CN113321650B - 3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物及其应用，其结构式为
本发明的3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物具有明显抗冠状病毒活性，体外结合实验表明本发明3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物普遍与冠状病毒的药物靶点3CLPro蛋白酶具有较强的亲和能力，能有效抑制3CLPro蛋白酶的活性，是靶向抑制3CLPro的小分子配体。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物及其应用。
背景技术
各种冠状病毒具有流行高和分布广泛，以及其遗传多样性和基因组频繁重组等特点，对人类构成了持续的威胁，给社会带来巨大经济负担。从流行病学和病毒学的角度总结冠状病毒的流行规律、生物学规律发现，各种冠状病毒将在人群中长期存在，并且在未来有再次爆发的可能。目前，临床上冠状病毒的感染的治疗都是针对相应症状进行缓解治疗，国际上还没有专门的抗冠状病毒小分子药物上市。目前流行的冠状病毒和下一波涉及冠状病毒大流行的可能性强调了开发新的抗冠状病毒药物的紧迫性，尤其是那些可以广谱对抗冠状病毒的药物。
冠状病毒关键功能蛋白3CLPro(3C样蛋白酶，也被称为主蛋白酶(MPro))是整个冠状病毒家族中几种高度保守的病毒蛋白之一，在病毒整个病毒生命周期中起着关键作用。其功能是通过自身的蛋白水解活性将“体型巨大”的多蛋白(Polyprotein)精确切割成用于组装合成病毒的功能性蛋白，对于病毒的成熟过程至关重要。另外，3CLPro具有结构保守、不易突变，且在人体中无相应的同源蛋白。所以，3CLPro是抗冠状病毒药物开发重要靶标。因此，以3CLPro作为药物靶标，基于3CLPro的精确结构信息对新药进行合理设计、合成小分子化合物，是预防和治疗冠状病毒感染药物研究的重要内容之一。
发明内容
本发明的目的在于克服提供一种3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物的应用。
本发明的技术方案如下：
3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物，其特征在于：其结构式为
其中，
X为N或C，
R为H、烷基、脂肪酸基或脂肪酸酯基，
R1为N-4-取代的哌嗪基、哌嗪基、吗啉基、1,4-环己二胺基或1-叔丁氧羰基-1,4-环己二胺基，
R2为H或卤素，
R3为取代的苯甲酰基、α-酮酰酯基或对氟苄基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R为H、3-丙酸基、3-丙酸乙酯基或环丙基甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述N-4-取代的哌嗪中的取代基包括甲基、叔丁氧羰基和甲基磺酰基中的至少一种。
在本发明的一个优选实施方案中，所述取代的苯甲酰基为对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述α-酮酰酯基为α-酮酸单甲酯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R为H、3-丙酸基、3-丙酸乙酯基或环丙基甲基，所述N-4-取代的哌嗪中的取代基包括甲基、叔丁氧羰基和甲基磺酰基中的至少一种，所述取代的苯甲酰基为对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基，所述α-酮酰酯基为α-酮酸单甲酯。
上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物在制备治疗和/或预防冠状病毒感染的药物中的应用。
上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物作为冠状病毒3CLPro蛋白酶抑制剂的应用。
一种治疗和/或预防冠状病毒感染的药物组合物，其有效成分包括上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物。
一种冠状病毒3CLPro蛋白酶抑制剂，其为上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物。
本发明的有益效果是：本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物具有明显抗冠状病毒活性，体外结合实验表明本发明3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物普遍与冠状病毒的药物靶点3CLPro蛋白酶具有较强的亲和能力，能有效抑制3CLPro蛋白酶的活性，是靶向抑制3CLPro的小分子配体。
附图说明
图1为本发明实施例10中3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物G1对冠状病毒3CLPro作用和抗真病毒活性的实验结果图，其中，a.SPR测试G1对冠状病毒3CLPro的亲和性结果；b.G1对冠状病毒3CLPro酶活力抑制结果；c.G1对冠状病毒真病毒抑制活性(注：KD、IC50表示对激酶作用，EC50表示对病毒作用)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物具体如下表1所示：
表1本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物的结构式及其高分辨质谱和核磁数据化学表征
实施例1：化合物4-(5-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G12)和化合物(4-氟苯基)(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G1)的合成
本实施例以G1的合成为例来说明本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物代表的部分化合物的合成，具体步骤如下：
(1)中间体5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮的合成：
取无水三氯化铝(11.98g，90mmol)加入200mL 1,2-二氯乙烷，搅拌下缓慢加入5-溴-7-氮杂吲哚(5.88g，30mmol)，氮气保护，于室温下搅拌活化1h。冰浴下向反应体系中滴加对氟苯甲酰氯(7.11g，45mmol)的1,2-二氯乙烷溶液，室温搅拌12h。TLC(硅胶薄层色谱)监测5-溴-7-氮杂吲哚原料反应完全后，于冰浴下滴加100mL甲醇淬灭反应。减压蒸除反应溶剂，残留物以100mL5％的氢氧化钠溶液分散，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取三遍，合并有机相，用纯水反洗，减压蒸除有机相，干燥，即得中间体5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮粗品，经硅胶色谱柱层析纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝2：1，得粉末状白色固体5.71g，收率60％。
(2)中间体4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
将2-氟-5-溴吡啶(1.76g,10mmol)与N-Boc-哌嗪(1.86g,10mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.87g,30mmol)，氮气置换反应体系后升温至120℃反应3h。TLC检测，2-氟-5-溴吡啶反应完全后，稍冷，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，有固体析出，抽滤，取滤饼，干燥后得白色固体4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3.15g，收率92％，1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)Shift8.00-8.03(m,1H),6.74-6.79(m,2H),3.55-3.58(m,8H),1.48(s,9H)。
取所得4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.25g,9.5mmol)与连硼酸频哪醇酯(3.05g,12mmol)、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1mmol)、以及干燥的无水醋酸钾(2.79g,28.5mmol)依次加入反应瓶中，加入25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，于氮气保护下升温至90℃反应3h，TLC检测4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应完全后，稍冷，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，用(3×25mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用适量纯水、饱和氯化钠溶液反萃后，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，蒸除有机溶剂，残留粗品用硅胶柱层析色谱分离纯化，洗脱剂选择石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得白色粉末中间体4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，共3.00g，收率81％；1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)Shift8.50-8.59(m,1H),7.80-7.87(m,1H),6.55-6.63(m,1H),3.59-3.64(m,4H),3.52-3.56(m,4H),1.46-1.53(m,12H),1.32-1.35(s,9H)。
(3)化合物4-(5-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G12)
取厚壁耐压瓶，依次称取加入中间体(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(319mg,1mmol)与中间体4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(428mg,1.1mmol)以及碳酸钾(414mg,3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)，加入溶于5mL溶剂(乙二醇二甲醚:水＝4:1)，氮气置换3次，升温至120℃反应过夜，TLC检测反应结束后，冷至室温后，产物析出，反应液抽滤，滤饼用少量乙二醇二甲醚洗涤后，干燥得粗品；粗品溶于二氯甲烷：甲醇＝10：1体系，加入硅胶拌样，利用硅胶层析色谱柱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到化合物4-(5-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G12)，白色粉末，350mg，收率70％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.69-8.71(m,1H),8.68-8.69(m,1H),8.56(d,J＝2.20Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(m,3H),7.45(t,J＝8.80Hz,2H),7.05(d,J＝8.80Hz,1H),3.60-3.65(m,4H),3.49-3.53(m,4H),1.50(s,9H)。
(4)化合物(4-氟苯基)(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G1)的合成
将第(3)步得到的4-(5-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G12)溶于体积比二氯甲烷:三氟乙酸＝2:1的体系中室温搅拌反应2h，减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸，将残留固体继续用二氯甲烷分散，搅拌下三乙胺处理至碱性(pH＝8),有机相浓缩后加入硅胶拌样，用硅胶柱层析色谱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0至二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0.1，得(4-氟苯基)(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G1)，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift8.63-8.67(m,2H),8.50(d,J＝2.20Hz,1H),8.15-8.18(m,1H),7.91-7.97(m,3H),7.39(t,J＝8.80Hz,2H),6.99(d,J＝8.80Hz,1H),3.58(br s,4H),2.94(br s,4H)。
本发明表1所列举的(4-氟苯基)(5-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G16)、(4-甲氧基苯基))(5-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G17)、(4-甲氧基苯基)(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G19)、4-(5-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)吡啶基-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(G20)、(4-氟苯基)(5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G21)、(4-氟苯基)(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G22)、4-(5-(3-(3-(3-氟苯甲酰基))-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)吡啶基-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(G23)、4-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)吡啶基-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(G31)、(4-氟苯基)(5-(2-吗啉代吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G33)与化合物G12合成方法类似。
本发明表1所列举的(3-氟苯基)(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G24)、(4-甲氧基苯基)(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G25)、(4-氟苯基)(5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G32)与化合物G1合成方法类似。
实施例2：化合物4-(5-(1-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G37)和化合物3-(3-(4-氟苯甲酰基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙酸(G38)的合成
(1)化合物4-(5-(1-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G37)的合成：
将4-(5-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G12，合成方法见实施例1)(100mg,0.2mmol)与NaH(24mg,1mmol)依次加入5mLDMF中，室温搅拌10分钟后，加入3-溴丙烷酸乙酯(54mg,0.3mmol)，于60℃反应过夜。监测G12反应完全后，将反应液倒入至30mL冰水中，有白色固体析出，过滤，收集滤饼。滤饼干燥后制砂拌样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂选用石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到4-(5-(1-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G37)，白色固体，50mg，收率41％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.50-8.52(m,1H),8.31(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.91-7.94(m,2H),7.42(s,2H),6.99-7.02(m,1H),4.59-4.65(m,2H),4.00-4.08(m,2H),3.56-3.60(m,4H),3.44-3.49(m,4H),2.99-3.05(m,2H),1.44(s,9H),1.10(t,3H)。
(2)3-(3-(4-氟苯甲酰基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙酸(G38)的合成：
将上述得到的中间体4-(5-(1-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G37)(30mg,0.05mmol)溶解于4mLHCl/Dioxane中，室温搅拌3h，旋干反应液后，冷冻干燥，得到3-(3-(4-氟苯甲酰基)-5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙酸(G38)，白色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.73-8.74(m,1H),8.71-8.72(m,1H),8.47(d,J＝2.38Hz,1H),8.36(s,1H),8.25-8.33(m,1H),7.93(dd,J＝5.69,8.62Hz,2H),7.42(s,2H),7.33-7.39(m,1H),4.61-4.64(m,2H),3.97-4.00(m,4H),3.26(br s,4H),3.00-3.04(m,2H)。
本发明表1所列举的4-(5-(1-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G39)与化合物G37合成方法类似。
实施例3：(1r,4r)-N1-(4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(G14)的合成
(1)中间体5-溴-3-(4-氟苄基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶的合成：
称取(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(3.18g,10mmol)加入250mL反应瓶中，加入50mLTHF，在氮气保护下缓慢滴加到溶有LiAlH4(1.14g,30mmol)的THF溶液中，随后于55℃下回流4h。监测原料反应完全后，加入100mL冰水淬灭，再用乙酸乙酯(3×250mL)萃取水相，合并有机相，有机相所含粗品用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝2：1，得到中间体5-溴-3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1.82g，收率60％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 11.63-11.72(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.04-8.08(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.07-7.13(m,2H),4.01-4.03(m,2H)。
(2)中间体叔丁基((1r,4r)-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)氨基甲酸酯的合成：
将2-氟-4-溴吡啶(1.76g,10mmol)与N-Boc-1,4-环己二胺(2.14g,10mmol)溶于25mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.87g,30mmol)，氮气置换反应体系后升温至120℃反应4h。TLC检测原料反应完全后，停止加热，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，有固体析出，抽滤，取滤饼，干燥后得白色固体叔丁基((1r,4r)-4-((4-溴吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯2.95g，收率80％，1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)Shift7.96-7.99(m,1H),6.69-6.75(m,2H),4.10-4.12(m,2H),3.62-3.66(m,1H),3.18-3.24(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.89-1.96(m,4H),1.46(s,9H)。
将上步所得叔丁基((1r,4r)-4-((4-溴吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(2.95g,8mmol)、连硼酸频哪醇酯(2.28g,9mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1mmol)、以及干燥的无水醋酸钾(2.35g,30mmol)加入25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，置换氮气，于氮气保护下升温至90℃反应3h，TLC检测叔丁基((1r,4r)-4-((4-溴吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯反应完全后，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，用(3×25mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠反萃后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相浓缩后加入硅胶拌样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5：1分离，得白色粉末中间体叔丁基((1r,4r)-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)氨基甲酸酯2.34g，收率70％,1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)Shift8.00-8.04(m,1H),6.82-6.88(m,1H),6.70-6.76(m,1H),4.13-4.16(m,2H),3.65-3.69(m,1H),3.23-3.28(m,1H),2.08-2.17(m,2H),1.95-2.08(m,4H),1.45(s,12H),1.24(s,9H)。
(3)化合物叔丁基((1r,4r)-4-((4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G13)和化合物(1r,4r)-N1-(4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(G14)的合成：
取厚壁耐压瓶，称取中间体5-溴-3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(304mg,1mmol)与中间体叔丁基((1r,4r)-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)氨基甲酸酯(460mg,1.1mmol)以及碳酸钾(414mg,3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)溶于5mL溶剂(乙二醇二甲醚:水＝4:1)中，氮气置换3次，升温至120℃反应过夜，TLC检测反应结束后，加入硅胶拌样，利用柱层析色谱分离纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到化合物叔丁基((1r,4r)-4-((4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G13)，白色固体，260mg，收率51％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 11.56-11.60(m,1H),8.45-8.47(m,1H),8.05-8.07(m,1H),7.98-8.01(m,1H),7.36-7.37(m,1H),7.08-7.13(m,2H),6.72-6.77(m,2H),6.65-6.70(m,1H),6.34-6.40(m,1H),4.09(m,2H),3.63-3.70(m,1H),3.21-3.26(m,1H),1.96-2.00(m,2H),1.78-1.83(m,2H),1.38-1.40(m,9H),1.23-1.30(m,4H)。
将得到的叔丁基((1r,4r)-4-((4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G13)溶于体积比二氯甲烷:三氟乙酸＝2:1的体系中室温搅拌反应2h，减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸，将残留固体继续用二氯甲烷分散，搅拌下三乙胺处理至碱性(pH＝8),有机相浓缩后加入硅胶拌样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0至二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0.1分离纯化，得(1r，4r)-N1-(4-(3-(4-氟苄基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(G14)，白色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.36-8.41(m,1H),7.95-8.01(m,1H),7.87-7.92(m,1H),7.29-7.30(m,1H),7.06-7.11(m,2H),6.65-6.70(m,2H),6.57-6.62(m,1H),6.30-6.36(m,1H),3.99(m,2H),3.58-3.62(m,1H),3.15-3.20(m,1H),1.90-1.95(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.15-1.20(m,4H)。
实施例4：(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(G30)的合成
(1)中间体(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的合成：
该中间体合成方法同实施例1的第(1)步中间体合成方法类似，所得中间体(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮为白色固体，6.23g，收率63％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.51-8.56(m,1H),8.27-8.30(m,1H),8.08-8.13(m,1H),7.78-7.81(m,2H),7.03-7.09(m,2H),3.86(s,3H)。
(2)中间体叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯的合成：
将2-氟-4-碘-5-氯吡啶(2.57g,10mmol)与N-Boc-1,4-环己二胺(2.14g,10mmol)溶于25mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.14g,30mmol)，氮气置换反应体系后升温至120℃反应4h。TLC检测原料反应完全后，停止加热，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，有固体析出，抽滤，取滤饼，干燥后得白色固体叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯4.29g，收率95％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 7.96-8.00(m,1H),6.94-7.08(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.18-3.25(m,1H),1.87-1.94(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.38(s,9H),1.16-1.28(m,4H)。
将上步所得叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(4.29g,9.5mmol)同连硼酸频哪醇酯(3.05g,12mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1mmol)、以及干燥的无水醋酸钾(2.79g,28.5mmol)加入反应瓶中，加入25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺，置换氮气，于氮气保护下升温至90℃反应3h，TLC检测叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯反应完全后，将反应液搅拌下倒入100mL冰水中，用(3×25mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠反萃后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相浓缩后加入硅胶拌样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得白色粉末中间体叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯3.43g，收率80％。
(3)化合物((1r,4r)-4-((5-氯-4-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G15)和化合物(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(G30)的合成：
取15mL厚壁耐压瓶，称取中间体(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(330mg,1mmol)与叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(500mg,1.1mmol)以及碳酸钾(414mg,3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)溶于5mL溶剂(乙二醇二甲醚:水＝4:1)中，氮气置换3次，升温至120℃反应过夜，TLC检测(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮反应完全后，向反应液中加入1.5g拌样硅胶，60℃旋干后，干法上样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝2：1，得白色固体叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G15)，280mg，收率49％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift12.75-12.81(m,1H),8.53-8.58(m,1H),8.40-8.44(m,1H),8.19-8.23(m,1H),8.11(s,1H),7.84-7.90(m,2H),7.09-7.14(m,2H),6.56-6.59(m,1H),3.87(s,3H),3.59-3.67(m,1H),3.23-3.27(m,1H),1.96-2.01(m,2H),1.85-1.93(m,2H),1.74-1.84(m,4H)。
将得到的叔丁基叔丁基((1r,4r)-4-((5-氯-4-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(G15)溶于体积比二氯甲烷:三氟乙酸＝2:1的体系中室温搅拌反应2h，减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸，将残留固体继续用二氯甲烷分散，搅拌下三乙胺处理至碱性(pH＝8),有机相浓缩后加入硅胶拌样，用柱层析硅胶色谱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0至二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0.1分离纯化，得((5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-1H]吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(G30)，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift12.80-12.92(m,1H),8.58(d,J＝2.02Hz,1H),8.41-8.45(m,1H),8.21-8.23(m,1H),8.18-8.20(m,1H),7.86-7.89(m,2H),7.09-7.13(m,2H),6.69-6.79(m,1H),3.87(s,3H),3.69-3.73(m,1H),2.99-3.05(m,1H),1.44-1.55(m,4H),1.27-1.34(m,4H)。
实施例5：化合物4-(5-(3-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G27)和2-氧代-2-(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(G28)的合成
(1)中间体2-(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧乙酸甲酯的合成：
称取无水三氯化铝(11.98g，90mmol)加入反应瓶中，加200mL1,2-二氯乙烷，于搅拌下缓慢加入5-溴-7-氮杂吲哚(5.88g，30mmol)，氮气保护下，于室温下搅拌活化1h。然后向反应瓶中滴加草酰氯单甲酯(5.45g，45mmol)的1,2-二氯乙烷溶液，室温搅拌12h。监测5-溴-7-氮杂吲哚原料反应完全后，于冰浴下滴加100mL甲醇淬灭反应。
反应淬灭后，减压蒸馏反应液，直接加硅胶制样，经硅胶柱色谱层析纯化，得中间体2-(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧乙酸甲酯，白色固体5.48g，收率65％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 8.30-8.33(m,1H),8.08-8.14(m,1H),7.58-7.63(m,1H),3.63(s,3H)。
(2)化合物4-(5-(3-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
取15mL厚壁耐压瓶，称取中间体2-(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧乙酸甲酯(282mg,1mmol)与中间体4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(428mg,1.1mmol)以及碳酸钾(414mg,3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)，依次加入反应瓶中，加入5mL溶剂(乙二醇二甲醚:水＝4:1)，氮气置换3次，升温至120℃反应过夜，TLC检测反应结束后，冷至室温后，加入硅胶拌样，利用柱层析色谱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到化合物4-(5-(3-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G27)300mg，白色固体，1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)Shift 10.33(br s,1H),8.49-8.51(m,1H),8.46-8.49(m,1H),8.29(d,J＝1.65Hz,1H),7.78(dd,J＝2.38,8.62Hz,1H),7.60(d,J＝2.02Hz,1H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),3.73-3.75(m,3H),3.60(br s,8H),1.50(s,9H)。
(3)化合物2-氧代-2-(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(G28)的合成：
将得到的4-(5-(3-(2-甲氧基-2-氧乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G27)溶于MeOH/HCl溶液中，室温搅拌3h，减压蒸馏旋干反应液，干燥得2-氧代-2-(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(G28)，白色固体，1H NMR(600MHz,METHANOL-d4)Shift 8.88-8.91(m,1H),8.73(s,1H),8.64-8.66(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.38-8.40(m,1H),7.64(s,1H),7.59-7.62(m,1H),4.15-4.19(m,4H),4.01(s,3H),3.51(br s,4H)。
实施例6：化合物4-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G34)和化合物(4-氟苯基)(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G35)的合成
(1)4-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G34)的合成：
取厚壁耐压瓶，依次称取加入中间体(5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(319mg,1mmol)与中间体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(427mg,1.1mmol)以及碳酸钾(414mg,3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)，加入溶于5mL溶剂(乙二醇二甲醚:水＝4:1)，氮气置换3次，升温至120℃反应过夜，TLC检测反应结束后，冷至室温后，产物析出，反应液抽滤，滤饼用少量乙二醇二甲醚洗涤后，干燥得粗品；粗品溶于二氯甲烷：甲醇＝10：1体系，加入硅胶拌样，利用硅胶层析色谱柱分离纯化，洗脱剂选石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到化合物4-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G34)，白色粉末，321mg，收率64％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 12.49-12.84(m,1H),8.65-8.67(m,1H),8.63-8.64(m,1H),8.15(s,1H),7.93(s,2H),7.62(d,J＝8.62Hz,2H),7.39(s,2H),7.11(d,J＝8.80Hz,2H),3.50(br s,4H),3.15-3.23(m,4H),1.44(s,9H)。其中，化合物(4-氟苯基)(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G36)的合成方法和化合物G34的合成方法类似。
(2)化合物(4-氟苯基)(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G35)的合成：
将第(1)步得到的4-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(G34)溶于体积比二氯甲烷:三氟乙酸＝2:1的体系中室温搅拌反应2h，减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸，将残留固体继续用二氯甲烷分散，搅拌下三乙胺处理至碱性(pH＝8),有机相浓缩后加入硅胶拌样，用硅胶柱层析色谱分离纯化，洗脱剂二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0至二氯甲烷:甲醇:氨＝10:1:0.1，得(4-氟苯基)(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(G35)，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)Shift 12.67-12.80(m,1H),8.66-8.69(m,1H),8.63-8.66(m,1H),8.16(s,1H),7.90-7.96(m,2H),7.66(d,J＝8.80Hz,2H),7.40(t,J＝8.80Hz,2H),7.15(d,J＝8.80Hz,2H),3.41-3.46(m,4H),3.26-3.30(m,4H)。
实施例7：本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物作用于冠状病毒3CLPro结合实验
本实施例利用Biacore T200仪器通过基于表面等离子体共振(SPR)技术研究了冠状病毒3CLPro与本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物间的相互作用，发现大部分本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物与冠状病毒3CLPro具有较好的结合作用。具体，我们将50.0μg 3CLPro蛋白偶联到Biacore的芯片上，对本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物以0.156μM、0.3125μM、0.625μM、1.25μM、2.5μM、5.0μM、10.0μM、20.0μM的浓度梯度依次通过芯片，用Biacore T200仪器检测响应值进行测试，从而拟合出结合常数(KD值，见表2)。这些结果表明本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物在体外可以很好地与3CLPro蛋白发生结合。
表2 SPR技术测得本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物对3CLPro的结合能力
实施例8：本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物抑制冠状病毒3CLPro活性实验
通过对冠状病毒3CLPro连续动力学测定法，考察本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物抑制冠状病毒3CLPro水解底物Mca–AVLQ↓SGFR-K(Dnp)K的能力，使用320nm和405nm的波长进行激发和发射。首先将0.2μM冠状病毒3CLPro与不同浓度的底物(2.5–100μM)混合，然后开始分析。用EnVision多模式读板仪(Perkin Elmer)监测荧光强度。通过将曲线的线性部分拟合为一条直线来获得初始速率。动力学参数Km和kcat由双倒数图计算。然后选用0.2μM的酶，20μM的底物和8种不同浓度(0-1μM)的本专利化合物进行测量，当将不同的化合物加入酶促反应混合物中时，计算初始速率的变化以评估其抑制作用，结果见表3。
表3本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物对3CLPro酶活性抑制结果
实施例9：本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物对人体正常细胞抑制活性实验
本实施例对本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物用MTT法进行了化合物对细胞的增值抑制实验，分别以1.0μM处理LO2细胞株72h，结果表明，发现化合物不会明显抑制LO2细胞增殖，表现出了较低的细胞毒性(如表4所示)。
表4本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物对正常细胞存活能力的影响结果
| 编号 | 存活率 | 标准差 | 编号 | 存活率 | 标准差 | 编号 | 存活率 | 标准差 |
| G1 | 105.02％ | 6.35％ | G32 | 101.00％ | 3.10％ | G35 | 89.13％ | 3.49％ |
| G31 | 84.21％ | 0.78％ | G22 | 73.71％ | 2.11％ | G36 | 73.01％ | 4.82％ |
| G30 | 91.53％ | 3.17％ | G28 | 90.57％ | 6.21％ | G37 | 90.22％ | 5.24％ |
| G15 | 93.59％ | 2.75％ | G25 | 109.55％ | 5.15％ | G38 | 88.48％ | 3.41％ |
| G29 | 78.75％ | 1.55％ | G24 | 62.81％ | 1.07％ | G39 | 79.76％ | 3.77％ |
| G16 | 97.27％ | 2.05％ | G19 | 79.88％ | 7.32％ | G14 | 82.80％ | 4.53％ |
| G23 | 93.67％ | 4.63％ | G21 | 77.14％ | 4.22％ | G41 | 95.38％ | 4.55％ |
| G13 | 104.09％ | 2.25％ | G33 | 94.10％ | 0.80％ | G40 | 92.42％ | 3.58％ |
| G27 | 86.70％ | 3.51％ | G20 | 88.08％ | 3.45％ | |||
| G12 | 76.34％ | 5.20％ | G34 | 91.52％ | 7.23％ |
实施例10：本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物G1抗真病毒活性实验
本实施例通过qRT-PCR确定本发明的3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物G1对Vero细胞的体外抗病毒效力，结果如图1所示。将约1×104个Vero细胞接种到96孔板中，并在37℃下孵育20-24h。细胞用3-取代基-5-(取代芳基)-二取代7-氮杂吲哚衍生物G1(10μM)预处理1h，随后添加冠状病毒(感染复数(MOI)为0.01)以允许感染2h。所有感染实验均在生物安全等级3(BSL-3)下进行。然后，去除病毒和药物的混合物，并用新鲜的含药培养基进一步培养细胞。感染后72h，使用QIAamp病毒RNA微型试剂盒(Qiagen)根据操作手册，从培养上清液中提取vRNA，并使用冠状病毒特异性引物通过qRT-PCR分析进行检测。使用合成的RNA片段扩增目标区域，确定每毫升的vRNA拷贝数。将包含冠状病毒的S基因的线性化质粒进行体外转录。纯化所得的RNA转录物，然后在Nanodrop 2000(Thermo FisherScientific)上使用分光光度法定量。使用不含RNase的水将纯化的RNA连续稀释十倍，并使用qRT-PCR检测。将已知浓度的RNA的阈值循环(Ct)值与基因组当量拷贝数的对数作图。所得的标准曲线用于确定样品中vRNA的基因组当量数。检测限的确定基于检测到vRNA的最低水平，并保持在标准曲线的线性范围内(Ct值为38)。冠状病毒的TaqMan引物是5'-tcctggtgattcttcttcagg-3'(SEQ ID NO.01)和5'-tctgagagagggtcaagtgc-3'(SEQ IDNO.02)，带有冠状病毒探针5'-FAM-agctgcagcaccagctgtcca-BHQ1-3'(SEQ ID NO.03)。通过MTS细胞增殖测定法(Promega)确定被测药物对Vero细胞的细胞毒性。所有细胞系均检测到支原体污染为阴性。没有使用通常被误识别的细胞系。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
序列表
<110> 厦门大学
<120> 3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物及其应用
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tcctggtgat tcttcttcag g 21
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tctgagagag ggtcaagtgc 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
agctgcagca ccagctgtcc a 21
Claims (3)
1.3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物，其特征在于：其结构式为
X为N或C，
R为H、3-丙酸基、3-丙酸乙酯基或环丙基甲基，
R1为N-4-取代的哌嗪基、哌嗪基、吗啉基、环己烷1,4-二胺基或1-叔丁氧羰基-环己基-1,4-二胺，N-4-取代的哌嗪中的取代基选自甲基、叔丁氧羰基和甲基磺酰基；
R2为H或卤素，
R3为对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、α-酮酸单甲酯或对氟苄基。
2.权利要求1所述的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物在制备治疗和/或预防含有3CLpro蛋白酶的冠状病毒感染的药物中的应用。
3.一种治疗和/或预防冠状病毒感染的药物组合物，其特征在于：其有效成分包括权利要求1所述的3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物。
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