ES2465666T3 - Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV - Google Patents

Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, en donde: cada R1 es independientemente hidrógeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; R7 es hidrógeno; halo; C1-6alquilo; R8 es hidrógeno; halo; C1-6alquilo, R4 es ciano o aminocarbonilo; R9 es -CH>=CH-CN; R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicales C1-6alquiloxi; R6 es hidrógeno o C1-6alquilo; o R5 and R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo; X es -NR1- -O-; cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C(>=O)-, -S-, -S(>=O)r-; cada r es independientemente 1 o 2.

Description

Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV.
Esta invencion se refiere a pirimidinas 5-amido-sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), la preparacion de las mismas y composiciones farmaceuticas que 5 comprenden estos compuestos.
La resistencia del virus HIV contra los farmacos HIV disponibles actualmente continua siendo una causa importante de fracaso de la terapia. Esto ha conducido a la introduccion de terapia de combinacion de dos o mas agentes anti-HIV que tienen normalmente un perfil de actividad diferente. Un progreso importante se logro por la introduccion de la terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa), que ha dado como resultado una reduccion importante 10 de la morbilidad y mortalidad en las poblaciones de pacientes del HIV tratadas con ella. La HAART implica diversas combinaciones de inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasas (PIs). Pero incluso estas terapias multifarmaco no eliminan por completo HIV y el tratamiento de larga duracion conduce a menudo a multifarmaco-resistencia. En muchos casos, el virus resistente es transmitido a individuos recien infectados, dando como resultado opciones
15 limitadas de la terapia para tales pacientes naif al farmaco.
Por consiguiente, existe una necesidad continuada de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces contra HIV. Nuevos tipos de agentes anti-HIV, diferentes en estructura quimica y perfil de actividad son necesarios en nuevos tipos de terapia de combinacion. El descubrimiento de tales ingredientes activos es por consiguiente una meta a alcanzar sumamente deseable.
20 La presente invencion tiene como objetivo proporcionar nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicacion del HIV. US 2005/0209221 da a conocer una serie de pirimidina-carboxamidas utiles en el tratamiento de la inflamacion, inhibicion de la activacion y proliferacion de celulas T, y otras enfermedades autoinmunes.
25 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, 2235-2239 da a conocer pirimidinas 5-sustituidas que actuan como inhibidores del HIV.
Los compuestos de la invencion difieren de los compuestos de la tecnica anterior en lo que respecta a su estructura asi como a su perfil farmacologico. Se ha encontrado que la introduccion de ciertos sustituyentes en la posicion 5 de pirimidinas especificamente sustituidas da como resultado compuestos, que actuan favorablemente no solo en
30 terminos de su capacidad para inhibir la replicacion del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), sino tambien por su capacidad mejorada para inhibir la replicacion de cepas mutantes, en particular cepas que se han vuelto resistentes a uno o mas farmacos NNRTI conocidos, cepas a las que se hace referencia como cepas HIV multifarmaco-resistentes.
Asi, en un aspecto, la presente invencion concierne a compuestos de formula
las formas estereoquimicamente isomeras, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables de las mismas, los hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de las mismas, los N-oxidos de las mismas, en donde cada R1 es independientemente hidrogeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo;
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1
40 6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(=O) R10; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, o -C(=O)R10; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o -C(=O)R10; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, o -C(=O)R10;
R4 y R9 son independientemente hidroxi; halo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6 -alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(=O)R10;
45 -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; C1-12alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het o con C1-6alquiloxi; C2-12alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het o con C1-6alquiloxi; C212alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het, o con C1-6alquiloxi;
R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi C16alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos Radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, arilC16alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicales C1-6alquiloxi;
R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo;
piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo;
cada R10 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, o polihalo-C1-6alquilo;
X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-;
cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-;
cada r es independientemente 1 o 2;
cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi ciano, C1-6alquiloxi, C2-12alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;
cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C16alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het, y -Y-Het.
Como se utiliza anteriormente o mas adelante en esta memoria, C1-4alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2- butilo; 2-metilpropilo, t.butilo; C1-6alquilo como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tales como el grupo definido para C1-4alquilo y 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y analogos; C1-2alquilo define metilo o etilo; C3-7cicloalquilo es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferidos entre C1-6alquilo son C1-4alquilo o C1-2alquilo.
Preferidos entre C3-7cicloalquilo son ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "C2-6alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces saturados carbono-carbono y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo y analogos. Se prefieren C2-6alquenilos que tienen un solo enlace doble. De interes entre los radicales C2-6alquenilo son los radicales C2-4alquilo. El termino "C3-6alquenilo" es como C2-6alquenilo pero esta limitado a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen de 3 a 6 atomos de carbono. En los casos en que un C3-6alquenilo esta unido a un heteroatomo, el atomo de carbono unido al heteroatomo es con preferencia saturado. El termino "C2-12alquenilo" es como C2-6alquenilo pero tiene de 2 a 12 atomos de carbono e incluye los radicales C2-6alquenilo y los homologos superiores tales como 1-heptenilo, 2heptenilo, 3- heptenilo, 1-metil-1-hexenilo, 1,2-dimetil-1-pentenilo, 2-metil-1-hexenilo, 2-etil-2-pentenilo, 3-propil-2hexenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo y analogos. Preferidos entre C212alquenilo son los radicales C2-6alquenilo.
El termino "C2-6alquinilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-2propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-metil-2-butinilo, 2-metil-2-pentinilo y analogos. Se prefieren C2-6alquinilos que tienen un solo enlace triple. De interes entre los radicales C2-6alquinilo son los radicales C2-4alquilo. El termino "C3-6alquinilo" es como C2-6alquinilo pero esta limitado a radicales hidrocarbonados insaturados que tienen de 3 a 6 atomos de carbono. En los casos en que un C3-6alquinilo esta unido a un heteroatomo, el atomo de carbono unido al heteroatomo es con preferencia saturado. El termino "C2-12alquinilo" es como C2-6alquinilo pero tiene de 2 a 12 atomos de carbono e incluye los radicales C2-6alquinilo y los homologos superiores tales como 1-heptinilo, 2-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinilo y analogos. Preferidos entre C2-12alquinilo son los radicales C2-6alquinilo.
Como se utiliza en esta memoria, el termino (=O) forma un resto carbonilo cuando esta unido a un atomo de carbono, un resto sulfoxido cuando esta unido a un atomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos terminos estan unidos a un atomo de azufre.
Los terminos carboxilo, carboxi e hidroxicarbonilo hacen referencia a un grupo -COOH.
El termino "halo" es generico para fluoro, cloro, bromo o yodo.
El termino "polihaloC1-6alquilo" como grupo o parte de un grupo, v.g. en polihaloC1-6 alcoxi, se define como C16alquilo mono-o polihalo-sustituido, en particular C1-6alquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o mas atomos de halogeno, tal como metilo o etilo con uno o mas atomos fluoro, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoro-etilo. Se prefiere trifluorometilo. Se incluyen tambien grupos perfluoroC1-6alquilo, que son grupos C1-6alquilo en los que la totalidad de los atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos fluoro, v.g. pentafluoroetilo. En caso de que mas de un atomo de halogeno esta unido a un grupo alquilo dentro de la definicion de polihaloC1-6alquilo, los atomos de halogeno pueden ser iguales o diferentes.
Debe entenderse que cualquiera de los heterociclos mencionados en las definiciones de Het comprende cualquier isomero tal como por ejemplo oxadiazol, que puede ser 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, o 1,2,3-oxadiazol; analogamente para tiadiazol que puede ser 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, o 1,2,3-tiadiazol; y de modo similar, imidazol puede ser 1H-imidazol o 3H-imidazol.
Siempre que existe un radical en la definicion de los compuestos de formula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados en esta memoria, dicho radical es independientemente como se ha especificado arriba en la definicion de los compuestos de formula (I) o en las definiciones mas restringidas que se especifican mas adelante en esta memoria.
Deberia indicarse tambien que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden encontrarse en cualquier parte en dicho resto con tal que el mismo sea quimicamente estable. Por ejemplo, piridina incluye 2-piridina, 3-piridina y 4-piridina; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquier variable (v.g. halogeno, C1-6alquilo, arilo, Het, etc.) existe mas de una vez en cualquier resto, cada definicion es independiente.
Debe entenderse que cualesquiera definiciones limitadas de los radicales especificados en esta memoria son aplicables al grupo de compuestos de formula (I) asi como a cualquier subgrupo definido o mencionado en esta memoria.
Las lineas trazadas desde los sustituyentes a los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los atomos de anillo adecuados.
El termino "compuestos de formula (I)", o cualesquiera terminos similares tales como "compuestos de la invencion" y analogos, debe entenderse que comprende tambien cualesquiera formas de N-oxido de los compuestos de formula (I), que son compuestos de formula (I) en donde uno o varios atomos de nitrogeno estan oxidados a la forma de Noxido.
Las sales de adicion farmaceuticamente aceptables que son capaces de formar los compuestos de la presente invencion se pueden preparar convenientemente utilizando los acidos apropiados, tales como, por ejemplo, acidos inorganicos tales como hidracidos halogenados, v.g. acido clorhidrico o bromhidrico, acido sulfurico, hemisulfurico, nitrico, fosforico y analogos; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acetico, aspartico, dodecil-sulfurico, heptanoico, hexanoico, nicotinico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico, malonico, succinico, maleico, fumarico, malico, tartarico, citrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salicilico, p-amino-salicilico, pamoico, y acidos analogos. Inversamente, dichas formas de sal de adicion de acido se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) que contienen protones acidos se pueden convertir en sus formas de sal de adicion de metal o amina por tratamiento con bases organicas o inorganicas apropiadas. Formas de sal apropiada con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-terreo, v.g., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y analogas, sales con bases organicas, v.g. aminas primarias, secundarias y terciarias alifaticas y aromaticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de dimetil-amina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol e hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y analogos. Inversamente, la forma de sal se puede convertir por tratamiento con un acido en la forma de acido libre.
La invencion comprende tambien los hidratos y formas de adicion de disolvente que pueden formar los compuestos de formula (I). Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y analogos.
Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) y las sales de adicion de los mismos pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoquimicamente isomeras. De especial interes son aquellos compuestos de formula (I) que son estereoquimicamente puros.
El termino "formas estereoquimicamente isomeras", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define la totalidad de las formas estereoquimicamente isomeras posibles que pueden poseer los compuestos de formula (I) y las sales de adicion de los mismos. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designacion quimica de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquimicamente isomeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisomeros y enantiomeros de la estructura molecular basica asi como cada una de las formas isomeras individuales de formula (I) y sus sales o solvatos sustancialmente exentas, es decir asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% de los otros isomeros. Asi, cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (Z). En particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes ciclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuracion cis o trans.
Los compuestos que tienen enlaces dobles pueden tener una estereoquimica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los terminos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la tecnica.
Algunos de los compuestos de formula (I) pueden existir tambien en su forma tautomera. Tales formas, aunque no se indica explicitamente en la formula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Debe entenderse tambien que la presente invencion incluye cualesquiera isotopos de los atomos presentes en los compuestos de la invencion. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio, y los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Siempre que se utilizan anteriormente o mas adelante en esta memoria, los terminos "compuestos de formula (I)", "los presentes compuestos", "los compuestos de la presente invencion" o cualesquiera terminos equivalentes, y analogamente, los terminos "subgrupos de compuestos de formula (I)", "subgrupos de los presentes compuestos", "subgrupos de los compuestos de la presente invencion" o cualesquiera terminos equivalentes, debe entenderse que incluyen los compuestos de formula general (I), o subgrupos de los compuestos de formula general (I), asi como sus sales y estereoisomeros.
Siempre que se hace mencion anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo de que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de definiciones, tal como por ejemplo para R8 y R9, debe entenderse que se incluyen cualesquiera posibles combinaciones, que son posibles quimicamente o que conducen a moleculas con estabilidad quimica tal que pueden procesarse en procedimientos de farmaceuticos estandar.
La realizacion A de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en donde
R1 es hidrogeno.
La realizacion B de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de la realizacion A, en donde
(a)
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; C3-7ciclo-alquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; polihaloC1-6alquiloxi; -C(=O)R10;
(b)
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; -C(=O)
R10
;
(c)
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; hidroxi; halo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxi; ciano; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo;
(d)
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; halo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxi; ciano;
(e)
R2, R3, R7 y R8 son independientemente hidrogeno; halo; C1-6alquilo; ciano;
(f)
R2 y R3 are hidrogeno y R7 y R8 son independientemente hidrogeno; halo; ciano.
La realizacion C de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A o B, en donde:
(a)
R4 y R9 son independientemente hidroxi; halo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; formilo; ciano; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; C1-12alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-y di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-12alquenilo sustituido
opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- y di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-12alquinilo sustituido
opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het;
(b)
R4 y R9 son independientemente hidroxi; halo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxi-carbonilo; formilo; ciano; amino; mono- o di(C1-6alquil)amino; polihaloC1-6alquilo; -C(=O)R10; Het ; -Y-Het; C1-12alquilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-12alquenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; C2-12alquinilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, -C(=O)-R10, Het; y en donde cada Het en particular se selecciona independientemente de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, sustituido opcionalmente con halo, C1-6alquilo, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10;
(c)
R4 y R9 son independientemente hidroxi; halo; C1-6alquiloxi; carboxilo; C1-6alquiloxi-carbonilo; ciano; amino; mono-o di(C1-6alquil)amino; -C(=O)R10; Het: -Y-Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; C2-6alquinilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; y en donde cada Het en particular se selecciona independientemente de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, sustituido opcionalmente con halo, C1-6alquilo, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10);
(d)
R4 y R9 son independientemente halo; carboxilo; C1-6alquiloxicarbonilo; ciano; -C(=O)-R10; Het; -Y-Het; C16alquilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; C2-12alquenilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; y en donde cada Het in particular se selecciona independientemente de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, sustituido opcionalmente con halo, C1-6alquilo, ciano, carboxilo, -C(=O)-R10;
(e)
R4 y R9 son independientemente ciano; -C(=O)R10; Het; C1-6alquilo sustituido opcionalmente con ciano, C(=O)-R10, Het; C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10, Het; y en donde cada Het in particular es independientemente tienilo o furanilo, sustituido cada uno opcionalmente con ciano, -C(=O)-R10;
(f)
R4 y R9 son independientemente ciano; C1-6alquilo sustituido con ciano; C2-6alquenilo sustituido con ciano.
La realizacion D de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B o C, en donde:
(a)
R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C16alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, arilC16alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo;
R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo;
(b) R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C16alquiloxi, ciano, di-C1-6alquilamino, C1-6alquil-carbonil-amino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, C1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo;
R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman morfolinilo; piperazinilo sustituido con C1-6alquilo;
(c)
R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, C1-6alquiloxi-carbonilo;
R6 es hidrogeno;
(d)
R5 es C1-6alquilo sustituido conun radical seleccionado de ciano, Het;
en donde en (a), (b), (c) o (d) arilo y Het son como en las definiciones de los compuestos de formula (I) o (I'), o subgrupos de estos compuestos; o en donde en (a), (b), (c) o (d) arilo es fenilo sustituido opcionalmente con C16alquilo, C1-6alquiloxi, halo, aminosulfonilo, diC1-6alquilamino; y/o Het es piridilo, tienilo, furanilo sustituido cada uno opcionalmente con C1-6alquilo; o en donde en (a), (b), (c) o (d) Het es preferiblemente piridilo; o en donde en (a), (b),
(c)
o (d) C3-7 cicloalquilo es ciclopropilo.
La realizacion E de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C o D, en donde cada arilo puede ser independientemente como se define en esta memoria o en particular cada arilo puede ser independientemente fenilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, amino, mono-o di(C1-6alquilamino), C1-6alquiloxi, aminosulfonilo, Het, siendo el ultimo de modo mas particular tiadiazolilo.
La realizacion F de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D o E, en donde cada Het puede ser independientemente como se define en esta memoria o en particular cada Het puede ser independientemente piridilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o de modo mas particular cada Het puede ser independientemente piridilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, tienilo, tiazolilo, furanilo insustituido opcionalmente con C1-6alquilo.
La realizacion G de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E o F, en donde cada R10 es independientemente C1-6alquilo, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino.
La realizacion H de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F y G, en donde
X es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-;
X es -NR1-, -O-;
X es -NR1-;
X es -NH-.
La realizacion I de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F, G y H, en donde cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; o cada Y es independientemente -NR1-.
La realizacion J de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F, G, H e I, en donde cada r es independientemente 2.
La realizacion K de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F, G, H, I y J, en donde cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-12alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano.
La realizacion L de la presente invencion comprende aquellos compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), tales como los de las realizaciones A, B, C, D, E, F, G, H, I, J y K, en donde cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los mencionados anteriormente o en particular de:
(a)
halo, hidroxi, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het, y -Y-Het; o de
(b)
halo, hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6 -alquilo, mono y di(C1-6alquil)-aminoC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, ciano, polihaloC1-6alquilo, aminocarbonilo.
Una realizacion de la presente invencion concierne a compuestos de formula
las sales de adicion farmaceuticamente aceptables o formas estereoquimicamente isomeras de los mismos, en donde X, R1, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define arriba.
En una realizacion particular, R9 en los compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de los mismos, es -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, o -C:C-CN. De interes particular son aquellos compuestos en los que R9 es el isomero
(E)
de -CH=CH-CN.
Otra realizacion se refiere a aquellos compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde se aplican una o mas de las restricciones siguientes:
(i)
cada R1 es independientemente hidrogeno, arilo, formilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo;
(ii)
R4 es hidroxi, halo, C1-6alquilo, carboxilo, ciano, -C(=O)R10, nitro, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, polihalometilo;
(iii) X es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-;
(iv)
R7 es H, C1-6alquilo, halo;
(v)
R8 es H, C1-6alquilo, halo; R5
(vi)
es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, C1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo;
R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman morfolinilo; piperazinilo sustituido con C1-6alquilo;
(vii) R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o in particular, R6 es hidrogeno;
(viii) cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, C16alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo.
Otra realizacion se refiere a aquellos compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde
se aplican una o mas de las restricciones siguientes:
(i)
R9 es -CH2-CH2-CN o -CH=CH-CN , o en particular en donde R9 es -CH=CH-CN,
(ii)
R1 es hidrogeno, formilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo; (ii-a) R1 es hidrogeno, C1-6alquilo; (ii-b) R1 es hidrogeno, metilo; (ii-c) R1 es hidrogeno,
(iii) R4 es ciano, aminocarbonilo; o en donde (iii-a) R2 es ciano.
(iv)
X es -NR1-, -O-; (iv-a) X es -NR1-, (iv-b) X es -NH-, -N(C1-4alquil)-, -O-; (iv-c) X es -NH-;
(v)
R7 es H, C1-6alquilo, halo; (v-a) R7 es H, C1-4alquilo, halo;
(v-b) R7 es C1-4alquil
(vi)
R8 es H, C1-6alquilo, halo; (vi-a) R8 es H, C1-4alquilo, halo;
(vi-b) R8 es C1-4alquilo. R5
(vii) es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo, Het, C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, diC1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido con dos radicales C1-6alquilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, C1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo;
R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman morfolinilo; piperazinilo sustituido con C1-6alquilo,
(viii) R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o in particular, R6 es hidrogeno.
Todavia otros subgrupos de los compuestos de formula (I) o (I') son aquellos compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde
(a)
R10 es hidrogeno, C1-4alquilo; o en donde (b) R10 es hidrogeno o C1-2alquilo.
Otros subgrupos de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de dichos compuestos, en donde
(a)
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, C16alquiloxicarbonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo;
(b)
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, C16alquiltio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo;
(c)
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, mono y di(C16alquil)amino C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, trifluorometilo;
(d)
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, nitro, trifluorometilo.
De particular interes son los compuestos nums. 9, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 23, 33, 37, 45, 46, 47, 49, 53, 54, y en particular los compuestos nums. 15 y 46, enumerados en las Tablas de la parte experimental.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar por reaccion de un acido carboxilico o una forma activa del mismo (II) con una amina (III), en una reaccion de formacion de enlace amida:
La reaccion de formacion de enlace amida puede realizarse haciendo reaccionar el material de partida (II) en presencia de un agente de acoplamiento con una amina (III) o por conversion de la funcionalidad carboxilo en (II) en una forma activa tal como un ester activo o un haluro de acido carboxilico, en particular un cloruro o bromuro de acido, azida, anhidrido mixto de acido carbonico-carboxilico (v.g. por reaccion con cloroformiato de isobutilo), o un ester activo (v.g. un ester de p-nitrofenilo, ester pentaclorofenilico, imido-ester N-hidroxisuccinico). La amina (III) puede hacerse reaccionar tambien con un alquilester inferior de acido carboxilico, derivado de (III), en particular un ester metilico o etilico. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen las carbodiimidas (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida) o carbonildiimidazoles. Puede recomendarse la adicion de un catalizador adecuado para aumentar la velocidad de reaccion, v.g. en el metodo de la carbodiimida por adicion de 1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP.
Las reacciones de formacion de enlace amida se conducen preferiblemente en disolventes inertes en la reaccion, tales como hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, cloroformo, disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, eteres tales como tetrahidrofurano. En muchos casos, las reacciones de acoplamiento tienen lugar en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, v.g. trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, o 4-DMAP.
Los compuestos intermedios (II) se pueden preparar por halogenacion en primer lugar de un material de partida de formula (IV), que se puede preparar como se describe en WO 03/016306. Otros grupos labiles pueden introducirse por reemplazamiento del grupo halo utilizando reactivos adecuados. Los compuestos intermedios (V) asi obtenidos se convierten en los compuestos intermedios correspondientes (VI), que tienen un grupo -COOR en la posicion 5 del resto pirimidina. En este grupo, R puede ser un radical C1-6alquilo, en particular un radical C1-2 alquilo. En un paso inmediatamente siguiente, los compuestos intermedios (VI) se hacen reaccionar con CO gaseoso presurizado en presencia de un alcanol C1-6 , en particular metanol o etanol, y un catalizador adecuado, v.g. diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II). Los compuestos intermedios (VI) se convierten a su vez en los acidos correspondientes (II) por la reaccion conocida en la tecnica de conversion de esteres en acidos en condiciones basicas o acidas.
Los compuestos intermedios (IV) en el esquema de reaccion anterior se han descrito en WO 99/50250 o se pueden 10 preparar siguiendo procedimientos de sintesis descritos en esta referencia.
Los compuestos intermedios de formula (II) se pueden preparar tambien por reaccion de un compuesto intermedio de formula (VII), en donde W representa un grupo labil adecuado, como se ha especificado arriba, y A representa un grupo carboxilo protegido tal como un grupo
15 con un compuesto intermedio de formula (VIII).
La reaccion de (VII) con (VIII) se conduce tipicamente en presencia de un disolvente adecuado. Disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, tales como por ejemplo etanol, 2-propanol; disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; eteres tales como
5 tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o propilen-glicol-monometileter. Las condiciones para la eliminacion del grupo protector de carboxilo dependen de la naturaleza del grupo que se utilice. Por ejemplo, para el grupo dihidrooxazol arriba mencionado, la eliminacion sera por tratamiento con un acido.
Los compuestos intermedios de formula (VI) en donde X es O, compuestos intermedios que se representan por la formula (VI-a), se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de formula (IX) con un compuesto
10 intermedio de formula (X) en un tipo de reaccion de Mitsunobu, es decir por reaccion de los materiales de partida con un reactivo azodicarboxilato/trifenil-fosfina, por ejemplo, por ejemplo diisopropilazodicarboxilato (DIAD), en un disolvente tal como metanol o THF.
Los compuestos de formula (I) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo
15 procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno terciario en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de oxidacion en N puede llevarse a cabo generalmente por reaccion del material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino o metal alcalinoterreo, v.g. peroxido de sodio, peroxido de potasio; peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o
20 acido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. acido 3-clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos,
v.g. acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, v.g. hidro-peroxido de terc.butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y analogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de formula (I) se pueden convertir ulteriormente unos en otros utilizando reacciones de
25 transformacion de grupos funcionales conocidas en la tecnica. Los compuestos de formula (I) en donde R2 o R3 es hidrogeno, se pueden convertir en un compuesto de formula (I) en donde uno o mas de R2, R3, R7 o R8 representa halo, por reaccion con un agente adecuado de introduccion de halogeno, v.g. N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida, en presencia de un disolvente adecuado, v.g. acido acetico. Los compuestos de formula (I) en donde R1 representa C1-6alquiloxicarbonilo, se pueden convertir en un compuesto de formula (I) en donde R1
30 representa hidrogeno, por reaccion con una base adecuada, tal como por ejemplo hidroxido o metoxido de sodio. Donde R1 es t.butiloxicarbonilo, los compuestos correspondientes en los que R1 es hidrogeno se preparan por tratamiento con acido trifluoroacetico.
Algunos de los compuestos de formula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invencion pueden contener un atomo de carbono asimetrico. Formas puras estereoquimicamente isomeras de dichos compuestos y 35 dichos compuestos intermedios se pueden obtener por la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los diastereoisomeros se pueden separar por metodos fisicos tales como cristalizacion selectiva o tecnicas cromatograficas, v.g. distribucion en contracorriente, cromatografia liquida y metodos analogos. Los enantiomeros se pueden obtener a partir de mezclas racemicas por conversion primeramente de dichas mezclas racemicas con
agentes de resolucion adecuados tales como, por ejemplo, acidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisomeros; separacion fisica subsiguiente de dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisomeros mediante, por ejemplo, cristalizacion selectiva o tecnicas cromatograficas; v.g. cromatografia liquida y metodos analogos; y finalmente, conversion de dichas sales o compuestos diastereoisomeros separados en los enantiomeros correspondientes. Pueden obtenerse tambien formas puras estereoquimicamente isomeras a partir de las formas puras estereoquimicamente isomeras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con la condicion de que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecificamente.
Una manera alternativa de separar las formas enantiomeras de los compuestos de formula (I) y sus compuestos intermedios implica cromatografia liquida, en particular cromatografia liquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.
Los compuestos intermedios de formula (VII) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de formula (XI), en donde W es como se ha especificado arriba, con un compuesto intermedio de formula (XII), en presencia de un disolvente adecuado, v.g. tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
v.g. Na2CO3. El grupo "A" en el esquema de reaccion siguiente es como se define arriba, pero puede representar tambien un ester carboxilico (-COOR en donde R es como se ha descrito arriba), que se convierte en un grupo carboxilo protegido, que puede ser como se ha descrito arriba.
Los compuestos intermedios (X) se pueden preparar como sigue:
W y R en el esquema anterior son como se ha especificado arriba.
Los compuestos de formula (I) tienen propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), que es el agente etiologico del Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los humanos. El virus HIV infecta preferiblemente las celulas T4 humanas y las destruye o cambia su funcion normal, particularmente la coordinacion del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un numero continuamente decreciente de celulas T-4, que ademas se comportan anormalmente. Por tanto, el sistema de defensa inmunologica es incapaz de combatir las infecciones y neoplasmas y el individuo infectado por HIV muere normalmente por infecciones oportunistas tales como neumonia,
o por canceres. Otras afecciones asociadas con la infeccion del HIV incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infeccion del sistema nervioso central caracterizada por desmielinacion progresiva, dando como resultado demencia y sintomas tales como disartria, ataxia y desorientacion progresivas. La infeccion del HIV ha sido asociada adicionalmente con neuropatia periferica, linfadenopatia generalizada progresiva (PGL) y complejo afin al SIDA (ARC).
Los presentes compuestos exhiben tambien actividad contra las cepas del HIV (multi)-farmaco-resistentes, en particular cepas del HIV-1 (multi)-farmaco-resistentes; y de modo mas particular los presentes compuestos exhiben actividad contra cepas del HIV, especialmente cepas del HIV-1 que han adquirido resistencia a uno o mas inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidicos conocidos en la tecnica. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidicos conocidos en la tecnica son aquellos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidicos distintos de los presentes compuestos y conocidos por las personas expertas en la tecnica, en particular inhibidores de la transcriptasa inversa comerciales no nucleosidicos. Los presentes compuestos tienen tambien poca o ninguna afinidad de fijacion a la glicoproteina acida humana a-1; la glicoproteina acida humana a-1 no afecta o lo hace solo debilmente a la actividad anti-HIV de los presentes compuestos.
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-HIV, especialmente su actividad anti-HIV-1, los compuestos de formula (I), las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isomeras de los mismos, son utiles en el tratamiento de los individuos infectados por HIV y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya resistencia esta mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invencion, especialmente afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus patogenos, incluyen SIDA, complejo afin al SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progresiva (PGL), asi como enfermedades cronicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus tales como, por ejemplo, demencia mediada por HIV y esclerosis multiple.
Los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse por tanto como medicamentos contra las afecciones arriba mencionadas. Dicho uso como medicamento o metodo de tratamiento comprende la administracion a individuos infectados por HIV de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con HIV y otros retrovirus patogenos, especialmente HIV-1. En particular, los compuestos de formula (I) se pueden utilizar en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones del HIV.
En un aspecto adicional de esta invencion se proporcionan compuestos de formula (I) para uso en un metodo de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusion de humanos, que padecen afecciones asociadas con infeccion viral, en particular infeccion del HIV, comprendiendo dicho metodo la administracion a dichos animales de sangre caliente, con inclusion de humanos, de una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto de formula (I) como se especifica en esta memoria. Adicionalmente, se proporciona un metodo de prevencion del desarrollo de afecciones asociadas con infeccion viral, en particular infeccion del HIV, en animales de sangre caliente, con inclusion de humanos, comprendiendo dicho metodo la administracion a dichos animales de sangre caliente, con inclusion de humanos, de una cantidad anti-viralmente eficaz de un compuesto de formula (I) como se especifica en esta memoria.
La presente invencion proporciona tambien composiciones para tratamiento de infecciones virales que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invencion se pueden formular en diversas formas farmaceuticas para propositos de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administracion sistemica de farmacos. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el ingrediente activo se combina en mezcla intima con un portador farmaceuticamente aceptable, portador que puede adoptar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, particularmente, para administracion por via oral, rectal, percutanea, o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y analogos en el caso de preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolin, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y analogos en el caso de polvos, pildoras, capsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administracion, tabletas y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador comprendera normalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Se pueden preparar tambien suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores liquidos apropiados, agentes de suspension y analogos. Se incluyen tambien preparaciones en forma solida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilizacion, en preparaciones de forma liquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletereo importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdermico, como una aplicacion local por toque, o como un unguento.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar tambien por inhalacion o insuflacion por medio de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para administracion por esta via. Asi, en general, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solucion, una suspension o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalacion oral o nasal o insuflacion, son adecuados para la administracion de los presentes compuestos.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de formula (I), pueden incluirse en las composiciones ingredientes adecuados, v.g. ciclo-dextrinas. Ciclodextrinas apropiadas son ciclodextrinas a, � y y, o eteres y eteres mixtos de las mismas en donde uno o mas de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina estan sustituidos con C1-6alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, v.g. �-CD metilada aleatoriamente; hidroxiC16alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxi-C1-6alquilo, particularmente carboximetilo o carboxi-etilo; C1-6alquilcarbonilo, particularmente acetilo. Especialmente dignos de mencion como complejantes y/o solubilizadores son �-CD, �-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-�-CD, 2-hidroxietil-�-CD, 2hidroxipropil-�-CD y (2-carboximetoxi)propil-�-CD, y en particular 2-hidroxipropil-�-CD (2-HP-�-CD).
El termino eter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina estan eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitucion molar (M.S.) media se utiliza como medida del numero medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitucion (D.S.) medio se refiere al numero medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores M.S. y D.S. pueden determinarse por diversas tecnicas analiticas tales como resonancia magnetica nuclear (NMR), espectrometria de masas (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la tecnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, como se mide por espectrometria de masas, el M.S. esta comprendido entre 0,125 y 10, y el D.S. esta comprendido entre 0,125 y 3.
Otras composiciones adecuadas para administracion oral o rectal comprenden particulas constituidas por una dispersion solida que comprende un compuesto de formula (I) y uno o mas polimeros solubles en agua apropiados farmaceuticamente aceptables.
El termino "una dispersion solida" utilizado mas adelante en esta memoria define un sistema en estado solido (en oposicion a un estado liquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en su caso el compuesto de formula (I) y el polimero soluble en agua, en donde un componente esta dispersado mas o menos uniformemente por todo el otro componente o componentes (en el caso de inclusion de agentes de formulacion farmaceuticamente aceptables adicionales, conocidos generalmente en la tecnica, tales como plastificantes, conservantes y analogos). Cuando dicha dispersion de los componentes es tal que el sistema es quimica y fisicamente uniforme u homogeneo en todas sus partes o esta constituido por una sola fase como se define en termodinamica, dicha dispersion solida se denominara "una solucion solida". Las soluciones solidas son sistemas fisicos preferidos debido a que los componentes de las mismas estan por lo general facilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la cual dichas soluciones solidas pueden formar soluciones liquidas cuando estan en contacto con un medio liquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolucion puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energia requerida para disolucion de los componentes de una solucion solida es menor que la requerida para la disolucion de los componentes de una fase solida cristalina o microcristalina.
El termino "una dispersion solida" comprende tambien dispersiones, que son menos homogeneas en todas sus partes que las soluciones solidas. Tales dispersiones no son quimica y fisicamente uniformes en todas sus partes o comprenden mas de una fase. Por ejemplo, el termino "una dispersion solida" se refiere tambien a un sistema que tiene dominios o pequenas regiones en las cuales compuestos amorfos, microcristalinos o cristalinos de formula (I),
o polimeros amorfos, microcristalinos o cristalinos solubles en agua, o ambos, estan dispersados mas o menos uniformemente en otra fase que comprende polimero soluble en agua, o compuesto de formula (I), o una solucion solida que comprende compuesto de formula (I) y polimero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersion solida marcados de forma muy particular por alguna caracteristica fisica, de tamano pequeno, y distribuidos uniforme y aleatoriamente por toda la dispersion solida.
Existen diversas tecnicas para preparacion de las dispersiones solidas, que incluyen extrusion en fusion, secado por pulverizacion, y disolucion-evaporacion.
El proceso de solucion-evaporacion comprende los pasos siguientes:
a) disolver el compuesto de formula (I) y el polimero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
b) calentar la solucion resultante del punto a), opcionalmente a vacio, hasta que se evapora el disolvente. La solucion puede verterse tambien sobre una gran superficie a fin de formar un film delgado, seguido por evaporacion del disolvente a partir del mismo.
En la tecnica de secado por pulverizacion, los dos componentes se disuelven tambien en un disolvente apropiado y la solucion resultante se pulveriza luego a traves de la tobera de un secador de pulverizacion, seguido por evaporacion del disolvente a partir de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas.
La tecnica preferida para preparacion de dispersiones solidas es el proceso de extrusion en fusion, que comprende los pasos siguientes:
a) mezclar un compuesto de formula (I) y un polimero apropiado soluble en agua, b) opcionalmente, mezclar aditivos con la mezcla asi obtenida,
c) calentar y preparar en forma de composicion la mezcla asi obtenida hasta que se obtiene una masa fundida
homogenea,
d) forzar la masa fundida asi obtenida a traves de una o mas toberas; y
e) enfriar la masa fundida hasta que se solidifica.
Los terminos "masa fundida" y "fusion" no solo significan hacer referencia a la transicion de un estado solido a un estado liquido, sino tambien hacer referencia tambien a la transicion a un estado vitreo o un estado gomoso, en el cual es posible que un componente de la mezcla llegue a estar embebido mas o menos homogeneamente en el otro. En casos particulares, un componente fundira y el otro u otros componentes se disolveran en la masa fundida formando asi una solucion que, despues de enfriamiento, puede formar una solucion solida que tenga propiedades de disolucion ventajosas.
Despues de preparar las dispersiones solidas como se ha descrito anteriormente en esta memoria, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse opcionalmente. El producto de dispersion solida puede molerse o triturarse en particulas que tienen un tamano de particula menor que 600 !m, preferiblemente menor que 400 !m, y muy preferiblemente menor que 125 !m.
Las particulas preparadas como se describe anteriormente en esta memoria pueden formularse luego por tecnicas convencionales en formas de dosificacion farmaceuticas tales como tabletas y capsulas.
Los polimeros solubles en agua en las particulas son polimeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solucion acuosa al 2% (p/v) de 1 a 5000 mPa.s, mas preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y muy preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, polimeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil-alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo-y polisacaridos tales como trehalosa, acido alginico o sales de metal alcalino y amonio del mismo, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arabiga, goma guar y goma de xantano, acidos poliacrilicos y sales de los mismos, acidos polimetacrilicos y las sales de los mismos, copolimeros de metacrilato, poli(alcohol vinilico), polivinilpirrolidona, copolimeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinilico) y polivinilpirrolidona, poli(oxidos de alquileno) y copolimeros de oxido de etileno y oxido de propileno. Polimeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil-metilcelulosas.
Asimismo, pueden utilizarse una o mas ciclodextrinas como polimero soluble en agua en la preparacion de las particulas arriba mencionadas como se describe en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas farmaceuticamente aceptables insustituidas y sustituidas conocidas en la tecnica, mas particularmente a-, �- o yciclodextrinas o los derivados farmaceuticamente aceptables de las mismas.
Ciclodextrinas sustituidas que pueden utilizarse para preparar las particulas arriba descritas incluyen polieteres descritos en la Patente U.S. 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales con eteres en los cuales el hidrogeno de uno o mas grupos hidroxi de la ciclodextrina esta reemplazado por C1-6 alquilo, hidroxiC1-6 alquilo, carboxi-C1-6 alquilo o C1-6 alquiloxicarbonil-C1-6 alquilo, o eteres mixtos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son eteres en los cuales el hidrogeno de uno o mas grupos hidroxi de la ciclodextrina esta reemplazado por C1-3alquilo, hidroxiC2-4alquilo o carboxiC1-2alquilo o mas particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo.
De utilidad particular son los eteres de -ciclodextrina, v.g. dimetil-�-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y polieteres, siendo ejemplos de los mismos v.g. hidroxipropil�-ciclodextrina e hidroxietil-�-ciclodextrina. Un alquileter de este tipo puede ser un eter metilico con un grado de sustitucion de aproximadamente 0,125 a 3, v.g. aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo puede formarse por ejemplo por la reaccion entre -ciclodextrina y oxido de propileno y puede tener un valor
M.S. de aproximadamente 0,125 a 10, v.g. aproximadamente 0,3 a 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas que pueden utilizarse son las sulfobutilciclodextrinas.
La ratio del compuesto de formula (I) al polimero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo, pueden aplicarse ratios de 1/100 a 100/1. Ratios interesantes del compuesto de formula (I) a ciclodextrina estan comprendidas entre aproximadamente 1/10 y 10/1. Ratios mas interesantes estan comprendidas entre aproximadamente 1/5 y 5/1.
Adicionalmente, puede ser conveniente formular los compuestos de formula (I) en la forma de nanoparticulas que tienen un modificador de la superficie adsorbido en la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamano medio de particula eficaz menor que 1000 nm. Modificadores de la superficie utiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren fisicamente a la superficie del compuesto de formula (I) pero no se unen quimicamente a dicho compuesto. Modificadores de la superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmaceuticos organicos o inorganicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polimeros, oligomeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos. Modificadores de la superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no ionicos y anionicos.
Otra via adicional de formulacion de los compuestos de formula (I) implica una composicion farmaceutica por la cual los compuestos de formula (I) se incorporan en polimeros hidrofilos, y aplicacion de esta mezcla como un film de recubrimiento sobre muchas cuentas pequenas, produciendo asi una composicion que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparacion de formas de dosificacion farmaceutica para administracion oral. Estas cuentas comprenden un nucleo central, redondeado o esferico, un film de recubrimiento de un polimero hidrofilo y un compuesto de formula (I) y, opcionalmente, una capa de recubrimiento de sellado. Materiales adecuados para uso como nucleos en las cuentas son multiples, con la condicion de que dichos materiales sean farmaceuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polimeros, sustancias inorganicas, sustancias organicas, y sacaridos y derivados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. La forma de dosificacion unitaria como se utiliza en esta memoria hace referencia a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son tabletas (con inclusion de tabletas ranuradas o recubiertas), capsulas, pildoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y analogas, y multiplos segregados de las mismas.
Los expertos en el tratamiento de la infeccion de HIV podrian determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de tests que se presentan en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz podria ser de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del dia. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contengan 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
La dosis y frecuencia de administracion exactas dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular de que se trate, la gravedad de la afeccion a tratar, la edad, el peso y estado fisico general del paciente particular asi como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la tecnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por consiguiente solo lineas orientativas y no pretenden limitar el alcance o uso de la invencion en modo alguno.
Los compuestos de formula (I) pueden utilizarse solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como anti-virales, antibioticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. Los mismos pueden utilizarse tambien solos o en combinacion con otros agentes profilacticos para la prevencion de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden utilizarse en vacunas y metodos para proteccion de los individuos contra infecciones virales a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos se pueden emplear en tales vacunas sea solos o junto con otros compuestos de esta invencion o junto con otros agentes anti-virales de una manera coherente con la utilizacion convencional de los inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. Asi, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmaceuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profilacticamente eficaces para proteger los individuos a lo largo de un periodo de tiempo prolongado contra la infeccion de HIV.
Asimismo, la combinacion de uno o mas compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de formula (I) puede utilizarse como medicamento. Asi, la presente invencion se refiere tambien a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I), y (b) uno o mas compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en tratamiento anti-HIV. Los diferentes farmacos pueden combinarse en una sola preparacion junto con portadores farmaceuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser cualesquiera compuestos retrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono-formiato trisodico); inhibidores nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), v.g. zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudina-tidoxilo (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 y analogos; inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) tales como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Ca-lanolida A, BILR-355, y analogos; inhibidores nucleotidicos de la transcriptasa inversa (NtRTIs), v.g. tenofovir ((R)-PMPA) y tenofovir-disoproxil-fumarato (TDF), y analogos; inhibidores de la transcriptasa inversa competidores de nucleotidos (NcRTIs), tales como los compuestos descritos en WO2004/046143; inhibidores de proteinas trans-activadoras, tales como Inhibidores de TAT, v.g. RO-5-3335, BI-201, y analogos; inhibidores de REV; inhibidores de proteasas v.g. ritonavir (RTV), saquinavir (SOV), lopinavir (ABT-378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), darunavir (TMC114), fosamprenavir (GW433908 o VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 y analogos; inhibidores de entrada que comprenden inhibidores de fusion (v.g. enfuvirtide (T-20)), inhibidores de fijacion e inhibidores de co-receptores, comprendiendo losultimoslosantagonistasdeCCR5(v.g. ancriviroc,CCR5mAb004, maraviroc(UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417,690)) y antagonistas de CXR4 (v.g. AMD-070, KRH-27315); ejemplos de
5 inhibidores de entrada son PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CRT, FP 21399, hNM01, nonakina, VGV1; un inhibidor de la maduracion es por ejemplo PA-457; inhibidores de la integrasa viral, v.g. MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; inmunomoduladores; anticuerpos monoclonales; terapia genica; vacunas; siRNAs; RNAs antisentido; microbicidas; inhibidores de dedos de cinc.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse tambien en combinacion con inmunomoduladores
10 (v.g., bropirimina, anticuerpo a-interferon anti-humano, IL-2, metionina-encefalina, interferon-alfa, y naltrexona) con antibioticos (v.g. pentamidina-isotiorato), citoquinas (v.g. Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas o moduladores de quimioquinas, receptores de quimioquinas (v.g. CCR5, CXCR4), moduladores receptores de quimioquinas, u hormonas (v.g. hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infeccion de HIV y sus sintomas. Dicha terapia de combinacion en formulaciones diferentes se puede administrar de modo simultaneo,
15 secuencial o independientemente una de otra. Alternativamente, dicha combinacion puede administrarse como una sola formulacion, con lo cual los ingredientes activos se liberan de la formulacion simultaneamente o por separado.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar tambien en combinacion con moduladores de la metabolizacion despues de aplicacion del farmaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolizacion en citocromos, tales como citocromo P450. Es sabido que existen varias 20 isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolizacion por la via del citocromo P450. Dicha terapia de combinacion en formulaciones diferentes, se puede administrar de modo simultaneo, secuencial o independientemente una de otra. Alternativamente, tal combinacion puede administrarse como una sola formulacion, en cuyo caso los ingredientes activos se liberan de la formulacion simultaneamente o por separado. Dicho modulador se puede administrar en la
25 misma o diferente ratio que el compuesto de la presente invencion. Preferiblemente, la ratio en peso de dicho modulador frente al compuesto de la presente invencion (modulador:compuesto de la presente invencion) es 1:1 o menor, siendo mas preferiblemente la ratio 1:3 o menor, y siendo convenientemente la ratio 1:10 o menor; mas convenientemente, la ratio es 1:30 o menor.
Aunque la presente invencion esta orientada al uso de los presentes compuestos para prevencion o tratamiento de
30 infecciones de HIV, los presentes compuestos pueden utilizarse tambien como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos forzosos en su ciclo vital.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invencion y no limitar su alcance a los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion del Compuesto Intermedio 2
Compuesto Intermedio 1 Compuesto Intermedio 2
Se anadio poco a poco N-bromosuccinimida (0,0393 moles) a la temperatura ambiente al Compuesto Intermedio 1 (0,0327 moles), cuya preparacion se describe en WO-03/016306, en CH3CN (100 ml). La mezcla se agito a la temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con CH3CN y se seco,
40 obteniendose 10,08 g del producto final deseado. El filtrado se evaporo y se purifico por cromatografia en columna (eluyente: CH2Cl2 100; 35-70 !m). Se recogieron las fracciones puras, se evaporo el disolvente y el residuo se recristalizo en CH3CN. Rendimiento: 2,4 g de Compuesto Intermedio 2. Se recogieron las dos fracciones. Rendimiento total: 12,48 g de Compuesto Intermedio 2 (86%, punto de fusion: > 250°C).
Ejemplo 2: Preparacion del Compuesto Intermedio 3
Compuesto Intermedio 2 Compuesto Intermedio 3
Una mezcla de Compuesto Intermedio 2 (0,0247 moles), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,00494 moles) y trietilamina (0,107 moles) en etanol (100 ml) se agito a 100°C durante 72 horas bajo una presion de 15 bares de 5 monoxido de carbono. La mezcla se vertio en agua y el precipitado se separo por filtracion, obteniendose 6 g de Compuesto Intermedio 3. El filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5; 15-40 !m). Las fracciones puras se recogieron y se evaporo el disolvente. Rendimiento: 1,9
g. las dos fracciones se combinaron, obteniendose 7,9 g de Compuesto Intermedio 3 (73%, punto de fusion: > 10 250°C).
Ejemplo 3: Preparacion del Compuesto Intermedio 4
Compuesto Intermedio 3 Compuesto Intermedio 4
Una mezcla de Compuesto Intermedio 3 (0,00456 moles), hidroxido de litio, monohidratado (0,0137 moles) en THF
15 (20 ml) y agua (7 ml) se agito a 50°C durante una noche. Se evaporo el THF. El residuo se diluyo en agua y se anadio HCl 3N hasta pH 2-3. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco. Rendimiento: 1,78 g de Compuesto Intermedio 4 (95%, punto de fusion: > 250°C).
Ejemplo 4: Sintesis de Amidas
Metodo A:
Compuesto Intermedio 4 Compuesto 1
Se anadio 1-hidroxibenzotriazol (0,000183 milimoles, 1,5 equivalentes) a una mezcla de Compuesto Intermedio 4 (0,00122 milimoles, 1,5 equivalentes) en THF (3 ml). Se anadieron sucesivamente a la mezcla diclorometano (3 ml) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0,00183 milimoles, 1,5 equivalentes). Se anadio a esta 25 solucion morfolina (0,00183 milimoles, 1,5 equivalentes). La mezcla se agito a la temperatura ambiente durante 24 horas, se vertio luego en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con una mezcla 90/10 de CH2Cl2 y metanol. La capa
organica se lavo con una solucion de salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 99/1; SiO2 70-200). Rendimiento: 0,055 g de Compuesto 1 (94%, punto de fusion: > 250°C).
Ejemplo 5
Metodo B:
Compuesto Intermedio 4 Compuesto Intermedio 5 Compuesto 56
Se anadio cloruro de tionilo (7 ml) al Compuesto Intermedio 4 (0,000734 milimoles). La mezcla se calento a reflujo
10 durante 1,5 horas, y se evaporo luego a sequedad. El residuo se purifico por trituracion en dietil-eter. Rendimiento: 0,3 g de Compuesto Intermedio 5 (95%).
Una mezcla de Compuesto Intermedio 5 (0,000233 moles), 2-aminoanisol (0,00035 moles, 1,5 equivalentes) y trietilamina (0,00035 moles, 1,5 equivalentes) en THF (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml) se agito a la temperatura ambiente durante 24 horas, se vertio luego en agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con una
15 solucion de salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico por cromatografia en columna (eluyente: CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH 98/2; Kromasil 3,5 !m, 150*30). Rendimiento: 0,052 g de Compuesto 56 (52%, punto de fusion: > 250°C).).
Las tablas siguientes enumeran compuestos que se prepararon o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Tabla 1
ComCompuesto No.
MMetodo R -Datos Fisicos y estereoquimica
1
A (E) Rendimiento 94% > 250 °C
2
A (E) Rendimiento 69% > 250 °C
3
A (E) Rendimiento 51% > 250 °C
4
A (E) Rendimiento 60% 230 °C
5
A (E) Rendimiento 38% 238 °C
6
A (E/Z/93/7) Rendimiento 48% 221 °C
7
A (E) Rendimiento 50% 175 °C
8
A (E) Rendimiento 43% 218 °C
9
A (E) Rendimiento 62% 214 °C
10
A (E) Rendimiento 78% 246 °C
Compuesto No.
24 Metodo
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
B
B R Datos fisicos y estereoquimica
(E)
Rendimiento 60% 227 °C
(E)
Rendimiento 67% 238 °C
(E)
Rendimiento 62% > 250 °C
(E)
Rendimiento 32% 246 °C
(E)
Rendimiento 63% > 250 °C
(E/Z:96/4) Rendimiento 19% > 250 °C
(E)
Rendimiento 25% > 250 °C
(E/Z : 96/4) Rendimiento 27% 226°C
(E)
Rendimiento 45% > 250 °C
(E)
Rendimiento 44% > 250 °C
(E/Z:98/2) Rendimiento 39% > 250 °C
(E)
Rendimiento 68% 226°C
(E)
Rendimiento 28% > 250 °C
(E)
Rendimiento 26% 226 °C
Compuesto No.
Metodo R Datos fisicos y estereoquimica
25
A (E) Rendimiento 37% > 250 °C
26
A (E) Rendimiento 58% > 250 °C
27
A (E) Rendimiento 31% > 250 °C
28
A (E) Rendimiento 59% > 250 °C
29
A (E) Rendimiento 39% > 250 °C
30
A (E) Rendimiento18% > 250 °C
31
A (E) Rendimiento 53% > 250 °C
32
A (E) Rendimiento 50% > 250 °C
33
A (E) Rendimiento 45% > 250 °C
34
A (E) Rendimiento 9% > 250 °C
35
A (E) Rendimiento 15% > 250 °C
36
A (E) Rendimiento 14% > 250 °C
Compuesto No.
Metodo R Datos fisicos y estereoquimica
37
A (E) Rendimiento 65% > 250 °C
38
A (E) Rendimiento 43% > 250 °C
39
A (E) Rendimiento 36% > 250 °C
40
A (E) Rendimiento 43% 199°C
41
A (E) Rendimiento 56% > 250 °C
42
A (E) Rendimiento 21 % > 250 °C
43
A (E) Rendimiento 56% 226 °C
44
A (E) Rendimiento 66% 245°C
45
A (E) Rendimiento 66% 222°C
46
A (E) Rendimiento 40% >250°C
47
A (E) Rendimiento 85% 221°C
48
A (E) Rendimiento 77% 250 °C
49
A (E) Rendimiento 57% > 250 °C
Compuesto No.
57 Metodo
A
A
A
A
A
A
B
A R Datos fisicos y estereoquimica
(E) Rendimiento 11%
> 250 °C
(E)
Rendimiento 49% 225°C
(E)
Rendimiento 32% 260°C
(E/Z 93/7) pf > 250°C
(E/Z 94/6) pf > 250°C
(E/Z 94/6) pf > 222°C
E pf > 250°C
E
Ejemplo 6: Preparacion del Compuesto Intermedio 11:
Compuesto Intermedio 9 Compuesto Intermedio 10 Compuesto Intermedio 11
Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite, 0,036 moles, 1,1 equivalentes) a una solucion agitada de 2,6-dimetil-4
5 hidroxi-benzaldehido (0,033 moles, 1,1 equivalentes) en dioxano (50 ml). Se continuo agitando durante 10 minutos antes de anadir 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml). Despues de otros 10 minutos, se anadio Compuesto Intermedio 2 (0,033 moles) y la mezcla total se calento a reflujo durante 18 horas. Despues de enfriar, se anadieron agua y hielo. El producto puro se obtuvo por filtracion. Rendimiento: 11,2 g (98%) de Compuesto Intermedio 7.
Se anadio terc.butoxido de potasio (0,026 moles, 1,5 equivalentes) a una solucion de dietil-fosfonoacetonitrilo (0,026
10 moles, 1,5 equivalentes) en THF (60 ml) a 5°C bajo nitrogeno. Se mantuvo la agitacion 60 minutos antes de anadir el Compuesto Intermedio 7 (0,017 moles) y la mezcla total se agito 12 horas a la temperatura ambiente. Despues de enfriar, se anadio agua y se condujo la extraccion con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo el disolvente. Se obtuvo el producto puro por cristalizacion en eter del producto bruto. Rendimiento 3,6 g (56%) de Compuesto Intermedio 8.
15 Los Compuestos Intermedios 9, 10 y 11 se prepararon siguiendo los mismos procedimientos que los descritos previamente en los Ejemplos 1-4.
Ejemplo 7
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5 o 6, se prepararon los compuestos siguientes: Tabla 2
Compuesto No.
R
Datos fisicos y estereoquimica
(E)
>250°C Rendimiento 62%
(E)
118°C Rendimiento 53%
(E)
134°C Rendimiento 57%
(E)
>250°C Rendimiento 53%
(E)
132°C Rendimiento 55%
Ejemplos de formulacion
Capsulas
Se disuelve un compuesto de formula (I) en disolvente organico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polimeros tales como copolimero de polivinilpirrolidona 10 con acetato de vinilo (PVP/VA) o hidroxil-propilmetilcelulosa (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, se disuelven en disolventes organicos tales como etanol, metanol y cloruro de metileno. Convenientemente, el polimero se disuelve en etanol. Las soluciones de polimero y compuesto se mezclan y se secan subsiguientemente por pulverizacion. La ratio de compuesto/polimero se selecciona de 1/1 a 1/6. Intervalos intermedios pueden ser 1/1,5 y 1/3. Una ratio adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por pulverizacion, una dispersion solida, se introduce subsiguientemente
15 en capsulas para administracion. La carga de farmaco en una capsula esta comprendida entre 50 y 100 mg, dependiendo del tamano de capsula utilizado.
Tabletas recubiertas de film
Preparacion del Nucleo de la Tableta
Una mezcla de 100 g de un compuesto de formula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidon se mezcla bien y se
20 humidifica despues de ello con una solucion de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo humedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se anaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniendose 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprende 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solucion de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se anade una solucion de 5 g de etilcelulosa y 150 ml de diclorometano. Se anaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se anade la ultima solucion a la primera y se anaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil-pirrolidona y 30 mg de suspension concentrada de colorante, y se homogeneiza el todo. Los nucleos de las tabletas se recubren con la mezcla asi obtenida en un aparato de recubrimiento.
Espectro antiviral:
Debido a la aparicion creciente de cepas de HIV farmaco-resistentes, los presentes compuestos se testaron en cuanto a su potencia contra cepas de HIV aisladas clinicamente que albergaban varias mutaciones. Estas mutaciones estan asociadas con la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa y dan como resultado virus que exhiben diversos grados de resistencia fenotipica cruzada a los farmacos comercialmente disponibles en la actualidad, tales como por ejemplo AZT y Delavirdina.
La actividad antiviral del compuesto de la presente invencion ha sido evaluada en presencia de HIV de tipo salvaje y mutantes de HIV que llevan mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalua utilizando un ensayo celular que se realizo de acuerdo con el procedimiento siguiente.
La linea de celulas T humanas MT4 se modifica por ingenieria genetica con Proteina Fluorescente Verde (GFP) y un promotor HIV-especifico, la repeticion terminal larga (LTR) de HIV-1. Esta linea de celulas se designa MT4 LTR-EGFP, y puede utilizarse para la evaluacion in vitro de la actividad anti-HIV de compuestos de investigacion. En las celulas infectadas con HIV-1, se produce la proteina Tat, que regula en sentido creciente el promotor LTR y conduce finalmente a estimulacion de la produccion del informador GFP, permitiendo medir fluorometricamente la infeccion progresiva de HIV. Analogamente, se modifican por ingenieria genetica celulas MT4 con GFP y el promotor constitutivo de citomegalovirus (CMV). Esta linea de celulas se designa MT4 CMV-EGFP, y puede utilizarse para la evaluacion in vitro de la citotoxicidad de los compuestos de investigacion. En esta linea de celulas, los niveles de GFP son comparables a los de las celulas MT4 LTR-EGFP infectadas. Los compuestos de investigacion citotoxicos reducen los niveles de GFP de las celulas MT4 CMV-EGFP falsamente infectadas.
Los valores de concentracion eficaz tales como concentracion eficaz al 50% (CE50) pueden determinarse y se expresan usualmente en !M. Un valor CE50 se define como la concentracion de compuesto de test que reduce la fluorescencia de las celulas infectadas por HIV un 50%. La concentracion citotoxica de 50% (CC50 en !M) se define como la concentracion de compuesto de test que reduce la fluorescencia de las celulas falsamente infectadas un 50%. La ratio de CC50 a CE50 se define como el indice de selectividad (SI) y es una indicacion de la selectividad de la actividad anti-HIV del inhibidor. La monitorizacion final de la infeccion de HIV-1 y la citotoxicidad se realiza utilizando un microscopio de barrido. El analisis de imagenes permite una deteccion muy sensible de la infeccion viral. Las medidas se realizan antes de la necrosis celular, que tiene lugar por lo general aproximadamente 5 dias despues de la infeccion, realizandose en particular las medidas tres dias despues de la infeccion.
Las columnas IIIB, L100I, etc. en la tabla enumeran los valores pEC50 contra diversas cepas IIIB, L100I, etc.
La cepa IIIB es una cepa HIV tipo salvaje.
MDR se refiere a una cepa que contiene mutaciones L100I, K103N, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en la transcriptasa inversa de HIV.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula
    o una forma estereoquimicamente isomera de la misma, o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable de la 5 misma, o un hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o un N-oxido del mismo, en donde:
    cada R1 es independientemente hidrogeno; arilo; formilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; R7 es hidrogeno; halo; C1-6alquilo;
    R8 es hidrogeno; halo; C1-6alquilo, R4 es ciano o aminocarbonilo;
    10 R9 es -CH=CH-CN; R5
    es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C16alquiloxi, ciano, amino, mono- y di-C1-6alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo, C1
    15 6alquiloxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, y C3-7cicloalquilo; o R5 es C1-6alquilo sustituido con dos radicalesC1-6alquiloxi;
    R6 es hidrogeno o C1-6alquilo; o
    R5
    and R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo o C1-6alquilcarbonilo;
    20 X es -NR1- -O-;
    cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-;
    cada r es independientemente 1 o 2;
    cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo,
    25 benzotiazolilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C1-6alquilo, halo, hidroxi, ciano, C1-6alquiloxi, C2-12alquenilo sustituido con halo, hidroxi o con ciano;
    cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo,
    30 hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono y di(C1-6alquil)-amino-C1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C37cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het, y -Y-Het.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es hidrogeno.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en donde R7 es C1-4 alquilo y R8 es C1-4 alquilo.
    35 4. Un compuesto deacuerdoconuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C3-7cicloalquilo; C1-6alquiloxi; arilo; Het; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, di-C16alquilamino, C1-6alquilcarbonilamino, arilo, Het, dioxolanilo sustituido con dos radicales C1-6alquilo , tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, C1-6alquiloxi-carbonilo, y C3-7cicloalquilo;
    R6 es hidrogeno o C1-6 alquilo; o
    R5 y R6 considerados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan sustituidos forman morfolinilo; piperazinilo sustituido con C1-6 alquilo.
  4. 5. Un compuesto deacuerdoconuna cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C3-7cicloalquilo;
    5 C1-6alquiloxi; C1-6alquilo sustituido con un radical seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, ciano, C16alquilcarbonilamino, arilo, Het, C1-6alquiloxicarbonilo; R6 es hidrogeno.
  5. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es C1-6 alquilo sustituido con un radical seleccionado de ciano, Het.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada Het es
    10 independientemente piridilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con un radical seleccionado de C1-6 alquilo.
  7. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada arilo es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con C1-6 alquilo, amino, mono- o di-C1-6 alquil-amino, C16 alquiloxi, arilsulfonilo, Het.
    15 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde Het es tiadiazolilo.
  8. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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