ＴＫＤ内に変異を含む。一実施形態では、投与されるＭｅｒＴＫ阻害化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、腫瘍生存シグナル阻害量（例えば０．５から１５０ｍｇ／用量）の、本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩは、単独でまたは化学療法剤および／もしくは抗がん標的剤と組み合わせて宿主に投与される。代替的な実施形態では、腫瘍生存シグナル阻害量（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／用量、いくつかの実施形態では、少なくとも２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、もしくは５００ｍｇ／投与量またはそれ超）の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩは、単独でまたは化学療法剤および／もしくは抗がん標的剤と組み合わせて宿主に投与される。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩと化学療法剤は相乗的に作用する。一実施形態では、化学療法剤と組み合わせたＭｅｒ ＴＫＩの使用が、化学療法剤の標準治療投与量を増加させることなしに、増加した抗腫瘍効果をもたらす。
一実施形態では、化学療法薬と組み合わせた本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの使用は、標準治療投与量よりも少ない投与量の化学療法剤を利用しながら、同等または増加した抗腫瘍効果をもたらす。
本発明の一態様では、本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩは、がん宿主に、化学療法剤の投与または電離放射線への曝露の前、最中または後に投与することができる。一実施形態では、宿主は、有効量の化学療法剤または電離放射線を投与された後に、Ｍｅｒ ＴＫＩを投与される。
一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、免疫調節剤と組み合わせた有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１または抗ＰＤ−１リガンド、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、およびワクチン、例えば、がんワクチンからなる群から選択される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、がん宿主を治療するための方法であって、宿主に、ペムブロリズマブおよびイピリムマブからなる群から選択される免疫調節剤と組み合わせた有効量の、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供され、Ｍｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択され、がんは黒色腫である。
一実施形態では、本発明において有用なＭｅｒ ＴＫＩ（本発明の活性化合物を含む）は、二重ＭＥＲ／Ｔｙｒｏ３ ＴＫＩである。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、二重ＭＥＲ／Ａｘｌ ＴＫＩである。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、二重ＭＥＲ／ＦＬＴ−３ ＴＫＩである。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、ＭＥＲ特異的ＴＫＩである。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、Ｔｙｒｏ３特異的ＴＫＩである。
腫瘍。本明細書に記載の活性化合物および方法は、腫瘍の治療に有用である。本明細書で企図される通り、治療されるがんは、原発腫瘍または転移性腫瘍であり得る。一態様では、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍、例えば、とりわけ、黒色腫、肺がん（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、気管支原性肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳がん（腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌腫、漿膜腔乳癌を含む）；結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；肛門がん；膵がん（膵腺癌、島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺がん；前立腺腺癌；卵巣癌（卵巣上皮癌または、漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍および粘液性嚢胞腺癌を含む表層上皮性−間質性腫瘍、性索間質性腫瘍）；肝臓および胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む）；食道癌（食道腺癌および扁平上皮癌を含む）；口腔および口咽頭扁平上皮癌；唾液腺腺様嚢胞癌；膀胱がん；膀胱癌；子宮の癌腫（子宮内膜腺癌、眼の、子宮乳頭漿液性癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む）；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、および他の脳の腫瘍；腎臓がん（腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；頭頸部のがん（扁平上皮癌を含む）；胃のがん（胃がん、胃腺癌、消化管間質腫瘍）；精巣がん；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸がん；消化管、乳房、および他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、悪性黒色腫を含む皮膚がん、子宮頸がん、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、膵がん、脳がん、甲状腺がん、精巣がん、腎がん、膀胱がん、軟部組織がん、副腎がん、尿道がん、陰茎がん、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮癌を含む間葉性腫瘍；類上皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚細胞癌、退形成性神経膠腫；多形性膠芽腫、神経芽腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫、島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞肉腫、唾液腺がん、胸腺癌、および膣がんを治療するのに用いられる。
いくつかの実施形態では、膠芽腫を有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、テモゾロミドと組み合わせた有効量の本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供され、Ｍｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、乳がんを有する宿主を治療するための方法であって、宿主に、トラスツズマブと組み合わせた有効量の本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む方法が提供され、Ｍｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択される。
一実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。一実施形態では、がんは黒色腫である。一実施形態では、がんは乳がんである。一実施形態では、がんは膠芽腫である。一実施形態では、がんは骨がんである。一実施形態では、がんは脳がんである。一実施形態では、がんは結腸がんである。一実施形態では、がんは直腸がんである。一実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。一実施形態では、がんは、食道がんである。一実施形態では、がんは、消化管がんである。一実施形態では、がんは、腎臓がんである。一実施形態では、がんは、肝臓がんである。一実施形態では、がんは、肺がんである。一実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫である。一実施形態では、がんは、卵巣がんである。一実施形態では、がんは、膵がんである。一実施形態では、がんは、下垂体がんである。一実施形態では、がんは、前立腺がんである。一実施形態では、がんは、骨格筋がんである。一実施形態では、がんは、皮膚がんである。一実施形態では、がんは、胃がんである。一実施形態では、がんは、甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、神経内分泌がんである。一実施形態では、がんは、胃食道がんである。一実施形態では、がんは、腎細胞がんである。一実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんを有する宿主を治療するのに使用されるＭｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、リンパ腫またはリンパ球もしくは骨髄球増殖障害もしくは異常に罹患している宿主を治療するのに有用である。例えば、本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫に罹患している対象に投与することができる。例えば、対象は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻型Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；Ｔ細胞白血病；進展した（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などであるが、これらに限定されない非ホジキンリンパ腫に罹患した対象であり得る。
あるいは、対象は、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬなどであるが、これらに限定されないホジキンリンパ腫に罹患した対象であり得る。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、特定のＴ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞系のリンパ腫、増殖障害、または異常に罹患している宿主を治療するのに有用であり得る。例えば、対象は、特定のＴ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫および非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、または皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、皮膚原発性未分化大細胞リンパ腫、皮膚原発性ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；皮膚原発性進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；皮膚原発性ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；皮膚原発性小／中ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器または骨髄移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染症を伴う）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に罹患した対象であり得る。
あるいは、対象は、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性浸出液リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；ヘアリー細胞白血病；脾臓リンパ腫／白血病、分類不能；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；ヘアリー細胞白血病サブタイプ；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；皮膚原発濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ；老人のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；皮膚原発ＤＬＢＣＬ、下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間型特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫；混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫；またはリンパ球減少型古典的ホジキンリンパ腫などであるが、これらに限定されない特定のＢ細胞リンパ腫または増殖障害に罹患した対象であり得る。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、白血病に罹患している対象に用いることができる。例えば、対象は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；Ｔ細胞前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病；大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）などであるが、これらに限定されないリンパ球性または骨髄性由来の急性または慢性白血病に罹患した対象であり得る。一実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３サブタイプ［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４もしくは好酸球増多症を伴うＭ４サブタイプ［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）に罹患している。
急性骨髄性白血病。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患している宿主を治療するのに用いることができる。一実施形態では、ＡＭＬは、野生型ＦＬＴ３タンパク質を含む。一実施形態では、ＡＭＬ細胞の複製は、ＦＬＴ３発現に依存する。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含む。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異を含む。一実施形態では、ＡＭＬは、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を含む。
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、当技術分野において周知である。ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異もまた、当技術分野において周知である。一実施形態では、ＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに罹患している宿主に投与され、ここでＡＭＬは、アミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５でＦＬＴ３−ＴＫＤ内に変異を含む。一実施形態では、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異は、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｎ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ａ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｅ、Ｉ８３６Ｆ、Ｉ８３６Ｌ、Ｉ８３６Ｖ、Ｉ８３６Ｄ、Ｉ８３６Ｈ、Ｉ８３６Ｍ、およびＦ６９１Ｌから選択される。一実施形態では、宿主は、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｄ８３５Ｙを有している。一実施形態では、宿主は、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｆ６９１Ｌを有している。
一実施形態では、宿主は、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；最未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３サブタイプ［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４もしくは好酸球増多症を伴うＭ４サブタイプ［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核球性白血病（Ｍ７）に罹患している。一実施形態では、宿主は、再発したか、以前の治療に抵抗性となったＡＭＬに罹患している。一実施形態では、宿主は、以前にＦＬＴ３阻害剤または他の化学療法剤で治療されたことがある。
一実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を有するＡＭＬに対して有効であり、ここで、他のＦＬＴ３阻害剤、例えば、ＡＣ２２０に対する耐性が確立されている。
一実施形態では、宿主は、ＦＬＴ３変異を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有し、この変異が、本明細書に記載のＦＬＴ３阻害剤以外のＦＬＴ３阻害剤への耐性を与えている。一実施形態では、宿主は、ＦＬＴ３変異を含むＡＭＬを有し、この変異が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、またはレスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンヅチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ミドスタウリン、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、クレノラニブ、ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、もしくはＫＷ−２４４９（協和発酵キリン）から選択される他のＦＬＴ３阻害剤、またはこれらの組合せへの耐性を与えている。
化学療法剤。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、化学療法剤と組み合わせて、または交替で使用される。そのような薬剤にはタモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０阻害剤、またはこれらの組合せ）が含まれ得るが、これらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシンおよびそのアナログ、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。Ｐ１３キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５０３、ＴＧＲ １２０２（ＲＰ５２６４）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、ピクチリシブ、ブパルリシブ、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、パロミド５２９（Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９）、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＲＰ６５３０、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＧＤＣ−０９７３（ＸＬ５１８）、およびＰＤ０３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、ＲｅｏｌｙｓｉｎおよびｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、およびＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤には、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、およびラディシコールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、化学療法剤は、抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ラムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＭＰ−２４４、およびＭＥＤＩ４７３６である。一実施形態では、化学療法剤は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはソラフェニブである。一実施形態では、化学療法剤は、ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ＡＺＤ４５４７、ドビチニブ、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、およびポナチニブであるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、クリゾチニブと組み合わせて使用される。
ある特定の態様では、さらなる治療剤は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、さらなる治療剤、または免疫抑制剤である。
適切な化学療法剤には、放射性分子、細胞の生存性に有害である任意の作用物質を含む、細胞毒素または細胞毒性剤とも称される毒素、化学療法化合物を含む薬剤、およびリポソームまたは他のベシクルが含まれるが、これらに限定されない。一般的な抗がん医薬剤には、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））またはリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシンもしくはＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））またはドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ＡＲＡ−Ｃ、もしくはＣｙｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））またはＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼもしくはＯｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰもしくはＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、およびポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が含まれる。さらなる適切な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、ｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ Ｌｉｖｅ（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン、（以前のアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストロゲンエステル、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣｌ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オリゴマイシンＡ、オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリマイシン、カルムスチンインプラント入りポリフェプロサン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、オリゴマイシンＡと組み合わせて使用される。
本明細書に開示した化合物と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤には、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリバーセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンジチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、タルマピモド（ｔａｌｍａｐｉｍｏｄ）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリフォシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチンＡＢＴ−８８８、テモゾロミド、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ＦＴＳ、ＡＺＤ６２４４、ＢＥＺ２３５、およびセレコキシブが含まれ得る。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、ゲフィチニブと組み合わせて使用される。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬ治療のための化学療法剤と組み合わせて使用される。そのような薬剤には、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）；ダウノルビシン、イダルビシンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリン系薬；クラドリビン、フルダラビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）、アドリアマイシン、三酸化ヒ素、セルビジン、クラフェン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびトポテカンが含まれ得るが、これらに限定されない。ＡＭＬを治療するのに使用することができる他の化学療法薬のいくつかとして、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、コルチコステロイド薬、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））など、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、シタラビンと組み合わせて使用される。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに罹患している宿主を治療するためのさらなるＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用される。本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用するためのさらなるＦＬＴ３阻害剤には、レスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンヅチニブ、ミドスタウリン、クレノラニブ、ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（Ｅｎｔｒｅｍｅｄ）、アムバチニブ、またはＫＷ−２４４９（協和発酵キリン）が含まれる。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤と組み合わせて使用される。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ、ＦｕｓＯｎ−Ｈ２、およびｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）と組み合わせて使用される。本発明において使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は周知である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＥＺＳ−１３６、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＲＰ６５０３、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、デュベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸二塩酸塩）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モノヒドロキシプロパン−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ）、ＡＳ ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、およびＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−ｌ，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，ｌｌ−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］酢酸塩（ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）としても知られる））、および式：
Figure 2017513942
 を有するＷＯ２０１４／０７１１０９に記載の構造体
が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ５経路調節剤と組み合わせて使用される。ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）−シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）経路を調節する化合物には、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、ＳＢ１５１８、ＣＹＴ３８７、ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣ４２４、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、およびＴＧ１０１３４８が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載のＦＬＴ３または二重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリフォシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、およびミルテフォシンを含むがこれらに限定されないＡＫＴ阻害剤と組み合わせて使用される。
併用免疫調節剤。罹患細胞に直接的効果を与えるための投与量において使用される本明細書に記載の活性化合物は、固形腫瘍に対する相加的または相乗的な有効性のために、１種または複数の免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、腫瘍関連マクロファージＭｅｒＴＫ阻害量のＭｅｒ ＴＫＩが、免疫調節剤と組み合わせて、または交替で使用される。別の実施形態では、宿主腫瘍生存シグナルを阻害する、抗ウイルスまたは抗細菌量のＭｅｒ ＴＫＩが、免疫調節剤と組み合わせて、または交替で使用される。
免疫調節薬は、宿主の免疫系を誘発、増強または抑制することによって、疾患を治療する小分子または生物学的製剤である。本出願において、宿主の免疫系を誘発または増強する１種または複数の免疫調節薬が選択される。いくつかの免疫調節薬は、宿主の免疫系を増幅させ、他のものは、腫瘍細胞をより良好に攻撃するように、宿主の免疫系を訓練するのに役立つ。他の免疫調節薬は、がんが成長するのを助けるタンパク質を標的化する。
免疫療法の一般的な３つの区分は、抗体、がんワクチン、および非特異的免疫療法である。抗体は、典型的にはモノクローナル抗体として投与されるが、それは必要ではない。「未処理モノクローナル抗体」は、腫瘍細胞上の抗原に結合することによって機能する。いくつかの抗体は、生体の免疫系にとって腫瘍細胞を破壊するためのマーカーとして作用し得る。他のものは、腫瘍細胞にとってのシグナル伝達作用物質を遮断する。抗体は、一般的に、腫瘍成長を直接的または間接的に促進する任意のシグナル伝達または代謝作用物質に結合させるのに使用することができる。例は、ＣＤ５２抗原に結合するアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、およびＨＥＲ２タンパク質に結合するトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）である。
別の実施形態では、その送達または有効性を高める別の部分にコンジュゲートされた抗体を使用することができる。例えば、抗体は、細胞毒性薬または放射性標識に連結することができる。コンジュゲート抗体は、「タグ化、標識または付加」抗体と称されることもある。放射性標識抗体には放射性小粒子が結合している。例は、リンパ腫を治療するのに使用されるＣＤ２０に対する抗体である、Ｚｅｖａｌｉｎである。化学標識抗体は、細胞毒性剤が結合した抗体である。例は、ＣＤ３０を標的化するＡｄｃｅｔｒｉｓ、およびＨＥＲ２を標的化するＫａｄｃｙｌａである。Ｏｎｔａｋは、抗体ではないものの、ジフテリア毒素に結合したインターロイキン−２であるという点で同様である。
本発明において使用することができる免疫療法の別の区分は、がんワクチンである。ほとんどのがんワクチンは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の部分または純粋な抗原から調製される。ワクチンは、免疫反応を増幅させるのに役立つアジュバントと共に使用することができる。一例は、ＵＳ ＦＤＡにより承認された最初のがんワクチンである、Ｐｒｏｖｅｎｇｅである。ワクチンは、例えば、樹状細胞ワクチンまたはベクターベースのワクチンとすることができる。
非特異的腫瘍免疫療法およびアジュバントは、腫瘍細胞を攻撃する際により良好に働くように免疫系を刺激する化合物を含む。そのような免疫療法は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン（主にαであるが、βまたはγでもあり得る）を含む。具体的な薬剤には、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＣＴＬＡ−４を標的化する薬物（イピリムマブであるＹｅｒｖｏｙなど）およびＰＤ−１またはＰＤＬ−１を標的化する薬物（例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）、ＡＭＰ−２４４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＧＳＫ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＢＭＳ）、ＭＥＤＩ４７３６（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）が含まれる。
免疫系を増幅させる他の薬物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルメット−ゲラン桿菌およびイミキモドである。ＭｅｒＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができるさらなる治療剤には、二重特異性抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法および腫瘍浸潤リンパ球が含まれる。
本発明の一態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも１種の免疫抑制剤と併用することができる。免疫抑制剤は、好ましくは、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）−７、ビオリムス−９、ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）、例えば、リダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えば、フィンゴリモドまたはそのアナログ、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾルビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅｘによりＥｎｂｒｅｌ（登録商標）として販売されている）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、コデインリン酸塩、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラクおよびインドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される。
５．免疫調節および免疫賦活剤
本明細書に記載の化合物は、ＭｅｒＴＫにより誘発された創傷治癒サイトカイン（ＩＬ−１０およびＧＡＳ６）などの炎症促進性サイトカインの抑制を元に戻し、急性炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２およびＩＬ−６）の発現を増強させる免疫調節剤として使用することができることもまた発見された。このようにして、ピロロピリミジン化合物は、罹患組織領域の宿主微小環境を「再標準化」または「リプログラミング」して、罹患細胞を攻撃することができる。この免疫賦活活性は、腫瘍、がんまたは他の新生物を有する宿主の治療に、あるいは、感染症、例えば、ウイルスまたは細菌感染症を有する宿主の治療に治療上使用することができる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグの免疫賦活活性を利用して、これらをＭＥＲＴＫ−陰性（−／−）腫瘍またはがんの治療に使用することができる。一実施形態では、がんは、ＭＥＲＴＫ−陰性（−／−）乳がんである。
したがって、本発明の一部として、本明細書に開示した化合物の１種または複数を、その免疫賦活効果のために、化学療法化合物や放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を高めるための手段として、補助的療法として使用することができる。
本発明の別の態様では、本明細書に開示した化合物の１種または複数を、その免疫賦活効果のために、抗ウイルスまたは抗細菌標準治療法の有効性を高めるための手段として、補助的療法として使用することができる。
例えば、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または別の化合物は、宿主の腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害して、腫瘍免疫を抑制するために、免疫調節有効量で宿主に投与される。一実施形態では、生得抗腫瘍免疫を刺激するための免疫調節剤として投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量は、直接的抗がん剤として宿主に投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量よりも少ない。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、免疫調節効果を示すが、直接的な細胞毒性効果は示さない投与量で投与される。
一実施形態では、がんは、ＭＥＲＴＫ−陰性（−／−）がんである。一実施形態では、投与されるＭｅｒＴＫ阻害化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、化学療法剤の投与が、抗原性腫瘍タンパク質を露出させる腫瘍細胞のアポトーシスをもたらすことが考えられる。宿主の生得免疫系はこうして、化学療法または電離放射線後の腫瘍細胞からの抗原性アポトーシス成分を認識するように刺激され、免疫応答を開始する。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩの投与の前、これと共にまたはこれに続いて、通常の標準治療化学療法プロトコールを用いて、化学療法剤または電離放射線の投与が行われる。別の実施形態では、化学療法薬の標準治療プロトコールは、Ｍｅｒ ＴＫＩの補助的または相乗的活性によって、宿主に引き起こされる毒性がより少なくなるように変更される。
一実施形態では、腫瘍自体の生存シグナルを阻害することなしに、腫瘍関連マクロファージにおけるＴＫシグナル伝達を阻害するために、有効量のＭｅｒ ＴＫＩを投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供される。このようにして、Ｍｅｒ ＴＫＩは、通常の腫瘍化学療法剤中のマクロファージの腫瘍形成に対する寛容を阻害することによって、腫瘍に対する免疫応答を強化するのに使用することができる。免疫調節投与量のＭｅｒ ＴＫＩは、化学療法治療の前、これと共にまたはこれの後に与えることができ、化学療法治療と同時にまたは間欠的に使用することができる。一実施形態では、周囲の腫瘍微小環境における免疫応答の有効性が増加することによって、必要とされる化学療法治療はその化学療法剤について定義された通常の標準治療よりも少ない。一実施形態では、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの用量（例えば０．５から１５０ｍｇ／用量）が、一種の補助的療法として化学療法剤と共に与えられる。
本発明の一態様では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害して、腫瘍免疫を抑制するために、免疫調節剤としてがんを有する宿主に投与される。一実施形態では、生得抗腫瘍免疫を刺激するための免疫調節剤として投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量は、直接的抗がん剤として宿主に投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量よりも少ない。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、がんに対する免疫調節効果は示すが、直接的細胞毒性効果は示さない投与量で投与される。
一実施形態では、本発明の活性化合物の免疫調節効果に関連する用量は、直接的生存シグナル阻害性抗腫瘍もしくは細胞毒性効果、または直接的抗ウイルスもしくは抗細菌効果に関連する用量の約２分の１、約３分の１、約４分の１、約５分の１、約６分の１、約７分の１、約８分の１、約９分の１、約１０分の１またはそれ未満である。一実施形態では、宿主において免疫調節効果を誘発するのに使用される用量は、約０．５ｍｇから約１５０ｍｇの間である。一実施形態では、この用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇである。
６．抗感染剤
有効量の本明細書で提示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに記載のピリミジニル化合物を、生得免疫系を刺激するために、免疫調節剤として投与することができることが発見された。この免疫賦活活性は、感染症を有する宿主を治療するのに治療上用いることができる。一実施形態では、感染症はウイルス感染症である。一実施形態では、感染症は細菌感染症である。代替的な実施形態では、有効量の本明細書で提示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに記載のピリミジニル化合物は、ウイルスが、ＭｅｒＴＫと複合体化してウイルス侵入を達成するビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有するか、感染の過程または維持において他の方法でＭｅｒＴＫにより助長される任意のウイルス関連感染症を有する宿主を治療するのに使用することができる。
ウイルス感染症。ウイルスは、エンベロープウイルスまたはノンエンベロープウイルスであり得る。一実施形態では、宿主は、例えば、フラビウイルス属（黄熱、ウエストナイルおよびデングウイルスなど）、へパシウイルス属（Ｃ型肝炎ウイルス、「ＨＣＶ」）、ペギウイルス属（Ｐｅｇｉｖｉｒｕｓ）およびペスチウイルス属（牛ウイルス性下痢ウイルス）を含むフラビウイルス科ウイルス；エボラウイルスを含むフィロウイルス科ウイルス；チクングニアウイルスを含むトガウイルス科ウイルス；ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）およびＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）ウイルスなどのコロナウイルス；オルトミクソウイルス科ウイルス、例えばインフルエンザウイルス；パラミクソウイルス科ウイルス、例えばＲＳウイルス（ＲＳＶ）、麻疹ウイルスおよびムンプスウイルス；ならびにラゴウイルス属、ベシウイルス属、およびサポウイルス属およびノロウイルス属（ノーウォーク様ウイルス）を含むカリシウイルス科ウイルス、ならびにレンチウイルス、例えば、ＨＩＶから選択されるウイルスに感染しているか、感染する恐れがある。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、併用療法のために、別の抗ウイルス剤と組み合わせて、または交替で投与される。一実施形態では、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
より広範には、治療される宿主は、ボルナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ニャミウイルス科（Ｎｙａｍｉｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、およびトガウイルス科のウイルスを含むがこれらに限定されないエンベロープウイルスに感染している宿主であり得る。ブニヤウイルス科のウイルスの例としては、ラクロスウイルスおよびハンターンウイルスなどのブニヤウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。コロナウイルス科のウイルスの例としては、ＳＡＲＳウイルスまたはトロウイルスなどのコロナウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。フィロウイルス科のウイルスの例としては、エボラおよびマールブルグウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。フラビウイルス科のウイルスの例としては、デングウイルス；ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルスおよび黄熱ウイルスを含む脳炎ウイルスならびにＣ型肝炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ヘパドナウイルス科のウイルスの例としては、Ｂ型肝炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ヘルペスウイルス科のウイルスの例としては、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、仮性狂犬病ウイルス、ならびに水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。オルトミクソウイルス科のウイルスの例としては、インフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パラミクソウイルス科のウイルスの例としては、麻疹ウイルス、メタニューモウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、およびセンダイウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ポックスウイルス科のウイルスの例としては、天然痘、サル痘、および伝染性軟属腫ウイルスなどのポックスウイルス、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ならびにタナポックス（Ｔａｎａｐｏｘ）およびヤバポックス（Ｙａｂａｐｏｘ）ウイルスなどのヤタポックスウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルス科のウイルスの例としては、ＣＴＦＶなどのコルチウイルス、ならびにバンナウイルス、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２などのヒト免疫不全ウイルス、マウス白血病ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型および２型、ならびにＸＭＲＶが挙げられるが、これらに限定されない。ラブドウイルス科のウイルスの例としては、水疱性口内炎および狂犬病ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。トガウイルス科のウイルスの例としては、風疹ウイルスまたは、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、オニョンニョンウイルス（Ｏ’ｎｙｏｎｇ’ｎｙｏｎｇ ｖｉｒｕｓ）、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスもしくは西部ウマ脳炎ウイルスなどのアルファウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、宿主はチクングニアウイルスに感染している。一実施形態では、宿主はエボラウイルスに感染している。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、ブリンシドフォビル（ＣＭＸ００１）と組み合わせて使用される。
別の特定の実施形態では、宿主は、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ビルナウイルス科、カリシウイルス科、イリドウイルス科、オフィオウイルス科（Ｏｐｈｉｏｖｉｒｉｄａｅ）パルボウイルス科、パピローマウイルス科、パポーバウイルス科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科、およびレオウイルス科のウイルスなどであるが、これらに限定されないノンエンベロープウイルスに感染している。アデノウイルス科のウイルスの例としては、アデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。アレナウイルス科のウイルスの例としては、グアナリト、ＬＣＭＶ、ラッサ、フニン、およびマチュポウイルスなどの出血熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。イリドウイルス科のウイルスの例としては、アフリカブタコレラウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パピローマウイルス科のウイルスの例としては、パピローマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パポーバウイルス科のウイルスの例としては、ＢＫウイルスおよびＪＣウイルスなどのポリオーマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。パルボウイルス科のウイルスの例としては、ヒトボカウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのパルボウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ピコルナウイルス科のウイルスの例としては、アフトウイルス、カルジオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、腸管系ウイルス、エンテロウイルス、口蹄疫ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ヘパトウイルス、ポリオウイルス、およびライノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。レオウイルス科のウイルスの例としては、オルビウイルス、レオウイルスおよびロタウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、宿主は、アストロウイルス；ノロウイルス属およびノーウォークウイルスを含むがこれらに限定されないカリシウイルス、ならびにＥ型肝炎ウイルスを含むがこれらに限定されないヘペウイルスなどのウイルスに感染している。
上述のように、本明細書に記載の化合物は、別の抗ウイルスまたは抗感染化合物と組み合わせてウイルス感染症に罹患している宿主に投与することができる。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス化合物には、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビトール、アタザナビル、バラビル（ｂａｌａｖｉｒ）、ボセプレビル、ボセプレビレルテット（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒｅｒｔｅｔ）、シドフォビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンズ、エムトリシタビン、エピビル、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサムプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リルピビリン、リマンタジン、ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ）、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル（ｔｒｉｚｉｖｉｒ）、トロマンタジン、トラポルベッド（ｔｒａｐｏｒｖｅｄ）、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、宿主は、ヒト免疫不全ウイルスに感染しており、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）などの抗ＨＩＶ配合剤、またはエムトリシタビンを含む他の薬物と組み合わせて本明細書に記載の化合物を投与される。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスを有する患者は、本明細書に記載の化合物と組み合わせたアタザナビル、リトナビル、またはＴｒｕｖａｄａ（登録商標）で治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している患者は、ドルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスは、ドルテグラビル、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している宿主は、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。別の実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスに感染している宿主は、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）および本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。ＨＩＶに感染した宿主を、ウイルスの変異パターンに応じて、多数の薬物組合せで治療することができることは、当業者には理解されよう。患者は、本明細書に記載の化合物と組み合わせた適切な薬物組合せで治療することができる。
一実施形態では、宿主は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて抗Ｃ型肝炎薬で治療される。例えば、患者は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、Ｈａｒｖｏｎｉ（登録商標）、リバビリン、および／またはペグ化インターフェロンならびに本明細書に記載の化合物の組合せで治療することができる。一実施形態では、ペグ化インターフェロンは、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）である。別の実施形態では、ペグ化インターフェロンは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Ｈａｒｖｏｎｉ（登録商標）、リバビリンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Ｏｌｙｓｉｏ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組合せで治療される。一実施形態では、ペグ化インターフェロンは、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）である。別の実施形態では、ペグ化インターフェロンは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。一実施形態では、宿主は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＡＢＴ−２６７、ＡＢＴ−３３３およびＡＢＴ−４５０／リトナビルの組合せで治療される。一実施形態では、宿主は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＭＫ−５１７２およびＭＫ−８７４２の組合せで治療される。
一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組合せで１２週間治療される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）および本明細書に記載の化合物で１２週間治療され、続いて、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型２型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型３型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型３型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型４型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型４型に感染している宿主は、Ｏｌｙｓｉｏ（商標）、および本明細書に記載の化合物の組合せで１２週間治療され、続いて、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物で２４〜２８週間治療される。
一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型５型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型５型に感染している宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で４８週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型６型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型６型に感染している宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物で４８週間治療される。
一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、Ｏｌｙｓｉｏ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型２型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型３型に感染している宿主は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型４型に感染している患者は、Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）、リバビリン、および本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。
一実施形態では、パピローマウイルスに感染している宿主は、イミキモドおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、パピローマウイルスに感染している宿主は、凍結療法および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、パピローマウイルスは宿主から外科的に取り除かれ、宿主は、本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、宿主は、手術前、手術中、および手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。一実施形態では、患者は手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。
一実施形態では、単純ヘルペスウイルス２型に感染している宿主は、Ｆａｍｖｉｒ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス１型に感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルス２型に感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス１型に感染している宿主は、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、単純ヘルペスウイルス２型に感染している宿主は、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス１型に感染している宿主は、アシクロビルによる治療に先立って、本明細書に記載の化合物を７日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス２型に感染している宿主は、アシクロビルによる治療に先立って本明細書に記載の化合物を７日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス１型に感染している宿主は、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）による治療に先立って本明細書に記載の化合物を７日間投与される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルス２型に感染している宿主は、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）による治療に先立って、本明細書に記載の化合物を７日間投与される。
一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、ＶＺＶに感染している宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、ＶＺＶに感染している宿主は、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、ＶＺＶに感染している宿主は、ファムシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルス、ＶＺＶに感染している宿主は、ホスカルネットおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染している宿主は、Ｚｏｓｔａｖａｘ（登録商標）によるワクチン接種の前に本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染している宿主は、Ｚｏｓｔａｖａｘ（登録商標）によるワクチン接種の前および後に本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）および本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、宿主は、インフルエンザウイルスに感染しており、アマンタジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、インフルエンザウイルスに感染している宿主は、リマンタジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、バルガンシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、ガンシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、ホスカルネットおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、サイトメガロウイルスに感染している宿主は、シドフォビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している宿主は、ラミブジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している宿主は、アデホビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
一実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している宿主は、テノホビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している宿主は、テルビブジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。
細菌感染症。本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または他の活性化合物は、細菌感染症に感染している宿主を治療するために有効量で使用される。一実施形態では、治療される細菌は、例えば、グラム陰性桿菌（ＧＮＢ）、とりわけ大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、グラム陽性球菌（ＧＰＣ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、または肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）である。一実施形態では、細菌感染症は、例えば、大腸菌、サルモネラ属菌、および他の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）細菌、シュードモナス属菌、モラクセラ属菌、ヘリコバクター属菌、ステノトロホモナス属菌（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ属菌、酢酸菌、レジオネラ属菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、またはアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）を含むがこれらに限定されないグラム陰性菌によって引き起こされ得る。一実施形態では、細菌感染症は、例えば、バチルス属、リステリア属、スタフィロコッカス属、エンテロコッカス属、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、ロイコノストック属、ペディオコッカス属、ストレプトコッカス属、アセトバクテリウム属（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘリオバクテリウム属（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘリオスピリルム属（Ｈｅｌｉｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、メガスフェラ属（Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ）、ペクチネータス属（Ｐｅｃｔｉｎａｔｕｓ）、セレノモナス属、ザイモフィラス属（Ｚｙｍｏｐｈｉｌｕｓ）、スポロミュサ属（Ｓｐｏｒｏｍｕｓａ）、マイコプラズマ属、スピロプラズマ属（Ｓｐｉｒｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、またはエリシペロトリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）のグラム陽性種によって引き起こされ得る。
一実施形態では、細菌感染症は肝不全に関連している。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗生物質または別の抗細菌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、細菌感染症は肝不全に関連している。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗生物質または別の抗細菌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
一実施形態では、患者は、慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）に罹患している。一実施形態では、患者は、急性肝不全に罹患している。一実施形態では、患者は、慢性肝不全に罹患している。一実施形態では、肝不全は、アルコール性肝疾患、慢性Ｃ型ウイルス性肝炎、慢性Ｂ型ウイルス性肝炎、慢性胆管閉塞、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、薬物および毒素への曝露、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、アルファアンチトリプシン欠損症、肥満または住血吸虫症から選択される疾患または状態により引き起こされる。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、細菌感染症の予防または治療のために、抗生物質と組み合わせて投与される。抗生物質の例としては、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）またはトリメトプリム／スルファメトキサゾール（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
７．抗血小板剤
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする宿主における血栓（ｂｌｏｔ ｃｌｏｔ）（血栓（ｔｈｒｏｍｂｕｓ））形成の治療において使用される。一実施形態では、宿主は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患に罹患している。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、凝固能の低減が望ましい任意の医学的または外科的手順の前に宿主に投与される。一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、別の抗血栓または血栓形成抑制剤と組み合わせて投与される。
一実施形態では、それを必要とする対象において血栓（血栓）形成を治療するのに使用するための本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または別の化合物が提供され、上記使用は、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態では、それを必要とする対象において血栓（血栓）形成を治療するのに使用するための化合物は、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択され、これにはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログまたはプロドラッグが含まれる。
一実施形態では、血栓形成の治療は、例えば、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患を有する対象におけるものであるか、この治療は、凝固能の低減が望ましい任意の医学的または外科的手順の前に行われる。冠動脈疾患には、例えば、冠動脈硬化、すなわち、冠血管の部分または完全閉塞から起こる任意の冠動脈機能障害（病理学的状態）が含まれる。この用語には、安定および不安定狭心症（それぞれ、ＳＡＰおよびＵＡＰ）、左心室機能障害ＬＶＤ、（うっ血性）心不全ＣＨＦ、心筋壊死を含む広範囲の多様な急性および慢性の病理学的状態も含まれる。末梢血管疾患には、例えば、閉塞性または機能性末梢動脈疾患（ＰＡＤ）が含まれる。閉塞性ＰＡＤの例としては、急性であり得る末梢動脈閉塞、およびバージャー病（閉塞性血栓性血管炎）が挙げられる。機能性ＰＡＤの例としては、レイノー病、レイノー現象、および肢端チアノーゼが挙げられる。脳血管疾患には、例えば、血管の病理学的過程から生じる脳の任意の異常が含まれる。一実施形態では、脳血管疾患は、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、または脳虚血もしくは虚血性脳卒中後の血流の再導入から生じる虚血再灌流傷害から選択される。非限定的な一実施形態では、医学的または外科的手順は肺静脈切除である。
一実施形態では、血栓形成の治療は、例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、腎障害、経皮経管的冠動脈形成、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、敗血症、内毒素血症（すなわち、血中に内毒素が存在すること）、肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む病理または治療に由来して、血管中に血栓を有する宿主におけるものである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、人工臓器、シャントおよび人工器官（例えば、患者の体内に埋め込まれる人工心臓弁）の表面に血栓を有する宿主に、また冠動脈内ステントを受けた患者において投与される。一実施形態では、宿主は、いくつかの病理学的条件（例えば、ＶＷＦ切断プロテアーゼ、ＡＤＡＭＴ１３の遺伝子変異、これは、血小板へのＶＷＦの自発的な結合を引き起こすことで、血管中の微小血栓の形成をもたらし、血栓性血小板減少性紫斑病および他の微小血管障害につながり得る）から起こる血栓の形成によって、有効量の本明細書に記載の化合物を投与される。微小血管障害は、ごく細い血管（毛細血管）の壁が、非常に肥厚し脆弱となることで、出血し、タンパク質を漏出させ、血流を遅くする、血管の疾患である。一実施形態では、治療は、溶血性尿毒症症候群を有する患者におけるものである。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、さらなる抗血小板剤と組み合わせて投与される。抗血小板剤の例としては、アスピリン、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）、Ａｇｇｒｅｎｏｘ、Ａｇｒｙｌｉｎ、トリフルサール（Ｄｉｓｇｒｅｎ）、Ｆｌｏｌａｎ、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）、ジピリダモール（Ｐｒｅｓａｎｔｉｎｅ）、シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ）、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、およびテルトロバン（Ｔｅｒｕｔｒｏｂａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される化合物は、さらなる抗血小板剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、Ｍｅｒ ＴＫＩとさらなる抗血小板剤は相乗的に作用する。一実施形態では、さらなる抗血小板剤と組み合わせたＭｅｒ ＴＫＩの使用は、標準治療投与量を増加させることなしに、増加した抗血栓または血栓形成抑制効果をもたらす。
一実施形態では、さらなる抗血小板剤は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤である。ＡＤＰ受容体阻害剤の例としては、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）、チカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、Ｎ６−メチル−２’−デオキシアデノシン−３’，５’−ビスホスフェート（ＭＲＳ２１７９；Ｐ２Ｙ１阻害剤）、および２−メチルチオアデノシン５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩（２−Ｍｅ−ＳＡＭＰ；Ｐ２Ｙ１２阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、複数の抗血小板剤と組み合わせて投与される。非限定的な一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、Ｎ６−メチル−２’−デオキシアデノシン−３’，５’−ビスホスフェートおよび２−メチルチオアデノシン５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本明細書に開示した活性化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗凝固剤はヘパリン組成物である。一実施形態では、ヘパリン組成物は低分子量ヘパリン組成物である。低分子量ヘパリン組成物は、当業者に周知であり、チンザパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、パマパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、およびフラキシパリンを含むがこれらに限定されない。さらなる抗凝固剤の例としては、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｈｅｐ−Ｌｏｃｋ、Ｌｏｖｅｎｏｘ、およびＭｉｒａｄｏｎが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。
８．ナノ粒子組成物またはキャリア
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば、送達の便利性および／または徐放性送達のために、ナノ粒子に組み入れられる。ナノスケールにおける物質の使用は、溶解度、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特性、および免疫原性などの基本的な物性を調整する能力を与える。過去二十年間、多数のナノ粒子ベースの治療および診断剤が、がん、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、および感染症の治療のために開発されてきた。これらのナノスケール剤は、より有効なおよび／またはより便利な投与経路を提供し、治療毒性を下げ、製品寿命を延長し、最終的には医療費を削減することができる。治療薬送達システムとして、ナノ粒子は標的化送達および制御放出を可能にする。
さらに、ナノ粒子ベースの薬物送達は、持続した速度で薬物を放出させることで投与頻度を少なくするため、標的化した様式で薬物を送達して、全身性副作用を最小化するため、または併用療法のために２種以上の薬物を同時に送達して、相乗的な効果を生み出し、薬物耐性を抑えるために用いることができる。現在までに、いくつかのナノテクノロジーに基づいた、治療のための製品が臨床用途に承認されてきた。これらの製品のうち、リポソーム薬およびポリマーベースのコンジュゲートが製品の８０％超を占める。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ら、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ． ａｎｄ Ｔｈｅｒ．，８３（５）：７６１〜７６９、２００８を参照されたい。
最適な固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）は、結晶性アルファ形態の脂質の画分を作製し、保存し得るとき、制御された様式で製造することができる。こうすることによって、ＳＬＮキャリアは、脂質がアルファ形態からベータ形態に変換し、結果的に薬物放出を制御するときに固有のトリガー機構を有する。薬物放出プロファイルは、脂質マトリックスの組成、界面活性剤濃度および製造パラメータによって調整することができる。Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．ら、Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ （ＳＬＮ） ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ − ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ、Ｅｕｒ． Ｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，５０：１６１〜１７７、２０００を参照されたい。Ｃｏｎｓｉｅｎらは、最近、脂質ナノ粒子を形成する新規なアミノ脂質を有する脂質ナノ粒子および生物活性化合物、例えば、核酸の細胞内送達のためのそれらの使用を開示した。Ｃｏｎｓｉｅｎらに対するＵＳ８，６９１，７５０を参照。
制御放出に関して、Ｋａｎｗａｒは、最近、アルギネート吸着キトサン吸着ラクトフェリン吸着リン酸カルシウムナノ粒子およびこのナノ粒子からのラクトフェリンの制御放出を開示した。Ｋａｎｗａｒに対するＷＯ２０１２／１４５８０１参照。さらに、Ａｒｍｅｓらは、最近、系のｐＨにおける制御された変化に応じて、系への少なくとも１種の活性剤の制御放出を促進するように適合されたポリマー鋳型コア−シェル型ナノ粒子を開示した。参照により本明細書に組み込まれる、Ａｒｍｅｓ，Ｓ．らに対するＵＳ８，５８０，３１１を参照されたい。
ＰｅｔｒｏｓおよびＤｅＳｉｍｏｎｅは、最近、ナノ粒子の設計における戦略を概説した。さらに、この著者らは、微粒子およびナノ粒子を生成するための当人らのＰＲＩＮＴ（非湿潤鋳型における粒子複製（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｌａｔｅｓ））技術を概説した。Ｐｅｔｒｏｓ，Ｒ．Ａ．およびＤｅＳｉｍｏｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、９巻：６１５〜６２７、２０１０を参照されたい。重要なことに、この著者らは、単一のパラメータ（形状またはサイズ）を他の全ての粒子属性とは独立して変更することができる、ナノ粒子の製造を開示した。この著者らは、工学ナノ粒子の機能に重要なものとして浮上したいくつかの粒子特性を概説することで論文を結論付けた。これらのパラメータには、粒径、粒子形状、表面特性および治療薬を放出する能力が含まれる。さらなるナノ粒子作製方法は、全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ８，４６５，７７５、ＵＳ８，４４４，８９９、ＵＳ８，４２０，１２４、ＵＳ８，２６３，１２９、ＵＳ８，１５８，７２８および８，２６８，４４６にも見出すことができる。
ナノ粒子は、当技術分野で公知の多種多様な方法を用いて調製することができる。例えば、ナノ粒子は、ナノ沈殿、流体チャネルを用いたフローフォーカシング、噴霧乾燥、シングルおよびダブルエマルション溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルション法、マイクロファブリケーション、ナノファブリケーション、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーション、ならびに当業者に周知の他の方法などの方法で形成することができる。代替的にまたは加えて、単分散半導体ナノ材料、導電性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成が、記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら、２００５、Ｓｍａｌｌ、１：４８；Ｍｕｒｒａｙら、２０００、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｍａｔ． Ｓｃｉ．，３０：５４５；およびＴｒｉｎｄａｄｅら、２００１、Ｃｈｅｍ． Ｍａｔ．，１３：３８４３）。さらなる方法が文献において記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ編、「Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ、５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、６：２７５；およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８８、Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５；米国特許第５，５７８，３２５号および第６，００７，８４５号；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉら、「Ｓｕｒｆａｃｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３〜８５３（２０１０）を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ポリマーナノ粒子などのナノ粒子と関連付けられている。ナノ粒子は、キトサン、アルギネート、デキストラン、ゼラチン、およびアルブミンを含むがこれらに限定されない天然ポリマー、ならびにポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリスチレン、熱応答性（すなわち、ＮＩＰＡＡｍおよびＣＭＣＴＳ−ｇ−ＰＤＥＡ）ポリマーおよびｐＨ応答性（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳおよびＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＧ）ポリマーなどであるがこれらに限定されない合成ポリマーを含み得る。
一実施形態では、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍから約１００００ｎｍの間、約１ｎｍから約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍから１０００ｎｍの間、約１００ｎｍから８００ｎｍの間、約４００ｎｍから６００ｎｍの間、または約５００ｎｍである。一実施形態では、微粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、または２０００ｎｍである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、または他のナノ粒子に共有結合している。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、中実または中空であり得、１つまたは複数の層を含み得る。いくつかの実施形態では、各層は、他の層と比べて独自の組成および独自の特性を有する。一例を挙げるに過ぎないが、ナノ粒子は、コア／シェル構造を有してもよく、ここで、コアは１つの層（例えば、ポリマーコア）であり、シェルは第２の層（例えば、脂質二重層または単層）である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、複数の異なる層を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つもしくは複数の層に組み入れるまたはこれにより包囲することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子は、任意選択的に１種または複数の脂質を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質二重層を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質単層を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ミセルを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層等）に包囲されたポリマーマトリックスを含むコアを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層等）に包囲された非ポリマーコア（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物等）を含んでいてもよい。
他の実施形態では、ナノ粒子は、金属粒子、量子ドット、セラミックス粒子等を含み得る。いくつかの実施形態では、非ポリマーナノ粒子は、金属原子（例えば、金原子）の凝集体などの、非ポリマー成分の凝集体である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、任意選択的に、１種または複数の両親媒体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、両親媒体が、安定性が増強した、均一性が向上した、または粘度が増加したナノ粒子の製造を促進することができる。いくつかの実施形態では、両親媒体が、脂質膜（例えば、脂質二重層、脂質単層等）の内面と関連付けられ得る。当技術分野において公知の多数の両親媒体が、本発明において有用なナノ粒子の作製に使用するのに適している。このような両親媒体には、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）グリココレート；モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）；モノステアリン酸ポリオキシエチレン；サーファクチン；ポロキサマー；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセロール；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成および／または天然の洗剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオンペア試薬；ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。両親媒体成分は、異なる両親媒体の混合物であってもよい。これが界面活性を有する物質の包括的ではなく例示的なリストであることは、当業者は認識されよう。本発明に従って使用されるナノ粒子の製造において任意の両親媒体を使用することができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、任意選択的に、１種または複数の炭水化物を含んでいてもよい。炭水化物は、天然であっても合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化された天然の炭水化物であってもよい。ある特定の実施形態では、炭水化物は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸を含むがこれらに限定されない、単糖または二糖を含む。ある特定の実施形態では、炭水化物は、プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルスターチ、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、ならびにキサンタンを含むがこれらに限定されない、多糖である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、多糖などの炭水化物を含まない（または特異的に排除する）。ある特定の実施形態では、炭水化物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、およびラクチトールを含むがこれらに限定されない、糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、関連するナノ粒子は、１種または複数のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマーである１種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端ポリマーである１種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、非メトキシ末端ポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、非メトキシ末端ポリマーである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、プルロニックポリマーを含まない１種または複数のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）が、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、そのようなポリマーは、コーティング層（例えば、リポソーム、脂質単層、ミセル等）により包囲することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の多様な要素をポリマーと連結することができる。
ポリマーの他の例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、およびポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧコポリマー、およびポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、米国連邦規則２１（２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．）§１７７．２６００に基づいて米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用について承認されたポリマーを含み、これには、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；およびポリシアノアクリレートが含まれるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、親水性であり得る。例えば、ポリマーは、アニオン性基（例えば、リン酸基、硫酸基、カルボン酸基）；カチオン性基（例えば、第四級アミン基）；または極性基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基）を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に親水性環境を生成する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、疎水性であり得る。いくつかの実施形態では、疎水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、ナノ粒子内に組み入れられる（例えば、連結される）物質の性質に影響を与え得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、１種または複数の部分および／または官能基で修飾してもよい。多種多様な部分または官能基を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、および／または多糖から誘導された非環式ポリアセタールで修飾してもよい（Ｐａｐｉｓｏｖ、２００１、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、７８６：３０１）。ある特定の実施形態は、Ｇｒｅｆらに対する米国特許第５，５４３，１５８号、またはＶｏｎ Ａｎｄｒｉａｎらによる国際公開公報のＷＯ公開第ＷＯ２００９／０５１８３７号の一般的な教示を用いてなされ得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、脂質または脂肪酸基で修飾してもよい。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸のうちの１種または複数であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸のうちの１種または複数であり得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、１種または複数のアクリルポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、アクリルポリマーには、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（無水メタクリル酸）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、ならびに上記ポリマーの１種または複数を含む組合せが含まれる。アクリルポリマーは、低い含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、カチオン性ポリマーであり得る。一般に、カチオン性ポリマーは、核酸（例えばＤＮＡ、またはその誘導体）の負に帯電した鎖を縮合および／または保護することが可能である。ポリ（リシン）などのアミン含有ポリマー（Ｚａｕｎｅｒら、１９９８、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ． Ｒｅｖ．，３０：９７；およびＫａｂａｎｏｖら、１９９５、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，６：７）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ；Ｂｏｕｓｓｉｆら、１９９５、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ、１９９５、９２：７２９７）、およびポリ（アミドアミン）デンドリマー（Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏら、１９９６、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ、９３：４８９７；Ｔａｎｇら、１９９６、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，７：７０３；およびＨａｅｎｓｌｅｒら、１９９３、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３７２）は、生理的ｐＨで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、多種多様な細胞株においてトランスフェクションを仲介する。実施形態では、ナノ粒子は、カチオン性ポリマーを含まなくてもよい（または除外してもよい）。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、カチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルであり得る（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２：３６５８；Ｂａｒｒｅｒａら、１９９３、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０；Ｋｗｏｎら、１９８９、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２２：３２５０；Ｌｉｍら、１９９９、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；およびＺｈｏｕら、１９９０、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２３：３３９９）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リシン）（Ｂａｒｒｅｒａら、１９９３、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０）、ポリ（セリンエステル）（Ｚｈｏｕら、１９９０、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２３：３３９９）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２：３６５８；およびＬｉｍら、１９９９，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２：３６５８；およびＬｉｍら、１９９９，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）が挙げられる。
これらのおよび他のポリマーの特性ならびにこれらを調製するための方法が、当技術分野において周知である（例えば、米国特許第６，１２３，７２７号；第５，８０４，１７８号；第５，７７０，４１７号；第５，７３６，３７２号；第５，７１６，４０４号；第６，０９５，１４８号；第５，８３７，７５２号；第５，９０２，５９９号；第５，６９６，１７５号；第５，５１４，３７８号；第５，５１２，６００号；第５，３９９，６６５号；第５，０１９，３７９号；第５，０１０，１６７号；第４，８０６，６２１号；第４，６３８，０４５号；および第４，９４６，９２９号；Ｗａｎｇら、２００１、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２３：９４８０；Ｌｉｍら、２００１、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２３：２４６０；Ｌａｎｇｅｒ、２０００、Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．，３３：９４；Ｌａｎｇｅｒ、１９９９、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ、６２：７；およびＵｈｒｉｃｈら、１９９９、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．，９９：３１８１を参照）。より一般的には、特定の適切なポリマーを合成するための多種多様な方法が、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ、Ｇｏｅｔｈａｌｓ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８０；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｏｄｉａｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第４版、２００４；Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｌｌｃｏｃｋら、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、１９８１；Ｄｅｍｉｎｇら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ、３９０：３８６；ならびに米国特許第６，５０６，５７７号、第６，６３２，９２２号、第６，６８６，４４６号、および第６，８１８，７３２号に記載されている。
ポリマーは、直鎖状または分岐鎖状ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、デンドリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、互いに実質的に架橋されていてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、架橋を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、架橋工程を経ずに使用することができる。ナノ粒子が、上記および他のポリマーのいずれかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物、および／または付加物を含み得ることがさらに理解されるべきである。当業者は、本明細書に列挙したポリマーが、本発明に従って有用であり得るポリマーの、包括的ではなく例示的なリストを表すことを認識されよう。
本発明の化合物は、多くの方法のいずれかによって、ナノ粒子に連結させることができる。一般に、連結は、化合物とナノ粒子の間の結合の結果であり得る。この結合の結果として、化合物が、ナノ粒子の表面に連結され得るかつ／またはナノ粒子内に含まれ（封入され）得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、化合物は、ナノ粒子への結合ではなく、ナノ粒子の構造の結果として、ナノ粒子により封入される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は本明細書に提示したポリマーを含み、本明細書に記載の化合物はナノ粒子に連結される。本明細書に記載の化合物は、Ｃ．Ａｓｔｅｔｅら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ、１７巻、３号、２４７〜２８９頁（２００６）；Ｋ．Ａｖｇｏｕｓｔａｋｉｓ「Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ） ａｎｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ−Ｃｏ−Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ） Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ： Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：３２１〜３３３（２００４）；Ｃ．Ｒｅｉｓら、「Ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８〜２１（２００６）；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉら、「Ｓｕｒｆａｃｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ−ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ． ５（６）：８４３〜８５３（２０１０）を含むがこれらに限定されない多種多様な方法を用いて所望に応じてナノ粒子内に封入されてもよい。本明細書に記載の化合物を封入するのに適した他の方法を使用することができ、これには、限定されるものではないが、２００３年１０月１４日Ｕｎｇｅｒに対する米国特許第６，６３２，６７１号に開示された方法が含まれる。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、ナノ沈殿プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。ナノ粒子を調製するのに使用される条件は、所望のサイズまたは特性（例えば、疎水性、親水性、外的形態、「粘着性」、形状等）の粒子を得るように変更することができる。ナノ粒子を調製する方法および使用される条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量等）は、ナノ粒子に連結される物質および／またはポリマーマトリックスの組成に依存し得る。上記の方法のいずれかによって調製された粒子が、所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、粒子は、例えば、ふるいを使用してサイズ分けすることができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子を製造するのにＰＲＩＮＴ技術が使用される。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むリポソームベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、リポソームベースのナノ粒子は、制御放出用に製剤化された本明細書に記載の化合物を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、制御放出用に製剤化された本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。
一実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、多糖および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、金属および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、金および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、酸化鉄および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ケイ素および本明細書に記載の化合物で構成される。
ナノ粒子の製造に使用されるポリマーに関しては、いくつかの概説が利用可能である。例えば、Ｓｏｐｐｉｍａｔｈ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、７０：１〜２０、２００１、Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ，Ｓ．Ａ．ら、Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｎ ｃｈｉｔｏｓａｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏ− ａｎｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、１００（１）：５〜２８、２００４、Ｇａｎｔａ，Ｓら、Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌｉ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、１２６（３）：１８７〜２０４、２００８、Ｄａｎｈｉｅｒ，Ｆ．ら、ＰＬＧＡ−ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ： Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、１６１（２）：５０５〜５２２、２０１２を参照されたい。
一実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−グルタミン酸コポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−アラニンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−リシンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−チロシンコポリマーおよび本明細書に記載の化合物で構成される。他の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、メトキシ−ＰＥＧ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）および本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ＨＰＭＡ共重合体および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリシクロデキストランおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリグルタメートおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ（イソ−ヘキシル−シアノアクリレート）および本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリ−Ｌ−リシンおよび本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ＰＥＧおよび本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーおよび本明細書に記載の化合物の組合せで作製されている。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約１日から約９０日の間の期間にわたってナノ粒子から放出される。一実施形態では、化合物は、約３日から２８日の期間にわたって放出される。一実施形態では、化合物は、約５日から２１日の期間にわたって放出される。
以下の非限定的な実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
［実施例１］
活性化合物の合成
一般スキーム
スキーム１は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造１−１は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ２−ＬＧ３（ＬＧ３は脱離基である）化合物で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをアルキル化することによって調製することができる。Ｒ２部分は、式Ｉの化合物を生成するために、当業者によって保護および脱保護することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照されたい。例えば、構造１−１は、有機溶媒（複数可）、例えばトルエンおよびテトラヒドロフランの存在下、ホスホラン、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを所望のアルコール、例えば、ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノールで処理することによって調製することができる。一実施形態では、Ｘ’は窒素であり、ＸはＣである。一実施形態では、ＬＧ１は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１は塩化物イオンである。一実施形態では、ＬＧ２は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ２は臭化物イオンである。構造１−２は、場合によって密閉管において高温で、有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、構造１−１を所望のアミンでアミノ化することによって調製することができる。構造１−３は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ１−ＬＧ４化合物で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを処理することによって調製することができる。例えば、構造１−３は、場合によってマイクロ波装置中で、場合によって約１５０℃の高温で、構造１−２を所望のボロン酸エステル、有機金属試薬、塩基および溶媒混合物で処理することによって調製することができる。一実施形態では、ボロン酸エステルは、４−（４−メチルピペラジノ）−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルである。一実施形態では、有機金属試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、溶媒混合物はジオキサンおよび水を含む。式Ｉの化合物は、構造１−３を酸および有機溶媒で処理することによって調製することができる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム１に例示する。
Figure 2017513942
スキーム２は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造２−１は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ２−ＬＧ３（ＬＧ３は脱離基である）で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをアルキル化することによって調製することができる。Ｒ２部分は、式Ｉの化合物を生成するために、当業者によって保護および脱保護することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照されたい。例えば、構造２−１は、有機溶媒（複数可）、例えばトルエンおよびテトラヒドロフランの存在下、ホスホラン、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを所望のアルコール、例えば、ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノールで処理することによって調製することができる。一実施形態では、Ｘ’は窒素であり、ＸはＣである。一実施形態では、ＬＧ１は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１は塩化物イオンである。一実施形態では、ＬＧ２は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ２は臭化物イオンである。構造２−２は、場合によって密閉管において高温で、有機溶媒（複数可）、例えば、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、構造２−１を所望のアミンでアミノ化することによって調製することができる。構造２−３は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ１−ＬＧ４化合物で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを処理することによって調製することができる。例えば、構造２−３は、場合によってマイクロ波装置中で、場合によって約９０℃の高温で、構造２−２を所望のボロン酸、有機金属試薬、塩基および溶媒混合物で処理することによって調製することができる。一実施形態では、ボロン酸は、（４−ホルミルフェニル）−ボロン酸である。一実施形態では、有機金属試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムである。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、溶媒混合物はジオキサンおよび水を含む。式Ｉの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のアルデヒドの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式Ｉの化合物は、構造２−３を所望のアミン、例えば、シクロペンタンアミン、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を酸および有機溶媒で処理して、保護基を除去することによって調製することができる。一実施形態では、酸はジオキサン中４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールである。この化学反応をスキーム２に例示する。
Figure 2017513942
スキーム３は、本発明の化合物を調製するための一般的手順を例示している。構造３−１は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ２−ＬＧ３（ＬＧ３は脱離基である）化合物で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをアルキル化することによって調製することができる。Ｒ２部分は、式Ｉの化合物を生成するために、当業者によって保護および脱保護することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照されたい。例えば、構造３−１は、有機溶媒（複数可）、例えばトルエンおよびテトラヒドロフランの存在下、ホスホラン、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを所望のアルコール、例えば、ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノールで処理することによって調製することができる。一実施形態では、Ｘ’は窒素であり、ＸはＣである。一実施形態では、ＬＧ１は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ１は塩化物イオンである。一実施形態では、ＬＧ２は脱離基である。一実施形態では、ＬＧ２は臭化物イオンである。Ｒ２アルコール保護基は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中の酸、例えば４Ｎ塩酸で構造３−１を処理することによって、場合によって除去することができる。構造３−２は、場合によって密閉管において高温で、有機溶媒（複数可）、例えば、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、構造３−１を所望のアミンでアミノ化することによって調製することができる。構造３−３は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のＲ１−ＬＧ４化合物で所望の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを処理することによって調製することができる。例えば、構造３−３は、場合によってマイクロ波装置中で、場合によって約１００℃の高温で、構造３−２を所望のボロン酸エステル、有機金属試薬、塩基および溶媒混合物で処理することによって調製することができる。一実施形態では、ボロン酸エステルは、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルである。一実施形態では、有機金属試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムである。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、溶媒混合物はジオキサンおよび水を含む。式Ｉの化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、所望のアミンおよび還元剤による所望のケトンの還元的アミノ化によって調製することができる。例えば式Ｉの化合物は、構造３−３を所望のケトン、例えば、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、有機溶媒および酸で処理することによって調製することができる。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンである。一実施形態では、酸は酢酸である。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を酸および有機溶媒で処理して保護基を除去することによって調製することができる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。代替的な実施形態では、式Ｉの化合物は、場合によってマイクロ波装置中、場合によって約１００℃の高温で、構造３−２を所望のボロン酸エステル、有機金属試薬、塩基および溶媒混合物で処理することによって調製することができる。一実施形態では、ボロン酸エステルは、３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステルである。一実施形態では、有機金属試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、溶媒混合物はジオキサンおよび水を含む。この化学反応をスキーム３に例示する。
Figure 2017513942
スキーム１、２および３に開示した化学反応は、式Ｉ’、式Ｉ”、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩ”、式ＩＩＩ’、式ＩＩＩ”、式ＩＶ’、式ＩＶ”、式Ｖ、式Ｖ’、式Ｖ”、式ＶＩ’、および式ＶＩ”の化合物を調製するのに使用することができることに注意するべきである。式Ｉ’、式Ｉ”、式ＩＩ’、式ＩＩ”、式ＩＩＩ’、式ＩＩＩ”、式ＩＶ’、式ＩＶ”、式Ｖ’、式Ｖ”、式ＶＩ’、式ＶＩ”の化合物の調製において使用されるアミン試薬は、キラルであり、当業者によって調製することができることにも注意するべきである。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８５；Ｎｕｇｅｎｔ，Ｔ．Ｃ．およびＥｌ−Ｓｈａｚｌｙ，Ｍ．，「Ｃｈｉｒａｌ Ａｍｉｎｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ − Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ ｆｏｒ Ｅｎａｍｉｄｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ， Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｉｎｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」、３５２：７５３〜８１９、２０１０を参照されたい。本発明を非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖおよび式ＶＩの化合物は、代謝されてピロロピリミジン化合物を生成し得る。一実施形態では、式Ｉの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式Ｉの化合物は、Ｒ８Ｒ７ＣＨＮＲ３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。一実施形態では、式ＩＩの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式ＩＩの化合物は、Ｒ２１Ｒ２２ＣＨＮＲ１３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ２２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ１３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。別の実施形態では、式ＩＶの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式ＩＶの化合物は、Ｒ２２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＮＲ１３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。一実施形態では、式Ｖの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式Ｖの化合物は、Ｒ２３Ｒ２４ＣＨＣＨ２ＮＲ１３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。一実施形態では、式ＶＩの化合物は脱アルキル化され得る。例えば、式ＶＩの化合物は、Ｒ２４ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＮＲ１３で脱アルキル化されて、アミン、ＮＨ２を生成し得る。一実施形態では、メチル化アミンを含む式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物は、脱メチル化され得る。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物は、酸化され得る。例えば、ピペラジン基を含む式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物は、酸化されて、ピペラジンＮ−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、ピペラジン基を含む式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物は、二度酸化されて、ピペラジンビス−Ｎ−オキシドを生成し得る。別の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物は、酸化されて、ピロロピリミジンＮ−オキシドを生成し得る。上に開示した代謝経路を化合物ＵＮＣ３９０６Ａと共にスキーム４に示す。
Figure 2017513942
［実施例２］
ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
一般的手順Ａ：
Figure 2017513942
 ３５ｍｌ厚肉圧力容器中で、５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノペンタン（１１７．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７４．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中溶液を１００℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（ペンタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）（さらなる精製なしに使用する）を得た。
ジオキサンと水（１０ｍＬ、３：２、ｖ／ｖ）の混合物中の５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（ペンタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの溶液に、４−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１４３．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５ｍｉｎ加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、シリカの短いパッドで濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ペンタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得て、これをＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２：３、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した。この溶液にＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）中４．０Ｎ溶液を添加した。得られた混合物を室温で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。次いで、これをＨＣｌのジオキサン中４．０Ｎ溶液で、室温において２．０ｈ処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を凍結乾燥して、黄色固体として表題化合物（ＵＮＣ３９０６Ａ）のＨＣｌ塩（７６．５ｍｇ、４ステップで収率２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 491.15 [M+H]+.
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
［実施例３］
ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
一般的手順Ｂ：
Figure 2017513942
４−（７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 2017513942
 ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（ペンタン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（６８１．８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を十分に脱気し、窒素下９０℃で１ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯで精製して、表題化合物を緑がかった固体（１．１７ｇ、７４％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
Figure 2017513942
 ４−（７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（１８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２とｉ−ＰｒＯＨの混合物（３０ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物に溶解し、ジオキサン（１．０ｍＬ）中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩（ＵＮＣ４０８８Ａ）として得て、これをＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物に溶解し、ジオキサン（２．０ｍＬ）中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。得られた溶液を室温で１．０ｈ撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水とＣＨ３ＣＮ（２滴）の混合物に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物をＨＣｌ塩（ＵＮＣ４０８８Ｂ、２８ｍｇ、２ステップで３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 5H), 1.59-1.41 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 476.10 [M+H]+; 純度 > 98%.
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
［実施例４］
ｔｒａｎｓ−４−（２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−５−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
一般的手順Ｃ：
Figure 2017513942
 ジオキサンおよび水（４：１、７．５ｍＬ）の混合物中のｔｒａｎｓ−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（９８６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ，）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−アミノフェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−アミノフェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液に、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ，）を加えた。得られた混合物を室温で２ｈ撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２とｉ−ＰｒＯＨの混合物（１：１、２．０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ジオキサン中４．０ Ｎ ＨＣｌ溶液での処理によって、Ｂｏｃ基を除去した。得られたＨＣｌ塩を凍結乾燥して、表題化合物（ＵＮＣ４３７９Ａ）（３２．９ｍｇ、２ステップで３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.29-1.44 (m, 16H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS m/z 477.35 [M+1]+.
Figure 2017513942
Figure 2017513942
［実施例５］
ｔｒａｎｓ−４−（５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
一般的手順Ｄ：
Figure 2017513942
 ジオキサンと水（４：１、１．０ｍＬ）の混合物中のｔｒａｎｓ−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（１１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（１．０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得て、これをジオキサン中４．０ Ｎ ＨＣｌ溶液での処理によってＨＣｌ塩に転換し、凍結乾燥して、表題化合物（ＵＮＣ４３７６Ａ）（３５．９ｍｇ、４ステップで２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.05 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 3H), 3.72-3.49 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 6H), 2.17-2.02 (m, 6H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 4.0 Hz, 3H); MS m/z 491.40 [M+1]+.
Figure 2017513942
［実施例６］
ｔｒａｎｓ−４−（５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール
一般的手順Ｅ：
Figure 2017513942
 （Ｓ）−ブチル−２−アミン塩酸塩（１６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）中懸濁液にＮａＨ（６０ｍｇ、油中６０％、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、次いで４−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（１６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）中溶液を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で７２ｈ加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。溶媒を減圧下６０℃で十分に除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を精製なしで次のステップで使用した。
ジオキサンおよび水（４：１、５．０ｍＬ）の混合物中の４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下９０℃で１ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、シリカの短いパッドで濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得て、これをジオキサン中４．０ Ｎ ＨＣｌ溶液による処理によってＨＣｌ塩に転換し、凍結乾燥して、表題化合物（ＵＮＣ４２０２Ａ）（１３８ｍｇ、２ステップで５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 8H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): tR = 4.057分, MS m/z 478.0 [M+1]+; 純度: >98%.
Figure 2017513942
Figure 2017513942
［実施例７］
ＭｅｒＴＫに対する活性化合物の選択性
マイクロ流体キャピラリー電気泳動（ＭＣＥ）アッセイを用いて、リン酸化基質ペプチドと非リン酸化基質ペプチドを分離し、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いて分析して、本明細書に記載の活性化合物によるＭｅｒＴＫ、Ｆｌｔ３、Ｔｙｒｏ３およびＡｘｌキナーゼ活性の阻害定数をＡＴＰについてのＫｍで決定した。Ｌｉｕ Ｊら、ＵＮＣ１０６２， ａ ｎｅｗ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ＭｅｒＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１３；６５：８３〜９３；Ｌｉｕ Ｊら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＭｅｒＴＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． ２０１２；３：１２９〜１３４；Ｐｏｍｍｅｒｅａｕ Ａ、Ｐａｐ Ｅ、Ｋａｎｎｔ Ａ． Ｔｗｏ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｇｅｎｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ａｎｄ ａ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒｍａｔ． Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ． ２００４；９： ４０９〜４１６；Ｄｕｎｎｅ Ｊ、Ｒｅａｒｄｏｎ Ｈ、Ｔｒｉｎｈ Ｖ、Ｌｉ Ｅ、Ｆａｒｉｎａｓ Ｊ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｎ−ｃｈｉｐ ａｎｄ ｏｆｆ−ｃｈｉｐ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒｍａｔｓ． Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ． ２００４；２：１２１〜１２９；Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ Ｐ、Ｃｈｅｎ Ｍ、Ｇａｌａｓｉｎｓｋｉ Ｓ、Ｐｏｐａ−Ｂｕｒｋｅ Ｉ、Ｂｏｂａｓｈｅｖａ Ａ、Ｃｏｕｄｕｒｉｅｒ Ｌ、Ｂｉｒｋｏｓ Ｓ、Ｈａｌｌａｍ Ｒ、Ｊａｎｚｅｎ ＷＰ． Ａ ｃｈｅｍｏｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｔｅｏｍｅ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍｉｌｉｅｓ． Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ． ２００７；１２：９７２〜９８２を参照されたい。
簡潔には、活性アッセイを３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレートで、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有し、１．０μＭ蛍光基質および各酵素についてのＫｍのＡＴＰを含有する、５０μＬの５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、Ｐｈ７．４の最終容量で行った。全ての反応は２０μＬの７０ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終結させた。１８０ｍｉｎのインキュベーション後に、１２−ｓｉｐｐｅｒチップを備えたＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒで、１ｘＣＲ−８を補充したバッファー中でリン酸化基質ペプチドと非リン酸化基質ペプチドを分離した。ＥＺ Ｒｅａｄｅｒソフトウェアを用いてデータを分析した。
Figure 2017513942
驚くべきことに、式Ｉの化合物のＲ７位およびＲ８位における置換基は、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対してＭｅｒＴＫを特異的に阻害する化合物の能力において顕著な役割を果たす。例えば、Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ８＝プロピルである化合物ＵＮＣ２０２５は、ＭｅｒＴＫに対して約０．７ｎＭのＩＣ５０を有し、Ｆｌｔ３に対してＩＣ５０＝０．８ｎＭであり、Ａｘｌに対して約１７ｎＭのＩＣ５０を有していた。立体異性体のＵＮＣ３９９７およびＵＮＣ３９９８を調製したとき、化合物ＵＮＣ３９９７がＭｅｒＴＫに対して約４．６ｎＭのＩＣ５０、Ｆｌｔ３に対して約６７ｎＭのＩＣ５０を有し、Ｆｌｔ３に対してＭｅｒＴＫに結合する選択性が１４倍近く向上していることが実証された。さらに、Ａｘｌに対するＩＣ５０は約１２６ｎＭであり、Ａｘｌに対してＭｅｒＴＫに結合する選択性が２７倍向上されている。ＵＮＣ３９９８はＭｅｒＴＫに対して約２２ｎＭのＩＣ５０、Ｆｌｔ３に対して約５４２ｎＭのＩＣ５０を有し、選択性指数が２５である。さらに、Ａｘｌに対するＩＣ５０は約５６０ｎＭであり、Ａｘｌに対してＭｅｒＴＫに結合する選択性が２５倍向上されている。このデータは、Ｒ７位およびＲ８位の置換基が、ＭｅｒＴＫに特異的に結合する化合物の能力に重要な役割を果たしていることを示している。さらに、これらの位の置換基により生じるキラル性が、ＭｅｒＴＫへの特異性がより高く、Ｆｌｔ３およびＡｘｌに対する活性がより低い化合物にもつながった。
Ｒ７およびＲ８置換基、およびこれらの置換基の立体化学の重要性は、表６に示すように、ＵＮＣ３９９７とＵＮＣ３９９８間の比較においても見ることができる。立体異性体のＵＮＣ３９９７およびＵＮＣ３９９８を調製したとき、化合物ＵＮＣ３９９７はＭｅｒＴＫに対して約４．６ｎＭのＩＣ５０、Ｔｙｒｏ３に対して約１２ｎＭのＩＣ５０を有することが実証された。対照的に、ＵＮＣ３９９８は、ＭｅｒＴＫに対してＩＣ５０＝２２ｎＭであり、Ｔｙｒｏ３に対してＩＣ５０＝１３であった。したがって、この２種の異性体は、Ｔｙｒｏ３に対するＭｅｒＴＫの阻害について意外かつ反対の選択性を示す。このデータは、Ｒ７位およびＲ８位の立体化学が、ＭｅｒＴＫに特異的に結合する化合物の能力に直接的な役割を有していることを示している。
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
Figure 2017513942
［実施例８］
Ｂ−ＲＡＦ野生型およびＢ−ＲＡＦ変異型黒色腫細胞における新規な小分子Ｍｅｒチロシンキナーゼ阻害剤の有効性。
ＭＥＲＴＫ選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を、単独でおよびベムラフェニブ（変異Ｂ−ＲＡＦ ＴＫＩ）と組み合わせて、黒色腫の前臨床モデルで評価する。Ｂ−ＲＡＦ野生型（ＨＭＣＢ）およびＢ−ＲＡＦ変異型（Ｇ３６１）細胞株をＭｅｒ ＴＫＩまたはビヒクルで処置する。下流シグナル伝達を免疫ブロット法により評価し、ＹＯ−ＰＲＯ（登録商標）−１ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色した細胞においてフローサイトメトリーによってアポトーシスの誘導を決定する。あるいは、Ｍｅｒ ＴＫＩまたはビヒクルを含有する培地に細胞を播種し、コロニー形成を決定する。
［実施例９］
小分子Ｍｅｒチロシンキナーゼ阻害剤（ＭＥＲ ＴＫＩ）によるマウス黒色腫成長の阻害。
本実施例では、自然発症マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するＭｅｒＴＫ阻害剤の活性を調べる。免疫能のある遺伝子改変マウスモデル（ＧＥＭＭ）においてＭｅｒ ＴＫＩを評価する。ＲＡＳ駆動型ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ欠損黒色腫ＧＥＭＭ（ＴＲＩＡ）マウスにおいて活性を試験する。ＴＲＩＡマウスの大（＞２２０）コホートにおける１５種の化学療法薬および／または標的化レジメンの有効性は、以前に試験されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８：５２９０、２０１２）。総合効果は１０％である（部分奏効および安定）。完全奏効はない。ＭＥＫ（ＡＺＤ ６２４４）およびＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ（ＢＥＺ２３５）阻害剤の組合せが、中程度の毒性の最も活性な従前のレジメン（９／１８マウスにみられる奏効＝５０％、０ＣＲ）である。
［実施例１０］
ＦＧＦＲ阻害と組み合わせたＭｅｒ ＴＫＩによる細胞致死。
本試験では、ＮＳＣＬＣ細胞株における新規なＭｅｒＴＫ選択的小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とＦＧＦＲ ＴＫＩのＡＺＤ−４５４７との相互作用を研究する。Ｃｏｌｏ６９９（ＭｅｒＴＫ＋、ＦＧＦＲ＋）およびＨ２２６（ＭｅｒＴＫ＋、ＦＧＦＲ＋）ＮＳＣＬＣ細胞を軟寒天中で、単独のまたは組み合わせたＭｅｒ ＴＫＩおよび／またはＡＺＤ−４５４７の存在下で１４日間培養し、コロニーを染色し、計数する。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＥＫ／ＥＲＫ、およびＳＴＡＴタンパク質を含め、下流シグナル伝達経路の活性における変化をイムノブロット法によって評価する。
［実施例１１］
ＡＬＬのマウスモデルにおける新規な小分子阻害剤によるＭｅｒチロシンキナーゼの阻害。
本実施例では、ＭＥＲＴＫを発現しているＡＬＬのための有望な療法としてのＭｅｒ ＴＫＩの前臨床試験を開示する。ＭｅｒＴＫのリン酸化／活性化のＭｅｒ ＴＫＩ阻害を６９７ Ｂ−ＡＬＬ細胞において試験する。微少残存病変の同所性Ｂ−ＡＬＬ異種移植モデルおよび治療の開始前１４日間白血病を確立する現存病変の同様なモデルを含め、いくつかのマウスモデルにおいてＭｅｒ ＴＫＩを試験する。両モデルにおいて、生物発光画像化によって腫瘍負荷を測定する。
［実施例１２］
非小細胞肺がんの前臨床モデルにおける新規な小分子阻害剤によるＭｅｒチロシンキナーゼの阻害。
ＭｅｒＴＫおよびＴＡＭキナーゼファミリーの類縁メンバー、ＡｘｌおよびＴｙｒｏ３の活性化に対するＭｅｒ ＴＫＩ処置の効果、ならびに下流の増殖および生存促進シグナル伝達経路に対する効果を免疫ブロットによって分析する。さらに、軟寒天およびクローン原性アッセイを用いて、ＮＳＣＬＣ細胞株のパネルでＭｅｒ ＴＫＩにより仲介される抗腫瘍活性を決定する。細胞をＹｏＰｒｏ−１−ヨージドおよびプロピジウムヨージド色素で染色し、フローサイトメトリーを用いてアポトーシスの誘導を決定する。最後に、皮下マウス異種移植モデルを採用して、ｉｎ ｖｉｖｏの治療効果を決定する。
［実施例１３］
急性骨髄性白血病細胞株および患者試料における二重ＦＬＴ−３およびＭｅｒチロシンキナーゼ小分子阻害剤。
ＦＬＴ−３およびＭｅｒチロシンキナーゼは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療における有望な標的として以前に特定されている。ＦＬＴ−３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）の発現がＡＭＬ患者試料の約３０〜４０％で起こり、ＭｅｒＴＫ過剰発現が約８０〜１００％で検出されている。本実施例では、新規な小分子阻害剤をこれらのキナーゼの両方に対する活性および成長阻害または細胞株のアポトーシスについて試験し、患者の骨髄芽球を検査する。これらの試験では、ＭＥＲ−ＴＫＩによる治療の効果を、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−陽性（Ｍｏｌｍ−１３およびＭＶ４；１１）ならびにＭＥＲＴＫ−陽性（Ｋａｓｕｍｉ−１およびＵ９３７）ＡＭＬ細胞株、ならびにＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＭｅｒＴＫの発現にばらつきがある原発性ＡＭＬ患者試料において分析する。ＡＭＬ細胞株はまたＹｏ−Ｐｒｏ−１ヨージドおよびプロピジウムヨージドで染色し、フローサイトメトリーによって分析して、Ｍｅｒ ＴＫＩによる治療に応じたアポトーシスの誘導を決定する。ＭｅｒＴＫおよび／またはＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性である原発性患者試料を同様のアッセイで分析する。
［実施例１４］
乳がんのマウスモデルにおける腫瘍微小環境でのＭｅｒチロシンキナーゼの標的化阻害。
治療戦略としての腫瘍微小環境におけるＭｅｒＴＫ阻害の有用性についてさらに調べるために、ＰｙＶｍＴ乳腺腫瘍細胞を同所性移植した免疫応答性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいてＭｅｒ ＴＫＩの有効性を評価する。これらのＰｙＶｍＴ腫瘍細胞は、ＭｅｒＴＫ、ＡＸＬまたはＴＹＲＯ３を発現しない。
［実施例１５］
マウスＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓症モデル。
６〜１２週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）には、チロシンキナーゼ阻害剤活性をもつフィトエストロゲンであるゲネステイン由来の相互作用を防止するために、低大豆実験用飼料を給餌する。血栓症における性差による結果の潜在的なずれを制限するために、およそ同数の雄性および雌性マウスを全ての実験に使用する。マウスを腹腔内ナトリウムペントバルビタールで麻酔する（６０〜９０ｍｇ・ｋｇ−１負荷用量、足圧力反応により測定される十分な麻酔を維持するのに必要に応じて１０から２０ｍｇ／ｋｇ−１維持用量）。次いで、解剖顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＳＺ６１ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｔｅ、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）下でポリカーボネート実験プラットフォームに仰臥位でマウスを固定する。直腸温度プローブを加熱パッドと共に使用して、温度を監視して３７±１℃で維持する。２ｃｍの垂直正中線腹側頸部切開を行って、気管を露出させ、次いで気管を横切開し、硬質気管内チューブ（Ｈａｒｖａｒｄ ＭｉｎｉＶｅｎｔ ｔｙｐｅ ８４５、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を挿入し、４−０絹糸で固定して、人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ ＭｉｎｉＶｅｎｔ ｔｙｐｅ ８４５、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に取り付け、人工呼吸器は２００μＬの１回換気量および毎分８０呼吸を送った。頸動脈を解剖によって露出させ、微小血管超音波血流計（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｔｈａｃａ、ＮＹ）を取り付け、組織の脱水を防ぐために腔をＮａＣｌで灌流させた。動脈を他の腔組織から分離するために、Ｐａｒａｆｉｌｍ（Ｐｅｃｈｉｎｅｙ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）の１ｍｍ×５ｍｍの細片を動脈のすぐ後ろに垂直に置いた。ＮａＣｌ（陰性対照）、Ｍｅｒ ＴＫＩ（ＮａＣｌ中３ｍｇ／ｋｇ）、２μＭアブシキシマブ（陽性対照）、ＮａＣｌ中ＨＤ ＡＤＰｉｓ（３ｍｇ／ｋｇ ＭＲＳ２１７９＋３ｍｇ／ｋｇ ２−ＭｅＳＡＭＰ）、ＬＤ ＡＤＰｉｓ（１．５ｍｇ／ｋｇ ＭＲＳ２１７９＋１．５ｍｇ／ｋｇ ２−ＭｅＳＡＭＰ）、またはＭｅｒ ＴＫＩとＬＤ ＡＤＰｉｓの組合せを注射し、３０分間循環させる。次いで、腔を乾かし、１．２ｍｍ直径の円形の濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ Ｌｔｄ、Ｃｈｉｐｐｅｎｈａｍ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を６％ＦｅＣｌ３（約６０μＭ、Ｆｉｓｈｅｒ）で１０秒間満たし、超音波計近くで動脈に３分間置いて、損傷を生じさせた。次いで、Ｐａｒａｆｉｌｍおよび濾紙を取り除き、腔を食塩水で灌流させ、ＬａｂＣｈａｒｔソフトウェア（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＯ Ｓｐｒｉｎｇｓ、ＣＯ）を使用して血流計の読み取りを分析する。ＦｅＣｌ３の適用後６０分間、最初の（初期）動脈閉塞までの経過時間（ＴＴＦＯ、＞３０秒間の０ｍＬ／分の血流の平均血流）、および閉塞時間の総持続時間（ＤＯＯ、ＦｅＣｌ３前ベースラインの＜２０％の平均血流）を測定する。値は平均＋／−ＳＥＭとして表し、有意性は対応のない両側スチューデントｔ検定により決定される。
［実施例１６］
急性骨髄性白血病細胞株におけるＭｅｒＴＫリン酸化および下流シグナル伝達に対するＦＬＴ３およびＭｅｒＴＫ阻害剤の効果
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異（Ｍｏｌｍ１４およびＭＶ４；１１）を発現することが知られている２種の細胞株を、ＦＬＴ３に対して高い特異性を有する新規なＦＬＴ３阻害剤で処置する。ＭＶ４；１１細胞株は、ＭｅｒＴＫ発現が少なく、一方Ｍｏｌｍ１４細胞株はＭｅｒＴＫを発現しない。ＭｅｒＴＫ阻害剤による１ｈの処置後のＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性ＡＭＬ細胞株の免疫沈降を、総ＦＬＴ３と比較したＦＬＴ３のリン酸化（ｐＦＬＴ３）について分析する。ＤＭＳＯおよび対照ＴＫＩと比較した下流シグナル伝達タンパク質ＳＴＡＴ５、ＡＫＴ、およびＥＲＫ１／２のリン酸化についても分析する。さらに、ＭｅｒＴＫを発現し、ＦＬＴ３（Ｕ９３７、Ｋａｓｕｍｉ−１）における活性化変異を有していないＡＭＬ細胞株も使用して、ＭｅｒＴＫ阻害剤で処置したときの、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２を含む、ＦＬＴ３およびＭｅｒＴＫの下流にある細胞内シグナル伝達経路の活性化の阻害を決定する。ＡＭＬ細胞株におけるシグナル伝達をＭｅｒＴＫ阻害剤による１ｈｒの処置後に分析する。全細胞溶解物またはＩＰを８％トリス−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離した後、ニトロセルロース膜に転写し、これをリンタンパク質についてプローブする。次いで、ブロットを剥がし、総タンパク質、またはアクチン（負荷対照）について再プローブする。
［実施例１７］
急性骨髄性白血病細胞株におけるアポトーシスに対するＭｅｒＴＫ阻害剤の効果
ＡＭＬ細胞株を軟寒天中に同数播種し、次いで３７℃で１４日間インキュベーション後にコロニー数を分析する。Ｇｅｌ Ｃｏｕｎｔ自動コロニー計数器を使用してコロニーを計数する。ＡＭＬ細胞株をＭｅｒＴＫで７２ｈ処置し、Ｙｏ−Ｐｒｏ−１ヨージドおよびプロピジウムヨージドによる染色およびフローサイトメトリー分析を経た後にアポトーシスを分析する。
［実施例１８］
Ｍｏｌｍ１４異種移植モデル（ＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ）におけるＭｅｒＴＫ阻害剤
ＮＳＧマウスに尾静脈を介して２．５ｘ１０６細胞を注射することによって、Ｍｏｌｍ１４異種移植を確立する。注射後４日目、マウスに強制経口投与によってＭｅｒＴＫ阻害剤または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを１００日目まで処置した後、再発について観察する。
［実施例１９］
患者由来異種移植モデル（ＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ）におけるＭｅｒＴＫ阻害剤
ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ＡＭＬを有する患者由来の細胞で患者由来異種移植モデルを確立する。ＮＳＧマウスに亜致死量の放射線を照射し、次いで尾静脈を介して５ｘ１０６細胞を注射した。マウスは、末梢芽球数が約１０％に達したら、実施例１３に記載のものと同様な様式で療法を開始する。
［実施例２０］
ＡＣ２２０−耐性変異（Ｄ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ）を有するＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ細胞株におけるＭｅｒＴＫ阻害剤
漸増用量のＦＬＴ３阻害剤ＡＣ２２０における選択後にＤ８３５Ｙ（活性化ループ）またはＦ６９１Ｌ（ゲートキーパー）変異のいずれかを獲得した、ヒトＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ細胞株Ｍｏｌｍ１４の２種の細胞株誘導体を使用して、臨床的に重要なＦＬＴ３点変異に対するＭｅｒＴＫ阻害剤の活性を試験する。ＭｅｒＴＫ阻害剤による処置後、Ｍｏｌｍ１４、Ｍｏｌｍ１４：Ｄ８３５Ｙ、およびＭｏｌｍ１４：Ｆ６９１Ｌにおける４８時間の培養後に、細胞を生存性について分析する。ＭｅｒＴＫ阻害剤による処置後、Ｍｏｌｍ１４、Ｍｏｌｍ１４：Ｄ８３５Ｙ、およびＭｏｌｍ１４：Ｆ６９１Ｌにおいてリン酸化を分析する。細胞株を、親株における阻害濃度と比較した（例えば、２０倍高い）濃度のＡＣ２２０による処置に対する耐性についても分析する。
［実施例２１］
ＡＣ２２０−耐性変異（Ｄ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ）を有するＭｏｌｍ１４異種移植モデル（ＦＬＴ３−ＩＴＤ ＡＭＬ）におけるＭｅｒＴＫ阻害剤
尾静脈を介してＮＳＧマウスに２．５ｘ１０６ Ｍｏｌｍ１４：Ｄ８３５Ｙ細胞を注射することによって、Ｍｏｌｍ１４：Ｄ８３５Ｙ異種移植モデルを確立する。活性化ループにおけるＤ８３５Ｙ変異は、ＦＬＴ３阻害剤ＡＣ２２０に耐性を付与する。注射後４日目に、マウスは強制経口投与によってＭｅｒＴＫ阻害剤、１０ｍｇ／ｋｇ ＡＣ２２０、または食塩水による毎日療法を開始する。マウスを１００日目まで処置した後、再発について観察する。
上記は本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲によって規定されるものであり、特許請求の範囲の均等物はその中に含まれるべきである。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）：
    Figure 2017513942
     （式中、
    ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
    破線の一方が、環炭素原子と環窒素原子との間の単結合であり、破線の他方が、２個の環炭素原子の間の二重結合であり；
    Ｒは、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
    Ｒ１はアリールであり；
    Ｒ２は−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、独立して選択された極性基で１から２回置換されていてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
    Ｒ７は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ８は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれが、独立して選択された極性基で１、２または３回置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ’）、（ＩＡ’）または（ＩＢ’）：
    Figure 2017513942
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ”）、（ＩＡ”）、または（ＩＢ”）：
    Figure 2017513942
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）：
    Figure 2017513942
     （式中、
    ＸとＸ’の一方がＮであり、ＸとＸ’の他方がＣであり；
    破線の一方が単結合（環炭素原子と環窒素原子との間）であり、破線の他方が二重結合（２個の環炭素原子の間）であり；
    Ｒ１１は−Ｒ９（Ｒ１０）ｎであり、ここで、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、−アルキルアリール、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（アルキル）２、
    −（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（ＣＨ２）２−３ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（アルキル）２、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、ＣＯＮＨＮＨ２、シアノ、ニトロ、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、−Ｃ（ＣＨ２）２Ｒ２０であり、Ｒ１０は１、２または３回置換されていてもよく；
    ｍ＝０、１、２または３であり；
    ｎ＝０、１または２であり；
    Ｒ１２は、−Ｒ１６Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１６は共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１９は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルであり、Ｒ１９は１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
    Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
    Ｒ２１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ２１とＲ２２は、１、２または３回置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができる）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項４に記載の化合物。
  6. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項４に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2017513942
     である、請求項４に記載の化合物。
  8. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項７に記載の化合物。
  9. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項７に記載の化合物。
  10. 式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）：
    Figure 2017513942
     である、請求項４に記載の化合物。
  11. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１０に記載の化合物。
  12. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１０に記載の化合物。
  13. 式（Ｖ）、（ＶＡ）もしくは（ＶＢ）：
    Figure 2017513942
     （式中、
    Ｒ２３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルであり、これらのそれぞれは置換されていてもよく；
    Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキル、典型的にはアルキルまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は上で定義した通りである）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１３に記載の化合物。
  15. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１３に記載の化合物。
  16. 式（ＶＩ）、（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）：
    Figure 2017513942
     の請求項１３に記載の化合物。
  17. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１６に記載の化合物。
  18. Figure 2017513942
     からなる群から選択される式を有する、請求項１６に記載の化合物。
  19. Figure 2017513942
    Figure 2017513942
    Figure 2017513942
    Figure 2017513942
    Figure 2017513942
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  20. がんを含む腫瘍を治療するのに使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  21. がんを含む腫瘍の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  22. がんを含むＭｅｒＴＫ＋／＋腫瘍の治療に使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  23. がんを含むＭｅｒＴＫ−／−腫瘍の治療に使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  24. 免疫賦活療法で使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  25. 免疫調節療法で使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  26. 化学療法または放射線標準治療と組み合わせた免疫賦活療法で使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  27. 抗感染に使用するための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  28. 血栓症または血栓形成障害の治療のための、請求項１、４または１３に記載の化合物。
  29. 罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、前記微小環境を有する宿主を治療するための請求項１、４または１３に記載の化合物。
  30. 腫瘍またはがんを有する宿主の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中で、有効量の請求項１、４もしくは１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  31. 前記腫瘍またはがんがＭｅｒＴＫ＋／＋である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記腫瘍またはがんがＭｅｒＴＫ−／−である、請求項３０に記載の方法。
  33. 罹患組織の周囲の免疫抑制性微小環境を炎症促進性環境へとリプログラミングすることによって、前記微小環境を有する宿主を治療するための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中で、有効量の請求項１、４もしくは１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  34. 感染症を有する宿主の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、有効量の請求項１、４もしくは１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  35. 前記感染症がウイルス性である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記感染症が細菌性である、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記ウイルスがビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する、請求項３５に記載の方法。
  38. 抗血栓療法を必要とする患者の治療のための方法であって、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１、４もしくは１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  39. 前記宿主が第２の抗ウイルス薬でも治療される、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記宿主がヒトである、請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 薬学的に許容される担体中の有効量の請求項１、４もしくは１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物。
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