BRPI0709690A2

BRPI0709690A2 - 5-amido pirimidinas subtituìdas inibindo hiv

Info

Publication number: BRPI0709690A2
Application number: BRPI0709690-9A
Authority: BR
Inventors: Jerome Emile Georges Guillemont; Mikaul Paugam; Bruno Francois Marie Delest
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2011-07-19
Also published as: CN101405283B; CN101405283A; EP2004632A1; CA2645958C; US20100168104A1; ES2465666T3; IL193610A; US8933089B2; JP5078986B2; AU2007233737B2; MX2008012576A; CA2645958A1; WO2007113254A1; AU2007233737A1; BRPI0709690B1; EP2004632B1; BRPI0709690B8; RU2480464C2; US9573942B2; RU2008143001A

Abstract

<B>5-AMIDO PIRIMIDINAS SUBSTITUìDAS INIBINDO HIV.<D> A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidina de fórmula tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus de Imunodeficiência Humana), a preparação desses e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5-AMIDO Pl-RIMIDINAS SUBSTITUÍDAS INIBINDO HIV".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a 5-amido pirimidinas substituídastendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus de Imunodefici-ência Humana), a preparação dessas e composições farmacêuticas com-preendendo esses compostos.

Antecedentes da Invenção

A resistência do vírus HIV contra fármacos para HIV atualmentedisponíveis continua a ser principal causa de falha na terapia. Isso levou àintrodução de terapia de combinação de dois ou mais agentes anti-HIV usu-almente tendo diferente perfil de atividade. Progresso significativo foi feitopela introdução de terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa),que resultou em uma redução significativa de morbidez e mortalidade empopulações de pacientes com HIV tratados com ela. HAART envolve váriascombinações de inibidores de transcriptase reversa a nucleosídeos (NRTIs),inibidores de transcriptase reversa a não nucleosídeos (NNRTIs) e inibidoresde protease (Pis). Mas mesmo essas terapias de múltiplos fármacos nãoeliminam completamente o HIV e o tratamento em longo prazo freqüente-mente leva a resistência aos múltiplos fármacos. Em muitos casos, o vírusresistente é carregado a indivíduos recentemente infectados, resultando emopções de terapia limitada para tais pacientes virgens de fármacos.

Portanto, há uma necessidade continuada por novas combina-ções de ingredientes ativos que são eficazes contra HIV. Novos tipos de a-gentes anti-HIV, diferindo em estrutura química e perfil de atividade, são ne-cessários em novos tipos de terapia de combinação. Encontrar tais ingredi-entes ativos, portanto, é um objetivo altamente desejável de se alcançar.

A presente invenção tem como objetivo fornecer novas sériesparticulares de derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição dereplicação de HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 e WO 01/85700 descrevemcertas aminopirimidinas substituídas tendo propriedades de inibição de repli-cação de HIV.Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnicaanterior considerando sua estrutura bem como seu perfil farmacológico.Descobriu-se que a introdução de certos substituintes na posição 5 de piri-midina especificamente substituída resulta em compostos, estes não somen-te agindo favoravelmente em termos de sua capacidade de inibir a replica-ção de Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV), mas também sua capaci-dade aperfeiçoada de inibir a replicação de cepas mutantes, em particular,cepas que se tornaram resistentes a um ou mais fármacos NNRTI conheci-dos, cepas que são referidas como cepas de fármacos ou múltiplos fárma-cos resistentes a HIV.

Assim, em um aspecto, a presente invenção considera compos-tos de fórmula

<formula>formula see original document page 3</formula>

as fórmulas estereoquimicamente isoméricas, os sais de adição farmaceuti-camente aceitáveis dessas, os hidratos ou solvatos farmaceuticamente acei-táveis dessas, os N-óxidos desses, onde

cada R1 independentemente é hidrogênio; arila; formila; C1-6 al-quilcarbonila; C1-6alquila; C1-6alquiloxicarbonila;

R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo;C3-7cicloalquila; Ci-6alquilóxi; carboxila; C1^alquiloxicarbonila; ciano; nitro;amino; mono- ou di(C-|.6alquil)amino; polihaloCi-6alquila; polihaloCi-6alquilóxi;-C(=0)R1°; Ci-6alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, ou-C(=0)R1°; C2-6alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano ou-C(=0)R10; C2-6alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, ou-C(=0)R1°;

R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C3-7cycloalkyl; Ci-6alquilóxi; carboxila; Ci-6alquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono-ou di(Ci-6alquil)amino; polihaloCi.6alquila; polihaloCi-6alquilóxi; -C(=0)R10;-S(=0)rR1°; -NH-S(=0)rR1°; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; -NHC(=0)R10; Het;-Y-Het; Ci-i2alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono-ou di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het ou com Ci-ealquilóxi; C2.-i2alquenilaopcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R10, Het ou com Ci-6alquilóxi; C2-i2alquinila opcionalmentesubstituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(Ci6alquil)amino, -C(=0)-R1°,Het, ou com Ci-6alquilóxi;

R5 é C3-7Cicloalquila; Ci-6alquilóxi; arila; Het; C^alquila substituí-da com um radical selecionado a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, ciano, amino,mono- e di-Ci-ealquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, arila, Het, dioxolanilaopcionalmente substituída com um ou dois radicais Ci-6alquil, tetraidrofurani-la, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, piperazinila opcionalmen-te substituída com Ci.6alquila ou Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquiloxicarbonila,arilaCi-6alquiloxicarbonila, e C3-7Cicloalquila; ou R5 é C1-Balquila substituídacom dois radicais Ci-6alquilóxi;

R6 é hidrogênio ou Ci-6alquila; ou

R5 e R6 obtidos juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; piperazinila; pipera-zinila opcionalmente substituída com Ci-6alquila ou Ci-6alquilcarbonila;

Cada R10 independentemente é Ci.6alquila, amino, mono- oudi(C1.6alquil)amino, ou polihalo-Ci-6alquila;

X é -NR1-, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)r;cada Y independentemente é -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)r-;

cada r independentemente é 1 ou 2;

cada Het independentemente é piridila, tienila, furanila, oxazolila,tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, triazoli-la, tetrazolila, pirazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzoxazoli-Ia, benzotiazolila; onde cada uma pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes independentemente selecionados a partir deCi-6alquila, halo, hidróxi, ciano, C-i-6alquilóxi, C2-^alquenila substituída comhalo, hidróxi ou com ciano;

cada arila independentemente é fenila ou fenila substituída comum, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente seleciona-dos a partir de halo, hidróxi, mercapto, C1-6alquila, C2.6alquenila, C2-6 alquini-la, hidróxiCi.6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)-amínoCi-6alquila,C1-6alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila, C1-6alquilóxi, fenilCi6alquilóxi, C1-6alquilo-xicarbonila, aminosulfonila, C1-6alquíltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquila, poli-haloC1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het, e -Y-Het.

Como usado anteriormente e a seguir C1-4alquila como um grupoou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeialinear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono tal como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metilpropila, t-butila; C1-6alquila comoum grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados decadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como ogrupo definido para C-Malquila e 1-pentila, 2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e seus similares; C1-2alquila define metilaou etila; C3-7cicloalquila é genérico a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-clohexila, e cicloheptila. Preferencial dentre C1-6alquila são C1-6alquila ou Ci-2alquila. Preferencial dentre C3-7Cidoalquila são ciclopentila e ciclohexila.

O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e de cadeia ramificadatendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla,e tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etenil (ou vinil),1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-metil-1-butenila, 1-hexe-nila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-pentenila, 1,2-dimetil-1-butenila e seus similares. Preferenciais são C2-6alquenilas tendo uma ligaçãodupla. De interesse dentre os radicais C2-6alquenila são os radicaisC2-6alquila. O termo "C3-6alquenila" é como C2-Galquenila, mas é limitado aradicais hidrocarboneto insaturados tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Noscasos onde um C3-6alquenila é ligado a um heteroátomo, o átomo de carbo-no ligado ao heteroátomo por preferência é saturado. O termo "C2.-i2alque-nila" é como C2.6alquenila, mas tem de 2 a 12 átomos de carbono e inclui osradicais C^alquenila e os homólogos mais altos tais como 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-metil-1-hexenila, 1,2-dimetil-1-pentenila, 2-metil-1-hexenila, 2-etil-2-pentenila, 3-propil-2-hexenila, 1-octenila, 2-octenila, 1-nonenila, 1-decenila, 1-undecenila, 1-dodecenila e seus similares. Preferen-cial dentre C2-12alquenila são os radicais C2-6alquenila.

O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupo de-fine radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo ligaçõescarbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila,1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 2-metil-2-butinila, 2-metil-2-pentinila e seussimilares. Preferenciais são C2-6alquinilas tendo uma ligação tripla. São deinteresse dentre os radicais C2-6alquinila os radicais C2-4alquila. O termo "C3-6alquinila" é como C2-6alquinila1 mas é limitado a radicais hidrocarbonetoinsaturados tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Nos casos onde umaC3-6alquinila é ligada a um heteroátomo, o átomo de carbono ligado ao hete-roátomo por preferência é saturado. O termo "C2-12alquinila" é comoC2-6alquinila, mas tem de 2 a 12 átomos de carbono e inclui os radicaisC2-6alquinila e os homólogos mais altos tais como 1-heptinila, 2-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 1-noninila, 1-decinila, 1-undecinila, 1-dodecinila e seussimilares. Preferenciais dentre C2-12alquinila são os radicais C2-6alquinila.

Como usado aqui anteriormente, o termo (=0) forma uma porçãocarbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxidoquando ligada a um átomo de enxofre, e uma porção sulfonila quando doisdos ditos termos são ligados a um átomo de enxofre.

Os termos carboxila, carbóxi ou hidroxicarbonila referem-se a umgrupo -COOH.

O termo "halo" é genérico a flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "polihaloC1-6alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo, polihaloC1-6alcóxi, é definido como C1-6aquila substituídacom mono- ou polihalo, em particular C1-6aquila substituída com até um,dois, três, quatro, cinco, seis ou mais átomos halo, tal como metil ou etil comum ou mais átomos de flúor, por exemplo, diflúormetil, triflúormetil, triflúor-etil. Preferencial é triflúormetil. Também incluídos são grupos perflúorC-i-6alquila, que são grupos C1-6alquila onde todos os átomos de hidrogênio sãosubstituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentaflúoretil. No caso demais do que um átomo de halogênio ser ligado a um grupo alquila na defini-ção de polihaloCi-6alquila, os átomos de halogênio podem ser os mesmosou diferentes.

Quaisquer dos heterociclos mencionados nas definições de Hetcompreendem qualquer isômero tal como, por exemplo, oxadiazol pode ser1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, ou 1,2,3-oxadiazol; igualmente para tiadia-zol que pode ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tia-diazol, ou 1,2,3-tiadiazol; similar-mente, imidazol pode ser 1H-imidazol ou 3H-imidazol.

Sempre que um radical ocorre na definição dos compostos defórmula (I) ou em qualquer dos sub-grupos especificados aqui, o dito radicalindependentemente é como especificado acima na definição dos compostosde fórmulas (I) ou nas definições mais restritas como especificado aqui.

Dever-se-ia também notar que as posições do radical em qual-quer porção molecular usada nas definições podem estar em qualquer lugarem tal porção contanto que seja quimicamente estável. Por exemplo, piridinainclui 2-piridina, 3-piridina, e 4-piridina; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila, e 3-pentila.

Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio, Ci-6alquila,arila, Het, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer porção, cada defi-nição é independente.

Quaisquer definições limitadas dos radicais especificados aquisignifica ser aplicável ao grupo de compostos de fórmula (I) bem como aqualquer sub-grupo definido ou mencionado aqui.

As linhas desenhadas a partir de substituintes em sistemas emanel indicam que a ligação pode ser ligada a qualquer dos átomos de aneladequados.

O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res tais como "compostos da invenção" e seus similares, significa tambémcompreender quaisquer formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I),que são compostos de fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogêniosão oxidizados para a forma N-óxido.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis que os compos-tos da presente invenção são capazes de formar podem convenientementeser preparados usando ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidosinorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido hidroclórico ouhidrobrômico, ácido sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico e seus simila-res; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, aspártico,dodecil-sulfúrico, heptanóico, hexanóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacéti-co, lático, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico,tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toulenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóico e seussimilares. De forma oposta, as ditas formas de sal com adição de ácido po-dem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma debase livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo prótons ácidos podem serconvertidos em suas formas de metal farmaceuticamente aceitável ou salcom adição de amina por tratamento com bases orgânicas e inorgânicasapropriadas. As formas de sal básico compreendem, por exemplo, os sais deamônio, sais metálicos alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, o lítio, só-dio, potássio, magnésio, sais de cálcio e seus similares, sais com bases or-gânicas, por exemplo, aminas alifáticas primárias, secundárias, e terciárias eaminas aromáticas tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropila-mina, os quatro isômeros de butilamina, dimetil-amina, dietilamina, dietano-lamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidi-na, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina,quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidostais como, por exemplo, arginina, Iisina e seus similares. De forma oposta, aforma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido na forma de áci-do livre.

A invenção também compreende as formas de adição de hidra-tos e solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar.Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e seus similares.

Aprecia-se que alguns dos compostos de fórmula (I) e os saiscom adição desses podem conter um ou mais centros de quiralidade e exis-tem como formas estereoquimicamente isoméricas. São de especial interes-se aqueles compostos de fórmula (I), que são estereoquimicamente puros.

O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadoaqui anteriormente define todas as formas estereoisoméricas possíveis, queos compostos de fórmula (I) e os sais com adição desses podem possuir. Amenos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação químicade compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoqui-micamente possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros eenantiômeros da estrutura molecular básica bem como cada uma das for-mas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus sais ou solvatos substanci-almente livres, isto é, associados com menos de 10%, preferencialmentemenos de 5%, em particular menos de 2%, e mais preferencialmente menosde 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) é,por exemplo, especificado como (E), isso significa que o composto é subs-tancialmente livre do isômero (Z). Em particular, os centros estereogênicospodem ter a configuração R- ou S-; substituintes em radicais (parcialmente)saturados cíclicos bivalentes podem ter ou configuração eis- ou trans-,

Os compostos tendo ligações duplas podem ter uma E-estere-oquímica (entgegen) ou Z-estereoquímica (zusammen) na dita ligação dupla.Os termos eis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos a uma pessoa versadana técnica.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir emsua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas nafórmula acima pretendem estar incluídas no escopo da presente invenção.

A presente invenção pretende também incluir quaisquer isótoposde átomos presentes nos compostos da invenção. Por exemplo, os isótoposde hidrogênio incluem trítio e deutério e os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Sempre que usados acima ou a seguir, os termos "compostos defórmula (I)", "os presentes compostos", "os compostos da presente inven-ção" ou quaisquer termos equivalentes, e similarmente, os termos "sub-grupos de compostos de fórmula (I)", "sub-grupos dos presentes compos-tos", "sub-grupos dos compostos da presente invenção" ou quaisquer termosequivalentes, significam incluir os compostos de fórmula geral (I), ou sub-grupos dos compostos de fórmula geral (I), bem como seus sais e estereoi-sômeros.

Sempre que menção é feita aqui, esses substituintes podem serselecionados, cada um independentemente de uma lista de definições, talcomo, por exemplo, para R8 e R9, quaisquer combinações possíveis preten-dem ser incluídas, as quais são quimicamente possíveis ou que levam a mo-léculas de tal estabilidade química que elas podem ser processadas em pro-cedimentos farmacêuticos padrão.

A modalidade A da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos sub-grupos de compostos defórmula (I) onde R1 é hidrogênio.

A modalidade B da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos sub-grupos de compostos defórmula (I), tal como aqueles da modalidade A, onde

(a) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; C3-7ciclo-alquila; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila;ciano; nitro; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; polihaloCi-6alquila;polihaloC1-6alquilóxi; -C(=0)R1°;

(b) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; Ci6alquilóxi; carboxila; Ci.6alquiloxicarbonila; ciano; nitro; ami-no; mono- ou di(Ci.6alquil)amino; polihaloCi-6alquila; -C(=0)R10;

(c) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; C1-6alquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila;

(d) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; Ci.6alquila;C-i-ealquilóxi; ciano;

(e) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; Ci-6alquila;ciano;

(f) R2 e R3 são hidrogênio e R7 e R8 independentemente são hidrogênio;halo; ciano.

A modalidade C da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles da modalidade A ou B, onde

(a) R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; Ci-6alquilóxi; carboxila;C1-6alquiloxicarbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(Ci-ealquil)amino; PolihaIoCl-BaIquiIa; -C(=0)R1°; Het; -Y-Het; Ci-^alquila opcio-nalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R10, Het; C2-i2alquenila opcionalmente substituída comhalo, ciano, amino, mono- e di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het;C2-i2alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mo-no- ou di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R10, Het;

(b) R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; Ci-6alquilóxi; carboxila;C1-6alquilóxi-carbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(Ci-6alquil)amino; polihaloC-i-6alquila; -C(=0)R1°; Het ; -Y-Het; Ci-i2alquila opcio-nalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C-|.6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het; C2-^alquenila opcionalmente substituí-da com halo, ciano, amino, mono- ou d^CT-ealquiOamino, -C(=0)-R1°,Het; C2.12alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino,mono- ou di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Het emparticular é independentemente selecionado a partir de tienil, furanil,oxazolil, tiazolil, opcionalmente substituída com halo, Ci-6alquila, cia-no, carboxila, -C(=0)-R1°;

(c) R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; Ci-6alquilóxi; carboxila;C1-6alquilóxi-carbonila; ciano; amino; mono- ou di(Ci-6alquil)amino;-C(=0)R1°; Het; -Y-Het; C1-Galquila opcionalmente substituída com cia-no, -C(=0)-R1°, Het; C2-6alquenila opcionalmente substituída com cia-no, -C(=0)-R1°, Het; C2.6alquinila opcionalmente substituída com da-no, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Het em particular é independente-mente selecionado a partir de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, op-cionalmente substituída com halo, Ci-6alquila, ciano, carboxila,-C(=0)-R10;

(d) R4 e R9 independentemente são halo; carboxila; Ci-6alquiloxicarbonila;ciano; -C(=0)-R10; Het ; -Y-Het; Ci-6alquila opcionalmente substituídacom ciano, -C(=0)-R10, Het; C2-i2alquenila opcionalmente substituídacom ciano, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Het em particular é indepen-dentemente selecionado a partir de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila,opcionalmente substituída com halo, Ci-6alquila, ciano, carboxila,-C(=0)-R1°;

(e) R4 e R9 independentemente são ciano; -C(=0)R1°; Het; Ci-6alquila op-cionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°, Het; C2-6alquenila op-cionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Hetem particular é independentemente tienila ou furanila, cada um opcio-nalmente substituída com ciano, -C(=0)-R10;

(f) R4 e R9 independentemente são ciano; Ci-6alquila substituída com cia-no; C2-6alquenila substituída com ciano.

A modalidade D da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B ou C, onde(a) R5 é C3-7cicloalquila; Ci-6alquilóxi; arila; Het; Ci-6alquila substituídacom um radical selecionado a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, ciano, a -mino, mono- ou di-Ci.6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, arila, Het,dioxolanila opcionalmente substituída com um ou dois radicais Ci-6al-quila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila,piperazinila opcionalmente substituída com C1^alquila, C-i-6 alquiloxi-carbonila, arilCi-6alquiloxicarbonila, e C3-7Cicloalquila;

R6 é hidrogênio ou Ci.6alquila; ou

R5 e R6 obtidos em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual elessão substituídos a partir pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; piperazini-la opcionalmente substituídos com C1-6alquila;

(b) R5 é C3-7cicloalquila; C1-6alquilóxi; arila; Het; C1-6alquila substituídacom um radical selecionado a partir de hidróxi, C1-6alquilóxi, ciano, di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonil-amino, arila, Het, dioxolanila substi-tuída com dois radicais C1-6alquila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, C1-alquiloxicarbonila, e C3-7Cicloalquila;R6 é hidrogênio ou C1-6alquila; ou

R5 e R6 obtidos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãosubstituídos a partir de morfolinila; piperazinila substituída com Ci-6alquila;

(c) R5 é C3-7cicloalquila; C1-6alquilóxi; C1-6alquila substituída com um radi-cal selecionado a partir de hidróxi, C1-6alquilóxi, ciano, C1-6alquilcarbo-nilamino, arila, Het, C1-6alquilóxi-carbonila;

R6 é hidrogênio;

(d) R5 é Ci.6alquila substituída com um radical substituído com um radicalselecionado a partir de ciano, Het;

onde em (a), (b), (c) ou (d) arila e Het são como nas definições dos compos-tos de formula (I) ou (Γ), ou sub-grupos desses compostos; ou onde em (a),(b), (c) ou (d) arila é fenila opcionalmente substituída com C1-6alquila, Ci-6alquilóxi, halo, aminosulfonila, diC1-6alquilamino; e/ou Het é piridila, tienila,furanila , cada um opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou onde em(a), (b), (c) ou (d) Het preferencialmente é piridila; ouonde em (a), (b), (c) ou (d) C3-7Cicloalquila é ciclopropila.

A modalidade E da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C ou D, onde cada arilaindependentemente pode ser como definido aqui ou em particular cada arilaindependentemente pode ser fenila opcionalmente substituída com C1-6 al-quila, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, C1-6alquilóxi, aminosulfonila, Het, oúltimo mais em particular sendo tiadiazolila.

A modalidade F da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B1 C, D ou E, onde cada Hetindependentemente pode ser definido aqui, ou em particular cada Het inde-pendentemente pode ser piridila, tienila, tiazolila, furanila, cada um dos quaispode ser opcionalmente substituído com um radical selecionado a partir deC1-6alquila; ou mais em particular cada Het independentemente pode serpiridila opcionalmente substituída com Ci-6alquila, tienila, tiazolila, furanilaopcionalmente substituída com C1-6alquila.

A modalidade G da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C, D, E ou F, onde cadaR10independentemente é Ci-6alquila, amino, mono- ou di(Ci-6alquil)amino.

A modalidade H da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C, D, E, F e G, onde

X é-NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r-;

X é -NR1-, -O-;

X é-NR1-;

Xé-NH-;

A modalidade I da presente invenção compreende aqueles com-postos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fórmula(I), tal como aqueles das modalidades A, B1 C, D, E, F, G e H, onde cada Yindependentemente é -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r-; ou cada Y independente-mente é -NR1-.

A modalidade J da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C, D, E1 F, G, H e I, ondecada r independentemente é 2.

A modalidade K da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C, D, E, F, G, Η, I e J, on-de cada Het independentemente é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazo-lila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, ben-zotienila, benzofuranila; cada um dos quais pode opcionalmente ser substitu-ído com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionadoa partir de C1-6alquila, halo, hidróxi, ciano, Ci.6alquilóxi, C2-^alquenila substi-tuída com halo, hidróxi ou com ciano.

A modalidade L da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos sub-grupos de compostos de fór-mula (I), tal como aqueles das modalidades A, B, C1 D, E, F, G, Η, I, J e K,onde cada arila independentemente é fenila ou fenila substituída com um,dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado a partirdaqueles mencionados acima ou em particular a partir de:

(a) halo, hidróxi, Ci-6alquila, C2^alquenite, C2-6alquinila, hidróxiC-i-6alquila, aminoC16alquila, mono e di(C-i-6alquil)aminoCi.6alquil, Ci-6alquil-carbonila, C3-7cicloalquila, Ci6alquilóxi, fenilCi-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbo-nila, aminosulfonila, ciano, nitro, polihaloCi-6alquila, polihaloC-i-6alquilóxi, a-minocarbonila, fenila, Het, e -Y-Het; ou a partir de

(b) halo, hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila,mono e dKCvealquiO-aminoCi-ealquila, Ci-6alquilóxi, fenilCi-6alquilóxi, C-i-6al-quiloxicarbonila, ciano, polihaloC^alquila, aminocarbonila.

Uma modalidade da presente invenção considera compostos defórmula

<formula>formula see original document page 15</formula>

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou formas iso-méricas estereoquimicamente desses, onde X, R1, R4, R5, R6, R7, R8 e R9são como definido acima.Em uma modalidade particular, R9 nos compostos de fórmula (I)ou (I1)1 ou qualquer sub-grupo desses, é -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, ou -ChC-CN. De particular interesse são aqueles compostos onde R9 é o isôme-ro (E) de -CH=CH-CN.

Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou(Γ), ou qualquer sub-grupo desses, onde uma ou mais das seguintes restri-ções se aplicam:

(i) cada R1 independentemente é hidrogênio, arila, formila, Ci-6alquilcarbonila, Ci^alquila, C-i-6alquiloxicarbonila;

(ii) R4 é hidróxi, halo, Ci-6alquila, carboxila, ciano, -C(=0)R1°, nitro, ami-no, mono ou di(Ci-6alquil)amino, polihalometila;

(iii) X é -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r-;

(iv) R7 é H1 Ci.6alquila, halo;

(v) R8 é H1 Ci-6alquila, halo;

(vi) R5 é C3.7cicloalquila; C-i-6alquilóxi; arila; Het; Ci.6alquila substituídacom um radical selecionado a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, ciano, di-Ci-6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, arila, Het, dioxolanila substi-substituída com dois radicais Ci-6alquila, tetraidrofuranila, pirrolidinila,Ci.6alquiloxicarbonila, e C3-7Cicloalquila;

R6 é hidrogênio ou Ci-6alquila; ou

R5 e R6 obtidos juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãosubstituídos formam morfolinila; piperazinila substituída com Ci-6 al-quila;

(vii) R6 é hidrogênio ou Ci.6alquila; ou em particular, R6 é hidrogênio;

(viii) cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro, oucinco substituintes, cada um independentemente selecionado a partirde halo, hidróxi, mercapto, C1^alquila, hidróxiC^alquila, aminoC^galquila, mono e dKC^galquiOaminoC^galquila, C16alquilcarbonila, C3.7cicloalquila, C1^alquiloxi, C1^alquiloxicarbonila, C16alquíltio, ciano, ni-tro, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, aminocarbonila.

Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou(Γ), ou qualquer sub-grupo desse, onde uma ou mais das seguintes restri-ções se aplicam:

(i) R9 é -CH2-CH2-CN ou -CH=CH-CN; ou em particular onde R9 é-CH=CHCN

(ii) R1 é hidrogênio formila Ci-6alquilcarbonila Ci-6alquilaCl-Balquiloxicarbonila;

(ii-a) R1 é hidrogênio Ci-6alquila;

(ii-b) R1 é hidrogênio metila;

(ii-c) R1 é hidrogênio

(iii) R4 é ciano, aminocarbonila; ou onde (iii-a) R2 é ciano.

(iv) X é-NR1-,-O-;

(iv-a) Xé-NR1-,

(iv-b) X é -NH-, -N(C1^aIquiIa)-, -O-;

(iv-c) é -NH-;v R7 é H, C-i-6alquila halo;

(v) R7 é H, Ci-6alquila, halo;

(v-a) R7 é H, C1^alquila, halo;

(v-b) R7 é C-|.4alquila;

(vi) R8 é H, C1-Balquila, halo;

(vi-a) R8 é H, C1^alquila, halo;

(vi-b) R8 é C1^alquila.

(vii) R5 é C3.7cicloalquila; C1^alquiloxi; arila; Het; C1^alquila substituídacom um radical selecionado a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, ciano,diCi-6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, arila, Het, dioxolanila subs-tituída com dois radicais Ci-6alquila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, C1^alquiloxicarbonila, e C3-7Cidoalquila;

R6 é hidrogênio ou C1^alquila; ou

R5 e R6 obtidos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são substituí-dos formam morfolinila; piperazinila substituída com C1-Balquila;

(viii) R6 é hidrogênio ou C1-Balquila; ou em particular, R6 é hidro-gênio.

Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) ou (Γ) sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou (Γ), ou qualquer sub-grupo desses, onde(a) R10 é hidrogênio, C1-4alquila; ou onde (b) R10 é hidrogênio ouC1-2alquila.

Outros sub-grupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles

compostos de fórmula (I) ou (II), ou qualquer sub-grupo daqueles compostos,onde

(a) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes,cada um independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi,mercapto, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono edi(Ci.6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquíltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, aminocarbonila.

(b) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes,cada um independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi,mercapto, Ci.6alquila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono edi(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-6 al-quiloxicarbonila, C1-6alquíltio, ciano, nitro, triflúormetila, triflúormetóxi,aminocarbonila.

(c) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes,cada um independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi,C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, amino-C1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)amino C1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbo-nila, ciano, nitro, triflúormetila.

(d) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes,cada um independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi,C1-6alquila, C1-6alquilóxi, ciano, nitro, triflúormetila.

De particular interesse são os compostos nos. 9, 10, 12, 14, 15,- 19, 21, 23, 33, 37, 45, 46, 47, 49, 53, 54, e em particular os compostos nos.- 15 e 46, listados nas Tabelas da parte experimental.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados reagindo-seum ácido carboxílico ou uma forma ativa desse (II) com uma amina (III), emuma reação de formação de ligação de amido.<formula>formula see original document page 19</formula>

A reação de formação de ligação de amido pode ser executadareagindo-se o material de partida (II) na presença de um agente de acopla-mento com uma amina (III) ou convertendo-se a funcionalidade de carboxilaem (II) em uma forma ativa tal como um éster ativo ou um haleto de ácidocarboxílico, em particular um cloreto ácido ou brometo, azida, anidrido deácido carboxílico-carbônico misturado (por exemplo, através da reação comcloroformato de isobutila), ou um éster ativo (por exemplo, um éster de p-nitrofenila, pentaclorofenil éster, éster imido N-hidróxisuccínico). A amina (III)pode também ser reagida com um éster alquila inferior de ácido carboxílico,derivado de (III), em particular metil éster ou etil éster. Exemplos de agentesde acoplamento incluem as carbodiimidas (diciclohexilcarbodiimida, diiso-propilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel em água tal como N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida) ou carbonildiimidazóis. A adição de umcatalisador adequado pode ser recomendada para aperfeiçoar a taxa de re-ação, por exemplo, no método de carbodiimida adicionando 1-hidroxibenzo-triazol ou 4-DMAP.

As reações de formação de ligação de amida preferencialmentesão conduzidas em solventes inertes em reação, tal como hidrocarbonetoshalogenados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, solventes apróticosdipolares, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetaminda, éterestal como tetraidrofurano. Em muitos casos, as reações de acoplamento a-contecem na presença de uma base adequada tal como uma amina terciá-ria, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina,N-metilpirrolidina, ou 4-DMAP.

Os intermediários (II) podem ser preparados primeiro haloge-nando um material de partida de fórmula (IV), que pode ser preparado comodescrito em WO 03/016306. Outros grupos de saída podem ser introduzidossubstituindo-se o grupo halo usando reagentes adequados. Os intermediá-rios assim obtidos (V) são convertidos nos intermediários correspondentes(VI), que têm um grupo -COOR na posição 5 da porção pirimidina. R nessegrupo pode ser um radical C1^alquila, em particular um radical Ci-2alquila.

Em uma próxima etapa, os intermediários (VI) são reagidos co gás CO pres-surizado na presença de um Ci-6alcanol, em particular, metanol ou etanol, eum catalisador adequado, por exemplo, diclorobis(trifenil-fosfina)-paládio(ll).Os intermediários (VI), por sua vez, são convertidos nos ácidos correspon-dentes (II) pela reação de conversão de éster em ácido conhecida na técnicasob condições básicas ou ácidas.

<formula>formula see original document page 20</formula>Os intermediários (IV) no esquema da reação acima foram des-critos em WO 99/50250 ou podem ser preparados seguindo procedimentosde síntese descritos nessa referência.

Os intermediários de fórmula (II) podem também ser preparadosreagindo-se um intermediário de fórmula (VII), onde W representa um grupode saída adequado, como especificado acima, e A representa um grupo car-boxila protegido, tal como um grupo

<formula>formula see original document page 21</formula>

com um intermediário de fórmula (VIII).

<formula>formula see original document page 21</formula>

A reação de (VII) com (VIII) tipicamente é conduzida na presen-ça de um solvente adequado. Os solventes adequados são, por exemplo,alcoóis, tais como, por exemplo, etanol, 2-propanol; solventes apróticos dipo-lares, tais como acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; éteres, tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou propi-leno glicol monometiléter. As condições para a remoção do grupo de prote-ção carboxila dependem da natureza do grupo que é usado. Por exemplo,para o grupo diidrooxazol mencionado acima, a remoção será por tratamentocom um ácido.

Os intermediários de fórmula (VI) onde X é O, os ditos interme-diários são representados pela fórmula (Vl-a), podem ser preparados rea-gindo-se um intermediário de fórmula (IX) com um intermediário de fórmula(X) em um tipo de reação Mitsonobu, isto é, reagindo-se os materiais de par-tida com um reagente azodicarboxilato/trifenil fosfina, por exemplo, diisopro-pilazodicarboxilato (DIAD), em um solvente tal como metanol ou THF.

<formula>formula see original document page 22</formula>

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formasde N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na téc-nica para converter um nitrogênio terciário em sua forma N-óxido. A dita rea-ção de N-oxidação pode geralmente ser executada reagindo-se o materialde partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropria-do. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxidode hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, porexemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos a-propriados podem compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácidobenzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído comhalo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalca-nóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo,tert.butil hidro-peróxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água,alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e seus similares, hidrocarbonetos, porexemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halo-genados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Os compostos de fórmula (I) podem adicionalmente ser conver-tidos em cada outro usando reações de transformação de grupo funcionalconhecidas na técnica. Os compostos de fórmula (I) onde R2 ou R3 é hidro-gênio, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) onde um ou maisdentre R2, R3, R7 ou R8 representa halo, por reação com um agente de intro-dução de halo adequado, por exemplo, N-clorosuccinimida ou N-bromossuc-cinimida, na presença de um solvente adequado, por exemplo, ácido acético.Os compostos de fórmula (I) onde R1 representa Ci.6alquiloxicarbonila, po-dem ser convertidos em um composto de fórmula (I) onde R1 representa hi-drogênio, por reação com uma base adequada, tal como, por exemplo, hi-dróxido de sódio ou metóxido. Onde R1 é t.butiloxicarbonila, os compostoscorrespondentes onde R1 é hidrogênio são preparados por tratamento comácido trifluoracético.

Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediáriosna presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. For-mas estereoquimicamente isoméricas puras dos ditos compostos e os ditosintermediários podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser preparados pormétodos físicos, tais como técnicas de cristalização seletiva ou de cromato-gráficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida emétodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos a partir de misturas ra-cêmicas primeiro convertendo-se as ditas misturas racêmicas com agentessolventes tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais oucompostos diastereoméricos; então, separando fisicamente as ditas misturasde sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo, por técnicas de crista-lização seletiva ou cromatográficas, por exemplo, métodos de cromatografialíquida e similares; e finalmente, convertendo os ditos sais ou compostosdiastereoméricos separados nos enantiômeros correspondentes. As formasestereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas a partirdas formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apro-priados e materiais de partida, já que as reações intervenientes ocorrem es-tereoespecificamente.

Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricasdos compostos de fórmula (I) e os intermediários envolve cromatografia lí-quida, em particular, cromatografia líquida usando uma fase estacionariaquiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostosconhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.Os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados rea-gindo-se um intermediário de fórmula (XI), onde W é como especificado aci-ma, com um intermediário de fórmula (XII), na presença de um solvente a-dequado, por exemplo, tetraidrofurano, e opcionalmente na presença deuma base adequada, por exemplo, Na2CO3. O grupo "A" no seguinte es-quema de reação é como definido acima, mas pode também representar uméster carboxílico (-COOR onde R é como descrito acima), que é convertidoem um grupo carboxil protegido, que pode ser como descrito acima.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Os intermediários (X) podem ser preparados como segue:

<formula>formula see original document page 24</formula>

W e R no esquema acima são como especificados acima.

Os compostos de fórmula (I) têm propriedades antiretrovirais(propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular, contraVírus de Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Sin-drome De Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em humanos. O vírus HIV pre-ferencialmente infecta células humanas T-4 e as destrói ou muda sua funçãonormal, particularmente, a coordenação do sistema imunológico. Como umresultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescente decélulas T-4, que, além disso, se comportam de forma anormal. Portanto, osistema de defesa imunológico é incapaz de combater infecções e neoplas-mas e o sujeito infectado por HIV usualmente morre por infecções oportunis-tas tais como pneumonia, ou por cânceres. Outras condições associadascom infecção por HIV incluem trombocitopenia, sareoma de Kaposi e infec-ção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinação progressiva,resultando em demência e sintomas tais como, disartria, ataxia e desorienta-ção. A infecção por HIV adicionalmente foi associada com neuropatia perifé-rica, Iinfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionadocom a AIDS (ARC).

Os presentes compostos também mostram atividade contra ce-pas de HIV resistentes a (multi)fármacos, em particular, cepas de HIV-1 re-sistentes a (multi)fármacos, mais em particular, os presentes compostosmostram atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 queadquiriram resistência a um ou mais inibidores de transcriptase reversa denão nucleosídeo conhecidos na técnica. Os inibidores de transcriptase re-versa de não nucleosídeo conhecidos na técnica são aqueles além doscompostos presentes e conhecidos por aqueles versados na técnica, emparticular inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo comerciais.Os presentes compostos também têm pouca ou nenhuma afinidade de liga-ção com α-1-glicoproteína ácida humana; a α-1-glicoproteína ácida humananão afeta ou afeta somente fracamente a atividade anti HIV dos presentescompostos.

Devido a suas propriedades antiretrovirais, particularmente, suaspropriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compos-tos de fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e formasestereoquimicamente isoméricas desses, são úteis no tratamento de indiví-duos infectados por HIV e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, oscompostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animaisde sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada por, oudepende da, transcriptase reversa de enzima. As condições que podem serprevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especial-mente condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, inclu-em AIDS, complexo relacionado com a AIDS (ARC), Iinfadenopatia generali-zada progressiva (PGL), bem como doenças crônicas do Sistema NervosoCentral causadas por retrovírus, tal como, por exemplo, demência mediadapor HIV e esclerose múltipla.

Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser usa-dos como medicamentos contra as condições mencionadas acima. O ditouso como um medicamento ou método de tratamento compreende a admi-nistração em sujeitos infectados por HIV de uma quantidade efetiva paracombater as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos,especialmente, HIV-1.

Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser usa-dos como medicamentos contra as condições mencionadas acima. O ditouso como um medicamento ou método de tratamento compreende a admi-nistração em sujeitos infectados por HIV de uma quantidade efetiva paracombater as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos,especialmente, HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem serusados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevençãode infecções por HIV.

Em um aspecto adicional desta invenção, é fornecido um méto-do para tratar animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo decondições associadas com infecção viral, em particular, infecção por HIV, odito método compreende a administração nos ditos animais de sangue quen-te, incluindo humanos, uma quantidade antiviralmente efetiva de um com-posto de fórmula (I) como especificado aqui. Ademais, é fornecido um méto-do para prevenir o desenvolvimento de condições associadas com infecçãoviral, em particular, infecção por HIV, em animais de sangue quente, incluin-do humanos, o dito método compreende a administração aos ditos animaisde sangue quente, incluindo humanos, de uma quantidade antiviralmenteefetiva de um composto de fórmula (I) como especificado aqui.

A presente invenção também fornece composições para tratarinfecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto de fórmula (I) e um carreador ou diluente farmaceuticamen-te aceitável.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emvárias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como com-posições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmenteempregadas para sistemicamente administrar fármacos. Para preparar ascomposições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva docomposto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, à medida queo ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carreador farma-ceuticamente aceitável, carreador que pode tomar uma ampla variedade deformas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

Essas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagemunitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutâ-nea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições naforma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode serempregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, e seus simi-lares no caso de preparações líquidas tais como suspensões, xaropes, elixi-res, emulsões e soluções; ou carreadores sólidos tais como amidos, açúca-res, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e seussimilares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e tabletes. Por causa de sua fa-cilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formasunitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso no qual os carreadoresfarmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições pa-renterais, o carreador usualmente compreenderá água estéril, pelo menosem grande parte, apesar de outros ingredientes, por exemplo, para ajudar asolubilidade, poderem ser incluídos. As soluções injetáveis, por exemplo,podem ser preparadas, na quais o carreador compreende solução salina,solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As sus-pensões injetáveis podem também ser preparadas, caso no qual os carrea-dores líquidos apropriados, agentes de suspensão e seus similares podemser empregados. São também incluídas preparações na forma sólida quepretendem ser convertidas, rapidamente antes do uso, em preparações naforma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea,o carreador opcionalmente compreende um agente de aperfeiçoamento depenetração e/ou agente umectante adequado, opcionalmente combinadocom aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, adi-tivos que não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os ditosaditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis parapreparar as composições desejadas. Essas composições podem ser admi-nistradas de várias formas, por exemplo, como um emplastro transdérmico,como um spot-on, como uma pomada.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações em-pregados na técnica para administração via essa forma. Assim, em geral, oscompostos da presente invenção podem ser administrados nos pulmões naforma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistemadesenvolvido para o fornecimento de soluções, suspensões ou pós secos viainalação oral ou nasal ou insuflação é adequado para a administração dospresentes compostos.

Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), ingre-dientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nascomposições. As ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ouéteres e éteres misturados desses onde um ou mais dos grupos hidróxi dasunidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituídas com C1-6lquila,particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamentemetilado; hidróxiCvealquila, particularmente hidróxietila, hidróxi-propila ouhidróxibutila; óxiC1-6alquila, particularmente carbóximetila ou carbóxi-etila;C1-6alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notável como oscomplexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado,2,6-dimetil-B-CD, 2-hidroxietil-B-CD, iii2hidroxipropil-B-CD e (2-carboximetóxi)propil-B-CD, e em particular 2hidroxipropil-B-CD(2-hPB-CD).

O termo éter misturado denota derivados de ciclodextrina ondepelo menos dois grupos ciclodextrina hidróxi são eterificados com diferentesgrupos tais como, por exemplo, hidróxi-propil e hidróxietil.

A substituição molar (S.M) média é usada como uma mediçãodo número médio de moles de unidades alcóxi por mole de anidroglicose. Ograu de substituição médio (G.S) refere-se ao número médio de hidróxissubstituídos por unidade de anidroglicose. Os valores de S.M. e de G.S. po-dem ser determinados por várias técnicas analíticas tais como ressonânciamagnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (EM) e espectroscopiainfravermelha (El). Dependendo da técnica usada, valores levemente dife-rentes podem ser obtidos para um derivado de ciclodextrina dado. Preferen-cialmente, à medida que medido por espectrometria de massa, o S.M. estána faixa de 0,125 a 10 e o G.S. está na faixa de 0,125 a 3.

Outras composições adequadas para administração oral ou retalcompreendem partículas consistindo de uma dispersão sólida, a qual com-preende um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis emágua farmaceuticamente aceitáveis.

O termo "dispersão sólida" usado aqui acima define um sistemaem um estado sólido (oposto a um estado líquido ou gasoso) compreenden-do pelo menos dois componentes, no caso o composto de fórmula (I) e opolímero solúvel em água, onde um componente é disperso mais ou menosregularmente por todo o outro componente ou componentes (no caso agen-tes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais, geralmente co-nhecidos na técnica, são incluídos, tais como plasticizadores, conservantese seus similares). Quando a dita dispersão dos componentes é tal que o sis-tema é química e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste de umafase como definida em termodinâmica, tal dispersão sólida será chamada"solução sólida". As soluções sólidas são sistemas físicos preferenciais por-que os componentes nestas são usualmente prontamente biodisponíveis aosorganismos aos quais eles são administrados. Essa vantagem pode prova-velmente ser explicada pela facilidade com a qual as ditas soluções sólidaspodem formar soluções líquidas quando contatadas com um meio líquido talcomo os sucos gastrointestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuí-da pelo menos em parte ao fato de que a energia exigida para dissoluçãodos componentes a partir de uma solução sólida é menor do que aquela exi-gida para a dissolução de componentes a partir de uma fase sólida cristalinaou micro-cristalina.

O termo "dispersão sólida" também compreende dispersões quesão menos homogêneas do que as soluções sólidas. Tais dispersões nãosão química e fisicamente uniformes ou compreendem mais do que umafase. Por exemplo, o termo "dispersão sólida" também refere-se a um siste-ma tendo domínios ou pequenas regiões onde o composto amorfo, micro-cristalino ou cristalino de fórmula (I), ou o polímero amorfo, micro-cristalinoou cristalino solúvel em água, ou ambos, são dispersos mais ou menos regu-larmente em uma outra fase compreendendo polímero solúvel em água, oucomposto de fórmula (I), ou uma solução sólida compreendendo o compostode fórmula (I) e o polímero solúvel em água. Os ditos domínios são regiõesna dispersão sólida marcados de forma distinta por alguma característicafísica, de tamanho pequeno, e regular ou aleatoriamente distribuídos portodas a dispersão sólida.

Várias técnicas existem para preparar dispersões sólidas inclu-indo extrusão por fusão, secagem por aspersão e evaporação de solução.

O processo de evaporação de solução compreende as seguintesetapas:

a) dissolver o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel emágua em um solvente apropriado, opcionalmente em temperaturas elevadas;

b) aquecer a solução resultante sob ponto (a), opcionalmentesob vácuo, até que o solvente seja evaporado. A solução pode também serderramada em uma grande superfície tal como para formar um fino filme, eevaporar o solvente a partir dela.

Na técnica de secagem por aspersão, os dois componentes sãotambém dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é en-tão pulverizada através do bocal de um secador por aspersão seguido pelaevaporação do solvente a partir das gotículas resultantes em temperaturaselevadas.

A técnica preferencial para preparar dispersões sólidas é o pro-cesso de extrusão por fusão compreendendo as seguintes etapas:

a) misturar um composto de fórmula (I) e um polímero solúvelem água apropriado,

b) opcionalmente misturar aditivos com a mistura assim obtida,c) aquecer e compor a mistura assim obtida até que um obtenhauma fusão homogênea,

d) forçar a fusão assim obtida através de um ou mais bocais; e

e) resfriar a fusão até que ela se solidifique.

O termo "fusão" não refere-se somente à transição de um estadosólido para um estado líquido, mas também refere-se à transição para umestado vítreo ou um estado elástico, no qual é possível que um componenteda mistura seja incorporado mais ou menos homogeneamente no outro. Emcasos particulares, um componente fundirá e outro componente(s) dissolverána fusão assim formando uma solução, que mediante resfriamento podeformar uma solução sólida tendo propriedades de dissolução vantajosas.

Depois de preparar as dispersões sólidas como descrito aquiacima, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados.O produto de dispersão sólida pode ser moído ou triturado em partículastendo um tamanho de partícula de menos de 600 μm, preferencialmentemenos de 400 μm e mais preferencialmente menos de 125 μm.

As partículas preparadas como descrito acima podem então serformuladas por técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêuticatais como tabletes e cápsulas.

Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímerosque têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma so-lução aquosa em 2% (w/v), de 1 a 5000 mPa.s, mais preferencialmente, de 1a 700 mPa.s, e mais preferencialmente de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, ospolímeros solúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxial-quil-celuloses, hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais demetal alcalino de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteresde carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo-, epolissacarídeos, tais como a trealose, ácido algínico ou sais de metal alcali-no e de amônio desses, carrageninas, galactomanan, tragacanto, Agar-agar,goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e os saisdesses, ácidos polimetacrílicos e os sais desses, copolímeros de metacrila-to, polivinil álcool, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona comacetato vinílico, combinações de polivinilálcool e polivinilpirrolidona, óxidosde polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Ospolímeros solúveis em água preferenciais são hidroxipropil metilceluloses.

Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como opolímero solúvel em água na preparação das partículas mencionadas acimacomo é descrito em WO 97/18839. As ditas ciclodextrinas incluem as ciclo-dextrinas substituídas e não substituídas farmaceuticamente aceitáveis co-nhecidas na técnica, mais particularmente, α, β ou γ ciclodextrinas ou os de-rivados farmaceuticamente aceitáveis dessas.

As ciclodextrinas substituídas que podem ser usadas para pre-parar as partículas descritas acima incluem poliéteres descritos na PatenteU.S. 3,459,731. As ciclodextrinas substituídas adicionais são éteres onde ohidrogênio de um ou mais grupos ciclodextrina hidróxi é substituído porC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, carboxi-C1-6alquila ou C1-6alquiloxi-carbonilC1-6alquila ou éteres misturados desses. Em particular, tais ciclodextrinassubstituídas são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos ciclodextri-na hidróxi é substituído por C1-3alquila, hidróxiC2-4alquila ou carbóxiC1-2alqui-la ou mais em particular por metila, etila, hidróxietila, hidróxipropila, hidróxi-butila, carbóxi-metila ou carbóxietila.

De particular utilidade são os éteres de β-ciclodextrina, por e-xemplo, dimetil-p-ciclodextrina como descrito em "Drugs of the Future", Vol.9, N9 8, pp. 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidro-xipropil β-ciclodextrina e hidróxietil β-ciclodextrina, sendo exemplos. Tal al-quil éter pode ser um metil éter com um grau de substituição de aproxima-damente 0,125 a 3, por exemplo, aproximadamente 0,3 a 2. Tal hidroxipropilciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reação entre β-ciclodextrina e óxido de propileno e pode ter um valor S.M. de aproximada-mente 0,125 a 10, por exemplo, aproximadamente 0,3 a 3. Outro tipo de ci-clodextrinas substituídas que podem ser usadas são as sulfobutilciclodextrinas.

A relação do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvelem água pode variar amplamente. Por exemplo, relações de 1/100 a 100/1podem ser aplicadas. Relações interessantes do composto de fórmula (I)sobre ciclodextrina estão na faixa de aproximadamente 1/10 a 10/1. Rela-ções mais interessantes estão na faixa de aproximadamente 1/5 a 5/1.

Pode ser adicionalmente conveniente formular os compostos defórmula (I) na forma de nanopartículas que têm um modifícador de superfícieadsorvido na superfície dessas em uma quantidade suficiente para manterum tamanho de partícula médio efetivo de menos de 1000 nm. Os modifica-dores de superfície úteis incluem aqueles que aderem fisicamente à superfí-cie do composto de fórmula (I), mas não se ligam quimicamente ao ditocomposto. Os modificadores de superfície adequados podem preferencial-mente ser selecionados a partir dos excipientes farmacêuticos orgânicos einorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligôme-ros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Os modificado-res de superfície preferenciais incluem tensoativos não iônicos e aniônicos.

Ainda outra forma de formular os compostos de fórmula (I) en-volve uma composição farmacêutica onde os compostos de fórmula (I) sãoincorporados em polímeros hidrofílicos e aplicar essa mistura como um filmede revestimento sobre muitos pequenos grânulos, assim resultando em umacomposição que pode convenientemente ser fabricada e que é adequadapara preparar formas de dosagem farmacêutica para administração oral. Es-ses grânulos compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico, umfilme de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula(I) e opcionalmente uma camada de revestimento de vedação. Os materiaisadequados para uso como núcleos nos grânulos são muitos, já que os ditosmateriais são farmaceuticamente aceitáveis e têm dimensões e firmeza a-propriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgâni-cas, substâncias orgânicas, e sacarídeos e derivados desses.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas mencionadas acima na forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitáriacomo usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas co-mo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-deter-minada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico de-sejado em associação com o carreador farmacêutico exigido. Exemplos detais formas de dosagem unitária são tabletes (incluindo tabletes revestidosou entalhados), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, supositórios, soluções inje-táveis ou suspensões, e seus similares, e múltiplos segregados desses.

Os versados no tratamento de infecção por HIV poderiam de-terminar a quantidade diária efetiva a partir dos resultados dos testes apre-sentados aqui. Em geral, observa-se que uma quantidade diária efetiva seriade 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a doseexigida como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropria-dos por todo o dia. As ditas sub-doses podem ser formuladas como formasde dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular, 5a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

A dosagem exata e a freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) usado, a condição particular sendo trata-da, a severidade da condição sendo tratada, a idade, o peso e a condiçãofísica geral do paciente particular bem como outro medicamento que o indi-víduo pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados natécnica. Além disso, é evidente que a dita quantidade diária efetiva pode serdiminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou daavaliação do médico que prescreve os compostos da invenção. As faixas dequantidade diária efetiva mencionadas acima são, portanto, somente diretri-zes e não pretendem limitar o escopo ou uso da invenção a qualquer extensão.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou emcombinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióti-cos, imunomoduladores ou vacina para o tratamento de infecções virais. E-Ies podem também ser usados sozinhos ou em combinação com outros a-gentes profiláticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes com-postos podem ser usados em vacinas e métodos para proteger indivíduoscontra infecções virais por um período estendido de tempo. Os compostospodem ser empregados em tais vacinas ou sozinhos ou junto com outroscompostos desta invenção ou junto com outros agentes antivirais de umamaneira consistente com a utilização convencional de inibidores de trans-criptase reversa em vacinas. Assim, os presentes compostos podem sercombinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencional-mente empregados em vacinas e administrados em quantidades efetivas deforma profilática para proteger indivíduos por um período estendido de tem-po contra infecção de HIV.

Também, a combinação de um ou mais compostos antiretrovi-rais adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser usado como um medi-camento. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto con-tendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais compostos antiretro-virais adicionais, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento anti-HIV. Os fármacos diferentes po-dem ser combinados em uma única preparação junto com carreadores far-maceuticamente aceitáveis. Os ditos outros componentes antiretrovirais po-dem ser quaisquer compostos antiretrovirais conhecidos tais como suraminapentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano),foscarnet sódico (trissódio fosfono formato); inibidores de transcriptase re-versa de nucleosídeo (NRTIs), por exemplo, zidovudina (AZT), didanosina(ddl), zalcitabina (ddC), Iamivudina (3TC), estavudina (d4T), entricitabina(FTC), abacavir (ABC), andoxovir (DADP)1 elvucitabina (ACH-126,443), AVX754 ((-)-dOTC), fozivudina tidoxil (FZT)1 fosfazida, HDP-990003, KP-1461,MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 e seus similares; inibidores de transcrip-tase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs) tais como delavirdina (DLV), efa-virenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125),rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355, e seus similares;inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), por exemplo,tenofovir ((R)-PMPA) e tenofovir disoproxil fumarato (TDF), e seus similares;inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleotídeo (NcRTIs), taiscomo os compostos descritos em W02004/046143; inibidores de transativa-ção de proteínas, tais como inibidores de TAT, por exemplo, RO-5-3335, Bl-201, e seus similares; inibidores de REV; inibidores de protease, por exem-plo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), Iopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir(IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS232,632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), bre-canavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 e seus similares; inibidores deentrada que compreendem inibidores de (por exemplo, enfuvirtida (T-20)),inibidores de ligação e inibidores de co-receptor, os últimos compreendemos antagonistas de CCR5 (por exemplo, ancriviroc, CCR5mAb004, maravi-roc (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417,690)) e antagonistas de CXR4 (por exemplo, AMD-070, KRH-27315),exemplos dos inibidores de entrada são PRO-542, TNX-355, BMS-488,043,BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01, nonakina, VGV-1; um inibidor de matu-ração, por exemplo, é PA-457; inibidores da integrase viral, por exemplo,MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; imunomoduladores;anticorpos monoclonais; terapia com genes; vacinas; siRNAs; RNAs anti-senso; microbicidas; inibidores de dedo de zinco.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina,anticorpo anti-humano interferon alfa, IL-2, encefalina metionina, interferonalfa, e naltrexona) com antibióticos (por exemplo, isotionato de pentamidina)citoquinas (por exemplo, Th2), moduladores de citoquinas, quemoquinas oumoduladores de quemoquinas, receptores de quemoquina (por exemplo,CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quemoquina, ou hormônios(por exemplo, hormônio do crescimento) para melhorar, combater, ou elimi-nar a infecção por HIV e seus sintomas. Tal terapia de combinação em dife-rentes fórmulas pode ser administrada simultânea, seqüencial ou indepen-dentemente umas das outras. Alternativamente, tal combinação pode seradministrada como uma única formulação, onde os ingredientes ativos sãoliberados a partir da formulação simultânea ou separadamente.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com moduladores da metabolização seguindo aaplicação do fármaco a um indivíduo. Esses moduladores incluem compos-tos que interferem na metabolização em citocromos, tal como citocromoP450. Sabe-se que várias isoenzimas de citocromo P450 existem, uma dasquais é citocromo P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um modulador demetabolização via o citocromo P450. Tal terapia de combinação em diferen-tes formulações pode ser administrada simultânea, seqüencial ou indepen-dentemente umas das outras. Alternativamente, tal combinação pode seradministrada como uma única formulação, onde os ingredientes ativos sãoliberados a partir da formulação simultânea ou separadamente. Tal modula-dor pode ser administrado na mesma razão ou em razão diferente do com-posto da presente invenção. Preferencialmente, a razão de peso de tal mo-dulador comparada ao composto da presente invenção (modulador : com-posto da presente invenção) é 1:1 ou menos, mais preferencialmente a ra-zão é 1:3 ou menos, adequadamente a razão é 1:10 ou menos, mais ade-quadamente a razão é 1:30 ou menos.

Embora a presente invenção foque no uso dos presentes compostos paraprevenir ou tratar infecções por HIV, os presentes compostos podem tam-bém ser usados como agentes inibidores para outros vírus que dependemde transcriptases reversas similares para eventos obrigatórios em seu ciclode vida.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a presente invenção enão limitar seu escopo.

Exemplos:

Exemplo 1: Preparação de intermediário 2

Intermediário 1 Intermediário 2

N-bromossucinimida (0,0393 mol) foi adicionada por partes emtemperatura ambiente ao Intermediário 1 (0,0327 mol), a preparação da qualé descrita em WO-03/016306, em CH3CN (100 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado comCH3CN e seco, resultando em 10,08 g do produto final desejado. O filtradofoi evaporado e purificado por cromatografia em coluna (eluente: CH2CI2100;35-70 pm). As frações puras foram coletadas, o solvente foi evaporado e oresíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. Resultado: 2,4 g de Intermediário2. As duas frações foram coletadas. Resultado total: 12,48 g de intermediário2 (86%, ponto de fusão: > 25°C).

Exemplo 2: Preparação de Intermediário 3

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma mistura de intermediário 2 (0,0247 mol), diclorobis (trifenil-fosfina)-paládio(ll) (0,00494 mol) e trietilamina (0,107 mol) em etanol (100ml) foi agitada em 100°C por 72 horas sob 15 bars de pressão de monóxidode carbono. A mistura foi derramada em água e o precipitado foi filtrado, re-sultando em 6 g de intermediário 3. O filtrado foi extraído com CH2CI2· A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gelde sílica (eluente: CH2CI2/MeOH 99,5/0,5; 15-40 μιτι). As frações puras foramcoletadas e o solvente evaporado. Resultado: 1,9 g. As duas frações foramcombinadas, resultando em 7,9 g de intermediário 3 (73%, ponto de fusão: > 250°C).Exemplo 3: Preparação de Intermediário 4

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma mistura de intermediário 3 (0,00456 mol), hidróxido de lítio,monoidrato (0,0137 mol) e THF (20 ml) e água (7 ml) foi agitada em 50°C deum dia para o outro. O THF foi evaporado. O resíduo foi diluído em água eHCL 3N foi adicionado até pH 2-3. O precipitado foi filtrado, lavado com águae seco. Resultado: 1,78 g de intermediário 4 (95%, ponto de fusão: > 250°C).Exemplo 4: Síntese de AmidaMétodo A:

<formula>formula see original document page 39</formula>

1-hidroxibenzotriazol (0,000183 mmol, 1,5 eq) foi adicionado auma mistura de intermediário 4 (0,00122 mmol, 1,5eq) em THF (3 ml). Diclo-rometano (3 ml) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(0,00183 mmol, 1,5 eq) foram sucessivamente adicionados à mistura. A essasolução, morfolina (0,00183 mmol, 1,5 eq) foi adicionada. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente por 24h e então derramada em água eK2CO3 10 % e extraída com uma mistura 90/10 de CH2CI2 e metanol. A ca-mada orgânica foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfatode magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2ZMeOH 99/1;SiO2 70-200). Resultado: 0,055 g de composto 1 (94%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 5

Método B

<formula>formula see original document page 40</formula>

Cloreto de tionila (7 ml) foi adicionado ao intermediário 4(0,000743 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 1,5 hora, então evapo-rada à secura. O resíduo foi purificado por trituração em dietil éter. Resulta-do: 0,3 g de intermediário 5 (95%).

Uma mistura de intermediário 5 (0,000233 mol), 2-aminoanisol(0,00035 mol, 1,5eq) e trietilamina (0,00035 mol, 1,5eq) em THF (5 ml) eCH2CI2 (5 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 24 horas, então der-ramada em água e K2CO3 10% e extraída com AcOEt. A camada orgânicafoi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio,filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna (eluente: CH2CI2 100% para CH2CI2/MeOH 98/2; Kromasil 3,5 μm150*30). Resultado: 0,052 g de composto 56 (53%, ponto de fusão: >250°C).).

As seguintes tabelas listam compostos que foram ou podem serpreparados de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos acima.Tabela 1

<formula>formula see original document page 41</formula>

<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

Exemplo 6: Preparação de Intermediário 11:

<formula>formula see original document page 46</formula>Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,036 mol, 1,1 eq.) foi adiciona-do a uma solução agitada de 2,6dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (0,033 mol,1,1 eq.) em dioxano (50 ml). A agitação foi continuada por 10 min antes deadicionar 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml). Depois de outros 10 min, o interme- diário 2 (0,033 mol) foi adicionado e a mistura toda foi aquecida a refluxo por18 horas. Depois de resfriar, água e gelo foram adicionados. O produto purofoi obtido por filtração. Resultado 11,2 g (98%) de intermediário 7.

Tert-butóxido de potássio (),026 mol, 1,5 eq) foi adicionado umasolução de dietil-fosfonoacetonitrilo (0,026 mol, 1,5 eq.) em THF (60 ml) em5°C sob nitrogênio. A agitação foi mantida 60 min antes do intermediário 7(0,017 mol) ser adicionado e a mistura toda foi agitada por 12 horas em tem-peratura ambiente. Depois do resfriamento, água foi adicionada e a extraçãoconduzida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e o solvente evaporado. O produto puro foi obtido por cris-talização em qualquer dos brutos. Resultado 3,6 g (56%) de Intermediário 8.

Os intermediários 9, 10 e 11 foram preparados seguindo osmesmos procedimentos daqueles descritos nos exemplos 1-4.

Exemplo 7

Seguindo os procedimentos do exemplo 5 ou 6, os seguintescompostos foram preparados:Tabela 2

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Exemplos de Formulação

Cápsulas

Um composto de fórmula (I) é dissolvido em solvente orgânicotal como etanol, metanol, ou cloreto de metileno, preferencialmente, umamistura de etanol e cloreto de metileno. Os polímeros tais como copolímerode polivinilpirrolidona com acetato de vinil (PVP-VA) ou hidroxil-propilmetil-celulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgâni-cos tais como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente, o polí-mero é dissolvido em etanol. O polímero e as soluções compostas são mis-turados e subseqüentemente secos sob aspersão. A relação de compos-to/polímero é selecionada dentre 1/1 a 1/6. As faixas de intermediário podemser 1/1,5 e 1/3. Uma relação adequada pode ser 1/6. O pó seco sob asper-são, uma dispersão sólida, é subseqüentemente preenchida em cápsulaspara administração. O fármaco carregado em uma cápsula está na faixa en-tre 50 e 100 mg, dependendo do tamanho de cápsula usado.Tabletes Revestidos com Filme

Preparação de Núcleo de Tablete

Uma mistura de 100 g de um composto de fórmula (I), 570 g delactose e 200 g de amido é bem misturada e, poftanto, umidificada com umasolução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona emaproximadamente 200 ml de água. A mistura de pó molhada é coada, seca ecoada novamente. Então, é adicionado 100 g de celulose micro-cristalina e15 g de óleo vegetal hidrogenado. Tudo é misturado bem e comprimido emtabletes, obtendo 10.000 tabletes, cada um compreendendo 10 mg do ingre-diente ativo.Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol des-naturado, é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de di-clorometano. Então, é adicionado 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol é derretido e dissolvido em 75 ml dediclorometano. A última solução é adicionada à primeira e então é adiciona-do 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 mlde suspensão de cor concentrada e tudo é homogeneizado. Os núcleos dostabletes são revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de re-vestimento.

Espectro Antiviral:

Por causa da crescente emergência de cepas de HIV resistentesaos fármacos, os presentes compostos foram testados em sua potência con-tra cepas de HIV clinicamente isoladas abrigando várias mutações. Essasmutações estão associadas com resistência aos inibidores de transcriptasereversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruza-da fenotípica aos fármacos atualmente comercialmente disponíveis, tais co-mo, por exemplo, AZT e delavirdina.

A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avali-ada na presença de HIV e HIV tipo selvagem mutantes produzindo mutaçõesno gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada u-sando um ensaio celular que foi executado de acordo com o seguinte proce-dimento.

A linhagem de célula T humana MT4 é elaborada com ProteínaVerde Fluorescente (GFP) e um promotor específico de HIV1 repetição ter-minal longa (LTR) de HIV-1. Essa linhagem celular é designada LTR-EGFPMT4, e pode ser usada para a avaliação in vitro de atividade anti-HIV decompostos investigacionais. Em células infectadas por HIV-1, a proteína Taté produzida, a qual regula para cima o promotor LTR e finalmente leva à es-timulação da produção de repórter GFP, permitindo medir fluorometricamen-te a infecção de HIV em andamento. Analogamente, as células MT4 são e-Iaboradas com GFP e o promotor de citomegalovírus constitucional (CMV).Essa linhagem celular é designada CMV-EGFP MT4, e pode ser usada paraa avaliação in vitro de citotoxicidade de compostos investigacionais. Nessalinhagem celular, os níveis de GFP são comparavelmente aqueles de célulasLTR-EGFP MT4 infectadas. Os compostos investigacionais citotóxicos redu-zem os níveis de GFP de células CMV-EGFP MT4 infectadas simuladas.

Os valores de concentração efetivos, tal como concentração efe-tiva de 50% (EC50), podem ser determinados e são usualmente expressosem μΜ. Um valor de EC50 é definido como a concentração de compostoteste que reduz a fluorescência de células infectadas por HIV em 50%. Aconcentração citotoxica de 50% (CC50 em μΜ) é definida como a concen-tração do composto teste que reduz a fluorescência das células infectadassimuladas em 50%. A relação de CC50 a EC50 é definida como o índice deseletividade (IS) e é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV doinibidor. O monitoramento final de infecção por HIV-1 e citotoxicidade é feitousando um microscópio de digitalização. A análise de imagem permite de-tecção muito sensível de infecção viral. As medições são feitas antes de ne-crose celular, que usualmente acontece em aproximadamente cinco diasdepois de infecção, em particular, as medições são executadas três dias de-pois da infecção.

As colunas IIIB, L100I, etc. na tabela listam os valores pEC50contra várias cepas IIIB, L100I, etc.

A cepa IIIB é cepa de HIV tipo selvagem.MDR refere-se a uma cepa que contém mutações L100I, K103N,Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I e A327A/V em transcriptase rever-sa de HIV.<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

Claims

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 55</formula>farmaceuticamente aceitável desse, ou um hidrato ou solvato farmaceutica-mente aceitável desse, ou um N-óxido desse, em quecada R1 independentemente é hidrogênio; arila; formila; C1 al-quilcarbonila; C1-6alquila; Ci-6alquiloxicarbonila;R2, R3, R7 e R8independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo;C3.7cicloalquila; Ci-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; nitro;amino; mono- ou di(Ci-6alquil)amino; polihaloCi-6alquila; polihaloCi-6alquilóxi;-C(=0)R10; C1-6alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, ou-C(=0)R1°; C2.6alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano ou-C(=0)R1°; C2-6alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, ou-C(=0)R10;R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C3-7cycloalkyl; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono-ou di(C1-6alquil)amino; polihaloCi-6alquila; polihaloCi-6alquilóxi; -C(=0)R1°;-S(=0)rR1°; -NH-S(=0)rR1°; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; -NHC(=0)R1°; Het;-Y-Het; C1-i2alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono-ou di(Ci-6alquil)amino, -C(=0)-R10, Het ou com Ci-6alquilóxi; C2.i2alquenilaopcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C-1-6 al-quil)amino, -C(=0)-R1°, Het ou com C1-6alquilóxi; C2-i2alquinila opcionalmen-te substituída com halo, ciano, amino, mono- ou dKC^ealquiOamino,-C(=0)-R1°, Het, ou com Cvealquilóxi;R5 é C3-7Cicloalquila; C1-6 alquiloxi; arila; Het; C1-6alquila substi-tuída com um radical selecionado a partir de hidróxi, C1-6alquilóxi, ciano, a-mino, mono- e di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arila, Het, dioxola-nila opcionalmente substituída com um ou dois radicais Gi-6alquil, tetraidrofu-ranila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, piperazinila opcio-nalmente substituída com C1-6alquila ou C1-6alquilcarbonila, C1-6 alquiloxicar-bonila, arilaC1-6alquiloxicarbonila, e C3-7Cicloalquila; ou R5 é C1-6alquila subs-tituída com dois radicais C1-6alquilóxi;R6 é hidrogênio ou C1-6alquila; ouR5 e R6 obtidos juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; piperazinila; pipera-zinila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou C1-6alquilcarbonila;cada R10 independentemente é Ci.6alquila, amino, mono- oudi(C1-6alquil)amino, ou polihalo-C1-6alquila;X é -NR1-, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)r-;' cada Y independentemente é-NR1-,-O-,-C(=0)-,-S-,-S(=0)r-;cada r independentemente é 1 ou 2;cada Het independentemente é piridila, tienila, furanila, oxazolila,tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, triazoli-la, tetrazolila, pirazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzoxazoli-la, benzotiazolila; em que cada uma pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, halo, hidróxi, ciano, C1-6alquilóxi, C2-12alquenila substituída com halo,hidróxi ou com ciano;cada arila independentemente é fenila ou fenila substituída comum, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente seleciona-dos a partir de halo, hidróxi, mercapto, C1-6alquila, C2.6alquenila, C2-6alquini-la, hidróxiCi.6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila,C1-6alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila, C1-6alquilóxi, fenilCi-ealquilóxi, C1-6 alqui-loxicarbonila, aminosulfonila, C1-6alquíltio, ciano, nitro, polihaloCi-ealquila,polihaloC1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het, e -Y-Het.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que é defórmula<formula>formula see original document page 57</formula>em que X1 R11 R4, R51 R6, R71 R8 e R9 são como definido na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1é hidrogênio.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2,R3, R7, e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; Ci-6alquila;C1-6alquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(Ci-6alquil)amino; polihaloCi-6alquila.

5. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que R4e R9 independentemente são ciano; C^alquila substituída com ciano; C2-6alquenila substituída com ciano.

6. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que R5é C3.7cicloalquila; C1-6alquilóxi; arila; Het; C1-6alquila substituída com um ra-dical selecionado a partir de hidróxi, C1-6alquilóxi, ciano, di-C1-6alquilamino,C1-6alquilcarbonilamino, arila, Het, dioxolanila substituída com dois radicaisC1-6alquil, tetraidrofuranila, pirrolidinila, C1-6alquiloxicarbonila, e C3-7 cicloal-quila;R6 é hidrogênio ou Ci-6alquila; ouR5 e R6 obtidos juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam morfolinila; piperazinila; piperazinila substituída com C-i-6alquila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que R5 é C3-7Cicloalquila; C1-6alquilóxi; C1-6alquila substituída comum radical selecionado a partir de hidróxi, Ci6alquilóxi, ciano, C1-6 alquilcar-bonilamino, arila, Het, C1-6alquiloxicarbonila;R6 é hidrogênio.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que cada Het independentemente é piridila, tienila, tiazolila, furanila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um radical sele-cionado a partir de Ci-6alquila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que cada arila independentemente pode ser fenila opcionalmentesubstituída com Ci.6alquil-amino, mono- ou diC16alquil-amino, C1-6alquilóxi,aminosulfonila, Het, o último mais em particular sendo tidiazolila.

10. Composição farmacêutica, compreendendo um carreadorfarmaceuticamente aceitável e como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto, como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 9.