BRPI0709266A2 - 5-(hidroximetileno e aminometileno) pirimidas substituìdas e composição farmacêutica contendo as mesmas - Google Patents

Abstract

5-(HIDROXIMETILENO E AMINOMETILENO)PIRIMIDINAS SUBSTITUìDAS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO AS MESMAS. A presente invenção refere-se a derivados de 5-(hidroximetileno e aminometileno)pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus da Imunodefiejência Humana), à preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5-(HIDROXI-METILENO E AMINOMETILENO)PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS E COM-POSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AS MESMAS".

A presente invenção refere-se a derivados de 5-(hidroximetilenoe aminometileno)pirimidina tendo propriedades de inibição de replicação deHIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), à preparação dos mesmos e acomposições farmacêuticas compreendendo esses compostos.

Resistência do vírus HIV contra fármacos para HIV atualmentedisponíveis continua a ser uma causa principal de falha de terapia. Isto levouà introdução de terapia de combinação de dois ou mais agentes anti-HIVgeralmente tendo um perfil de atividade diferente. Progresso significante foifeito através da introdução de terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Alta-mente Ativa), que resultou em uma redução significante de morbidez e mor-talidade em populações de pacientes com HIV tratados com ela. A HAARTenvolve várias combinações de inibidores de nucleosídeo de transcriptasereversa (NRTIs)1 inibidores de não-nucleosídeos de transcriptase reversa(NNRTIs) e inibidores de protease (Pis). Mas mesmo essas terapias multi-fármaco não eliminam completamente HIV e tratamento a longo prazo fre-qüentemente leva à resistência a multifármaco. Em muitos casos, vírus re-sistente é transmitido para indivíduos recém-infectados, resultando em op-ções de terapia limitadas para esses pacientes não medicados.

Então há uma necessidade continuada de novas combinaçõesde princípios ativos que sejam eficazes contra HIV. Novos tipos de agentesanti-HIV, diferindo em estrutura química e perfil de atividade, são úteis emnovos tipos de terapia de combinação. Encontrar tais princípios ativos entãoé um objetivo altamente desejável de se atingir.

A presente invenção tem como objetivo prover séries novas par-ticulares de derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição de repli-cação de HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 e WO 01/85700 descrevem cer-tas aminopirimidinas substituídas tendo propriedades de inibição de replica-ção de HIV.

Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnicaanterior com relação à sua estrutura química, bem como seu perdi farmaco-lógico. Foi constatado que a introdução de certos substituintes na posição 5de pirimidinas especificamente substituídas resulta em compostos não ape-nas agindo favoravelmente em termos de sua capacidade em inibir a repli-cação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), mas também pela suahabilidade aperfeiçoada em inibir a replicação de cepas mutantes, em parti-cular cepas que se tornaram resistentes a um ou mais fármacos NNRTI, cu-jas cepas são referidas como cepas de HIV resistentes a fármaco ou multi-fármaco.

Então em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula

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as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, N-óxidos dos mesmos, onde

cada R1 é independentemente hidrogênio; arila; formila; C1-6alquilcarbonila; C1-6alquila; C1-6alquiloxicarbonila;

R2, R3, R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidróxi; halo;C3-7cicloalquila; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; nitro;amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila; poli-haloC1-6alquilóxi; -C(=0)R1°; C1-6alquila opcionalmente substituída com halo, cianoou -C(=0)R1°; C2-6alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=0)R1°; C2-6alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=0)R1°;

R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C3-7cicloalquila; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono-ou di(C1-6 alquil)amino; poli-haloC1-6 alquila; poli-haloC1-6 alquilóxi; -C(=0)R10;ciano; -S(=0)rR1°; -NH-S(=0)rR10; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; -NHC(=0)R10;Het; -Y-Het; C1-12 alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino,mono- ou di(Ci^alquil)-amino, -C(=0)-R1°, Het com Ci^alquilóxi; C2-i2alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- oudi(Ci^alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het ou com Ci^alquilóxi; C2.12alquinila op-cionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(Ci-6alquil)amino,-C(=0)-R10, Het ou com Ci^alquilóxi;

R5 é Ci^alquila opcionalmente substituída com Ar ou com Het;C2^alquenila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2-alquinilaopcionalmente substituída com Ar ou com Het; C3-7cicl0alquila; Ar; Het;

R6é H, C1-6 alquila, Het;

Y é-OR11, -NR12R13;cada R10 é independentemente C1-6alquila, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino ou poli-halo-C1-6 alquila;

R11 é hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída comhidrogênio, C1-6alquilóxi, fenila ou piridila;

R12 é hidrogênio ou C1-6 alquila;

R13 é hidrogênio ou C1-6alquila; ou R12 e R13 tomados junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam pirrolidinila; pipe-ridinila; morfolinila; piperazinila; piperazinila opcionalmente substituída comCi-ealquila ou Ci^alquilcarbonila; imidazolila;

X é -NR1-, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=Ò)r;cada Y é independentemente -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)r;cada r é independentemente 1 ou 2;

Het é um anel completamente insaturado de 5 ou 6 membrosonde um, dois, três ou quatro membros do anel são heteroátomos, cada umindependentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde osmembros do anel restantes são átomos de carbono; e, onde possível, qual-quer membros de anel nitrogênio pode ser opcionalmente substituído comCi-ealquila; anel de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente ser aneladocom um anel benzeno, tiofeno ou piridina; e onde qualquer átomo de carbo-no no anel, incluindo qualquer carbono de um anel benzeno, tiofeno ou piri-dina opcionalmente anelado pode, cada um, independentemente, opcional-mente ser substituído com um substituinte selecionado de halo, hidróxi, mer-capto, ciano, C1-6alquila, hidroxiC1-4alquila, carboxiC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquila, cianoC1-4alquila, mono- e di(C1-4alquil)aminoC1^alquila, Het1C1-4alquila, arilC1-4alquila, poli-haloC1-4alquila,C3-7Cicloalquila, C2-6alquenila, C2-Salquinila, aril-C2-4alquenila, C1-4 alquilóxi, -OCONH2, poli-haloC1-4alquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-4alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, C1-4alquilcarbonilamino, formila, C1-4alquilcarbonila, C1-4alquiloxi-carbonila, ami-nocarbonila, mono-e di-C1-4alquilaminocarbonila, arila, Het1;

Het1 é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila,pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofu-ranila; que pode cada uma ser opcionalmente substituída com um ou doisradicais C1-4alquila;

cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída comum, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentementeselecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-ealquinila, hidroxi-C1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquila, C1-6aquilóxi, fenilC1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, aminossulfonila, C1-6alquiltio, ciano, nitro,poli-haloC1-6alquila, poli-haloC1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het e -Y-Het.

Het é um anel completamente insaturado, significando que o a-nel tem um número máximo de ligações duplas. Um tipo de anéis Het são osheterociclos aromáticos. Em uma modalidade, Het como um todo, isto é, in-cluindo o anel benzeno, tiofeno ou piridina opcionalmente anelado, pode op-cionalmente ser substituído com um, dois ou três dos substituintes mencio-nados acima ou a seguir. Em particular, Het contém não mais do que doisátomos no anel de oxigênio ou enxofre, mais em particular não mais do queum átomo no anel de oxigênio ou enxofre.

Em uma modalidade, cada Het é independentemente piridila,tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazo-lila, oxadiazolila, quinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzoxazol, benzo-tiazolila, imidazotiazolila; que pode cada uma ser opcionalmente substituídacom um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado deC1-C6alquila; halo; hidróxi; ciano; C1-6alquilóxi; C2-12alquenila substituídacom halo, hidróxi ou com ciano.

Conforme aqui usado antes ou a seguir C1-6alquila como umgrupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de ca-deia reta ou ramificada tendo a partir de 1 a 4 átomos de carbono tal comometila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metilpropila, t-butila; C1-6alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetosaturados de cadeia reta ou ramificada tendo a partir de 1 a 6 átomos decarbono tal como o grupo definido para C1-6alquila e 1-pentila, 2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e similar; C1-2 alquiladefine metila ou etila; C3-7cicl0alquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Preferido entre C1-6alquila é C1-4alquila ou C1-6alquila. Preferidos entre C3-7Cidoalquila são ciclopentila e ci-clo-hexila.

O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo ligaçõescarbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo a partirde 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-metiM-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-pentenila, 1,2-dimetil-1-butenila e similar. Preferidos são C2-6alquenilas tendo uma ligação dupla.De interesse dentre radicais C2-Galquenila são os radicais C^alquila. O ter-mo "C3-6alquenila" é como C2-6alquenila, mas é limitado a radicais hidrocar-boneto insaturados tendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono. Nos casosonde uma C3-6alquenila é ligada a um heteroátomo, o átomo de carbono li-gado ao heteroátomo de preferência é saturado. O termo "C2-12alquenila" écomo C2-6alquenila, mas tem de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e in-clui os radicais C2-6alquenila e os homólogos superiores tais como 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-metil-1-hexila, 1,2-dimetil-1-pentenila,2-metil-1-hexenila, 2-etil-2-pentenila, 3-propil-2-hexenila, 1-octenila, 2-octenila, 1-nonenila, 1-decenila, 1-undecenila, 1-dodecenila e similar. Dentreos radicais C2.i2alquenila estão os radicais C2-6alquenila.

O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo ligaçõescarbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo a partirde 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 2-metil-2-butinila, 2-metil-2-pentinila e similar. Preferidas são C2^alquinilas tendo uma ligação tripla. Deinteresse dentre radicais C2-6 alquinila são os radicais C2-6 alquila. O termo"C3-6 alquinila" é como C2-6alquinila, mas é limitado a radicais hidrocarbonetoinsaturados tendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono. Nos casos onde C3-ealquinila é ligada a um heteroátomo, o átomo de carbono ligado ao heteroá-tomo de preferência é saturado. O termo "C2.i2alquinila" é como C2-6 alquinila,mas tem de a partir de 2 a 12 átomos de carbono e inclui o radical C2.ealquinila e os homólogos superiores tais como 1-heptinila, 2-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 1-noninila, 1-decinila, 1-undecinila, 1-dodecinila e similar.Preferidos dentre C2-12 alquinila são os radicais C2-6alquinila.

Conforme aqui usado antes, o termo (=0) forma uma porçãocarbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxidoquando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando doisdos ditos termos são ligados a um átomo de enxofre.

Os termos carboxila, carbóxi ou hidroxicarbonila referem-se aum grupo -COOH.

O termo "halo" é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "poli-haloC1-6 alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo, no poli-haloC1-alcóxi, é definido como mono- ou poli-halo Ci^alquila substituída, em particular C1-6 alquila substituída com até um,dois, três, quatro, cinco, seis ou mais átomos de halo, tal como metila ouetila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, trifluormeti-la, trifluoretila. Preferida é trifluormetila. Também incluídos estão grupos per-fluorC1-6alquila, que são grupos C1-6alquila onde todos os átomos de hidro-gênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluoretila. Nocaso de mais de um átomo de halogênio ser ligado a um grupo alquila dentroda definição de poli-haloC1-6alquila, os átomos de halogênio podem ser i-guais ou diferentes.

Qualquer um dos heterociclos mencionados na definição de Hetpretende compreender qualquer isômero de modo que, por exemplo, oxadi-azol pode ser 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol ou 1,2,3-oxadiazol; da mesmamaneira para tiazol que pode ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tia-diazol ou 1,2,3-tiadiazol; similarmente, imidazol pode ser 1H-imidazol ou 3H-imidazol.

Sempre que um radical acontecer na definição dos compostosde fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos especificados aqui, o ditoradical independentemente é conforme especificado acima na definição doscompostos de fórmula (I) ou nas definições mais restritas conforme especifi-cado aqui a seguir.

Deve ser notado que as posições dos radicais em qualquer por-ção molecular usada nas definições pode ser qualquer local em tal porçãocontanto que ele seja quimicamente estável. Por exemplo, piridina inclui 2-piridina, 3-piridina e 4-piridina; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.

Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio, Ci^alquila,arila, Het, etc) acontecer mais de uma vez em qualquer porção, cada defini-ção é independente.

Quaisquer definições limitadas dos radicais especificados aquipretendem ser aplicáveis ao grupo de compostos de fórmula (I) bem comoqualquer subgrupo definido ou mencionado aqui.

Linhas desenhadas de substituintes para sistemas de anel indi-cam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos do anel adequados.

O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res tais como "compostos da invenção" e similar, pretende também compre-ender quaisquer formas de A/-óxido dos compostos de fórmula (I), que sãocompostos de fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogênio são oxi-dados para a forma N-óxido.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis que os compos-tos da presente invenção são capazes de formar podem ser conveniente-mente preparados usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo,ácidos inorgânicos tais como aletos de hidrogênio, por exemplo, ácido clorí-drico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, hemissulfúrico, nítrico, fosfórico e simi-lar; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, aspártico,dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacéti-co, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico,tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico e similar.Por outro lado, formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas a-través de tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo prótons ácidos podem serconvertidos em suas formas de sal de adição de metal ou amina farmaceuti-camente aceitáveis através de tratamento com bases orgânicas e inorgâni-cas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por e-xemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso,por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, saiscom bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias,secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, iso-propilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetil-amina, dietilamina,dietanolamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidinila,piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina,piridina, quinolina e isoquinolina, e benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabramina e sais com aminoáci-dos tal como, por exemplo, arginina, Iisina e similar. Por outro lado, a formade sal pode ser convertida através de tratamento com ácido na forma de á-cido livre.

A invenção também compreende os hidratos e formas de adiçãode solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exem-plos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similar.

Será compreendido que alguns dos compostos de fórmula (I) eos seus sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade eexistir como formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especialsão aqueles compostos de fórmula (I), que são estereoquimicamente puros.

O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conformeaqui usado define todas as formas estereoisoméricas possíveis, que oscompostos de fórmula (I) e os seus sais de adição podem possuir. A menosque de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de com-postos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis,as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros das es-truturas moleculares básicas bem como cada uma das formas isoméricasindividuais de fórmula (I) e seus sais ou solvatos substancialmente livres,isto é, associados com menos do que 10%, de preferência menos do que5%, em particular menos do que 2% e com mais preferência menos do que1% dos outros isômeros. Então, quando um composto de fórmula (I) é, porexemplo, especificado como (E), isto significa que o composto é substanci-almente livre do isômero (Z). Em particular, centros estereogênicos podemter a configuração R ou S; substituintes em radicais (parcialmente) saturadoscíclicos bivalentes podem ter a configuração eis ou trans.

Compostos tendo ligações duplas podem ter uma estereoquími-ca E (entgegen) ou Z (zusammen) na dita ligação dupla. Os termos eis,trans, R, S, E e Z são bem-conhecidos de uma pessoa versada na técnica.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir emsua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas nafórmula acima são pretendidas ser incluídas dentro do escopo da presenteinvenção.

A presente invenção também pretende incluir quaisquer isótoposde átomos presentes nos compostos da invenção. Por exemplo, istótopos dehidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem C1-3 ou C^.

Sempre que usados aqui acima ou abaixo, os termos "compos-tos de fórmula (I)", "os presentes compostos", "os compostos da presenteinvenção" ou quaisquer termos equivalentes, e, similarmente, os termos"subgrupos de compostos de fórmula (I)", "subgrupos dos presentes com-postos", "subgrupos dos compostos da presente invenção" ou quaisquertermos equivalentes pretendem incluir os compostos de fórmula geral (I)1 ousubgrupos dos compostos de fórmula geral (I), bem como seus sais e este-reoisômeros.

Sempre que menção for feita aqui anteriormente ou abaixo deque substituintes podem ser selecionados cada um independentemente deuma lista de definições, tais como, por exemplo, para R8 e R9, quaisquercombinações possíveis pretendem ser incluídas, que sejam quimicamentepossíveis ou que levem a moléculas de tal estabilidade química que elaspossam ser processadas em procedimentos farmacêuticos padrão.

A modalidade A da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) onde

R1 é hidrogênio.

A modalidade B da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fór-mula (I), tais como aqueles da modalidade A, onde

(a) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; C3-7cicloalquila; C1-6 alquilóxi; carboxila; C1-6 alquiloxicarbonila;ciano; nitro; amino; mono- ou di(C1-6 alquil)amino; poli-haloC1-6 alquila;poli-haloC1-6 alquilóxi; -C(=0)R1°;

(b) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; C1-6 alquiloxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; amino;mono- ou di(C1-6 6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila; -C(=0)R1°;

(c) R21 R31 R7 e R8 independentemente são hidrogênio; hidróxi; halo; C1-6alquila; C1-alquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(Ci^alquil)amino; poli-haloC1-6 alquila;

(d) R2, R3, R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; C1-6 alquila;ciano;(e) R21 R31 R7 e R8 independentemente são hidrogênio; halo; Ci^alquila;ciano;

(f) R2 e R3 são hidrogênio e R7 e R8 são independentemente hidrogênio;halo; ciano.

A modalidade C da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles da modalidade A ou B1 onde

(a) R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C1-6alquilóxi; carboxila;C1-6alquiloxi-carbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila; -C(=0)R1°; Het; -Y-Het; C1-12alquilaopcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R10, Het; C2-12alquenila opcionalmente substituí-da com halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R10,Het; C2-12alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino,mono- e di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het;

(b) R4 e R9 são independentemente hidróxi; halo; C1-6alquilóxi; carboxila;C1-6alquiloxi-carbonila; formila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila; -C(=0)R1°; Het; -Y-Het; C1-12alquilaopcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het; C2-12alquenila opcionalmente substituídacom halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het;C2-12alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono-ou di(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Het em particular éindependentemente selecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila,opcionalmente substituída com halo, C1-6alquila, ciano, carboxila, -C(=0)-R1°;

(c) R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C1-6alquilóxi; carboxila;Ci-6alquiloxi-carbonila; ciano; amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; -C(=0)R1°; Het; -Y-Het; C1-6alquila opcionalmente substituída com ciano,-C(=0)-R1°, Het; C2-12alquenila opcionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°, Het; C2-12alquinila opcionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R10, Het; e onde cada Het em particular é independentementeselecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, opcionalmente substi-tuída com halo, Ci^alquila, ciano, carboxila, -C(=0)-R1°;

(d) R4 e R9 independentemente são halo; carboxila; Ci^alquiloxicarbonila;ciano; -C(=0)R1°; Het; -Y-Het; Ci^alquila opcionalmente substituídacom ciano, -C(=0)-R1°, Het; C2-i2alquenila opcionalmente substituídacom ciano, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Het em particular é indepen-dentemente selecionado de tienila, furanila, oxazolila, tiazolila, opcio-nalmente substituída com halo, C-i-6alquila, ciano, carboxila, -C(=0)-R1°;

(e) R4 e R9 independentemente são ciano; -C(=0)R1°; Het; Ci^alquila op-cionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°, Het; C2^alquenila op-cionalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°, Het; e onde cada Hetem particular é independentemente tienila ou furanila, cada uma opcio-nalmente substituída com ciano, -C(=0)-R1°;

(f) R4 e R9 são independentemente ciano; Ci^alquila substituída com cia-no; C2-6alquenila substituída com ciano.

A modalidade D da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B ou C, onde

(a) R5 é Ci^alquila substituída com Ar ou com Het, C2-6alquenila,C2-6alquinila opcionalmente substituída com Het, C3-7Cicloalquila, Ar, Het;

R6 é H, Ci_6alquila, Het;

Y é OR11, NR12R13;

R11 é hidrogênio ou Ci.6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, Ci.6alquilóxi, fenila ou piridila;

R12 é hidrogênio ou Ci_6alquila;

R13 é hidrogênio ou Ci^alquila;

ou R12 e R13 tomados junto como átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam imidazolila;

(b) R5 é C2-6alquenila, C2-6alquinila substituída com Het, Ar, Het;

R6 é H, Ci-ealquila, Het;

Y é OR11, NR12R13;

R11 é hidrogênio ou Ci-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, C1^alquiloxi;R12 é hidrogênio ou C1-6 alquila;

R13 é hidrogênio;

onde em (a) ou (b) Ar e Het podem ser conforme definido para os compostosde fórmula (I) ou (I1)1 ou qualquer subgrupo dos mesmos ou mais em particular

Ar é fenila opcionalmente substituída com C1-6 alquilóxi; e/ou

(i) Het é piridila, tiazolila, imidazolila, benzotiazolila, imidazotiazolila, cadauma opcionalmente substituída com C1-6 alquila, halo; ou mais em particular

(ii) Het é piridila, tiazolila, imidazolila, cada uma opcionalmente substituídacom Ci-6alquila, halo; ou mais em particular

(iii) Het é piridila, tiazolila a última opcionalmente substituída com C1-6alquila.

De interesse particular são compostos de fórmula (I) ou qualquerum dos subgrupos de compostos de fórmula (I) onde o radical

<formula>formula see original document page 14</formula>

A modalidade E da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C ou D, onde

cada R10 é independentemente C1-6 alquila, amino, mono- oudi(C1-6 alquil)amino.

A modalidade F da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C, D ou E, onde

X é -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r;

X é -NR1-, -O-;

X é -NR1-;

Xé-NH-,

A modalidade G da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidade, A, B1 C1 D1 E ou F, onde

cada Y é independentemente -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r-; ou cadaY é independentemente -NR1-.

A modalidade H da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidade A, B, C, D, E, F ou G1 ondecada r é independentemente 2.

A modalidade I da presente invenção compreende aqueles com-postos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fór-mula (I)1 tais como aqueles de modalidade A, B, C, D, E, F, G e H, onde ca-da Het é independentemente piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila,imidazolila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinolinila, benzotie-nila, benzofuranila; que pode cada uma ser substituída com um ou doissubstituintes cada um independentemente selecionado de C1-6alquila1 halo,hidróxi, ciano, C1-6alquilóxi, C2-12alquenila substituída com halo, hidróxi oucom ciano.

A modalidade J da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidades A, B, C, D, E, F, G, H e I, on-de cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída com um, doisou três substituintes cada um independentemente selecionado daqueles a-cima mencionados ou em particular de:

(a) halo, hidróxi, C1-6alquila, C2-6alquenila1 C2-6alquinila1 hidroxiC1-6alquila,amino-C1-6alquila, mono ou di(C1-6alquil)aminoC1-9alquila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquila, C1-6alquilóxi, fenil C1-6alquilóxi, C1--6alquiloxicarbonila, aminossulfonila, ciano, nitro, poli-halo C1-6alquila,poli-haloC1-6alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het ou -Y-Het; ou

(b) halo, hidróxi, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono oudi(C1-6alquil)-aminoC1-6alquila, C1-6alquilóxi, fenilC1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, ciano, poli-haloC1-6alquila, aminocarbonila.

Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostosde fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>

os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou suas formas estereoqui-micamente isoméricas, onde X, Y1 R11 R4, R51 R61 R7, R8 e R9 são conformeacima definido.

Em uma modalidade particular, R9 nos compostos de fórmula (I)ou (Γ), ou qualquer subgrupo do mesmo, é -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN ou -CsC-CN. De interesse são aqueles compostos onde R9 é o isômero (E) de -CH=CH-CN.

Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou(I'), ou qualquer subgrupo do mesmo, onde uma ou mais das restrições seaplicam:

(i) cada R1 é independentemente hidrogênio, arila, formila, C-i.6alquilcarbonila, Ci^alquila, Ci^alquiloxicarbonila;

(ii) R4 é hidróxi, halo, C1-Galquilal carboxila, ciano, -C(=0)R1°, nitro, amino,mono- ou di(Ci-6alquil)amino, poli-halometila;

(iii) X é -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r;

(iv) R7 é H, Ci-6alquila, halo;

(v) R8 é H, Ci.6alquila, halo;

(vi) R5 é Ci^alquila substituída com Ar ou com Het; C2-6alquenila; C2-6alquinila opcionalmente substituída com Het; C3.7cicloalquila; Ar; Het;

R6 é H, C1-6alquila, Het;

Y é-OR11, -NR12R13;

R11 é hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ci-6alquilóxi, fenila ou piridila;

R12 é hidrogênio ou C1-6alquila;R13 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R12 e R13 tomados junto com o átomo denitrogênio pelo qual eles são substituídos formam imidazolila;(vii) cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro oucinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo,hidróxi, mercapto, C1-6 alquila, hidroxiC1-6 alquila, aminoC1-6 alquila, mono

e di(C1-6 alquil)aminoC1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonila, C3.7cicl0alquila, C1-6alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-6 alquil-tio, ciano, nitro, poli-halo C1-6alquila, poli-haloC1-6 alquilóxi, aminocarbonila.

Outra modalidade refere-se àqueles compostos de fórmula (I) ou(I1)1 ou qualquer subgrupo do mesmo, onde uma ou mais das restrições seaplicam:

(i) R9 é -CH2-CH2-CN ou -CH=CH-CN; ou em particular onde R9 é -CH-CN-CN;

(ii) R1 é hidrogênio, formila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquila, C1-ealquiloxicarbonila;

(ii-a) R1 é hidrogênio, C1-6alquila;

(ii-b) R1 é hidrogênio, metila;

(ii-c) R1 é hidrogênio;

(iii) R4 é ciano, aminocarbonila; ou onde (iii-a) R2 é ciano;

(iv) X é-NR1-,-O-;

(iv-a) X é -NR1-,

(iv-b) X é -NH-, -N(C1^aIquiIa)-, -O-;

(iv-c) X é -NH-;

(v) R7 é H, C1^alquila, halo; (v-a) R7 é H, C1^alquila, halo; (v-b) R7 éC1-6 alquila;

(vi) R8 é H, Ci.6alquila, halo; (v-a) R8 é H, C1-6 alquila, halo; (v-b) R8 éC1-6 alquila;

(vii) R5 é C2-6alquenila, C2-6 alquinila substituída com Het, Ar, Het;R6 é H, C1-6 alquila, Het;

Y é OR11, NR12R13;

R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída comhidróxi, C1-6 alquiloxi;R12 é hidrogênio ou C1-6alquila;

R13 é hidrogênio.

Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) ou (Γ) sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou (I1), ou qualquer subgrupo dos mesmos,onde:

(a) R10 é hidrogênio, C1-4alquila; ou onde (b) R10 é hidrogênio ou C1-2alquila.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) ou (Γ) são aqueles compos-tos de fórmula (I) ou (II), ou qualquer subgrupo dos mesmos, onde(a) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes ca-da um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1--6alquila, hidroxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-- 6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquila, C1-- 6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquiltio, ciano, nitro, poli-haloCi.- 6alquila, poli-halo C1-6alquiloxi, aminocarbonila.

(b) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes ca-da um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-- 6alquila, hidroxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-- 6alquil)aminoC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-- 6alquiloxicarbonila, C1-6alquiltio, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi,aminocarbonila.

(c) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes ca-da um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-6alquila, hi-droxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila,C1-6alquilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, ciano, nitro, tri-fluormetila.

(d) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes ca-da um independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, ciano, nitro, trifluormetila.

Os compostos de fórmula (I-a), que são compostos de fórmula(I) onde Y é OH e R6 é hidrogênio, podem ser preparados reagindo um alde-ído pirimidina de fórmula (II) com um composto organo-metal (M-R5). Oscompostos de fórmula (l-a) então obtidos podem ser convertidos nos com-postos correspondentes de fórmula (l-b), que são compostos de fórmula (I)onde Y é OR111 onde R11 é outro que não hidrogênio. O grupo R11 pode serintroduzido por uma reação de formação de éter tal como uma reação de O-alquilação com um reagente W1-R111 onde W1 é um grupo de saída tal comohalo, em particular cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfato ou azida. M emM-R5 é um metal tal como um metal alcalino, em particular Li, Na ou K, ouum derivado de magnésio tal como um tipo de reagente Grignard (M-R5 éhalo-Mg-R5). Essas reações são tipicamente conduzidas em um solventeinerte à reação tal como um éter (THF, dietiléter, dioxana) ou um hidrocar-boneto halogenado (CH2CI2, CHCI3).

<formula>formula see original document page 19</formula>

Os compostos de fórmula (I) onde Y é OR11 e R5 e R6 têm omesmo significado podem ser preparados reagindo um éster carboxílico depirimidina de fórmula (III) com um composto organo-metal (M-R5, que é con-forme acima especificado), então obtendo-se compostos de fórmula (l-c),que são compostos de fórmula (I) onde Y é OH e R5 e R6 têm o mesmo sig-nificado. O éster carboxílico em (III), isto é, o grupo -COOR, pode ser um C1.6alquil éster, por exemplo, um metil, etil ou propil éster. Os compostos defórmula (l-c) podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fór-mula (l-d), que são compostos de fórmula (I) onde Y é OR111 onde R11 é ou-tro que não hidrogênio, e R5 e R6 têm o mesmo significado, por uma reaçãode formação de éter conforme acima descrito. Essas reações são tipicamen-te conduzidas em um solvente inerte à reação tal como os solventes men-cionados em relação à preparação de (l-a) e (l-b).

<formula>formula see original document page 20</formula>

Os compostos de fórmula (I) onde Y é OH (daqui em diante re-presentados por (l-e)) podem ser preparados a partir de um derivado ceto(IV) através de uma reação com um composto organo-metal (M-R6) confor-me acima descrito na conversão de (III) em (l-c). O derivado ceto (IV) é obti-do como de um composto (l-a) através de uma reação de oxidação, em par-ticular com um oxidante suave tal como Mn02. Os compostos (l-e) são con-vertidos em compostos (l-f), que são compostos de fórmula (I) onde Y éOR11 e onde R11 é outro que não hidrogênio, através de uma reação de for-mação de éter conforme acima descrito. Também essas reações tipicamentesão conduzidas em um solvente inerte à reação (por exemplo, como os sol-ventes mencionados acima).<formula>formula see original document page 21</formula>

Os intermediários de fórmula (IV), os seus sais e possíveis este-reoisômeros, são compostos novos e constituem um aspecto adicional dapresente invenção. Sais dos intermediários (IV) em particular são sais deadição de ácidos, mais em particular sais de adição de ácidos farmaceuti-camente aceitáveis, tais como os sais mencionados acima em relação aoscompostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) onde Y é NR11R121 aqui representa-dos por (l-g), podem ser preparados reagindo um composto de fórmula (l-c)com um agente de introdução de grupo de saída tal como POCI3 ou SOCI2,assim obtendo-se intermediários (V)1 que são convertidos nas aminas cor-respondentes com R11R12NH. O grupo W em (IV) representa um grupo desaída, que em particular é halo, de preferência cloro ou bromo, ou uma tosi-la, mesila ou similar. Também essas reações são tipicamente conduzidasem um solvente inerte à reação (tal como os solventes mencionados acima).<formula>formula see original document page 22</formula>

Os intermediários (II) são preparados primeiro halogenando ummaterial de partida de fórmula (VI)1 que pode ser preparado conforme descri-to em WO-03/016306. Outros grupos de saída podem ser introduzidos subs-tituindo o grupo halo usando reagentes adequados. Os intermediários entãoobtidos (VII) são então convertidos nos intermediários (II) correspondentes,que têm um grupo -CHO na posição 5 da porção pirimidina através da rea-ção de (VII) com gás CO pressurizado na presença de formiato de sódio eum catalisador adequado, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(ll).

<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>

Os intermediários éster (III) podem ser obtidos primeiro reagindointermediários (VII) com gás CO pressurizado na presença de etanol ou umalcanol inferior similar e um catalisador adequado, por exemplo, dicloro-bis(trifenilfosfino)-paládio(ll).

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formasN-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara conversão de um nitrogênio terciário em sua forma N-óxido. A dita rea-ção de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo o material departida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.

Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido dehidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, pe-róxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados po-dem compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzeno-carbo-peroxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halo-substituído, por e-xemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, porexemplo, ácido peroxoacético, alquil hidroperóxidos, por exemplo, terc-butilhidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferio-res, por exemplo, etanol e similar, hidrocarbonos, por exemplo, tolueno, ce-tonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por exemplo,diclorometano e misturas de tais solventes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser ainda convertidos unsnos outros usando reações de transformação de grupo funcionais conheci-das. Compostos de fórmula (I) onde R2 ou R3 é hidrogênio podem ser con-vertidos em um composto de fórmula (I) onde um ou mais de R2, R3, R7 ouR8 representam halo através da reação com um agente de introdução dehalo adequado, por exemplo, N-clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida,na presença de um solvente adequado, por exemplo, ácido acético. Com-postos de fórmula (I) onde R1 representa Ci^alcoxicarbonila podem ser con-vertidos em um composto de fórmula (I) onde R1 representa hidrogênio atra-vés de reação com uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido oumetóxido de sódio. Onde R1 for t-butiloxicarbonila, os compostos correspon-dentes onde R1 é hidrogênio são preparados através de tratamento com áci-do trifluoracético.

Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediáriosna presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. For-mas isoméricas estereoquimicamente puras de ditos compostos e ditos in-termediários podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, diastereômeros podem ser separadosatravés de métodos físicos tais como técnicas de cristalização seletiva e cro-matográficas, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografia lí-quida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturasracêmicas primeiro convertendo as ditas misturas racêmicas com agentes deseparação adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturasde sais ou compostos diastereoméricos; então fisicamente separando asditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através de, por exem-plo, técnicas de cristalização seletiva ou cromatográficas, por exemplo, cro-matografia líquida e métodos similares; e finalmente conversão dos ditossais ou compostos diastereoméricos separados em enantiômeros corres-pondentes. Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser tam-bém obtidas das formas isoméricas estereoquimicamente puras dos inter-mediários e materiais de partida apropriados, contanto que as reações deintervenção aconteçam estereoespecificamente.

Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméri-cas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografialíquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionáriaquiral.

Os compostos de fórmula (I) têm propriedades anti-retrovirais(propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular contra Vi-rus da Imunodeficiência Humana (HIV)1 que é o agente etiológico da Sin-drome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírusHIV infecta preferencialmente células T-4 humanas e as destrói ou muda suafunção normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como re-sultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescente de célu-Ias T1 que além disso se comportam anormalmente. Então, o sistema de de-fesa imunológico é incapaz de combater infecções e neoplasmas e os indiví-duos infectados por HIV geralmente morrem de infecções oportunísticas taiscomo pneumonia ou de cânceres. Outras condições associadas à infecçãopor HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistemanervoso central caracterizada por desmielinação progressiva, resultando emdemência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação.Infecção por HIV foi também ainda associada à neuropatia periférica, Iinfa-denopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado à AIDS (ARC).

Os presentes compostos também mostram atividade contra ce-pas de HIV resistentes a (multi)fármaco, em particular cepas de HIV-1 resis-tentes a (multi)fármaco, mais em particular os presentes compostos mostramatividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 que têm resis-tência adquirida a um ou mais inibidores não-nucleosídeo de transcriptasereversa conhecidos na técnica. Inibidores não-nucleosídeo de transcriptasereversa conhecidos na técnica são aqueles inibidores não-nucleosídeo detranscriptase reversa outros que não os presentes compostos e conhecidosda pessoa versada na técnica, em particular inibidores não-nucleosídeo detranscriptase reversa comerciais. Os presentes compostos também têmpouca ou nenhuma afinidade de ligação com glicoproteína ácida a-1; a gli-coproteína ácida a-1 humana não afeta ou afeta apenas fracamente a ativi-dade anti-HIV dos presentes compostos.

Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmentesuas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os com-postos de fórmula (I), os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis eformas estereoquimicamente isoméricas, são úteis no tratamento de indiví-duos infectados por HIV e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, oscompostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animaisde sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada por, oudepende da, enzima transcriptase reversa. Condições que podem ser preve-nidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmentecondições associadas à HIV e outros retrovírus patogênicos, incluem AIDS,complexo relacionado à AIDS (ARC), Iinfadenopatia generalizada progressi-va (PGL), bem como doenças do Sistema Nervoso Central crônicas causa-das por retrovírus, tais como, por exemplo, demência e esclerose múltiplamediadas por HIV.

Os compostos da presente invenção podem então ser usadoscomo remédios contra as condições acima mencionadas. O dito uso comoum remédio ou método de tratamento compreende a administração a indiví-duos infectados por HIV de uma quantidade eficaz para combater a condiçãoassociada à HIV e outros retrovírus patogênicos, especialmente HIV-1. Emparticular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na fabricação deum medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções por HIV.

Em aspecto adicional da invenção, é provido um método de tra-tamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendode condições associadas à infecção viral, em particular infecção por HIV, odito método compreendendo a administração aos ditos animais de sanguequente, incluindo seres humanos, de uma quantidade antiviralmente eficazde um composto de fórmula (I) conforme aqui especificado. Ainda é providoum método de prevenção do desenvolvimento de condições associadas àinfecção viral, em particular infecção por HIV1 em animais de sangue quente,incluindo seres humanos, o dito método compreendendo a administraçãoaos ditos animais de sangue quente, incluindo seres humanos, de umaquantidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula (I) conformeaqui especificado.

A presente invenção também provê composições para tratamen-to de infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emvárias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como com-posições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmenteempregadas para sistemicamente administrar fármacos. Para preparar ascomposições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz docomposto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o prin-cípio ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceutica-mente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formasdependendo da forma de preparação desejada para administração. As pre-sentes composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagemunitária adequada, particularmente, para administração oralmente, retalmen-te, percutaneamente ou através de injeção parenteral. Por exemplo, na pre-paração das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dosmeios farmacêuticos comuns pode ser empregado tal como, por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois e similar no caso de preparações líquidas oraistais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículossólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes,agentes de desintegração e similar no caso de pós, pílulas, cápsulas e com-primidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cáp-sulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas,caso onde veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Pa-ra composições parenterais, o veículo vai geralmente compreender águaestéril, pelo menos em grande parte, embora outros princípios, por exemplo,para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, porexemplo, podem ser preparadas onde o veículo compreende solução salina,solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspen-sões injetáveis podem também ser preparadas caso onde veículos líquidos,agentes de suspensão adequados e similar podem ser empregados. Tam-bém incluídas estão preparações em forma sólida que são pretendidas serconvertidas, um pouco antes do uso, em preparações em forma líquida. Nascomposições adequadas para administração percutânea, o veículo opcio-nalmente compreende um agente de aumento de penetração e/ou um agen-te umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequadosde qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzemum efeito prejudicial significante na pele. Os ditos aditivos podem facilitar aadministração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composi-ções desejadas. Essas composições podem ser administradas de váriasmaneiras, por exemplo, como um emplastro transdermal, como um "spot-on"ou como um unguento.

Os compostos da presente invenção podem ser também admi-nistrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formula-ções empregados na técnica para administração através deste modo. Então,em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aospulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qual-quer sistema desenvolvido para a aplicação de soluções, suspensões ou póssecos através de inalação ou insuflação oral ou nasal é adequado para ad-ministração dos presentes compostos.

Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), princí-pios adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas com-posições. Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou seus éte-res e éteres mistos onde um ou mais dos grupos hidróxi das unidades ani-droglicose da ciclodextrina são substituídos com C1-6alquila, particularmentemetila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilado; hidro-xiC1-6alquila, particularmente hidroxietila, hidroxi-propila ou hidroxibutila; car-boxi C1-6 alquila, particularmente carboximetila ou carboxi-etila; C1-6alquilcarbonila, particularmente acetila. Especialmente notável como com-plexantes e/ou solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilados,2,6-dimetil-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxipropil-P-CD e (2-carboximetoxi)propil-P-CD e em particular 2-hidroxipropil-P-CD (2-HP-p-CD).

O termo éter misto significa derivados de ciclodextrina onde pelomenos dois grupos hidróxi ciclodextrina são eterificados com grupos diferen-tes tais como, por exemplo, hidroxi-propila e hidroxietila.

A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medida donúmero médio de mois de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O graude substituição médio (D.S.) refere-se ao número médio de hidroxilas substi-tuídas por unidade de anidroglicose. Os valores M.S. e D.S. podem ser de-terminados através de várias técnicas analíticas tais como ressonância mag-nética nuclear (RMN), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia infra-vermelha (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferen-tes podem ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. De preferên-cia, conforme medido através de espectrometria de massa, a M.S. varia de0,125 a 10 e o D.S. varia de 0,125 a 3.

Outras composições adequadas para administração oral ou retalcompreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreen-dendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em á-gua farmaceuticamente aceitáveis apropriados.

O termo "uma dispersão sólida" usado aqui a seguir define umsistema em um estado sólido (conforme oposto a um estado líquido ou ga-soso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso do compostode fórmula (I) e o polímero solúvel em água, onde o componente é dispersomais ou menos uniformemente no outro componente ou componentes (nocaso de agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais,geralmente conhecidos na técnica, serem incluídos, tais como plastificantes,conservantes e similar). Quando a dita dispersão dos componentes for tal demodo que o sistema seja química e fisicamente uniforme ou homogêneo in-teiramente ou consista em uma fase conforme definido em termodinâmica,tal dispersão sólida será chamada de uma "solução sólida". Soluções sólidassão sistemas físicos preferidos porque os componentes nelas são geralmen-te prontamente biodisponíveis para os organismos aos quais elas são admi-nistradas. Esta vantagem pode provavelmente ser explicada pela facilidadecom a qual as ditas soluções sólidas podem formar soluções líquidas quan-do contatadas com um meio líquido tal como os sucos gastrointestinais. Afacilidade de dissolução pode ser atribuída pelo menos em parte ao fato deque a energia requerida para dissolução dos componentes de uma soluçãosólida é menor do que aquela requerida para a dissolução de componentesde uma fase sólida cristalina ou microcristalina.

O termo "uma dispersão sólida" também compreende disper-sões, que são menos homogêneas inteiramente do que soluções sólidas.Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes inteiramente oucompreendem mais de uma fase. Por exemplo, o termo "uma dispersão sóli-da" também se refere a um sistema tendo domínios ou regiões pequenasonde composto amorfo, microcristalino ou cristalino de fórmula (I)1 ou polí-mero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, sãodispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo po-límero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólidacompreendendo composto de fórmula (I) e polímero solúvel em água. Osditos domínios são regiões dentro da dispersão sólida marcados de formadistintiva por alguma característica física, pequenos no tamanho, e uniformee aleatoriamente distribuídos através da dispersão sólida.

Várias técnicas existem para preparação de dispersões sólidasincluindo extrusão de fundido, secagem com pulverização e evaporação desolução.

O processo de evaporação de solução compreende as etapasque seguem:

a) dissolução do composto de fórmula (I) e do polímero solúvel em água em30 um solvente apropriado, opcionalmente em temperaturas elevadas;

b) aquecimento da solução resultante sob o ponto a), opcionalmente sobvácuo, até que o solvente seja evaporado. A solução pode ser também verti-da em uma superfície grande de modo a formar uma película fina, e evapo-ração do solvente dela.

Na técnica de secagem com pulverização, os dois componentessão também dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante éentão pulverizada através do bocal de um secador por pulverização seguidopor evaporação do solvente a partir das gotículas resultantes em temperatu-ras elevadas.

A técnica preferida para preparação de dispersões sólidas é oprocesso de extrusão de fundido compreendendo as etapas que seguem:

a) misturar um composto de fórmula (I) e um polímero solúvel em águaapropriado,

b) opcionalmente combinar aditivos com a mistura então obtida,

c) aquecer e misturar a combinação então obtida até que se obtenha umfundido homogêneo,

d) forçar o fundido então obtido através de um ou mais bocais; e

e) esfriar o fundido até que ele solidifique.

Os termos "fundido" e "fusão" não pretendem apenas se referir àtransição de um estado sólido para um estado líquido, mas também referem-se à transição para um estado vítreo ou um estado de borracha, onde é pos- sível que um componente da mistura seja embebido mais ou menos homo-geneamente no outro. Em casos particulares, um componente vai fundir eo(s) outro(s) componente(s) vai(vão) dissolver no fundido então formandouma solução, que quando do esfriamento pode formar uma solução sólidatendo propriedades de dissolução vantajosas.

Após preparação das dispersões sólidas conforme acima descri-to, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados. Oproduto de dispersão sólido pode ser moído ou triturado em partículas tendoum tamanho de partícula de menos do que 600 pm, de preferência menosdo que 400 pm e com mais preferência menos do que 125 pm.

As partículas preparadas conforme descrito aqui acima podemser então formuladas através de técnicas convencionais em formas de do-sagem farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas.Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímerosque têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma so-lução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, com mais preferência de 1 a700 mPa.s e com mais preferência 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímerossolúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquil-celuloses,hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino decarboxialquilcelulose, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquil-celulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polissacarídeostais como trealose, ácido algínico ou seus sais de metal alcalino ou amônio,carragenanas, galactomananas, tragacanto, Ágar-ágar, goma arábica, gomaguar e goma xantano, ácidos poliacrílicos e seus sais, ácidos polimetacríli-cos e seus sais, copolímeros de metacrilato, álcool de polivinila, polivinilpirro-lidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combina-ções de álcool de polivinila e polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno ecopolímeros de oxido de etileno e oxido de propileno. Polímeros solúveis emágua preferidos são hidroxipropil metilceluloses.

Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas comopolímero solúvel em água na preparação das partículas acima mencionadascomo é descrito no WO 97/18839. As ditas ciclodextrinas incluem as ciclo-dextrinas não-substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis co-nhecidas na técnica, mais particularmente α, β ou γ ciclodextrinas ou seusderivados farmaceuticamente aceitáveis.

Ciclodextrinas substituídas que podem ser usadas para prepararas partículas descritas acima incluem poliéteres descritos na Patente U.S.No. 3.459.731. Ciclodextrinas substituídas adicionais são éteres onde o hi-drogênio de um ou mais grupos hidróxi ciclodextrina é substituído por C1-6alquila, hidroxi- C1-6alquila, carboxiC1-6alquila ou C1-6alquiloxi-carbonilC1-6alquila ou seus éteres mistos. Em particular tais ciclodextrinas substituídassão éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi ciclodextrina ésubstituído por C1-3alquila, hidroxiC2-4alquila ou carboxiC1-2alquila ou maisem particular por metila, etila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, carbo-ximetila ou carboxietila.De utilidade particular são os éteres de β-ciclodextrina, por e-xemplo, dimetil-P-ciclodextrina conforme descrito em Drugs of the Future,Vol. 9, No. 8, p. 577-578 de M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo,hidroxipropil β-ciclodextrina e hidroxietil β-ciclodextrina, sendo exemplos. Taléter de alquila pode ser metil éter com um grau de substituição de cerca de0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Tal hidroxipropil ciclodextrina pode,por exemplo, ser formada a partir da reação entre β-ciclodextrina e óxido depropileno e pode ter um valor M.S. de cerca de 0,125 a 10, por exemplo,cerca de 0,3 a 3. Outro tipo de ciclodextrinas substituídas que pode ser usa-do são as sulfobutilciclodextrinas.

A razão do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvel emágua pode variar amplamente. Por exemplo, razões de 1/100 a 100/1 podemser aplicadas. Razões interessantes do composto de fórmula (I) sobre ciclo-dextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. Razões mais interessantes variamde a partir de cerca de 1/5 a 5/1.

Pode ser ainda conveniente formular os compostos de fórmula(I) na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície absor-vido na superfície dos mesmos em uma quantidade suficiente para manterum tamanho de partícula médio eficaz de menos do que 1000 nm. Acredita-se que modificadores de superfície úteis incluem aqueles que aderem fisi-camente à superfície do composto de fórmula (I), mas não se ligam quimi-camente ao dito composto. Modificadores de superfície adequados podemde preferência ser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos einorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligôme-ros de peso molecular baixo, produtos naturais e tensoativos. Modificadoresde superfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.

Ainda outro modo de formulação dos compostos de fórmula (I)envolve uma composição farmacêutica com o que os compostos de fórmula(I) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicação desta mistura co-mo uma película fina sobre muitas contas pequenas, então dando uma com-posição que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada parapreparação de formas de dosagem farmacêuticas para administração oral.Essas contas compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico,uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto defórmula (I) e opcionalmente uma camada de revestimento de vedação. Mate-riais adequados para uso como núcleos nas contas são vários, contanto queos ditos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensõese firmeza apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substân-cias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e seus derivados.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária con-forme usado aqui refere-se a unidades fisicamente separadas adequadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de princípio ativo calculada para produzir o efeito terapêutico de-sejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos detais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidosentalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, wafers, su-positórios, soluções ou suspensões injetáveis e similar, e seus múltiplos se-gregados.

Aqueles versados no tratamento de infecção por HIV poderiamdeterminar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste apre-sentados aqui. Em geral é compreendido que uma quantidade diária eficazseria de a partir de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso do corpo, com mais pre-ferência de a partir de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso do corpo. Pode ser a-propriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropriados durante o dia. As ditas subdoses podem serformuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a1000 mg, e, em particular, 5 a 200 mg de princípio ativo por forma de dosa-gem unitária.

A dosagem exata e a freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo trata-da, da severidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condiçãofísica geral do paciente particular bem como outra medicação que o indiví-duo possa estar tomando, como é bem-conhecido daqueles versados natécnica. Ainda, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser dimi-nuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou de-pendendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos dapresente invenção. As faixas de quantidade diária eficaz mencionadas acimasão então apenas orientações e não pretendem limitar o escopo ou uso dainvenção a nenhum ponto.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou emcombinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióti-cos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais.Eles podem ser também usados sozinhos ou em combinação com outrosagentes profiláticos para prevenção de infecções virais. Os presentes com-postos podem ser usados em vacinas e métodos para proteção de indiví-duos contra infecções virais durante um período de tempo prolongado. Oscompostos podem ser empregados em tais vacinas ou sozinhos ou juntocom outros compostos da presente invenção ou junto com outros agentesantivirais de uma maneira de acordo com a utilização convencional de inibi-dores de transcriptase reversa em vacinas. Então, os presentes compostospodem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis con-vencionalmente empregados em vacinas e administrados em quantidadesprofilaticamente eficazes para proteger indivíduos durante um período detempo prolongado contra infecção por HIV.

Também, a combinação de um ou mais compostos anti-retroviraisadicionais e um composto de fórmula (I) pode ser usada como um remédio.Então, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) umcomposto de fórmula (I) e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicio-nais, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ouseqüencial em tratamento anti-HIV. Os fármacos diferentes podem ser combi-nados em uma preparação única junto com veículos farmaceuticamente acei- táveis. Os ditos outros compostos anti-retrovirais podem ser quaisquer com-postos anti-retrovirais conhecidos tais como suramina, pentamidina, timopen-tina, castanopermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnete-sódico (fos-fono formiato trissódico); inibidores de nucleosídeo da transcriptase reversa(NRTIs)1 por exemplo, zidovudina (AZT)1 didanosina (DDI), zalcitabina (ddC),Iamivudina (3TC), estavudina (d4T), entricitabina (FTC), abacavir (ABC), an-doxovir (DAPD)1 elvucitabina (ACH-126.443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudinatidoxila (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004),UC-781 e similar; inibidores não-nucleosídeo da transcriptase reversa (NNR-Tls) tais como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV)1 nevirapina (NVP)1 dapivirina(TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-CalanolidaA, BILR-355 e similar; inibidores nucleotídeo da transcriptase reversa (NtR-Tis), por exemplo, tenofovir ((R)-PMPA) e di-soproxil fumarato de tenofovir(TDF) e similar; inibidores da transcriptase reversa de competição com nu-cleotídeo (NcRTIs)1 por exemplo, NcRTI-1 e similar; inibidores de proteínas detransativação, tais como inibidores TAT, por exemplo, RO-5-3335, BI-201 esimilar; inibidores de VER; inibidores de protease, por exemplo, ritonavir(RTV), saquinavir (SQV), Iopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), ampre-navir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232.632), da-runavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 e similar; inibidores de entrada que compreen-dem inibidores de fusão (por exemplo, efuvirtida (T-20)), inibidores de ligaçãoe inibidores de co-receptor, os últimos compreendem os antagonistas de C-CR5 (por exemplo, ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427.857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417.690)) e antagonistas deCXR4 (por exemplo, AMD-070, KRH-27315), exemplos de inibidores de en-trada são PRO-542, TNX-355, BMS-488.043, BlockAlde/CR®, FP21399,hNM01, "nonakine", VGV-1; um inibidor de maturação, por exemplo, é PA-457; inibidores da integrase viral, por exemplo, MK-0518, JTK-303 (GS-9137),BMS-538.158; ribozimas; imunomoduladores; anticorpos monoclonais; terapiade gene; vacinas; siRNAs; RNAs de antissenso; microbicidas; inibidores dededo de zinco.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina,anticorpo interferon-alfa anti-humano, IL-2, metionina encefalina, interferonalfa e naltrexona), com antibióticos (por exemplo, isotiorato de pentamidina),citocinas (por exemplo, Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas ou mo-duladores de quimiocinas, receptores de quimiocina (por exemplo, CCR5,CXCR4), moduladores de receptores de quimiocina ou hormônios (por e-xemplo, hormônio do crescimento) para melhorar, combater ou eliminar in-fecção por HIV ou seus sintomas. Tal terapia de combinação em formula-ções diferentes pode ser administrada simultaneamente, seqüencialmenteou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combinação podeser administrada como uma formulação única, com o que os princípios ativossão liberados da formulação simultanea ou separadamente.

Os compostos da presente invenção podem ser também admi-nistrados em combinação com moduladores da metabolização seguindo a-plicação do fármaco a um indivíduo. Esses moduladores incluem compostosque interferem com a metabolização nos citocromas, tais como citocromaP450. Sabe-se que várias isoenzimas existem de citocroma P450, uma dasquais é citocroma P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um modulador demetabolização através de citocroma P450. Tal terapia de combinação emformulações diferentes pode ser administrada simultaneamente, sequenci-almente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combi-nação pode ser administrada como uma formulação única, com o que osprincípios ativos são liberados da formulação simultaneamente ou separa-damente. Tal modulador pode ser administrado na mesma razão ou em umadiferente dos compostos da presente invenção. De preferência, a razão empeso de tal modulador vis-à-vis o composto da presente invenção (modula-dor: composto da presente invenção) é 1:1 ou menor, com mais preferência arazão é 1:3 ou menor, adequadamente a razão é 1:10 ou menor, mais ade-quadamente a razão é 1:30 ou menor.

Embora a presente invenção foque no uso dos presentes com-postos para prevenção ou tratamento de infecções por HIV, os presentescompostos podem ser também usados como agentes inibidores para outrosvírus que dependem de transcriptases reversas similares para eventos obri-gatórios em seu ciclo de vida.

Os exemplos que seguem pretendem ilustrar a presente inven-ção e não limitar seu escopo a eles.

Exemplos

Exemplo 1: Preparação de composto 1:

<formula>formula see original document page 38</formula>

n-BuLi a 1,6M (3,04 mmols) foi adicionado em gotas a uma solu-ção de 2-bromopirina (3,04 mmols) em THF (5 ml) a -78°C. A mistura foi agi-tada a -78°C por 1 hora. Então intermediário 1 (0,761 mmol) foi adicionadoem gotas a -78°C e esta mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e em tempe-ratura ambiente da noite para o dia. Água foi adicionada e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de mag-nésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2ZMeOHZNH4OH98/2/0,1 para CH2CI2ZM2OHZNH4OH 92Z8Z0.4; Kromasil 5 pm). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,085 g decomposto 2 (17%, ponto de fusão: 244°C).

Tabela 1

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

*separação enantiomérica através de cromatografia quiral

Exemplo 2: Preparação de intermediário 2:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Dióxido de manganês (0,012 mmol) foi adicionado a uma solu-ção de composto 2 (0,00062 mol) em CH2CI2 (20 ml) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 24 horas, então filtrada em celite. O celite foilavado com CH2CI2/MeOH/THF e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH 99/1; SiO2 10 μπα). As frações puras foram coletadas e o sol-vente evaporado. Rendimento: 0,060 g de intermediário 2 (20%, ponto defusão: >250°C).

Exemplo 3: Preparação de álcoois terciários:

Método A:

<formula>formula see original document page 41</formula>

n-BuLi a 1,6M (3,08 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de tiazol(3,08 mmols) em THF (5 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 ho-ra. Então intermediário 2 (0,761 mmol) foi adicionado em gotas a -78°C, en-tão esta mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e em temperatura ambienteda noite para o dia. Água e uma solução a 10% de NH4CI foram adicionadase a mistura foi extraída com CH2CI2/THF. A camada orgânica foi seca emsulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 para CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; Kroma-sil 5 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendi-mento: 0,044 g de composto 5 (17%).

Método B:<formula>formula see original document page 42</formula>

Reagente de magnésio comercial (3,5 eq.) foi adicionado a umasolução de intermediário 2 (1 eq.) em THF (15 ml) a 0°C, a mistura foi agita-da por 1 hora a O0C e então em temperatura ambiente da noite para o dia.Água e uma solução a 10% de NH4CI foram adicionadas e a mistura foi ex-traída com CH2CI2/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magné-sio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cro-matografia de coluna em sílica-gel. As frações puras foram coletadas e osolvente evaporado, dando compostos 21-27.

<table>table see original document page 42</column></row><table>Exemplo 4: Preparação de derivados de tiazol:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Intermediário 4

Cloreto de tionila (1 ml) foi adicionado em gotas a uma soluçãode Composto 2 (0,60 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a- 0°C por 3 horas e então em temperatura ambiente da noite para o dia. Amistura foi evaporada até secar e o sólido resultante (Intermediário 4) filtradoe enxaguado com Et2O. Este intermediário foi usado nas reações seguintessem nenhuma purificação adicional.

Método A

Morfolina (1,2 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de In-termediário 4 (0,30 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foivertida em água e K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2/MeOH/THF. A ca-mada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evapo-rado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 a CH2CI2/MeOH/NH4OH94/6/0,6; Kromasil 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente e-vaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. Rendimento: 0,047 g decomposto 29 (28%, ponto de fusão: 220°C).

Método B

Uma mistura de composto 2 (0,00028 mol, 1 eq.), 1,1-Carbonilbisimidazol (0,0031 mol, 1,5 eq.) e metilamina (0,0031 mol, 1,5 eq.)em THF (2 ml) foi agitada 18 horas. A mistura foi vertida em água e K2CO3 a10% e extraída com CH2CI2/MeOHfi"HF. A camada orgânica foi seca emsulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 para CH2CI2/MeOH/NH4OH 94/6/0,6; Kroma-sil 5 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resí-duo foi cristalizado a partir de iPr20. Rendimento: 0,040 g de composto 30(36%, ponto de fusão: 165°C).

Método C

1,2-Etanodiol (8,02 mmols, 2 eq.) foi adicionado em gotas a umasolução de composto 6 (4,01 mmols, 1 eq.) e trietilamina (8,02 mmols, 2 eq.)em THF (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente da noite para o dia, então aquecida para refluxo por 24 horas.

A mistura foi vertida em água e K2CO3 a 10% e extraída comCH2CI2/MeOH/THF. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio,filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 paraCH2CI2/Me0H/NH40H 95/5/0,5; Kromasil 5 μm). As frações puras foram co-Ietadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de iPr20.

Rendimento: 0,048 g de composto 31 (22%, ponto de fusão: 120°C).

A tabela que segue lista compostos que foram preparados deacordo com os procedimentos descritos no exemplo acima.

<table>table see original document page 44</column></row><table>nd médias não-determinadas

Exemplos de formulação

Cápsulas

Um composto de fórmula (I) é dissolvido em solvente orgânicotal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, de preferência, uma misturade etanol e cloreto de metileno. Polímeros tais como copolímero de polivinil-pirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidroxil-propilmetilcelulose(HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos taiscomo etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente o polímero édissolvido em etanol. O polímero e as soluções de composto são misturadose subseqüentemente secos com pulverização. A razão de compos-to/polímero é selecionada de 1/1 a 1/6. Faixas de intermediário podem ser1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada pode ser 1/6. O pó seco com pulverização,uma dispersão sólida, é subseqüentemente cheio em cápsulas para adminis-tração. A carga de fármaco em uma cápsula varia entre 50 e 100 mg depen-dendo do tamanho da cápsula usada.

Comprimidos revestidos com película

Preparação de Núcleo de Comprimido

Uma mistura de 100 g de um composto de fórmula (I), 570 g delactose e 200 g de amido é misturada bem e em seguida umidificada comuma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidonaem cerca de 200 ml de água. A mistura em pó úmida é peneirada, seca epeneirada novamente. Então são adicionados 100 g de celulose microcrista-lina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é misturado bem e prensadoem comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10mg do princípio ativo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol des-naturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de di-clorometano. Então são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são derretidos e dissolvidos em75 ml de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e entãosão adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada e o todo é homoge-neizado. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura então ob-tida em um aparelho de revestimento.

Espectro antiviral:

Por causa da grande emergência de cepas de HIV resistentes afármaco, os presentes compostos foram testados quanto à sua potência con-tra cepas de HIV isoladas carregando várias mutações. Essas mutações sãoassociadas à resistência a inibidores de transcriptase reversa e resultam emvírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fárma-cos atualmente comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, AZT edelavirdina.

A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avali-ada na presença de HIV do tipo selvagem e mutantes de HIV carregandomutações no gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos éavaliada usando um ensaio celular que foi realizado de acordo com o proce-dimento que segue.

A linhagem de célula T humana MT4 é engenheirada com Prote-ína Fluorescente Verde (GFP) e um promotor específico de HIV, repetiçãoterminal longa de HIV-1 (LTR). Esta linhagem celular é designada MT LTR-EGFP e pode ser usada para a avaliação in vitro de atividade anti-HIV decompostos investigacionais. Em células infectadas com HIV, a proteína Tat éproduzida a qual suprarregula o promotor LTR e finalmente leva à estimula-ção da produção do repórter GFP, permitindo medir infecção por HIV exis-tente fluormetricamente.Analogamente, células MT4 são engenheiradas com GFP e opromotor de citomegalovírus constitucional (CMV). Esta linhagem celular édesignada MT4 CMV-EGFP e pode ser usada para a avaliação in vitro decitotoxidez de compostos investigacionais. Nesta linhagem celular, níveis deGFP são comparáveis àqueles de células MT4 LTR-EGFP infectadas. Com-postos investigacionais citotóxicos reduzem níveis de GFP de células MT4CMV-EGFP não-infectadas ("mock").

Valores de concentração eficazes tais como concentração eficazde 50% (EC50) podem ser determinados e são geralmente expressos em μΜ. Um valor de EC50 é definido com a concentração de composto de testeque reduz a fluorescência de células infectadas por HIV em 50%. A concen-tração citotóxica de 50% (CC50 em μΜ) é definida como a concentração decomposto de teste que reduz fluorescência de células não-infectadas em50%. A razão de CC50 para EC50 é definida como o índice de seletividade(SI) e é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV do inibidor. Omonitoramento mais moderno de infecção por HIV e citotoxidez é feito usan-do uma microscopia de varredura. Análise de imagem permite detecção mui-to sensível de infecção viral. Medições são feitas antes da necrose celular,que geralmente acontece cerca de cinco dias após infecção, em particularmedições são feitas três dias após infecção.

As colunas IIIB, L100I, etc, na tabela listam os valores de pEC50contra várias cepas IIIB, L100I, etc.A cepa IIIB é cepa de HIV do tipo selvagem.

"MDR" refere-se a uma cepa que contém mutações L100I,K103N, Y181C, E138G, V1791, L2214F, V278V/I e A327A/V na transcripta-se reversa de HIV.

<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, um sal de adiçãofarmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo, em quecada R1 é independentemente hidrogênio; arila; formila; C1-6alquilcarbonila; C1-6 alquila; C1-6 alquiloxicarbonila;R25 R3, R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidróxi; halo;C3-7cicl0alquila; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; ciano; nitro;amino; mono- ou di(C1-6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila; poli-haloC1-6alquilóxi; -C(=0)R1°; C1^alquila opcionalmente substituída com halo, cianoou -C(=0)R10; C2-6alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=0)R1°; C2.6alquinila opcionalmente substituída com halo, ciano ou -C(=0)R1°;R4 e R9 independentemente são hidróxi; halo; C3-7cicloalquila; C1-6alquilóxi; carboxila; C1-6alquiloxicarbonila; formila; ciano; nitro; amino; mono-ou di(C1-6 alquil)amino; poli-haloCi.6alquila; poli-haloC1-6alquilóxi; -C(=0)R1°;ciano; -S(=0)rR1°; -NH-S(=0)rR1°; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; -NHC(=0)R1°;Het; -Y-Het; C1-alquila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino,mono- ou di(C1-6alquil)-amino, -C(=0)-R1°, Het ou com C1-6 alquilóxi; C2-12alquenila opcionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- oudi(C1-6alquil)amino, -C(=0)-R1°, Het ou com C1^alquiloxi; C2-12alquinila op-cionalmente substituída com halo, ciano, amino, mono- e di(C1-6 alquil)amino,-C(=0)-R1°, Het ou com C1-6 alquiloxi;R5 é C1-Balquila opcionalmente substituída com Ar ou com Het;C2-6alquenila opcionalmente substituída com Ar ou com Het; C2-6alquinilaopcionalmente substituída com Ar ou com Het; C3.7cicloalquila; Ar; Het;R6 é H, C1-6alquila, Het;Y é -OR11,-NR12R13;cada R10 é independentemente C1-6alquila, amino, mono- oudi(C1-6alquil)amino ou poli-halo-C1-6alquila;R11é hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, C1-6alquilóxi, fenila ou piridila;R12 é hidrogênio ou C1-6alquila;R13 é hidrogênio ou C1-6alquila; ou R12 e R13 tomados junto com oátomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam pirrolidinila; pipe-ridinila; morfolinila; piperazinila; piperazinila opcionalmente substituída comC1-6alquila ou C1-6alquilcarbonila; imidazolila;X é -NR1-, -O-, -C(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)r;cada Y é independentemente -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)r;cada r é independentemente 1 ou 2;Het é um anel completamente insaturado de 5 ou 6 membrosonde um, dois, três ou quatro membros do anel são heteroátomos, cada umindependentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em queos membros do anel restantes são átomos de carbono; e, onde possível,qualquer membro de anel nitrogênio pode ser opcionalmente substituídocom C1-6alquila; cujo anel de 5 ou 6 membros pode opcionalmente ser ane-Iado com um anel benzeno, tiofeno ou piridina; e em que qualquer átomo decarbono no anel, incluindo qualquer carbono de um anel benzeno, tiofeno oupiridina opcionalmente anelado pode, cada um, independentemente, opcio-nalmente ser substituído com um substituinte selecionado de halo, hidróxi,mercapto, ciano, C1-6alquila, hidroxiC1-4alquila, carboxiC1-4alquila, C1-4alquióxiC1-4alquila, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquila, cianoC1-4alquila, mono- edi(C1-4alquil)aminoC1-4alquila, Het1C1-4alquiIa, arilC1-4alquila, poli-haloC1-4alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, aril-C2-4alquenila, C1-4alquilóxi, -OCONH2, poli-haloC1-4alquilóxi, arilóxi, amino, mono- e di-C1-4alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci.ealquilpiperazinila, Ci^alquilcarbonilamino, formila, C1-4alquilcarbonila, C1--4alquiloxi-carbonila, aminocarbonila, mono- e di-C1-4alquilaminocarbonila,arila, Het1;Het1 é piridila, tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila,pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, quinoliniia, benzotienila, benzofu-ranila; que pode cada uma ser opcionalmente substituída com um ou doisradicais C1-4alquila;cada arila é independentemente fenila ou fenila substituída comum, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentementeselecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2--6alquinila, hidroxi-C1-6 alquila, amino C1-6 alquila, mono e di(C1-6 alquil)-amino C1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonila, C3-7Cicloalquila,C1-6 alquilóxi, fenilC1-6alquilóxi,C1-6 alquiloxicarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquiltio, ciano, nitro,poli-halo C1-6 alquila, poli-haloC1-6 alquilóxi, aminocarbonila, fenila, Het e -Y-Het.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de ser de fórmula<formula>formula see original document page 51</formula>em que X, Y, R1, R41 R5, R6, R7, R8 e R9 são como definido na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R1 é hidrogênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracteriza-do pelo fato de que R2, R3, R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hi-dróxi; halo; C1-6alquila; C1-6alquilóxi; ciano; amino; mono- ou di(C1-- 6alquil)amino; poli-haloC1-6alquila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que R4 e R9 são independentemente ciano;C1-6alquila substituída com ciano; C2-6alquenila substituída com ciano.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é C-i-ealquila substituída com Ar oucom Het1 C2-6lquenila, C2-6alquinila opcionalmente substituída com Het, C3-- 7Cicloalquila, Ar, Het;R6 é H1 C1-6alquila, Het;Y é OR11, NR12R13;R11 é hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, C1-6alquiloxi, fenila ou piridila;R12 é hidrogênio ou C1-6alquila;R13 é hidrogênio ou C1-6alquila; ou R12 e R13 tomados junto como átomo de nitrogênio ao qual eles são substituídos formam imidazolila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é C2-6alquenila1 C2-6alquinila substituí-da com Het, Ar, Het;R6 é H, C1-6alquila, Het;Y é OR11, NR12R13;R11 é hidrogênio ou C1-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, C1-6alquiloxi;R12 é hidrogênio ou C1-6alquila;R13 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que cada Het é independentemente piridila,tienila, tiazolila, furanila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substi-tuída com um radical selecionado de C1-6alquila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que cada arila independentemente pode serfenila opcionalmente substituída com C1-6alquila, amino, mono- ou diC1-6alquil-amino, C1-6alquiloxi, aminossulfonila, Het, o último mais em particularsendo tiadiazolila.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e como princípio ativouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cmo definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9.