JP2009531394A - Ｈｉｖを阻害する５−アミド置換されたピリミジン - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する式（Ｉ）のピリミジン誘導体、その製造およびこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する５−アミド置換されたピリミジン、その製造およびこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

現在利用可能なＨＩＶ薬に対するＨＩＶウイルスの耐性は、治療の失敗の主要原因であり続ける。これは、通常は異なる活性プロフィールを有する２つもしくはそれ以上の抗ＨＩＶ薬の併用療法の導入につながっている。ＨＡＡＲＴ療法（高活性抗レトロウイルス療法）の導入により著しい進展がもたらされ、それはそれで処置したＨＩＶ患者集団における罹患率および死亡率の顕著な減少をもたらしている。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の様々な組み合わせを伴う。しかしこれらの多剤療法でさえＨＩＶを完全に除くわけではなく、そして長期の処置は多剤耐性をもたらすことが多い。多くの場合において、耐性ウイルスは新たに感染した個体に持ち越され、そのような薬剤陰性患者の限られた治療選択肢をもたらす。

従って、ＨＩＶに対して有効である有効成分の新規組み合わせの継続的必要性がある。化学構造および活性プロフィールの異なる新タイプの抗ＨＩＶ薬は、新タイプの併用療法において必要とされる。従って、そのような有効成分を見出すことは非常に望ましい達成すべき目標である。

本発明は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する特定の新規な一連のピリミジン誘導体を提供することを目的としている。特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ＨＩＶ複製阻害特性を有するある種の置換されたアミノピリミジンを開示する。

本発明の化合物は、それらの構造ならびにそれらの薬理学的プロフィールに関して先行技術化合物と異なる。特に置換されたピリミジンの５位におけるある種の置換基の導入は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してだけでなく、突然変異体株、特に１つもしくはそれ以上の既知のＮＮＲＴＩ薬に耐性になっている株（これらの株は薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる）の複製を阻害するそれらの向上した能力によっても好ましく作用する化合物をもたらすことが見出された。

ＷＯ ９９／５０２５０明細書 ＷＯ ００／２７８２５明細書 ＷＯ ０１／８５７００明細書

従って、１つの態様において、本発明は式

［式中、
各Ｒ^１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルであり；
Ｒ^４およびＲ^９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルキニルであり；
Ｒ^５はＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、場合により１もしくは２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^５は２個のＣ_１〜６アルキルオキシ基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり；あるいは
Ｒ^５とＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し；
各Ｒ^１０は独立してＣ_１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、またはポリハロ−Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−であり；
各Ｙは独立して−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−であり；
各ｒは独立して１もしくは２であり；
各Ｈｅｔは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり；これらは各々場合によりＣ_１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ_２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各アリールは独立してフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのＮ−オキシドに関する。

上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ_１〜４アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔ．ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルについて定義した基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_１〜２アルキルはメチルもしくはエチルを定義し；Ｃ_３〜７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。Ｃ_１〜６アルキルの中で好ましいのは、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜２アルキルである。Ｃ_３〜７シクロアルキルの中で好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

基もしくは基の一部としての「Ｃ_２〜６アルケニル」という用語は、例えば、エテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ_２〜６アルケニルである。Ｃ_２〜６アルケニル基の中で興味深いのは、Ｃ_２〜４アルキル基である。「Ｃ_３〜６アルケニル」という用語はＣ_２〜６アルケニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ_３〜６アルケニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ_２〜１２アルケニル」という用語はＣ_２〜６アルケニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ_２〜
６アルケニル基および１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘキセニル、１，２−ジメチル１−ペンテニル、２−メチル−１−ヘキセニル、２−エチル−２−ペンテニル、３−プロピル−２−ヘキセニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ_２〜１２アルケニルの中で好ましいのは、Ｃ_２〜６アルケニル基である。

基もしくは基の一部としての「Ｃ_２〜６アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ_２〜６アルキニルである。Ｃ_２〜６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ_２〜４アルキル基である。「Ｃ_３〜６アルキニル」という用語はＣ_２〜６アルキニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ_３〜６アルキニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ_２〜１２アルキニル」という用語はＣ_２〜６アルキニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ_２〜６アルキニル基および１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ_２〜１２アルキニルの中で好ましいのは、Ｃ_２〜６アルキニル基である。

上記に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。

カルボキシル、カルボキシもしくはヒドロキシカルボニルという用語は、基−ＣＯＯＨをさす。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの総称である。

基もしくは基の一部としての、例えばポリハロＣ_１〜６アルコキシにおける、「ポリハロＣ_１〜６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ_１〜６アルキル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルもしくはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのような、１、２、３、４、５、６個までもしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ_１〜６アルキルとして定義される。好ましいのは、トリフルオロメチルである。また包含されるのは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されるＣ_１〜６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである、ペルフルオロＣ_１〜６アルキル基である。１個より多くのハロゲン原子がポリハロＣ_１〜６アルキルの定義内でアルキル基に結合している場合、これらのハロゲン原子は同じもしくは異なることができる。

Ｈｅｔの定義において記載される複素環のいずれも、例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールもしくは１，２，３−オキサジアゾールであることができ；同様に、チアジアゾールについてそれは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，２，３−チアジアゾールであることができ；同様に、イミダゾールは１Ｈ−イミダゾールもしくは３Ｈ−イミダゾールであることができるような任意の異性体を含んでなるものとする。

式（Ｉ）の化合物の定義においてもしくは本明細書に特定される亜群のいずれかにおいて基が存在する場合はいつでも、該基は独立して式（Ｉ）の化合物の定義において上記にもしくは以下に特定されるようなより限定された定義において特定したとおりである。

また、定義において用いられる任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることにも留意すべきである。例えば、ピリジンには２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。

任意の可変記号（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｈｅｔなど）が任意の部分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。

本明細書に特定される基の任意の限定された定義は、式（Ｉ）の化合物の群にならびに本明細書に定義されるかもしくは記載される任意の亜群に適用可能であるものとする。

置換基から環系に引かれた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。

「式（Ｉ）の化合物」という用語もしくは「本発明の化合物」などのような任意の同様の用語は、また、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化される式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物の任意のＮ−オキシド形態も含んでなるものとする。

本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容しうる付加塩は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。逆に、該酸付加塩形態を適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの製薬学的に許容しうる金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。

式（Ｉ）の化合物およびその付加塩のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティ
ー中心を含有し、そして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。

「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびその付加塩が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらの塩もしくは溶媒和物の各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。

二重結合を有する化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も包含するものとする。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含され、そして炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。

上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語もしくは任意の同等な用語、および同様に「式（Ｉ）の化合物の亜群」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」もしくは任意の同等な用語には、一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ）の化合物の亜群ならびにそれらの塩および立体異性体が包含されるものとする。

置換基が、例えばＲ^８およびＲ^９についてのような、定義のリストから各々独立して選択できることを上記にもしくは下記に言及する場合はいつでも、化学的に可能であるかもしくは標準的な製薬学的方法においてそれらを処理することができるような化学的安定性の分子をもたらす任意の可能な組み合わせが包含されるものとする。

本発明の態様Ａは、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｂは、
（ａ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ^１０である；
（ｂ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０である；
（ｃ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキルである；
（ｄ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；シアノである；
（ｅ）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；シアノである；
（ｆ）Ｒ^２およびＲ^３が水素であり、そしてＲ^７およびＲ^８が独立して水素；ハロ；シアノである
態様Ａのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｃは、
（ａ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルキニルである；
（ｂ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｃ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｄ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してハロ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｅ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に独立して、各々場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０で置換されていてもよい、チエニルもしくはフラニルである；
（ｆ）Ｒ^４およびＲ^９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ_２〜６アルケニルである
態様ＡもしくはＢのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｄは、
（ａ）Ｒ^５がＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、場合により１もしくは２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６が水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^５とＲ^６がそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する；
（ｂ）Ｒ^５がＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６が水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^５とＲ^６がそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルで置換されたピペラジニルを形成する；
（ｃ）Ｒ^５がＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６が水素である；
（ｄ）Ｒ^５がシアノ、Ｈｅｔから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルである
ここで、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）においてアリールおよびＨｅｔが式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはこれらの化合物の亜群の定義におけるとおりであり；あるいはここで、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）においてアリールが場合によりＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ハロ、アミノスルホニル、ジＣ_１〜６アルキルアミノで置換されていてもよいフェニルであり；そして／もしくはＨｅｔが各々場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、フラニルであり；あるいはここで、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）においてＨｅｔが好ましくは
ピリジルであり；あるいはここで、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）においてＣ_３〜７シクロアルキルがシクロプロピルである
態様Ａ、ＢもしくはＣのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｅは、各アリールが独立して本明細書に定義したとおりであることができるかまたは特に各アリールが独立して場合によりＣ_１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｈｅｔ（後者はさらに特にチアジアゾリルである）で置換されていてもよいフェニルであることができる、態様Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｆは、各Ｈｅｔが独立して本明細書に定義したとおりであることができるかまたは特に各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであることができ、これらの各々が場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく；またはさらに特に各Ｈｅｔが独立して場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよいフラニルであることができる、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｇは、各Ｒ^１０が独立してＣ_１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノである、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｈは、
Ｘが−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−である；
Ｘが−ＮＲ^１−、−Ｏ−である；
Ｘが−ＮＲ^１−である；
Ｘが−ＮＨ−である
態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｉは、各Ｙが独立して−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−であるか；もしくは各Ｙが独立して−ＮＲ^１−である、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｊは、各ｒが独立して２である、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｋは、各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらが各々場合によりＣ_１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ_２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の態様Ｌは、各アリールが独立してフェニルあるいは上記のものからまたは特に
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから；もしくは
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルから
各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。

本発明の１つの態様は、式

［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は上記に定義したとおりである］の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体に関する。

特定の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群におけるＲ^９は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮもしくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである。特に興味深いのは、Ｒ^９が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮの（Ｅ）−異性体である化合物である。

別の態様は、以下の制限：
（ｉ）各Ｒ^１は独立して水素、アリール、ホルミル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ）Ｒ^４はヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチルである；
（ｉｉｉ）Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−である；
（ｉｖ）Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロである；
（ｖ）Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロである；
（ｖｉ）Ｒ^５はＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ
；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^５とＲ^６はそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルで置換されたピペラジニルを形成する；
（ｖｉｉ）Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または特にＲ^６は水素である；
（ｖｉｉｉ）各アリールはフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。

別の態様は、以下の制限：
（ｉ）Ｒ^９は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＮもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであるか；または特にここで、Ｒ^９は−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮである；
（ｉｉ）Ｒ^１は水素、ホルミル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ−ａ）Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜６アルキルである；
（ｉｉ−ｂ）Ｒ^１は水素、メチルである；
（ｉｉ−ｃ）Ｒ^１は水素である；
（ｉｉｉ）Ｒ^４はシアノ、アミノカルボニルであるか；もしくはここで（ｉｉｉ−ａ）Ｒ^２はシアノである；
（ｉｖ）Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ａ）Ｘは−ＮＲ^１−である；
（ｉｖ−ｂ）Ｘは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ｃ）Ｘは−ＮＨ−である；
（ｖ）Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロである；
（ｖ−ａ）Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロである；
（ｖ−ｂ）Ｒ^７はＣ_１〜４アルキルである；
（ｖｉ）Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロである；
（ｖｉ−ａ）Ｒ^８はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロである；
（ｖｉ−ｂ）Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルである；
（ｖｉｉ）Ｒ^５はＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、ジＣ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または
Ｒ^５とＲ^６はそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルで置換されたピペラジニルを形成する；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または特にＲ^６は水素で
ある
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。

式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のさらに別の亜群は、
（ａ）Ｒ^１０が水素、Ｃ_１〜４アルキルであるか；または（ｂ）Ｒ^１０が水素もしくはＣ_１〜２アルキルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群である。

式（Ｉ）の化合物の別の亜群は、
（ａ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｂ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｃ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｄ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはこれらの化合物の任意の亜群である。

特に興味深いのは、実験部分の表に記載される、化合物番号９、１０、１２、１４、１５、１９、２１、２３、３３、３７、４５、４６、４７、４９、５３、５４ならびに特に化合物番号１５および４６である。

式（Ｉ）の化合物は、アミド結合形成反応において、カルボン酸もしくはその活性型（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができる。

アミド結合形成反応は、カップリング剤の存在下で出発物質（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）と反応させることによりあるいは（ＩＩ）におけるカルボキシル官能基を活性エステルもしくはカルボン酸ハロゲン化物、特に酸塩化物もしくは臭化物、アジド、混合炭酸−カルボン酸無水物（例えば、クロロギ酸イソブチルとの反応による）、または活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｃ ｉｍｉｄｏ）エステル）のような活性型に転化することにより行うことができる。アミン（ＩＩＩ）はまた、カルボン酸低級アルキルエステル、（ＩＩＩ）の誘導体、特にメチルもしくはエチルエステルと反応させることもできる。カップリング剤の例には、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、もしくはＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミド）もしくはカルボニルジイミダゾールが包含される。適当な触媒の添加は、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰを加えることによりカルボジイミド法において、反応速度を高めるために推奨され得る。

アミド結合形成反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒において行われる。多くの場合において、カップリング反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンもしくは４−ＤＭＡＰのような適当な塩基の存在下で行われる。

中間体（ＩＩ）は、ＷＯ ０３／０１６３０６に記載のとおり製造することができる、式（ＩＶ）の出発物質を最初にハロゲン化することにより製造することができる。他の脱離基は、適当な試薬を用いてハロ基を置換することにより導入することができる。このようにして得られる中間体（Ｖ）をピリミジン部分の５位に基−ＣＯＯＲを有する対応する中間体（ＶＩ）に転化する。この基におけるＲはＣ_１〜６アルキル基、特にＣ_１〜２アルキル基であることができる。次の段階において、中間体（ＶＩ）をＣ_１〜６アルカノール、特にメタノールもしくはエタノールおよび適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の存在下で加圧ＣＯガスと反応させる。中間体（ＶＩ）は次に、塩基性もしくは酸性条件下で当該技術分野で既知の酸へのエステル転化反応により対応する酸（ＩＩ）に転化される。

上記の反応スキームにおける中間体（ＩＶ）はＷＯ ９９／５０２５０に記述されており、もしくはこの参考文献に記述される合成方法に従って製造することができる。

式（ＩＩ）の中間体はまた、式（ＶＩＩ）（式中、Ｗは上記に特定したとおり適当な脱離基を表し、そしてＡは基

のような保護されたカルボキシル基を表す）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することもできる。

（ＶＩＩＩ）と（ＶＩＩ）との反応は、典型的には適当な溶媒の存在下で行われる。例えば、適当な溶媒は例えばエタノール、２−プロパノールのようなアルコール；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンのような双極性非プロトン性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはプロピレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテルである。カルボキシル保護基の除去の条件は、使用する基の性質により決まる。例えば、上記のジヒドロオキサゾール基では、除去は酸での処理によってである。

ＸがＯである式（ＶＩ）の中間体（該中間体は式（ＶＩ−ａ）により表される）は、ミツノブタイプの反応において式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させることにより、すなわち、メタノールもしくはＴＨＦのような溶媒において、出発物質をアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン試薬、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）と反応させることにより製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、第三級窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペ
ルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の官能基転化反応を用いて相互に転化することができる。Ｒ^２もしくはＲ^３が水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば酢酸の存在下で、適当なハロ導入剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７もしくはＲ^８の１つもしくはそれ以上がハロを表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウムもしくはメトキシドのような適当な塩基との反応により、Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ^１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合、Ｒ^１が水素である対応する化合物はトリフルオロ酢酸での処理により製造される。

本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。

式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。

中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販され得るかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。

式（ＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、そして場合により適当な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、式（ＸＩ）（式中、Ｗは上記に特定したとおりである）の中間体を式（ＸＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。以下の反応スキームにおける基「Ａ」は上記に定義したとおりであるが、上記のとおりであることができる、保護されたカルボキシル基に転化される、カルボン酸エステル（−ＣＯＯＲ、ここで、Ｒは上記のとおりである）を表すこともできる。

中間体（Ｘ）は、下記のとおり製造することができる：

上記のスキームにおける棒Ｒは、上記に特定したとおりである。

式（Ｉ）の化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を有する。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は絶えず減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した患者は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染（認知症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす）が包含される。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。

本発明の化合物はまた（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに特に本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明の化合物以外のそして当業者に既知である非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に市販の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本発明の化合物はまた、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性を有さず；ヒトα−１酸性糖タンパク質は本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないかもしくは弱く影響するだけである。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、それ
らの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素逆転写酵素により媒介されるかもしくは依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスと関連する症状には、エイズ、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ならびに例えばＨＩＶ媒介認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患が包含される。

従って、本発明の化合物は上記の症状に対する薬剤として使用することができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する症状と闘うために有効な量のＨＩＶ感染患者への投与を含んでなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造において使用することができる。

本発明のさらなる態様において、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。さらに、ヒトを包含する温血動物におけるウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状の発症を防ぐ方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなるウイルス感染を処置するための組成物も提供する。

本発明の化合物は、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。

本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送によって、この方法による投与のために当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは鼻吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達のために開発された任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。

式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ_１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。

混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。

平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。

経口もしくは直腸投与のための他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。

下記に使用する「固体分散体」という用語は、一方の成分が他の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分、この場合には（ｉｎ ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるとおり１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生物学的に利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるも
のより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。

「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特性を顕著に特徴とし、サイズが小さく、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。

溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する様々な技術が、固体分散体を製造するために存在する。

溶液蒸発方法は、以下の段階を含んでなる：
ａ）場合により高温で、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解する段階；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する段階。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる段階。

噴霧乾燥技術において、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。

固体分散体を製造するための好ましい技術は、以下の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する段階、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる段階、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られる混合物を加熱しそして混ぜ合わせる段階、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める段階；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する段階。

「融解物」および「融解すること」という用語は、固体状態から液体状態への移行をさすだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への移行もさすものとし、ここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合において、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を形成し、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を形成することができる。

上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒径を有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。

次に、上記のように製造した粒子を錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。

粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二糖、オリゴ糖および多糖、例えばトレハロース、そのアルギン酸もしくはアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。

上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されるポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシＣ_２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ_１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。

特に有用であるのはβ−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されるようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンなどである。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成することができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭ．Ｓ．値を有することができる。使用することができる置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。

水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。

１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の形態の式（Ｉ）の化合物を調合することはさらに好都合であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。

式（Ｉ）の化合物を調合するさらに別の方法は製薬学的組成物を含み、それにより式（Ｉ）の化合物は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するのに適している組成物を生成せしめる。これらのビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーと式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルムおよび場合により密封コーティングポリマー層を含んでなる。ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容でき、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例はポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。

ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効毎日量を決定することができる。一般に、有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要な用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば、単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。

正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は指針であるだけであり、そしていかなる程度にも本発明の範囲もしくは使用を限定するものではない。

式（Ｉ）の化合物は、ウイルス感染の処置のために単独でもしくは抗ウイルス薬、抗生物質、免疫モジュレーターもしくはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染の予防のために単独でもしくは他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物は、ワクチンおよび長期間にわたってウイルス感染から個体を守るための方法において用いることができる。これらの化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の利用と一致する方法で単独でもしくは本発明の他の化合物と一緒にもしくは他の抗ウイルス薬と一緒にそのようなワクチンにおいて
用いることができる。
従って、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を守るために予防的に有効な量で投与することができる。

また、１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物および式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は任意の既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）など；ＷＯ２００４／０４６１４３に記述される化合物のようなヌクレオチド競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１などのようなトランス活性化タンパク質の阻害剤；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８もしくはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着阻害剤および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロック、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含んでなる）を含んでなる進入阻害剤、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ^ＴＭ、ＦＰ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばＭＫ−０５１８、ＪＴＫ−３０３（ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボサイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺微生物剤；ジンクフィンガー阻害剤であることができる。

本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を改善するか、それと闘うかもしくは除くために免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルト
レキソン）と、抗生物質(例えばイセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ）ペンタミジン)、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーター、またはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。

本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用に従って代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロムＰ４５０のようなシトクロムでの代謝を妨げる化合物が包含される。シトクロムＰ４５０のいくつかのアイソザイムが存在することが既知であり、その１つはシトクロムＰ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロムＰ４５０による代謝のモジュレーターの例である。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。そのようなモジュレーターは、本発明の化合物と同じもしくは異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター：本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくは該比率は１：３以下であり、好適には該比率は１：１０以下であり、より好適には該比率は１：３０以下である。

本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐかもしくは処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、それらの生活環における必須の事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤として用いることもできる。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、そしてその範囲をそれに限定するものではない。

実施例１：中間体２の製造

ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）中の中間体１（０．０３２７ｍｏｌ）（その製造はＷＯ−０３／０１６３０６に記述される）にＮ−ブロモスクシンイミド（０．０３９３ｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させて、１０．０８ｇの所望の最終生成物を生成せしめた。
濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００；３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。収量：２．４ｇの中間体２。２つの画分を集めた。総収量：１２．４８ｇの中間体２（８６％、融点：＞２５０℃）。

実施例２：中間体３の製造

エタノール（１００ｍｌ）中の中間体２（０．０２４７ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００４９４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍｏｌ）の混合物を一酸化炭素の１５ｂａｒの圧力下で１００℃で７２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、そして沈殿物を濾過して分離し、６ｇの中間体３を生成せしめた。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．９ｇ。２つの画分を合わせ、７．９ｇの中間体３を生成せしめた（７３％、融点：＞２５０℃）。

実施例３：中間体４の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３（０．００４５６ｍｏｌ）、水酸化リチウム、１水和物（０．０１３７ｍｏｌ）の混合物および水（７ｍｌ）を５０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残留物を水に希釈し、そしてＨＣｌ ３ＮをｐＨ２〜３まで加えた。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：１．７８ｇの中間体４（９５％、融点：＞２５０℃）。

実施例４：アミド合成
方法Ａ：

ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体４（０．００１２２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００１８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ジクロロメタン（３ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００１８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を混合物に連続して加えた。この溶液に、モルホリン（０．００１８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２４ｈ攪拌し、次に水およびＫ_２ＣＯ_３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２およびメタノールの９０／１０混合物で抽出した。有機層をブラインの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１；ＳｉＯ_２ ７０〜２００）。収量：０．０５５ｇの化合物１（９４％、融点：＞２５０℃）。

実施例５
方法Ｂ

塩化チオニル（７ｍｌ）を中間体４（０．０００７３４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１．５時間加熱還流させ、次に蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルにおける研和により精製した。収量：０．３ｇの中間体５（９５％）。

ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の中間体５（０．０００２３３ｍｏｌ）、２−アミノアニソール（０．０００３５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．０００３５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次に水およびＫ_２ＣＯ_３ １０％に注ぎ込み、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００％〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２；クロマシル３．５μｍ １５０^＊３０）。収量：０．０５２ｇの化合物５６（５３％、融点：＞２５０℃）。

以下の表は、上記の実施例において記述される方法に従って製造したもしくは製造することができる化合物を記載する。

実施例６：中間体１１の製造：

ジオキサン（５０ｍｌ）中の２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．０３３ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、０．０３６ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。攪拌を１０分間続け、その後に１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）を加えた。さらに１０分後に、中間体２（０．０３３ｍｏｌ）を加え、そして全混合物を還流で１８時間加熱した。冷却した後に、水および氷を加えた。純粋な生成物が濾過により得られた。収量：１１．２ｇ（９８％）の中間体７。

窒素下で５℃でＴＨＦ（６０ｍｌ）中のジエチル−ホスホノアセトニトリル（０．０２６ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液にカリウムｔｅｒｔブトキシド（０．０２６ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。攪拌を６０分続け、その後に中間体７（０．０１７ｍｏｌ）を加え、そして全混合物を室温で１２時間攪拌した。冷却した後に、水を加え、そして抽出をジクロロメタンで行った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（ｃｒｕｄｅ）のエーテルにおける結晶化により純粋な生成物が得られた。収量：３．６ｇ（５６％）の中間体８。

中間体９、１０および１１は、実施例１〜４における前記のものと同じ方法に従って製造した。

実施例７
実施例５もしくは６の方法に従って以下の化合物を製造した：

製剤実施例
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシル−プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６から選択する。中間の範囲は、１／１．５および１／３であることができる。適当な比率は、１／６であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。１個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより５０〜１００ｍｇの間である。

フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめる。

コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。

抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効能に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばＡＺＴおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。

本発明の化合物の抗ウイルス活性は、野生型ＨＩＶおよび逆転写酵素遺伝子に突然変異を保有するＨＩＶ突然変異体の存在下で評価されている。化合物の活性は、以下の方法に従って行われた細胞アッセイを用いて評価される。

ヒトＴ細胞系ＭＴ４は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）で設計される。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価のために用いることができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生産され、それはＬＴＲプロモーターをアップレギュレーションし、そして最終的にＧＦＰレポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することを可能にする。同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで設計する。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の細胞毒性のインビトロ評価のために用いることができる。この細胞系において、ＧＦＰレベルは感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性試験化合物は、模擬感染したＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを減少する。

５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、そして通常はμＭ単位で表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭ単位のＣＣ５０）は、模擬感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率は選択性指数（ＳＩ）として定義され、そして阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞毒性の最終的モニタリングは、走査型顕微鏡を用いて行われる。画像分析は、ウイルス感染の非常に高感度の検出を可能にする。測定は、通常は感染後約５日で起こる細胞壊死の前に行われ、特に測定は感染後３日で行われる。

表における縦列ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどは、様々な株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどに対するｐＥＣ_５０値を記載する。

株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。

ＭＤＲは、ＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含有する株をさす。

Claims (10)

1. 式
   

   

   ［式中、
   各Ｒ^１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１〜６アルキルカルボニル；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０で置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルであり；
   Ｒ^４およびＲ^９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１〜６アルキル；ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０；−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＲ^１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、ＨｅｔでまたはＣ_１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_２〜１２アルキニルであり；
   Ｒ^５はＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、場合により１もしくは２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、場合によりＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^５は２個のＣ_１〜６アルキルオキシ基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ^６は水素もしくはＣ_１〜６アルキルであり；あるいは
   Ｒ^５とＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニ
   ル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し；
   各Ｒ^１０は独立してＣ_１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、またはポリハロ−Ｃ_１〜６アルキルであり；
   Ｘは−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−であり；
   各Ｙは独立して−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒ−であり；
   各ｒは独立して１もしくは２であり；
   各Ｈｅｔは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり；これらは各々場合によりＣ_１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ_２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
   各アリールは独立してフェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１〜６アルキル、ポリハロＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
   の化合物、またはその立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩、またはその製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、またはそのＮ−オキシド。
2. 化合物が式
   

   

   ［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は請求項１において定義したとおりである］
   のものである請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が水素である請求項１もしくは２に記載の化合物。
4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１〜６アルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミ
   ノ；ポリハロＣ_１〜６アルキルである請求項１もしくは３に記載の化合物。
5. Ｒ^４およびＲ^９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ_１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ_２〜６アルケニルである請求項１〜４に記載の化合物。
6. Ｒ^５がＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；アリール；Ｈｅｔ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、２個のＣ_１〜６アルキル基で置換されたジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルおよびＣ_３〜７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ^６が水素もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；または
   Ｒ^５とＲ^６がそれらが置換される窒素原子と一緒になってモルホリニル；Ｃ_１〜６アルキルで置換されたピペラジニルを形成する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^５がＣ_３〜７シクロアルキル；Ｃ_１〜６アルキルオキシ；ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ^６が水素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
8. 各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであり、これらの各々が場合によりＣ_１〜６アルキルから選択される基で置換されていてもよい請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 各アリールが独立して場合によりＣ_１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１〜６アルキル−アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｈｅｔ（後者はさらに特にチアジアゾリルである）で置換されていてもよいフェニルであることができる請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
10. 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。