CN101410394B - 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶 - Google Patents

抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN101410394B
CN101410394B CN2007800110048A CN200780011004A CN101410394B CN 101410394 B CN101410394 B CN 101410394B CN 2007800110048 A CN2007800110048 A CN 2007800110048A CN 200780011004 A CN200780011004 A CN 200780011004A CN 101410394 B CN101410394 B CN 101410394B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
het
optional
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2007800110048A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101410394A (zh
Inventor
J·E·G·吉尔蒙特
C·I·摩丹特
B·A·施米特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Tibotec BVBA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec BVBA filed Critical Tibotec BVBA
Publication of CN101410394A publication Critical patent/CN101410394A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101410394B publication Critical patent/CN101410394B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及具有HIV(艾滋病毒)复制抑制性能的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)嘧啶衍生物、其制备和包含这些化合物的药物组合物。

Description

抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
本发明涉及具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制性能的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)嘧啶衍生物、其制备和包含这些化合物的药物组合物。
HIV病毒对于现行HIV药物的耐药性继续是治疗失败的主要原因。这导致引入两个或多个通常具有不同活性特性的抗HIV药剂的组合治疗。通过引入HAART治疗(高活性的抗逆转录病毒治疗)，产生了显著的进展，这使得用其治疗的HIV患者人群的发病率和致死率明显降低。HAART包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)的不同组合。但甚至这些多药物治疗不能完全消除HIV，并且长期治疗常常导致多种抗药性。在很多情况下，抗药病毒转入新感染的个体，对于这些首次用药的患者产生治疗选择的限制。
因此，继续需要对于HIV有效的活性组分的新组合。在化学结构和活性特性方面不同的新型抗HIV药剂可有效用于新型组合治疗。因此，要实现的非常合乎需要的目标是找到这种活性组分。
本发明目的在于提供具有HIV复制抑制性能的一系列新的具体的嘧啶衍生物。WO99/50250、WO00/27825和WO01/85700公开了某些取代的氨基嘧啶，其具有HIV复制抑制性能。
在化学结构以及药理学特性方面，本发明的化合物不同于现有技术化合物。已经发现，在特定取代的嘧啶的5位引入某些取代基，可以产生化合物，该化合物就其能力而言不但有利地起到抑制艾滋病毒(HIV)复制的作用、而且具有提高的抑制突变菌种复制的能力，尤其是已经对一或多种已知NNRTI药物具有抗药性的那些菌种的抑制能力，人们将这种菌种称为耐药或耐多药的HIV菌株。
因此，在一方面，本发明涉及下式化合物
Figure G2007800110048D00021
其立体化学异构形式，其药学可接受的加成盐，其药学可接受的水合物或溶剂化物，其N-氧化物，其中
每个R1独立地是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R10；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6烯基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基；
R4和R9独立地是羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R10；氰基；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)rR10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het或C1-6烷基氧基取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het或C1-6烷基氧基取代的C2-12烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het或C1-6烷基氧基取代的C2-12炔基；
R5是任选被Ar或Het取代的C1-6烷基；任选被Ar或Het取代的C2-6烯基；任选被Ar或Het取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；Ar；Het；
R6是H，C1-6烷基，Het；
Y是-OR11，-NR12R13；
每个R10独立地是C1-6烷基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基或多卤代-C1-6烷基；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基，苯基或吡啶基取代的C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
R13是氢或C1-6烷基；或R12和R13与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；咪唑基；
X是-NR1，-O-，-C(＝O)-，-CH2-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)r-；
每个Y独立地是-NR1，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)r-；
每个r独立地是1或2；
Het是5-或6-元完全不饱和环，其中一个、两个、三个或四个环成员是杂原子，每个独立地选自氮、氧和硫，其中剩余的环成员是碳原子；如果合适的的话，任何氮环成员可以任选被C1-6烷基取代；该5-或6-元环可以任选与苯、噻吩或吡啶环稠合；其中任何环碳原子，包括任选稠合的苯、噻吩或吡啶环的任何碳原子，可以各自独立地任选被选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷基氧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤代C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基-C2-4烯基，C1-4烷基氧基，-OCONH2，多卤代C1-4烷基氧基，芳氧基，氨基，单和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基-哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基氧基-羰基，氨基羰基，单和二C1-4烷基氨基-羰基，芳基，Het1；
Het1是吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噁二唑基喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基；其各自可以任选被一或两个C1-4烷基取代；
每个芳基独立地是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，苯基C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，氨基磺酰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基氧基，氨基羰基，苯基，Het和-Y-Het。
Het是完全不饱合的环，是指环具有最大数目的双键。Het环的一个类型是芳香杂环。在一个实施方案中，Het全部即包括任选稠合的苯、噻吩或吡啶环，可以任选被一个、两个或三个上述或下文的取代基取代。尤其是，Het包含不超过两个的氧或硫环原子，更尤其是，不超过一个氧或硫环原子。
在一个实施方案中，每个Het独立地是吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，咪唑并噻唑基；其每个可以任选被一或两个各自独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基；卤素；羟基；氰基；C1-6烷基氧基；被卤素、羟基或被氰基取代的C2-12烯基。
上文或下文使用的C1-4烷基，作为基团或基团的一部分，定义了具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃原子团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基；C1-6烷基，作为基团或基团的一部分，定义了具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃原子团，例如C1-4烷基和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等等所定义的基团；C1-2烷基定义了甲基或乙基；C3-7环烷基是对环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的通称。在C1-6烷基中，优选C1-4烷基或C1-2烷基。在C3-7环烷基之中，优选环戊基和环己基。
术语“C2-6烯基”，作为基团或基团的一部分，定义了具有饱和碳-碳键和至少一个双键、且具有2至6个碳原子的直链和支链烃原子团，例如，乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))，1-丙烯基，2-丙烯基(或烯丙基)，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，2-甲基-2-戊烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。优选的是具有一个双键的C2-6烯基。在C2-6烯基原子团之中，优选C2-4烷基。术语“C3-6烯基”与C2-6烯基一样，但限于具有3至6个碳原子的不饱和烃原子团。在其中C3-6烯基与杂原子连接的情况下，优选，与杂原子连接的碳原子是饱和的。术语“C2-12烯基”与C2-6烯基一样，但具有2至12个碳原子并且包括C2-6烯基原子团和高级同系物，例如1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-甲基-1-己烯基，1，2-二甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-己烯基，2-乙基-2-戊烯基，3-丙基-2-己烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，1-壬烯基，1-癸烯基，1-十一碳烯基，1-十二碳烯基等等。在C2-12烯基之中，优选C2-6烯基原子团。
术语“C2-6炔基”，作为基团或基团的一部分，定义了具有饱和碳-碳键和至少一个三键、且具有2至6个碳原子的直链和支链烃原子团，例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，2-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-戊炔基等等。优选的是具有一个三键的C2-6炔基。在C2-6炔基原子团之中，优选C2-4烷基。术语“C3-6炔基”与C2-6炔基一样，但限于具有3至6个碳原子的不饱和烃原子团。在其中C3-6炔基与杂原子连接的情况下，优选，与杂原子连接的碳原子是饱和的。术语“C2-12炔基”与C2-6炔基一样，但具有2至12个碳原子，并且包括C2-6炔基原子团和高级同系物，例如1-庚炔基，2-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，1-壬炔基，1-癸炔基，1-十一炔基，1-十二炔基等等。在C2-12炔基之中，优选C2-6炔基原子团。
本文之前使用的术语(＝O)，当连接碳原子时，形成羰基部分，当连接硫原子时，形成亚砜部分，当两个所述术语与硫原子相连接时，形成磺酰基部分。
术语羧基、羧基或羟基羰基指的是基团-COOH。
术语“卤素”是对氟、氯、溴或碘的通称。
术语“多卤代C1-6烷基”，作为基团或基团的一部分，例如在多卤代C1-6烷氧基中，定义为单或多卤素取代的C1-6烷基，尤其是被至多一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多卤素原子取代的C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟-乙基。优选的是三氟甲基。还包括是全氟代C1-6烷基，其是所有氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如五氟乙基。如果一个以上卤素原子与多卤代C1-6烷基中定义的烷基相连接，卤素原子可以相同或不同。
在Het的定义中提到的任何杂环是指包括任何异构体，例如噁二唑可以是1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑或1，2，3-噁二唑；同样，对于噻二唑，其可以是1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑；类似地，咪唑可以是1H-咪唑或3H-咪唑。
不论原子团出现在式(I)化合物的定义或本文具体说明的任何子组中，所述原子团在上面式(I)化合物的定义中，或在下文具体说明的更具限制性的定义中，独立地具体说明。
也应注意，在定义中使用的任何分子部分上的原子团位置，可以在这种部分上的任何位置，只要它是化学上稳定的即可。例如吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何部分中的任何变量(例如卤素，C1-6烷基，芳基，Het等等)出现一次以上时，各个定义是独立的。
本文具体说明的原子团的任何限制性定义，适用于式(I)化合物的基团以及本文定义或提及的子基团。
从取代基到环系的画线表明键可以与任何合适环原子连接。
术语“式(I)的化合物”或任何类似的术语例如“本发明的化合物”等等，还包括式(I)化合物的任何N-氧化物形式，其是一个或几个氮原子被氧化为N-氧化物形式的式(I)化合物。
本发明化合物能够形成的药学可接受的加成盐，可以使用下列合适的酸来方便地制备：例如，无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，半硫酸，硝酸，磷酸等等酸；或有机酸，例如乙酸，天冬氨酸，十二烷基-硫酸，庚酸，己酸，烟碱酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，焦葡萄酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基-水杨酸，双羟萘酸等等酸。反之，通过用合适的碱处理，所述酸加成盐形式可以转变为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，含有酸性质子的式(I)化合物可以转变为其药学可接受的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱成的盐，例如伯、仲和叔脂肪族和芳香族胺，例如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四个丁胺异构体，二甲基-胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉，本乍生，N-甲基-D-葡糖胺，2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，海巴明(hydrabamine)盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成的盐。反之，通过用酸处理，盐形式可以转变为游离酸形式。
本发明还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式。这种形式的例子是例如水合物、醇化物等等。
应理解，一些式(I)化合物和其加成盐可以含有一个或多个手性中心，并以立体化学异构形态存在。特别感兴趣的是那些具有立体化学纯度的式(I)化合物
上文使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物和其加成盐可以具有的所有合适的立体异构形式。除非另作说明或表明，化合物的化学名称表示所有合适立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映体和对映体，以及式(I)的每个独立异构形式和它们的盐或溶剂化物，基本上不含，即与小于10％，优选小于5％，尤其是小于2％，最优选小于1％的其它异构体结合。因此，当式(I)化合物被例如具体说明为(E)时，这是指化合物基本上不含(Z)异构体。尤其是，立构中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和原子团上的取代基可以具有顺式或反式构型。
具有双键的化合物可以在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对于本领域技术人员是熟知的。
一些式(I)的化合物还可以存在其互变异构形式。这种形式虽然在上述式中未明确地表明，但其包括在本发明范围内。
本发明还包括存在于本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
在上文或在下文使用的术语“式(I)的化合物”、“本化合物”、“本发明的化合物”或任何等效术语，类似地，术语“式(I)化合物的子组”、“本化合物的子组”、“本发明化合物的子组”或任何等效术语，意味着包括通式(I)的化合物或通式(I)化合物的子组以及它们的盐和立体异构体。
只要在上文或下文提及“可以各自独立地从所列出的定义中选择取代基”，例如对于R8和R9，就意味着包括任何一种可能的组合方式，这种组合在化学上是合适的，或其可以产生这种化学稳定性的分子，这种分子可以按照标准药学方法来制备。
本发明的实施方案A包括式(I)化合物或式(I)化合物的子组，其中
R1是氢。
本发明的实施方案B包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A的那些，其中
(a)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C3-7环烷基；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R10；
(b)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；
(c)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；
(d)R2、R3、R7和R8独立地是氢；卤素；C1-6烷基；氰基；
(e)R2、R3、R7和R8独立地是氢；卤素；C1-6烷基；氰基；
(f)R2和R3是氢，R7和R8独立地是氢；卤素；氰基。
本发明的实施方案C包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A或B的那些，其中
(a)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷基氧基-羰基；甲酰基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-12烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-12炔基；
(b)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷基氧基-羰基；甲酰基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-12烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-12炔基；且其中每个Het尤其独立地选自噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)R10取代；
(c)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷基氧基；羧基；C1-6烷基氧基-羰基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-6烯基；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-6炔基；且其中每个Het尤其独立地选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基，任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)R10取代；
(d)R4和R9独立地是卤素；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-12烯基；且其中每个Het尤其独立地选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基，任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)R10取代；
(e)R4和R9独立地是氰基；-C(＝O)R10；Het；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)R10、Het取代的C2-6烯基；且其中每个Het尤其独立地是噻吩基或呋喃基，每个任选被氰基、-C(＝O)R10取代；
(f)R4和R9独立地是氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基。
本发明的实施方案D包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B或C的那些，其中
(a)R5是被Ar或Het取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被Het取代的，C3-7环烷基，Ar，Het；
R6是H，C1-6烷基，Het；
Y是OR11，NR12R13；
R11是氢或被羟基，C1-6烷基氧基，苯基或吡啶基任选取代的C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
R13是氢或C1-6烷基；或R12和R13与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基；
(b)R5是C2-6烯基，被Het取代的C2-6炔基，Ar，Het；
R6是H，C1-6烷基，Het；
Y是OR11，NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
R13是氢；
其中在(a)或(b)中，Ar和Het可以如式(I)或(I′)化合物或其任何子组中的定义，更尤其是
Ar是任选被C1-6烷基氧基取代的苯基；和/或
(i)Het是吡啶基，噻唑基，咪唑基，苯并噻唑基，咪唑并噻唑基，每个任选被C1-6烷基、卤素取代；或更尤其是
(ii)Het是吡啶基，噻唑基，咪唑基，每个任选被C1-6烷基、卤素取代；或更尤其是
(iii)Het是吡啶基，噻唑基，后者任选被C1-6烷基取代。
特别感兴趣的是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，其中原子团
Figure G2007800110048D00101
是
本发明的实施方案E包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C或D的那些，其中
每个R10独立地是C1-6烷基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基。
本发明的实施方案F包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C、D或E的那些，其中
X是-NR1-，-O-，-S-，-S(＝O)r-；
X是-NR1，-O-；
X是-NR1-；
X是-NH-；
本发明的实施方案G包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C、D、E或F的那些，其中
每个Y独立地是-NR1，-O-，-S-，-S(＝O)r-；或每个Y独立地是-NR1。
本发明的实施方案H包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C、D、E、F或G的那些，其中每个r独立地是2。
本发明的实施方案I包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G和H的那些，其中每个Het独立地是吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基；其每个可以任选被一或两个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素，羟基，氰基，C1-6烷基氧基，被卤素、羟基或氰基取代的C2-12烯基。
本发明的实施方案J包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何子组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G、H和I的那些，其中每个芳基独立地是苯基，或被一个、两个或三个各自独立选自上述那些或尤其选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，苯基C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基氧基，氨基羰基，苯基，Het或Y-Het；或
(b)卤素，羟基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基氧基，苯基C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，氰基，多卤代C1-6烷基，氨基羰基。
本发明的一个实施方案涉及下式的化合物
Figure G2007800110048D00111
其药学可接受的加成盐或立体化学异构形式，其中X、Y、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所述。
在具体实施方案中，式(I)或(I′)化合物或其任何子组中的R9是-CH2-CH2-CN、-CH＝CH-CN或-C≡C-CN。使人感兴趣的是其中R9是-CH＝CH-CN的(E)-异构体的那些化合物。
另一个实施方案涉及式(I)或式(I′)化合物或其任何子组，其中应用一个或多个下列限制：
(i)每个R1独立地是氢，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基；
(ii)R4是羟基，卤素，C1-6烷基，羧基，氰基，-C(＝O)R10，硝基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基，多卤代甲基；
(iii)X是-NR1，-O-，-S-，-S(＝O)r-；
(iv)R7是H，C1-6烷基，卤素；
(v)R8是H，C1-6烷基，卤素；
(vi)R5是被Ar或Het取代的C1-6烷基；C2-6烯基；任选被Het取代的C2-6炔基，C3-7环烷基，Ar，Het；
R6是H，C1-6烷基，Het；
Y是-OR11，-NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基，苯基或吡啶基取代的C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
R13是氢或C1-6烷基；或R12和R13与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基；
(vii)每个芳基是苯基，或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基-硫基，氰基，硝基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基氧基，氨基羰基。
另一个实施方案涉及式(I)或式(I′)化合物或其任何子组，其中应用一个或多个下列限制：
(i)R9是-CH2-CH2-CN或-CH＝CH-CN；或尤其是，其中R9是-CH＝CH-CN；
(ii)R1是氢，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基；
(ii-a)R1是氢，C1-6烷基；
(ii-b)R1是氢，甲基；
(ii-c)R1是氢；
(iii)R4是氰基，氨基羰基；或其中(iii-a)R2是氰基。
(iv)X是-NR1，-O-；
(iv-a)X是-NR1，
(iv-b)X是-NH-，-N(C1-4烷基)-，-O-；
(iv-c)X是-NH-；
(v)R7是H，C1-6烷基，卤素；(v-a)R7是H，C1-4烷基，卤素；(v-b)R7是C1-4烷基。
(vi)R8是H，C1-6烷基，卤素；(v-a)R8是H，C1-4烷基，卤素；(v-b)R8是C1-4烷基；
(vii)R5是C2-6烯基，被Het取代的C2-6炔基，Ar，Het；
R6是H，C1-6烷基，Het；
Y是OR11，NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基；
R12是氢或C1-6烷基；
R13是氢。
还有，式(I)或(I′)化合物的其它子组是符合下列条件的那些式(I)或(I′)化合物或其任何子组，其中：
(a)R10是氢，C1-4烷基；或其中(b)R10是氢或C1-2烷基。
式(I)或(I′)化合物的其它子组是符合下列条件的那些式(I)或(I′)化合物或其任何子组，其中：
(a)芳基是苯基，或被一个、两个或三个各自独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷基氧基，氨基羰基。
(b)芳基是苯基，或被一个、两个或三个各自独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基羰基。
(c)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基，C1-6烷氧羰基，氰基，硝基，三氟甲基。
(d)芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷基氧基，氰基，硝基，三氟甲基。
式(I-a)的化合物，其是其中Y是OH且R6是氢的式(I)的化合物，可以通过式(II)的嘧啶醛与有机金属化合物(M-R5)的反应来制备。由此获得的式(I-a)的化合物可以转变为相应的式(I-b)的化合物，其是其中Y是OR11的式(I)化合物，其中R11不是氢。可以通过与试剂W1-R11进行醚形成反应例如O-烷基化反应来引入基团R11，其中W1是离去基团例如卤素，尤其是氯、溴或碘，或硫酸根或叠氮基团。M-R5中的M是金属，例如碱金属，尤其是Li、Na或K，或镁衍生物，例如格氏试剂类型的试剂(M-R5是卤代Mg-R5)。这些反应典型地在反应-惰性溶剂例如醚(THF，二乙醚，二噁烷)或卤代烃(CH2Cl2，CHCl3)中进行。
Figure G2007800110048D00141
式(I)的化合物，其中Y是OR11且R5和R6具有相同含义，可以如下制备：式(III)的嘧啶羧酸酯与有机金属化合物(M-R5，如上面所具体说明)反应，由此获得式(I-c)的化合物，其是其中Y是OH且R5和R6具有相同含义的式(I)化合物。(III)中的羧酸酯，即基团-COOR，可以是C1-6烷基酯，例如甲基、乙基或丙基酯。通过如上所述的醚形成反应，式(I-c)的化合物可以转变为相应的式(I-d)的化合物，其是其中Y是OR11且R5和R6具有相同含义的式(I)化合物，其中R11不是氢。这些反应典型地在反应-惰性溶剂例如在(I-a)和(I-b)的制备中提到的相关溶剂中进行。
Figure G2007800110048D00151
式(I)的化合物，其中Y是OH(下文由(I-e)代表)，可以通过与有机金属化合物(M-R6)(如上(III)至(I-c)的转化中所述)反应、由酮衍生物(IV)来制备。通过氧化反应，特别是与温和氧化剂例如MnO2进行氧化反应，可以由化合物(I-a)获得酮衍生物(IV)。通过如上所述的醚形成反应，化合物(I-e)可以转变为化合物(I-f)，其是其中Y是OR11的式(I)化合物，其中R11不是氢。同样，这些反应典型地在反应-惰性溶剂(例如上述溶剂)中进行。
Figure G2007800110048D00161
式(IV)的中间体、其盐和合适的立体异构体，是新的化合物，并且构成本发明的进一步方面。中间体(IV)的盐优选酸加成盐，更优选是药学可接受的酸加成盐，例如上述关于式(I)化合物的盐。
式(I)的化合物，其中Y是NR11R12，本文中由(I-g)代表，可以如下制备：式(I-c)的化合物与离去基团引入试剂例如POCl3或SOCl2反应，由此获得中间体(V)，用R11R12NH将其转变为相应的胺。(IV)中的基团W表示离去基团，优选其是卤素，优选氯或溴，或甲苯磺酰基、甲磺酰基或类似的基团。同样，这些反应典型地在反应-惰性溶剂(例如上述溶剂)中进行。
Figure G2007800110048D00171
中间体(II)可以如下制备：首先，将式(VI)的起始原料卤化，式(VI)的起始原料可以如WO-03/016306所述来制备。通过使用合适试剂置换卤素基团来引入其它离去基团。然后在甲酸钠和合适催化剂例如二氯双(三苯基膦)-钯(II)的存在下，通过(VII)与加压CO气体的反应，将由此获得的中间体(VII)转变为相应的中间体(II)，其在嘧啶部分的5位具有基团-CHO。
Figure G2007800110048D00181
酯中间体(III)可以如下获得：首先，在乙醇或类似的低级烷醇和合适催化剂例如二氯双(三苯膦)-钯(II)的存在下，中间体(VII)与加压CO气体反应。
Figure G2007800110048D00182
按照本领域已知的、将叔氮转变为其N-氧化物形式的方法，式(I)的化合物可以转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过式(I)的起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适溶剂是例如水，低级醇，例如乙醇等等，烃，例如甲苯、酮，例如2-丁酮，卤化烃，例如二氯甲烷，和这种溶剂的混合物。
使用本领域已知的官能团转变反应，式(I)的化合物可以彼此进一步转变。式(I)的化合物，其中R2或R3是氢，在合适溶剂例如乙酸的存在下，通过与合适卤素-引入试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺反应，可以转变为其中R2、R3、R7或R8的一个或多个表示卤素的式(I)化合物。式(I)的化合物，其中R1表示C1-6烷氧羰基，通过与合适碱例如氢氧化钠或甲醇盐反应，可以转变为其中R1表示氢的式(I)化合物。如果R1是叔丁氧羰基，其中R1是氢的相应化合物可以通过用三氟乙酸处理来制备。
在本发明中，一些式(I)的化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可以使用本领域已知的方法获得。例如，非对映异构体可以利用物理方法例如选择结晶、或色谱技术例如逆流分配法、液相色谱等等方法来分离。对映体可以如下由消旋混合物获得：首先，用合适拆解试剂例如手性酸将所述消旋混合物转变为非对映体盐或化合物的混合物；然后利用例如选择结晶或色谱技术例如液相色谱等等方法，将所述非对映体盐或化合物的混合物进行物理分离；最后，将所述的分离非对映体盐或化合物转变为相应的对映体。纯立体化学异构形式也可以由合适中间体和起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是，中间反应存在立体化学专一性。
分离式(I)化合物和中间体的对映体形式的其它方法包括液相色谱，优选使用手性固定相的液相色谱。
式(I)的化合物具有抗逆转录病毒性能(逆转录酶抑制性能)，尤其是抗艾滋病毒(HIV)，该病毒是人类获得性免疫缺损综合症(AIDS)的发病原因。HIV病毒优先感染人类T-4细胞，并且破坏它们或改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。因此，感染患者具有数量不断减少的T-4细胞，而且其表现异常。因此，免疫防御系统不能抵御感染和新生物，并且HIV感染患者通常死于机会感染例如肺炎，或死于癌症。与HIV感染有关的其它病症包括血栓血球减少症、皮肤多发性出血性肉瘤和以渐进性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，产生痴呆和例如渐进性发音困难、运动失调和定向障碍的症状的。HIV感染进一步与周围神经病、渐进性的全身性巴结病(PGL)和AIDS相关症(ARC)有关。
本化合物对(多重)耐药HIV菌种尤其是(多重)耐药的HIV-1菌种也显示了活性，更尤其是，本化合物对HIV菌种特别是已经对于一或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂具有获得抗病性的HIV-1菌种显示了活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂是除本发明化合物以外的并且对于本领域技术人员是已知的那些非核苷逆转录酶抑制剂，尤其是商品化的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物对于人类α-1酸性糖蛋白几乎没有结合亲合性；人类α-1酸性糖蛋白不会或仅仅微弱影响本化合物的抗HIV活性。
由于它们的抗逆转录病毒性能，特别是它们的抗HIV性能，尤其是它们的抗HIV-1活性，式(I)的化合物、其药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，可有效用于治疗HIV感染的个体，并预防这些感染。通常，本发明的化合物可以用于治疗感染上病毒的恒温动物，该病毒的存在是由逆转录酶介导的或取决于逆转录酶的。可以用本发明化合物预防或治疗的病症、尤其是与HIV及其它病原性逆转录病毒有关的病症，包括AIDS、AIDS相关症(ARC)、渐进性的全身性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒所引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性脑硬化。
因此，本发明的化合物可以用作抵御上述病症的药物。所述作为药物或治疗方法的用途，包括对HIV感染患者给予有效抵御与HIV及其它病原性的逆转录病毒尤其是HIV-1有关的病症的数量的药物。尤其是，式(I)的化合物可以用于制备用于治疗或预防HIV感染的药物。
在本发明的进一步方面，提供了治疗患有与病毒感染有关的病症尤其是HIV感染的温血动物的方法，温血动物包括人，所述方法包括给予包括人的所述温血动物抗病毒有效量的本文所具体说明的式(I)化合物。此外，提供了在包括人的温血动物中预防与病毒感染有关病症尤其是HIV感染的发展的方法，所述方法包括给予包括人的所述温血动物抗病毒有效量的本文所具体说明的式(I)化合物。
本发明也提供了用于治疗病毒感染的组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
可以将本发明的化合物配制成用于给予目的的各种药学形式。对于合适的组合物，可能提到通常用于系统性给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性组分的有效量的具体化合物，任选地以加成盐的形式，与药学可接受的载体混合成密切的混合物，根据所希望给予的制剂形式，载体可以采用多种形式。这些药物组合物在单元剂型中是合乎需要的，尤其是用于口服给予、直肠给予、透皮给予或肠胃外注射。例如，在制备口服剂型的组合物的过程中，在口服液体药剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液的情况下，可以使用任何普通的药学介质，例如水、乙二醇、油类、醇等等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等。由于容易给药的性质，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，可以显而易见地使用固体药学载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少部分地包括无菌水，但也可以包括其它组分，例如溶解助剂。可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐溶液、葡糖溶液或盐水和葡糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等等。也包括的是固态制剂，在使用之前不久，可以将其转变为液态制剂。在适合经皮给予的组合物中，载体任选包括渗入增加剂和/或合适的润湿剂，任选以较小的比例与任何性质的合适添加剂混合，添加剂不能对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可以促进对于皮肤的给药，和/或可以帮助制备目标组合物。这些组合物可以以多种方式给予，例如透皮膜片、滴剂、油膏形式。
利用本领域通过喷射或吸入方式给药所使用的方法和制剂，本发明的化合物也可以通过吸入或喷射方式给予。由此，通常本发明的化合物可以以溶液、悬浮液或干粉的形式给予肺部。通过口服或鼻吸入或喷射方式递送溶液、悬浮液或干粉所开发的任何系统，适合于本化合物的给予。
为了帮助式(I)化合物的溶解，在组合物中可以包含合适组分例如环糊精。合适的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚和其混合醚，其中环糊精的葡糖酐单元的一个或多个羟基被下述基团取代：C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如随机甲基化β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟乙基，羟基-丙基或羟基丁基；羧基-C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧基-乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙酰基。尤其可显著作为配位剂和/或增溶剂的是β-CD，随机甲基化β-CD，2，6--二甲基-β-CD，2-羟乙基-β-CD，2-羟基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基-丙基和羟乙基所醚化。
平均摩尔取代(M.S.)用作测定每摩尔葡糖酐的烷氧基单元的摩尔平均数。平均取代度(D.S.)是指完全葡萄糖残基的取代羟基的平均数。M.S.和D.S.值可以利用各种分析技术测定，例如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)。根据所使用的技术，对于一种所给予的环糊精衍生物，可以获得略微不同的值。优选，利用质谱测定时，M.S.在0.125至10的范围，D.S.在0.125至3的范围。
用于口服或直肠给予的其它合适组合物包括含有固态分散体的颗粒，其包含式(I)的化合物和一或多种合适的药学可接受的水溶性聚合物。
在下文使用的术语“固态分散体”定义了固态系统(与液体或气态相反)，其包括至少两个组分，在式(I)化合物和水溶性聚合物的情况下，其中一种组份程度不同地均匀分散遍及其它一或多种组份中(在其它药学可接受的配制试剂的情况下，通常是本领域已知的，包括例如增塑剂、防腐剂等等)。当所述组分的分散体可以使系统是化学上和物理上均一或均匀的、遍及或包含热动力学所定义的一个相时，这种固态分散体被称作“固溶体”。固溶体是优选的物理系统，因为其中的组分通常对于它们所要给予的生物体是容易生物利用的。其优点可以解释为，所述固溶体与液体介质例如胃肠液接触时可以容易地形成液体溶液。容易溶解至少部分地归因于下列事实：来自于固溶体的组分溶解所需要的能量小于来自于晶体或微晶固相的组分溶解所需要的能量。
术语“固态分散体”也包括不及固溶体那样均匀分散的分散体。这种分散体不能化学上和物理上均匀地分散或包含一个以上的相。例如，术语“固态分散体”也涉及具有域或小区域的系统，在其中，式(I)的非晶、微晶或晶体化合物，或非晶、微晶或晶体水溶性聚合物，或两者，程度不同地均匀分散在另一个相中，另一个相包括水溶性聚合物或式(I)的化合物或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体。所述域是在固态分散体内的区域，通过一些物理特性而区别性地标志，规格小，并均匀和随机地分布于固态分散体中。
制备固态分散体存在各种技术，包括熔化挤压、喷雾干燥和溶液蒸发。
溶液蒸发方法包括下列步骤：
a)将式(I)的化合物和水溶性聚合物溶解在合适的溶剂中，任选在高温下；
b)将在a)中得到的溶液加热，任选在真空下，直到溶剂蒸发为止。也可以将溶液倒在大的平面上，以便形成薄膜，蒸发其中的溶剂。
在喷雾干燥技术中，将两个组分溶于合适的溶剂中，然后将得到的溶液通过喷雾干燥器的喷头进行喷雾，而后在高温下从得到的小滴中蒸发溶剂。
制备固态分散体的优选技术是熔化挤压工艺，包括下列步骤：
a)将式(I)的化合物与合适的水溶性聚合物混合，
b)任选将添加剂与由此获得的混合物进行混合，
c)将由此获得的混合物加热和混合，直到获得均匀的熔化物为止，
d)使由此获得的熔化物通过一个或多个喷头；和
e)冷却熔化物，直到其凝固为止。
术语“熔化的(melt)”和“熔化(melting)”不但是指从固态转变为液态、而且是指转变为玻璃态或橡胶态，其中对于混合物的一个组份可以程度不同地均匀融入到其它组份中。特殊情况下，一个组份将会熔化，其它组份将会溶于熔化物中，由此形成溶液，当冷却时，可以形成具有有利溶解性能的固溶体。
制备上文描述的固态分散体之后，可以任选将获得的产物进行粉碎和筛选。可以将固态分散体产物粉碎或研磨为具有小于600μm粒径的颗粒，优选小于400μm，最优选小于125μm。
然后将按照上文所描述方式制备的颗粒通过传统方法配制成药学剂型，例如片剂和胶囊。
颗粒中的水溶性聚合物是聚合物，当在20℃以2％(w/v)溶解在水溶液中时，其具有1至5000mPa.s的表观粘度，更优选1至700mPa.s，最优选1至100mPa.s。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素，羟烷基-纤维素，羟烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，壳多糖衍生物，二-、低和多糖例如海藻糖、海藻酸或其碱金属和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯树胶，胍尔豆胶和黄原胶，聚丙烯酸和其盐，聚甲基丙烯酸和其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮的组合，聚环氧烷和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素。
一或多种环糊精也可以在以上所述颗粒的制备中用作水溶性聚合物，如WO97/18839所公开的内容。所述环糊精包括本领域已知的药学可接受的未取代和取代的环糊精，更具体地说，α、β或γ环糊精或其药学可接受的衍生物。
可用于制备上述颗粒的取代的环糊精包括描述在U.S.专利3,459,731中的聚醚。进一步的，取代的环糊精是符合下列条件的醚或其混合醚：其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷基氧基-羰基C1-6烷基取代。特别是，这种取代的环糊精是其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚，或更优选，被甲基、乙基、羟乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基-甲基或羧乙基取代。
具体应用的是例如Drugs ofthe Future，Vol.9，No.8，577-578页(MNogradi(1984))所述的β-环糊精醚例如二甲基-β-环糊精，和聚醚，例如羟基丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是具有大约0.125至3例如大约0.3至2的取代度的甲醚。这种羟基丙基环糊精可以例如由β-环糊精与氧化丙烯之间的反应来形成，并且可以具有大约0.125至10例如大约0.3至3的M.S.值。可以使用的取代的环糊精的另一个类型是磺基丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性的聚合物的比例可以广泛地变化。例如，可以应用1/100至100/1的比例，优选式(I)化合物与环糊精的比例在大约1/10至10/1的范围。更优选大约1/5至5/1范围的比例。
可以进一步方便地将式(I)化合物配制成纳米微粒形式，在其表面上吸附有表面改性剂，数量足以保持小于1000纳米的有效平均粒度。认为有效的表面改性剂包括那些与式(I)化合物的表面物理性粘附、但不与所述化合物进行化学结合的表面改性剂。合适表面改性剂可以优选自已知的有机和无机药学赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和离子表面活性剂。
配制式(I)化合物的又一个方式包括药物组合物，将式(I)的化合物结合进亲水性聚合物中，并以涂料膜的形式将该混合物施加到许多小的珠粒上，由此获得组合物，其可以方便地制备并适合于制备口服药学剂型。这些珠粒包括：中心圆形或球状母核，亲水性聚合物和式(I)化合物的涂层，和任选的密封涂层。适合用作珠粒中母核的物质是多样的，条件是，所述物质是药学可接受的并且具有合适的规格和坚实度。这种物质的例子是聚合物、无机物质、有机物质和糖类和它们的衍生物。
以容易给药和给药量均匀的单位剂型形式来配制上述药物组合物是特别有利的。本文使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每个单位包含可产生目标治疗效果的预定数量的活性组分与所需的药学载体。这种单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或糖衣片剂)，胶囊，丸剂，粉状品袋，薄片，栓剂，可注射的溶液或悬浮液等等，和其分隔的多重剂型形式。
由本文提供的试验结果，治疗HIV感染的技术人员可以确定有效的日总量。通常，有效日总量是0.01毫克/千克至50毫克/千克体重，更优选0.1毫克/千克至10毫克/千克体重。以两个、三个、四个或更多子剂量的形式、以每天合适的间隔给予所需剂量是合适的。可以将所述子剂量配制为单位剂型，例如，每单位剂型包含1至1000毫克活性组分，优选5至200毫克。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体的式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重和常规实际条件以及个体可以取得的其它药物，这对于本领域技术人员是众所周知的。此外，很明显，根据治疗患者的响应和/或根据本发明化合物的处方医师的评价，所述有效日总量可减少或增加。因此，上文提及的有效的日剂量范围仅仅是指标性的，不意味着对于本发明的范围或用途有任何程度的限制。
可以单独或与其它治疗剂组合使用式(I)的化合物，其它治疗剂例如治疗病毒感染的抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗。它们也可以单独使用或与防止病毒感染的其它预防剂结合使用。本化合物可以在疫苗中使用，和用于在持续时间内防止个体感染病毒的方法。按照逆转录酶抑制剂在疫苗中的常规使用方式，该化合物可以单独或与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒剂一起用于这种疫苗中。由此，本化合物可以与传统上用于疫苗的药学可接受的助剂组合，并给予预防有效量，以在持续时间内防止个体感染HIV。
同样，一或多种其它抗逆转录病毒化合物和式(I)化合物的组合可以用作药物。由此，本发明还涉及一种产品，其包含(a)式(I)的化合物，和(b)一或多种其它的抗逆转录病毒化合物，作为抗HIV治疗中的同时、分离或连续使用的组合制剂。不同药物可以与药学可接受的载体一起在单一制剂中结合。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明(suramine)，戊烷脒，胸腺五肽，栗树精胺，右旋糖酐(硫酸右旋糖酐)，膦甲酸-钠(膦酰基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，例如叠氮胸苷(AZT)，去羟肌苷(ddI)，扎西他滨(ddC)，拉夫米定(3TC)，双脱氧胸苷(d4T)，恩曲他滨(emtricitabine)(FTC)，阿巴卡韦(ABC)，氨多索韦(amdoxovir)(DAPD)，艾夫他滨(elvucitabine)(ACH-126，443)，AVX754((-)-dOTC)，福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil)(FZT)，叠氮膦，HDP-990003，KP-1461，MIV-210，racivir(PSI-5004)，UC-781等等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，例如地拉韦啶(DLV)，依法韦恩茨(EFV)，内维拉平(NVP)，dapivirine(TMC120)，etravirine(TMC125)，rilpivirine(TMC278)，DPC-082，(+)-CalanolideA，BILR-355，等等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，例如泰诺福韦((R)-PMPA)和替诺福韦富马酸盐(TDF)，等等；核苷酸-竞争性逆转录酶抑制剂(NcRTIs)，例如NcRTI-1等等；反式-激活蛋白的抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335，BI-201，等等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)，沙奎那维(SQV)，洛匹那韦(ABT-378或LPV)，茚地那韦(IDV)，安普那韦(VX-478)，TMC126，奈非那韦(AG-1343)，阿扎那韦(atazanavir)(BMS232，632)，地瑞那韦(darunavir)(TMC114)，佛萨普那韦(GW433908或VX-175)，贝卡那韦(brecanavir)(GW-640385，VX-385)，P-1946，PL-337，PL-100，替拉那韦(tipranavir)(PNU-140690)，AG-1859，AG-1776，Ro-0334649等等；进入抑制剂，其包括融合抑制剂(例如恩夫韦地(T-20))，连接抑制剂和辅助受体抑制剂，后者包括CCR5拮抗剂(例如ancriviroc，CCR5mAb004，maraviroc(UK-427，857)，PRO-140，TAK-220，TAK-652，vicriviroc(SCH-D，SCH-417，690))和CXR4拮抗剂(例如AMD-070，KRH-27315)，进入抑制剂的例子是PRO-542，TNX-355，BMS-488，043，BlockAide/CRTM，FP21399，hNM01，nonakine，VGV-1；成熟抑制剂，例如PA-457；病毒整合酶的抑制剂，例如MK-0518，JTK-303(GS-9137)，BMS-538，158；核糖酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因治疗；疫苗；siRNAs；反义RNAs；杀菌剂；锌指抑制剂。
本发明的化合物也可以与免疫调节剂(例如溴匹立明，抗人类α干扰素抗体，IL-2，甲硫氨酸脑啡肽，干扰素α和纳曲酮)、抗生素(例如戊烷脒羟乙基磺酸盐(isothiorate))、细胞素(例如Th2)、细胞素的调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5，CXCR4)、趋化因子受体调节剂或激素(例如生长激素)组合给予，以改善、抵御或消除HIV感染和其症状。这种不同制剂的组合治疗，可以同时、顺序或独立地给予。或者，这种组合可以以单一制剂的形式给予，由此，活性组分从制剂中同时或单独地释放。
本发明的化合物也可以与新陈代谢调节剂组合给予，遵照对个体应用药物说明。这些调节剂包括在细胞色素例如细胞色素P450中妨碍新陈代谢的化合物。已知几个同功酶存在细胞色素P450，其中一个是细胞色素P4503A4。利托那韦是通过细胞色素P450的新陈代谢调节剂的例子。这种不同制剂的组合治疗可以同时、顺序或彼此独立地给予。或者，这种组合可以以单一制剂的形式给予，由此，活性组分从制剂中同时或单独地释放。这种调节剂可以以与本发明化合物相同或不同的比例给予。优选，这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明的化合物)是1:1或更低，更优选比例是1:3或更低，合适的比例是1:10或更低，更合适的比例是1:30或更低。
虽然本发明中心是本化合物预防或治疗HIV感染的用途，但本化合物也可以用作其它病毒的抑制剂，该病毒在他们的生命周期对于强制性活动依赖类似的逆转录酶。
下列实施例意欲举例说明本发明，并且不限制其中的范围。
实施例
实施例1：化合物1的制备：
Figure G2007800110048D00281
在-78℃，将n-BuLi1.6M(3.04mmol)逐滴加入到2-溴代吡啶(pyrine)(3.04mmol)的THF溶液(5毫升)中。在-78℃搅拌混合物1小时。然后，在-78℃，逐滴加入中间体1(0.761mmol)，并在-78℃搅拌该混合物1小时，在室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH98/2/0.1至CH2Cl2/MeOH/NH4OH92/8/0.4；Kromasil5μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。产率：0.085克化合物2(17％，熔点：244℃)。
表1
Figure G2007800110048D00282
Figure G2007800110048D00283
Figure G2007800110048D00291
Figure G2007800110048D00301
*利用手性色谱进行对映体分离
实施例2：中间体2的制备：
Figure G2007800110048D00302
将二氧化锰(0.012摩尔)加入到化合物2(0.00062摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液中，并在室温下搅拌混合物24小时，然后用硅藻土过滤。用CH2Cl2/MeOH/THF洗涤硅藻土，蒸发滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH99/1；SiO210μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。产率：0.060克中间体2(20％，熔点：>250℃)。
实施例3：叔醇的制备：
方法A：
Figure G2007800110048D00311
在-78℃，将n-BuLi1.6M(3.08mmol)逐滴加入到噻唑(3.08mmol)的THF溶液(5毫升)中。在-78℃搅拌混合物1小时。然后，在-78℃，逐滴加入中间体2(0.761mmol)，并在-78℃搅拌该混合物1小时，在室温下搅拌过夜。加入水和NH4Cl10％溶液，用CH2Cl2/THF提取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH99/I/0.1至CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5；Kromasil5μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。产率：0.044克化合物5(11％)。
方法B：
Figure G2007800110048D00312
在0℃，将工业镁试剂(3.5eq)加入到中间体2(1eq)的THF溶液(15毫升)中，在0℃搅拌混合物1小时，而后在室温下过夜。加入水和NH4Cl10％溶液，用CH2Cl2/THF提取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化。收集纯馏份，蒸发溶剂，得到化合物21-27。
Figure G2007800110048D00321
实施例4：噻唑衍生物的制备：
Figure G2007800110048D00322
在0℃，将亚硫酰氯(1毫升)逐滴加入到化合物2(0.60mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中。在0℃搅拌混合物3小时，而后在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，并将得到的固体(中间体4)滤出，用Et2O冲洗。将该中间体在下一个反应中使用，不用进一步纯化。
方法A
在室温下，将吗啉(1.2毫升)逐滴加入到中间体4(0.30mmol)的THF(15毫升)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒在水和K2CO310％中，用CH2Cl2/MeOH/THF提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH98/2/0.2至CH2Cl2/MeOH/NH4OH94/6/0.6；Kromasil5μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。将残余物用Et2O结晶。产率：0.047克化合物29(28％，熔点：220℃)。
方法B
将化合物2(0.00028摩尔，1eq)、1，1′-羰基二咪唑(0.0031摩尔，1.5eq)和甲胺(0.0031摩尔，1.5eq)的混合物在THF(2毫升)中搅拌18小时。将混合物倾倒在水和K2CO310％中，用CH2Cl2/MeOH/THF提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH99/I/0.1至CH2Cl2/MeOH/NH4OH94/6/0.6；Kromasil5μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。将残余物用iPr2O结晶。产率：0.040克化合物30(36％，熔点：165℃)。
方法C
在室温下，将1，2-乙二醇(8.02mmol，2eq)逐滴加入到化合物6(4.01mmol，1eq)和三乙胺(8.02mmol，2eq)的THF(4毫升)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后回流加热24小时。将混合物倾倒在水和K2CO310％中，用CH2Cl2/MeOH/THF提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH99/I/0.1至CH2CI2/MeOH/NH4OH95/5/0.5；Kromasil5μm)。收集纯馏份，蒸发溶剂。将残余物用iPr2O结晶。产率：0.048克化合物31(22％，熔点：120℃)。
下列表中列出的化合物，是按照上述实施例中所描述的方法制备的。
Figure G2007800110048D00341
nd是指未测定
制剂实施例
胶囊
将式(I)的化合物溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选乙醇和二氯甲烷的混合物。将聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟基-丙基甲基纤维素(HPMC)(典型地5mPa.s)溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合适地，将聚合物溶于乙醇中。将聚合物和化合物溶液混合，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比例选自1/1到1/6。中间范围可以是1/1.5和1/3。合适比例可以是1/6。随后，将喷雾干燥的粉末固态分散体填充到用于给药的胶囊中。装填到一个胶囊中的药物介于50和100毫克范围中间，这取决于所使用的胶囊尺寸。
膜-包衣片剂
片剂母核的制备
将100克式(I)化合物、570克乳糖和200克淀粉的混合物较好地混合，而后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的大约200毫升水溶液进行湿润。将湿润粉末混合物筛选，干燥，再次筛选。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将全部较好地混合，压缩成片剂，得到10,000个片剂，每个包含10毫克活性组分。
包衣
向10克甲基纤维素的75毫升改性乙醇溶液中加入5克乙基纤维素的150毫升二氯甲烷溶液。然后，加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化，并溶于75毫升二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者溶液中，而后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯-吡咯烷酮和30毫升浓缩的彩色悬浮液，并将全部进行均化。在包衣装置中，将片剂母核用由此获得的混合物进行包衣。
抗病毒谱
由于耐药HIV菌种的出现增加，试验本化合物对于临床分离的、具有几个突变的HIV菌种的药效。这些突变与针对逆转录酶抑制剂的抗性有关，并且产生病毒，这种病毒对于目前可商业购买的药物例如AZT和地拉韦啶显示出各种程度的表型交叉抗药性。
在自然型HIV和在逆转录酶基因上携带突变的HIV突变株的存在下，评估本发明化合物的抗病毒活性。使用按照下列方法进行的细胞试验来评估化合物的活性。
将人类T细胞品系MT4用绿色荧光蛋白(GFP)和HIV-特定促进剂、HIV-1长末端重复序列(LTR)进行遗传工程化。这种细胞系被称为MT4LTR-EGFP，并且可以用于所研究化合物的抗HIV活性的体外评价。在HIV-1受感染细胞中生产Tat蛋白，其上调LTR启动子，最后引起GFP指示产物的刺激，可以进行HIV-感染的荧光测定。
类似的，用GFP和构成性巨细胞病毒(CMV)启动子来进行MT4细胞遗传工程化。这种细胞系被称为MT4CMV-EGFP，并且可以用于所研究化合物的细胞毒性的体外评价。在这种细胞系中，GFP水平与感染了的MT4LTR-EGFP细胞的GFP水平是可比较的。细胞毒素研究的化合物降低了模拟感染的MT4CMV-EGFP细胞的GFP水平。
可以测定有效浓度值例如50％有效浓度(EC50)，并且通常用μM表示。将EC50值定义为：降低HIV-感染细胞的荧光50％的试验化合物的浓度。将50％细胞毒素浓度(CC50，μM)定义为：可以降低模拟感染的细胞的荧光50％的试验化合物的浓度。将CC50与EC50的比例定义为选择性指数(SI)，并且是抑制剂的抗HIV活性的选择性指标。HIV-1感染和细胞毒性的最终检测是使用扫描显微镜进行的。图像分析提供了病毒感染的很敏感的检测。在细胞坏死之前进行测定，通常在感染之后大约5天发生，优选，在感染之后3天进行测定。
在表中，栏IIIB、L100I等等列出了针对各种菌种IIIB、L100I等等的pEC50值。
菌种IIIB是自然型HIV菌种。
“MDR”是指在HIV逆转录酶中含有突变L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/I和A327A/V的菌种。
 
化合物编号 IIIB pSi(IIIB) MDR L100I+K103N K103N+Y181C Y181C
1245789102161112131415222816182526 8.968.468.758.397.948.417.778.527.748.438.598.918.447.908.177.757.987.607.747.757.00 3.993.633.873.783.153.532.943.502.903.363.783.343.842.953.262.973.373.003.142792.05 7.096.096.456.195.796.685.186.845.485.656.086.376.275.206.335.665.805.145.666.405.12 8.828.468.468.077.838.376.808.587.637.738.438.867.207.158.117.517.797.207.517.856.33 8.498.498.247.737.328.026.128.397.077.028.148.387.417.007.747.037.187.026.977.626.24 8.448.078.278.077.677.846.618.427.257.618.228.447717.127757.217.707.057.107.746.66
 
化合物编号 IIIB pSi(IIIB) MDR L100I+K103N K103N+Y181C Y181C
2720193031323334 7.708.558.648.438.528.488.627.96 2.783.633.613.303.573.623.823.36 6.275.977.155.895.826.076.815.81 7.848.508.827.418.048.417.626.58 7.548.378.447.647.707.757.506.59 7.708.138.407.718.067.937.867.03

Claims (6)

1.下式的化合物
Figure FSB00000543629900011
其立体化学异构形式，其药学可接受的加成盐，其中
每个R1是氢；
R2和R3是氢；
R7和R8独立地是C1-6烷基；
R4是氰基；
R9是氰基取代的C2-12烯基；
R5是任选被Het取代的C1-6烷基；任选被Het取代的C2-6烯基；任选被Het取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；任选被C1-6烷基氧基取代的苯基；Het；
R6是H；
Y是-OR11，-NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基，或吡啶基取代的C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是氢；或R12和R13与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；或咪唑基；
X是-NR1-；
Het是5-或6-元完全不饱合环，其中一个、两个、三个或四个环成员是杂原子，每个独立地选自氮、氧和硫，且其中剩余的环成员是碳原子；且如果合适的的话，任何氮环成员可以任选被C1-6烷基取代；该5-或6-元完全不饱合环可以任选与苯、噻吩或吡啶环稠合；且其中任何环碳原子，包括任选稠合的苯、噻吩或吡啶环的任何碳原子，可以各自独立地任选被选自下列的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷基氧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，多卤代C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4烷基氧基，-OCONH2，多卤代C1-4烷基氧基，氨基，单和二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基氧基-羰基，氨基羰基，单和二C1-4烷基氨基-羰基。
2.按照权利要求1的化合物，其中化合物是下式的化合物
其中X、Y、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R5是被Het取代的C1-6烷基，C2-6烯基，任选被Het取代的C2-6炔基，C3-7环烷基，任选被C1-6烷基氧基取代的苯基，Het；
R6是H；
Y是OR11，NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基或吡啶基取代的C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是氢；或R12和R13与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中R5是C2-6烯基，被Het取代的C2-6炔基，任选被C1-6烷基氧基取代的苯基，Het；
R6是H；
Y是OR11，NR12R13；
R11是氢或任选被羟基，C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是氢。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中每个Het独立地是吡啶基，噻吩基，噻唑基，呋喃基，其每个可以任选被选自C1-6烷基的原子团取代。
6.药物组合物，其包含药学可接受的载体和治疗有效量的权利要求1至5的任一项所要求的化合物作为活性组分。
CN2007800110048A 2006-03-30 2007-03-30 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶 Active CN101410394B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06112045 2006-03-30
EP06112045.7 2006-03-30
PCT/EP2007/053113 WO2007113256A1 (en) 2006-03-30 2007-03-30 Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101410394A CN101410394A (zh) 2009-04-15
CN101410394B true CN101410394B (zh) 2012-02-08

Family

ID=36808784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800110048A Active CN101410394B (zh) 2006-03-30 2007-03-30 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8163745B2 (zh)
EP (1) EP2004641B1 (zh)
JP (1) JP5070278B2 (zh)
KR (1) KR20080104040A (zh)
CN (1) CN101410394B (zh)
AT (1) ATE482953T1 (zh)
AU (1) AU2007233739B2 (zh)
BR (1) BRPI0709266B8 (zh)
CA (1) CA2645959C (zh)
DE (1) DE602007009508D1 (zh)
DK (1) DK2004641T3 (zh)
ES (1) ES2353725T3 (zh)
HR (1) HRP20100696T1 (zh)
IL (1) IL193725A (zh)
MX (1) MX2008012577A (zh)
RU (1) RU2452737C2 (zh)
SI (1) SI2004641T1 (zh)
WO (1) WO2007113256A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2533258T3 (es) * 2005-02-18 2015-04-08 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de óxido de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el VIH
CN101573343B (zh) * 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
AU2009248923B2 (en) 2008-05-21 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2012021444A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Avila Therapeutics, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
CN102260215A (zh) * 2011-05-13 2011-11-30 复旦大学 一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
LT2825042T (lt) 2012-03-15 2018-12-10 Celgene Car Llc Epidermio augimo faktoriaus receptoriaus kinazės slopiklio druskos
KR102081042B1 (ko) 2012-03-15 2020-02-26 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
RU2547844C1 (ru) * 2013-10-29 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TW201613892A (en) 2014-08-13 2016-04-16 Celgene Avilomics Res Inc Forms and compositions of an ERK inhibitor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
SK67298A3 (en) 1995-11-23 1998-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
WO2001085700A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
WO2004065378A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
CN102151270A (zh) * 2003-02-07 2011-08-17 詹森药业有限公司 预防hiv感染的嘧啶衍生物
BRPI0515935B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
DE602007009508D1 (de) 2010-11-11
IL193725A (en) 2014-11-30
RU2008143018A (ru) 2010-05-10
CA2645959A1 (en) 2007-10-11
EP2004641B1 (en) 2010-09-29
AU2007233739B2 (en) 2013-01-17
CN101410394A (zh) 2009-04-15
DK2004641T3 (da) 2011-01-24
US8163745B2 (en) 2012-04-24
MX2008012577A (es) 2008-10-10
JP2009531395A (ja) 2009-09-03
BRPI0709266A2 (pt) 2011-06-28
WO2007113256A1 (en) 2007-10-11
KR20080104040A (ko) 2008-11-28
RU2452737C2 (ru) 2012-06-10
JP5070278B2 (ja) 2012-11-07
EP2004641A1 (en) 2008-12-24
HRP20100696T1 (hr) 2011-01-31
ES2353725T3 (es) 2011-03-04
AU2007233739A1 (en) 2007-10-11
IL193725A0 (en) 2009-05-04
ATE482953T1 (de) 2010-10-15
US20100234375A1 (en) 2010-09-16
BRPI0709266B8 (pt) 2021-05-25
SI2004641T1 (sl) 2011-02-28
BRPI0709266B1 (pt) 2020-09-29
CA2645959C (en) 2016-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101410394B (zh) 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
CN101405283B (zh) Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
CN101573343B (zh) 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
CA2923637C (en) Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
MX2007009015A (es) Derivados de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhibien el virus de la inmunodeficiencia humana.
CN101415708A (zh) 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮
CN101103029B (zh) 作为抗感染剂的1,5,6-取代的-2-氧代-3-氰基-1,6a-二氮杂-四氢-荧蒽

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R + D IRELAND

Effective date: 20150724

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TIBOTEC PHARM LTD.

Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC NV

Owner name: JANSSEN R + D IRELAND

Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC PHARM LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: The Irish Village

Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND

Address before: The Irish Village

Patentee before: TIBOTEC PHARMACEUTICALS

Address after: The Irish Village

Patentee after: TIBOTEC PHARMACEUTICALS

Address before: The Irish Village

Patentee before: TIBOTEC PHARMACEUTICALS Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150724

Address after: The Irish Village

Patentee after: JANSSEN R&D IRELAND

Address before: The Irish Village

Patentee before: JANSSEN R&D IRELAND