JP5070278B2 - Hivを阻害する5−(ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン)置換されたピリミジン - Google Patents
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Description
各R1は独立して水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルであり;
R2、R3、R7およびR8は独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R4およびR9は独立してヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;シアノ;−S(=O)rR10;−NH−S(=O)rR10;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;−NHC(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;
R5は場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC2〜6アルキニル;C3〜7シクロアルキル;Ar;Hetであり;
R6はH、C1〜6アルキル、Hetであり;
Yは−OR11、−NR12R13であり;
各R10は独立してC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノまたはポリハロ−C1〜6アルキルであり;
R11は水素または場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;またはR12とR13はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル;イミダゾリルを形成し;
Xは−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり;
各Yは独立して−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり;
各rは独立して1もしくは2であり;
Hetは、1、2、3もしくは4個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である5もしくは6員の完全不飽和環であり;そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよく;この5もしくは6員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく(annelated);そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、カルボキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニルC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキル、モノ−およびジ(C1〜4アルキル)アミノC1〜4アルキル、Het1C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール−C2〜4アルケニル、C1〜4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1〜4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキルピペラジニル、C1〜4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1〜4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から選択される置換基で置換されていてもよく;
Het1はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり;これらは各々場合により1もしくは2個のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetおよび−Y−Hetから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのN−オキシドに関する。
(a)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10である;
(b)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10である;
(c)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキルである;
(d)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;シアノである;
(e)R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;シアノである;
(f)R2およびR3が水素であり、そしてR7およびR8が独立して水素;ハロ;シアノである
態様Aのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルキニルである;
(b)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(c)R4およびR9が独立してヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(d)R4およびR9が独立してハロ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;−C(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜12アルケニルであり;そしてここで、各Hetが特に、場合によりハロ、C1〜6アルキル、シアノ、カルボキシル、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される;
(e)R4およびR9が独立してシアノ;−C(=O)R10;Het;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりシアノ、−C(=O)−R10、Hetで置換されていてもよいC2〜6アルケニルであり;そしてここで、各Hetが特に独立して、各々場合によりシアノ、−C(=O)−R10で置換されていてもよい、チエニルもしくはフラニルである;
(f)R4およびR9が独立してシアノ;シアノで置換されたC1〜6アルキル;シアノで置換されたC2〜6アルケニルである
態様AもしくはBのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)R5がArでもしくはHetで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、場合によりHetで置換されていてもよいC2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、Ar、Hetであり;
R6がH、C1〜6アルキル、Hetであり;
YがOR11、NR12R13であり;
R11が水素または場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12が水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13が水素もしくはC1〜6アルキルであるか;またはR12とR13がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する;
(b)R5がC2〜6アルケニル、Hetで置換されたC2〜6アルキニル、Ar、Hetであり;
R6がH、C1〜6アルキル、Hetであり;
YがOR11、NR12R13であり;
R11が水素もしくは場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12が水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13が水素である;
ここで、(a)もしくは(b)においてArおよびHetが式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群について定義したとおりであることができ、あるいはさらに特に
Arが場合によりC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルであり;そして/または
(i)Hetが、各々場合によりC1〜6アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリルであり;もしくはさらに特に
(ii)Hetが、各々場合によりC1〜6アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルであり;もしくはさらに特に
(iii)Hetがピリジル、チアゾリルであり、後者は場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよい
態様A、BもしくはCのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
各R10が独立してC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノである
態様A、B、CもしくはDのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
Xが−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−である;
Xが−NR1−、−O−である;
Xが−NR1−である;
Xが−NH−である
態様A、B、C、DもしくはEのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
各Yが独立して−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−であるか;もしくは各Yが独立して−NR1−である
態様A、B、C、D、EもしくはFのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
(a)ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetもしくは−Y−Hetから;または
(b)ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ポリハロC1〜6アルキル、アミノカルボニルから
各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである、態様A、B、C、D、E、F、G、HおよびIのもののような、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体に関する。
(i)各R1は独立して水素、アリール、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニルである;
(ii)R4はヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、カルボキシル、シアノ、−C(=O)R10、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、ポリハロメチルである;
(iii)Xは−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)r−である;
(iv)R7はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(v)R8はH、C1〜6アルキル、ハロである;
(vi)R5はArでもしくはHetで置換されたC1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;場合によりHetで置換されていてもよいC2〜6アルキニル;C3〜7シクロアルキル;Ar;Hetであり;
R6はH、C1〜6アルキル、Hetであり;
Yは−OR11、−NR12R13であり;
R11は水素または場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;またはR12とR13はそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する;
(vii)各アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群に関する。
(i)R9は−CH2−CH2−CNもしくは−CH=CH−CNであるか;または特にここで、R9は−C=CH−CNである;
(ii)R1は水素、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシカルボニルである;
(ii−a)R1は水素、C1〜6アルキルである;
(ii−b)R1は水素、メチルである;
(ii−c)R1は水素である;
(iii)R4はシアノ、アミノカルボニルであるか;もしくはここで、(iii−a)R2はシアノである;
(iv)Xは−NR1−、−O−である;
(iv−a)Xは−NR1−である;
(iv−b)Xは−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、−O−である;
(iv−c)Xは−NH−である;
(v)R7はH、C1〜6アルキル、ハロである;(v−a)R7はH、C1〜4アルキル、ハロである;(v−b)R7はC1〜4アルキルである;
(vi)R8はH、C1〜6アルキル、ハロである;(vi−a)R8はH、C1〜4アルキル、ハロである;(vi−b)R8はC1〜4アルキルである;
(vii)R5はC2〜6アルケニル、Hetで置換されたC2〜6アルキニル、Ar、Hetであり;
R6はH、C1〜6アルキル、Hetであり;
YはOR11、NR12R13であり;
R11は水素もしくは場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13は水素である
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群に関する。
(a)R10が水素、C1〜4アルキルであるか;または(b)R10が水素もしくはC1〜2アルキルである
式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群である。
(a)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(b)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(c)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
(d)アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである
式(I)もしくは(I’)の化合物またはその任意の亜群である。
a)場合により高温で、式(I)の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解する段階;
b)溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、a)時点下で得られる溶液を加熱する段階。溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる段階。
a)式(I)の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する段階、
b)場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる段階、
c)均質な融解物が得られるまでこのようにして得られる混合物を加熱しそして混ぜ合わせる段階、
d)このようにして得られる融解物を1つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める段階;そして
e)融解物が凝固するまでそれを冷却する段階。
室温でTHF(15ml)中の中間体4(0.30mmol)の溶液にモルホリン(1.2ml)を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびK2CO3 10%に注ぎ込み、そしてCH2Cl2/MeOH/THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2〜CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6;クロマシル 5μm)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をEt2Oから結晶化させた。収量:0.047gの化合物29(28%、融点:220℃)。
THF(2ml)中の化合物2(0.00028mol、1eq)、1,1’−カルボニルビスイミダゾール(0.0031mol、1.5eq)およびメチルアミン(0.0031mol、1.5eq)の混合物を18時間攪拌した。混合物を水およびK2CO3 10%に注ぎ込み、そしてCH2Cl2/MeOH/THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1〜CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6;クロマシル 5μm)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をiPr2Oから結晶化させた。収量:0.040gの化合物30(36%、融点:165℃)。
室温でTHF(4ml)中の化合物6(4.01mmol、1eq)およびトリエチルアミン(8.02mmol、2eq)の溶液に1,2−エタンジオール(8.02mmol、2eq)を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に24時間加熱還流した。混合物を水およびK2CO3 10%に注ぎ込み、そしてCH2Cl2/MeOH/THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1〜CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5;クロマシル 5μm)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をiPr2Oから結晶化させた。収量:0.048gの化合物31(22%、融点:120℃)。
カプセル剤
式(I)の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)もしくはヒドロキシル−プロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的に5mPa.sをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物/ポリマーの比率は、1/1〜1/6から選択される。中間の範囲は、1/1.5および1/3であることができる。適当な比率は、1/6であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。1個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより50〜100mgの間である。
錠剤コアの製造
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10.000個の錠剤を生成せしめる。
75mlの変性エタノール中10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中5gのエチルセルロースの溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
薬剤耐性HIV株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効能に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばAZTおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
Claims (10)
- 式
各R1は独立して水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルであり;
R2、R3、R7およびR8は独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりハロ、シアノもしくは−C(=O)R10で置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R4およびR9は独立してヒドロキシ;ハロ;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;カルボキシル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキル;ポリハロC1〜6アルキルオキシ;−C(=O)R10;シアノ;−S(=O)rR10;−NH−S(=O)rR10;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;−NHC(=O)R10;Het;−Y−Het;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルケニル;場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ(C1〜6アルキル)アミノ、−C(=O)−R10、HetでまたはC1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC2〜12アルキニルであり;
R5は場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキル;場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC2〜6アルケニル;場合によりArでもしくはHetで置換されていてもよいC2〜6アルキニル;C3〜7シクロアルキル;Ar;Hetであり;
R6はH、C1〜6アルキル、Hetであり;
Yは−OR11、−NR12R13であり;
各R10は独立してC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノまたはポリハロ−C1〜6アルキルであり;
R11は水素または場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13は水素もしくはC1〜6アルキルであるか;またはR12とR13はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;場合によりC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル;イミダゾリルを形成し;
Xは−NR1−、−O−、−C(=O)−、−CH2−、−CHOH−、−S−、−S(=O)r−であり;
各Yは独立して−NR1−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)r−であり;
各rは独立して1もしくは2であり;
Hetは、1、2、3もしくは4個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である5もしくは6員の完全不飽和環であり;そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよく;この5もしくは6員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく(annelated);そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、カルボキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシカルボニルC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキル、モノ−およびジ(C1〜4アルキル)アミノC1〜4アルキル、Het1C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール−C2〜4アルケニル、C1〜4アルキルオキシ、−OCONH2、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1〜4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキルピペラジニル、C1〜4アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジC1〜4アルキルアミノカルボニル、アリール、Het1から選択される置換基で置換されていてもよく;
Het1はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり;これらは各々場合により1もしくは2個のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノおよびジ(C1〜6アルキル)−アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、フェニルC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Hetおよび−Y−Hetから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのN−オキシド。 - R1が水素である請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R2、R3、R7およびR8が独立して水素;ヒドロキシ;ハロ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;シアノ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;ポリハロC1〜6アルキルである請求項1もしくは3に記載の化合物。
- R4およびR9が独立してシアノ;シアノで置換されたC1〜6アルキル;シアノで置換されたC2〜6アルケニルである請求項1〜4に記載の化合物。
- R5がArでもしくはHetで置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、場合によりHetで置換されていてもよいC2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、Ar、Hetであり;
R6がH、C1〜6アルキル、Hetであり;
YがOR11、NR12R13であり;
R11が水素または場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12が水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13が水素もしくはC1〜6アルキルであるか;またはR12とR13がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がC2〜6アルケニル、Hetで置換されたC2〜6アルキニル、Ar、Hetであり;
R6がH、C1〜6アルキル、Hetであり;
YがOR11、NR12R13であり;
R11が水素もしくは場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R12が水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13が水素である
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 各Hetが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであり、これらの各々が場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されていてもよい請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各アリールが独立して場合によりC1〜6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Het(後者はさらに特にチアジアゾリルである)で置換されていてもよいフェニルであることができる請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
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