KR20080114741A - Ｈｉｖ를 억제하는 5-아미도 치환 피리미딘 - Google Patents

Ｈｉｖ를 억제하는 5-아미도 치환 피리미딘 Download PDF

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KR20080114741A
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제롬 에밀 조지 귈레몽
미카엘 파우감
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티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 HIV (인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제 특성을 갖는 화학식의 피리미딘 유도체 및 그의 제조 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ를 억제하는 5-아미도 치환 피리미딘{HIV INHIBITING 5-AMIDO SUBSTITUTED PYRIMIDINES}
본 발명은 HIV (Human Immunodeficiency Virus, 인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제 특성을 갖는 5-아미도 치환 피리미딘, 그의 제조 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재 이용할 수 있는 HIV 약물에 대한 HIV 바이러스의 내성은 계속해서 치료 실패의 주요한 원인이 되었다. 이는 보통 다른 활성 프로필을 갖는 둘 이상의 항-HIV 약제의 병용 요법의 도입을 유도하였다. HAART 치료 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy)의 도입에 의해 상당한 진전이 있었고, 그것으로 치료된 HIV 환자 인구에서 사망률 및 이환률의 상당한 감소가 있었다. HAART는 뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI) 및 프로테아제 억제제 (PI)의 다양한 병용을 포함한다. 그러나, 이들 다중약물 치료는 HIV를 완전히 제거하지 않고, 장기 치료는 종종 다중약물 내성을 유발한다. 많은 경우에서, 내성 바이러스는 새로 감염된 개인에게 미치게 되어, 이러한 약물이 투여된 적이 없는 (drug-naive) 환자에 대해 제한적인 치료 옵션을 야기한다.
그러므로, HIV에 대한 효과적인 활성 성분의 새로운 병용이 계속 요구되어 왔다. 화학 구조 및 활성 프로필이 다른 새로운 유형의 항-HIV 약제는 병용 요법의 신규한 유형에 필요하다. 그러므로, 이러한 활성 성분을 발견하는 것은 성취하기에 매우 바람직한 목적이다.
본 발명의 목적은 HIV 복제 억제 특성을 갖는 특이적인 신규한 일련의 피리미딘 유도체를 제공하는 것이다. WO 99/50250, WO 00/27825 및 WO 01/85700은 HIV 복제 억제 특성을 갖는 임의의 치환된 아미노피리미딘을 개시한다.
본 발명의 화합물은 그들의 구조 및 그들의 약리학적 프로필에 관해, 종래 기술의 화합물과 다르다. 특이 치환된 피리미딘의 5-위치에 임의의 치환체를 도입하는 것은 화합물내에서, 화합물이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 억제하는 그의 능력에서 호의적으로 작용할 뿐만 아니라, 변종 균주, 특히 하나 이상의 알려진 NNRTI 약물에 내성이 있는 균주 (이 균주는 약물 또는 다중약물 내성 HIV 균주를 의미한다)의 복제를 억제하는 그들의 개선된 능력으로 이어지는 것으로 발견되었다.
따라서, 일면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 입체화학적 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 그의 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물, 그의 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure 112008065679500-PCT00001
상기식에서,
각 R1은 독립적으로 수소; 아릴; 포밀; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시카보닐이고;
R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐이며;
R4 및 R9는 독립적으로 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 포밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고;
R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는, R5는 2개의 C1 -6알킬옥시 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
R5 및 R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐; 피페리디닐; 모폴리닐; 피페라지닐; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성하고;
각 R10은 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 폴리할로-C1 - 6알킬이며;
X는 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-이고;
각 Y는 독립적으로 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-이며;
각 r은 독립적으로 1 또는 2이고;
각 Het는 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴이고; 이들은 각각 C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 6알킬옥시, 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C2 - 12알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
각 아릴은 독립적으로 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1 - 6알킬)-아미노C1- 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1- 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
상기 또는 이후에 사용되는, 기 또는 기의 일부로서 C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, t-부틸을 의미하고; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 4알킬에 대하여 정의된 기 및 1-펜틸, 2-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 의미하며; C1 - 2알킬은 메틸 또는 에틸을 의미하고; C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다. C1 - 6알킬중에서 바람직한 것은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 2알킬이다. C3 - 7사이클로알킬중에서 바람직한 것은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C2 - 6알케닐"은 기 또는 기의 일부로서, 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-펜테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐 등이다. 하나의 이중 결합을 가진 C2 - 6알케닐이 바람직하다. C2-6알케닐 라디칼중에서 중요한 것은 C2 - 4알킬 라디칼이다. 용어 "C3 - 6알케닐"은 C2 -6알케닐과 같으나, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 불포화 탄화수소 라디칼에 제한된다. C3 - 6알케닐이 헤테로원자에 결합된 경우, 헤테로원자에 결합된 탄소 원자는 바람직하게는 포화된다. 용어 "C2 - 12알케닐"은 C2 - 6알케닐과 같으나, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, C2 - 6알케닐 라디칼 및 고급 동족체, 예를 들어, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-메틸-1-헥세닐, 1,2-디메틸 1-펜테닐, 2-메틸-1-헥세닐, 2-에틸-2-펜테닐, 3-프로필-2-헥세닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등을 포함한다. C2 - 12알케닐중에서 바람직한 것은 C2 - 6알케닐 라디칼이다.
용어 "C2 - 6알키닐"은 기 또는 기의 일부로서, 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 2-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-펜티닐 등이다. 하나의 삼중 결합을 갖는 C2 - 6알키닐이 바람직하다. C2 - 6알키닐 라디칼중에서 중요한 것은 C2 - 4알킬 라디칼이다. 용어 "C3 -6알키닐"은 C2 - 6알키닐과 같으나, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 라디칼에 제한된다. C3 - 6알키닐이 헤테로원자에 결합된 경우, 헤테로원자에 결합된 탄소 원자는 바람직하게 포화된다. 용어 "C2 - 12알키닐"은 C2 - 6알키닐과 같으나, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, C2 - 6알키닐 라디칼 및 더 고급의 동족체, 예를 들어, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 1-노니닐, 1-데시닐, 1-운데시닐, 1-도데시닐 등을 포함한다. C2 - 12알키닐중에서 바람직한 것은 C2 - 6알키닐 라디칼이다.
본원에서 상기에 사용된, 용어 (=0)는 탄소 원자에 부착될 때 카보닐 부분, 황 원자에 결합될 때 설폭시드 부분 및 상기 용어 두개가 황 원자에 부착될 때 설포닐 부분을 형성한다.
용어 카복실, 카복시 또는 하이드록시카보닐은 -COOH 기를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 총칭한다.
용어 "폴리할로C1 - 6알킬"은 기 또는 기의 일부로서, 예를 들어, 폴리할로C1 - 6알콕시에서, 모노- 또는 폴리할로 치환된 C1 - 6알킬, 특히, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 할로 원자로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어, 1개 이상의 플루오로 원자를 가진 메틸 또는 에틸, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 트리플루오로메틸이 바람직하다. 또한 포함되는 것은 퍼플루오로C1-6알킬기이고, 이는 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환되는, 예를 들어, 펜타플루오로에틸인 C1 - 6알킬기이다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C1 - 6알킬의 정의 내에서 알킬기에 부착되는 경우, 할로겐 원자는 같거나, 다를 수 있다.
Het의 정의에서 언급된 임의의 헤테로사이클은 임의의 이성질체를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어, 옥사디아졸은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,3-옥사디아졸일 수 있고; 티아디아졸에 대해서도 마찬가지로, 이는 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸 또는 1,2,3-티아디아졸일 수 있으며; 유사하게, 이미다졸은 1H-이미다졸 또는 3H-이미다졸일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 정의, 또는 본원에서 명시된 임의의 서브그룹에서 라디칼이 존재할 때마다, 상기 라디칼은 독립적으로, 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 상기 언급된 바와 같거나, 또는 이후에 명시된 더욱 제한적인 정의에서 명시된 바와 같다.
정의에서 사용된 임의의 분자 부분상에서 라디칼 위치는 화학적으로 안정하다면, 이러한 부분의 어디라도 될 수 있음을 또한 유념해야 한다. 예를 들어, 피리딘은 2-피리딘, 3-피리딘 및 4-피리딘을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수 (예: 할로겐, C1 - 6알킬, 아릴, Het 등)가 임의의 부분에서 한번 이상 존재할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
본원에서 명시된 라디칼의 임의의 제한적인 정의는 화학식 (I)의 화합물의 그룹 및 본원에서 정의되거나, 또는 언급된 임의의 서브 그룹에 적용될 수 있음을 의도한다.
치환체로부터 환 시스템으로 그려진 선은 결합이 적절한 환 원자의 어느 곳에든지 부착될 수 있음을 나타낸다.
용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 임의의 유사한 용어, 예를 들어, "본 발명의 화합물" 등은 하나 또는 수개의 질소 원자가 N-옥사이드 형태로 산화된 화학식 (I)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 N-옥사이드 형태를 또한 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부가염은 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미황산 (hemisulphuric acid), 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-황산 (dodecyl-sulphuric acid), 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파몬산 등을 사용하여, 통상적으로 제조될 수 있다. 반대로, 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 양자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 그들의 약제학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 부가염 형태로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 변환될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜레이트 등이다.
일부 화학식 (I)의 화합물 및 그의 부가염은 하나 이상의 키랄 중심 (centers of chirality)를 함유할 수 있고, 입체화학적 이성질체로 존재할 수 있다. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 부가염이 포함할 수 있는 모든 가능한 입체 이성질체를 의미한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 각각의 화학식 (I)의 개별적인 이성질체 및 그들의 염 또는 용매화물을 실질적으로 유리 상태인, 즉, 다른 이성질체의 10% 이하로, 바람직하게는 5% 이하로, 특히 2% 이하로, 가장 바람직하게는 1% 이하로 함유한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어, (E)로 명기될 때, 이는 화합물이 실질적으로 (Z) 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-입체형상을 가질 수 있고; 이가 환상 (부분) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-입체형상을 가질 수 있다.
이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (entgegen) 또는 Z (zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지되었다.
일부 화학식 (I)의 화합물은 토우토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식중 명확하게 표시되지 않았으나, 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도되었다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물중에 존재하는 원자의 임의의 동위원소를 포함하는 것으로 의도되었다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
상기, 또는 이후에 사용될 때마다 용어 "화학식 (I)의 화합물", "본 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 임의의 동등한 용어 및 유사하게, 용어 "화학식 (I)의 화합물의 서브그룹", "본 화합물의 서브그룹", "본 발명의 화합물의 서브그룹" 또는 임의의 동등한 용어는 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 일반 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 및 그들의 염 및 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
상기, 또는 이후에 언급될 때마다, 치환체는 정의한 목록으로부터, 예를 들어, R8 및 R9에 대하여 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 화학적으로 가능하거나, 이러한 화학적 안정성의 분자를 유도하여 표준 약제학적 절차로 처리될 수 있는 임의의 가능한 배합물이 포함되는 것으로 의도되었다.
본 발명의 구체예 A는 화학식 (I)의 화합물 또는 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹을 포함한다.
본 발명의 구체예 B는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A의 것들을 포함하고,
여기에서,
(a) R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬; C3 - 7사이클로-알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10이고;
(b) R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; -C(=O)R10이며;
(c) R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬이고;
(d) R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 시아노이며;
(e) R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; 시아노이고;
(f) R2 및 R3은 수소이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 할로; 시아노이다.
본 발명의 구체예 C는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A 또는 B의 것들을 포함하고,
여기에서,
(a) R4 및 R9는 독립적으로 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시-카보닐; 포밀; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고;
(b) R4 및 R9는 독립적으로 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시-카보닐; 포밀; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고; 특히, 각 Het가 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴로부터 독립적으로 선택되는 경우, 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10으로 임의로 치환되며;
(c) R4 및 R9는 독립적으로 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시-카보닐; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐이고; 특히, 각 Het가 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴로부터 독립적으로 선택되는 경우, 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10으로 임의로 치환되고;
(d) R4 및 R9는 독립적으로 할로; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; -C(=O)-R10; Het; -Y-Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐이고; 특히, 각 Het가 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴로부터 독립적으로 선택되는 경우, 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10으로 임의로 치환되며;
(e) R4 및 R9는 독립적으로 시아노; -C(=O)R10; Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐이고; 특히, 각 Het가 독립적으로 티에닐 또는 푸라닐인 경우, 시아노, -C(=O)-R10으로 각각 임의로 치환되고;
(f) R4 및 R9는 독립적으로 시아노; 시아노로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노로 치환된 C2 - 6알케닐이다.
본 발명의 구체예 D는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B 또는 C의 것들을 포함하고,
여기에서,
(a) R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피페라지닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
R5 및 R6은 그들이 치환되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐; 피페리디닐; 모폴리닐; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성하고;
(b) R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬-카보닐-아미노, 아릴, Het, 두개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
R5 및 R6은 그들이 치환되는 질소 원자와 함께 모폴리닐; C1 - 6알킬로 치환된 피페라지닐을 형성하며;
(c) R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, C1-6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, C1 - 6알킬옥시-카보닐로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소이고;
(d) R5는 시아노, Het로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이며;
(a), (b), (c) 또는 (d)에서, 아릴 및 Het는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이들 화합물의 서브그룹의 의미와 같거나; 또는, (a), (b), (c) 또는 (d)에서, 아릴은 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, 아미노설포닐, 디C1 - 6알킬아미노로 임의로 치환된 페닐이고/이거나; Het는 C1 - 6알킬로 각각 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 푸라닐이거나; (a), (b), (c) 또는 (d)에서, Het는 바람직하게 피리딜이거나; 또는, (a), (b), (c) 또는 (d)에서, C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
본 발명의 구체예 E는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C 또는 D의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 아릴은 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같을 수 있거나, 또는 특히, 각 아릴은 독립적으로, C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬옥시, 아미노설포닐, Het로 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 상기 Het는 더욱 특히, 티아디아졸릴일 수 있다.
본 발명의 구체예 F는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D 또는 E의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 Het는 독립적으로, 본원에서 정의된 바와 같을 수 있거나, 또는 특히, 각 Het는 독립적으로, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐일 수 있고, 이들은 각각 C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 특히, 각 Het는 독립적으로, C1 - 6알킬로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, C1 - 6알킬로 임의로 치환된 푸라닐일 수 있다.
본 발명의 구체예 G는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E 또는 F의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 R10은 독립적으로, C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노이다.
본 발명의 구체예 H는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E, F 및 G의 것들을 포함하고, 여기에서,
X는 -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-이고;
X는 -NR1-, -O-이며;
X는 -NR1-이고;
X는 -NH-이다.
본 발명의 구체예 I는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E, F, G 및 H의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 Y는 독립적으로, -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-이거나; 또는, 각 Y는 독립적으로, -NR1-이다.
본 발명의 구체예 J는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H 및 I의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 r은 독립적으로 2이다.
본 발명의 구체예 K는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 Het는 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐이고; 이들은 각각 C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 6알킬옥시, 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C2 - 12알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 구체예 L은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브 그룹, 예를 들어, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 및 K의 것들을 포함하고, 여기에서, 각 아릴은 독립적으로 페닐 또는, 상기 언급된 것들로부터, 또는 특히, 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
(a) 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het; 또는,
(b) 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1 - 6알킬)-아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 시아노, 폴리할로C1 - 6알킬, 아미노카보닐.
본 발명의 일구체예는 하기 화학식 (I')의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112008065679500-PCT00002
상기식에서,
X, R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그의 임의의 서브그룹중에 R9는 -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN 또는 -C≡C-CN이다. 특히 중요한 것은 R9가 -CH=CH-CN의 (E)-이성질체인 화합물이다.
다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
(i) 각 R1은 독립적으로 수소, 아릴, 포밀, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐이고;
(ii) R4는 하이드록시, 할로, C1 - 6알킬, 카복실, 시아노, -C(=O)R10, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸이며;
(iii) X는 -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-이고;
(iv) R7은 H, C1 - 6알킬, 할로이며;
(v) R8은 H, C1 - 6알킬, 할로이고;
(vi) R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬-카보닐아미노, 아릴, Het, 두개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
R5 및 R6은 그들이 치환되는 질소 원자와 함께 모폴리닐; C1 - 6알킬로 치환된 피페라지닐을 형성하고;
(vii) R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는 특히, R6은 수소이고;
(viii) 각 아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬-티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
(i) R9는 -CH2-CH2-CN 또는 -CH=CH-CN이거나; 또는 특히, R9는 -CH=CH-CN이고;
(ii) R1은 수소, 포밀, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐이며;
(ii-a) R1은 수소, C1 - 6알킬이고;
(ii-b) R1은 수소, 메틸이며;
(ii-c) R1은 수소이고;
(iii) R4는 시아노, 아미노카보닐이거나; 또는, (iii-a) R2는 시아노이며,
(iv) X는 -NR1-, -O-이고;
(iv-a) X는 -NR1-이며,
(iv-b) X는 -NH-, -N(C1 - 4알킬)-, -O-이고;
(iv-c) X는 -NH-이며;
(v) R7은 H, C1 - 6알킬, 할로이고;
(v-a) R7은 H, C1 - 4알킬, 할로이며;
(v-b) R7은 C1 - 4알킬이고,
(vi) R8은 H, C1 - 6알킬, 할로이며;
(vi-a) R8은 H, C1 - 4알킬, 할로이고;
(vi-b) R8은 C1 - 4알킬이며,
(vii) R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬-카보닐아미노, 아릴, Het, 두개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
R5 및 R6은 그들이 치환되는 질소 원자와 함께 모폴리닐; C1 - 6알킬로 치환된 피페라지닐을 형성하고;
(viii) R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는 특히, R6은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 또다른 서브그룹은 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹이고, 여기에서,
(a) R10은 수소, C1 - 4알킬이거나; 또는, (b) R10은 수소 또는 C1 - 2알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 서브그룹은 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이들 화합물의 임의의 서브그룹이고, 여기에서,
(a) 아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
(b) 아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며,
(c) 아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
(d) 아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
특히 중요한 것은 실험부의 표에 열거된 화합물 9, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 23, 33, 37, 45, 46, 47, 49, 53, 54번 및 특히, 화합물 15 및 46번이다.
화학식 (I)의 화합물은 아미드 결합 형성 반응에서, 카복실산 또는 그의 활성형 (II)를 아민 (III)과 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112008065679500-PCT00003
아미드 결합 형성 반응은 출발 물질 (II)를 커플링제 (coupling agent)의 존재하에서 아민 (III)과 반응시키거나, 또는 (II)의 카복실 기능성을 활성형, 예를 들어, 활성 에스테르, 또는 카복실산 할라이드, 특히, 산 클로라이드 (acid chloride) 또는 브로마이드, 아자이드, 혼합된 탄산-카복실산 무수물 (carbonic-carboxylic acid anhydride) (예: 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응으로) 또는 활성 에스테르 (예: p-니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-하이드록시숙신산 이미도 에스테르 (N-hydroxysuccinic imido ester))로 변환시켜 수행될 수 있다. 아민 (III)은 또한, 카복실산 저급 알킬 에스테르, (III)의 유도체, 특히, 메틸 또는 에틸 에스테르와 반응될 수 있다. 커플링제의 예는 카보디이미드 (디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 카보디이미드, 예를 들어, N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드) 또는 카보닐디이미다졸을 포함한다. 적절한 촉매를 첨가하는 것은 반응 속도를 증가시키는데 추천될 수 있고, 예를 들어, 카보디이미드 방법에서 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-DMAP을 첨가하는 것이다.
아미드 결합 형성 반응은 바람직하게 반응-불활성 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 이중극성 비양성자성 용매 (dipolar aprotic solvent), 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 수행된다. 많은 예에서, 커플링 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸모폴린, N-메틸피롤리딘 또는 4-DMAP의 존재하에서 일어난다.
중간체 (II)는 가장 먼저, WO 03/016306에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 (IV)의 출발 물질을 할로겐화하여 제조될 수 있다. 다른 이탈기는 적절한 시약을 사용하여 할로기를 치환함으로써 도입될 수 있다. 이렇게 수득한 중간체 (V)를 피리미딘 부분의 5-위치에 -COOR 기를 갖는 대응하는 중간체 (VI)로 변환시킨다. 이 기에서 R은 C1 - 6알킬 라디칼, 특히, C1 - 2알킬 라디칼일 수 있다. 다음 단계에서, 중간체 (VI)는 C1 - 6알칸올, 특히, 메탄올 또는 에탄올 및 적절한 촉매, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II)의 존재하에서 압축 CO 기체와 반응된다. 차례로, 중간체 (VI)는 해당 분야에 공지된 염기성 또는 산성 조건하에서 에스테르를 산으로 변환시키는 반응에 의해 대응하는 산으로 변환된다.
Figure 112008065679500-PCT00004
Figure 112008065679500-PCT00005
상기 반응식에서 중간체 (IV)는 WO 99/50250호에 기술되었거나, 또는 이 참조 문헌에 기술된 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 중간체는 또한, W가 상기에서 명시한 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내고, A가 보호된 카복실기, 예를 들어, 하기와 같은 기
Figure 112008065679500-PCT00006
를 나타내는 화학식 (VII)의 중간체를 화학식 (VIII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112008065679500-PCT00007
(VII)와 (VIII)의 반응은 전형적으로, 적절한 용매의 존재하에서 수행된다. 적절한 용매는 예를 들어, 알콜, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올; 이중극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논; 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 프로필렌 글리콜 모노메틸에테르이다. 카복실-보호기를 제거하기 위한 조건은 사용되는 기의 성질에 의존한다. 예를 들어, 상기 언급된 디하이드로옥사졸기에 대해, 산으로 처리함으로써 제거될 것이다.
화학식 (VI-a)로 나타내어지는, X가 O인 화학식 (VI)의 중간체는 화학식 (IX)의 중간체를 화학식 (X)의 중간체와 미츠노부형 반응 (Mitsonobu type of reaction)으로 반응시켜, 즉, 출발 물질을 아조디카복실레이트/트리페닐 포스핀 시약, 예를 들어, 디이소프로필아조디카복실레이트 (DIAD)와 메탄올 또는 THF와 같은 용매중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112008065679500-PCT00008
화학식 (I)의 화합물은 3차 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키는 해당 분야에 공지된 방법에 따라서 대응하는 N-옥사이드 형태로 변환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로, 화학식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물은 해당 분야에 공지된 기능성 기 변화 (transformation) 반응을 사용하여, 서로 추가적으로 변환될 수 있다. R2 또는 R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 적절한 할로-도입제 (halo-introducing agent), 예를 들어, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 적절한 용매, 예를 들어, 아세트산의 존재하에서 반응하여, 하나 이상의 R2, R3, R7 또는 R8이 할로를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. R1이 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 메톡사이드와 반응함으로써 R1이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. R1이 t-부틸옥시카보닐인 경우, R1이 수소인 대응하는 화합물은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조된다.
본 발명에서 일부 화학식 (I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성질체는 해당 분야에 공지된 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오이성질체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 향류분배 (counter current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리될 수 있다. 에난티오머는 가장 먼저, 상기 라세미 혼합물을 적절한 분할제 (resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 변환시키고; 그 후, 상기 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 물리적으로 분리하고; 최종적으로, 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 변환시킴으로써 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 수득될 수 있으나, 단, 간섭 반응 (intervening reaction)은 입체특이적으로 발생한다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 택일적인 방법은 액체 크로마토그래피, 특히, 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
일부 중간체 및 출발 물질은 공지된 화합물이고, 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 해당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 중간체는 W가 상기 명시된 바와 같은 화학식 (XI)의 중간체를 화학식 (XII)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서, 및 임의로, 적절한 염기, 예를 들어, Na2CO3의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 기 "A"는 상기 정의된 바와 같으나, 또한, 상술된 바와 같이 될 수 있는 보호된 카복실기로 변환되는 카복실산 에스테르 (R이 상술된 바와 같은 -COOR)를 나타낼 수 있다.
Figure 112008065679500-PCT00009
중간체 (X)는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008065679500-PCT00010
상기 반응식에서 W 및 R은 상기에서 명기된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 특히 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 대한 항레트로바이러스 특성 (역 트랜스크립타제 억제 특성)을 가지며, 이 바이러스는 인간에서의 후천성면역결핍증 (AIDS)의 병원인자 (aetiological agent)이다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간 T-4 세포를 감염시키고, 이들을 파괴하거나, 또는 이들의 일반적인 기능, 특히, 면역 시스템의 조정을 변화시킨다. 결과적으로, 감염된 환자는 T-4 세포 수가 줄곧 감소하고, 이는 더욱 비정상적으로 반응한다. 따라서, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물과 싸울 수 없고, HIV 감염 대상은 보통 기회 감염, 예를 들어 폐렴 또는 암에 의해 사망한다. HIV 감염과 연관된 다른 상태는 혈소판 감소, 카포시 육종 및 치매 및 진행성 구음장애, 조화운동불능 및 방향감장애와 같은 증상을 야기시키는, 진행성 탈수초가 특징인 중추신경계의 감염을 포함한다. 추가로, HIV 감염은 또한 말초신경병증, 진행성 전신 림프절증 (PGL) 및 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC)과 연관되었다.
본 화합물은 또한 (복합) 약물 내성 HIV 균주, 특히 (복합) 약물 내성 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타내고, 더욱 특히, 본 발명은 HIV 균주, 특히 하나 이상의 해당 분야에 공지된 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제에 대해 습득된 내성을 가진 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 해당 분야에 공지된 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제는 본 화합물 이외의, 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된, 특히, 시판되는 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제인 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제이다. 본 화합물은 또한 인간 α-1 산 당단백질에 대한 결합 친화도가 없거나, 거의 없고; 인간 α-1 산 당단백질은 본 화합물의 항 HIV 활성에 영향을 주지 않거나 약하게 준다.
그들의 항레트로바이러스 특성, 특히 그들의 항-HIV 특성, 특히, 그들의 항-HIV-1-활성으로 인해, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체는 HIV로 감염된 개인의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스의 존재가 효소 역 트랜스크립타제에 의해 조정되거나, 의존하는 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 또는 치료될 수 있는 상태, 특히, HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 연관된 상태는 레트로바이러스에 의해 유발되는 만성 중추신경계 질환, 예를 들어 HIV 매개 치매 및 다발경화증뿐만 아니라, AIDS, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 진행성 전신 림프절증 (PGL)도 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태에 대해 의약으로 사용될 수 있다. 상기의 의약 또는 치료 방법으로의 용도는 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 상태와 싸우기에 유효한 양을 HIV-감염 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 방지용 약물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염과 연관된 상태로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에게 본원에 명시된 바와 같이 항바이러스적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 인간을 포함하는 온혈 동물에서 바이러스 감염, 특히, HIV 감염과 연관된 상태의 발달을 방지하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에게 본원에 명시된 바와 같이 항바이러스적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염의 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 투여용의 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물용으로 보통 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 임의로 부가염 형태인 특정 화합물의 유효량이 활성 성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 결합되고, 담체는 투여에 필요한 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여, 또는 비경구 주입에 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 약제학적 매개체, 예를 들어, 서스펜션, 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환약, 캡슐, 및 정제의 경우, 고체 담체, 예를 들어 녹말, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 편리한 경구 투약 단위 형태이고, 이 경우, 고체 약제학적 담체가 현저하게 사용된다. 비경구용 조성물용으로, 담체는 다른 성분을 예를 들어 가용성을 제공하기 위해 포함할 수 있지만, 적어도 대부분은 보통 멸균수를 포함한다. 예를 들어, 주입할 수 있는 용액은 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주입할 수 있는 서스펜션 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환될 것을 의도한 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적절한 조성물중, 담체는 임의로 침투 향상제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하고, 적은 비율이지만 임의의 특성의 적절한 첨가제와 임의로 결합하고, 이 첨가체는 피부상에 현저한 해를 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여하는 것을 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물의 제조를 돕는다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피 팻치, 스팟-온 (spot-on), 연고로서 투여될 수 있다.
또한 해당 분야에서 이러한 방법을 통해 사용된 방법 및 제제에 의해 본 발명의 화합물은 흡입 또는 통기법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 서스펜션 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다. 경구 또는 코의 흡입 또는 통기법을 통한 용액, 서스펜션 또는 건조 분말의 전달용으로 개발된 임의의 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.
화학식 (I)의 화합물의 가용성을 제공하기 위해, 적절한 성분, 예를 들어, 사이클로-덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르이고, 여기에서 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기는 C1 - 6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시-C1 - 6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시-C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시-에틸; C1 - 6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. 특히 착물 및/또는 용해화제로 주목할 것은 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시프로필-β-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 사이클로덱스트린 유도체를 나타내고, 여기에서 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 기는 다른 그룹, 예를 들어 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화되었다.
평균 몰 치환 (M.S.)은 무수글루코스의 몰당 알콕시 단위의 평균 몰수의 척도로 사용된다. 평균 치환도 (D.S.)는 무수글루코스 단위당 치환된 하이드록실의 평균 개수를 의미한다. M.S. 및 D.S. 수치는 다양한 분석 기술, 예를 들어 핵자기공명 (NMR), 질량 분석 (MS) 및 적외선 분광법 (IR)으로 결정될 수 있다. 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 사용되는 기술에 따라, 약간씩 다른 수치가 수득될 수 있다. 바람직하게는, 질량 분석법에 의해 측정되는 M.S. 범위가 0.125 내지 10 및 D.S. 범위가 0.125 내지 3이다.
경구 또는 직장 투여를 위한 다른 적절한 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산체 (solid dispersion)로 구성된 입자를 포함한다.
이후 사용된 용어 "고체 분산체"는 이 경우 화학식 (I)의 화합물 및 수용성 중합체인 적어도 두개의 성분을 포함하는 고체 상태 (액체 또는 가스 상태의 반대로서)인 시스템을 의미하고, 여기에서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산된다 (해당 분야에 일반적으로 알려진, 부가적인 약제학적으로 허용가능한 제형 제제 (formulating agent)가 포함되고, 예를 들어, 가소제, 보존제 등이다). 상기 성분의 분산체가 시스템이 화학적 및 물리적으로 동질이거나 또는 균일하거나, 열역학에서 정의된 하나의 상으로 구성된 것과 같을 때, 이러한 고체 분산체는 "고용체 (solid solution)"로 불린다. 고용체는 성분이 투여될 유기체에 보통 즉각적으로 생물학적으로 이용 가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 장점은 상기 고용체가 액체 매개체, 예를 들어 위장액과 접촉할 때 액체 용액 (liquid solution)을 형성할 수 있다는 점에서 아마도 용이하게 설명될 수 있다. 용해의 용이함은 적어도 부분적으로, 고용체로부터 성분의 용해에 필요한 에너지가 결정 또는 미세 결정 고체상으로부터 성분의 용해에 필요한 에너지보다 작다는 사실에 의한 것일 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 또한 분산체를 포함하고, 이는 고용체보다 덜 균일하다. 이러한 분산체는 화학적 및 물리적으로 완전히 균일하지 않거나, 또는 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산체"는 또한 영역 또는 작은 부분을 가진 시스템을 의미하고, 여기에서, 무정형, 미세결정성 또는 결정성 화학식 (I)의 화합물, 또는 무정형, 미세결정성 또는 결정성 수용성 중합체, 또는 둘다는, 수용성 중합체 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 다른 상중, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 수용성 중합체를 포함하는 고용체중 다소 고르게 분산되었다. 상기 영역은 고체 분산체내에서 어떤 물리적 특성, 크기의 작음 및 고체 분산체를 통해 고르게 및 임의로 분산된 것에 의해 확연히 표시되는 부분이다.
용융-압출 (melt-extrusion), 분무-건조 및 용액-증발을 포함하는, 고체 분산체를 제조하는 다양한 기술이 있다.
용액-증발 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식 (I)의 화합물 및 수용성 중합체를 임의로 상승된 온도에서, 적절한 용매에 용해시키고;
b) a)에서 얻은 용액을 임의로 진공하에서, 용매가 증발할 때까지 가열한다. 용액은 또한 박막을 형성하도록 넓은 표면상에 부어질 수 있고, 그것으로부터 용매를 증발시킨다.
분무-건조 기술에서, 두 성분은 또한 적절한 용매에 용해되고, 그 후, 얻어진 용액은 분무 건조기의 노즐을 통해 분무되고, 이어서, 얻어진 소적 (droplet)으로부터 용매를 상승된 온도에서 증발시킨다.
고체 분산체를 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 용융-압출 방법이다:
a) 화학식 (I)의 화합물 및 적절한 수용성 중합체를 혼합하고,
b) 이렇게 얻어진 혼합물을 첨가제와 임의로 블렌딩하며,
c) 이렇게 얻어진 블렌드를 균일한 용융체를 얻을 때까지 가열하고, 배합 (compounding)하고,
d) 이렇게 얻어진 용융체를 하나 이상의 노즐을 통해 밀어 넣고;
e) 용융체가 응고할 때까지 냉각시킨다.
용어 "용융" 및 "용융화"는 고체 상태에서 액체 상태로의 변화를 의미할 뿐만 아니라, 유리 상태에서 고무 상태로의 변화도 의미하고, 여기에서, 혼합물의 한 성분은 다른 성분중으로 다소간 균일하게 파묻어질 수 있다. 특별한 경우, 한 성분은 용융되고, 다른 성분(들)은 용융체중으로 용해되어, 냉각에 따라 유리한 용해 특성을 갖는 고용체를 형성할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 고체 분산체를 제조한 후, 얻어진 생성물은 임의로 분쇄되고 체로 걸러질 수 있다. 고체 분산체 생성물은 600 μm 미만, 바람직하게는 400 μm 미만, 가장 바람직하게는 125 μm 미만의 입자 크기를 갖는 입자로 분쇄되거나, 또는 빻아질 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 그 후, 통상적인 기술에 의해 약제학적 제형, 예를 들어 정제 및 캡슐로 제제화될 수 있다.
입자중의 수용성 중합체는 20℃에서 2% (w/v) 수용액중 용해될 때, 1 내지 5000 mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700 mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa.s의 명백한 점도를 갖는 중합체이다. 예를 들어, 적절한 수용성 중합체는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬-셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 녹말, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고- 및 다당류, 예를 들어 트레할로스, 알긴산 또는 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라지넌 (carrageenan), 갈락토만난, 트래거캔스, 우무-우무, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 배합, 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린이 WO 97/18839중 개시된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 중합체로서 사용될 수 있다. 상기 사이클로덱스트린은 해당 분야에 알려진 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린 및 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
상술된 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 제 3,459,731호에 기술된 폴리에테르를 포함한다. 추가로 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시기의 수소가 C1 - 6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐-C1 - 6알킬로 치환된 에테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히, 이러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시기의 수소가 C1 - 3알킬, 하이드록시C2 - 4알킬 또는 카복시C1 -2알킬, 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시-메틸 또는 카복시에틸로 치환된 에테르이다.
특별한 효용은 β-사이클로덱스트린 에테르, 예를 들어, M. Nogradi의 Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 (1984)에 기술된 바와 같은 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 이러한 알킬 에테르는 약 0.125 내지 3, 예를 들어 약 0.3 내지 2의 치환도를 가진 메틸 에테르일 수 있다. 이러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예로서, β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드 사이의 반응으로부터 형성될 수 있고, 약 0.125 내지 10, 예를 들어 약 0.3 내지 3의 M.S. 수치를 가질 수 있다. 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린의 다른 유형은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
수용성 중합체에 비하여 화학식 (I)의 화합물의 비율은 널리 변화할 수 있다. 예를 들어, 1/100 내지 100/1의 비율이 적용될 수 있다. 사이클로덱스트린에 비하여 화학식 (I)의 화합물의 중요한 비율은 약 1/10 내지 10/1의 범위이다. 보다 중요한 비율은 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.
화학식 (I)의 화합물을 표면상에 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면상에 부착된 표면 개질제를 가진 나노입자의 형태로 제제화하는 것이 추가로 편리하다. 유용한 표면 개질제는 화학식 (I)의 화합물의 표면에 물리적으로 부착하나, 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 것들을 포함하는 것으로 믿어진다. 적절한 표면 개질제는 바람직하게, 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
그러나, 화학식 (I)의 화합물을 제제화하는 다른 방법은, 화학식 (I)의 화합물이 친수성 중합체중에 포함되고, 이 혼합물을 많은 작은 구슬을 덮는 코팅 필름으로 적용하여, 편리하게 제조될 수 있고, 경구 투여용 약제학적 제형에 적합한 조성물을 수득하는 것에 의한 약제학적 조성물을 포함한다. 이들 구슬은 집중적이거나, 둥글거나 또는 구체형인 코어 (core), 친수성 중합체 및 화학식 (I)의 화합물의 코팅 필름 및 임의로 씰-코팅 (seal-coating) 층을 포함한다. 구슬에서 코어로 사용하기에 적합한 물질은 가지각색이나, 단, 상기 물질은 약제학적으로 허용가능하며, 적절한 외형 및 견고함을 가진다. 이러한 물질의 예는, 중합체, 무기 물질, 유기 물질 및 그의 당류 및 유도체이다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이함 및 투약의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유익하다. 본원에서 사용된 바와 같이 단위 제형은 하나의 투약으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제 (선이 그어지거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 다발, 포 (wafer), 좌약, 주사가능 용액 또는 좌약 등 및 이들의 분리된 복합체이다.
HIV-감염의 치료에 숙련된 기술자는 본원에서 나타낸 시험결과로부터 유효 일일량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유효 일일량은 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중인 것으로 생각된다. 필요한 투여량을 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위-투여량으로 하루중 적절한 간격을 두고 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-투여량은 예를 들어, 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로 제제화될 수 있다.
정확한 투약 및 투여 빈도수는 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있듯이, 사용되는 개인이 섭취할 수 있는 다른 약물뿐만 아니라, 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특이 조건, 치료되는 조건의 심각성, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 신체적 조건에 의존한다. 또한, 상기 유효 일일량은 치료 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 치료자의 평가에 따라 낮춰지거나 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 상기에서 언급된 유효 일일량의 범위는 오직 지침을 따르며, 본 발명의 범위 또는 용도를 어떤 범위로도 제한하도록 의도되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제, 예를 들어 항-바이러스, 항생제, 면역조절물질 또는 바이러스 감염의 치료용 백신과 병용으로 사용될 수 있다. 이들은 또한 단독으로, 또는 바이러스 감염의 예방을 위한 다른 예방제와 병용으로 사용될 수 있다. 본 화합물은 장기간에 걸친 바이러스 감염에 대하여, 개인을 보호하는 백신 및 방법에서 사용될 수 있다. 화합물은 이러한 백신에서 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물과 같이, 또는 백신중 역 트랜스크립타제 억제제의 통상적인 이용과 부합하는 방식으로 다른 항-바이러스제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 백신에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 보조제와 결합될 수 있고, HIV 감염에 대하여, 장기간에 걸쳐 개인을 보호할 수 있는 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 배합물이 약제로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물을 항-HIV 치료에 있어서, 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위해 포함하는 생성물에 관한 것이다. 다른 약물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에서 결합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 임의의 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예를 들어 서아민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란 (덱스트란 설페이트), 포스카넷-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 예를 들어, 지도뷰딘 (AZT), 디다노신 (ddI), 잘시타빈 (ddC), 라미뷰딘 (3TC), 스타뷰딘 (d4T), 엠트리시타빈 (FTC), 아바카비르 (ABC), 암독소비르 (DAPD), 엘뷰시타빈 (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), 포지뷰딘 티독실 (FZT), 포스파지드, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, 라시비르 (PSI-5004), UC-781 등; 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 예를 들어, 델라비딘 (DLV), 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 다피비린 (TMC120), 에트라비린 (TMC125), 릴피비린 (TMC278), DPC-082, (+)-칼라놀리드 A, BILR-355 등; 뉴클레오티드 역 트랜스크립타제 억제제 (NtRTI), 예를 들어, 테노포비르 ((R)-PMPA) 및 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 (TDF) 등; 뉴클레오티드-경쟁 (nucleotide-competing) 역 트랜스크립타제 억제제 (NcRTI), 예를 들어, WO2004/046143호에 기술된 화합물; 전사-활성 단백질 (trans-activating protein)의 억제제, 예를 들어, TAT-억제제, 예를 들어, RO-5-3335, BI-201 등; REV 억제제; 프로테아제 억제제, 예를 들어, 리토나비르 (RTV), 사퀴나비르 (SQV), 로피나비르 (ABT-378 또는 LPV), 인디나비르 (IDV), 암프레나비르 (VX-478), TMC126, 넬프나비르 (AG-1343), 아타자나비르 (BMS 232,632), 다루나비르 (TMC114), 포삼프레나비르 (GW433908 또는 VX-175), 브레카나비르 (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, 티프라나비르 (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 등; 융합 억제제 (예: 엔푸비르티드 (T-20)), 부착 억제제 및 보조수용체 억제제를 포함하는 침입 억제제 (후자는 CCR5 길항제 (예: 안크리비록, CCR5mAb004, 마라비록 (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, 비크리비록 (SCH-D, SCH-417,690)) 및 CXR4 길항제 (예: AMD-070, KRH-27315)를 포함한다); 침입 억제제, 예를 들어, PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01, 노나킨 (nonakine), VGV-1; 성숙 억제제, 예를 들어, PA-457; 바이러스 인테그라제 (viral integrase)의 억제제, 예를 들어, MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; 리보자임; 면역조절물질; 단클론항체; 유전자 요법; 백신; siRNA; 안티센스 RNA; 살미생물제; 징크-핑거 (Zinc-finger) 억제제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 면역조절물질 (예: 브로피리민, 항-인체 알파 인터페론 항체 (anti-human alpha interferon antibody), IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파 및 날트렉손 (naltrexone)), 항생제 (예: 펜타미딘 이소티오레이트), 시토카인 (예: Th2), 시토카인의 조정자, 케모카인 또는 케모카인의 조정자, 케모카인 수용체 (예: CCR5, CXCR4), 케모카인 수용체의 조정자 또는 호르몬 (예: 성장 호르몬)과 병용으로 투여되어, HIV 감염 및 그의 증상을 개선하거나, 싸우거나, 또는 제거시킬 수 있다. 다른 제제로의 이러한 병용 요법은 서로 동시적으로, 연속적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 택일적으로, 이러한 배합물은 단일 제제로 투여될 수 있고, 그에 따라 활성 성분은 제제로부터 동시적 또는 개별적으로 방출된다.
본 발명의 화합물은 또한, 약물을 개인에게 적용한 후, 대사화 조정자와 병용으로 투여될 수 있다. 이들 조정자는 시토크롬, 예를 들어, 시토크롬 P450에서 대사화를 억제하는 화합물을 포함한다. 시토크롬 P450의 몇몇 동종효소가 존재하는 것으로 공지되었고, 그중 하나는 시토크롬 P450 3A4이다. 리토나비르는 시토크롬 P450을 통한 대사화 조정자의 예이다. 다른 제제로의 이러한 병용 요법은 서로 동시적으로, 연속적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 택일적으로, 이러한 배합물은 단일 제제로 투여될 수 있고, 그에 따라 활성 성분은 제제로부터 동시적 또는 개별적으로 방출된다. 이러한 조정자는 본 발명의 화합물로 같거나 또는 다른 비율로 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물에 대한 이러한 조정자의 중량비 (조정자:본 발명의 화합물)는 1:1 이하이고, 더욱 바람직하게 비율은 1:3 이하이며, 적절하게 비율은 1:10 이하이고, 더욱 적절하게는 비율이 1:30 이하이다.
본 발명은 HIV 감염을 예방 또는 치료하기 위한 본 화합물의 용도에 중점을 두었음에도, 본 화합물은 또한 생명주기에서 필연적인 이벤트에 유사한 역 트랜스크립타제에 의존하는 다른 바이러스용 억제제로도 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 그의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 중간체 2의 제조
Figure 112008065679500-PCT00011
CH3CN (100 ml)중의 중간체 1 (0.0327 mol) [그의 제조 방법이 WO-03/016306호에 기술됨]에 N-브로모숙신이미드 (0.0393 mol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, CH3CN으로 세척하고, 건조시켜 원하는 최종 생성물 10.08 g을 수득하였다. 여과액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2 100; 35-70 μm)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, CH3CN으로부터 잔류물을 결정화하였다. 수율: 2.4 g의 중간체 2. 두 분획을 수집하였다. 총 수율: 12.48 g의 중간체 2 (86 %, 융점: > 250℃).
실시예 2: 중간체 3의 제조
Figure 112008065679500-PCT00012
에탄올 (100 ml)중에 중간체 2 (0.0247 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (0.00494 mol) 및 트리에틸아민 (0.107 mol)의 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 15 bar의 일산화탄소 압력하에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과시켜, 6 g의 중간체 3을 수득하였다. 여과액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.9 g. 두 분획을 결합시켜, 7.9 g의 중간체 3을 수득하였다 (73 %, 융점: > 250℃).
실시예 3: 중간체 4의 제조
Figure 112008065679500-PCT00013
THF (20 ml) 및 물 (7 ml)중에 중간체 3 (0.00456 mol), 수산화 리튬 일수화물 (0.0137 mol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시켰다. 잔류물을 물에 희석시키고, pH 2-3이 될 때까지 HCl 3N을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 1.78 g의 중간체 4 (95 %, 융점: > 250℃).
실시예 4: 아미드 합성
방법 A:
Figure 112008065679500-PCT00014
1-하이드록시벤조트리아졸 (0.000183 mmol, 1.5 eq)를 THF (3 ml)중에 중간체 4 (0.00122 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.00183 mmol, 1.5 eq)를 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 이 용액에, 모폴린 (0.00183 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 및 K2CO3 10 %에 붓고, CH2Cl2 및 메탄올의 90/10 혼합물로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/Me0H 99/1; SiO2 70-200). 수율: 0.055 g의 화합물 1 (94 %, 융점: > 250℃).
실시예 5
방법 B
Figure 112008065679500-PCT00015
티오닐 클로라이드 (7 ml)를 중간체 4 (0.000734 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여, 1.5시간 동안 환류시킨 후, 건조해지도록 증발시켰다. 디에틸 에테르중에서 분쇄하여 잔류물을 정제하였다. 수율: 0.3 g의 중간체 5 (95 %).
THF (5 ml) 및 CH2Cl2 (5 ml)중에 중간체 5 (0.000233 mol), 2-아미노아니솔 (0.00035 mol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (0.00035 mol, 1.5 eq)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물 및 K2CO3 10 %에 붓고, AcOEt으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2 100% 내지 CH2Cl2/Me0H 98/2; 크로마실 3.5μm 150*30). 수율: 0.052 g의 화합물 56 (53 %, 융점: > 250℃).
하기 표는 상기 실시예에서 기술한 방법에 따라 제조하였거나, 제조할 수 있는 화합물을 열거한다.
표 1
Figure 112008065679500-PCT00016
Figure 112008065679500-PCT00017
Figure 112008065679500-PCT00018
Figure 112008065679500-PCT00019
Figure 112008065679500-PCT00020
Figure 112008065679500-PCT00021
실시예 6: 중간체 11의 제조:
Figure 112008065679500-PCT00022
수소화 나트륨 (오일중 60 %, 0.036 mol, 1.1 eq.)을 디옥산 (50 ml)중에 2,6-디메틸-4-하이드록시-벤즈알데히드 (0.033 mol, 1.1 eq.)의 교반 용액에 첨가하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (50 ml)을 첨가하기 전, 10분간 계속 교반하였다. 추가 10분 후, 중간체 2 (0.033 mol)를 첨가하고, 전체 혼합물을 환류로 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물과 얼음을 첨가하였다. 여과하여 순수한 생성물을 수득하였다. 수율: 11.2g (98 %)의 중간체 7.
포타슘 tert-부톡사이드 (0,026 mol, 1.5 eq.)를 THF (60 ml)중에 디에틸-포스포노아세토니트릴 (0.026 mol, 1.5 eq.)의 용액에 5℃, 질소하에서 첨가하였다. 중간체 7 (0.017 mol)을 첨가하기 전 60분간 교반을 유지하였고, 전체 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 에테르중에서 결정화하는 것에 의해 순수한 생성물을 수득하였다. 수율: 3.6 g (56 %)의 중간체 8.
상기 실시예 1 - 4에서 기술한 것과 같은 방법에 따라 중간체 9, 10 및 11을 제조하였다.
실시예 7
실시예 5 또는 6의 방법에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
표 2
Figure 112008065679500-PCT00023
Figure 112008065679500-PCT00024
제형 실시예
캡슐
화학식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시켰다. 전형적으로는 5 mPa.s인 중합체, 예를 들어, 비닐 아세테이트 (PVP-VA) 또는 하이드록실-프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 가진 폴리비닐피롤리돈 공중합체를 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드중에 용해시켰다. 적절하게, 중합체를 에탄올중에 용해시켰다. 중합체 및 화합물 용액을 혼합하고, 이어서 분무 건조시켰다. 화합물/중합체의 비율을 1/1 내지 1/6에서 선택하였다. 중간체는 1/1.5 내지 1/3의 범위일 수 있다. 적절한 비율은 1/6일 수 있다. 이어서, 고체 분산체인 분무-건조 분말을 투여를 위해 캡슐에 채웠다. 하나의 캡슐중에 약물 로드 (load)는 사용한 캡슐 크기에 따라 50 내지 100 mg의 범위이다.
필름-코팅 정제
정제 코어 ( core )의 제조
화학식 (I)의 화합물 100 g, 락토오스 570 g 및 녹말 200 g의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ml의 물중에 소듐 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 1O g의 용액으로 적셨다. 젖은 분말 혼합물을 체에 거르고, 건조하고, 다시 체에 걸렀다. 그 후, 미세결정 셀룰로오스 100 g 및 경화 채소유 15 g을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착하여, 각각 활성 성분 10 mg을 포함하는, 정제 10.000개를 수득하였다.
코팅
변성 에탄올 75 ml중에 메틸셀룰로오스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ml중에 에틸셀룰로오스 5 g의 용액을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml를 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 융해시키고, 디클로로메탄 75 ml중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 후, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 진한 컬러 서스펜션 (color suspension) 30 ml를 첨가하고, 전체를 균일화하였다. 정제 코어를 수득한 혼합물로 코팅 기기내에서 코팅하였다.
항바이러스 스펙트럼:
증가하는 약물 내성 HIV 균주의 출현 때문에, 본 화합물을 몇몇 변이가 잠복한, 임상적으로 분리시킨 HIV 균주에 대하여 이들의 효능에 대하여 시험하였다. 이들 변이는 역 트랜스크립타제 억제제에 대한 내성과 연관되었고, 현재 상업적으로 입수가능한 약물, 예를 들어, AZT 및 델라비르딘에 대한 다양한 정도의 표현형 교차-내성을 나타내는 바이러스를 야기시켰다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 야생형 HIV 및 역 트랜스크립타제 유전자에서 변이를 포함하는 HIV 변종의 존재하에서 평가하였다. 화합물의 활성을 하기 방법에 따라 수행하는 세포성 분석을 사용하여 평가하였다.
인간 T-세포주 MT4를 녹색 형광 단백질 (GFP) 및 HIV-특이 촉진자 (HIV-specific promoter), HIV-1 장 말단 반복 (long terminal repeat) (LTR)으로 제조하였다. 이 세포주를 MT4 LTR-EGFP라고 하며, 조사하는 화합물의 항-HIV 활성의 시험관내 평가에 사용할 수 있다. HIV-1 감염 세포에서, LTR 촉진자를 상향조절하고, 최종적으로 GFP 정보제공 유전자 (reporter) 생성을 자극시키도록 유발하여, 진행중인 HIV-감염을 형광측정법적으로 측정할 수 있도록 하는 Tat 단백질을 생성한다. 유사하게, MT4 세포를 GFP 및 체질적 거대세포바이러스 (CMV) 촉진자 (constitutional cytomegalovirus promotor)로 제조하였다. 이 세포주를 MT4 CMV-EGFP라고 하며, 조사하는 화합물의 세포 독성의 시험관내 평가에 사용할 수 있다. 이 세포주에서, GFP 레벨은 감염된 MT4 LTR-EGFP 세포의 그것에 필적한다. 세포 독성 조사 화합물은 모의 감염시킨 MT4 CMV-EGFP 세포의 GFP 레벨을 감소시킨다.
유효 농도 값, 예를 들어, 50 % 유효 농도 (EC50)를 측정할 수 있고, 통상적 으로 μM로 나타낸다. EC50 값은 HIV-감염 세포의 형광을 50 %로 감소시키는 시험 화합물의 농도로 정의한다. 50 % 세포 독성 농도 (μM로 나타내는 CC50)을 모의 감염 세포의 형광을 50 % 감소시키는 시험 화합물이 농도로 정의한다. CC50 대 EC50의 비율을 선택 지수 (SI)로 정의하였고, 이는 억제제의 항-HIV 활성의 선택성의 표시이다. HIV-1 감염 및 세포 독성의 궁극적인 관찰은 주사 현미경을 사용해서 수행하였다. 영상 분석은 바이러스 감염의 매우 민감한 검출을 가능하게 하였다. 통상적으로 감염 후 약 5일에 발생하는 세포 괴사전에 측정을 수행하였고, 특히, 감염 후 3일에 측정을 수행하였다.
표에서 컬럼 IIIB, L1OOI, 등은 다양한 균주 IIIB, L1OOI 등에 대한 pEC50 값을 열거하였다.
균주 IIIB는 야생형 HIV 균주이다.
MDR은 HIV 역 트랜스크립타제에서 변이 L1OOI, K103N, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I 및 A327A/V를 포함하는 균주를 의미한다.
Figure 112008065679500-PCT00025
Figure 112008065679500-PCT00026
Figure 112008065679500-PCT00027

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 N-옥사이드:
    Figure 112008065679500-PCT00028
    상기식에서,
    각 R1은 독립적으로 수소; 아릴; 포밀; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시카보닐이고;
    R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임 의로 치환된 C2 - 6알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10으로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐이며;
    R4 및 R9는 독립적으로 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 포밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고;
    R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는, R5는 2개의 C1 -6알킬옥시 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
    R5 및 R6은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐; 피페리디닐; 모폴리닐; 피페라지닐; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성하고;
    각 R10은 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 폴리할로-C1 - 6알킬이며;
    X는 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-이고;
    각 Y는 독립적으로 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-이며;
    각 r은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각 Het는 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트 라졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴이고; 이들은 각각 C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 6알킬옥시, 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C2 - 12알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    각 아릴은 독립적으로 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1 - 6알킬)-아미노C1-6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1- 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I')인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008065679500-PCT00029
    상기식에서,
    X, R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항에 있어서, R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로, 수소; 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항에 있어서, R4 및 R9는 독립적으로, 시아노; 시아노로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노로 치환된 C2 - 6알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 아릴; Het; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 디-C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, 두개의 C1 - 6알킬 라디칼로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, C1 - 6알킬옥시카보닐 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는,
    R5 및 R6은 그들이 치환되는 질소 원자와 함께, 모폴리닐; C1 - 6알킬로 치환된 피페라지닐을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 시아노, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아릴, Het, C1 - 6알킬옥시카보닐로부터 선택되는 라디칼로 치환된 C1-6알킬이고;
    R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,
    각 Het는 독립적으로 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐이고, 이들은 각각 C1 -6알킬로부터 선택되는 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,
    각 아릴은 독립적으로, C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬옥시, 아미노설포닐, Het로 임의로 치환된 페닐일 수 있고, 상기 Het는 더욱 특히, 티아디아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
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